DE1668941A1 - d,l-Zearalenon,Mono-und Diaether des d,l-Zearalenons sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung - Google Patents

Description

126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V.St.A.

d,l~Zearalenon, Mono- und Diäther des d,l-Zearalenons sowie Verfahren aur Herstellung dieser Verbindungen

Durch chemische Totalsynthese werden d,l-Zearalenon und Mono· und Diäther davon, Verbindungen mit anabolischen, östrogenen und fruchtbarkeitsregelnden Eigenschaften, hergestellt. Durch selektive Reduktion eines Diäthers von 3,5-Dihydroxy-phthalsäureanhydrid wird ein einen Ring enthaltender aromatischer Beatandteil, ein Diäther der 2-Formyl-4,6-dihydroxy-ben3oesäure, hergestellt. Ein aliphatischer Bestandteil, 2-Niedrigalkoxy-6-methyl~tetrahydropyran-2-butyl-triphenyl-phosphonium-halogenid, wird auf de« Wege über eine Reaktionsfolge hergestellt, gemäss welcher 2-Hydroxyhexansäure-^-lacton mit Pent-4-enyl-magnesiurabromid kondensiert und anachliessend mit alkoholischer Säure unter Bildung von 2-(Pent-4-enyl)-2-niedrigalkoxy-6-methyl-tetrahydropyran behandelt wird, welcher Stoff seinerseits ozonisiert, mit Alkalimetallborhydrid reduziert, mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid und dann mit Natriumbromid oder -iodid umgesetzt wird, um 2-C5-

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Halogenbutyl) -a-niedrigalkoxy-e-fflethyl-tetrahydropyran her aus teilen» welch letztere Verbindung mit Triarylphosphin unter Bildung des oben angegebenen aliphatischen Bestandteils umgesetzt wird« Der aromatische und der aliphatische Bestandteil werden gekoppelt, und mit dem erhaltenen 1-(3,5~Diäther-6-carboxyphenyl)-10-hydroxy-1-undecen-6-on wird mittels Tri.?luoresaigsäureänhydrid ein Ringschluss durchgeführt, um d,l-Zearalenon-diäther herausteilen, der mit Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid zu d,!-Zearalenon gespalten wird.

Die optisch aktive 3?orm von 6-(iO-Hydroxy-6-oxo«tra2is-1-unöecenyl)' ß-resorcylsäure-u-lacton wurde, wie in der USA-Patentschrift 3 196 019 beschrieben, durch Peraentierung hergestellt· Dieser Stoff ist als Zearalenon bekannt und besitzt die folgende Strukturformel:

HO-

Bislang war das Zearalenon nur durch Peraentierung erhältlich« Der Zweck der vorliegenden Erfindung ist, sura ersten Mal eine chemische Totalsynthese für d,!-Zearalenon sowie bestimmte Mono- und Diäther dieser Verbindung bereitzustellen.

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Diese Erfindung betrifft die neue Verbindung d,!-Zearalenon. Sie betrifft ferner Mono- und Diäther derselben sowie die chemische Totalsynthese dieser Stoffe durch ein Verfahren, gemäss welchem der einen Ring aufweisende aromatische Bestandteil des d,l-Zearalenon-diäthers aufgebaut, getrennt davon ein geeigneter aliphatischer Bestandteil aufgebaut und schliesslich diese beiden Stoffe gedoppelt werden und anschliessend der Hing der bei dieser Kopplung gebildeten Säure geschlossen wird« Die Erfindung betrifft auch die erhaltenen neuen Verbindungen, die als Zwischenprodukte bei dieser Totalsynthese nützlich sind, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Zwischenprodukte. d,l-Ze&ralenon und seine Weiter unten beschriebenen Äther sind wertvolle Verbindungen, weil sie die anabolische und östrogene Wirksamkeit und auch die fruchtbarkeitsregelnden Eigenschaften des durch Permentierung hergestellten Zearalenone besitzen. Sie sind auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer in dieser V/eise biologisch aktiver Verbindungen nützlich, welche beispielsweise durch Reduktion der aliphatischen Doppelbindung und/oder des Oarbonylrestes des d,l-Zearalenons hergestellt werden. Die Herstellung solcher Stoffe aus dem durch Fermentierung gewonnenen Zearalenon ist in der zum Stand der Technik gehörenden Literatur beschrieben worden.

Das Gesamtverfahren, das zur chemischen Totalsynthese von d,l-Zearalenon angewandt wurde,.kann wie folgt mit Strukturformeln dargestellt werden:

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11074

Aromatischer Bestandteil

OR 2

¹ ,C-

OR

R₁O-

R₁O-

COOH

CHO

OR

CHO

Ia

Aliphatischer Bestandteil

CH,

OHC

HOH_nC,

COOH-

II

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It

IHa

ORIGINAL INSPECTED

11074

Kopplung

IXa

OR

R₄O-

OR

R₁O.

σοοΗ *\7\

H I

COOHa CHO

HO-

XIII

XII
- 5 -

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11074 (r

In dem obenstehenden Sliesscheraa "bedeuten die Symbole H und E₁: Benzyl, einen geradkettigen Niedrigalkylrest, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Butyl, Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl; H₂ einen Hiedrigalkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Isopropylj R- Hiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl; X Brom oder Jod und Y Aryl, wie Phenyl, Tolyl und dgl», oder Niedrigalkoxy, wie Methyl, Äthyl oder Butyl·

Aromatischer Bestandteil:

Gemäss der ersten Verfahrensstufe werden 2-3?ormyl-4»6-dialko:s:y~ benzoesäure, 2-Forfflyl~4»6-äibenByloxy-benzoesäure, 2~Formyl~4»6-ditetrahydropyranyl oxy- oder 2-Formyl-4,6-dimethoxymethoxy-benzoe säure (I) durch selektive Reduktion des entsprechenden Diäthers von 3»5-Dihydroxy-phthalsäureanhydrid hergestellt. Pttr diese Umwandlung des Ehthalsäureanhydrids in die substituierte Benzoesäure wird als Reduktionsmittel entweder desaktiviertes Iiithiuiaaluminiumhydrid, wie ein Alkoxy-lithium-aluminiuaöiyarid οδ-^r Wasserstoff »ur katalytiechen Hydrierung in Gegenwart eines Platinoxid~Katalysators verwendet. Die Verwendtmg des AlkoxyaltaraniuBiiiyäriüs ist bevorzugt; Beispiele hierfür sind! Mthiura-tri^t- äutoxy-aluraini-usihydrid, Lithium-tri-isopropoxy-alusimiuiahydrid oder Iiithium~trisec-ainyloxy-aluiniiiiuBihydriä. Das Verfahren wird unter wasserfreien JBedingtmgeS^in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuraa, Äther, Dioxan oder Mischungen aus Tetrahydrofuran und Benzol, herbeigeführt. Alkoholische lösungsmittel sollten verzaiedan werden, Zur

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BAD

11074 η

Erzielung der besten Ergebnisse iet es wünschenswert, das Verfallreu durch Zugabe eines Äquivalents des Reduktionsmittels au dem 2,4-disubstituierten Phthalsäureanhydrid bei Temperaturen ran etwa 5 bis 20° C auszuführen. Das Reaktionsgenisch kann dann auf Raumtemperatur oder wenig oberhalb Rauetemperatur erwärmt und der gewünschte Äther der 2-Fomjyl-4»6-diliydroxy-ben2oesäure (I) nach dem Fachmann bekannten Extraktioneaethoden gewonnen werden.

Bas katalytisch^ Reduktionsverfahren unter Verwendung des Platin- ™ katalysators wird in einem neutralen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, durchgeführt, bis die gewünschte Menge Wasserstoff verbraucht ist. Diese Reaktion kann bei Saumtemperatur in einem Zeitraum von etwa 5 Ms 20 Stunden ausgeführt werden·

Vorzugsweise wird als dieses Zwischenprodukt bei 'lern, erf indungsgemäsaen Verfahren S-ForBayl-^sG-dlEgthosy-bsnzoesau^e hergestellt, obgleich, wein gewünscht, auch andere Bisther, wie iie Diäthyl-, Dipropyl-, Dibensyl·-, Bi-tetrahyorcpyraa^'l- oder D:l asthoxymetiijrl- a äther, v^x-vendst werden können. Gewisse Biäther das 3»5-DihydroxyphbhalsäureanliyÄrids» die als Aiisgangastoffe für ;!as erfindimgs-

gemäese Verfshren verwenAerfc^js^-ilea, sind oskarnits diejanigen* die_

in der susi Stand der Technik gshcreiaes Literatur nicht speziell beoohrieben sind, werden nach ahcliclisa Terf aß?fer^imti|r^ Ver\y-endung des geeigiisteii Veratherusgsisitt^ls hergestellt.

Oie 2-l£ormyl-s-6~&i«;ubsti"fcuiert3 Bsnsoasäure der oben angegebenen

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ORJGfNAi.

Porael I kann durch Behandlung mit eines» Diasoniedrigalkan, wie Diazomethan oder Diazoäthan, verestert werden· Dies wird dadurch bewerkstelligt, dass das Diasoalkan durch eine Lösung der 2~Formyl-4-0R₁-6-0H-benßoeeäure (wobei H «ad R₁ wie oben definiert sind) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, geleitet wird. Überschüssiges Diasoraethan wird entfernt und der gewünschte Ester durch Verdampfen des Reaktionslösungsmittels erhalten.

Aliphatischer Bestandteil:

Geaäss diesem Aspekt der Erfindimg wird 2-!iieärigalkoxy-6-raethyltetrahydröpyran-2~butyl-triaryl-. (oder-trialkoxy-) -phoepfeonitoabromid oder - jodid (IX) auf des* Wege über eine Heaktionsfolge, die mit der bekannten 4-Acetylbutter8äure "beginnt» hergestellt_β Iu dor ersten Stufe dieser Reaktionsfolge wird 4~Acetylbutter3fi'are mit Alkalimetallborhydrid xma denn aait Mineralsäure unter Bildung von 2-Hydroxyhexansäurewi-lacto?i (II) behandelt. Die Ifeaetaung ®.±t dem Alkali&etallborhydrid wird in Gegenwart einer schwachen Base, wie eines Alkalimetallbicarbonats, bei etwa Haumtempsratur in 1 bis G Stunden herbeigeführt. Die Mischung wird dann ait einer Mineralsäure, z. 1, einer Ealogenwasserstoffsäwra» angesäuert, vm das cyclische Lactoti su bilden. .Es leuchte dem 3?ach^g.roa e±n_v dass dieses Lacton öin Hacemat ist imß daa-o <iengG^äc3 die TiachfolgGR-ä-en. Zwischenpractulrts im der erfinäimgsgemäi-.;sevi Total&yntJaeee in der optisch 1η»ΐ£ΐ..ίτ«-ίϊ?. d_Pl~]?ora vorliegen.

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BAD ORIGfNAL

In der nächsten Stufe des erfindungcgemässen Verfahrens wird das 2-Hydroxyhexansäure-iC-lacton mit dem Grignard-Reagens Pent-4-enyl-magnesiumbroraid au 2-( Pent-4-enyl)-6-methyl- Δ -di-hydropyran (III) umgesetzt. Um bei dieser Umsetzung optimale Ergebnisse «u erzielen, werden praktisch äquimolare Mengen des Hexansäurelactons und des Grignard-Reagens verwendet, und die Reaktion wird durch Zugabe des Grignard-Reagens zu dem Lacton bewirkt. Das unmittelbare Reaktionsprodukt ist hauptsächlich die offenkettige . Verbindung 10-Hydroxy-1-undecen-6-on (lila), die ohne Isolierung durch Vakuumdestillation in die gewünschte cyclische Verbindung III umgewandelt wird. Erwünscht iet, dass eine Spur Säure während der Destillation als Katalysator anwesend ist, und es wurde gefunden, dass die Acidität von Aamoniumclilorid für diesen Zweck ausreichend ist.

Das Dihydropyran III wird als nächstes durch Behandeln mit einem Uiedrigalkanol in Gegenwart einer Säure in 2~(Pent-4-enyl)-2-niedrigalkoxy-6-methyl~tetrafe.ydropyran (IV) umgewandelt« Es ist einleuchtend, dass die Alkoxygruppe in der 2-Stellung dam beson-» deren bei diesem Verfahren verwendeten Al&anol entspricht. Voraugsweise wird Methanol verwendet, so dass sich aas 2-Hethoxy-tetrahydropyran (IV, -wobei 1~ Methyl bedeutet) bildet. Der Bequemlichkeit halber und, weil die IfethoicjnrerMtKlimg eine bevorsugte Ausführungsform der Erfindung ist, wird in dar nachfolgenden Beschreibung häufig auf die 2-Methoxytetrali5ⁱ')Sropy3i»s,ii»-V9rbii\dtingen Bezug genommen; ee versteht sich jedoeli, dass äs.ü.wrch die Erfin-

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JO

dung nicht begrenzt werden soll, in deren Bereich andere 2-Niedrigalfcoxytetrahydropyran-Verbindungen fallen« Die für die Herat ellung der Verbindung 17 notwendige, besondere Säure ist nicht kritisch und kann eine niohtoxidierende Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder p-Ioluolsulfonaaure, sein· Chlorwasserstoff säure wird bevorzugt. Die Umsetzung wird bei etwa Raumtemperatur innerhalb 1 bis 6 Stunden unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt, und das gewünschte Produkt wird dann nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisoh entfernt« Wenn primäre Alkohole, wie Äthanol, n-Propanol oder Butanol, anstelle Ton Methanol verwendet werden, entsteht die entsprechende 2-lthoxy-, 2-n~Propoiy- und 2-Butoxy-Verbindung der Formel IV»

Bas Olefin, das, wie unmittelbar zuvor beschrieben, erhalten worden ist, wird als nächstes durch Umsetzung mit Ozon und Zersetzung des erhaltenen Ozonide in 2-Hiedrigalkos:y-6-methyl-tetrahydrQpyran-2-butyraldehyd.(V) übergeführt. Die Ozonisierung wird in der Efilte, d. h« bei Temperaturen von etwa -70 bis -30° C, unter Verwendung eines Oeonüberschusses herbeigeführt. Wenn die Umsetzung beendet ist, kann der Aldehyd V durch Zersetzung des Ozoniäs isit einem milden Beduktionsmittel, wie Dirnethylsulf id oder einem Palladiumkatalysator, gewonnen und das Produkt nach bekannten Methoden isoliert werden« Eepräsentative Verbindungen, die in dieser Weise hergestellt werden können, sind 2-Methoxy- (oder 2-lthoxy-, 2-n-Propoxy- oder 2-Butoxy-)-e-methyl-tetrahydropyran^-imtyralßsiiya.

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Wenn der Aldehyd unmittelbar für die nächste Stufe dee erfindungegemässen Verfahrens verwendet werden soll, ist seine Isolierung oder Reinigung nicht erforderlich, und tatsächlich wird hei einer bevorzugten Aueftflirungaform der Erfindung das zuvor genannte Osonid unmittelbar Bit einen Alkalimetallborhydrid, vie tfatriuitborhydrid, in eine» ffiedrigalkanol als Lösungsmittel behandelt, um das Carbinol 2-(<f-5ydroxybutyl)-2-niedrigalkoxy-6-methyl-tetra-' hydropyratt (71) herzustellen. Die Borhydrid-Reduktion, bei der das Oeonid sersetst und der Aldehyd reduziert werden, wird vor» sugsweise in der Kälte eingeleitet und bei Temperaturen von etwa 20 bis 40° C während 1/2 Stunde bis zu 3 Stunden durchgeführt. Das lösungsmittel wird dann entfernt und das gewünschte Produkt aus dem Rückstand nach Standard-Extraktionsmethoden isoliert. Die Reduktion des Aldehyds (T) zu dem Carbinol TI kann auch mit anderen Reduktionsmitteln, wie LitMumaltminiumhydrid, in einem ätherischen lösungsmittel oder durch katalytische Hydrierung in einem neutralen Lösungsmittel unter Verwendung eines Platinkatalysators herbeigeführt werden· Auf diese Weise wird 2-{S «-Bydroxybutyl)-2-methoxy- (oder-2-äiJhoxy- oder-2-propoxy-) 6-methyl-tetrahydropyran (TI) hergestellt.

Bei der Durchführung der oben beschriebenen Reduktion ist es wünschenswert, das Reaktionsgemisch frei von wässriger Säure zu halten, um maximale Bildung des Carbinols TI sicherzustellen. In Gegenwart wässriger Säure ist gegenüber der Bildung des offenkettigen Carbinols die Bildung der Spiro-Yerbindung 1,7-Di-oxa-2-

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(Via) bevorzugt;

Via

Dieser Stoff wird auch, durch Behandeln von 2-(cT-Hydroxybutyl)-2-Taiedrigalkoxy~6-methyl-tetrahydropyran VI mit wässriger» alkoholisoher Mineralsäure, wie wässriger, methanolischer Chlorwasserstoff eäure, erhalten. Die Spiro-Verbindung kann auch als Zwischenprodukt bei dem erf indungsgeaässen Verfahren dienen» da sie durch Behandeln mit trockenem, alkoholischem Halogenwasserstoff, wie wasserfreiem, mthanolischem Chlorwasserstoff, in das Carbinol VI umgewandelt wird·

Das Carbinol VI wird als nächstes mit einem geeigneten Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels unter Bildung von 2-(<T-Aryl- oder-Alfcyl-sulfonyloxy)-2-niedrlgalkoxy-6-methyl-tetrahydropyran (VII) umgesetzt. Vorzugsweise wird in dieser Stufe des erfindungsgemäseen Verfahrens als der Reaktant p-Toluolsulfonylchlorid verwendet, wodurch sich das p-Toluolsuifonyloxy-Derivat bildet. Es können aber auch andere Alkyl- und . Arylsulfonyllialogenide, wie Methan-sulfonylchlorid, Äthan-sul-

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fonylchlorid und Benaol-sulfonylchlorid, wenn gewünscht, verwendet werden. Es ist auch zweckmässig und wird "bevorzugt, die Umsetzung in einem "basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder einem der Picoline, die auch als säurebindende Mittel dienen, herbeizuführen. Man leitet die Reaktion bei Temperaturen von etwa 0 bis 10° 0 ein und lässt sie dann in der Kälte 4 bis 20 Stunden lang ablaufen, Beispiele von Verbindungen, die in dieser Weise erhalten werden, sind 2-(</-p-Toluolsulfonyloxy)-2-methoxy~6-raethyltetrahydropyran, 2-(<£ -Benssoleulfonyloxy)-2-äthoxy-6-methyl-tetrahydropyran und 2-(<f -Methansulfonyloxy)^-n^propoxy-ö-methyltetrahydropyran.

Gelegentlich findet man, dass das wie oben beschrieben erhaltene Tetrahydropyran VII geringe Mengen der Enoläther- und Hydroxy-. fcetonform des Produktes enthält. Biese werden durch milde Behandlung mit verdünnter, wasserfreier, alkoholischer Mineralsäure In die Tetrahydropyranform umgewandelt. Es ist zweckmässig und wird bevorzugt, für diesen Zweck verdünnten, methanolischen Chlorwasserstoff zu verwenden, wenn der 2-Hiedrigalkoxy-Substituent Me thoxy ist.

Eb ißt an dieser Stelle zu bemerken, dass die neuen erfindungsgemässen Tetrahydropyrane während der Reaktion gegenüber einer Hingöffnung empfindlich sind, dass sie aber leicht mit wasserfreien, niedrigalkanolischem Halogenwasserstoff wieder in die gewünsoht# Tetrahydropyranform umgewandelt werden· Der Alkohol sollte der

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dem Niedrigalkoxy-Substituenten dee Tetrahydropyrans entsprechende sein, damit die Bildung von Mischungen und/oder der vollständige Austausch des Alkylreets des Alkohols mit dem Alkylrest R₅ verhindert werden· Als Halogenwasserstoff wird vorzugsweise Chlorwasserstoff verwendet, obgleich in denjenigen Fällen, bei denen das Tetrahydropyrane^. B. wie in der Verbindung VIII, ein Halogen enthälty der entsprechende Halogenwasserstoff verwendet wird.

Gemäee der nächsten Stufe der erfindungsgemässen chemischen Totalsynthese von d,l-Zearalenon wird die Sulfonyloxy-Verbindung VII mit einem Alkaliaetallbromid oder -iodid unter Bildung des 2-(S-Brombutyl)-2-niedrigalkoxy-6-methyl-tetrahydropyrans oder 2~(<f-Jodbutyl)-2-nieärigalkoxy~6-methyl-tetrahydropyrans (VIII) umgeaetat. Biese Reaktion wird derart ausgeführt, dass das TetrahydroVII mit einem Alkalimetallhalogenid in einem Hiedrigalkanol

2 bis 10 Stunden lang auf Temperaturen von etwa 50 bis 125° C erhitzt wird· Vorzugsweise wird Natriumbromid in Methanol als Lösungsmittel verwendet, !fach Beendigung der Reaktion und Entfernung des Lösungsmittels wird das so erhaltene öl kurz mit niedrigalkanolischem Bromwasserstoff behandelt, um sicherzustellen, dass das gesamte Produkt in der Tetrahyäropyranfora vorliegt. Beispiele für Verbindungen, die auf diesem Wege erhalten werden, sind 2- (S -Brombutyl) -g-raethoxy-ß-methyl-tetrahydropyran, 2- ( 6 -Brombutyl)-2-ätho2cy-6-methyl-tetrahydropyran und 2-(^-Jodbutyl)«2-n-propöxy-6-methyl-tetrahydropyran.

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Di© Endresktion zum Aufbau des aliphatischen Bestandteile für die erfindungsgemässe Totalsynthese umfasst die Bildung von 2-lfiedrigalkoxy-6-methyl-tetrahydropyran~2-l)utyl~tri~ai^lyl~phoaphoniumhalogenid oder 2-!iieärigalko:x:y~6-methyl-tetrahydropyran-2~butyltri-alkoxy-phosphoniura-halogenid (IX) durch Umsetzung der Verbindung VIII mit einem Tri-aryl- oder Tri-alkoxyphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 50 und 100° 0. Zweckraässigerweise wird für diese Reaktion ein Niedrigalkanolj wie Methanol oder Äthanol» verwendet. Obgleich !ri-nhenylphosphin bevorzugt wird, kömien andere 5?ri-arly-phosphine und TrA-alkoxy-phospine, wie Tri-äthoxy-phoaphin und Tri-methoxy-phosphin, ebenso gut verwendet werden. Am Bn.de der Reaktion wird das Volumen des Reaktionsgamisches vermindert und das Fhosphoniumsalz mit Benzol oder Toluol ausgefällt. Das Produkt kann eine geringe Menge der offenkettigen (ⁿopen~ring") Hydrosryketonform enthalten, und, wenn dies fler Pail ist, wird dieselbe swecicmässigarweise durch Behandlung mit verdünntem, alkanolischein Halogenwasserstoff, vorzugsweise verdünnt em, laethanolißcheia Bromwasserstoff, in die gewünschte Tetrahydropyranfona (IX) aurückverwandelt· Wenn der Ausgangsstoff für diese Reaktion ein Jodbutyltetrahydropyran ist, ist das entstehende Phosphoniuaaalz natürlich ein Jodid. Repräsentative Beispiele für diese Zwischenprodukte sind 2-Methoxy~6-methyl-tetrahydropyran-2-butyl-triphenyl-phosphonium-bromid, 2-Äthoxy-6-methyl-tötrahydropyran-2-'butyl-triphenyl-phO8phonium-Jodid und 2-n-Propoxy-6-methyl-tei;rahydropyran-2-"butyl-tri8thoxyphosphonium-bromid. Die Verbindung IX wird als der aliphatische

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BAD

dt

Bestandteil der erfinäungsgemäeseu Eotalsynthese angesehen, und dieser Stoff wird in der abschliessenden Reaktionsfolge, die au d,!-Zearalenon (XII) führt, mit der substituierten BensojesSure I uagesetzt.

Kondensation*

In der abschliessenden Stufe der erfindungegeiaässen Totalsynthese wird das ^-Hiedrigalkoxy-e-nethyl-tetraiiydropyran-^-'butyl-triaryl-Coder-trialfcoiy-J-phosplxonium-halogenid (Verbindung IX) zunächst mit Methylsulfinylearbanion (aus Diaethylsulfoxid und Alfcalimetallhydrid hergestellt) behandelt, ua das entsprechende Phosphoran zu bilden· Dieser Stoff wird manchmal auch als das Ylid bezeichnet. Dieses Phosphoran wird in LSsung Kit einem Alkali· aetallsalz einer 2-Fonayl-4-0R₁-6-0R-'benzoeßäure (vrobei R und R^ wie oben definiert sind) umgesetzt. Das unmittelbare Real.tionsprodukt ist ein Alkalimetallsalz eines 2-^T-(2-Carboxy-3~0R-5-GR^-benByliden)7^t-butyl-2-niedrigallcoxy-6-ffiethyl-tetrahydropyrans der Formel Xa:

Xa

in welcher M Alkalimetall bedeutet und R, R₁ und R~ wie oben definiert sind· In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung

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stellt M Hatriua dar und R, H₁ und H, bedeuten Methyl.

Dieser Stoff wird dann» ohne isoliert zu werden» angesäuert und liefert 1-(3-0R₁-5~OR-6-Garbo:jcyphenyl)-1O-hydroxy-1-undecen-6-on (X). Obgleich, es mit dieser Reaktion theoretisch möglich iet_v wegen der aliphatischen Poppelbindung die geometrischen eis- und/oder trsns-Isomeren herzustellen, liefert das erfindungsgea&sse Verfahren tiberwiegend das gewünschte trans-Isomere. Die Verbindung, I wird aweofcmässigerweise al« die vom Zearalenon-diäther abgeleitete seoo-Säure bezeichnet. Beispiele für Äther-Substituenten, die in der Verbindung X vorhanden sein können, sind Hethoxy, Ithoxy, Ketboxymethoxy und Tetraiiydropyranyloiy.

Biese Säure (X) wird auch aus dem Zearalenon-dimethyl-äther erhalten« indem die letztere Verbindung mit Alkalimetallhydroxid Gegenwart von Bimethylsulfoxid bei etwa 75 bis 150° 0 während 1 bis. 3 Stunden umgesetzt wird. d_tl~Seoo~Säure wird bei diesem Verfahren selbst in denjenigen Fällen erhalten» bei denen das Ausgangsmaterial optisch rein ist.

Die Viedrigalfcylester der aeco-Säure (X) werden durch Umsetzung der freien.Säure mit überschüssigem Siazoniedrigalkan während etwa 15 bis 60 Hinuten bei etwa Baumtemperatur hergestellt. Der erhaltene Ester wird dann duroh Entfernung des Itfsungsmittels und des Diazoalkanüberschusses isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt·

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/I

Gemäss der nächsten Stufe dea «rfindungsgemässen Verfahrens wird der Diäther von d,l~Zearalenon (XI) hergestellt, indem die secoßäure (X) mit einem ringschliessenden Mittel, wie Trifluoresaigsäureanhydrid oder Dicyelohexyl-carbodiimid behandelt wird. Trifluoressigsäureanhydrid ist der bevorzugte Reaktant und mit ihm wird die gewünschte Umwandlung der Verbindung X in die Verbindung XI in der Kälte in einem geeigneten lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, zu Wege gebracht. Hach Beendigung der Reaktion, wofür normalerweise etwa 1/2 bis 3 Stunden benötigt werden, wird das Gemisch basisch gemacht und der gewünschte d,l-Zearalenondiäther zweckmässigerweise mit einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Bensol oder Toluol, extrahiert und nach bekannten chemischen Methoden daraus gewonnen und gereinigt· Es hat sich in dieser Hineicht als gans zufriedenstellend erwiesen, wenn die abschliessende Reinigung durch Chromatographie an einem Adsorbens, wie SiIikalgel oder Tonerde, erfolgt. Auf diese Weise werden Verbindungen, wie d, l-Zoaralenon-diraethyl-äther, d, 1-Zearalenon-diäthy 1-äther, d, 1-Zearalenon-dibenzyl-äther, d, 1-Zearalenon-dimethoxymethy 1-Ether und d,l~Zearalenon-di-t«trahydropyranyl-äther, hergestellt.

Die lotste Stufe bei der erfindungsgemässen Synthese des d,l-Zearalenons selbst wird durch Spaltung des Siäthers (XI) mit Bortribromid oder alternativ mit Fyridinhydrochlorid durchgeführt. Sie Umsetzung mit Bortribromid verläuft rasch, und die Ätherspaltung ist praktisch in einigen Minuten bei Temperaturen von etwa -10 bis etwa +15° 0 vollständig. Durch Entfernung des

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nittele erhält aan ein rohes Produkt, Aas entweder unmittelbar durch Kristallisation aus eines Lösungsmittel, wie Yitreaethaa, oder durch Qhrosatographie an eines Adsorbens« wie Silikagel, und anschliessende. Kristallisation aus eines geeigneten organischen Lösungsmittel gereinigt werden kann.

Wenn als ätherepeltendes Mittel Pyridinhydrochlorid verwendet wird,

wird die Reaktion bei erhöhten Temperaturen von. etwa 125 bis 200° ausgeführt, und das erhaltene Produkt wird in der gleichen Weise, wie unmittelbar zuvor beschrieben, extrahiert und gereinigt.

Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Synthetisierung der 4-HonoSther τοη d,l-Zearalenon durch selektive Spaltung des Diüthers (ZI) bereit. Diese Spaltung wird sit Bortribrosid oder Bortrichlorid bewirkt. Die Spaltung des Ätherreates in der 2-Stellung verlauft praktisch augenblicklich, und wenn die Herstellung des 4-Monoäthere erwünscht ist, wird der £»1-Z«aralencni~dläther nur einen Augenblick lang, d. h. vorzugsweise weniger als 1 Hinute, sit des Bor tr !halogenid in Berührung gebracht. Der ffono&ther wird isoliert und in praktisch der gleichen Weise, wie oben für die -Reinigung des d,!-Zearalenone selbst beschrieben, gereinigt.

Wie oben angegeben, besitzen das d,!^Zearalenon und dessen itherderivate (Verbindungen XI, XII und XIII) bei Sieren wachstuaefordernde Wirksamkeit wie auch östrogene und uterotrophe Wirksamkeit.

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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher Yeranachaulichen, jedoch sieht begrenzen.

BtItHeI 1

A· 2*»yoraorl-4«6—diHQ'thoxy'bga.Boeg&ure (1.).

Sin« gerührte» gekühlte Xftsung το» 4,16 g 2,4-Diraethoxyphthaleaureanhydrid in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 10° C im Terlauf τοη 30 Minuten sit einer Lösung von 5,10 g Lithiu»-tri-t-

im 60 al Tetrahydrofuran versstst· Das Kühl-

bad wird entfernt* und da» Gemisch wird 18 Stunden lang bei Baus* temperatur gerührt. Dann wird das öeuiech auf 10 bis 15° C abge- . kohlt «ad im Verlauf von 5 Mimuten mit 15 ml gesättigten* wtteerigea laalfat veraetsst, Terdütmte ChlorwasserstoffsSure wird suge*> •etet, und das Qeniech wird »it Xthylacetat extrahiert« Die Xthylaoetatertrakte werden rereinigt, über Hagnesiumsulfat getrocknet -und eur frockne eingeengt. Man erhält einen hal"bkrietalllnen Hückstand· Kristallisation des Sficketandee aus Aceton-äther ergibt 2-P©r*yl-4,6~di*ethoxybenaoesäure (Fp. 193 - 196° 0).

und 2-

bensoeeftsre «erden erhalten« wenn der oben beschriebene Versuch mit 2,4-3)l&thoxy-oder 2,4-Dibenzyloxyphthalsäureanhydrid wiederholt wird.

Dae al« AuBgangeatoff bei diesem Tereuoh Terwendete 2,4-Dleethoxy-

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phthalsäureanhydrid ist eine bekannte Verbindung« Andere 2,4-Diniedrigalkoxyphthalsöitreaahydride.wie der 2,4-Diäthoiy- und Dipropoiyäther, und 2,4-Diaralkoxyphthalsäureanhydride, wie übt 2,4-Dibensyloxyäther, werden in ähnlicher Weise wie der 2,4-Dimethyläther unter Verwendung des geeigneten Yerfttherengeiiittele hergestellt. Sie können alternativ auch durch Spaltung des Dimethyläthers mit Säure zu 2,4-Dihydr oxy phthalsäureanhydrid und Verätherung nach bekannten Methoden erhalten werden.

fi» 2—?ομο*1—4«β—di

852,6 Bg 4»6-DJjBethoxyphthalsäureanhydrid werden bei 25° 0 unter einem Druck τοη 3*515 kg/cm² (50 p.e.i.) in 170 al Äthylacetat unter Verwendung von 278 ng Flatinozid als Katalysator 18 Stunde» lang hydriert* Der Katalysator wird abfiltriert, und da» Piltrat wird Is Vakuum bis zu einem festen Bücketand eingeengt« Der Rückstand wird mit Benzol ausgesogen« filtriert, und die Benzollömmg wird mit Äthylacetat so weit rerdünnt, bis das Löeungsnittelrerhältnis «twa 1 j 1 beträgt» und dann mit einer 5#tgen, wässrigen latriumbicarbonatlSeung ausgezogen. Die alkalische Lösung wird dann mit 2,5 H Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Chloroform ausgezogen· Die organische !hase wird mit Wasser gewaschen, über Bagnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält reine» kristalline 2~?orayl~4»6*dia*thoxybenzoesänre·

* 2(1 -1 09840/1748

0. Meth.vl-2-ffewwl-4- 6-aiaethosybengoat

Vaoh der Arbeitsweise von DeBoer /&ee. Trav. (Aim· .22 S, 229 (1954)? wird Diazonethan erzeugt, und ein DlazoaethanüberschuBs wird in eines schwachen Stickstof fs tr ο» in eine Lösung von 400 Bg 2-Pornyl-4»6-diaeth03cyböuzoe86ure in 10 al Vetrahydrofursn geleitet, lach 30 Minuten werden überschüssiges Siasoaethan und LSsungsaittel in Vakuua entfernt, Die kristalline Rückstand wird aus Aceton-* Xther auekristallisiert. Man erhält reines Methyl-2-formy 1-4,6-diaethoxybenaoat (Tp. 85 - 8?° 0)·

Andere liedrifalkylester, vie ^eT Xthyl-, n~Propyl- und Butylester» werden durch Behandeln der 2~forayl-4»6-diaethoxybenzoeeSore ait de« geeigneten Diasoalkan gemäss der oben beschriebenen Arbeitsweise erhalten· lit ähnlicher Weise werden Methyl-2-formyl-4»6-dibeneylexyb©nBoat und Xthyl-2-forayl-4,6-diäthoxybenzoat durch Itasetsesg tob 2-?orayl-4,6-dib«ni5yloxybenecesäure nit Diasoaethan und TJesetzueg von 2-Por»url-4,6-diathoxybenaoesäure alt Diaooäthan hergestellt.

Beispiel 2

Bis· gerührt· lösung von 13*014 g (O₉1 MoX) 4-Acetylbuttersaure in 80 al Wasser» tes 10_p082 g (0*12 Mol) latrluabicarbenat ent* halt» wird amteilweise bei 0° 0 alt 1,89 g (0,05 Mol) Vatriuabor-

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hydrid versetzt« Sas erhaltene Reaktionsgeiaisch wird bei etwa 25° 0 4 Stunden lang gerührt und dann mit Chlorwasseretoffsäure bis auf pH 2 angeettaert. Man lässt dae Gemisch 19 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen, sättigt es dann Bit Kaliumchlorid und sieht es nit Diethylether aus· Der Ätherextrakt wird zweiaal «it gesättigter Natriumchlorid^ sung gewaschen und über wasserfreiem Fatriumsulfat getrocknet. Die Ätherlöeung wird zu einen Rückstand eingedampft, der in Vakuum destilliert wird· Man erhält 9,5 g 2-HydroxyhexanBäure-</-lacton (Sp. 112 - 113° C/21 am).

Beispiel 3

2» (Pent-4-envl) -6-methyl- Δ ²«>4ihydropyran (III)

Eine gerührte Suspension τοη 7,296 g (0,2968 Hol) aktivierte» Magnesium in 40 al trockenen Äther wird unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer lösung von 35_t397 g (O„2375 Mol) 1-Bro»«4-pent en in 90 »1 trockene» Xther versetzt, wobei zunächst eine kleine Menge der Brosnrerbindung zugegeben und das Gemisch zur Einleitung der Reaktion bis zum Rückfluss erhitzt wird* Di» übrige Bronpentenmenge wird.«it solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass das Heaktionegemisch ohne äussere Wärmequelle am Bückfluss eiedet. Hach Beendigung der Zugabe (1 1/3 Stunde) wird das leaktionagenisch zusätzliche 40 Minuten lang am Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der so hergestellte 4~Pente»yl-aagnesiumbromid-Grignard-Reaktant wird bei -15° C im Verlauf von

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11074

2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung γόη 27*108 g (0,2375 Mol) 2-Hydroxyhexaneäure-<f-lacton in 300 al trockenem Äther getropft. Das erhaltene heterogene Reaktionsgemiech wird bei -10° C 30 Minuten lang gerührt und dann mit einer gesättigten, wässrigen AnaoniumchloridlÖBung behandelt. Die wässrige Schicht wird ait Äther ausgezogen. Die Xtherlösung und die Extrakte werden vereinigt und sur Entfernung jeglichen nicht umgesetzten Lactone ait Seigern, wässrigem Bariumhydroxid ausge- ^ sogen. Die Ätherlösung wird dann nacheinander mit Wasser, gesättigtem Amaoniuochlorid und gesättigte» Natriumchlorid gewaschen. Sie wird dann über wasserfreiem Hatriumsulfat getrocknet, und der Ither wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand, der einen grossen Anteil an IO-Hydroiy-i-rmdecen-6-on enthält, wird im Vakuum destilliert. Man erhält 20,363 g (51,5 #) 2-(Pent-4-enyl)-6-methyl-. Δ ²-dihydropyran (Sp. 52 - 54° C/0,65 mm).

Kursseitige Behandlung des 2-(4^r-Pentenyl)-6-aethyl- Li²-dihydro-

• pyrans ait wässriger Chlorwasserstoff säure liefert die offenket- -PiIm tige Verbindung 10»-^rdraxy-1-^indecen-6-on (lila), U« £·: /\ Max.

3,02, 5,88 η.

Beispiel 4

2~(Pent«-4—emrl)— 2^<*methosy—6-ttethrl—tetrshydropyran (TVV

40 ml, einer 1&Lgen, methanolischen Chlorwasserstoff lösung werden unter Rühren bei 0° 0 au 15,3 g 2~(Pent-4-enyl)-6-methyl-A²-äihydro-

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pyran gegeben· Bei der ersten Zugabe τοη etwa 1 »1 ECl (1 £)r Methanol steigt die Temperatur des Beaktionsgemisehes auf etwa 50° 0. Das Gemisch wird dann auf 25° 0 abgekühlt, und der Beet des methanolischen Chlorwasserstoffe wird bei dieser !temperatur auge setzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden lang gerührt und dann mit einem Überschuss an festem Hatriumbicarbonat versetzt. Das Reakticmegemiech wird 15 Minuten lang bei Baumteaperatur gerührt und damn zur entfernung der Feststoffe filtriert. Sas Filtrat wird bei 30° C im Takuum au einem Bückstand eingedampft. Bin kleine« Volumen Äther wird Bugeset&t» da« Gemisch wird filtriert, und das filtrat wird im Takuum destilliert. Hau erhält 2-(Pent-4-enyl)- ~2H«ethoxy-6-*ethyl-tetrahydropyraa als farbloses öl (Sp. 5? -59® 0/0,65 mm).

Wenn bei aer oben beschriebenen Beaktion anstelle τοη methaaollsohem Ohlorwasserstoff athanolisoher Chlorwasserstoff verwendet wird, wird 2-(Pent-4-ettyl)-2-athoxy-6-aethyl-tetrahydropyra» erhalten.

Be1 · ρ 1 e 1 β

2^ethQxy~6~methyl~teti^)vydroP7ran'^M-2->'bttty?aldehyd (T)

Sine Lösung τοη 9,915 g 2-(Pont-4-eoyl)-2-methoxy-6-methyl-tetrahydropyran in 100 ml trockenem Methanol wird bei -70° 0 mit einem •tätigen Strom τοη 3 £ Oaon behandelt, bis das abströmende Gas

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einen Stlirke-Kaliuajodid-Indikator blaufärbt. Die Ozonzugabe wird dann unterbrochen und überschüssiges Ozon entfernt, Indem Stick·* stoff durch das Reaktionsgemische geperlt wird. Das Gemisch enthalt das Ozonid des 2~Metho^-6-aethyl-tetraliydropyran-2-butyraldehyda, das unmittelbar, ohne isoliert zu werden» oder nach weiterer Beinigung in der nächsten Verfahrenssstufe verwendet werden kann.

den 2-Höthoiy-6-methyl-tetrahydropyran-2-butyraldehf d zu isolieren, wird die nachstehende Arbeitsweise angewandt: Man gibt einen Überschuss an Dimethylaulfid sei -60° C zu der methanolische» lösung dee Ozonide und l&sst das Gemisch sich la Verlauf von 5 ois 6 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Bann wird das Lösungsmittel Is Takuua abgedampft, und der S&ckstand wird nit Äther auegesogen» Die Ätherlöaung wird alt Wasser gewaschen. Über Hatriuasulfat getrocknet und la Takuum sur Trockne eingeengt. Man erhält 2-Methoiy-6-aethyl-tetranydropyraii-2-butyraldehyd.

Beispiel 6

2-(cT-Hydroxybutyl)-2-aethoxy-6reethyl-tetrahydropyran (TI) ι 1,7-Dioia-2-aethyl-8piro/515/-undecan

Die wie in Beispiel 5 erhaltene methanolische Lösung dea Ozonide wird.auf etwa -20° 0 abgekühlt, und 9,4-5 g festes Hatriuaborhydrid werden langsaa alt solcher Geschwindigkeit hinzugegeben, dass die Temperatur 0° C nicht übersteigt. Sas Gemisch wird 1/2 Stunde lang

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16689A1

bei 0° C und 1 i/2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. meiste Methanol wird dann durch Destillation bei etwa 40° C im Vakuum entfernt· Zu den halbfesten Rücketand wird Wasser gegeben, und das erhaltene Genisch wird mit Ither ausgezogen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, ait Wasser gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockne eingedampft.

Man erhftlt 9,13 g 2-(<^-Bjiro«ybutyl)--2-aethO3cy--6HBethyl-.tetra--

FiIm hydropyran als farblose Flüssigkeit. U.R.: /I Max. 3,01 uj Kernmagnetresonaius-Spektrum (CDOl*) cT 3,46 (β, -0-0Η*)ϊ 2,45 (s, -0-H)·

Wenn das oben beschriebene Produkt 15 Minuten lang mit verdienter, methanolischer Chlorwasserstoff säure behandelt wird, wird es quantitativ in 1,7-Dioxa-2-aethyl-spiro/5i57-undecan umgewandelt. Dieser Stoff wird durch Einengen zur Trockne, Ausziehen des Rückstandes mit Äther, Waschen des Xtherextraktes mit Hatriumbicarbonat, Filtrieren und schliesslich Einengen der Itherlösung eur Trockne gewonnen»

Beispiel 7

2—(<f —D~Toluolsulfcnyloxy)"-2'-Bethoxy~6HBethyl'-tetrflhydro'pyran (YII)

Sine gerührte Lösung von 8,526 g 2-Methoiy-2-(4«-*ydroxybutyl)*6-nethyl-tetrahydropyran in 40 ml trockenem Pyridin wird bei 0° 0 mit 16,205 β gereinigtem p-Toluoleulfonylchlorid unter einer Stickstoff atmosphäre vereetet. Die klare Lösung wird infolge der

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Abscheidung von !Pyridinhydroehlorid sofort heterogen· Das Reaktionsgeaiech wird 17 Stunden lang bei etwa 5⁰C gerührt und dann in eine Eis-Wasser-Mischung, die 38,64 g ITatriumbiearbonat enthält, gegossen. Bas Gemisch wird 1 1/2 Stunden lang gerührt und dann mit Diäthyläther ausgezogen· Die Ätherextrakte werden vereinigt, ait Seigern, wässrigem latriu&carbonat gewaschen, Über wasserfreie* Natriumsulfat getrocknet und bei etwa 40° 0 la Vakuum mir Trockne eingeengt. Man erhält einen Rückstand, der 12,94? g 2~(<T*p-Toluolsulfonyloxy)-2--»ethoxy-'6-aethyl-tetrahydropyran enthält; U.R.·! A. Max. 6,27? 7,38 und 8,48 a.

Das wie oben beschrieben erhaltene Produkt ist nanchaal von gerin gen Mengen der Enoläther- und Hydroxyketonform begleitet; die leteteren beiden dornen werden durch Behandeln des ganzen Produktes »it t#ige», afethanolischen CShlorwaaserstoff in das Tetrahydropyran umgewandelt»

2- (ei Broabutyl ) ^2-;ne thoxy^-e-ttethyl^tetrahydr opygan_,

Eine Lösung von 9 »363 g 2-d/-p-*Tcluoleulfonyloxy)-2-»ethoxy~6-· aethyl*tetrahydropyran und 55 »1 trockene» Methanol, die 6*761 g Satriuabroaid enthält, wird unter Rühren und unter einer Stickstoff atmosphäre 5 stunden lang schwach am Rückfluss gekocht. Unmittelbar nach Beginn dee Kochens am Rückfluss erscheint ein feiner 'Xatrimbrottid-iriederechlag} dieser löst sich in o-jva 1 3tunde wie-

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Xl

der auf, und danach erscheint kristallines Hatrium~p-toluolsulfonat. Bach 5 Stunden -wird das Gemisch filtriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingeengt! der Rückstand wird in Äther gelöst, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein öliges Material, das in i£igem_t methanolisohem Bromwasserstoff gelöst wird· Die Methanollösung wird alt festem ffatrluatoLoarbonat neutralisiert, im Vakuum zur Trockne eingeengt» und der Rückstand wird in Äther gelöst. Die ätherische Lösung wird filtriert und das trat dann sur Trockne eingeengt. San erhält 7»173 g 2-(<f-Bromhutyl)-2-methoxy-6-methyl~tetrahydropyran; KernmagnetresonanB-Spektrum (CTDOl,):cT 1,12 (d, J α 6,5 cps* H-C-CH,) und 3,17 (s, -Q-OBL).

Beispiel 9

S-Methoxy-ö-methyl-tetrahydropyran^-lrtttyl-triphenylphosphonium-bromid (IX)

Eine Mischung τοη 3*975 g 2-(cT-ÄPomtiutyl)-2HPietho3ty-6-methyl· tetrahydropyran» 4»33β g Triphenylphosphin und 30 ml trockenem Methanol wird unter einer Stickstoff atmosphäre 20 Stunden lang auf Rückfluastemperatur erhitzt. Zu Ende dieses Zeitraumes wird das meiste Methanol durch Verdampfen hei 40° C im Vakuum entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wird trockenes Benzol hinzugesetzt, um das gewünschte Phosphoniumaalz ausssuf allen. Die Bensolschicht wird dekantiert und der Rückstand mit frischem Benzol gewaschen. Der Rückstand wird dann zu einem hellgelben Schaum eingeengt» der

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Überwiegend 2-Hβthoxy·-6-mβthyX·-tetrahydropyran-·2«butyl-fcΓiphθnylpihosphonium-broBid und eine geringere Menge der offenkettigen ("open-ring") Hydroxyketonfora enthält. TJk diese Hydroxyketonform des Zhoephoniumbromids in die fetrnhydropyranform umzuwandeln, wird das Material 3 Stunden lang, bei Raumtemperatur mit 30 al Ijiigem, methanolischem Bromwasserstoff behandelt· Sann wird eine ätherische Lösung Ton Diazomethan zugegeben, um die Bromwasserstoffefiure 2U zersetzen, und das Reaktlonsgemisch wird dann im Vakuum zur

Srookne eingedampft· Man erhält 2-Metho3cy-6-methyl~tetrahydropyran~

CHCl, 2-butyl~triphenyl-phoBphonium~broraid als Schaum· Ü.R»: A. Max*-³

β,3ί 6,9β; 8,98 und 14,45 p.
Beispiel 10

3_f5Biaeo±y6öarxynheny)yy Seco-Säura aus des 2earalenoa-dlaethyl~äther)

Eine 2,35 molare Lösung von Hethylsulfinylcarbanion in Dimethyl-P aulfoxid i#ird \n bekannter Weise aus Dimethylsulfoiid uad Hatriumhydrid hergestellt.

4,01 ml dieser 2,35 molaren Lösung von Methylsulfinylcarbanion in Bimethylsulfoxid verden zu einer gerührten Lösung töil 4*9?2 g (0,00942- Mol) 2-Methoxy-6HD5ethyl-tetrahydropyran-2-"butyl-triphenylphoophoniumbromid in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid gegeben» Die erhaltene tief rote Lösung wird 10 Minuten lang unter Stickstoff bei Baumtemperatur gerührt. Dabei bildet sich das

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Phosphoran. Bine Lösung von ]fatrium-2~fori^l~4»6-dimethoxybenzoat wird hergestellt, indem 4,01 ml der 2,35 molaren Lösung von Methylsulfinylcarhanion in Dimethylsulfoxid zu 1,981 g 2-?or*yl-4,6~dimethoxy~benzoesaure in 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben werden. Die letztere Lösung des Benzoatsalzes wird unter Bohren zu der oben beschriebenen EhosphoranlUsung gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Baumtemperatur 15 Stunden lang gerührt· Es wird dann mit etwa dem gleichen Volumen Wasser -verdünnt und mit Äther ausgezogen. Die Ätherschicht wird entfernt; die wässrige, alkalische Schicht wird mit verdünnter, wässriger Chlorwasserstoffsäure gerade sauer gemacht und mit frischem Äther ausgesogen. Dieser ätherische Extrakt wird mit Beigem, wässrigem Hatriumbicarbonat ausgezogen, und die erhaltene, wässrige, alkalische Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gerade sauer gemacht. Biese wässrige, saure Lösimg wird mit Äther ausgezogen. Der letztere Ätherextrakt wird mit gesättigter, wässriger Satriumchloridieeung gewaschen_t über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und echlieaslich im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Bücketand, der aus 1,9 g 1-(3,5-Bimethoxy-6-^arboxyphenyl)-10-hydroxy-1-en-· decen-6-on besteht. (U.R. t Λ Sax.⁵ 2,8 - 4,3; 5»81; 5,88; 6,24 imrl 10,31 μ)» Auf Grund des Kernmagnetresonane-^pektrums bestimmt, stellt dieses Produkt eine Mischung der geometrischen Isomeren dar, die überwiegend das trans-Xsomere enthält.

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BelBPiel 11

20 el Srifluoreeeigeäureanhydrid werden tropfenweise im Verlauf 1 Stunde en einer gerührten» kalten (10° 0) Lösung τση 10,0 g raceaisoher eeco-Säure, d. h· 1-(3,5-Biaetlio3cy-6-carboiyphenyl)-10-hyflroiy-1-uiidecen-6-on, in 2800 al Benzol gegeben. Die Zugabe wird in einer Stickstoff atmosphäre durchgeführt. Dann wird das Künlbad entfernt, und das Gemisch eine weitere Stund* lang gerührt. Bs wird dann auf 10° C abgekühlt und unter Rühren mit 5£igea, wässrigem latriumhydroxid (etwa 200 el) versetet, Mb da» Gemisch baeiaoh reagiert. Bio Schiebten werden getrennt, die wässrige Schicht wird «weisal »it Benzol ausgesogen, und die Bit der Beneolschicht t«reittigten Extrakte werden Bweieal ait Wasser und einmal sit gesättigter Hatriumchloriälösung gewaschen, Über Kagnesiueeulfat getrocknet und Is Yakuue but Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chlerof ore gelöst «ad an etwa 150 β ßilikagel E chroaatogralÄiert,. Die BSuIe wird ait Chloroform, das A £ Aeeten enthält, eluiert. Die den dil-Zearalenon-dinethyl-äthör enthaltenden Fraktionett (durch BOansohicht-cairoKitographie bestieet) werden t^r- einigt und 1» Tekuua sur Trockne eingeengt· 9er eo erhaltene Eückstand wird aus Äther-Aceton (9 t 1) kristallisiert. Man erhält reinen d_vl-£earalenon-diaetfayl-&ther (Vp. 124 - 126° C).

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Beispiel 12 d.l-Zearalonen (XII)

A. Eine gerührte Lösung von 120 nag dyl-Zearalenon-dieethyl-räther in 1,2 ml Methylenchlorid wird unter St lotet off bei 0° 0 nit einer gekühlten (0° C) lösung von. 0_r5 si Bortribroaid in 0,8 Bl Methylen* ohlorid versetzt. Bas Kühlbad wird entfernt, und nach 5 Minuten wird das Beaktionsgemisch in Wasaeratrahl-Puapenvakuuni ( Bad- ' temperatur 30° 0) zur Trockne eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wird mit 5 al Wasser verrieben» und der niederschlag wird filtriert, alt Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ban erhält 121 ng rohes d,l~Zearalenon. Bas Produkt wird durch pr5~ parative BUnnschicht-Ohromatographie an mit Silikagel Gr überzogenen Glasplatten unter Verwendung Ton Chloroform-55S Acetonitril als EntwicklungslSsungsaiittel gereinigt. Bas Produkt wird ron den Glasplatten entfernt, im Mindestvolumen Aceton gelöst, und Hexan wird ssu der Acetonlösung gegeben, bis die Kristallisation beginnt· Bas> kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet· Man erhält reines d,l-Zearalenon (Fp, 187 - 189° C).

B, Eine Mischung von 500 mg d,l-Zearalenon-disiethyl-&ther und 5,0 g Pyridinhydrochlorid wird 1 Stunde lang bei 180 bis 185° 0 unter Stickstoff gehalten· Bie MiBohung wird dann gekühlt, mit verdünnter, wässriger Chlorwasserstoffsäure versetzt, und das ganze wird mit 2 χ 10 ml Methylenchlorid ausgezogen* Bie Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit gesättigten, wässrigem Katriumohlorid gewaschen» über natriumsulfat getrocknet und oohliess-

Hell is Vakuum ssur Trockne eingeengt · Der Hückstand wird duroh irtlnnschicht-OhroBatographie und Kristallisation aus Aoeton-Hexan genäss der oben in Abschnitt A geschilderten Arbeitsweise gereinigt.

B ei spie X 15

(.XIII).

Eine gerührte Lösung τοη 480 ag d,l~Zearalenon-di»ethyl-äther in 5 al Hethyienchlorid wird unter Stickstoff bei 0° C mit einer gekühlt on (0° C) Lösung von 2 ml Bortribromid in 2 al Methylenchlorid ▼eraetst. Das Beaktionegemiech. wird sofort unter Rühren auf 50 »1 zerbrochenes Eis gegossen· Das Gemisch wird mit Kaliumbicarbonat basisch gemacht und mit Kethylenchlorid ausgezogen. !Der so erhaltene Extrakt wird mit gesättigtem» wässrigem Vatriuiächlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Takuum zur Trockne eingedampft. Dünnschicht-Chroaatographie (Silikagel G-ChIoroforia-5^ Acetonitril) zeigt die Anwesenheit einer geringeren Menge d,l-Zearalenon und einer grösseren Menge a,l~Zearaleaon-4-iao'Äoaethyl-äther. Der Monoaethyläther wird isoliert und durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (wie in Beispiel 12 beschrieben) gereinigt· Han erhält praktisch reines Material.

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Beispiel 14 1 - ( 5. S-Pimethoxy-e-oajboxvphenyl) -1O-hydroxy-1 -undecen-β-οη

A. Eine gerührte Lösung von 10 g Zearalenon-dimethyl-äther /2-(10-Hydroxy-6-oxo-1 -undeoenyl) -4,6-äiÄethoxy-beiizoeeäure-n-laetott (11)7 in 100 ml Diaethylsulfoxid wird in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 60 ml 20£igen, wässrigem Katriunhydroxid versetzt. Während der Zugabe färbt eich die Lösung rot, und der Kolben wird so weit erhitzt, bis das Gemisch, schwach am Rückfluss siedet· (Innentemperatur etwa 120° C). Hach zweistündigem schwachem Sieden am Rückfluss wird die Lösung auf 10 bis 15° C abgekühlt und unter Rühren zu 300 ml kaltem Wasser (10 - 15° C) gegeben. Das Gemisch wird mit 2,5 ff Chlorwasserstoff säure angesäuert und Tiermal mit Chloroform ausgezogen. Sie vereinigten Chlorof ormsxtrakte werden ihrerseits mit verdünntem, wässrigem Kaliumbioarbonat ausgesogen. Der letztere wässrige Extrakt wird einmal mit Chloroform gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert» Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, dieser Chloroformextrakt mit gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen« über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, d, 1-1 -(3,5-Dimethoxy-6-carboxyplieByl)-1 O-hydroxy-1-undeoen-6-on wird als blassgelbes, viscoses Ol erhalten. TF,R. /L Max.⁵ 2,8 - 4,3* 5,81 j 5,88; 6,24 und 10,31 μ*

B, Hach der Arbeitsweise von DeBoer /Reo. Trav. Chern. 22 229

-SJ-

109840/1748

(1954-1/ wirä Diaaoraethan e2?ssugt_s und in eines* öclaiachei?. Stickstoff strom wird ein BiazoaGtliaiiilberscMisg in eine Lösung 4,0 g ä,l-1-(3₉5~Möethoxy-6~carboxypheriyl)--10~layö2^>oxy 6~oa ia 50 ml Setraiiyörof«3?an e±Bgel«:Lt©t · lack 30 Mauten iiberscliüssigos Biasoiaetlian und Lösungsmittel iss ?alrui2ia Man erhält einen Rückstand von ö_tl-1-{3₉5-Biiiaetlios:y-6--carboiEetli oxypfcenyl) -10-hydroxj-1 ~imöecen~6-on*

- 36 -1098Λ0/17Λ8

Claims (1)

11074

17. Januar 1968

Patent a, η s ρ r tt ο .η β 1_β d,!-Zearalenon*

2. Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

in welcher R und R₁ Niedrigalkyl oder Benzyl bedeuten, mit Bortribroraid oder Pyridinhydroehlorid behandelt,

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» dass R und R₁ Methyl bedeuten und dass man diese Verbindung mit Bor« tribromid behandelt,

4. Die d,l-3?orm von Zearalenon-äthern der Strukturformel

OR 0 CH

in welcher R Wasserstoff, NIedrigalkyl oder Benayl und

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Niedrigalkyl oder Benzyl bedeuten.

5. Verbindung gemüse Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff oder Methyl und R₁ Methyl bedeuten.

6, Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 4» wobei R Wasserstoff und R₁ Niedrigallcyl oder Benzyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daas man eine Verbindung der Formel

in welcher R und R₁ Niedrigalkyl oder Benayl bedeuten, mit Bortribromid in Berührung bringt und die Reaktion, kurz nachdem diese Reaktanten zusammengebracht worden sind, beendet«

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R und R₁ Methyl bedeuten·

8» Verfahren zu» Herstellen einer Verbindung gemäss Anspruch 4, wobei R und R₁ Niedrigalkyl oder Benzyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Ban eine Verbindung der formel

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in welcher H und R₁ wie oben definiert sind, mit irifluoressigsäureanhydrid behandelt.

9ο Verfahren gemäes Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R und R₁ Methyl bedeuten,

Verbindung mit der Strukturformel

in welcher R und R₁ Uiedriga?.kyl oder Aralteyl u^d R^ Wasserstoff oder Siedrigalkyl bedeuten, sowie Alkalimetallaalze dieser Verbindung.

11, Verbindung gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R und R₁ Methyl und R- Wasserstoff bedeuten«

12. Verfahren sum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 10, wobei R und R₁ Hiedrigalkyl oder Aralkfl und R₂ Wasserstoff

- 39 -

1098AQ/ 17 48

11074 ¹M

bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Phosphoran eine β 2-Nie drigalkoxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-butyl-triaryl-phosphonium-halogenids bildet und dieses Phosphoran mit eine» Alkalimetallsalz einer 2-PoWByI^-OR₁ -ö-OR-benaoesäure umsetzt, in welcher R und R₁ wie oben definiert sind»

13· Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man das Phosphoran des 2-Methoiy-6-methyl~tetrahydropyran-2~butyl-triphenyl-phosphonium-bromidB bildet und dieses Phosphoran mit lfatrium-2-formyl-4,6-dimethoxybenzoat umsetzt»

14· Ein Niedrigalkyleeter einer 2-FoWSyI^-OR₁~6-0R-benzoesäure, in welcher R und R₁ Sfiedrigalkyl oder Aralkyl bedeuten.

15· Verbindung gemäss Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, dass R und R₁ Methyl bedeuten*

16. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Pormyl-4-0R₁-6-0R-benzoesäure, in welcher R und R₁ Hiedrigalkyl oder Aralkyl bedeuten, mit Diazoniedrigalkan umsetzt.

17. Verfahren sum Herstellen einer Benzoesäure-Verbindung der formel

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σοοΗ

CHO

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phthalsäureanhydrid der Pormel

mit einem Alkoxylithiumaluminiumhydrid oder mit Wasserstoff in (regenwart eines Platinkatalysators behandelt» wobei R und R₁ Niedrigalkyl oder Aralkyl bedeuten·

18· Verfahren genäse Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass R und R₁ Methyl bedeuten und das Reduktionsmittel lithium-trit-butoxy-aluminium-hydrid ist*

19· Verfahren zum Herstellen von S-Hydroxy-hexcnsa'ure-.cf-lacton, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Acetylbuttersäure mit einem Alkalimetallborhydrid umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer niohtosidierenden Mineralsäure behandelt·

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16689 A 1

11074 Vit

20. Verbindung aua flor Klasse, bestehend aus dem cyclischen Enoläther 2-(Peat-4~enyl)-6-methyl~A -dihydropyran und der davon abgeleiteten offenen Form 10-Hydro3cy-1~undecen~6-on·

21. Verfahren zum Herstellen des 2-(Pent-4-enyl)-6-methyl-/l dihydropyrans gemäes Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man 5~Hydroxy-hexansäure-</-lacton und 4-Pentenyl-magneaiumbromid miteinander umsetzt; den erhaltenen Grignard-Komplex au dsm Produkt 10-Hydroxy-i~undecen-6-on zersetzt und den letzteren Stoff destilliert.

22« Verfahren gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Destillation in Gegenwart einer geringen Menge Ammoniumchlorid durchführt.

23. 2- (Pe7!t-4-eny 1) -^-niedrigalkoxy-ö-iäethy 1-te t raby dropyran „

24* Verbindung gemäss Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daes die Hiedrigalkoxygruppe Methoxy ist.

25. Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäße Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(P&at-4"-enyl)-6-methyl~

-dlhydropyran mit einen Hiedrigalkanol in Gegenwart einer Mineralsäure unter wasserfreien !Bedingungen behandelt«

26. Verfahren gemösa Anspruoh 25, dadurch gekennzeichnet, dass

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das Hiedrigalkanol Methanol ist, die Säure Chlorwasserstoff ist, und das erhaltene Produkt 2-(Pent-4-enyl)-2-aethoxy-6-aethyl-tetrahydropyran ist.

27. 2-Medrigalkoxy-6-methyl~tetrahydropyran-2-butyraldehyd.

28. Verbindung gemäss Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Hiedrigalkoxyrest Methoxy ist.

29ο Verfahren sum Heietellen der Verbindung gemäss Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~(Pent-4-enyl)-2-niedrigalkoxy-6~methyl~tötrahydropyran mit Ozon umsetzt und das
erhaltene Ozonid zersetzt.

c Verfahren sum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 26, öadtirch gekennzeichnet, dass man 2-(Pent«-4~enyl)-2-methoxy-6~me»thyl-ietrahyd3?opyraii mit Ozon umsetzt und das erhaltene Ozonid sersetat. M

ο Ein !Eetrahydropyran mit der Struktiirforael

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11074 W

in welcher IU ITiedrigalkyl und Y Hydroxy, Phenylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Brom oder Jod bedeuten.

32· Das Tetrahydrofuran gemäss Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet» dass H. Methyl bedeutet«

33· Verbindung gexaäss Anspruch 32» dadurch gekennzeichnet, dass

Y Hydroxy ist,

34e Verbindung geraäse Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass

Y p-foluolsulfonyloxy ist*

35, Verbindung gemäss Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass

Y Brom ist_e

36. Verfahren suas Herstellen der Verbindung geisäss Ansprucii 31» •wobei Y Hydroxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass mrm.2-Hiedrigalkoxy~6-nethyl-tetrahyäropyrs:a-2-'buty3?ala9hyd Hit einen Heöuktioii-smittel aus der Gsi;.ppe Alkaliaaetallborfcyoria, Lithiianaluminivaihydrid in einem lther und \fa3serstoff in Gegenwart einee Platinkatslyaators in einem neutralen L8-ßungsffiittel urasetat«

37» Verfahren ztim Herstellen der Verbindmig gemäas Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~MethO2cy«6~methyl-tetra-

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11074 ♦?"

hydropyran-2-hutyraldehad alt ITatriumborhydrid umsetzt.

38· Verfahren zum Herstellen der Terbindung gemäss Anspruch. 31» wobei Υ Phenylsulfonyloxy, Tolylaulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(cf-Hydroxybutyl)-2~niedrigalkoxy-6-methyl~tet2rahydropyran mit Phenyl sulfonylhalogenld, Tolylsulfonylhalogenid oder Alkylsulfony!halogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt«

39· Verfahren sum Heretellen der Verbindung gemäss Anspruch 34» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(</-Hydroxybutyl)-2-aethoxy-6-methyl-tetrahydropyran mit p-Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin umsetzt·

40· Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 31» wobei 7 Brom oder Jod ist, dadurch gekennzeichnet» dass man eine Verbindung gemäss Anspruch 31» in welcher Y Phenylsulf ~ onyloxy, Tolylsulfonyloxy oder Alkylsulfonyloxy ist, mit einem Alkalimetallbromid oder -jodid umsetzt·

41· Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(/ -p-Toluolaulfcmyloxy)-2-methoxy~6-methyl--fcetrahydropyran mit Hatriumbromid umsetzt.

42. 1,7-Dioxa*2-methyl-spire-/5t57-undecan der Formel

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43. Verfahren zum Herstellen der Verbindung geaäss Anspruch 42, dadurch gekennseich.net» dass man 2~(ci-Hydroxybutyl )-2-nledrlgalkoxy-6-nethyl-tetrahydropyran ait verdünnter Mineralsäure behandelt,

44· Ein 2-Hiedrigalkoxy-6-methyl-tetrahydropyran-2~butyltriaryl~ phosphonium-halogenid der Formel

(Ar)₃ P

J-

in welcher B_ Hiedrigalkyl, Ar Aryl und X jod oder Brom bedeuten·

45· Verbindung gemäes Anspruch 44» dadurch gekennsslehnet, dass Ar Phenyl and X Broe bedeuten.

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46. Verbindung genass Anspruch 44 mit der Strukturformel

Br-

47- Yerfahren zum Herstellen einer Verbindung genäse Anspruch 44 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Fonsei

in welcher IU Niedrigalkyl und X Bros oder Jod bedeuten, mit einem Triarylphosphin umsetzt.

48. Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(cf-Broffibutyl)-2-methoxy-6~methyl-tetrahydropyran mit TriphenylphospMn umsetzt.

49« Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäss Anspruch 10, wobei Ro Niedrigalkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung geaäss Anspruch 10, in welcher IU Wasserstoffbedeutet, mit Diazoniedrigalkan behandelt.

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50. Verfahren zum Herstellen der Verbindung gemäea Anspruch 10, wobei E₂ Wasserstoff let, dadurch gekennzeichnet, dass man Zearalenon-dialiyl- ither mit Alkalimetallhydroxid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid behandelt»

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