DE2760220C2

DE2760220C2 -

Info

Publication number: DE2760220C2
Application number: DE2760220A
Authority: DE
Inventors: Thomas Mott Old Lyme Conn. Us Brennan; Daniel Patrick Pawcatuk Conn. Us Brannegan; Paul Douglas Gales Ferry Conn. Us Weeks; Donald Ernest Doylestown Pa. Us Kuhla
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-08-02
Filing date: 1977-06-22
Publication date: 1987-08-20
Also published as: AR216080A1; CS203922B2; RO78952A; JPS5436271A; TR19652A; PL115497B1; RO74367A; IE45644B1; NL182476C; HK30681A; GB1538375A; NL182476B; NL182477B; NL8105539A; PH14625A; JPS5420500B2; AU2601777A; NO150561B; DK153483B; NL182478B

Description

Maltol (2-Methyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on) ist eine in der Natur auftretende Verbindung, welche in der Rinde von jungen Lärchen, in Tannennadeln und Zichorie gefunden wird. Früher stellte man sie durch zersetzende Destillation von Holz her. Die Synthese von Maltol aus 3-Hydroxy-2-(1-piperidylmethyl)-1,4-pyron ist aus J. Am. Chem. Soc., 69, S. 2908 (1947) bekannt. Schenck und Spielman erhielten Maltol durch alkalische Hydrolyse von Streptomycinsalzen, J. Am. Chem. Soc., 67, S. 2276 (1945). Chawla und McGonigal, J. Org. Chem., 39, S. 3281 (1974) und Lichtenthaler und Heidel, Ang. Chem., 81, S. 998 (1969), berichteten über Synthesen von Maltol aus geschützten Kohlenhydrat-Derivaten. Shono und Matsumura, Tetrahedron Letters Nr. 17, S. 1363 (1976), beschrieben eine Fünfschritt-Synthese von Maltol ausgehend von Furfurylalkohol.

Die Isolierung von 6-Methyl-2-ethyl-3-hydroxy-4H-pyran-4-on als einer der charakteristischen Bestandteile mit süßem Aroma in den bei Raffinationsprozessen erhaltenen Endmelassen wurde von Hiroshi Ito in Agr. Biol. Chem., 40 (5), S. 827 bis 832 (1976) berichtet. Diese Verbindung wurde auch nach dem Verfahren der US-PS 34 68 915 synthetisiert.

Die Synthesen von γ-Pyronen, wie bspw. Pyromeconsäure, Maltol, Ethylmaltol und anderen 2-substituierten 3-Hydroxy-γ-pyronen werden in den US-PS 31 30 204, 31 33 089, 31 40 239, 31 59 652, 33 65 469, 33 76 317, 34 68 915, 34 40 183 und 34 46 629 beschrieben.

Maltol und Ethylmaltol verstärken Duft und Aroma einer Vielzahl von Lebensmitteln. Darüber hinaus werden diese Verbindungen als Zusatzstoffe in Parfüms und Essenzen verwendet. Die in der US-PS 36 44 635 erwähnten 2-Alkenylpyromenconsäuren und die in der US-PS 33 65 469 beschriebenen 2-Arylmethylpyromeconsäuren inhibieren das Wachstum von Bakterien und Pilzen und können zur Verstärkung des Duftes und des Aromas in Lebensmitteln und Getränken und als Aroma-Verstärker in Parfüms verwendet werden.

Die Erfindung schlägt ein Verfahren zur Herstellung von ggf. 6- bzw. 2-substituierten 4-Halogen-6-alkoxy- und -6-hydroxy- 2H-pyran-3(6H)-onen und bestimmte 4-Halogen-6-alkoxy-2H- pyran-3(6H)-one vor, die zur Herstellung von γ-Pyronen verwendet werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

in der R, R′ und R′′′ die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit mindestens einem Äquivalent Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochloriger Säure, hypobromiger Säure oder deren Mischungen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei -50°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur erhalten, bis die Reaktion im wesentlichen vollständig abgelaufen ist.

Beispiele für besonders geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Alkanole oder Diole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, Ether mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Isopropylether, Ketone von niedrigem Molekulargewicht, vorzugsweise Aceton, Nitrile, Ester und Amide von niedrigem Molekulargewicht.

Die Verbindung IV kann durch Umsetzung eines Furfurylalkohols der allgemeinen Formel III

in der R und R′′′ die vorstehend genannten Bedeutungen haben, mit mindestens einem Äquivalent eines der halogenhaltigen Oxidationsmittel Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure oder deren Mischungen in wäßriger Lösung bei Temperaturen im Bereich von -50°C bis +50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, bis die Reaktion im wesentlichen völlig abgelaufen ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels, welches geeigneterweise aus der Gruppe der Lösungsmittel ausgewählt wird, welche zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II dienen, durchgeführt werden.

In jeder der vorstehend beschriebenen Reaktionen ist das halogenhaltige Oxidationsmittel vorzugsweise Chlor oder Bromchlorid.

Entscheidend für das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist die Verwendung einer wäßrigen Lösung des halogenhaltigen Oxidationsmittels.

Bei dem halogenhaltigen Oxidationsmittel handelt es sich um Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochlorige oder hypobromige Säure oder deren Mischungen. Bromchlorid ist ein im Handel zu erwerbendes Gas. Es kann in situ erzeugt werden durch Hinzusetzen von Chlor zu einer Lösung von Natrium- oder Kaliumbromid oder durch Hinzusetzen von Brom zu einer Lösung von Natrium- oder Kaliumchlorid. Hypochlorige und hypobromige Säure werden zweckmäßigerweise in situ erzeugt durch Hinzufügen einer wäßrigen Säure (HCl, H₂SO₄ oder HBr) zu einer Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhypohalogenids, wie bspw. NaOCl, KOCl oder Ca(OCl)₂. Die aus Kostengründen bevorzugten halogenhaltigen Oxidationsmittel sind Chlor und Bromchlorid, welche in situ hergestellt werden.

Das 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel IV kann durch Umsetzung des geeigneten Furfurylalkohols mit einem Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels hergestellt werden. Das isolierte Produkt ist in ein γ-Pyron durch Umsetzung mit einem zusätzlichen Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels und anschließende Hydrolyse des gebildeten 4-Halogen-6-hydroxy-2H-pyran-3(6H)-ons der allgemeinen Formel II überführbar.

Einige 4-Halogen-6-alkoxy-2H-pyran-3(6H)-one sind neue Verbindungen. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel VI

in der R″′ und X die vorstehend genannten Bedeutungen haben und R⁴ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -COR″ bedeutet, in der R″ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenyl-Gruppe bedeutet.

In Chem. Lett. 1976, H 5, S. 495-498, wird indes eine Verbindung gemäß Formel VI beschrieben, wobei X Cl, R″′ H und R⁴ Ethyl ist.

Ein 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on kann auch gemäß der Methode aus Tetrahedron Letters, Nr. 17, S. 1363-1364 (1976) hergestellt werden. Ein Furfurylalkohol wird anodisch zu dem 2-(1-Hydroxyalkyl)-2,5-dialkoxy-dihydrofuran alkoxyliert. Die Behandlung mit einer starken organischen Säure führt zu der gewünschten 6-Alkoxy-Verbindung. Die 6-Acylverbindung kann durch konventionelle Behandlung der 6-Hydroxyverbindung mit dem geeigneten Anhydrid in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden.

Das 6-Acyl- oder 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on wird in Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, halogenierten Lösungsmitteln, Ethern, C₁- bis C₄-Alkanolen oder -Diolen, oder niedermolekularen Ketonen, Nitrilen, Estern oder Amiden, gelöst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Essigsäure, Ameisensäure oder Methanol.

Im Falle organischer Säuren und anderer protischer Lösungsmittel, wie Ameisensäure, Essigsäure, anderen organischen Säuren und Alkanolen, die nicht vor ihrem Einsatz getrocknet wurden, wird kein zusätzliches Wasser in der vorstehend beschriebenen Reaktion hinzugesetzt. Bei der Verwendung von nichtprotischen Lösungsmitteln ist jedoch Wasser erforderlich und wird zugesetzt bei Umwandlung des 6-substituierten 4-Halogen-2H-pyran-3(6H)-ons zu einem γ-Pyron. Sofern ein niedrigsiedendes Lösungsmittel bei der Reaktion verwendet wird, wird es durch Destillation entfernt, unmittelbar bevor das Reaktionsgemisch auf 100 bis 110°C erhitzt wird zur hydrolytischen Umwandlung des 4-Halogen-dihydropyranons zu dem γ-Pyron.

Das 4-Halogen-dihydropyranon wird zweckmäßigerweise durch Halogenierung bei einer Temperatur in einem Bereich von -20°C bis 20°C, vorzugsweise von 5° bis 10°C, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamid erhalten. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, filtriert, um das Triethylamid-hydrochlorid zu entfernen, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wird das 4-Halogen-dihydropyranon erhalten. Diese Verbindung kann schnell in das γ-Pyron umgewandelt werden durch etwa einstündiges Erhitzen in wäßriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 70° bis 160°C, insbesondere in einem Temperaturbereich von 100° bis 110°C.

Dieses Verfahren, in welchem das 6-Acyl- oder 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on in einem organischen Lösungsmittel mit einem Äquivalent eines halogenhaltigen Oxidationsmittels umgesetzt und das 4-Halogen-dihydropyranon erhalten wird, das dann erhitzt wird, bis die Umwandlung zu dem gewünschten γ-Pyron im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, unterscheidet sich völlig von dem in vielen Schritten ablaufenden Verfahren, welches von Shono und Matsumura in Tetrahedron Letters Nr. 17, S. 1363 (1976) beschrieben wird, wo das 6-Alkoxy-2H-pyran-3(6H)-on mit einer methanolischen Lösung von Wasserstoffperoxid mit Natriumhydroxidlösung behandelt wird und ein Epoxyketon entsteht. Das isolierte Epoxyketon wird anschließend mit Wasser unter Rückfluß mit Dowex®50-Ionen-Austauscherharz erhitzt, und es wird das gewünschte γ-Pyron erhalten.

In den Beispielen werden Spektraldaten angegeben. Die chemische Verschiebung bei NMR-Spektren wird durch die aus der Literatur bekannten Symbole beschrieben und in δ-Einheiten von Tetramethylsilan ausgedrückt:

s= Singulett d= Dublett t= Triplett q= Quartett m= Multiplett br= breit

Herstellung von 6-Hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

Eine Lösung von 25 g 1-(2-Furyl)-1-ethanol in 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Wasser bei 5°C wurde mit einem Äquivalent Brom versetzt. Die Temperatur wurde bei 5° bis 10°C während der gesamten Zugabe gehalten. Die Lösung wurde auf einen pH-Wert von 2,1 eingestellt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde getrocknet und eingeengt. Es wurde ein gelbes Öl erhalten. Das gelbe Öl wurde über Kieselgel chromatographiert und mit Chloroform-Ethylacetat (3 : 1) eluiert. Es wurden 4,8 g eines klaren Öls erhalten, welches mit Hilfe von Spektraldaten als 6-Hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on, hergestellt aus 6-Methoxy-2- methyl-2H-pyran-3(6H)-on durch saure Hydrolyse, identifiziert wurde [Tetrahedron 27, S. 1973 (1971)].

IR (CHCl₃): 3700, 3300, 1700 cm^-¹.
NMR (CDCl₃, δ); 6,8-7,1 (1H, d von d); 6,0-6,2 (1H, d); 5,6 (1H, br. s, Austausch mit D₂O); 5,4-5,5 (1H, d); 4,8-5,0 (1H, q); 1,3-1,6 (3H, t).

Das vorstehende Verfahren wurde unter Einsatz von Furfurylalkohol der allgemeinen Formel

in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe bedeutet, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

erhalten.

Ethyl-Verbindung: IR (CHCl₃) 3600, 3340, 1706 cm^-¹.
Wasserstoff-Verbindung: IR (CHCl₃) 3565, 3300, 1703 cm^-¹.

Beispiel 1 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

Eine Lösung von 6-Methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on (0,05 Mol) in 70 ml Dichlormethan wurde bei -10°C mit Chlor (0,05 Mol) über ein Gaseinlaßrohr versetzt. Im Anschluß an diese Zugabe wurde Triethylamin (0,05 Mol) langsam zugesetzt, während die Temperatur auf -10°C gehalten wurde. Nach 30minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, abfiltriert, um das Triethylaminhydrochlorid zu entfernen, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Durch erneutes Auflösen des Rohproduktes in Ether-Benzol und anschließendes Filtrieren wurden die letzten Spuren von Triethylaminhydrochlorid entfernt. Durch Entfernen des Lösungsmittels wurde 4-Chlor-6-methoxy-2- methyl-2H-3(6H)-on in 99%iger Ausbeute gewonnen. Die NMR-Analyse der Signale bei 5,05 bis 5,25 zeigte deutlich zwei Dubletts in einem Verhältnis von 3 : 1, welche dem Proton in C-6-Stellung der beiden möglichen Isomeren der Verbindung entsprechen. Beide optische Formen des trans-Isomeren waren aus einer Kohlenhydrat-Vorstufe durch Paulsen, Eberstein und Koebernick, Tetrahedron Letters, S. 4377 (1974), hergestellt worden.

Beispiel 2 4-Brom-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter Einsatz des Chlors durch Brom wiederholt. Es wurde 4-Brom-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on in 93%iger Ausbeute gewonnen. Die beiden optischen Formen des trans-Isomeren waren durch Paulsen und Mitarbeiter, Tetrahedron Letters, S. 4377 (1974), hergestellt worden.

Beispiel 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 bzw. 2 wurde unter Verwendung von Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt und R′ einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wiederholt. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R und R′ die vorstehend genannten Bedeutungen haben und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, gewonnen.

Beispiel 4 4-Brom-6-acetyl-2H-pyran-3(6H)-on

Es wurde eine Lösung von 6-Acetyl-2H-pyran-3(6H)-on in Dichlormethan nach dem Verfahren aus Tetrahedron 27, S. 1973 (1971), hergestellt. In einen mit magnetischem Rührstab, Gaseinlaßrohr, Thermometer und Zusatztrichter versehenen runden Dreihals-Kolben wurden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Wasser eingegeben. Diese Lösung wurde anschließend auf 0°C gekühlt, und es wurde langsam Brom (0,10 Mol) in das Reaktionsgefäß eingegeben, während gleichzeitig die Lösung von 6-Acetyl-2H-pyran-3(6H)-on (0,09 Mol) tropfenweise zugesetzt wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde derart kontrolliert, daß sie 10°C nicht überstieg. Man erhielt die Verbindung 4-Brom-6-acetyl-2H-pyran-3(6H)-on vom Schmelzpunkt 78°C bis 80°C. Das Massenspektrum der Verbindung zeigte den erwartenden Mutterpeak bei den Masseneinheiten 234 und 236.

Beispiel 5 4-Brom-6-acetyl-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on

Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wurde unter Verwendung von 6- Acetyl-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on wiederholt. Es wurde das 4- Brom-6-acetyl-2-methyl-2H-4(6H)-on erhalten, dessen Massenspektrum Mutterpeaks bei den Masseneinheiten 249,96 und 247,96 enthielt. Ferner wurden folgende NMR-Daten erhalten:

(δ, CDCl₃): 7,3 (1H, d); 6,4 (1H, d von d); 4,7 (1H, q); 2,2 (3H, s); 1,4 (3H, s).

Beispiel 6

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von Chlor anstelle von Brom wiederholt mit Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, R′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -COR″ bedeutet, wobei R″ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Es wurden Verbindungen der allgemeinen Formel

erhalten, in welcher R und R′ die vorstehend genannten Bedeutungen haben und X ein Chloratom darstellt.

Umsetzung zu γ-Pyronen

(A) Eine Lösung von 4-Brom-6-hydroxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on wurde durch Auflösen der Verbindung entweder in einer wäßrigen anorganischen oder wäßrigen organischen Säure hergestellt. Die Lösung wurde anschließend unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, ihr pH-Wert mit 6N NaOH auf 2,1 eingestellt und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert. Durch Einengen wurde Maltol erhalten. Die Säuren, die Reaktionszeiten und die Ausbeuten an Maltol sind in nachfolgender Tabelle angegeben.

Alternativ dazu können organische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, zusammen mit sauren Substanzen, wie p-Toluolsulfonsäure und Amberlite®IR-120, verwendet werden.

(B) Ein mit einem Rührstab und einem Kühler ausgerüsteter Rundkolben wurde mit 4-Chlor-6-methoxy-2-methyl-2H-pyran-3(6H)-on und Essigsäure beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Maltol wurde in 65%iger Ausbeute nach dem Abkühlen erhalten.

(C) Das Verfahren gemäß Beispiel (B) wurde mit vergleichbaren Ergebnissen unter Verwendung von Ameisensäure anstelle von Essigsäure wiederholt.

(D) Das Verfahren gemäß Beispiel (B) wurde unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe darstellt, R′ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -COR″ bedeutet, worin R″ eine Methyl-, Ethyl- oder Phenylgruppe darstellt und X ein Brom- oder Chloratom bedeutet, wiederholt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-6-alkoxy- und -6- hydroxy-2H-pyran-3(6H)-onen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl, R′ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -COR″, worin R″ Methyl, Ethyl oder Phenyl bedeutet, R″′ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder Brom sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-Alkoxy- oder 6-Hydroxy-2H-pyran-3(6H)-on der allgemeinen Formel worin R, R′ und R″′ wie vorstehend definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei -50°C bis 50°C mit mindestens einem Äquivalent Chlor, Brom, Bromchlorid, hypochloriger Säure, hypobromiger Säure oder Mischungen derselben, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsinertes Lösungsmittel Wasser, ein Alkanol oder Diol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Ether mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein niedermolekulares Keton, Nitril, Ester oder Amid einsetzt.

3. 4-Halogen-6-alkoxy-2H-pyran-3(6H)-one der allgemeinen Formel worin R⁴ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -COR″ ist, worin R″ Methyl, Ethyl oder Phenyl bedeutet, R″′ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder Brom sind, ausgenommen diejenige Verbindung der obigen Formel, in der X Cl, R″′ H und R⁴ Ethyl ist.