NO812720L

NO812720L - Fremgangsmaate for fremstilling av heteroprostaglandinderivater

Info

Publication number: NO812720L
Application number: NO812720A
Authority: NO
Inventors: Stephan Gero; Jeanine Cleophax; Jean-Claude Barriere; Andre Cier
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1980-08-12
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1982-02-15
Also published as: DE3131616A1; RO82680B; PL232567A1; AU7400781A; NL8103710A; ES8301465A1; HUT34147A; DD223712A5; NZ197729A; RO82680A; SE8502007L; YU86183A; IS2661A7; ES504681A0; FR2488604B1; HU191416B; AU3406784A; FR2509306A1; GR74314B; ZW17881A1

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av prostaglandin-derivater, nærmere bestemt nye forbindelser som har en struktur beslektet med prostansyre som har struktur formelen:. og som i henhold til vanlig praksis også kan skrives som følger:

Prostaglandinderivatene som fremstilles ifølge fore-liggende oppfinnelse, er 13-oksa-prostaglandiner som kan

representeres ved den generelle formel:

hvor X betyr hydrogen eller hydroksy, X^betyr hydrogen,

eller X og X^sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en karbonylgruppe, og Z betegner hydrogen eller hydroksy.

Oppfinnelsen angår også fremstilling av de farmakologisk godtagbare salter av forbindelsen med formel I, som f.eks. saltene som oppnås ved omsetning av forbindelsene med formel I med et alkalimetallhydroksyd så som.natriumhydroksyd.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også nye chirale forbindelser. Disse forbindelser er særlig nyttige.som mellomprodukter for fremstilling av prostaglandin-derivater og spesielt prostaglandin-derivater med formel I ovenfor.

De nye chirale forbindelser det her er

tale. ora,, er cyklopenten-derlvater med den generelle formel-:

hvor R betyr en hydroksy-beskyttende gruppe med formelen -CE^R-^hvor betyr et aryl- eller aralkyl-radikal,

Med hensyn til R^, er egnede betydninger for aryl f.eks. fenyl som eventuelt er substituert med et metylradikal, og for aralkyl er egnede betydninger f.eks. benzyl som eventuelt er substituert i den aromatiske del med et metylradikal.

En foretrukket betydning for R er benzyl.

Foretrukne forbindelser som omfattes av den generelle formel Ia, er de følgende: 2-formyl-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenon-etylenditioacetal i det følgende betegnet som "Synthon A".

2-formylpropylenacetal-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenon-etylenditioacetal, i det følgende betegnet som "Synthon B". 2-formylpropylenacetal-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenon,

i det følgende betegnet som "Synthon .C".

2-formylpropylenacetal-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenol, i det følgende betegnet som "Synthon D".. 1-formyl-3(R)-benzyloksy-l-cyklopenten, i det følgende betegnet som "Synthon E".

I- formylpropylenacetal-3(R)-benzyloksy-l-cyklopenten, i

det følgende betegnet som "Synthon F".'

Fremstilling av forbindelsene med formel Ia er beskrevet

i-'.det.- følgende.

"Synthon" A til F kan anvendes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel I ovenfor.

I de siste ca. 15 år har prostaglandiner representert et variert og aktivt undersøkt forskningsområde. Det kjemiske arbeid som er' gjort på dette område, har resultert i total-syntese.av en rekke prostaglandiner og deres analoger.

Ef ter at tromboksan' (TXA2) og prostacyklin (PG^) ble funnet med sine fysiologiske virkninger som går i motsatt retning til hverandre, har en betydelig forskning vært rettet mot denne type forbindelse. Begge forbindelser.biosyntetiseres i levende organismer frå arachidonsyre via endoperoksyd (PGP^). Tromboksaner dannes i menneske-blodplater og fremkaller blodplateaggregasjon, mens prostacyklin, som frigjøres fra karveggene, hemmer slik aggregasjon. Således regulerer teoretisk disse to forbindelser dannelsen av hverandre, og svikt i eller forstyrrelser av denne reguleringsprosess medfører at TXA^-PG^-balansen skades, hvilket i sin tur fører til kardiovaskulære sykdommer så som trombose, infarkt o.l.

Prostansyrederivater som har et 13-heteroatom og som har en hemmende virkning på blodplate-aggregasjonen, er tidligere

beskrevet i britisk patentansøkning 2.028.805 A og i.J. Med. Chem. Vol 22, nr. 11, s. 1402-1408 (1979).

I britisk patentansøkning 2.02 8.805 A er heteroatomet nitrogen, mens i nevnte artikkel i J. Med. Chem. er heteroatomet oksygen, og en to-nitrogenbro er tilstede mellom 9- og 11-stillingene slik at man får et 9,11-azo-derivat.

Det er nu funnet at en serie prostansyre-derivater, nemlig II- hydroksy-prostansyrederivater hvor karbonatomet i 13-stilling er erstattet med et oksygenatom, har farmakologiske egenskaper som generelt finnes i prostaglandin-serien, mer spesielt en hemmende'virkning på blodplate-aggregasjonen og/eller en bronkodilatorisk virkning.

På grunn av sine farmakologiske egenskaper kan 13-oksa-prostaglandin-derivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes terapeutisk ved behandling av patologiske tilstander som påvirker åndedrettssystemet og særlig astma. Videre kan disse for-.bindelser anvendes som antitrombotiske midler og ved behandling og forhindring av kardiovaskulære sykdommer eller patologiske tilstander så som myokardialt infarkt.

Man kan således fremkalle bronkodilatasjon eller oppnå hemning av blodplateaggregasjonen hos en pasient som trenger slik behandling, ved å administrere en effektiv mengde av minst ett 13-oksa-prostagl.andin fremstilt ifølge oppfinnelsen.

For behandling av mennesker vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes i daglige doser på 0,1 til 40 mg/kg ved oral administrering og 0,3 til 120 mg ved aerosol-administrering.

Farmasøytiske og veterinærmedisinske preparater inne-holder som en vesentlig aktiv bestanddel minst ett oksaprostaglandin med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller et hjelpestoff.

Alle de nye forbindelser med formel I kan oppnås fra "Synthon" A til F. Fremgangsmåten for fremstilling av disse "synthon" A til F omfatter en rekke originale trinn som starter fra (3R,4S,5R)-3,4-0-cykloheksyliden-3,4,5-trihydroksy-cykloheksanon, idet sistnevnte kan oppnås fra kinasyre

som beskrevet f.eks. av Cleophax, Leboul, Gero, Akhtar, Barnett, Pearce in J.A.C.S., 1976, 9_8, 7110.

Fremgangsmåten for fremstilling av de aktuelle chirale mellomprodukter og for fremstilling av de nye 13-oksa-prostaglandiner med formel I kan oppsummeres som følger:

A.. Fremstilling av " Synthon" A'

a) Omsetning av (3R,.4S , 5R)-3 , 4-0-cykloheksyliden-3 , 4 ,5-trihydroksy-cykloheksanon med formelen:

i nærvær av bortrifluorid-eterat, med etanditiol ved romtemperatur og i et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, kloroform eller diklormetan, for å danne (3R,4S,5R)-3 ,• 4 , 5-trihydroksy-cykloheksanon^etylenditioacetal med formelen: b) Behandling .av ditioacetal-forbindelsen III med 1,1-dimetoksycykloheksan i nærvær av en syrekatalysator som f.eks. svovelsyre eller p-toluensulfonsyre, ved romtemperatur og i et aprotisk middel, f.eks. N,N-dimetylformamid, for å danne (3R,4S,5R)- 3,4-0-cykloheksyliden-3,4,5-trihydroksy-cykloheksanon-etylenditioacetal'med formelen: c.) Beskyttelse av den frie hydroksyIgruppe i forbindelse IV med et bromid med formelen RBr hvor R har den ovenfor angitte betydning, fortrinnsvis benzyl, i nærvær av et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, fortrinnsvis ved 0°C og i et aprotisk oppløsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylenfosforamid for å danne (3R,4S,5R)-3,4-0-c<y>kloheks<y>liden-3,4,5-trihydroksy-cykloheksanon-etylenditioacetalderivater med den generelle formel:

hvor R^har den ovenfor angitte betydning, og disse derivater kan anvendes, eventuelt efter isolering, i det følgende trinn: d) Behandling av eteren V med en sterk uorganisk syre, f.eks. saltsyre, i en alkohol, f. eks. metanol, etanol eller isopropanol, ved mediets tilbakeløpstemperatur, for å danne (3R,4S,5R)-3,4,5-trihydroksy-cykloheksanon-etylenditioacetal-derivater med den generelle formel:

hvor R^har den ovenfor angitte betydning.

e) Oksydasjon av diol-forbindelsen VI ved hjelp av nøytralt blytetraacetat eller tri fenyIvismut-karbonat i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. toluen, og ved romtemperatur, for å danne 4-okso-etylenditioacetal-heksan-dial-derivatene med den generelle formel:

hvor har den ovenfor angitte betydning.

f) Ringslutning av det acykliske dialdehyd VII in situ og under inert atmosfære med pyrrolid.inacetat eller piperidinacetat i et passende oppløsningsmiddel så som benzen eller toluen, og ved en temperatur fra -10°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved 0°C, for å danne 2-formyl-2-cyklopentenon-etylenditioacetal-derivater med den generelle formel:

hvor R-^har ovenfor angitte betydning, eller "Synthon" A.

B. Fremstilling av " Synthon" B

"Synthon" A ovenfor behandles med 1,3-propandiol ved romtemperatur og i nærvær av p-toluensulfonsyre, idet behandlingen utføres i et vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, for å danne 2-formylpropylenacetal-2-cyklopentenon-etylenditioacetal-derivater med den generelle formel:

hvor R-^har den ovenfor angitte betydning, eller "Synthon" B.

C. Fremstilling av " Synthon" C

"Synthon" B behandles med nøytralt di fenylselensyre-anhydrid ved romtemperatur og i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. diklormetan, for å danne 2-formylpropylenacetal-2-cyklopentenon-derivater med den generelle formel:

hvor R^har den ovenfor angitte betydning, eller "Synthon" C.

D. Fremstilling- av " Synthon" D

"Synthon" C behandles med diisobutylaluminiumhydrid i et passende vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, og ved en temperatur fra -10°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved 0°C, for å danne 2-formylpropylenacetal-2-cyklopentenol-derivater med den generelle formel:

hvor R^har den ovenfor angitte betydning, eller "Synthon" D.

E. Fremstilling." av " Synthon" E

a) Behandling av diol-forbindelsene VI ovenfor under tilbakeløpskjøling med Raney-nikkel (katalysator av findelt

nikkel oppnådd ved at,aluminiuminnholdet i en nikkel-aluminium-legering løses ut med alkali) i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, for å danne (IR,2S,3R)-1,2,3-trihydroksy-cykloheksan-derivater med den generelle formel:

hvor R^har den ovenfor angitte betydning._

b) Oksydasjon av dioler XII ved hjelp av nøytral blytetraacetat eller trifenylvismutkarbonat i et passende vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, og ved romtemperatur for å danne heksandial-derivater-med den generelle formel:

hvor R^har den ovenfor angitte betydning.-

c) Ringslutning av de acykliske dialdehyder XIII in

situ og under inert atmosfære med pyrrolidinacetat eller

piperidinacetat. i et passende oppløsningsmiddel, så som toluen, og ved en temperatur fra -10°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved 0°C, for å danne 1-formyl-l-cyklopenten-derivater med den generelle formel:

hvor R^har den ovenfor angitte betydning, eller "Synthon" E.

F. Fremstilling av " Synthon" F

"Synthon" E ovenfor behandles med 1,3-propandiol ved en temperatur mellom romtemperatur og 40°C, f.eks. ved 30°C, og i nærvær av p-toluensulfonsyre, idet behandlingen utføres i et vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. benzen eller toluen, for å danne 1-f ormy lpropy lenac*etal-l-cyklopenten-

derivater med den generelle formel:

hvor R-^ har den ovenfor angitte betydning, eller "Synthon" F. G. Fremstilling av 13- oksa- prostaglandin- derivatene med formel I "Synthon" B eller "Synthon" F behandles først med borhydrid i tetrahydro.f uran ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur, og det således dannede boran oksyderes med hydrogenperoksyd i nærvær av natriumhydroksyd, ved en temperatur fra 0°C til romtemperatur, for å danne cyklopentan-derivater med den generelle formel: - hvor D betyr

og R.^ har den

ovenfor angitte betydning.

Forbindelsene med formel XVI 'underkastes derefter for-skjellige behandlinger i henhold.til den kjemiske struktur for 13-oksa-prostaglandin-derivatet med formel I som ønskes oppnådd.

I. Når X og ' X^ sammen med karbonatomet som de er bundet til, og Z betyr hydrogen eller hydroksy • a). Behandling av forbindelser XVI hvor D betyr

i nærvær av et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid, ved romtemperatur og i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, med et'1-halogen-n-heptan-derivat med den generelle formel:

hvor Hal betyr klor, brom eller jod, og Z' betyr hydrogen eller en beskyttet hydroksylgruppe med formelen OR hvor R har den ovenfor angitte betydning, for å danne 2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor ' Z' og R^har de ovenfor angitte betydninger.

b) Hydrolyse av forbindelser med formel XVIII i nærvær

av trifluoreddiksyre i kloroform eller saltsyre i aceton eller

saltsyre i vannfri kloroform/isopropanol, under inert atmosfære, for å danne 2 (S)-formyl-3(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z<1>og R, har de ovenfor angitte betydninger.

c) Behandling av forbindelser med formel XIX under,

inert atmosfære, med dianionet av (5-karboksypenty1)-trifenyl-fosfoniumbromid ved romtemperatur og i et passende vannfritt oppløsningsmiddel som f.eks. etyleter, i henhold til betingelsene for Wittig-reaksjonen, for å danne 2 (S)- (6-karboksy-l-heksenyl)-3(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z' og R^har de ovenfor angitte betydninger.

d) Avblokkering av beskyttede hydroksylgrupper i forbindelser med formel XX ved hydrogenolyse på platina-trekull

eller palladium-trekull ved romtemperatur og i et passende medium, f.eks. eddiksyre/etanol-médium, for å danne

■ 2(S)-(6-karboksyheks.y l)-3(R)-heptyloksy-derivater med den' generelle formel:

hvor Z har samme betydning som under formel I.

e) Detioacetalisering av forbindelser XXI med kvikksølv(II)-klorid i.et passende oppløsningsmiddel, så som. aceton, og i

nærvær av bortrifluorid-eterat for å danne 2(S)-(6-karboksy-héksyl)-3(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z har samme betydning som under formel I, som er de

ønskede 13-oksa-prostaglandiner med formel I.

II. Når X og X^ hver er hydrogen og Z betyr hydrogen eller hydroksy

a) Behandling av forbindelser XVI med et n-halogenheptan-derivat som bes.krevet i avsnitt G Ia) ovenfor, for å

danne:

når D betyr

2(R)-heptyloksy-cyklopentan-derivater med den generelle formel: , hvor Z' og har den ovenfor angitte betydning. når D betyr

forbindelsene med formel XVIII ovenfor, som efter reduksjon under tilbakeløpskjøling og på Raney-nikkel danner en blanding av ikke-isolerte produkter med den generelle formel:

hvor Z' og har ovenfor angitte betydning, idet denne blanding hydrogeneres videre ved atmosfærisk trykk på

Adams platina (katalysator av platinaoksyd fremstilt fra klor-platinasyre) for å danne forbindelsene med formel XXII ovenfor.

b) hydrolyse av forbindelsene XXII i nærvær av en passende syre, f.eks. tri fluoreddiksyre eller maursyre, for å danne 2(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z<1>og har ovenfor angitte betydninger.

c) Behandling av•forbindelser XXIII, under inert atmosfære, med dianionet av (5-karboksypentyl)-trifenyl-fosfoniumbromid ved romtemperatur og i et passende vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. etyleter eller dimetylsulfoksyd, i henhold til betingelsene for Wittig-reaksjonen, for å danne 1(S)-(6-karboksy-1-hekseny1)-2(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z' og R^har ovenfor angitte betydning.

d) Avblokkering av beskyttede hydroksylgrupper i forbindelser XXIV ved hydrogenolyse på platina-trekull eller

palladium-trekull ved romtemperatur og i et passende medium, f.eks. et eddiksyre/etanol-medium for å danne 1(S)-(6-karboksy-heksyl)-2(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z har samme betydning som under formel I, som er de ønskede 13-oksa-prostaglandiner med formel I.

III Når X betyr hydroksy, X^betyr hydrogen og Z betyr hydrogen eller hydroksy

Disse forbindelser kan fremstilles ved å starte med 2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-heptyloksy-cyklopentan-derivater med den generelle formel:

hvor Z' og er som ovenfor angitt, idet disse forbindelser oppnås i henhold til følgende trinn:

enten

a) Behandling av forbindelser XVI.hvor D betyr

med et n-halogenheptan som beskrevet i avsnitt G Ia) ovenfor,

for å danne forbindelser XVIII.

b) Detioacetalisering av forbindelser XVIII med kvikksølv(II)-klorid i et passende oppløsningsmiddel, så som aceton, og i

nærvær av bortrifluorid-eterat for å danne l-okso-3(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z' og R^ er som ovenfor angitt.

■c) Reduksjon av keton-funksjonen under/anvendelse av litium-tri-sek-butylborhydrid som katalysator for å danne 3(R)-hepty1-oksy-cyklopentanol-derivater med den generelle formel:

hvor Z<1>og R^har ovenfor angitte betydning.

d) Beskyttelse av den frie hydroksylgruppen i forbindelser XXVII med et bromid med formelen RBr hvor R har ovenfor angitte

betydning, fortrinnsvis benzyl, i nærvær av natriumhydrid og

i et passende, aprotisk oppløsningsmiddel for å danne 3(R)-heptyloksy-cyklopentan-derivatene som svarer til forbindelsene med den generelle formel XXV.

eller

a) Beskyttelse av den frie hydroksylgruppe i "Synthon" D med

et bromid med-formelen RBr hvor R har ovenfor angitte betydning,

fortrinnsvis benzyl, i nærvær av et alkalimetallhydrid, f.eks.

natriumhydrid, fortrinnsvis ved 0°C og. i et aprotisk opp-løsningsmiddel som f.eks. N,N-dimetylformamid- dimetylsulfoksyd eller heksametylenfosforamid, for å'danne 2-formylpropylenacetal-2-cyklopenten-derivat.er med den generelle formel:

hvor R, har ovenfor angitte betydning.

b) Behandling av forbindelser XXVIII med borhydrid som beskrevet i avsnitt G) ovenfor, for å danne 2 (S)-formylpropylenacetal-3(R)-hydroksy-cyklopentan-derivater med den generelle formel:

hvor har ovenfor angitte betydning.

c) Behandling av forbindelser XXIX med et n-halogenheptan-derivat som beskrevet i avsnitt G Ia) ovenfor for å danne

2(S)-formylpropylenacetalcyklopentan-derivater som svarer til forbindelsene med den generelle formel XXV.

Forbindelsene XXV ovenfor underkastes derefter de følgende reaksjoner.

a) Hydrolyse i nærvær av en passende syre, f.eks. trifluoreddiksyre, for å danne 2(S)-formyl-cyklopentan-derivater. med

den generelle formel:.

hvor Z<1>og har ovenfor' angitte betydning.

b) Behandling av forbindelser XXX under inert atmosfære

med dianionet av (5-karboksypenty1)-trifenylfosfoniumbromid

ved romtemperatur og i et- passende, vannfritt oppløsningsmiddel som f.eks. etyleter, i henhold til betingelsene for Wittig-reaksjonen, for å danne 2(S)-(6-karboksy-l-heksenyl)-cyklopentan-derivater med den generelle formel:

hvor Z' og R^har ovenfor angitte betydning.

c) Avblokkering av beskyttede hydroksylgrupper i forbindelser.XXXI ved hydrogenolyse på platina-trekull eller

palladium-trekull ved romtemperatur og i et passende medium, f.eks. eddiksyre/etanol-medium, for å danne 2(S)-(6-karboksy-heksyl)-3(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z betyr hydrogen eller.hydroksy, som er de ønskede 13-oksa-prostaglandiner med formel I.

Med hensyn til de farmasøytisk godtagbare salter av

■heteroprostaglandinene med formel I, fremstilles disse på vanlig måte ved omsetning av syren med formel I med et passende alkalimetallhydroksyd, f.eks..natriumhydroksyd.

Når det gjelder halogenheptan-derivatene med formel XVII hvor Z' betyr en -OR-gruppe, kan disse'oppnås fra (S)-(-)-heptan-1,2-diol som beskrevet av K. Mori i Agr. Biol. Chem. 40>

1617 (1976). Denne diol trityler.es for å danne 1-0-trityl-derivatet, og 2-hydroksy-gruppen beskyttes derefter under anvendelse av et bromid med formelen RBr hvor R har den ovenfor angitte betydning, fortrinnsvis benzyl. 1-0-trityl-gruppen fjernes derefter, og den således gjendannede frie hydroksylgruppe substitueres med et halogenatom under anvendelse av

vanlige metoder for å danne forbindelsene med formel XVII hvor ■ Z' betyr den aktuelle -OR-gruppe.

Forsøk ble foretatt for å bedømme de farmakologiske egenskaper for 13-oksa-prostaglandinene fremsti-lt ifølge oppfinnelsen.

Bronkodilatorisk virkning

Denne virkning ble bestemt ved å fastlegge den avspennende virkning på et isolert marsvin-luftrør som på- forhånd var sammentrukket med karbachol, dvs. karbamoylcholin-hydroklorid.

For dette formål ble 3 mm brede spiralstrimler av luftrør-vevet holdt i et medium hvor det overlevet. Den isometriske spenning i marsvin-luftrørpreparatene ble registrert kontinuer-lig. En begynnelsesspenning på 8 g ble satt på hvert preparat. Efter en hvileperiode på 60 minutter ble en sub-maksimal sammentrekning oppnådd ved å tilsette karbachol til badet. Da sammentrekningsreaksjonen hos preparatet ble reproduserbar, ble 11(R)-hydroksy-13-oksa-prostarisyre med formel I satt til badet, enten når den karbachol-fremkalte sammentrekning var på sitt maksimum for å bestemme dens avspennende virkning, eller når preparatet var fullstendig avslappet for å bedømme syrens virkning på den basale tonus.

Under disse betingelser .fremkalte 11(R)-hydroksy-13-oksa-prostansyre en moderat reduksjon av basal-tonusen hos marsvin-luf trør-preparatet.

Amplityden for denne reduksjon var avhengig .av den dose

av prostansyrederivatet som ble anvendt.

Den avspennende virkning ved konsentrasjoner på ca. 10 ^

og ca. 4-10 ^ mol av 11(R)-hydroksy-13roksa-prostansyre på preparater sammentrukket med 8"10 8mol karbachol, ble også funnet å være moderat.

•' Dessuten ble det funnet at den avspennende virkning

det her var tale om, ikke lignet på en 32~aclrenoreseptor-stimulerende virkning, eftersqm ved tilstedeværelsen av 10 - 5 mol propranolol, ble den avspennende virkning ikke på-virket ved noe forsøk...

Hemmende virkning på blodplateaggregasjonen

Denne undersøkelse ble foretatt in vitro på citrat-

tilsatt menneskeplasma under anvendelse av trombin som aggregasjonsmiddel. '

Aggregasjon ble foretatt efter inkuberingen av fraksjonen

av blodplaterikt plasma i 20 minutter ved romtemperatur i

nærvær av 5 ul 11(R)-hydroksy-13-oksa-prostansyre fremstilt ifølge oppfinnelsen, i dimetylsulfoksyd ved en konsentrasjon på 1 mg/ml. Kontrollene ble inkubert på tilsvarende måte med 5 m1 dimetylsulfoksyd.

Prøvene som skulle anvendes for titrering av tromboksan B^, ble tatt efter 3 minutters aggregering under anvendelse av 0,4 U/ml trombin og i nærvær av 100 pg/ml av indometacin og

100Mg/ml av imidazol (100 ul pr. 400 ul av den blodplaterike fraksjon). Tromboksan B2ble derefter bestemt. Ved denne undersøkelse ble mengdene av tromboksan B^funnet å være 857 ng/ml når den undersøkte forbindelse vår til stede.

Dette viser således at når oksaprostaglandin-forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen ble anvendt,.var det en 77% reduksjon av tromboksan og en 47% hemning av blodplateaggregasjon.

Terapeutiske preparater kan fremstilles i en hvilken som helst form som. er egnet for administrering for menneske- og veterinær-terapi. For å lette administreringen vil preparatet normalt fremstilles i en enhetsdoseform som passer til den ønskede administreringsmetode, f.eks. en sammenpresset suge-tablett, en pille, et pulver, en kapsel, en sirup, en emulsjon for oral administrering, en suspensjon for oral eller aerosol-administrering, én stikkpille for rektal administrering eller en steril oppløsning eller suspensjon for parenteral administrering.

De aktuelle terapeutiske preparater fremstilles i henhold til vanlig, teknikk ved å blande mins't én forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen med et passende fortynningsmiddel -eller hjelpestoff og derefter eventuelt tilberede den resulterende blanding til denønskede enhetsdoseform. Eksempler på egnede fortynningsmidler og hjelpestoffer er destillert vann, etanol, talk, magnesiumstearat, stivelse, sukker og kakaosmør.

Fremstilling av de ovenfor omtalte forbindelser illustreres i. de følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av 2- formyl- 4( R)- benzyloksy- 2- cyklopentenon- etylenditioacetal eller " Synthon" A ( forbindelse VIII med R^- fenyl) a) ( 3R, 4S, 5R)- 3, 4, 5- trihydroksy- cykloheksanon- etylenditioacetal ( forbindelse III),

Til 8 g (3R,4S,5R)-3,4-0-cykloheksyliden-3,4,5-trihydroksy-cykloheksanon (forbindelse II) oppløst i 40 ml vannfri kloroform ble satt 16 ml etanditiol og 1,6 ral nydestillert bortrifluorid-■eterat. Efter 1 time ved romtemperatur ble tynnskiktkromatografi foretatt (oppløsningsmiddel: 3/1 kloroform/etyleter) og det ble funnet at utgangsforbindelsen var forsvunnet. Denønskede forbindelse III ble utfelt efterhvert som den ble dannet i reaksjonsmediet, og den ble derefter oppløst ved tilsetning av metanol. Oppløsningen ble nøytralisert med natriumbikarbonat, filtrert og oppløsningsmidlene ble avdampet. Det resulterende, faste stoff ble . igjen oppløst i varm aceton, og de uoppløselige salter ble derefter filtrert.

På denne måte fikk man forbindelse III efter krystallisasjon fra aceton.

Utbytte: 95%

Sm.p.: 129-130°C

aD: -41° (metanol, c 1,4% vekt/volum)

b) ( 3R, 4S, 5R)- 3, 4- 0- cykloheksyliden- 3, 4, 5- trihydroksy-cykloheksanon- etylenditioacetal ( forbindelse IV)

Til 7 g av den ovenfor oppnådde forbindelse III oppløst

i 30 ml N,N-dimetylformamid ble satt 8 ml 1,1-dimetoksycykloheksan og 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Metanolen dannet ved omsetningen ble avdampet fra tid til annen under anvendelse

av en vannpumpe for å lette en forskyvning i likevekten som førte til den ønskede forbindelse IV". Omsetningen ble avsluttet efter 2 dager ved romtemperatur som bestemt ved -tynnskiktkromatograf i (oppløsningsmiddel: 3/1 kloroform/etyl-etér). Oppløsningen ble fortynnet med diklormetan og nøytra-lisert med natriumbikarbonat. , Efter filtrering ble den organiske fase vasket med vann og derefter tørret på natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. På denne måte ble forbindelse IV oppnådd efter krystallisasjon fra petroleter. Utbytte: 95%.

Sm.p.: 138-140°C.

aD: -44° (kloroform, c = 1,02% vekt/volum)

13 NMR

C NMR

c) ( 3R, 4S, 5R)- 3, 4- 0- cykloheksyliden- 5- 0- benzyl- 3, 4, 5- trihydroksy- cykloheksanon- etylenditioacetal ( forbindelse V

med ' R^ = fenyl)

I en trehalset kolbe ble innført 0,84.5 g natriumhydrid og 47 ml.N,N-dimetylformamid under nitrogen ved 0°C. Efter dette-ble 9 g av forbindelse IV tilsatt, fulgt av 3,6 ml. (1,3 ekvivalent) av benzylbromid efter at det faste stoff var oppløst. Reaks jonsmediet- hadde en oransjegul farve. Omsetningen ble avsluttet efter 3 timer som bestemt ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 3/1 kloroform/etyleter). Overskuddet av hydrid ble fjernet ved tilsetning av metanol, og reaksjonsblandingen ble først hellet i isvann og derefter ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann og tørret på natriumsulfat. Avdampning av oppløsningsmidlene

ga en gul olje. På denne måte ble den ønskede forbindelse V

.oppnådd- efter krystallisasjon fra vandig etanol.

Utbytte: 95%

Sm.p.: 68-69°C •

aD: -50° (kloroform, c 1,06% vekt/volum)

Elementæranalyse:

■ C,,H-o0.,S_, mol.vekt 392,587

Z1Zo 3 z

Beregnet (%) : C 64,25, H 7,19, S 16,34

Funnet (%): C 64,15, H 6,96, S 16,52

d) ( 3R, 4S, 5R)- 5- 0- benzyl- 3, 4, 5- trihydroksy- cykloheksanon-etylenditioacetal ( forbindelse VI med R^ = fenyl)

Den følgende omsetning ble foretatt direkte fra den

urensede forbindelse V (gul olje) oppnådd ovenfor.

I 120 ml metanol ble oppløst 12 g av urenset forbindelse V.

Efter dette ble 10 ml 12N saltsyre tilsatt, og mediet ble oppvarmet til 70°C.

Da hydrolysen var fullstendig, som bestemt ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 3/1 kloroform/etyleter),

ble reaksjonsmediet fortynnet med diklormetan og nøytralisert med natriumbikarbonat. Oppløsningen ble derefter filtrert og inndampet. Residuet ble tatt opp i diklormetan, og den organiske fase ble vasket med vann, tørret på natriumsulfat, filtrert og inndampet.

På denne måte ble den ønskede forbindelse VI oppnådd efter krystallisasjon fra etanol eller etylacetat.

Utbytte: 88%

Sm.p.: 135-136°C

aD: -72° (kloroform, c = 1,03% vekt/volum)

Elementæranalyse:

<C>15<H>20°3<S>2' mol-vekt 312,457

Beregnet (%): C 57,66, H 6,45, S 20,53

Funnet (%) C 57 , 65, H 6,53,.' S 20,23

<13>C NMR (d<5>pyridin)

e) 2( R)- benzyloksy- 4- oksoetylenditioacetal- heksandial ( forbindelse VII hvor R^=, fenyl)

I en farvet kolbe ble 1,33 g (3 mM) blytetraacetat tørret under anvendelse av en turbinpumpe for å fjerne alle spor av eddiksyre. Efter denne operasjon ble 100 ml vannfri toluen og 0,624 g (2 mM) av den tidliger<*>e oppnådde forbindelse VI tilsatt. Reaksjonsmediet ble derefter omrørt ved romtemperatur.

Efter 1,5 time ble reaksjonen avsluttet som bestemt ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 3/1 kloroform/etyleter), og 3 ml etylenglykol ble derefter tilsatt for å fjerne overskudd av blytetraacetat. Da dette overskudd hadde reagert, ble oppløsningen klar. Reaksjonsmediet ble derefter fortynnet med diklormetan, og den organiske fase ble vasket en gang med vann, derefter med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og til slutt med vann til nøytralitet. Den organiske fase ble derefter tørret på natriumsulfat, filtrert og inndampet.

På.denne måte ble den ønskede forbindelse VII oppnådd i kvantitativt utbytte i form av en farveløs olje som fikk et gult skjær efterhvert og derfor måtte anvendes med en gang.

aD: -11° (kloroform, c = 2,4% vekt/volum)

Eftersom denne forbindelse er et særlig ustabilt produkt ble den redusert for karakteriseringsformål for å gi. 2(R)-benzyloksy-4-oksoetylenditioacetal-heksandiol.

•Elementæranalyse av denne diol:

<C>nc<H>„„<0>o<S_>,<m>ol.vekt: 314,473

IbZZ3Z

Beregnet (%): C 57,29, H 7,05, S 20,39

Funnet (%): C 57,03, H 6,47, S 20,18.

o<D: -20° (kloroform, c = 1,4% vekt/volum)

f) 2- formyl- 4( R)- benzyloksy- 2- cyklopentenon- etylenditioacetal ( forbindelse VIII hvor Ri - fenyl)

I 20 ml vannfri toluen ble 0,620 g av den ovenfor oppnådde urensede forbindelse VII oppløst under nitrogen ved 0°G. Efter dette ble 0,5 ml av en IN oppløsning av pyrrolidinacetat i vannfri benzen tilsatt. Reaksjonsmediet fikk stå i 18 timer ved 0°C under nitrogen. Ved slutten av denne reaksjonstid

viste tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: '3/1 kloroform/ etyleter) at utgangsforbindelsen var fullstendig forsvunnet.

Reaksjonsmediet ble derefter fortynnet .med diklormetan, og

den organiske fase ble vasket med vann til nøytralitet, tørret på natriumsulfat,■filtrert og inndampet.

•"På denne måte fikk man den ønskede forbindelse VIII eller "Synthon" A i form av en blekgul olje som ble lagret ved 0°C

i en farvet kolbe.

Utbytte: 95%.

NMR for protonet ved 60 MHz

IR (CHC13):

1685-1705 cm umettet a,0-aldehyd.

M.S. (elektron-støt)

M<+>= 292 (201, 186, 91, 77, 65)

Eksempel 2

Fremstilling av 2- formylpropylenacetal- 4( R)- benzyloksy- 2- cyklopentenon- etylenditioacetal eller " Synthon" B ( forbindelse IX hvor R] = fenyl)

Omsetningen ble utført direkte fra det tidligere fremstilte umettede a ,/3-aldehyd.

I 50 ml tørr toluen ble 0,550 g forbindelse VIII oppnådd i eksempel lf oppløst, og 1,5 ml 1,3-propandiol sammen med spor av p-toluensulfonsyre ble derefter tilsatt. Ved slutten av en reaksjonsperiode på 24 timer ble volumet redusert med 3/4 ved inndampning på en rotasjonsinndamper. Efter dette ble 1,5 ml 1,3-propandiol og 50' ml vannfri toluen tilsatt for å.

■ forskyve likevekten til fordel for den ønskede forbindelse.. Denne operasjon ble igjen utført 24 timer senere. Omsetningen var nesten avsluttet efter 72 timer som bestemt ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 3/7 etylacetat/petro.leter) .

Det var imidlertid fremdeles noe av utgahgsaldehydet (5 til 10%) tilbake. Reaksjonsmediet ble fortynnet med diklormetan og nøytralisert med natriumbikarbonat. Efter filtrering av"saltene ble den organiske fase vasket med vann, tørret på natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den således oppnådde forbindelse ble preparert ved .tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 3/7 etylacetat/petroleter). Efter at stripen med den laveste Rf-verdi, var eluert med etylacetat og oppløsningsmidlene var frafUtrert og avdampet, fikk man en farveløs olje.

På denne måten ble denønskede forbindelse IX eller "Synthon" B oppnådd efter krystallisering fra petroleter.

Utbytte: 80%

Sm.p..: 70-71°C

aD: + 86° (kloroform, c = 1,12% vekt/volum).

13 5

C NMR (d pyridin)

Elementæranalyse:

C18H22°2S2'mol-vekt: 350,506 .

Beregnet (%): C 61,68, H 6,32, S 18,29

Funnet (%): C 61,44, H 6,28, S 18,37

NMR for protonet ved 250 MHz (CHC1 )

Eksempel 3

Fremstilling av 2- formylpropylenacetal- 4( R)- benzyloksy- 2-cyklopentenon eller " Synthon" C ( forbindelse X hvor R]= fenyl)

Til 0,180 g av forbindelse IX oppnådd i eksempel 2 opp-løst i 5 ml vannfri diklormetan ble satt 0,203 g (1,1 ekvivalent) difenylselensyreanhydrid (Ph2Se20^) uten noe spor av salpetersyre. Efter dette ble 1 dråpe propylenoksyd pr. 50 mg utgangsforbindelse tilsatt for å fjerne salpetersyrerester som sannsynligvis var til stede. Ved slutten av en reaksjonsperiode på 20 timer viste tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 3/7 etylacetat/petroleter) at utgangsforbindelsen var forsvunnet og at en forbindelse med en lavere Rf-verdi var dannet.

Reaksjonsmediet ble litt fortynnet med diklormetan, nøytralisert med natriumbikarbonat, filtrert og fraskilt ved

.tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 3/7 etylacetat/

petroleter). Stripen med den laveste Rf-verdi under UV-lys ble eluert med etylacetat, filtrert, og oppløsningsmidlet

ble avdampet.

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse X eller "Synthon" C i form av en farveløs olje som krystalliserte fra petroleter.

Utbytte: . 68%

Sm.p.: 42-43°C

[a]D= +42° (kloroform, c = 1 vekt/volum)

Elementæranalyse:

C.H-.oO., mol.vekt: 274 , 316

1 b 1 o 4

Beregnet (%): C 70,05, H 6,61

Funnet (%): C 70,14, H 6,60

NMR for protonet ved 250 MHz (CHCl-j) •

Eksempel 4

Fremstilling av 2- formylpropylenacetal- 4( R)- benzyloksy- 2-cyklopentenol eller " Synthon" D ( forbindelse XI hvor R -\ = fenyl).

Til 2,44 g av forbindelse X oppnådd i eksempel 3 oppløst

i 53 ml vannfri toluen ble.satt dråpevis under en nitrogenatmosfære ved 0°C, 13,1 ml diisobutylaluminiumhydrid (IM kommersiell oppløsning i heksan).

3'0 minutter senere viste tynnskiktkromatograf i .

(oppløsningsmiddel:'3/1 kloroform/etyleter) at alt utgangs-'materiale var forsvunnet. Omsetningen ble stanset ved langsom tilsetning av metanol ved 0°C. Oppløsningen ble derefter hellet i isvann mettet med natriumklorid og derefter tatt opp i diklormetan. Den organiske fraksjon ble tørret på natrium-sulf at og derefter inndampet til tørrhet. Den således oppnådde olje ble oppløst i en 3/1 blanding av kloroform/etyleter, og denne oppløsning ble først filtrert på "Celite" (et kommersielt tilgjengelig diatomé-kiselsyreprodukt, ordet "Celite" er et registrert varemerke) og derefter inndampet til tørrhet. Detønskede produkt ble krystallisert fra en diklormetan/petroleter-blanding. Moderluten viste ved NMR av protonet, tilstedeværelse av et annet produkt som var den annen isomer.

På denne måte fikk man denønskede forbindelse XI eller

"Synthon" D.

Utbytte: 89%

Sm.p.: 88-90°C.

Elementæranalyse:

C,rH„_0., mol.vekt: 276,336

1 b z(J 4

Beregnet (%): C 69,54, H 7,2<*>9

Funnet (%): C 69,36, H 7,30

M.S. '

M<+>= 276.

Eksempel 5

Fremstilling av l.- formyl- 3 ( R) - benzyloksy- l- cyklopenten eller " Synthon" E ( forbindelse XIV hvor R- ; = fenyl.)

a) ( IR, 2S, 3R)- 3- 0- benzyl- l, 2, 3- trihydroksy- cykloheksan ( forbindelse XII hvor R-^= fenyl)

I 80 ml 95% etanol ble oppløst 1,3 g av.forbindelse VI oppnådd i eksempel Id..Da produktet var fullstendig oppløst,

ble Raney-nikkel tilsatt i betydelig overskudd, og mediet ble tilbakeløpsbehandlet i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert på "Celite" og omhyggelig vasket med etanol for å fjerne all Raney-nikkel. Den således oppnådde olje ble opptatt i kloroform og filtrert på Whatman-papir. Den ønskede forbindelse krystalliserte fra petroleter.

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XII i et utbytte på 70%.

Sm.p.: 59-60°C (petroleter)

f -83° (kloroform, c = 1,3 vekt/volum).

Elementæranalyse:

C,oH,o0o, mol.vekt: 222,287

13 Ici j

Beregnet (%): C 70,24, H 8,16

Funnet (%):' C 70,12, I-l 8,11

MS

M<+>= 222

b) 2 ( R)- benzyloksy- heksandial ( forbindelse XIII hvor Rj_ = fenyl)

I 120 ml vannfri kloroform ble oppløst 2,34 g av den

tidligere fremstilte forbindelse XII, og 5,7 g blytetraacetat

ble tilsatt i små porsjoner. Omsetningen, ble foretatt under beskyttelse mot lys og ble fulgt ved-tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: etylacetat/petroleter). 90 minutter •senere opphørte reaksjonen, og etylenglykol ble tilsatt for å fjerne overskudd av blytetraacetat. Da oppløsningen var klar, ble den tatt opp i diklormetan vasket med vann, med natriumbikarbonat og igjen med vann. Kloroformfasen ble tørret på natriumsulfat og inndampet til tørrhet.

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XIII som ble omsatt direkte i det følgende trinn.

NMR for de 2 aldehydprotoner ved 60 MHz: 9,6 ppm IR-spektrum: CHO ved 1720 cm"<1>.

c) 1- formyl- 3( R)- benzyloksy- l- cyklopenten ( forbindelse XIV hvor R2.~fenyl)

Den tidligere fremstilte forbindelse XIII ble oppløst i 100 ml tørr toluen og omsatt under nitrogenatmosfære og ved 0°C med 1 ml av en 2N benzen-oppløsning av pyrrolidinacetat. Reaksjonsmediet fikk stå i ca. 8 timer ved 0°C og ble derefter hellet i isvann. Efter opptagelse i diklormetan ble den organiske fase tørret på natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde a,6-umettede aldehyd,

i form av en klar, gul olje, var forholdsvis ustabil.og ble anvendt direkte i det følgende trinn uten rensning.

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XIV eller "Synthon" E.

NMR ved 60 MHz:

IR-spektrum: CHO a,Ø-umettet: 1680 cm til 1710 cm

Eksempel 6

Fremstilling av 1- formylpropylenace- tal- 3 ( R) - benzyloksy- l- cyklopenten eller " Synthon" F ( forbindelse XV hvor R^ - fenyl)

Til forbindelse XIII oppnådd i eksempel 5b oppløst i 100 ml tørr toluen ble satt 10 ml 1,3-propandiol og et spor av p-toluen sulfonsyre. Blandingen ble omrørt ved:30°C med en rotasjonsinndamper i 1 time og ble derefter holdt under omrøring i ytterligere 24 timer. Da omsetningen var avsluttet, ble reaksjonsmediet fortynnet med diklormetan og nøytralisert med natriumbikarbonat.

Efter 30. minutters omrøring ved romtemperatur ble opp-løsningen filtrert og ekstrahert med diklormetan. Efter vasking med vann ble den organiske fase tørret på natriumsulfat og inndampet under redusert trykk for å. gi en mørk olje som ble renset ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 1/2 etylacetat/petroleter).

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XV eller "Synthon" F i form av en farveløs olje.

Utbytte: 55% (fra forbindelse XII)

aD = +74° (kloroform, c = 1,4 vekt/volum)

Elementæranalyse:

C16H20°3'mol.vekt: 260,333

Beregnet (%): C 73,81, H 7,74

Funnet (%): C 73,81, H 7,71

MS

M<+>= 260.

Eksempel 7

Fremstilling av 11( R)- hydroksy- 13- okso- prostansyre ( X- X]- Z=H)

a) 1( S)- formylpropylenacetal- 2( R)- hydroksy- 3( R)- benzyloksy-cyklopentan ( forbindelse XVI hvor D betyr ^ CH;> og Ri=fenyl)

I en trehalset kolbe som ble holdt under nitrogen eller argon atmosfære ble oppløst 1,5 g av forbindelse XV oppnådd i eksempel 6 eller "Synthon" F i 20 ml nydestillert tetrahydrofuran. Efter avkjøling til 0°C ble 2 ekvivalenter av en IM kommersiell oppløsning av borhydrid i tetrahydrofuran tilsatt. Mediet fikk stå ved 0°C og derefter i 15 minutter ved romtemperatur. Efter dette ble reaksjonsblandingen oksydert. For dette formål ble overskuddet av diboran nedbrutt ved 0°C ved dråpevis tilsetning av 1 ml vann, derefter 1,5 ml av en

3N oppløsning av natriumhydroksyd og til slutt 3 ml hydrogenperoksyd. Ved slutten av en reaksjonsperiode på 4 timer ble kaliumkarbonat tilsatt. Blandingen ble fortynnet med etyleter,

og eterfasen ble fradekantert, vasket med vann, tørret på natriumsulfat og inndampet under redusert trykk.

Efter separering ved tynnskiktkromatografi (oppløsnings-middel: 1/2 etylacetat/petroleter) fikk man 0,950 g av den ønskede alkohol (en isomer) og 0,190 g av utgangsmaterialet.

På denne måte fikk man dQn ønskede forbindelse XVI.

Elementæranalyse:

C,,H__0., mol.vekt: 278,348

16 22 4

Beregnet (%): C 69,04, H 7,96

Funnet (%): C 68,85, H 7,94.

aD = +5° (7,5 mg/ml)

b) 1( S)- formylpropylenacetal- 2( R)- heptyloksy- 3( R)- benzyloksy-cyklopentan ( forbindelse XXII hvor Z' = H og R -\ = fenyl) .Under nitrogenatmosfære og ved 0°C ble 0,390 g av den tidligere fremstilte forbindelse XVI i 10 ml N,N-dimetylformamid satt til 0,600 g av en oljeaktig suspensjon av natriumhydrid. Efter at hydrogenutviklingen opphørte ble 0,7 ml n-jodheptan tilsatt, og temperaturen fikk vende tilbake til romtemperatur.

2 timer senere var omsetningen fullstendig, og blandingen ble

avkjølt til 0°G og fortynnet med diklormetan.. Overskuddet av hydrid ble nedbrutt ved tilsetning av metanol, og oppløsningen ble hellet i isvann mettet med natriumklorid.

Efter ekstraksjon med diklormetan ble den organiske fase tørret' på natriumsulfat og derefter inndampet under redusert trykk. Efter separering ved tynnskiktkromatografi fikk man 0,350 g av denønskede eter.

På denne måte oppnådde man den ønskede forbindelse XXII. c<D= +5° (kloroform, c = 1 vekt/volum) .

Elementæranalyse:

C-,oH_,-0. , mol.vekt: 376,537

.23 36 4

Beregnet (i): C 73,26, H 9,63

Funnet (%): C 73,18, H 9,62.

Under anvendelse av samme fremgangsmåte ble 1(S)-formylpropylenacetal-2(R)-[2(S)-benzyloksy-heptyloksy]-3(R)-benzyloksy-cyklopentan fremstilt.

Elementæranalyse:

C29<H>42°5'<m>°l-vekt: 470,650

Beregnet (%): C 74,00, H 8,99

•Funnet (%): C 73 , 96 , H 8,95

c) 1( S)- formyl- 2( R)- heptyloksy- 3( R)- benzyloksy- cyklopentan ( forbindelse XXIII hvor Z*' - H og' R] = fenyl)

Under nitrogenatmosfære ble 0,740 g av den tidligere fremstilte forbindelse XXII oppløst i 5 ml vannfri kloroform. Derefter ble 20 ml 80%ig maursyre tilsatt, og omsetningen ble overvåket ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: kloroform). Efter 24 timer ble en ytterligere mengde av 10 ml maursyre tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk stå under nitrogenatmosfære i 24 timer. Reaksjonsmediet ble avkjølt, og natriumbikarbonat ble tilsatt. Da mediets pH-verdi var 4,,

ble oppløsningen hellet i isvann mettet med natriumklorid. Denne vandige fase ble opptatt i diklormetan. Den organiske fase ble vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat til nøytralitet og derefter med vann. Efter tørring på natriumsulfat og avdampning av oppløsningsmidlene i en farvet kolbe, fikk man 0,630 g av en klar, gul olje.

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XXIII. IR-spektrum: strimmel ved 1705 cm ^.

MS

M<+>=318.

Under anvendelse av samme fremgangsmåte ble l(S)-formyl-2(R)-[2(S)-benzyloksy-heptyloksy]-3(R)-benzyloksy-cyklopentan fremstilt.

MS

M<+>= 424

d) 1( S)-( 6- karboksy- l- heksenyl)- 2( R)- heptyloksy- 3( R)- benzyloksy- cyklopentan ( forbindelse XXIV hvor Z ' =H og R-] =fenyl)

Til 0,940 g natriumhydrid ble satt 19,6 ml nydestillert dimetylsulfoksyd, og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 1 time. Oppløsningen av natriummetylsulfinylmetid, som efterhvert ble.gråaktig grønn, ble derefter overført til en trehalset kolbe inneholdende 4,48 g (5-karboksypentyl)-trifenylfosfonium-bromid som ble holdt under argonatmosfære. Mediet, som straks ble rødt, fikk stå i 1 time ved romtemperatur.

Derefter ble 0,624 g av den tidligere fremstilte for-'bindelse XXIII som var oppløst under-argonatmosfære i 19 ml dimetylsulfoksyd, satt dråpevis til ylid-oppløsningen.

-Reaksjonsmediet fikk derefter stå ca. 8 timer ved romtemperatur. Blandingen ble derefter hellet i isvann inneholdende litt

natriumbikarbonat, og kolben ble skyllet med en 1/1 blanding av etyleter/petroleter. Den vandige fase ble oppsamlet og derefter surgjort til pH = 3 ved tilsetning av oksalsyre. Den vandige fase ble vasket fire ganger med etyleter, og eterfasene ble oppsamlet, tørret på natriumsulfat og avdampet under redusert trykk. Den således oppnådde.blanding ble renset ved kromatografi på en kolonne (elueringsmiddel: 1/1 etylacetat/petroleter).

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XXIV.

Utbytte: 33%.

aD = -45° (kloroform, c = 0,35 vekt/volum).

Elementæranalyse:

C26H40°4' mol-vekt: 416,606

Beregnet (%): C 74,95, H 9,68

Funnet (%): C 75,17, H 9,70

MS

M<+>416.

Under anvendelse av samme fremgangsmåte ble l(S)-(6-karboksy-l-heksenyl)-2(R)-[2(S)-benzyloksy-heptyloksy]-3(R)-benzyloksy-cyklopentan fremstilt.

Elementæranalyse:

C32 H46°5' mol.vekt: 510,715.

3 z 4 b b

Beregnet (I): C 72,25, H 9,07 Funnet (%): C 75,19, H9,0

MS

M<+>= 510

e) 11( R)- hydroksy- 13- oksa- prostansyre

Den tidligere fremstilte forbindelse XXIV ble oppløst i

en 1/1 blanding av eddiksyre/etanol i nærvær av 10% palladium-på-trekull. • Efter en 48 timers hydrogeneringsperiode i et Parr- . apparat ble reaksjonsmediet filtrert på Whatmann-papir og derefter kromatografert på en kolonne.

På denne måte•fikk man 11(R)-hydrpksy-13-oksa-prostansyre.

.Utbytte: 90%

aD = +19° (kloroform, c =0,73 vekt/volum).

Elementæranalyse: C^XA, mol.vekt: 328 ,497

1 y 3 b 4

Beregnet (%): C 69 ,47, H 11,<*>04

Funnet (%): C 69,54, H 10,97

MS

M<+>= 328

Under anvendelse av samme fremgangsmåte ble 11(R)-hydroksy-13-oksa-15(S)-hydroksy-prostansyre fremstilt.

Elementæranalyse:

C1nH0£:Oc,<m>ol.vekt: 344 , 492

19 3 b D

Beregnet (%): C 66,24, H 10,53

Funnet (%): C 66,18, H 10,60

MS

M<+>=. 344 .

Eksempel 8

Fremstilling av 11( R)- hydroksy- 13- oksa- prostansyre

a) 2( S)- formylpropylenacetal- 3( R)- hydroksy- 4( R)- benzyloksy-cyklopentanon- etylenditioacetal ( forbindelse XVI hvor

D betyr ^ C Z^} og R^ = fenyl)

I en 50 ml trehalset kolbe som ble holdt under nitrogenatmosfære, ble oppløst 0,700 g av forbindelse IX oppnådd i eksempel 2 eller "Synthon"'B i ca. 5 ml nydestiliert tetrahydrofuran. Under anvendelse av en injeksjonssprøyte ble 10 ml av en IM kommersiell.oppløsning av borhydrid (BH^) i tetrahydrofuran tilsatt langsomt ved 0 C under nitrogen. Reaksjonsmediet fikk stå-i ca. 15 timer ved romtemperatur, og i løpet av denne tid ble en svak nitrogenstrøm ført gjennom kolben. Det dannede boran ble derefter oksydert. For dette formål ble overskuddet av hydrid fjernet ved langsom tilsetning av vann (ca. 2 ml)

ved 0°C. Fortsatt ved den samme temperatur ble 2 ml av en 3N oppløsning av natriumhydroksyd tilsatt, fulgt av 2 ml 30% hydrogenperoksyd for å oksydere produktet. Ved slutten av

en reaksjonsperiode på 4 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og hellet i isvann mettet med ammonium-klorid. Oppløsningen ble tatt opp i diklormetan, og den. organiske fase ble vasket med vann til nøytralitet, tørret på natriumsulfat og avdampet. Den således oppnådde olje, som fortsatt inneholdt noe av utgangsforbindelsen, ble fraskilt ved tynnskiktkromatografi, og produktet med den laveste Rf-verdi ble oppsamlet (oppløsningsmiddel1/1 etyleter/petroleter). På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XVI i form av en farveløs olje.

Utbytte: 35%

aD: -40° (CDC13, c = 1,27% vekt/volum)

Elementæranalyse:

C18H24S2°4'm°l-vekt: 368,52

Beregnet (%):<*>C 58,66, H 6,56

Funnet (%).: C 58 , 99 , H 6 , 74 .

NMR for protonet ved 250 MHz (CDC13/TMS)

<13>C. NMR (CDC±3/TMS) ..:

MS

M<+>= 368 b) 2( S)- formylpropylenacetal- 3( R)- heptyloksy- 4( R)- benzyloksy-cyklopentanon- etylenditioacetal ( forbindelse XVIII hvor

Z ' = H og R-, = fenyl)

Under nitrogen ble en oppløsning av 0,1 g av den tidligere fremstilte forbindelse XVI i 5 ml N,N-dimetyl.formamid satt til en suspensjon av 0,04 g natriumhydrid i 5 ml N,N-dimetylformamid.

Efter at hydrogenutviklingen opphørte ble 0,7 g n-jod-heptan innført. Omsetningen ble overvåket ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 1/1 etyleter/petroleter), og da denne reaksjon opphørte, ble reaksjonsmediet avkjølt til 0°C og fortynnet med 10 ml diklormetan. Overskudd av hydrid ble fjernet ved tilsetning av metanol. Oppløsningen ble hellet i natriumklorid-mettet isvann og derefter tatt opp i metylenklorid.

Den organiske fase ble vasket tre ganger med vann, tørret på. natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende olje ble derefter separert ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel: 1/1 etyleter/petroleter). På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XVIII i form av en farveløs olje.

Utbytte: 60%

Elementæranalyse: C25H38°4'S2' mol-vekt: 466,71

Beregnet (%): C 64,34, ■ H 8,20, S 13,74

Funnet (%): C 64 , 42 , H 8,05, S 13,,86

MS

M<+>= 466<13>C NMR (CDC±3/TMS) NMR for protonet ved 250 MHz

c) 1( S)- formylpropylenacetal- 2( R)- heptyloksy- 3( R)- benzyloksy-cyklopentan ( forbindelse XXII hvor Z' = H og R]= fenyl)

En oppløsning av 0,1 g av den tidligere fremstilte forbindelse XVIII i etanol ble tilbakeløpsbehandlet i ca. 15 timer i nærvær av Raney-nikkel. Efter filtrering på "Celite" ble blandingen inndampet til tørrhet.

<13>C NMR og proton NMR-spektrene viste, tilstedeværelse av. to produkter, hvorav det ene var umettet. Blandingen ble redusert i nærvær av Adams platina og ved atmosfærisk trykk, hvilket førte til .en eneste forbindelse.

På denne måte fikk man forbindelse XVI.

Utbytte: 67% c<D: +5° (kloroform, c = 10 mg/ml)

•MS

M<+>= 376

Elementæranalyse:

<C>23<H>36°4'<m>°l-vekt: 376,537

Beregnet (%): C 73 , 36 , H 9,63

Funnet (%): C 73,18, H 9,62

<13>C NMR (CDC13/TMS)

NMR for protonet ved 250 MHz

d) 1 ( S)- formy1- 2( R)- heptyloksy- 3( R)- benzyloksy- cyklopentan ( forbindelse XXIII hvor R]= fenyl)

I 4 ml kloroform ble oppløst 0,115 g av den tidligere frem-stile forbindelse XXII, og derefter ble. tilsatt ved 0°C 3 ml av en .50% vandig oppløsning av trif luoreddiksyre . Reaks j onsmediet fikk derefter stå i 36 timer ved romtemperatur. Efter at diklormetan var tilsatt ble reaksjonsmediet nøytralisert med natriumbikarbonat, filtrert og tatt opp i vann. Den vandige fase ble vasket med diklormetan, tørret og inndampet. Den således oppnådde blanding inneholdt 50% av det ønskede aldehyd og en rest på 40% som besto av utgangsmaterialet. Aldehydet ble fraskilt ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel:

kloroform). På denne måte fikk man forbindelse XXIII.

MS

M<+>= 318 (227, 155, 129, 107, 92, 91, 83, 67, 65, 57, 55)

NMR for protonet ved 60 MHz

Dublett for aldehydproton ved 9,2' ppm

e) 1( S)-( 6- karboksy- l- heksenyl)- 2( R)- heptyloksy- 3( R)- benzyloksy-cyklopentan ( forbindelse XXIV hvor Z' = H)

Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7 d) ovenfor.

f) 11( R)- hydroksy- 13- oksa- prostansyre

Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten

beskrevet, i eksempel 7 e) ovenfor.

Eksempel 9

Fremstilling av 9 ( S)- hydroksy- 11( R)- 13- oksa- prostansyre

a) 1( S)- benzyloksy- 2- formylpropylenacetal- 4( R)- benzyloksy-2- cyklopenten ( forbindelse XXVIII hvor R-| - fenyl)

Til 0,187 g natriumhydrid ble satt 3 ml N,N-dimetylformamid, og .temperaturen ble senket til 0°C. Derefter ble 0,690 g av forbindelse XI som var oppnådd i eksempel 4, eller "Synthon" D, som på forhånd var oppløst i 15 ml .N,N-dimetylformamid, innført efterfulgt av 0,637 g (1,5 ekvivalent) av benzylbromid under nitrogenatmosfære og ved 0°C. Mediet fikk stå i 3 timer og ble overvåket ved tynnskiktkromatografi (oppløsningsmiddel 3/1 kloroform/etyleter). Ved slutten av denne periode ble reaksjonsmediet'avkjølt, og overskudd av hydrld 'ble fjernet ved tilsetning av metanol. Oppløsningen ble hellet dråpevis i isvann -og derefter tatt opp med diklormetan. Den organiske fase ble tørret på natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet.

På denne måte ble den ønskede forbindelse XXVIII oppnådd

i form av en farveløs olje.

Utbytte: 90%

c<D= +46° (kloroform, c = 1,17 vekt/volum).

Elementæranalyse:

C~-.H„,0„, mol.vekt: 366,461

23 26 4

Beregnet (%): C 75,38, H 7,15

Funnet (%): C 75,35, H 7,18

MS

(M<+->l) =365

b) 1( S)- benzyloksy- 2( S)- formylpropylenacetal- 3( R)- hydroksy- 4( R)-benzyloksy- cyklopentan ( forbindelse XXIX hvor R] = fenyl)

Hele omsetningen ble utført under nitrogenatmosfære, og

apparatet var på forhånd tørret ved 150°C.

Til 3,7 g av den tidligere fremstilte forbindelse XXVIII

i 50 ml nydestillert tetrahydrofuran ble satt dråpevis og ved

0°C 1 ekvivalent av en IM kommersiell oppløsning av borhydrid

i tetrahydrofuran. Derefter fikk reaksjonsmediet stå ved 0°C

i 2 timer og derefter natten over ved romtemperatur. Overskudd av hydrid ble. ødelagt ved.0°C ved langsom tilsetning av en minimal mengde vann. Oksydasjon til alkohol ble oppnådd ved at det ved 0°C ble tilsatt 2 ml 6N natriumhydroksyd og 1,8 ml

30% hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen fikk stå i 4 timer

ved romtemperatur, og derefter ble kaliumkarbonat tilsatt. Blandingen ble filtrert og omhyggelig renset med etyleter..

Den således oppnådde eterfase ble tørret på natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Den.således oppnådde alkohol ble krystallisert fra vandig etanol, og de resulterende moderluter.ble skilt fra ved kromatografi på en kolonne av silikagel (oppløsningsmiddel: 1/2 etylacetat/petroleter).

På denne måte fikk man den ønskede forbindelse XXIX i

et utbytte på 4 5%.

Sm.p.: 76-77°C (etanol/vann)

a = +48° (kloroform, a = 0,83 vekt/volum)

Elementæranalyse:

C'H"0C, mol.vekt: 384,477

2 3 zo o

Beregnet (%): C 71,85, H 7,34

Funnet (%): C 71,86, H 7,33

c) 1( S)- benzyloksy- 2( S)- formylpropylenacetal- 3( R)- heptyloksy-4( R)- benzyloksy- cyklopentan ( forbindelse XXV hvor Z' = H

og Ri fenyl)

I en trehalset kolbe ble innført 3 ekvivalenter av en oljeaktig suspensjon av natriumhydrid under, nitrogenatmosfære. Efter vasking med tørr heksan ble -5 ml N,N-dimetylformamid tilsatt. Temperaturen ble senket til 0°C, og derefter ble 1 g av den tidligere fremstilte forbindelse XXIX som var oppløst i 15 ml N,N-dimetylformamid, tilsatt.

Efter at hydrogenutviklingen opphørte .ble 1,4 ml n-jod-heptan (mol.vekt 229, d = 1,37) tilsatt. Efter ca. 8 timer ved romtemperatur ble reaksjonsmediet avkjølt til 0°C, fortynnet m-d diklormetan, og overskudd av hydrid ble fjernet ved tilsetning av metanol. Oppløsningen ble derefter hellet i isvann mettet med natriumklorid tatt opp med diklormetan og tørret på' natriumsulfat. - Efter inndampning til tørrhet ble det således oppnådde produkt renset ved kromatografi på .en silikagelkolonne (oppløsningsmiddel: 1/2 etylacetat/petroleter).

På denne måte ble denønskede forbindelse XXV oppnådd i form av en farveløs olje.

Utbytte: 75%

Elementæranalyse:

C30<H>42°5'<m>°l-vekt: 482,66

Beregnet (%):.C74,65, H 8,77

Funnet (%).:'■ C 74,59, H 8,82

aD = 0 (kloroform, c = 1,7 vekt/volum).

Ved anvendelse av den samme fremgangsmåte ble l(S)-benzyloksy-2 (S) -formylpropylenacetal-3 (R)'- [2 (S) -benzyloksy-heptyloksy] - 4(R)-benzyloksy-cyklopentan fremstilt.

Elementæranalyse:

C36H48°6'mol-vekt: 576,774

Beregnet (%) : C 74 , 96 , H 8,38

Funnet (%): C 74,89, H 8,40

d) 1 ( S)- benzyloksy- 2( S)- formyl- 3( R)- heptyloksy- 4( R)- benzyloksy- cyklopentan ( forbindelse XXX hvor Z ' =H og Ri=fenyl)

Under årgonatmosfære ble 1,5 ml av en 80% vandig oppløsning av maursyre satt til 0,085 g (0,176 mmol) av den tidligere fremstilte forbindelse XXV. Efter ca. 8 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med tørr diklormetan, og natriumbikarbonat ble tilsatt for å oppnå en 'pH. på ca. 4. Opp-løsningen ble tatt opp med vannfri kloroform, vasket med vann til nøytral pH, tørret på natriumsulfat, filtrert, og inndampet til tørrhet.

På denne måte fikk man 0,063 g av den ønskede forbindelse XXX i form av en olje som til slutt ble gul.

Utbytte: 90%. IR-spektrum: CHO ved 1720 cm"<1>.

Elementæranalyse:

C,-,H--,0. , mol.vekt: 424 ,581

2/364

Beregnet (%): C 76,38, H 8,54

Funnet (%): C 75,98, H 8,49.

Under anvendelse av samme fremgangsmåte ble 1(S)-benzyloksy-2 (S)-formyl-3(R)-[2(S)-benzyloksy-heptyloksy]-4(R)-benzyloksy-cyklopentan oppnådd.

Elementæranalyse:

C ,H.„0C, mol.vekt: 530,705

3 4 4 2b'.

Beregnet (%): C 76,94, H 7,97

Funnet (%): C 77,0, H 8,01

e) 1 ( S)- benzyloksy- 2 ( S)-( 6- karboksy- l- hekseny1)- 3( R)-heptyloksy- 4( R)- benzyloksy- cyklopentan ( forbindelse XXXI

hvor Z' = H og Ri = fenyl)

Denne forbindelse ble oppnådd,i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7d) ovenfor.

Elementæranalyse:

^33H46<<>"<>>5' •vekt: 522,726

Beregnet (%): C 75,82, H 8,87

Funnet (%): C 76,60, H 8,91.

Under anvendelse av samme fremgangsmåte ble 1(S)-benzyloksy-2 (S) -'(6-karboksy-l-heksenyl) -3 (R) - [2 (S) -benzyloksy-heptyloksy ]-4 (R)-benzyloksy-cyklopentan fremstilt. "Elementæranalyse:

C„^HcoCv, mol.vekt: 628,85

40 D 2 6

Beregnet (%): C 76,39, H 8,36

Funnet (%): C 76,10, H 8,39

f) 9( S)- hydroksy- 11( R)- hydroksy- 13- oksa- prostansyre Denne forbindelse ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten beskrevet-i eksempel 7e ovenfor.

Elementæranalyse:

C-nH., ,0C , mol.vekt: 344 , 492

i y 3 6 D

Beregnet (%): C 66,24, H 10,53

Funnet (%): C 65,95, H 10,80.

MS

M+ = 344.

Under anvendelse av samme fremgangsmåte ble 9(S)-hydroksy-11 (R) -hydroksy-13-oksa-15 (S ) -hydroksy-prostansyre oppnådd. Elementæranalyse: C19H36°6'mol-vekt: 360,491.

Beregnet (%): C 63,30, H 10,06

Funnet (%): C 63 , 33 , H 9,85'.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk.aktive prostansyrederivater med den generelle formel:

hvor X betyr hydrogen eller hydroksy, X^ betyr hydrogen, eller X og X^ sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en karbonylgruppe, og Z betyr hydrogen eller hydroksy, og farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:

hvor R betyr en hydroksy-beskyttende gruppe med formelen -CH^R-^ hvor R^ betyr et arylradikal, fortrinnsvis fenyl som eventuelt er substituert med et metylradikal, eller et aralkylradikal, fortrinnsvis benzyl som eventuelt er substituert i den aromatiske del med et metylradikal, D <1> betyr et radikal

og Z' betyr hydrogen eller et radikal O-R, hvor R har den ovenfor angitte betydning, hydrogenolyseres på platina-trekull eller palladium-trekull ved romtemperatur og i et passende medium, fortrinnsvis et eddiksyre/ ' etanol-medium, for å danne: enten deø nskede 13-oksa-prostaglandiner i fri syreform hvor X betyr hydrogen eller hydroksy, eller (6-karboksyhekseny1)-3(R)-heptyloksy-derivater med den generelle formel:

hvor Z har den ovenfor angitte betydning, som detioacetaliseres med kvikksø lv(II)klorid i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, og i nærvær av bortrifluorid-eterat for å danne detø nskede 13-oksa-prostaglandin i fri syreform hvor X og X^ sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en karbonylgruppe, idet den således oppnådde frie syre eventuelt omsettes videre med et passende alkalimetallhydroksyd for å danne.et farmasøytisk godtagbart alkalimetallsalt derav.

2. Fremgangsmåte•som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 11(R)-hydroksy-13-oksa-prostansyre og farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter derav.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 11(R)-hydroksy-13-oksa-15(S)-hydroksy-prostansyre og farmasøytisk . godtagbare alkalimetallsalter derav.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat man fremstiller 9(S)-hydroksy-11(R)-hydroksy-13-oksa-prostansyre og farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter derav..

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 9(S)-hydroksy-ll(R)-hydroksy-13-oksa-15(S)-hydroksy-prostansyre og farmasøytisk godtagbare alkalimetallsalter derav.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene definert i krav 1, karakterisert ved at et cyklopentan-derivat med den generelle formel:

hvor R og Z <1> er som angitt i krav 1., og E betyr

hvor R er som ovenfor angitt, underkastes de følgende reaksjoner: a) hydrolyse av formylpropylenacetalgruppen i et surt medium for å. danne en aldehydgruppe, b) behandling av aldehydgruppen med dianionet av (5-karboksy-pentyl)-trifenylfosfoniumbromid ved betingelsene for Wittig-reaksjonen for å tilknytte en etylenisk karbonkjede, c) hydrogenolyse på platina-trekull eller palladium-trekull for å mette den etyleniske kjede og avblokkere de beskyttede hydroksylgrupper, fulgt, når nødvendig, av detioacetalisering med kvikksølv (II)klorid for å danne en ketogruppe, for å oppnå de ønskede forbindelser som definert i krav 1, idet forbindelsene med formel XXXIII selv oppnås som følger: A) -' behandling av 2-formylpropylenacetal-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenon-etylenditioacetal eller 1-formylpropylenacetal-3 (R)-benzyloksy-1-cyklopenten med borhydrid fulgt av oksydasjon av det dannede boran for å knytte en hydroksylgruppe til etylenbindingen, - omsetning med et n-halogenheptan-derivat for å foretre den således dannede hydroksylgruppe og eventuelt: enten: reduksjon av etylenditioacetalgruppen med Raney, nikkel, eller: detioacetalisering med kvikksølv(II)klorid for å danne en ketongruppe, reduksjon med litium-tri- sek-butylborhydrid for å danne en hydroksylgruppe, og beskyttelse av hydroksylgruppen, for å danne forbindelser med formel XXXIII, B') -' beskyttelse av den frie hydroksylgruppe i 2-formylpropylenacetal-4(R)-benzyloksy-2-cyklopentenol, - behandling av det oppnådde O-beskyttede derivat med borhydrid og påfølgende oksydasjon av det således dannede boran for å knytte en hydroksylgruppe■til etylen-bindingen, - omsetning med et n-halogenheptan-derivat for å foretre den således dannede hydroksylgruppe, for å oppnå forbindelser med formel XXXIII hvor E betyr