CH650251A5 - Derives d'heteroprostaglandines ainsi que leurs procedes de preparation. - Google Patents

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CH650251A5
CH650251A5 CH4851/81A CH485181A CH650251A5 CH 650251 A5 CH650251 A5 CH 650251A5 CH 4851/81 A CH4851/81 A CH 4851/81A CH 485181 A CH485181 A CH 485181A CH 650251 A5 CH650251 A5 CH 650251A5
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hydroxy
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prostanoic acid
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general formula
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CH4851/81A
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Stephan Gero
Jeanine Cleophax
Jean-Claude Barriere
Andre Cier
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Sanofi Sa
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Description

La présente invention se rapporte d'une manière générale à des dérivés de Prostaglandines et plus particulièrement à de nouveaux 35 composés de structure semblable à l'acide prostanoïque de formule:
0
T- s 1 t
,ch , ^ch„ _ch_ , .c-oh
2\^ 2\cV^
ch .ch ch.
'chi' ' ** z^ch^<'
«2 u2 <iZ
dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule —CH2Ri dans laquelle Rt représente un radical aryle ou aralkyle et Z' représente hydrogène ou un radical O—R, R ayant la même signification que précédemment pour obtenir les dérivés d'acide prostanoïque désirés sous forme d'acide libre dans lesquels X et Xj représentent chacun hydrogène, l'acide libre ainsi obtenu étant par la suite, si nécessaire, mis en réaction avec un hydroxyde de métal alcalin pour fournir un sel de métal alcalin pharmaceutiquement acceptable.
7. Procédé de préparation de dérivés d'acide prostanoïque selon l'une des revendications 1, 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que l'on hy-drogénolyse, sur noir de platine ou charbon palladié et à température ambiante, un composé de formule générale:
or
Il est d'usage d'abréger la formule de l'acide prostanoïque ci-dessus 45 de la manière suivante:
cooh
50
Un autre objet de la présente invention se rapporte à un procédé de préparation des nouveaux composés en question.
Les dérivés de Prostaglandine de l'invention, qui sont en fait des 55 oxa-13 Prostaglandines, peuvent être représentés par la formule générale:
60
(I)
ho dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule — CH2Ri dans laquelle R! représente un radical aryle ou aralkyle et Z' représente hydrogène ou un radical O—R, R ayant la
65 dans laquelle X représente hydrogène ou hydroxy, Xx représente hydrogène ou X et Xx, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupement carbonyle et Z représente hydrogène ou hydroxy.
3
650 251
L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I tels que par exemple les sels résultant de l'action de ces composés de formule I et d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium.
Depuis une quinzaine d'années environ, les Prostaglandines constituent un domaine de recherche varié et intensément étudié.
■ D'un point de vue purement chimique, ces efforts ont donné lieu à la synthèse totale de nombreuses Prostaglandines et de leurs analogues. Depuis la découverte du thromboxane (TXA2) et de la prosta-cycline (PGI2) ainsi que de leurs activités physiologiques antagonistes, les travaux de recherche se sont fortement concentrés sur ce type de composés. Dans l'organisme, ces deux substances sont biosynthé-tisées à partir de l'acide arachidonique via l'endoperoxyde (PGH2). Les thromboxanes sont formés dans les plaquettes humaines et induisent l'agrégation plaquettaire tandis que la prostacycline, qui est libérée au niveau des parois vasculaires, inhibe cette agrégation. Par conséquent, il existe théoriquement une régulation de la formation de ces deux composés. Si cette régulation est perturbée survient alors entre le TXA2 et la PGI2 un déséquilibre responsable de maladies cardio-vasculaires telles que thromboses, infarctus, etc. On a déjà décrit dans la demande de brevet français N° 2430934 et dans « J. Med. Chem.», vol. 22, N° 11, pp. 1402-1408 (1979) des dérivés d'acide prostanoïque ayant un hétéroatome en position 13, lesquels sont doués d'une activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire.
Dans la demande de brevet français N° 2430934, l'hétéroatome est l'azote tandis que dans la référence extraite de «J. Med. Chem.» en question l'hétéroatome est l'oxygène, un pont diazoté étant fixé entre les positions 9 et 11 donnant naissance à un dérivé azo-9,11.
On a maintenant trouvé qu'une nouvelle série de dérivés d'acide prostanoïque, c'est-à-dire des dérivés d'acide hydroxy-11 prostanoïque dans lequel l'atome de carbone situé en position 13 a été remplacé par un atome d'oxygène, possèdent des propriétés pharmaco-logiques généralement présentes dans la série des Prostaglandines, en particulier une action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et/ou une activité bronchodilatatrice.
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les dérivés d'oxa-13 Prostaglandine de l'invention pourront être utilisés dans le traitement thérapeutique d'états pathologiques affectant l'appareil respiratoire, en particulier l'asthme. En outre, ces composés pourront être utilisés comme agents antithrombotiques et dans le traitement et la prévention de maladies cardio-vasculaires ou d'états pathologiques tels que l'infarctus du myocarde. Chez l'homme, les composés de l'invention pourront être utilisés à des doses journalières allant de 0,1 à 40 mg/kg lors d'administrations par voie orale et de 0,3 à 120 mg/kg lors d'administrations par aérosol.
Un autre objet de la présente invention est de fournir des médicaments comprenant comme principe actif essentiel au moins une oxaprostaglandine de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cette oxaprostaglandine.
Les composés de formule I peuvent tous être obtenus à partir des nouveaux dérivés de cyclopentène représentés par la formule générale:
(la)
O
B représente — CH ou
O v
-O
et A est tel que:
O S
11 \ \ /
— lorsque B représente — CH, A représente ^ CH2 ou C ^
^ S
lorsque B représente
O ■ CH
. N /
, A represente C
/ \
s 1
:CH NilHIIOH.
En ce qui concerne R!, on peut citer pour aryle la valeur phényle substitué ou non par un radical méthyle et pour aralkyle la valeur io benzyle substitué ou non dans sa partie aromatique par un radical méthyle. Benzyle constitue en outre une valeur préférée de R.
Ainsi, les composés suivants constituent des produits préférés couverts par la formule générale la:
FormyI-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one-éthylène-15 dithioacétal désigné ultérieurement par Synthon A.
Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one-éthylènedithioacétal désigné ultérieurement par Synthon B.
Formylpropylèneacétal-2 (R)-bènzyloxy-4 cyclopentén-2 one désigné ultérieurement par Synthon C. 20 Formylpropylèneacétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopenténol-2 désigné ultérieurement par Synthon D.
Formyl-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 désigné ultérieurement par Synthon E.
Formylpropylèneacétal-1 (R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 25 désigné ultérieurement par Synthon F.
Le procédé de préparation de ces Synthon A à F comprend un certain nombre d'étapes originales au départ de la O-cyclo-hexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R), ce dernier composé étant obtenu à partir d'acide quinique tel que 30 décrit, par exemple, par Cleophax, Leboul, Gero, Akhtar, Barnett, Pearce dans «J.A.C.S.» 1976,98, 7110.
Le procédé pour la préparation des composés chiraux intermédiaires en question ainsi que le procédé pour la préparation des oxa-13 Prostaglandines de l'invention peuvent être résumés comme suit:
35
A. Préparation du Synthon A:
a) Réaction de la O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R) de formule:
OH
(II)
en présence d'éthérate de trifluorure de bore, avec l'éthanedithiol à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que par 55 exemple le benzène, le toluène, le chloroforme ou le dichloromé-thane, pour obtenir le trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone-éthylène-dithioacétal (3R, 4S, 5R) de formule:
dans laquelle R représente un groupement protecteur d'hydroxyle de formule — CH2Rt dans laquelle Rj représente un radical aryle ou aralkyle,
(III)
b) Traitement du dithioacétal III avec le diméthoxy-1,1 cyclo-hexane en présence d'un catalyseur acide tel que par exemple l'acide
650 251
4
sulfurique ou l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante et dans un solvant aprotique tel que le N,N-diméthylformamide, pour obtenir le O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone-éthylènedifcbioacétal (3R, 4S, 5R) de formule:
•w
— s
•lì1—S
f) Cyclisation du dialdéhyde acrylique VII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de Pyrrolidine ou l'acétate de pipéridine dans un solvant approprié tel que le benzène ou le toluène et à une température allant de —10° Càia température ambiante, pour obtenir les dérivés formyl-2 cyclopentén-2 one-éthylènedithioacétal de formule générale:
PI
(IV)
-cho
(VIII)
c) Protection du groupement hydroxyle libre du composé IV avec un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, de préférence à 0°C et dans un solvant aprotique tel que par exemple le N-N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylène-phosphoramide pour fournir les dérivés O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone-éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) de formule générale:
R.,-h2co dans laquelle R, a la même signification que précédemment ou Synthon A.
B. Préparation du Synthon B:
20 On traite le Synthon A ci-dessus avec le propanediol-1,3 à la température ambiante et en présence d'acide p-toluènesulfonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentén-2 one-éthylènedithioacétal de formule générale:
och-r 2 1
r— S
(V)
(IX)
dans laquelle Rj a la même signification que précédemment et qui 40 peuvent être utilisés isolés ou non dans l'étape ultérieure.
d) Traitement de l'éther V avec un acide inorganique fort, par exemple l'acide chlorhydrique, dans un alcool, par exemple le mé-thanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et à la température de reflux du milieu, pour fournir les dérivés trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone- 45 éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) de formule générale:
dans laquelle Rx a la même signification que précédemment ou Synthon B.
C. Préparation du Synthon C:
On traite le Synthon B avec l'anhydride diphénylsélénique neutre à la température ambiante et dans un solvant approprié, par exemple le dichlorométhane, pour fournir les dérivés formylpropylè-ne-acétal-2 cyclopentén-2 one de formule générale:
(VI)
50
(X)
dans laquelle Rt a la même signification que précédemment.
e) Oxydation du diol VI au moyen de tétraacétate de plomb 55 neutre ou de carbonate de bismuth dans un solvant approprié, par exemple le toluène, et à température ambiante, pour obtenir les dérivés oxoéthylènedithioacétal-4 hexanedial de formule générale:
och -r.
2 1 60
(VII)
dans laquelle R! a la même signification que précédemment ou Synthon C.
D. Préparation du Synthon D:
On traite le Synthon C avec l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant anhydre approprié, par exemple le benzène ou le toluène, et à une température allant de —10° C à la température ambiante de préférence à 0°C pour obtenir les dérivés formylpropylèneacétal-2 cyclopentén-2 ol de formule générale:
oh
65
dans laquelle Rj a la même signification que précédemment.
(XI)
5
650 251
dans laquelle R[ a la même signification que précédemment ou Synthon D.
e. Préparation du Synthon E:
a) Traitement des diols VI au reflux avec le nickel de Raney (catalyseur au nickel finement divisé obtenu par dissolution de l'aluminium d'un alliage nickel/aluminium au moyen d'alcali) et dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, pour donner les dérivés trihydroxy-1,2,3 cyclohexane (1R, 2S, 3R) de formule générale:
PCH2-R1
(XII)
dans laquelle R] a la même signification que précédemment.
b) Oxydation des diols XII au moyen de tétraacétate de plomb ou de carbonate de triphénylbismuth dans un solvant anhydre approprié, par exemple le chloroforme, et à température ambiante pour obtenir les dérivés hexanedial de formule générale:
?CH2-R1
-CH
V-0
-C^n
(XIII)
dans laquelle Rj a la même signification que précédemment.
c) Cyclisation des dialdéhydes acryliques XIII in situ et sous atmosphère inerte avec l'acétate de Pyrrolidine ou l'acétate de pipéri-dine dans un solvant approprié tel que le toluène et à une température allant de — 10°C à la température ambiante, de préférence à 0°C, pour obtenir les dérivés formyl-1 cyclopentène-1 de formule générale:
K^CO
-CHO
(XIV)
dans laquelle Ri a la même signification que précédemment ou Synthon E.
f. Préparation du Synthon F:
On traite le Synthon E ci-dessus avec le propanediol-1,3 à une température entre la température ambiante et 40° C, par exemple à 30° C, et en présence d'acide p-toluènesulfonique, le traitement étant effectué dans un solvant anhydre, par exemple le benzène ou le toluène, ce qui fournit les dérivés formylpropylène-acêtal-1 cyclopentène de formule générale:
(XV)
VH2C0
dans laquelle R! a la même signification que précédemment ou Synthon F.
G. Préparation des oxa-13 Prostaglandines de formule I:
On traite d'abord le Synthon B ou le Synthon F avec l'hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne à une température allant de 0°C à la température ambiante puis on oxyde le borane ainsi formé au moyen de peroxyde d'hydrogène en présence d'hydroxyde de sodium, à une température allant de 0°C à la température ambiante, pour obtenir les dérivés cyclopentane de formule générale:
(XVI)
dans laquelle D représente:
X]
ou et R! a la même signification que précédemment.
20 Selon la structure chimique des oxa-13 Prostaglandines de formule I à obtenir, on applique alors différents procédés aux composés XVI.
I. Lorsque X et Xs pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés représentent un groupement carbonyle et Z représente hydrogène ou hydroxy.
a) Traitement des composés XVI dans lesquels D représente:
en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, à température ambiante et dans un solvant approprié, par exemple le N,N-diméthylformamide, avec un dérivé halogéno-1 heptane de formule générale:
„CH.
Hai-'
2\
-ch.
CH-'
Z'
2\
-ch.
CH;
-CH
CH-
(XVII)
dans laquelle Hai représente chlore, brome ou iode et Z' représente hydrogène ou un groupement hydroxyle protégé de formule —OR dans laquelle R a la même valeur que précédemment, ce qui fournit les dérivés (S)-formylpropylène-acétal-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale:
(XVIII)
R -H CO 1 2
Z'
dans laquelle Z' et Rj ont la même signification que précédemment.
b) Hydrolyse des composés XVIII en présence d'acide trifluo-roacétique dans le chloroforme ou d'acide chlorhydrique dans l'acétone ou l'acide chlorhydrique dans le chloroforme isopropanol anhydre, sous atmosphère inerte pour donner les dérivés (S)-formyl-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale:
E^HgCO
i\ ch
(XIX)
dans laquelle Z' et R, ont la même signification que précédemment.
650251
6
c) Traitement des composés XIX sous atmosphère inerte, avec le dianion du bromure de (carboxy-5 pentyl)triphénylphosphonium à température ambiante et dans un solvant anhydre approprié tel que par exemple l'éther éthylique, selon les conditions de la réaction de Wittig, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexényl-l)-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale:
(XX)
formule XVIII ci-dessus qui, après réduction au reflux et sur nickel de Raney, fournissent un mélange de produits non isolés de formule générale:
dans laquelle Z' et Rj ont la même signification que précédemment.
d) Déprotection des groupements hydroxyles des composés XX par hydrogénolyse sur noir de platine ou charbon palladié à température ambiante et dans un milieu approprié, par exemple un milieu acide acétique/éthanol, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexyl)-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale:
COOH (XXI)
dans laquelle Z' et Ri ont la même signification que précédemment, ce mélange étant par la suite hydrogéné à pression atmosphérique 25 sur platine d'Adams (catalyseur à l'oxyde de platine préparé à partir d'acide chloroplatinique) pour donner les composés de formule XXII ci-dessus.
b) Hydrolyse des composés XXII en présence d'un acide approprié, par exemple l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique pour 30 donner les dérivés (R)-heptyloxy-2 de formule générale:
0
dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I.
e) Déthioacétalisation des composés XXI avec le chlorure mer-curique dans un solvant approprié tel que l'acétone et en présence 35 d'éthérate de trifluorure de bore pour donner les dérivés (S)-(car-boxy-6 hexyl)-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale:
0
(XXIII)
"z>
cooh
40
dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I, c'est-à-dire les oxa-13 Prostaglandines désirées de formule I.
II. Lorsque X et Xj représentent chacun hydrogène et Z représente hydrogène ou hydroxy a) Traitement des composés XVI avec un dérivé n-halogénohep-tane tel que décrit au paragraphe Gla ci-dessus pour obtenir:
— lorsque D représente ^CH2, les dérivés (R)-heptyloxy-2 cyclopentane de formule générale:
(XXII)
dans laquelle Z' et Ri ont la même signification que précédemment.
c) Traitement des composés XXIII sous atmosphère inerte avec le dianion du bromure de (carboxy-5 pentyl)triphénylphosphonium à température ambiante et dans un solvant anhydre approprié, par exemple l'éther éthylique ou le diméthylsulfoxyde, selon les conditions de la réaction de Wittig pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexényl-l)-l (R)-heptyloxy-2 de formule générale:
,cooh
(XXIV)
dans laquelle Z' et R! ont la même signification que précédemment, d) Déprotection des groupements hydroxyles des composés 55 XXIV par hydrogénolyse sur noir de platine ou charbon palladié à température ambiante et dans un milieu approprié, par exemple un milieu acide acétique/éthanol, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-6 hexyl)-l (R)-heptyloxy-2 de formule générale:
cooh j*. ^
R^-H^CO
dans laquelle Z' et Zj ont la même signification que précédemment; — lorsque D représente les composés de
65
dans laquelle Z a la même signification que dans la formule I, c'est-à-dire les oxa-13 Prostaglandines désirées de formule I.
7
650251
iii. Lorsque X représente hydroxy, Xj représente hydrogène et Z représente hydrogène ou hydroxy
Ces composés peuvent être obtenus au départ de dérivés (S)-formylpropylène-acétal-2 (R)-heptyloxy-3 cyclopentane de formule générale:
VH2C£
JC
(XXV)
R.,-h2co dans laquelle Z' et R! ont la même signification que précédemment, f"" composés étant obtenus selon les étapes suivantes, à savoir:
t ces soit a) Traitement des composés XVI dans lesquels D représente avec un n-halogénoheptane tel que décrit au paragraphe Gla ci-dessus pour obtenir les composés XVIII.
b) Déthioacétalisation des composés XVIII avec le chlorure mercurique dans un solvant approprié tel que l'acétone et en présence d'éthêrate de trifluorure de bore pour donner les dérivés oxo-l(R)-heptyloxy-3 de formule générale:
O
30
(XXVI)
VH2C0 _
Z>
dans laquelle Z' et Rj ont la même signification que précédemment.
c) Réduction de la fonction cétone au moyen de tri-sec.-butylbo-rohydrure de lithium comme catalyseur pour donner les dérivés (R)-heptyloxy-3 cyclopentanol de formule générale:
(XXVII)
r.-h co 1 2
(XVIII)
r1-h2co dans laquelle R, a la même signification que précédemment.
b) Traitement des composés XXVIII avec l'hydrure de bore tel que décrit au paragraphe G ci-dessus pour obtenir les dérivés (S)-formylpropylène-acétal-2 (R)-hydroxy-3 cyclopentane de formule générale:
(XXIX)
dans laquelle Ri a la même signification que précédemment.
c) Traitement des composés XXIX avec un dérivé n-halogénoheptane tel que décrit au paragraphe Gla ci-dessus pour obtenir les dérivés (S)-formylpropylène-acétal-2 cyclopentane qui correspondent aux composés de formule générale XXV.
On soumet alors les composés XXV ci-dessus aux réactions suivantes:
a) Hydrolyse en présence d'un acide approprié, par exemple l'acide trifluoroacétique, pour obtenir les dérivés (S)-formyl-2 cyclopentane de formule générale:
(XXX)
45 dans laquelle Z' et R! ont la même signification que précédemment, b) Traitement des composés XXX sous atmosphère inerte avec le dianion du bromure de (carboxy-5 pentyl)triphénylphosphonium à température ambiante et dans un solvant anhydre approprié tel que par exemple l'éther éthlyique, selon les conditions de la réaction 50 de Wittig, pour obtenir les dérivés (S)-(carboxy-ô hexén-1 yl)-2 cyclopentane de formule générale:
dans laquelle Z' et R! ont la même signification que précédemment.
d) Protection du groupement hydroxyle libre des composés XXVII avec un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'hydrure de sodium et dans un solvant aprotique approprié pour donner les dérivés (R)-heptyloxy-3 cyclopentane qui correspondent aux composés de formule générale XXV,
soit a) Protection du groupement hydroxyle libre du Synthon D avec un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle, en présence d'un hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium de préférence à 0°C, et dans un solvant aprotique tel que, par exemple, le N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthyl-phosphoramide pour fournir les dérivés formylpropylène-acétal-2 cyclopentène-2 de formule générale:
E1"H2C£
55
R.-blco 60 1 2
z'
dans laquelle Z' et R, ont la même signification que précédemment.
c) Déprotection des groupements hydroxyles des composés 65 XXXI par hydrogénolyse sur noir de platine ou charbon palladié à température ambiante et dans un milieu approprié, par exemple un milieu acide acétique/éthanol, pour donner les dérivés (S)-(carboxy-6 hexyl)-2 (R)-heptyloxy-3 de formule générale:
650251
oh cooh
(XXXII)
ho dans laquelle Z représente hydrogène ou hydroxy, c'est-à-dire les oxa-13 Prostaglandines désirées de formule I.
Quant aux sels pharmaceutiquement acceptables des hétéropros-taglandines de formule I, ceux-ci peuvent être obtenus, de manière classique, en faisant réagir l'acide de formule I avec un hydroxyde de métal alcalin approprié, par exemple l'hydroxyde de sodium.
En ce qui concerne les dérivés halogénoheptane de formule XVII dans laquelle Z' représente un groupement —OR, ceux-ci peuvent être obtenus à partir de (S)-(-)heptanediol-l,2 décrit par K. Mori dans «Agr. Biol. Chem.», 40,1617 (1976). On trityle ce diol pour obtenir le dérivé O-trityl-1 et on protège alors l'hydroxy-2 au moyen d'un bromure de formule RBr dans laquelle R a la même signification que précédemment, de préférence benzyle. On déprotège ensuite le O-trityl-l et on substitue, de manière classique, par un atome d'halogène l'hydroxyle libre ainsi restauré, ce qui fournit les composés de formule XVII dans lesquels Z' représente le groupement —OR en question.
Des tests ont été entrepris en vue de mettre en évidence les propriétés pharmacologiques des oxa-13 Prostaglandines de l'invention.
Action bronchodilatatrice:
Cette action a été mise en évidence en vérifiant l'action relâchante sur la trachée isolée de cobaye, contractée au préalable par le carbachol, à savoir le chlorhydrate de carbamoylcholine. A cet effet, on découpe la trachée en bandes hélicoïdales d'environ 3 mm de largeur et on mesure de façon continue la tension isométrique des préparations maintenues dans un milieu de survie. On applique une tension initiale de 8 g à chaque préparation. Après une période de repos de 60 min, on obtient une contraction submaximale par addition de carbachol au bain. Lorsque la réponse contractile de la préparation devient reproductible, on ajoute au bain de l'acide (R)-hydroxy-ll oxa-13 prostanoïque de formule I soit lorsque la contraction au carbachol est à son maximum de façon à apprécier son action relâchante, soit lorsque la préparation est complètement relâchée de façon à évaluer l'influence de l'acide sur le tonus de base.
Dans ces conditions, l'acide (R)-hydroxy-ll oxa-13 prostanoïque provoque une diminution modérée du tonus de base de la préparation de trachée de cobaye. L'amplitude de cette diminution dépend de la dose de dérivé d'acide prostanoïque utilisée.
En outre, on a trouvé que l'action relâchante est également mo- -dérée à des concentrations d'environ 10~5 et environ 4-10~5 mol d'acide (R)-hydroxy-ll oxa-13 prostanoïque sur des préparations contractées par 8 ■ 10~8 mol de carbachol.
De plus, on a trouvé que l'effet relâchant en question n'est pas similaire à un effet stimulant des récepteurs adrénergiques ß2 puisque la présence de 10-5 mol de propanolol n'affecte en rien l'effet relâchant dans chacun de ces tests.
Action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire
Ce test a été pratiqué in vitro sur plasma humain citraté en utilisant la thrombine comme agent agrégant.
On a effectué l'agrégation après incubation de la fraction de plasma riche en plaquettes durant 20 min à température ambiante et en présence de 5 ni d'acide (R)-hydroxy-ll oxa-13 prostanoïque de l'invention dans le diméthylsulfoxyde à une concentration de 1 mg/ml. On a incubé les témoins de manière semblable avec 5 [il de diméthylsulfoxyde. On a effectué des prélèvements en vue du dosage du thromboxane B2 après 3 min d'agrégation avec 0,4 U/ml de thrombine et en présence de 100 ng/ml d'indométhacine et
100 ng/ml d'imidazole (100 jxl par 400 [il de fraction riche en plaquettes). On dose ensuite le thromboxane B2.
Dans ce test, on a trouvé 857 ng/ml de thromboxane B2 chez les témoins et 195 ng/ml de ce produit en présence du composé à étudier.
Cela montre, par conséquent, qu'une diminution de 77% du thromboxane B2 est obtenue en présence de l'oxaprostaglandine de l'invention de même qu'une diminution de 47% de l'agrégation plaquettaire.
Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à leur administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, elle peut prendre la forme, par exemple, d'une granule pour l'administration perlinguale, d'une pilule, d'une poudre, d'une capsule, d'un sirop, d'une émulsion pour l'administration orale, d'une suspension pour l'adminsitration orale ou par aérosol, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution stérile ou suspension pour l'adminisration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en mettant en association les composés de l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: eau distillée, éthanol, talc, stéarate de magnésium, amidons, sucres, beurre de cacao, etc.
Si nécessaire, la composition ainsi obtenue sera alors présentée sous la forme de dosage unitaire voulue.
La préparation des Synthon A à F et celle des composés de l'invention sont illustrées, dans les exemples suivants:
Exemple 1 :
Préparation du formyl-2(R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one-êthyl-ènedithioacëtal ou Synthon A (composé VIII dans lequel Rj= phé-nyle)
a) Trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone-éthylènedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé III)
A 8 g de O-cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone (3R, 4S, 5R) (composé II) dissous dans 40 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 16 ml d'éthanedithiol et 1,6 ml d'éthérate de trifluo-rure de bore fraîchement distillé. Après 1 h à température ambiante, on effectue une Chromatographie sur couche mince (solvant: chloro-forme/éther éthylique 3/1) et on constate la disparition du composé de départ. Le composé désiré de formule III précipite dès sa formation dans le milieu réactionnel et on le dissout alors par ajout de mê-thanol. On neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium, on filtre et on évapore les solvants. On dissout à nouveau le solide résultant dans l'acétone chaud et on filtre les sels insolubles.
De cette manière, on obtient le composé III après cristallisation dans l'acétone.
Rendement: 95%.
P.F.: 129-130° C.
aD = —41° (méthanol, C = 1,4% p/vol.).
b) O-Cyclohexylidène-3,4 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone-éthylénedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé IV)
A 7 g de composé III, obtenu précédemment, dissous dans 30 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 8 ml de diméthoxy-1,1 cyclo-hexane et 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore de temps en temps le méthanol formé au cours de la réaction et ce au moyen d'une trompe à eau de façon à favoriser le déplacement de l'équilibre conduisant au composé IV attendu. Au bout de 2 d à température ambiante, la réaction est terminée comme indiqué par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthlyique 3/1). On dilue la solution au dichlorométhane et on neutralise au bicarbonate de sodium. Après filtration, on lave à l'eau la phase organique puis on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.
De cette manière, on obtient le composé IV après cristallisation dans l'éther de pétrole.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
650 251
Rendement: 95%.
P.F.: 138-140° C.
aD = —44° (chloroforme, C = l,02p/vol.). 13C R.M.N.
N° C
1
2
3
4
5
5(ppm)
62,97
46,46
73,76
79,67
71,55
N° C
6
7
8
9
10
S(ppm)
41,59
40,16
25,02
23,72
24,04
N°C
11
12
13
14
S(ppm)
35,35
110,09
38,01
38,21
c) O-Cyclohexylidène-3,4 O-benzyl-5 trihydroxy-3,4,5 cyclohexa-none-éthylénedithioacétal (3R, 4S, 5R) (composé V dans lequel Ri = phényle)
Dans un tricol on introduit, sous atmosphère d'azote et à 0°C, 0,845 g d'hydrure de sodium et 47 ml de N,N-diméthylformamide. Après quoi, on ajoute 9 g de composé IV puis, lorsque le solide est dissous, on introduit 3,6 ml (1,3 équivalent) de bromure de benzyle.
La coloration du milieu réactionnel est alors jaune-orange. Au bout de 3 h, la réaction est terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1). On détruit l'excès d'hydrure par addition de méthanol et on verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée. Après extraction au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, on récupère une huile jaune.
De cette manière, on obtient le composé V souhaité après cristallisation dans l'éthanol aqueux.
Rendement: 95%.
P.F.: 68-69° C.
aD = —50° (chloroforme, C = 1,06% p/vol.).
Analyse élémentaire pour C21H2803S2 :
Poids moléculaire: 392,587
Calculé: C 64,25 H 7,19 S 16,34%
Trouvé: C 64,15 H 6,96 S 16,52%
d) O-Benzyl-5 trihydroxy-3,4,5 cyclohexanone-éthylènedithioacé-i() tal (3R, 4S, 5R) (composé VIdans lequel Rt= phényle)
On a effectué la réaction suivante directement au départ du composé V brut (huile jaune) obtenu précédemment. Dans 120 ml de méthanol on dissout 12 g de composé V sous forme brute. Après quoi, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 12N et on chauffe le milieu à 70° C.
15
Dès que l'hydrolyse est complète, comme indiqué par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1), on dilue avec du dichlorométhane et on neutralise au bicarbonate de sodium. On filtre alors la solution et on l'évaporé. On reprend le ré-sidu dans le dichlorométhane, puis on lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. Après filtration, on évapore.
De cette manière, on obtient le composé VI souhaité après cristallisation dans l'éthanol ou l'acétate d'éthyle.
Rendement: 88%.
P. F.: 135-136°C.
aD = — 72° (chloroforme, C = 1,03% p/vol.).
Analyse élémentaire pour C, 5H20O3S2 :
Poids moléculaire: 312,457 30 Calculé: C 57,66 H 6,45 S 20,53%
Trouvé: C 57,65 H 6,53 S 20,23%
,3C R.M.N. (d5 pyridine)
N° C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
S(ppm)
65,4
40,2
69,2
72,3
79,3
46,4
38,2
39,5
71,4
e) ( R)-Benzyloxy-2 oxyéthylènedithioacétal-4 hexanedial (composé VII dans lequel Rj = phényle) 40
Dans un ballon coloré, on sèche 1,33 g (3 mM) de tétraacétate de plomb au moyen d'une pompe rotative de façon à enlever toute trace d'acide acétique. Après cette opération, on ajoute 100 ml de toluène anhydre et 0,624 g (2 mM) de composé VI préalablement obtenu. On agite alors le milieu réactionnel à température ambiante. 45 Après 1 Vi h, la réaction est terminée comme l'indique une Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique
3/1).
On ajoute 3 ml d'éthylèneglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès. Lorsque cet excès a réagi, la solution devient claire. On dilue alors le milieu réactionnel avec du dichlorométhane et on lave la phase organique d'abord à l'eau puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et finalement à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche alors la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On obtient ainsi, de manière quantitative, le 55 composé VII désiré sous la forme d'une huile incolore. Cette huile acquiert une teinte jaune au cours du temps et doit par conséquent être utilisée immédiatement.
aD = 11 (chloroforme, C = 2,4% p/vol.).
Comme ce composé est particulièrement instable, il est réduit en 60 (R)-benzyloy-2 oxoéthylènedithioacétal-4 hexanediol à des fins de caractêrisation.
Analyse élémentaire de ce diol:
Poids moléculaire: 314,473 Calculé: C 57,29 H 7,05 S 20,39%
Trouvé: C 57,03 H 6,47 S 20,18%
aD = —20' (chloroforme, C = 1,4% p/vol.).
f) Formyl-2 ( R)-ben:yloxy-4 cyclopentén-2 one-éthylènedithio-acétal (composé VIII dans lequel Rj= phényle)
Dans 20 ml de toluène anhydre, on dissout sous azote à 0°C 0,620 g de composé VII obtenu précédemment sous forme brute. On abandonne le milieu réactionnel pendant 18 h à 0"C sous azote. On effectue alors un contrôle par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) qui montre la disparition complète du composé de départ. On dilue alors le milieu réactionnel au dichlorométhane et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore.
De cette manière, on obtient le composé VIII ou Synthon A sous la forme d'une huile jaune pâle que l'on garde à 0°C dans un flacon coloré.
Rendement: 95%.
R.M.N. du proton à 60 MHz
S(ppm)
H
2,7
2HS (système A-B octuplet)
3,45
2H7+2Hr (multiplet)
4,4
CH2 (phényle) (singulet)
4,7
H4 (sextuplet)
6,65
H, (doublet)
7,2
phényle
9,5
H6 (singulet)
65 I.R. (CHCI3)
1685-1705 cm-' aldéhyde ct,ß insaturé. S.M. (impact électronique) M+-= 292 (201, 186,91,77, 65).
50
650 251
10
Exemple 2:
Préparation duformylpropylène-acétal-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentén-2 one-éthylènedithioacétal ou Synthon B (composé IX dans lequel Rj = phényle)
Cette réaction est effectuée directement sur l'aldéhyde a,ß insaturé obtenu précédemment.
Dans 50 ml de toluène sec, on dissout 0,550 g de composé VIII obtenu à l'exemple lf et on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 ainsi qu'une trace d'acide p-toluènesulfonique. Après 24 h de réaction, on 10 évapore 3/4 du volume au moyen d'un évaporateur rotatif. Après quoi, on ajoute 1,5 ml de propanediol-1,3 et 50 ml de toluène anhydre pour déplacer l'équilibre en faveur du composé désiré et on renouvelle cette opération 24 h plus tard. La réaction est presque terminée après 72 h comme indiqué par Chromatographie sur couche i5
mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7). Il subsiste cependant un peu d'aldéhyde de départ (5 à 10%). On dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium. Après filtration de sels, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. On sépare alors le composé obtenu par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7). On obtient une huile incolore après élution à l'acétate d'éthyle de la bande de Rf inférieur, filtration des solvants puis évaporation.
De cette manière, on obtient le composé IX souhaité ou Synthon B après cristallisation dans l'éther de pétrole.
Rendement: 80%.
P.F.: 70-71°C
aD = + 86° (chloroforme, C = 1,12% p/vol.).
,3CR.M.N. (d5 pyridine)
N° C
1
2
3
4
5
6
6'
7
5(ppm)
(*)
146,3
131,6
80,3
53,8
41,3
40,5
97,3
N° C
8
8'
9
10
S(ppm)
67,3
67,3
25,8
70,9
(*) non identifié sur le spectre (carbone quaternaire).
Analyse élémentaire pour ClsH2203S2: Poids moléculaire: 350,506 Calculé: C 61,68 H 6,32 S 18,29% Trouvé: C 61,44 H 6,28 S 18,37% R.M.N. du proton à 250 MHz (CHCl})
Exemple 3:
Préparation du formylpropylène-acétal-2 ( R)-benzyloxy-4 cyclopen-ten-2 one ou Synthon C (composé X dans lequel Rj — phényle)
A 0,180 g de composé IX, obtenu à l'exemple 2, dissous dans 5 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,203 g (1,1 équivalent) d'anhydride diphénylsélénique (Ph2Se203) exempt de toute trace d'acide nitrique. Après quoi, on ajoute une goutte d'oxyde de propy-lène par 50 mg de composé de départ de façon à éliminer toute trace possible d'acide nitrique. Après 20 h de réaction, une Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7) montre la disparition du composé de départ et la formation d'un composé de Rf inférieur. On dilue légèrement le milieu réactionnel au dichlorométhane, on neutralise au bicarbonate de sodium, on filtre et on sépare par Chromatographie sur couche mince (solvant:
25 acétate d'éthyle/éther de pétrole 3/7). La bande de Rf inférieur en lumière UV est éluée à l'acétate d'éthyle, filtrée et les solvants sont évaporés.
De cette manière, on obtient le composé X souhaité ou Synthon C sous la forme d'une huile incolore cristallisant dans l'éther de 30 pétrole.
Rendement: 68%.
P.F.: 42-43° C.
aD = + 42° (chloroforme, C= 1 p/vol.).
Analyse élémentaire pour C16H1804:
35
Poids moléculaire: 274,316
Calculé: C 70,05 H 6,61%
Trouvé: C 70,14 H 6,60%
R.M.N. du proton à 250 MHz (CHCl3)
5(ppm)
h
7,7
h3
7,3
phényle
5,3
h6
4,7
h4
4,6
ch, (phényle)
4,18
h7a + h7a
3,9
h7c + h7.c
2,75
fj(H5b-H5a)= 18,5 Hz (J (Hsb - H0 = 6 Hz
2,43
jj (H5b — H5a) = 18,5 Hz (J (H5, - H4) = 2,5 Hz
2,15
hsa
1,35
hge
Exemple 4:
Préparation du formylpropylène-acétal-2 ( R)-benzyloxy-4 cyclopen-tén-2 ol ou Synthon D (composé XI dans lequel Rj = phényle)
65 A 2,44 g de composé X obtenu à l'exemple 3 dissous dans 53 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote et à 0"C, 13,1 ml d'hydrure de diisobutylaluminium (solution 1M dans l'hexane). 30 min plus tard, une Chromatographie sur
8(ppm)
H
7,34
phényle
6,34
H3 J (Hj - H4) = 2 Hz
5,25
h7
4,65
h4
4,55
CH2 (phényle)
4,22
H8a + Hg'a
3,9
Hjc + H»,
3,4
2H6 + 2H6-
2,95
fj(H5b-H5a) = 13,5 Hz [J (H5b - H4) = 6,5 Hz
2,6
jj (H5b - HSa) = 13,5 Hz a (J (H5a - H4) = 5 Hz
2,2
H*
1,4
H,e
11
650 251
couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1) révèle la disparition totale du composé de départ. On arrête la réaction par addition lente de méthanol à 0°C. On verse la solution dans de l'eau glacée saturée en chlorure de sodium puis on reprend au dichlorométhane. On sèche la fraction organique sur sulfate de sodium puis on évapore à sec.
On dissout l'huile obtenue dans un mélange chloroforme/éther éthylique 3/1. On filtre cette solution sur Celite (produit commercial à base de terre d'infusoires, le terme Celite étant une marque déposée) puis on évapore à sec. On cristallise le produit désiré dans un mélange dichlorométhane/éther de pétrole. En R.M.N. du proton les eaux mères révèlent la présence d'un autre produit qui est l'autre isomère.
De cette manière, on obtient le composé XI souhaité ou Synthon D.
Analyse élémentaire pour C16H20O4.:
Poids moléculaire: 276,336 Calculé: C 69,54 H 7,29%
Trouvé: C 69,36 H 7,30%
S.M. M+- = 276.
Exemple 5:
Préparation du formyl-l (R)-benzyloxy-3 cyclopentène-1 ou Synthon E (composé XIV dans lequel Rj = phényle)
a) O-Benzyl-3 trihydroxy-1,2,3 cyclohexane ( 1R, 2S, 3R) (composé XII dans lequel Rj = phényle)
Dans 80 ml d'éthanol à 95°, on dissout 1,3 g de composé VI obtenu à l'exemple ld. Après dissolution complète du produit, on ajoute du nickel de Raney en large excès et on porte le milieu au reflux pendant 12 h. On filtre le mélange réactionnel sur Celite et on rince soigneusement à l'éthanol de façon à éliminer tout le nickel de Raney. On reprend dans le chloroforme l'huile obtenue et on filtre sur papier Whatmann. Le produit désiré cristallise dans l'éther de pétrole.
De cette manière, on obtient le composé XII souhaité avec un rendement de 70%.
P.F.: 59-60" C (éther de pétrole).
aD = —83° (chloroforme, C = 1,3 p/vol.).
Analyse élémentaire pour Ci3H1803:
Poids moléculaire: 222,287 Calculé: C 70,24 H 8,16%
Trouvé: C 70,12 H 8,11%
S.M. M+- = 222.
b) ( R)-Ben:yloxy-2 hexanedial (composé XIII dans lequel Rj = phényle)
Dans 120 ml de chloroforme anhydre on dissout 2,34 g de composé XII obtenu précédemment et on ajoute, par petites fractions, 5,7 g de tétraacétate de plomb. On effectue la réaction à l'abri de la lumière et on la contrôle par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole).
90 min plus tard, la réaction est terminée et on ajoute de l'éthylè-neglycol pour éliminer le tétraacétate de plomb en excès. Lorsque la solution est devenue claire, on la reprend dans du dichlorométhane, on lave à l'eau, puis au bicarbonate de sodium et de nouveau à l'eau. On sèche la phase chloroformique sur sulfate de sodium et on évapore à sec.
De cette manière, on obtient le composé XIII souhaité que l'on met directement en réaction dans l'étape suivante.
R.M.N. des 2 protons aldéhyde à 60 MHz: 9,6 ppm.
I.R.: CHO à 1720 cm-1.
c) Formyl-l(R)-benzyloxy-3 cyclopentène-2 (composé XIVdans lequel Rj = phényle)
Dans 100 ml de toluène sec, on dissout le composé XIII obtenu précédemment et on le met en réaction, sous atmosphère d'azote et à
0°C, avec 1 ml d'une solution benzénique 2N en acétate de Pyrrolidine.
On abandonne le milieu réactionnel durant environ 8 h à 0°C puis on le verse dans l'eau glacée. On reprend par le dichlorométhane, on sèche la phase organique et on la concentre sous pression réduite. L'aldéhyde a, ß insaturé ainsi obtenu, sous forme d'une huile jaune clair, est relativement instable, ce qui nécessite son utilisation sans purification dans l'étape suivante.
De cette manière, on obtient le composé XIV souhaité ou Synthon E.
R.M.N. à 60 MHz
8(ppm)
H
9,8
aldéhyde
7,3
phényle
6,8
= CH
I.R.: CHO a, ß insaturé: 1680-1 à 1710 cm-1.
Exemple 6:
Préparation du formylpropylène-acétal-1 ( R)-benzyloxy-3 cyclopentène ou Synthon F (composé XV dans lequel Rj — phényle)
Au composé XIII obtenu à l'exemple 5b dissous dans 100 ml de toluène sec, on ajoute 10 ml de propanediol 1,3 et une trace d'acide p-toluènesulfonique. On agite le mélange à 30° C pendant 1 h et on le maintient sous agitation pendant 24 h supplémentaires. Lorsque la réaction est terminée, on dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane et on le neutralise au bicarbonate de sodium.
Après 30 min d'agitation à température ambiante, on filtre la solution et on l'extrait au dichlorométhane. Après lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile foncée que l'on purifie par Chromatographie sur couche mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2).
De cette manière, on obtient le composé XV souhaité ou Synthon F sous forme d'une huile incolore.
Rendement: 55% (à partir du composé XII).
aD = + 74° (chloroforme, C = 1,4 p/vol.).
Analyse élémentaire pour C16H20O3:
Poids moléculaire: 260,333
Calculé: C 73,81 H 7,74%
Trouvé: C 73,81 H 7,71%
S.M. M+- = 260.
Exemple 7:
Préparation de l'acide (R)-hydroxy-ll oxa-13 prostanoïque (X = X, = Z = H)
a) (S)-Formylpropylène-acétal-l(R)-hydroxy-2 (R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XVI dans lequel D représente CH2 et Rj = phényle)
Dans un ballon à trois tubulures maintenu sous azote ou argon, on dissout, dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, 1,5 g de composé XV obtenu à l'exemple 6 ou Synthon F.
Après refroidissement à 0°C, on ajoute 2 équivalents d'une solution 1M d'hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne.
On abandonne le milieu à 0°C puis pendant 15 min à température ambiante.
Après cette opération, on procède à une oxydation du milieu réactionnel. A cet effet, on détruit à 0°C le diborane en excès en ajoutant goutte à goutte 1 ml d'eau puis 1,5 ml d'une solution d'hy-droxyde de sodium 3N et finalement 3 ml de peroxyde d'hydrogène.
Après 4 h de réaction, on ajoute du carbonate de sodium et on dilue le mélange à l'éther éthylique. On décante la phase éthérée et on lave à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on évapore sous pression réduite. On sépare par Chromatographie sur couche
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
650 251
12
mince (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2), ce qui fournit 0,950 g de l'alcool désiré (un isomère) et 0,190 g de composé de départ.
De cette manière, on obtient le composé XVI.
Analyse élémentaire pour C16H2204:
Poids moléculaire: 278,348 Calculé: C 69,04 H 7,96%
Trouvé: C 68,85 H 7,94%
aD = + 5° (7,5 mg/ml).
b) (S)-Formylpropylène-acétal-l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXII dans lequel Z' = H et Rj — phényle)
Sous atmosphère d'azote et à 0°C, on dissout 0,390 g du composé XVI obtenu précédemment dans 10 ml de N,N-diméthyl-formamide. Toujours à 0°C et sous azote, on ajoute cette solution à 0,600 g d'une suspension huileuse d'hydrure de sodium. Dès la cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute 0,7 ml de n-iodohep-tane et on laisse la température retourner à l'ambiante. 2 h plus tard, la réaction est complète. On refroidit le mélange à 0°C et on dilue au dichlorométhane. On détruit l'hydrure en excès par ajout de méthanol et on verse la solution dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium. Après extraction au dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite. Une séparation par Chromatographie sur couche mince fournit alors 0,350 g d'êther désiré.
De cette manière, on obtient le composé XXII souhaité. aD = + 5° (chloroforme, C = 1 p/vol.).
Analyse élémentaire pour C23H36O4.:
Poids moléculaire: 376,537 Calculé: C 73,26 H 9,63%
Trouvé: C 73,18 H 9,62%
En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-formylpropylè-ne-acétal-1 (R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane.
Analyse élémentaire pour C29H4205:
Poids moléculaire: 470,650 Calculé: C 74,00 H 8,99%
Trouvé: C 73,96 H 8,95%
c) (S)-Formyl-l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIII dans lequel Z' = H et Rj = phényle)
Sous atmosphère d'azote, on dissout dans 5 ml de chlorure anhydre 0,740 g du composé XXII obtenu précédemment. Après cette opération, on ajoute 20 ml d'acide fornique à 80% et on contrôle la réaction par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme).
Après 24 h, on ajoute à nouveau 10 ml d'acide formique et on abandonne la réaction pendant 24 h sous atmosphère d'azote.
On refroidit le milieu réactionnel et on ajoute du bicarbonate de sodium. Dès que le pH du milieu atteint 4, on verse la solution dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium. On reprend la phase aqueuse dans du dichlorométhane. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à neutralité puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation des solvants dans un ballon coloré, on obtient 0,630 g d'une huile jaune claire.
De cette manière, on obtient le composé XXIII souhaité. I.R.: bande à 1705 cm-1.
S.M. M+- = 318.
'lEn utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-formyl-l(R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane. S.M. M+- = 424.
d) (S)-(carboxy-ô hexén-1 yl)-l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIV dans lequel Z' = H et R] = phényle)
A 0,940 g d'hydrure de sodium on ajoute 19,6 ml de diméthylsulfoxyde fraîchement distillé puis on chauffe le mélange à 70° C pendant 1 h. On transfère alors la solution gris verdâtre de méthylsulfinylméthide de sodium dans un ballon à trois tubulures contenant 4,48 g de bromure de (carboxy-5 pentyl)-triphényl-5 phosphonium maintenu sous atmosphère d'argon.
On abandonne ensuite durant 1 h à température ambiante le milieu qui vire instantanément au rouge.
Après cette opération, on dissout dans 19 ml de diméthylsulfoxyde 0,624 g de composé XXIII obtenu précédemment et on io ajoute cette solution, goutte à goutte, à la solution d'ylure.
On abandonne le milieu réactionnel pendant 8 h environ à température ambiante. On verse le mélange dans de l'eau glacée contenant un peu de bicarbonate de sodium et on rince le ballon avec un mélange d'éther éthylique/éther de pétrole 1/1. On recueille la phase 15 aqueuse et on acidifie alors jusquà pH 3 par ajout d'acide oxalique. On lave quatre fois la phase aqueuse avec de l'éther éthylique et on recueille les phases éthérées. On purifie le mélange obtenu par Chromatographie sur colonne (éluant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/1).
De cette manière, on obtient le composé XXIV souhaité. 20 Rendement: 33%.
aD = —45° (chloroforme, C = 0,35 p/vol.).
Analyse élémentaire pour C26H40O4:
Poids moléculaire: 416,606 Calculé: C 74,95 H 9,68%
Trouvé: C 75,17 H 9,70%
25
S.M. M+- = 416.
En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-(carboxy-6 30 hexén-1 yl)-l(R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane.
Analyse élémentaire pour C32H46OS:
Poids moléculaire: 510,715 Calculé: C 75,25 H 9,07%
35 Trouvé: C 75,19 H 9,0%
S.M. M+- = 510.
e) Acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoïque on dissout le composé XXIV obtenu précédemment dans un mé-40 lange d'acide acétique/éthanol 1/1 en présence de charbon palladié à 10%. Après 48 h d'hydrogénation en appareil de Parr, on filtre le mélange réactionnel sur papier Whatmann et on Chromatographie alors sur colonne. De cette manière, on obtient l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoïque.
45 Rendement: 90%.
aD = + 19° (chloroforme, C = 0,73 p/vol.).
Analyse élémentaire pour Ci9H3604:
Poids moléculaire: 328,497 J0 Calculé: C 69,47 H 11,04%
Trouvé: C 69,54 H 10,97%
S.M. M+- = 328.
En utilisant le même procédé, on a préparé l'acide (R)-hydroxy-11 oxa-13 (S)-hydroxy-15 prostanoïque.
55 Analyse élémentaire pour C,r,H3605 :
Poids moléculaire: 344,492 Calculé: C 66,24 H 10,53%
Trouvé: C 66,18 H 10,60%
60 S.M. M+- = 344.
Exemple 8:
Préparation de l'acide (R)-hydroxy-lI oxa-13 prostanoïque a) (S)-Formylpropylène-acétal-2(R)-hydroxy-3(R)-benzyloxy-4 65 cyclopentanone-éthylènedithioacétal (composé XVI
N^8
dans lequel D représente
et R, représente phényle)
13
650 251
Dans un ballon de 50 ml à trois tubulures maintenu sous atmosphère d'azote, on dissout 0,700 g de composé IX obtenu à l'exemple 2 ou Synthon B dans environ 5 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé. Au moyen d'une seringue, on ajoute lentement à 0° C et sous azote 10 ml d'une solution 1M d'hydrure de bore (BF3) dans le tétrahydrofuranne. On abandonne le milieu réactionnel pendant environ 15 h à température ambiante tout en y faisant barboter un léger courant d'azote. On oxyde alors le borane qui s'est formé. A cet effet, on élimine l'hydrure en excès par addition lente d'eau (environ 2 ml) à 0°C. Toujours à la même température, on ajoute 2 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium puis 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% de façon à oxyder le produit. Après 4 h de réaction, on dilue le milieu au dichlorométhane et on le verse dans de l'eau glacée saturée de chlorure d'ammonium. On reprend la solution dans le dichlorométhane et on lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium on évapore. On sépare par Chromatographie sur couche mince l'huile ainsi obtenue qui contient encore un peu de produit de départ. On recueille ainsi le composé qui présente le Rf inférieur (solvant: éther éthyli-que/éther de pétrole 1/1).
De cette manière, on obtient le composé XVI souhaité lequel se présente sous la forme d'une huile incolore.
Rendement: 35%.
aD = -40° (CDClj, C = 1,27% p/vol.).
Analyse élémentaire pour C18H24S204:
Poids moléculaire: 368,52
Calculé: C 58,66 H 6,56%
Trouvé: C 58,99 H 6,74%
R.M.N. du proton à 250 MHz (CDCIJTMS)
S(ppm)
h
1,4
h8e
2,1
h8a
2,37
h5a + h,
2,6
h5b
2,9
oh (disparition par addition de d20)
3,21
2h9 + 2ht>-
3,82
h7e + hr.
3,95
h,
5
h6
5,18
h,., + h1a
5,28
h4
5,6
ch, (10)
7,35
phényle
"C R.M.N. (CDCl3/TMS)
N°C
I
2
3
4
5
6
Ô(ppm)
66.3
60,6
79
82,6
49,5
103,8
N" C
7
7'
8
9
9'
10
5(ppm)
66,8
66.8
25,7
40,7
39,1
71.7
S.M. M+- = 368
b) (S)-Formylpropylène-acétal-2(R)-heptyloxy-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentanone éthylènedithioacétal (composé XVIII dans lequel Z' = H et R/ — phényle)
Sous azote, on dissout dans 5 ml de N,N-diméthylformamide 0,1 g de composé XVI obtenu précédemment.
On ajoute alors cette solution toujours à 0°C et sous azote à une suspension de 0,04 g d'hydrure de sodium dans 5 ml de N,N-dimé-thylformamide. Dès que le dégagement d'hydrogène a cessé, on introduit 0,7 g de n-iodoheptane.
On contrôle la réaction par Chromatographie sur couche mince (solvant: éther éthylique/éther de pétrole 1/1) et lorsque cette réaction est terminée, on refroidit le milieu réactionnel à 0°C. On dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on élimine l'excès d'hydrure par ajout de méthanol.
On verse la solution dans de l'eau saturée en chlorure de sodium puis on reprend par le chlorure de méthylène.
On lave la phase organique trois fois à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On sépare alors par Chromatographie sur couche mince l'huile résultante (solvant: éther éthylique/éther de pétrole 1/1). De cette manière, on obtient le composé XVIII souhaité, lequel se présente sous forme d'une huile incolore.
Rendement: 60%
Analyse élémentaire pour C25H3804S2
Poids moléculaire: 466,71
Calculé: C 64,34 H 8,20 S 13,74%
Trouvé: C 64,42 H 8,05 S 13,86%
S.M. M+- = 466
I3C R.M.N. (CDCIJTMS)
N° C
1
2
3
4
5
6
7
7'
S(ppm)
67,8
58,6
84,5
84,1
48,2
102,7
66,3
66,5
N"C
8
9
9'
10
11
12
13
14
6(ppm)
26
39
38,5
70,8
29,7
317
29
25,5
N°C
15
16
17
S(ppm)
22,5
13
71,6
R.M.N. du proton à 250 MHz
S(ppm)
H
0,9
CH, (17)
1,27
CH, (13-14-15-16)
1,55
CH, (12) + H8e
2,1
HSa
2,4
H, + 2H5
3,2
2(H, + H,.)
3,5
CH, (11)
3,8
H7c + H7c
4,1
H7o + H7,„ H3, H4
. 4,6
CH, (10)
4,95
H6 (doublet) J (H6 - H,) = 10 Hz
7,34
phényle c) (S)-Formylpropylène-acétal-l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXII dans lequel Z' = H et Rj = phényle) On porte à reflux pendant environ 15 d une solution éthanolique de 0,1 g de composé XVIII obtenu précédemment et ce en présence de nickel de Raney. Après filtration sur Celite on évapore le mélange à sec. Les spectres R.M.N. du 13C et du proton montrent la présence de deux produits, l'un des deux étant insaturé. On réduit le mélange en présence de platine d'Adams à la pression atmosphérique, ce qui conduit à un seul composé.
De cette manière, on obtient le composé XVI souhaité. Rendement: 67%.
aD = + 5° (chloroforme, C = 10 mg/ml).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
650 251
14
S.M. M+- = 376.
Analyse élémentaire pour C23H3604: Poids moléculaire: 376,537 Calculé: C 73,36 H 9,63% Trouvé: C 73,18 H 9,62%
13C R.M.N. (CDCl /TMS).
N° C
1
2
3
4
5
6
7
S(ppm)
48,8
85,4
85
29,9
22,7
103,3
67
N° C
7'
8
9
10
11
12
13
S(ppm)
67
25,8
69,7
29,9
31,8
29,2
26,1
N° C
14
15
16
S(ppm)
22,6
14,1
70,9
R.M.N. du proton à 250 MHz
20
8(ppm)
H
7,35
phényle
4,55
benzyle
4,45
H6 (doublet) J (H6 - H2) = 6 Hz
4,15
H7e
3,75
H2,H3,HVa
3,80
multiplet O—CH2 (9) (chaîne)
2,05
H, + H8a
1,7
2H, + 2H5 + Hge (massif)
1,45
CH, (10)
1,3
CH2 (11-12-13-14)
0,9
CH3 (15)
d) (S)-Formyl-l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane ' (composé XXIII dans lequel Rj = phényle)
Dans 4 ml de chloroforme on dissout 0,115 g de composé XXII obtenu précédemment et on ajoute alors, à 0°C, 3 ml d'une solution aqueuse à 50% d'acide trifluoroacétique. On abandonne le milieu réactionnel pendant 36 h à température ambiante. Après addition de ' dichlorométhane, on neutralise le milieu réactionnel au bicarbonate de sodium, on filtre et on reprend dans l'eau. On lave la phase aqueuse au dichlorométhane, on sèche et on évapore.
Le mélange résiduel ainsi obtenu contient 50% de l'aldéhyde désiré et un résidu de 40% formé du produit de départ. On sépare alors l'aldéhyde par Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme).
De cette manière, on obtient le composé XXIII souhaité.
S.M. M+- = 318 (227, 155, 129, 107, 92, 91, 83, 67, 65, 57, 55).
R.M.N. du proton à 60 MHz
Doublet du proton aldéhyde à 9,2 ppm.
e) (S)-(Carboxy-6 hexén-1 yl)-l(R)-heptyloxy-2(R)-benzyloxy-3 cyclopentane (composé XXIV dans lequel Z' = H)
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 7d ci-dessus.
f) Acide (R)-hydroxy-ll oxa-13 prostanoïque
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 7e ci-dessus.
Exemple 9:
Préparation de l'acide (S)-hydroxy-9(R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoïque a) (S)-Benzyloxy-lformylpropylène-acètal-2(R)-benzyloxy-4 cyclopentène-2 (composé XXVIII dans lequel Rt = phényle)
A 0,187 g d'hydrure de sodium, on ajoute 3 ml de N,N-diméthyl-formamide et on abaisse la température à 0°C.
5 Après cette opération, on introduit 0,690 g de composé XI obtenu à l'exemple 4 ou Synthon D dissous au préalable dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute ensuite à 0°C et sous azote 0,637 g (1,5 équivalent) de bromure de benzyle. On abandonne le milieu pendant 3 h tout en contrôlant l'évolution de la réaction par io Chromatographie sur couche mince (solvant: chloroforme/éther éthylique 3/1). Passé cette période, on refroidit le milieu réactionnel et on élimine l'hydrure en excès par addition de méthanol. On verse la solution goutte à goûte dans de l'eau glacée et on reprend alors au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sois dium, on filtre et on évapore à sec.
De cette manière, on obtient le composé XXVIII souhaité lequel se présente sous forme d'une huile incolore.
Rendement: 90%.
aD = + 46° (chloroforme, C = 1,17 p/vol.).
Analyse élémentaire pour C23H215O4:
Poids moléculaire: 366,461
Calculé: C 75,38 H 7,15%
Trouvé: C 75,35 H 7,18%
25 S.M. (M+- — 1) = 365.
b) (S)-Benzyloxy-1 (S) -formylpropylène-acétal-2 (R) -hydroxy-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentane (composé XXIX dans lequel Rj = phényle).
On effectue la totalité de la réaction sous atmosphère d'azote et on sèche au préalable l'appareil à 150°C.
On dissout dans 50 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé 3,7 g de composé XXVIII obtenu précédemment puis on ajoute cette solution goutte à goutte et à 0°C à 1 équivalent d'une solution commerciale 1M en hydrure de bore dans le tétrahydrofuranne. Après 35 cette opération, on abandonne le milieu réactionnel à 0°C pendant
2 h puis à température ambiante pendant une nuit. On détruit l'excès d'hydrure à 0°C par addition lente de la quantité minimale d'eau.
On effectue alors l'oxydation en alcool par ajout, à 0°C, de 2 ml d'hydroxyde de sodium 6N et 1,8 ml de peroxyde d'hydrogène à
40
30%. On abandonne la réaction pendant 4 h à la température ordinaire puis on ajoute du carbonate de potassium.
On filtre le milieu et on le rince abondamment à l'éther éthylique. On sèche la phase éthérée ainsi obtenue sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On cristallise l'alcool obtenu dans de l'éthanol aqueux et on sépare les eaux mères par Chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2).
De cette manière, on obtient le composé XXIX souhaité avec un rendement de 45%.
P.F. : 76-77° C (éthanol/eau).
aD = + 48° (chloroforme, C = 0,83 p/vol.).
Analyse élémentaire pour C23H28O5:
Poids moléculaire: 384,477 " Calculé: C 71,85 H 7,34%
Trouvé: C 71,86 H 7,33%
c) (S)-Benzyloxy-1 (S)-formylpropylène-acétal-2(R)-heptyloxy-
3 (R)-benzyloxy-4 cyclopentane (composé XXV dans lequel Z' = H 60 et Rj = phényle).
Dans un tricol, on place sous azote 3 équivalents d'une suspension huileuse d'hydroxyde de sodium. Après lavage à l'hexane sec, on ajoute 5 ml de N,N-diméthylformamide.
On abaisse la température à 0°C puis on ajoute 1 g de compo-65 sé XXIX, obtenu précédemment, dissous au préalable dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. Dès que le dégagement d'hydrogène a cessé on ajoute 1,4 ml de n-iodoheptane (poids moléculaire: 229, d = 1,37).
15
650 251
Après environ 8 h à température ambiante, on refroidit le milieu réactionnel à 0°C, on dilue au dichlorométhane et on détruit l'excès d'hydrure par ajout de méthanol. On verse alors cette solution dans de l'eau glacée saturée de chlorure de sodium, on reprend au dichlorométhane et on sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation sous vide, on purifie le produit désiré par Chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: acétate d'éthyle/éther de pétrole 1/2).
De cette manière, on obtient le composé XXV souhaité, lequel se présente sous la forme d'une huile incolore.
Rendement: 75%.
Analyse élémentaire pour C30H42O5 :
Poids moléculaire: 482,66 Calculé: C 74,65 H 8,77%
Trouvé: C 74,59 H 8,82%
aD = 0° (chloroforme, C = 1,7 p/vol.).
En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-l(S)-formylpropylène-acétal-2 (R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-3 (R)-benzyloxy-4 cyclopentane.
Analyse élémentaire pour C36H4806:
Poids moléculaire: 576,774 Calculé: C 74,96 H 8,38%
Trouvé: C 74,89 H 8,40%
d) (S)-Benzyloxy-l (S)-formyl-2(R)-heptyloxy-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentane (composé XXX dans lequel Z' — H et Rj = phényle)
Sous atmosphère d'argon, on ajoute 1,5 ml d'une solution aqueuse à 80% en acide formique à 0,085 g (0,176 mol) de composé XXV obtenu précédemment. Après environ 8 h à température ambiante, on dilue le milieu réactionnel au dichlorométhane sec et on ajoute du bicarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH de 4 environ. On reprend la solution dans du chloroforme anhydre, on lave à l'eau jusqu'à pH neutre, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec.
De cette manière, on obtient 0,063 g de composé XXX souhaité lequel se présente sous la forme d'une huile qui vire au jaune au cours du temps.
Rendement: 90%.
/./?.: CHO à 1720 cm-1.
Analyse élémentaire pour C27H3g04:
Poids moléculaire: 424,581 Calculé: C 76,38 H 8,54%
Trouvé: C 75,98 H 8,49%
En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-l (S)-formyl-2 (R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-3 (R)-benzyloxy-4 cyclopentane.
Analyse élémentaire pour C34H42Os:
Poids moléculaire: 530,705 Calculé: C 76,94 H 7,197%
Trouvé: C 77,0 H 8,01%
e) (S)-Benzyloxy-l(S)-(carboxy-6hexén-1 yl)-2 (R)-heptyloxy-3(R)-benzyloxy-4 cyclopentane (composé XXX dans lequel Z'= H et Rj= phényle)
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 7d ci-dessus.
Analyse élémentaire pour C33H46Os:
Poids moléculaire: 522,726 Calculé: C 75,82 H 8,87%
Trouvé: C 75,60 H 8,91%
En utilisant le même procédé, on a préparé le (S)-benzyloxy-l (S)-(carboxy-6 hexén-1 yl)-2 (R)-[(S)-benzyloxy-2 heptyloxy]-2 (R)-benzyloxy-4 cyclopentane.
Analyse élémentaire pour C40HS2O6:
Poids moléculaire: 628,85 Calculé: C 76,39 H 8,35%
Trouvé: C 76,10 H 8,39%
f) Acide (S)-hydroxy-9(R)-hydroxy-l 1 oxa-13 prostanoïque
Ce composé a été obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 7e ci-dessus.
Analyse élémentaire pour Ci9H36Os:
Poids moléculaire: 344,492 Calculé: C 66,24 H 10,53%
Trouvé: C 65,95 H 10,80%
S.M. M+- = 344.
En utilisant le même procédé, on a préparé l'acide (S)-hydroxy-9 (R)-hydroxy-ll oxa-13(S)-hydroxy-15 prostanoïque.
Analyse élémentaire pour C19H3(iOe:
Poids moléculaire: 360,491 Calculé: C 63,30 H 10,06%
Trouvé: C 63,33 H 9,85%
S.M. M+- = 360.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R

Claims (8)

  1. 650251
    2
    REVENDICATIONS
    1. Dérivés d'acide prostanoïque représentés par la formule générale:
    même signfiication que précédemment pour obtenir les dérivés d'acide prostanoïque désirés sous forme d'acide libre dans lesquels X représente hydroxy et X, représente hydrogène, l'acide libre ainsi obtenu étant par la suite, si nécessaire, mis en réaction avec un hy-droxyde de métal alcalin pharmaceutiquement acceptable.
  2. 8. Procédé de préparation de dérivés d'acide prostanoïque selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on déthioacétalise des dérivés (carboxy-6 hexyl) (R)-heptyloxy-3 de formule générale:
    dans laquelle X représente hydrogène ou hydroxy, XI représente hydrogène ou X et Xj, lorsqu'ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupement carbo-nyle et Z représente hydrogène ou hydroxy ainsi que les sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés.
  3. 2. Dérivés d'acide prostanoïque selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils correspondent à l'acide (R)-hydroxy-l 1 oxa-13 prostanoïque et à ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables.
  4. 3. Dérivés d'acide prostanoïque selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils correspondent à l'acide (R)-hydroxy-ll oxa-13 (S)-hydroxy-15 prostanoïque et à ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement aceptables.
  5. 4. Dérivés d'acide prostanoïque selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils correspondent à l'acide (S)-hydroxy-9 (R)-hydroxy-11 oxa-13 prostanoïque et à ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables.
  6. 5. Dérivés d'acide prostanoïque selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils correspondent à l'acide (S)-hydroxy-9 (R)-hydroxy-11 oxa-13 (S)-hydroxy-15 prostanoïque et à ses sels de métaux alcalins pharmaceutiquement acceptables.
  7. 6. Procécé de préparation de dérivés d'acide prostanoïque selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on hydrogé-nolyse, sur noir de platine ou charbon palladié et à température ambiante, un composé de formule générale:
    dans laquelle Z représente hydrogène ou hydroxy, avec du chlorure mercurique et en présence d'éthérate de trifluorure de bore pour ob-20 tenir les dérivés d'acide prostanoïque désirés sous forme d'acide libre dans lesquels X et Xj, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupement carbonyle, l'acide libre ainsi obtenu étant par la suite, si nécessaire, mis en réaction avec un hydroxyde de métal alcalin pour fournir un sel de métal alcalin 25 pharmaceutiquement acceptable.
  8. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif essentiel au moins un composé selon la revendication 1.
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