DD213437A5 - Verfahren zur herstellung von cyclopentenderivaten - Google Patents

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DD213437A5
DD213437A5 DD81250873A DD25087381A DD213437A5 DD 213437 A5 DD213437 A5 DD 213437A5 DD 81250873 A DD81250873 A DD 81250873A DD 25087381 A DD25087381 A DD 25087381A DD 213437 A5 DD213437 A5 DD 213437A5
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Stephan Gero
Jean-Claude Barriere
Jeanine Cleophax
Andre Cier
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren von Cyclopentenderivaten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Prostaglandinderivate eingesetzt werden koennen. Ziel d. Erfindung ist die Bereitstellung neuer Zwischenprodukte fuer Prostaglandine mit Ant-Myocardinfarktwirkung, antithrombotischer Wirkung und zur Behandlung pathologischer Zustaende des Atmungssystems. Erfindungsaufgabe ist es, Herstellungsverfahren fuer neue Cyclopentenderivate zu entwickeln. Erfindungsgemaess hergestellt werden Verbindungen der allgemeinen Formel, worin A, und R die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Description

Berlin, den 9.3.1934 AP C 07 C/250 813.5 62 211/11
Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenderivaten Anwendungsgebiet der Erfindung;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenderivaten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinsäurederivaten mit wertvollen pharma-' kologischen Eigenschaften einsetzbar sind· Letztere können insbesondere wegen ihrer die Throinbozytenaggregation hemmenden und bronchienerweiternden Wirkung in der Medizin eingesetzt werden und sind im DD-Patent 202 428 beschrieben»
Me Prostaglandinsäurederivate werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung und Verhinderung cardio-vaskulärer Erkrankungen, wie Myocardinfarkt, pathologischer Thrombose u. a» sowie zur Behandlung pathologischer Zustände des Atmungssystems·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In den letzten 15 Jahren haben Prostaglandine ein vielfältig und aktiv untersuchtes Forschungsstudium dargestellt· Die in diesem Gebiet durchgeführten chemischen Arbeiten haben zur Totalsynthese zahlreicher Prostaglandine und ihre Analoga geführt.
Da ^nromboxan (TxA2) und Prostacyclin (PGIp) mit einander ausschließenden Aktivitäten entdeckt wurden, ist dieser Art von Verbindungen beträchtliche Aifinerksamkeit gewidmet worden.
IL. -- λ υ -?
-2- 9.3.1934
AP G 07 C/250 873.5 62 211/11
Beide Substanzen werden in lebenden Organismen aus Arachidonsäure über Bndoperoxide (PGH2) synthetisiert. Thromboxane werden in menschlichen Thrombozyten gebildet und induzieren die Thrombozytenaggregation, wahrend Prostacyclin, das aus den Vaskularwanden freigesetzt wird, diese Aggregation hemmt, i'olglich regulieren diese beiden Verbindungen gegenseitig ihre Bindungen, und ein Versagen oder Störung dieses Regulationsprozesses stört das TXiU-PGIp-Gleichgewicht, ^as wiederum führt zu cardio-vaskularen Brkranklingen, wie Thrombose, Infarkt usw.
Prostaglandinsäurederivate mit einem 13-Heteroatom und mit einer Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation sind bereits in der GB-PS Ir. 2 028 805 A und im J. Med. Chem. Bd. 22, Heft 11, S, 1402-1408, 1979, beschrieben worden.
In der GB-PS Nr. 2 028 805 A ist das Heteroatom Stickstoff, während in der Literaturstelle des J... Med. Chem· das in I?rage stehende Heteroatom Sauerstoff ist; eine 2-3tickstoffbrücke zwischen dem 9- und 11-Positionen führt zu einem 9» 11-Azoderivat,
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Zwischenprodukte für die Herstellung -von Prostaglandinsäurederivaten mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, die besonders für die Behandlung von Thrombose, MyocardInfarkten und Erkrankungen des Atmungssystem geeignet sind.
-3- 9.3.1984
AP C 07 G/250 373.5 62 211/11
Darlegung des vV'esena der Erfindung
Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cyclopentenderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Jirfindungsgemäß hergestellt werden Cyolopentenderivate der allgemeinen Pormel I
worin R eine hydroxyschützende Gruppe der .Formel -CH-ß.. darstellt, worin R1 ein Aryl- oder Aralkylrest darstellt und A
oder C
3 1
Unter die Bedeutung Aryl für H1 fällt Phenyl, substituiert
oder nicht substituiert durch ein Methylrest, und unter
Aralkyl fällt Benzyl, substituiert oder nicht im aromatischen Teil durch einen Methylrest»
-4- 9.3.1934
AP C 07 G/250 873.5 62 211/11
Bevorzugt für R wird der Benzylrest·
Die unter die allgemeine Formel I fallenden bevorzugten Verbindungen sind daher
2-Formylpropylenacetal-4(H)-benzyloxy-2-oyclopentenonethylendithioacetal, das hier als "Synthon Ä~" bezeichnet wird, und " '
1-Formylpropylenacetal-3(H)-benzyloxy-1-cyclopenten, das hier als "Synthon BM 'bezeichnet wird·
Das Herstellungsverfahren dieser Synthese A bis i? besteht in einer Anzahl von Stufen, ausgehend von (3R> AS, 5R)-3,4-0-Cyclohexyliden-3,4>5-tr!hydroxycyclohexanone Letztere Verbindungen erhält man aus Chinasäure, wie dies von Cleophax, leboul, Cero, Akhtar, Barnett u. Pearce in J.A.G.S. 1976, 98, 110 berichtet wurde·
Das Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen chiralen 2?/ischenprodukte kann wie folgt zusammengefaßt werden:
A. Herstellung von "Synthon A"
a) Reaktion von (3R, 4S, 5R)-3,4-0-cyclohexyliden-3,4,5-trihydroxy-cyclohexänon der Formel:
OH
II
9.3.1934
AP G 07 C/250 973.5
62 211/11
in Gegenwart von Bortrifluoridatherat mit Äthandithiol bei Zimmertemperatur und in einem aprotischen Lösungsmittel, v/ie z. 3. Benzol, Toluol, Chloroform oder Di chlorine than. Man erhalt (3R, 4S, 5H)-3,4,5-trihydroxy-cyclohexanoneethylendithioacetal der Formel :
OH
III
OH
b) Behandlung des Dithioaoetals III mit 1,I-Dimethoxycyclohexan in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z· B, Schwefelsaure oder p-Toluolsulfonsaure bei Raumtemperatur und in einem-aprotischen Lösungsmittel, z. B· Ii,S-Dimethylformamid. Man erhält (3R, 4S, 5R)-3,4-O-cyclohe3:yliden-3 >4»5-trihydro3cy-cyclöhes:anon-ethylendithioacetal der Pormelj
10
-δ- · 9.3.1984
AP G 07 G/250 373.5 62 211/11
c) Schutz der freien Hydroxylgruppe der Verbindung IY mit einem Bromid der Pormel R-Br, in der R die gleiche Bedeutung wie oben hat, vorzugsweise Benzyl-, in Gegenwart eines Alkalimetalihydrids, z· B, Hatriumhydrids, vorzugsweise bei 0 0C und in einem aprotischen Lösungsmittel; wie z. 3, !,!!-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylenphosphoramid· Man erhalt (3&, 4S, 5H)-3,4,0-Gyclohexäliden- -3,4,S-trihydrozy-cyclohexanon-ethylendithioacetal-^erivate der allgemeinen Formel:
in der R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und daß entweder isoliert oder nicht isoliert für die folgende Stufe eingesetzt werden kannj
ä) Behandlung des Aethers V mit einer starken anorganischen Säure, z* 3« HCl, in einem Alkohol,· z· B« Methanol, Ethanol oder Iaopropanol und bei Rückflußtemperatur des Mediums· Man erhält (3R, 4S, 5R)-3,4»5-'£rihydroxy-cyclohexanonethylendithioacetal-ßerivate der allgemeinen Pormel;
-7- 9.3.1934
AP G 07 C/250 973.5 62 211/11
2 OH
in der S1 die gleiche Bedeutung wie oben hat,
e) Oxydation des Diols 71 mit Hilfe von neutralem Bleitetraazetat oder Triphenylwismutcarbonats in einem entsprechendem Lösungsmittel, z. B. Toluol, und bei Zimmertemperatur· Man erhält 4-0xo-ethylendithioacetal-hexandial-Derivate der allgemeinen -Formel:
OGH9-S
f *-
Λ_ Η
C-H η
in der R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat.
f) Zyclisierung des acyclischen Bialdehyds 711 in situ und unter lnertgasatmosphäre mit Pyrrolidinazetat oder Piperidinazetat in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und in einem Temperaturbereich von minus 10 0C bis Zimmertemperatur, vorzugsweise bei 0 0G, Man erhält Z-Pormyl^-cyclopentenon-ethylen-dithioacetal—derivate der allgemeinen formel:
-3-
9.3.1984
A? G 07 G/250 373ο5
62 211/11
GHO
VIII,
worin R. die gleiciie Bedeutung wie oben hat»
g) Die Behandlung des Aldehyds der Formel VIII erfolgt bei Zimmertemperatur mit 1,3-Propandiol in Gegenwart von p-ioluolsulfonsaure in einem wasserfreien Lösungsmittel, z· B» Benzol oder toluol, und man erhält 2-51ormylprOpylenacetal-2-cyolopentanon-ethylendithioacetal-ßerivate der allgemeinen Pormeli
oder Synthon Δ, in der R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat.
* Herstellung von "Synthon B"
a) Bei Behandlung des oben hergestellten Diols VI mit
-9- 9.3.1984
AP G 07 G/250 973.5 62 211/11
Nickel (feinverteilter Hickelkatalysator, der durch. Auslösen des Aluminiums mit Alkali aus einer Mickel-Aluminium-Legierung erhalten wurde) in einem entsprechenden Lösungsmittel, ζ» Β, Aethanol, erhält man (1R, 2S, 3H)-1,2,3-irihydroxy-cyclohezan-^erivate der allgemeinen formelί
in der EL· die gleiche wie oben angegebene Bedeutung besitzt.
b) Bei Oxydation des Diols X mit Hilfe neutralen Bleiazetats oder i'riphenylwismatcarbonats in einem entsprechenden wasserfreien Lösungsmittel, z» B. Chloroform, erhält man bei Zimmertemperatur Hexan-Dialderivate der allgemeinen Formel:
OCH9-R1
C-H
!1
in der R1 die gleiche wie oben angegebene Bedeutung besitzt.
c) Die Cyclisierung des acyclischen Dioldehyds XE in situ mit"Pyrrolidinazetat oder Piperidinazetat führt unter Inert-
-10- 9.3.1984
AP G 07 G/250 373.5 62 211/11
atmosphäre in einem entsprechendem Lösungsmittel, wie Toluol, und bei einer Temperatur von -10 0G bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0 0G zu 1-]?ormyl-1-cyclopentenderivaten der allgemeinen formel:
ür
GHO
QCH^-R
in der EL die gleiche wie oben gegebene Bedeutung hat«
d) Die Behandlung des Aldehyds der Formel HI erfolgt mit 1,3-P^opaadiol in einem Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur und 40 0C, Zm B. bei +30 0G, in Gegenwart von p-Toluolsulfonsaure in einem wasserfreien Lösungsmittel, z, B. Benzol oder Toluol, und man erhält 1-Formylpropylenacetol-1-cyclopenten-Derivate der allgemeinen Formel
I ü ο—f
XLTL
oder Synthon B, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
-11- 9.3.1934
AP C 07 G/250 873.5 62 211/11
Ausfuhrungsbeispiel
Die Herstellung -von Verbindungen, der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht;
Beispiel 1
Herstellung von 2-i?orinylpropylenacetal-4(B.)-benzyloxy-2-cyclopentenonethylen-dithioacetal oder "Synthon A" (Verbindung IX mit E. = Phenyl . " " "
a) (3%>4S,5R)-3,4,S-^rihydroxy-Gyclohezanon-ethylendithiolacetal
Zu 8 g von C3R, 4S, 5R)-3,4-0-Gyclohexyliden-3,4,5- trihydroxy-cyclohexanon (Verbindung II), gelöst in 40 ml wasserfreiem Chloroform, werden 1ö ml iäthandithiol und 1,6 ml frisch destilliertes Bortrifluoridetherat zugegeben. Hach einer Stunde bei Zimmertemperatur wurde eine Dünnschichtchromatographie durchgeführt (Pließmittel Chlöroform/Diäthylather = 3/1) und gefunden, daß die Ausgangsverbindung nicht mehr vorhanden war» Die gewünschte Verbindung III fiel in dem Maße, wie sie gebildet wurde, im äeaktionsmedium aus und wurde dann durch Zugabe von Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Uatriumhydrogencarbonat neutralisiert, filtriert und die Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Peststoff wurde wieder in heißem Azeton gelöst und die unlöslichen Salze abfiltriert· Auf diese Weise wurde die Verbindung III nach Kristallisation aus Azeton erhalten,
Ausbeute: 95 % Schmelzpunkt; 129-130 0G
-12- 9.3.1984
AP G 07 G/250 873.5 62 211/11
oC D : -41 0C (Methanol, G = 1,4 % (Masse/Vol.)).
b) (3R, 43, 5R)-3j4-0-Cyclohex;yliden-3,4,5-trihydro:£yc'yclohexanon-ethylendithioacetal (Verbindung IY?
Za 7 S der oben erhaltenen Verbindung III, gelöst in 30 ml NjH-Di-methyloxyeyclohexan wurden 8 ml i,I-Dimethoxycyclohexan und 0,5 ml konzentrierte Schwefelsaure gegeben.
Das in der Reaktion gebildete Methanol wurde von Zeit au Zeit mit einer Wasserstrahlpumpe verdampft, um so eine Gleichgewichtsverschiebung zur gewünschten Verbindung IV zu erleichtern. Die Reaktion war nach 2 Tagen bei Zimmertemperatur abgeschlossen. Dies wurde durch DünnschichtChromatographie festgestellt (Pließmittelj Ghloroform/Diäthylather = 3/1). '
Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Uatriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach der filtration wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter verminderten Druck konzentriert»
Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Petroläther die Verbindung IV erhalten· ·
Ausbeute: 95 % - '
Schmelzpunkt: 138-140 0C
<XD: -44 0G (Chloroform, G = 1,22 % Masse/Vol.)
-13- 9.3.1984
AP G 07 G/250 873.5 62 211/11
13G U.M.R.
N0 C 1
62,97 46,46 73,76 79,67 72,55 41,59 40,16 25,02 I0 G 9 10 11 12 13 14
<f(ppm)23,72 24,04 35,35 110,09 38,01 38,21
ο) (3&, 4S, 5H)-3,4-0-Gyclohexyliden-5-0-bensyl-3,4,5-"trihydroxy-cyclohexanon-ethylendithioacetal ("Verbindung V mit R1 = Phenyl)
In einem Dreihalskolben wurden 0,845 g Hatriumhydrid und 47 ml Η,Η-Dimethylformamid unter Stickstoff bei 0 0C eingebrachte Danach wurden 9 g der Verbindung 17 zugegeben, gefolgt von 3,6 ml (1,3 Äquivalent) Benzylbromid, nachdem sich der Feststoff gelöst hatte. Das Reaktionsmedium wies eine orange/gelbe Parbe auf· Die Reaktion war nach 3 Stunden beendet. Dies wurde dünnschichtchromatographisch bestimmt· (Fließmittel: Ghloroform/Diaethylether = 3/1). Das über-.. schüssige Hydrid wurde durch Methanolzugabe beseitigt, und das Re ak ti ons gemisch wurde zuerst in üJinswasser gegossen und dann mit Dichiormethan extrahiert· Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit natriumsulfat getrocknet· Verdampfung der Lösungsmittel ergab ein gelbes öl· Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus wäßrigem Alkohol die erforderliche Verbindung V erhalten
Ausbeute: 95 i» Schmelzpunkt: 68-69 0G <* D: -50 0G (Chloroform, G = 1,06 Masse/Vol.)
-14- 9.3.1984
AP C 07 G/250 873-5 62 211/11
Sl eine nt är analyse: MG: 392,587
C21 H28°3 S2 G : 64 ,25 H : 7, 19 3 : 16, 34
Berechnet (%) G i 64 ,15 H : 6, 96 S : 16, 52
Gefunden^)
d) (33.t 4S, 5R)-5-0-Benzyl-3»4}5-trinydro:xy-cyclohexanoiiethylendithioacetal (Verbindung VI mit R. = Phenyl)
Die folgende Reaktion wurde direkt mit dem oben erhaltenen Rohprodukt (gelbes Öl) der Verbindung V durchgeführt»
In 120 ml Methanol wurden 12 g Rohprodukt V gelöst. Danach wurden 10 ml 12 M 3aizsaare zugegeben und auf 70 0G erhitzt, lach vollständiger'Hydrolyse, dünnschichtchromatographisch bestimmt (Plieumittel : Chlorofonn/Diaethylaether = 3/1), wurde das 'Reaktionsmedium mit Dichlorinethan verdünnt und "mit-fc latriumhydiEgencarbonat neutralisiert· Die Lösung wurde dann filtriert und eingeengt, der Rückstannd wurde in Dichloräthan aufgenommen und die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Auf diese Weise wurde nach Kristallisation aus Ethanol oder Ethylazetat die benötigte Verbindung VI erhalten.
Ausbeute: 88 % Schmelzpunkt: 135-136 0G <*D: -72 0G (Chloroform, G = 103 #, Masse/Vol.).
-15- 9.3.1984
AP G 07 G/250 873.5 62 211/11
Bl eine η t ar anal y a e ι
G15 H20 °3 32 MGs 312.457
Berechnet {%) G : 57,66 H : 6,45 S : 20,53 Gefunden {%) G : 57,65 H : 6,53 S : 20,23
1^G N.M.R. (d5 Pyridin)
Sr. G 1 2 3 4 5 6
(ppm) 65,4 40,2 69,2 72,3 79,3 46,4 38,2 39,5 74,1
e) 2(3)-3enzyloxy-4-oxoethylendithioacetal-hexanaial (Verbindung VII, in der R. = Phenyl)
In einem eingefärbten Kolben wurden 1,33 g (3m M) Bleitetraazetat mit einer Pumpe getrocknet, um alle Üssigsäureapuren au entfernen. Danach wurden 100 ml wasserfreies !Toluol und 0,624 g (2 m M) der oben erhaltenen Verbindung VI zugegeben· Danach wurde daa Reaktionsmedium bei Zimmertemperatur gerührt,
Nach 1 1/2 Stunden war die Reaktion abgeschlossen, wie die Dünnschichtchromatographie ergab (Fließmittel: Chloroform/ Jäthylether = 3/1)· Dann wurden 3 ml Sthylenglykol zugegeben, um das Überschüssige Bleitetraazetat zu entfernen» AIa dieser Überschuß umgesetzt war, wurde die Lösung klar. Das Reaktionsmedium wurde dann mit Dichlorethan verdünnt und die organische Phase einmal mit 'fässer gewaschen, anschlie-
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AP G 07 G/250 873.5 62 211/11
Send mit einer gesättigten Lösung von liatriumhydrogencarbonat und schließlich mit Wasser bis zur Heutralität« Die organische Phase wurde dann an Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft.
Auf diese Weise wurde die benötigte Verbindung VII in einer 100%igen Ausbeute in i'orm eines farblosen Öls erhalten, das im Laufe der Zeit gelb wurde und deshalb ohne Verzögerung verwendet werden muß, c<D: -11 0G (Chloroform, G = 2,4 % Masse/Vol.).
Da diese Verbindung ein besonders instabiles Produkt ist, wurde es zur Bestimmung za 2(R)~Benzylos:y-4-oxoethylendithioacetal-hexandiol reduziert.
Elementaranalyse des Diols?
C15 H22 °3 S2 Molmasse 314.473
Berechnet (%) G ι 57,29 H-: 7,05 S : 20,39 Gefunden (%) C ; 57,03 H : 6,47 S : 20,18
©<, D: -20 0G (Chloroform, C = 1,4 % Masse/Vol.).
f) 2-I?ormyl-4(R)-benzylo2y-2-cyclopentenon-ethylendithioacetal (Verbindung VIII, wobei R1 = Phenyl)
In 20 ml wasserfreiem 'Doluol werden bei 0 0G unter Stickstoff 0,620 g des oben erhaltenen Rohproduktes VII gelöst. Danach werden 0,5 ml einer 1n Lösung von Pyrrolidinazetat in wasserfreiem Benzol zugegeben, Das Reaktionsgeaisch wird unter
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A? G 07 C/250 873.5 62 211/11
Stickstoff bei 0 0G 18 Stunden stehengelassen. Am Snde dieser Reaktionszeit ergab die Dünnschichtchromatographie mittel: Chloroform/Diethylether = 3/1), daß die Ausgangsverbindung vollständig verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlorinethan verdünnt und die organische Phase mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Auf diese sifeise wurde die benötigte Verbindung VIII oder "Synthon A" in i'orm eines hellgelben Öles erhalten, das in einer farbigen flasche bei 0 0C aufbewahrt wurde. Ausbeute: 95 % MR des Protons bei 60 MHa
(ppm) H
2,7 2Hc (a-B Systemoctuplet)
3,45 2H7 + 2H7 (Multiplet)
' 4,4 GH2 (phenyl) (Singulet)
4,7 H4 (Sextuplet)
6,65 H- (Boublet)
7,2 Phenyl
9,5 Hg (Singulet)
IH: (Chloroform)
1685 - 1705 cm"1) ungesättigtes o<,ß-Aldehyd; MyS» (Elektronenstoß)
M*·= 292 (201, 136, 91, 77, 65)
g) 2-£Ormylpropylenacetal-4(H)-benzyloxy-2-cyclopentenon/ ethylendithioacetal oder ""Synthon A" (Verbindung IL in der R1 = Phenyl)
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A? C OY G/250 373.5 62 211/11
Die Reaktion wurde direkt mit dem oben erhaltenen e( ,ß-Aldehyd durchgeführt.
In 50 ml getrocknetem toluol wurden 0,550 g der Verbindung VIII, die vorher erhalten wurden, gelöst* Dann wurden 1,5 al 1,3-Propandiol zusammen mit einer Spur p-'Toluolsulfonsäure .zugegeben. Nach der 24stündigen Reaktionszeit wurde mit einem Rotationsvakuumverdampfer das Volumen um drei Viertel eingeengt. Danach wurden 1,5 ml T,3-P^opandiol und 50 ml wasserfreies Toluol zugegeben, um das Gleichgewicht zu Gunsten der gewünschten Verbindung zu verschieben. Dieser Schritt -wurde nach 24 Stunden wiederholt. Die dünnschichtchromatographische Bestimmung ergab, daß die Reaktion ne*ch 72 Stunden nahezu beendet war (Fließmittel: 3/7 Aethylazetat/ Petrolether)♦ Es waren jedoch noch 5 bis 10 % des Ausgangsaldehyds vorhanden. Das Reaktionsgemisch vmr.de mit Di chlorine than, verdünnt und-mit liatriumhydrogencarbonat neutrali- · siert* ilach dem Abfiltrieren der Salze wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, an natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft,
Die so erhaltene Verbindung wurde dünnschichtchromatographisch abgetrennt..Fließmittel: 3/7 Aethylazetat/Petrolether.
Der Fleck mit dem geringeren R^-Wert wurde mit Ethylazetat eluiert, und nach dem Filtrieren und Verdampfen der Lösungsmittel wurde ein farbloses Öl erhalten· Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung IX oder "Synthon A" nach Kristallisation aus Petroläther erhalten» Ausbeute: 80 % Schmelzpunkt; 70 - 71 0C
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AP G 07 G/250 873*5 62 211/11
e< D: + 86 0G (Chloroform G = 1,12 % Masse/Vol,).
13G tt.H.R. (d5 Pyridin)
H0 G 1 2 3 4 5 6 6· 7 (ppm) (x) 146,3 131,6 80,3 53,8 41,3 40,5 97,3
8 ,3 81 3. 25 9 10
67 67, ,8 70,9 -
(x): Im Spektrum nicht identifiziert (quartärnerer Kohlenstoff)
Elementaranalyse
C18 H22 O3 S2 MG: 350,506
Berechnet (%): G : 61,68 H : 6,32 S : 18,29 Gefunden {%)-. G : 61,69 H : 6,28 S % 18,37
H.M.R. des Protons bei 250 MHz (Chloroform)
(ppm) ' H
6,34 H3 J(H3-H4; = 2 Hs
7,34 Phenyl
5,25 H7
4,65 H4
4,55 CH2 (Phenyl)
4,22 H8a + H8'a
Beispiel 2 -20- H 9. 3.1934
H8fe IP C 07 C/250 873.5
2V 62 211/11
(ppm; J(H51, - JCH5a -
3,9 H8e + J(H5b - JCH5a -
3,4 2IL· + Ό
2,95 H5b = 15,5 Hz = 6,5
2,6 2,2 1,4 H5a H9a H9a H5a' H4) = 13,5 Hz = 5 Hz
Herstellung von i-
oyelopentenon oder~uSynthon B'1 (Verbindung λΙΙΙ, in der R1 = Phenyl)
a) (iR,2S,3H;-3-0-Benzyl-1,2,3-triiiydro3:y-Gycloiie2:an (Verbindung· λ, in der R^ = Phenyl)
In SO nil 967öigem Ethanol wurden 1,3 g der Verbindung VI, die im Beispiel 1d erhalten wurde, gelöst·
Nachdem das Produkt vollständig gelöst war, wurde R Hickel im beträchtlichen überschuh zugesetzt und das Gemisch 12 Stunden am Rückflua gehalten· Das Reaktionsgemisch wurde an 11GSLITE" filtriert und sorgfältig mit Ethanol gewaschen, um allen RANBY-Kickel zu entfernen. Das so er-
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AP G 07 G/250 393.5 62 211/11
haltene Öl wurde in Chloroform aufgenommen und über einen Papierfilter gegeben. Die gewünschte Verbindung kristalli-. sierte aus Petrolether. Auf diese v/eise wurde die gewünschte Verbindung A mit einer Ausbeute von 70 % erhalten* Schmelzpunkt; 59-50 0C (Petrolether) ^ D : -83 0G (Chloroform, G = 1,3 Maase/Vol.).
alementaranalyse
C13H13°3 G : 70, 24 H : 8, 16 MG 222,287
Berechnet (;δ) G : 70, 12 H : 8, 11
Gefunden {%)
M.S.
M+* = 222
b) 2(R)-Benaylo2y-hesanedial (Verbindung JLI, wobei E. PHenyl)
In 120 ml wasserfreiem Chloroform wurden 2,34 g der oben erhaltenen Verbindung JL gelöst und in kleinen Portionen 5,7 g Bleitetraazetat zugegeben. Die Reaktion wurde lichtgeschützt durchgeführt und dünnschichtchromatographisch verfolgt (Fließmittel Sssigsäureethylester/Petrolether). 90 min später war die Reaktion beendet, und es wurde Ethylenglykol zugefügt, um das überschüssige Bleitetraazetat zu eliminieren« Als die Lösung klar war, wurde sie in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, dann mit Matriuinhydrogencarbonat und nochmals mit Wasser. Die
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AP G 07 G/250 873.5 62 211/11
Chloroforinphase ?iurde an natriumsulfat getrocknet und bis zur '!rockene eingeengt· Auf diese Weise wurde die Verbindung jlL erhalten und direkt im folgenden Schritt umgesetzt. I.M.R, der beiden Aldehydprotonen bei 60 Ma: 9,6 ppm I..R.-Spektrum GHO 1720 cm"1.
c) 1-5tormyl-3(B.)-bejazyloxy-1-cyclopenten (Verbindung XEI, in der R. = Phenyl)
Die erhaltene Verbindung äI wurde in 100 ml trockenem Toluol gelöst und unter Stickstoff bei 0 0G mit 1 ml 21 benzolischer Pyrrolidinacetatlösung umgesetzt.
Das S-eaktiönsgemisch wurde ungefähr 8 Stunden bei 0 0G stehengelassen und dann in Eiswasser gegossen, Hach dem Aufnehmen in Dichlormethan wurde die organische Phase an natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck kon- zentriert. Der so erhaltene a,fi-ungesättigte Aldehyd, ein klares gelbes Öl, war relativ instabil und wurde direkt ohne Reinigung im folgenden' Schritt benutzt. Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung III er-Salten,
1Ϊ.Μ.Η, bei 60 MHz: . . · .. S (ppm) H
9,8 Aldehyd
7,3 Phenyl
6,8 = GH
I,S, Spektrum: CHO.a,ß: -ungesättigt: 168Q cm bis 1710 cm"
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A? C 07 G/250 373.5 62 211/11
d) i-iiOrmylpropylenacetal-^RJ-benzyloxy-i-cyclopenten oder "Synthon 3U (Verbindung AIII, in der R. = Phenyl)
Die vorher erhaltene Verbindung AIII wurde in 100 ml trockenem Toluol gelöst, und es wurden 10 ml 1,3-Propandiol und eine Spur p—xoluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde bei 30 0G 1 ^tunde im Rotationavakuumverdampfer ge- , rührt und dann weitere 24 Stunden unter Rühren gehalten. Als die Reaktion abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Diohlormöthan verdünnt und mit Hatriumhydrogenkarbonat neutralisiert, lach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Lösung filtriert und mit Bichlonnethan extrahiert. Hach dem Waschen mit Wasser wurde die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft» Bs wurde ein dunkles öl erhalten, das dünnschichtchromatographiach gereinigt wurde, tffließmittel: 1/2 = Sssigsäureethylester/Petrolether).
Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung AIII oder "Synthon B'1 in 3?orm eines farblosen Öles erhalten. Ausbeute: 55 % (bezogen auf Verbindung a) CX D : T
0G (Chloroform, G = 1,4 Masse/Vol.).
Elementaranalyse
G16 H20 °3 G : 73 ,81 H : 7, 74 MG: 260, 333
Berechnet:(%) C : 73 ,81 H : 7, 71
Gefunden {%)
Μτ· - 260,

Claims (3)

  1. Brfindungsanspruch
    1« Verfahren zur Herstellung von Gyclopentenderivaten der allgemeinen Formel I
    in der R- ein hydroxygruppenschützender liest der Formel -GH2R. darstellt, wobei R. ein Phenylrest ist, der substituiert ist oder"nicht substituiert ist durch einen Methylrest, oder H. ist ein Benzylrest, der substituiert ist oder nicht im aromatischen Teil durch ein .Methylrest und Ä gleich ' o
    C oder
    ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ii,
    RO
    worin R und A die o.g. Bedeutung haben mit 1,3-Propandiol in einem Temperaturbereich zwischen Zimmertemperatur
    -25- 9.3-1984
    ΔΡ G 07 C/250 873.5 62 211/11
    and 40 C und in Anwesenheit von p-Ioluolsulfonsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel behandelt wird, um.zu. den gewünschten Cyclopentenderivaten au gelangen·
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel Benzol oder Toluol ist.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der iOrmel II, in denen S. Phenyl und ü die genannte Bedeutung haben, mit ι,3-P£opandiol umgesetzt werden, um zu den Verbindungen der Formel I zu
    . gelangen, in denen R Piienyl und A die genahnte Bedeutung haben.
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