SE442297B - 13-oxa-prostaglandin, forfarande for framstellning derav samt en komposition med inhiberande effekt pa blodplettaggregering och/eller en bronkodilaterande verkan - Google Patents

13-oxa-prostaglandin, forfarande for framstellning derav samt en komposition med inhiberande effekt pa blodplettaggregering och/eller en bronkodilaterande verkan

Info

Publication number
SE442297B
SE442297B SE8104703A SE8104703A SE442297B SE 442297 B SE442297 B SE 442297B SE 8104703 A SE8104703 A SE 8104703A SE 8104703 A SE8104703 A SE 8104703A SE 442297 B SE442297 B SE 442297B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydroxy
compound
oxa
alkali metal
group
Prior art date
Application number
SE8104703A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8104703L (sv
Inventor
S Gero
J Cleophax
J-C Barriere
A Cier
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of SE8104703L publication Critical patent/SE8104703L/sv
Publication of SE442297B publication Critical patent/SE442297B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

10 40 8104703-7 vari X betecknar väte eller hydroxi, X1 betecknar väte eller X och X1 betecknar tillsammans med den kolatom, till vilken de är bundna, en karbonylgrupp och Z betecknar väte eller hydroxi.
Uppfinningen avser även de farmaceutiskt godtagbara salterna av föreningarna med formeln I såsom t.ex. de salter, som er- hålles genom inverkan av en alkalimetallhydroxid såsom natrium- hydroxid på föreningarna med formeln I- Chirala föreningar, som är speciellt användbara som mellan- produkter för framställning av prostaglandinderivat och i synnerhet prostaglandinderivatnumfi formeln I ovan beskrives i den svenska patentansökningen .
De chirala föreningar ifråga är cyklopentenderivat, som kan återges med den allmänna formeln: w h vari R betecknar en hydroxi-skyddande grupp med formeln -CH S* nog H1, vari Rl betecknar en aryl- eller aralkylgrupp, 0 p: -Q? och A är sådan att: O 2 M B betecknar -CH eller O - - 6 " B b t k ÉH bet cknar A _\“CH eller \C/S nar e ec nar /f 2 / \S - 60 " \ /S- \c _ när B betecknar -\g , betecknar A //C\\S , /, H2, >ggcg = o eller cHm oH.
När det gäller R1, kan lämpliga betydelser för aryl t.ex. vara fenyl eventuellt substituerad med en metylgrupp, och för aral- kyl kan lämpliga värden t.ex. vara bensyl eventuellt substitue- rad i den aromatiska delen-med en metylgrupp. .- a;- f 40 8104703-7 3 Som ett föredraget värdepå R kan bensyl nämnas.
Föredragna föreningar, som täcks av den allmänna formeln Ia, är sålunda följande: 2-formyl-fl-(R)-bensyloxi-2-cyklopentenon-etylenditío- acetal, hädanefter benämnd "Synthon A". 2-formylpropylenacetal-U(R)-bensyloxi-2-cyklopentenon- etylendítíoacetat, hädanefter benämnd "Synthon B". 2~formylpropylenacetat-U(R)-bensyloxí-2-cyklopentenon, hädanefter benämnd "Synthon C". 2-formylpropylenacetal-U(R)-bensyloxi-2-cyklopentanol, hädanefter benämnd "Synthon D". 1-formyl-5(R)-bensyloxí-1-cyklopenten, hädanefter benämnd som "Synthon E". 1-formylpropylenacetal-3(R)-bensyloxi~l-cyklopetenon, hädanefter benämnd "Synthon F".
Under de sista 15 åren eller så har prostaglandinerna utgjort ett diversifierat och aktivt undersökt forskningsfält. Det kemiska arbete, som har lagts ned inom detta område, har re- sulterat i den totala syntesen av många prostaglandiner och deras analoger.
Eftersom tromboxan (TXA2) och prostacyklin (PGI2) upptäcktes med fysiologiska aktiviteter, som motverkar varandra, har en avsevärd mängd forskningsarbete ägnats denna typ av förening.
Båda substanserna biosyntetiseras i levande organismer från arakidonsyra via endoperoxid (PGH2). Tromboxanerna bildas i de humana blodplättarna och inducerar blodplättaggregering, under det att prostacyklin, som frigöras i kärlväggarna, in- hiberar sådan aggregering. Sålunda reglerar dessa tvâ före- ningar teoretiskt bildningen av varandra, och brist på eller störning av denna regleringsprocess rubbar TXA2-PGI2-balansen, vilket i sin tur leder till hjärtkärlsjukdomar såsom trombos, infarkt och liknande. v 40 8104703-7 Prostansyraderivat med en l3-heteroatom och som har en in- hiberande verkan på blodplättaggregering har redan beskri- vits i den brittiska patentansökningen 2 028 805 A och i J. Med. Chem. v01. 22, nr 11 sia. 11:02-11:08 (1979).
I den brittiska patentansökningen 2 028 805 A är hetero- atomen kväve, under det att i ifrågavarande referens i J. Med. Chem. heteroatomen är syre, varvid en 2-kväve- brygga är fäst mellan 9- och ll-ställningarna så att ett 9,11-azo-derivat uppstår.
Det har nu visat sig att en ny serie prostansyraderivat, nämligen ll-hydroxi-prostansyraderivat, vari kolatomen i 13-ställningen ersatts med en syreatom, har farmakologis- ka egenskaper, som allmänt återfinns i prostaglandinse- rierna, i synnerhet en inhiberande effekt på blodplättagg- regering och/eller en bronkodilaterande verkan.
Med hänsyn till deras farmakologiska egenskaper kan 13- oxa-prostaglandinderívaten enligt uppfinningen användas terapeutiskt vid behandling av patologiska tillstånd, som påverkar andningssystemet, och i synnerhet astma. Vidare kan dessa föreningar användas som antitrombotiska medel och vid behandling och förebyggande av hjärtkärlsjukdomar eller patologiska tillstånd, såsom myokardinfarkt.
För human terapi användes föreningarna enligt uppfinningen i dagliga doser om 0,1 till HO mg/kg vid oral administre- ring och 0,3 till 120 mg vid aerosoladministrering.
Ytterligare ett annat syfte med uppfinningen är att åstad- komma farmaceutiska och veterinärmedicinska komppsitioner, som såsom en väsentlig aktiv ingrediens innehåller minst en oxaprostaglandin med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav tillsammans med en farmaceutiskt bä- rare eller utdrygningsmedel därför.
Ett förfarande enligt uppfinningen för framställningen ' vf* : J' Å “*:""~.
Un l5 50 _ 8104703-7 av 13-oxaprostaglandínerna enligt uppfinningen kan samman- fattas på följande sätt: A. Framställning av Synthon A a) Omsättning av (BR, HS, 53)-3,U-O-cyklohexyliden-3,M,5- trihydroxicyklohexanon med formeln: OH i närvaro av bortrífluorideterat med etanditiol vid rums- temperatur och i ett aprotiskt lösningsmedel såsom t.ex. bensen, toluen, kloroform eller diklormetan för framställ- ning av (BR, 43, 5R)-3,U,5-trihydroxi-cyklohexanon-etylen- ditioacetal med formeln OH S [:: III S OH OH b) Behandling av ditioacetal III med l,l-dimetoxicyklo- hexan i närvaro av en syrakatalysator såsom t.exf“svavel- syra eller p-toluensulfonsyra vid rumstemperatur och i ett aprotiskt lösningsmedel, t.ex. N,N-dímetylformamíd för framställning av (SR, US, 5R)'3,U*0“CYKl0h@XY1íd6H~3,U,5- trihydroxí-cyklohexanon-etylenditíoacetat med formeln: \Ü 8104703-7 IV 11 7 8 9 c) Skydd av den fria hydroxylgruppen i förening IV med en bromíd med formeln R Br, vari R har ovan angiven betydelse, företrädesvis bensyl, i närvaro av en alkalimetallhydrid, t.ex. natriumhydrid, företrädesvis vid 00 C och i ett apro- tiskt lösningsmedel såsom t.ex. N,N-dimetylformamid, di- metylsulfoxid eller hexametylenfosforamíd för framställ- ning av (SR, HS, SR)-3,4-O-cyklohexyliden-3,U,5-trihydr- oxi-cyklohexanon-etylenditioacetalderivat med den allmänna formeln: OCH2-Bl S v S 0 50 vari Bl har samma betydelse som ovan, och som kan använ- das antingen isolerade eller ej i följande steg: 55 d) Behandling av etern V med en stark oorganisk svra, t.ex. saltsyra i en alkohol, t.ex. metanol, etanol eller iso- propanol och vid mediumets återloppskokningstemperatur, 'r:~ _* ff-.f i* *ff-W f- x_ _. 8104703-7 för framställning av (3R: 45, 53)-3,3,5-trihydroxi-cyklo- hexanon-etylenditioacetalderivat med den allmänna formeln' 9 ocaz-nl 6 8 s 1 u 7"'S vi 2 ou ofl vari Rl har samma betydelse som ovan. e) Oxidation av diolen VI med naturligt blytetraacetat el- ler trifenylbismutkarbonat i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. toluen och vid rumstemperatur för framställning av 4-oxo-etylenditioacetal-hexandialderivat med formeln: ocH2-al s \p=o H VII H s o' L och vari Bl har samma betydelse som ovan. f) Cyklisering av den acykliska dialdehyden VII in situ och under inert atmosfär med pyrrolidinacetat eller piperidinacetat med ett lämpligt lösningsmedel såsom bensen eller toluen och vid en temperatur från ¥l0° C till rumstemperatur, företrädesvis i 00 C för framställning av 2-formyl-2-cyklopentenon-etylenditioacetalderivat med den allmänna formeln: toes få ägäanzrxfi 8104703-7 U) UJ CHO VIII s* OCH2-Bl vari Rl har samma betydelse som ovan eller Synthon A.
B. Framställning av Synthon B Synthon A ovan behandlas med 1,3-propandiol vid rumstempe- ratur och i närvaro av p-toluensulfonsyra, varvid behand- lingen utföres i ett vattenfritt lösningsmedel, t.ex. bensen eller toluen, som ger 2-formylpropylenacetal-2- cyklopentenon-etylendítioacetal-derivat med den allmänna formeln 6 6' S 8 2 /O IX ca? 9 = 8 ï § s* OCH2-Bl vari Rl har samma betydelse som ovan eller Synthon B.
C. Framställning av Synthon C Synthon B behandlas med neutral difenylselenanhydríd vid 8104703-7 rumstemperatur och i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. diklorometan för framställning av 2-formylpropylenacetal- 2-cyklopentenonderivat med den allmänna formeln o O 7 2 / CH 8 x \o \\\\\ 3 7 I conz-nl \ vari Rl har samma betydelse som ovan eller Synthon C.
D. Framställning av Synthon D Synthon C behandlas med diisobutylaluminiumhydrid i ett lämpligt vattenfritt lösningsmedel, t.ex. bensen eller toluen och vid en temperatur från -lO° C till rumstempera- tur, företrädesvis vid OO C för framställning av 2~formyl- propylenacetal-2-cyklopentenolderivat med den allmänna formeln [::;>mmä f] o('m\\ J' OCH2-Rl vari R1 har samma betydelse som ovan eller Synthon D.
E. Framställning av Synthon E a) Behandling av dioler VI ovan under återlopp med Raney- nickel (katalysator av fínfördelat nickel, erhållen genom utlösning med alkali av aluminiumet från en níckel-alumi- niumlegering) i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. etanol, 8104703-7 för framställning av (IR, ZS, 3R)-l,2,3-trihydroxi-cyklo- hexanderivat med den allmänna formeln OCH2-Rl XII OH OH vari Bl har samma betydelse som ovan. b) Oxidatíon av diolerna XII med neutralt blytetraacetat eller trifenylvismutkarbonat i ett lämpligt vattenfrítt lösningsmedel, t.ex. kloroform och vid rumstemperatur för framställning av hexandialderivat med den allmänna for- meln OCH2-Rl I / C\ / \\\\\ ' C=0 XIII / H H 0/ ll O vari Rl har samma betydelse som ovan. c) Cyklisering av de acykliska aldehyderna XIII in situ under inert atmosfär med pyrrolidinacetat eller piperidin- acetat i ett lämpligt lösningsmedel, såsom toluen, och vid en temperatur från -100 C till rumstemperatur, företrä- desvis vid 00 C, för framställning av l-formyl-l-cyklo- pentenderívat med den allmänsa formeln: - 8104703-7 11 E Ir-CHO \ OCH2-R XIV 1 vari Rl har samma betydelse som ovan eller Synthon E.
F. Framställning av Synthon F Synthon E ovan behandlas med 1,3-propandiol vid en tempe- ratur mellan rumstemperatur och H00 C, t.ex. vid 300 C, och i närvaro av p-toluensulfonsyra, varvid behandlingen utföres i ett vattenfritt lösningsmedel, t.ex. bensen eller toluen, som ger 1-formylpropylenacetal-l-cyk1o- pentenonderivat med den allmänna formeln: »O Û* XV š$ O OCH2R1 vari El har samma betydelse som ovan eller Synthon F.
G. Framställning av 13-oxa-prostaglandinerna med formeln I Synthon B eller Synthon F behandlas först med borhydrid i tetrahydrofuran vid en temperatur från 0° C till rumstem- peratur, och den så bildade boranen oxideras med väteper- oxíd i närvaro av natriumhydroxid vid en temperatur från O° C till rumstemperatur, för framställning av cyklo- pentanderivat med den allmänna formeln: 1 v- 55 8104703-7 12 7 8 o \ 7~ - Öc S( www - 2 H XVI \* % oH _ Rl-H2CO . \1fS 9 \ - vari D betecknar //C\s 9' eller /,CH2 och Bl har samma betydelse som ovan.
Olika förfaranden har sedan tillämpats på föreningarna XVI beroende på den kemiska strukturen hos den l3-oxa- prostaglandin med formeln I som skall framställas. till vilken de är bundna, betecknar en karbonylgrupp, och Z be- I. När X och X1 tillsammans med den kolatom, tecknar väte eller hydroxi. . .. _' . \/S a) Behandling av forenlngar XVI vari D betecknar l,C\ S i närvaro av en alkalimetallhydrid, t.ex. natriumhydrid vid rumstemperatur och i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex.
N,N-dimetylformamid, med ett 1-halogeno-n-heptan-derivat med den allmänna formeln /CH2\ X CI-Ià zCHñ CH2\ H CH2 CH2 1/ NUIHO I vari Hal betecknar klor, brom eller jod och Z' betecknar väte eller en skyddad hydroxylgrupp med formeln OR, vari R har samma betydelse som ovan, så att man erhåller Pøøïïšïïílifïåäzïflzrsf s1o47ós-7 13 2(S)-formylpropylenacetal-5(R)-heptyloxi-derivat med den allmänna formeln: 9 2' F 1 S (i 8 Q&“§C 7, XVIII \ Hf \o 1 H E l 3 5 17 g o E Rl-H2CO E' vari Z' och Rl har samma betydelser som ovan. b) Hydrolys av föreningarna XVIII i närvaro av trifluor- ättiksyra i kloroform eller saltsyra i aceton eller salt- syra i vattenfri Kloroform-isopropanol under inert atmos- fär för framställning av 2(S)-formyl-3(R)-heptyloxiderivat med den allmänna formeln: / l| “WLQÜ vari Z' och Bl har samma betydelser som ovan. c) Behandling av föreningar XIX under inert atmosfär med dianjonen av (5-karboxipentyl)-trifenylfosfoniumbromid vid rumstemperatur och i ett lämpligt vattenfritt lös- 55 8104703-7 14 ningsmedel såsom t.ex. etyleter i enlighet med betingel- serna för Wittíg-reaktionen för framställning av 2(S)-(6- karboxi-l-hexenyl)-3(R)-heptyloxi-derivat med den allmän- na formeln: S* H H '\ \ :C/ / www \(cH2)4-cooH XX çšš O '//^\\š//~\\«//\\\//, Rl-Hgco 3 Z. vari Z' och Bl har samma betydelser som ovan. d) Borttagande av skyddsgrupperna för hydroxylgrupperna i föreningarna XX genom hydrogenolys på platina-träkol eller palladium-träkol vid rumstemperatur och i ett lämpligt me- dium t.ex. ättiksyra/etanolmedium för framställning av 2(S)-(6-karboxíhexyl)-3(R)-heptyloxi-derivat med den all- månna formeln: XXI vari Z har samma betydelse som i formel I.
..-. JH., ”XW-ua 'H-fi .yr 'rg »r u- -f- f: U Üufïvçifs- ÛÄJÉYA~_ 8104703-7 e) Detioacetalisering av föreningarna XXI med kvicksilver- klorid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom aceton, och i närvaro av bortrifluorideterat för framställning av 2(S)- (6-karboxíhexyl)-3(R)-heptyloxiderivat med den allmänna formeln wa COOH S§ O,/^\\V//~\\/,/\\\/,f O H NIIHU vari Z har samma betydelse som i formeln I, som är de öns- kade 13-oxa-prostaglandinerna med formeln I.
II. När X och X1 var och en betecknar väte och Z betecknar väte eller hydroxi. a) Behandling av föreningarna XVI med ett n-ha1ogenoheptan- derovat såsom beskrives i paragraf G Ia) ovan för fram- ställning av: - när D betecknar Ä: CH2, 2(R)-heptyloxi-cyk1opentanderi- vat med den allmänna formeln: s lo “i PQO 7' xxII \ u 5 1 \\ _ a! 9 11 13 _ 15 0 /\,_o/\1y\1¿/ 16 = i Rl-flgco - l.\'| vari Z' och Rl har samma betydelse som ovan. ~ 8104703-7 16 \/S när D betecknar /,C\S I, föreningarna med formeln XVIII ovan, som efter reduktion under återlopp och på Raney-nickel ger en blandning av icke isolerade produk- ter med den allmänna formeln \ š : Rl-HECO VR J vari Z' och Bl har samma betydelser som ovan, vilken blandning hydreras vidare vid atmosfärstryck på Adams platina (katalysator av platinaoxid framställd från kloro- platinasyra) för framställning av föreningarna med for- meln XXII ovan. b) Hydrolys av föreningarna XXII i närvaro av en lämplig syra t.ex. trifluorättiksyra eller myrsyra för framställ- ning av 2(R)-heptyloxiderivat med den allmänna formeln rev:- r, f-ypx-:flf-z ÛQR e BO 8104703-7 17 XXIII š N [UH vari Z' och R1 har samma betydelse som ovan. c) Behandling av föreningar XXIII under ínert atmosfär med dianjonen av (5-karboxipentyl)-trifenylfosfoniumbromid vid rumstemperatur och i ett inert vattenfritt lösnings- medel, t.ex. etyleter eller dimetylsulfoxid i enlighet med betingelserna för Wíttig-reaktionen för framställning av l(S)-(6-karboxi-1-hexenyl)-2(R)-heptyloxi-derivat med den allmänna formeln: v_.«-\/~\/\/coofl ä o/\/\/\/ ~H co i Z! XXIV vari Z' och R1 har samma betydelse som ovan. d) Borttagning av skyddsgruppen för hydroxylgrupperna i föreningarna XXIV med hydrogenolys på platina-träkol eller palladium-träkol vid rumstemperatur i ett lämpligt medium, t.ex. ett ättiksyra/etanol-medium för framställning av 1(S)-(6-karboxihexyl)-2(R)-heptyloxi-derivat med den all- männa formeln: UI :Q LJ k!! 8104703-7 HO vari Z har samma betydelse som i formeln I, som är de öns- kade 13-oxa-prostaglandinerna med formeln I.
III. När X betecknar hydroxi, X1 betecknar väte och Z be- tecknar väte eller hydroxi.
Dessa föreningar kan erhållas utgående ifrån 2(S)-formyl- propylenacetal-3(R)-heptyloxi-cyklopentanderivat med den allmänna formeln XXV HIII O R -H CO E 1 2 Z vari Z' och Rl har samma betydelse som ovan, vilka före- ningar erhålles i enlighet med följande steg, som omfattar: antingen _ \ /5 a) Behandling av föreningar XVI, vari D betecknar I/C\ S med en n-halogenoheptan, såsom beskrives i paragraf GIa) ovan för framställning av föreningarna XVIII. 093 Qlïiâiisïïïï" 8104703-7 19 b) Detioacetalisering av föreningarna XVIII med kvicksil- <2) d) verklorid i ett lämpligt lösningsmedel såsom aceton och i närvaro av bortrifluorideterat för framställning av l-oxo-5(R)-heptyloxiderívat med den allmänna formeln: o à xxvi H Q§ -0 § ///\\¿/f\\«//\\,/f s 0 E R -H co - 1 2 Z, vari Z' och Rl har samma betydelse som ovan.
Reduktion av ketonfunktionen med den användning av litium-tri-sek.-butylborhydrid som katalysator för framställning av 3(R)-heptyloxi-cyklopentanol-derivat med den allmänna formeln O \ gi “QCKO XXVII _ \\ ~ å ° 5 R -H CO 3 l 2 Z , vari Z' och Bl har samma betydelse som ovan.
Skydd av den fria hydroxylgruppen i föreningarna XXVII med en bromid med formeln R Br, vari R har samma bety- delse som ovan, företrädesvis bensyl, i närvaro av nat- riumhydrid och i ett lämpligt aprotiskt lösningsmedel för framställning av 3(R)-heptyloxi-cyklopentanderiva- "rosa gave -f av; Qaïxås-.z 8104703-7 ten, som motsvarar föreningarna med den allmänna for- meln XXV. eller k". a) Skydd av den fria hydroxylgruppen i Synthon D med en bromid med formeln R Br, vari R har samma betydelse som ovan, företrädesvis bensyl, i närvaro av en alkalime- tallhydrid, t.ex. natriumhydrid, företrädesvis vid 00 C och i ett aprotiskt lösningsmedel såsom t.ex. N,N-di- metylformamid, dimetylsulfoxid eller hexametylenfosfor- amid för framställning av 2-formylpropylenacetal-2- cyklopentenderivat med den allmänna formeln 0 \ \§åCH“0 R..
XXVIII /l//l mm [;::>nu\8 f R -H CO vari Ri har samma betydelse som ovan. b) Behandling av föreningarna XXVIII med borhydrid, såsom beskrivits i paragraf G) ovan, för framställning av 2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-hydroxi-cyklopentan- derivat med den allmänna formeln: 8104703-7 21 O Rl-HQCQ \ _ \\\\\CH\0 xxIx š OH Bl-HZCO lO vari Bl har samma betydelse som ovan. c) Behandling av föreningarna XXIX med ett n-halogeno- heptanderívat, såsom beskrives i paragraf GIa) ovan, för framställning av 2(S)-formylpropylenacetal-cyklo- pentanderivat, som motsvarar föreningarna med den all- männa formeln XXV.
Föreningarna XXV ovan utsattes därefter för följande reak- tioner. a) Hydrolys i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. trifluorättiksyra, för framställning av 2(S)-formyl- cyklopentanderívat med den allmänna formeln: R1-HZCQ g t “won xxx R -H CO = l 2 Z, vari Z' och Bl har samma betydelse som ovan. b) Behandling av föreningarna XXX under inert atmosfär med deanjonen av (5-karboxipentyl)-trifenylfosfoniumbromid vid rumstemperatur och i ett lämpligt lösningsmedel så- 'nya esfsfwïß Äffifixw-HIÄ: 50 8104703-7 22 som t.ex. etyleter i enlighet med betingelserna för Wittig-reaktionen, för framställning av 2(S)-(6-karb- oxi-l-hexenyl)-cyklopentanderivat med den allmänna for- meln Rl-H2 G9 _ “n+\*\\ coon xxx: _ d _ O ~ _ Rl-HECO N IIIIJ vari Z' och Rl har samma betydelse som ovan. c) Borttagande av skyddsgrupperna för hydroxylgrupperna i föreningarna XXXI genom hydrogenolys på platina-träkol eller palladium-träkol vid rumstemperatur och i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. ättíksyra/etanol-medium, för framställning av 2(S)-(6-karboxihexyl)-3(R)-heptyl- oxi-derivat med den allmänna formeln: nnllg \ coon vt* *\\//”\\~/'^\\f”/ xxxïï 0/\/\/\/ C>/f«/ N Illl Il vari Z betecknar väte eller hydroxi, som är de önskade 13-oxa-prostaglandinerna med formeln I.
När det gäller de farmaceutískt godtagbara salterna av heteroprostaglandínerna med formeln I så kan dessa erhål- las på klassiskt sätt genom omsättning av syra med formeln ' I med en lämplig alkalimetallhydroxid, t.ex. natríum- 8104703-7 23 hydroxid.
Vad beträffar halogenoheptanderivaten med formeln XVII, vari Z' betecknar en -OR-grupp, så kan dessa erhållas från (S)-(-)heptan-1,2-diol, beskriven av K. MORI i Agr. Bíol.
Chem. H0, 1617 (1976).
Denna diol trityleras för framställning av l-O-trity1-de- rivatet och 2-hydroxigruppen, skyddas därefter med använd- ning av en bromid med formeln R Br, vari R har samma bety- delse som ovan, företrädesvis bensyl. l-O-trítyl-gruppen befrias därefter från skyddsgruppen, och den så alstrade fria hydroxylgruppen substitueras med en halogenatom med vanliga förfaranden så att man erhåller föreningarna med formeln XVII, vari Z' betecknar -OR-grup- pen ifråga.
Tester utfördes för att utvärdera de farmakologiska egen- skaperna hos 13-oxa-prostaglandinerna enligt uppfinningen.
Bronkodilaterande verkan.
Denna verkan bestämdes genom att verifiera den avslappnan- de verkan på isolerad trakea från marsvin, som tidigare kontrakterats med karbachol, d.v.s. karbamoylcholin-hydro- klorid.
För detta ändamål hölls spíralremsor med en bredd av cirka 3 mm av trakeavävnaden i ett överlevnadsmedium. Den iso- metriska spänningen i trakeaberedningarna från marsvin re- gistrerades kontinuerligt. En ursprunglig spänning på 8 g anbringades på varje beredning. Efter en resterande pe- riod på 60 minuter erhölls en submaximal kontraktion ge- nom tillsats av karbachol till badet. När det kontraktila svaret på-beredningen blev reproducerbart sattes l1(R)- hydroxi-13-oxa-prostansyra med formeln I till badet an- LT! 50 QQÜ? ß1o47os-7 24 tingen, när den karbachol-inducerade kontraktionen var på sitt maximum, så att dess avslappnande verkan kunde upp- skattas, eller när preparatet var fullständigt avslappnat så att man kunde utvärdera inflytandet från syran på ba- saltonusen.
Under dessa betingelser orsakade ll(R)-hydroxi-l3-oxa- prostansyra en moderat sänkning av basaltonusen i trakea- preparatet från marsvin.
Storleken på denna sänkning beror på den använda dosen av prostansyraderivatet.
Vidare visade sig även den avslappnande verkan vid kon- centrationer på cirka 10-5 och cirka Ä.l0'5 mol ll(R)- hydroxi-13-oxa-prostansyra på beredningar, som kontrakte- rats av 8.l0'8 mol karbachol vara moderat.
Det visade sig vidare att den avslappnande effekten ifråga inte var samma som en P2-adrenoreceptor-stimulerande ef- fekt eftersom den avslappnande effekten inte förändrades i något av försöken i närvaro av l0_5 mol propranolol.
Inhiberande verkan på blodplättaggregering.
Detta test utfördes in vitro på citratbehandlad human plasma med användning av trombin som aggregerande medel.
Aggregering utfördes efter en inkubering av den plasma- fraktion, som är rik på blodplättar, under 20 minuter vid rumstemperatur i närvaro av 15 )1l av ll(R)-hydroxi-l3- oxa-prostansyra enligt uppfinningen i dimetylsulfoxid vid en koncentration av l mg/ml. Kontrollerna inkuberades på ett liknande sätt med 5 }fl_ dimetylsulfoxid.
De prover, som skall användas för titrering av trombdxan B tas ut efter 3 minuters aggregering med anvåndning av 2 . i u , 'i§:-~.»^f'.'“f'~ f ' " 3 »f 'flu -3104703-7 O,ü U/ml trombin och i närvaro av 100 E/ml indometacin och 100 pg/ml imidazol (100 Fl per H00 Pl av den frak- tion, som är rik på blodplättar).
Tromboxan B2 bestämdes därefter.
I detta test var de funna mängderna tromboxan B2 857 ng/ml när den undersökta föreningen var närvarande. 3 Detta visar sålunda att när oxaprostaglandinerna enligt uppfinningen användes, erhölls en 77-procentig sänkning av tromboxan B2 och en 47-procentig inhibering av blodplätt- aggregering.
De terapeutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan tillverkas i vilken form som helst, som är lämplig för de- ras administrering inom human- och veterinärterapin. För att underlätta administrering beredes komposítionerna nor- malt i en enhetsdosform, lämplig för det önskade administ- reríngssättet, t.ex. en pressad tablett för perlingual ad- ministrering, ett piller, ett pulver, en kapsel, en sirap, en emulsion för oral administrering, en suspension för oral eller aerosoladministrering, ett suppositorium för rektal administrering eller en steril lösning eller sus- pension för parenteral administrering.
De terapeutiska kompositionerna ifråga framställes i enlig- het med kända tekniker genom att förena minst en förening enligt uppfinningen med ett lämpligt utspädnings- eller utdrygningsmedel och sedan, om så erfordras, bereda den erhållna tillblandningen i den önskade enhetsdosformen.
Exempel på lämpliga utspädnings- och utdrygningsmedel är destillerat vatten, etanol, talk, magnesiumstearat, stär- }5 kelser, sockerarter och kakaosmör.
Framställningen av föreningar enligt uppfinningen beskri- i: .f v x." 8104703-7 26 ves med följande exempel.
Exempel l Ffamsïållninë av 2-fOrmyl-4(R)-bensyloxi-2-cyklopentenon- etylenditioacetal eller Synthon A (förening VIII med R1 = fenyl) a) (ER, US, 5R)-3,4,5-trihydroxi-cyklohexanon-etylendi- gigagega; gfërgning IIL) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Till 8 g (3R, HS, 5R)-3,U-O-cyklohexyliden-3,Ä,5-trihydr- oxi-cyklohexanon (förening II) löst i 40 ml vattenfri klo- roform sättes 16 ml etanditiol och 1,6 ml nydestillerat bortrífluorideterat. Efter 1 timme vid rumstemperatur ut- fördes tunnskiktskromatografi (lösningsmedel 3/1 kloro- form/etyleter), och utgångsföreningen visade sig ha för- svunnit. Den önskade föreningen III föll ut alltefter som den bildades i reaktionsmediwïxet och upplöstes därefter ge- nom tillsats av metanol. Lösningen neutraliserades med natriumbikarbonat, filtrerades och lösningsmedlen avdrevs.
Den erhållna fasta substansen löstes igen i varm aceton, och de olösliga salterna fíltrerades därefter.
Pâ detta sätt erhölls förening III efter kristallisation ur aceton.
Utbyte: 95 % smp.: 129 - 15o° c Uh: -H10 (metanol, C = 1,4 % vikt/vol) b) (3R, HS, 5R)¿3,U-0-cyklohexyliden-3,4,5-trihydroxi- yywëæwäflwëfißßßlß@@@ߧQ____ Till 7 g av den tidigare erhållna föreningen III, löst i ml N,N-dimetylformamid sattes 8 ml l,l-dimetoxicyklo- hexan och 0,5 ml koncentrerad svavelsyra. Den metanol, som - :fy-vw 8104703-7 27 bildades vid denna reaktion, avdrevs från tid till annan med användning av en vattenpump för att underlätta ett skift i den jämvikt, som leder till den önskade förening- en IV. Reaktionen avslutades efter 2 dagar vid rumstempe- ratur såsom bestämdes med tunnskiktskromatografi (lös- ningsmedel: 3/l kloroform/etyleter). Lösningen späddes med diklormetan och neutraliserades med natriumbikarbonat. Ef- ter filtrering tvättades den organiska fasen med vatten och torkades sedan på natriumsulfat och koncentrerades un- der sänkt tryck.
På detta sätt erhölls förening IV efter kristallisation ur petroleumeter.
Utbyte: 95 % smp.: 138 - 1140° c dä: -NÄO (kloroform, C = 1,02 % vikt/vol) 1 c N.M.R.
N°c 1 2 3 u 9 6 7 §(ppm) 62,97 46,45 73,75 79,57 71,55 Ul,59 40,15 N°c 8 9 10 11 12 13 14 ffippm) 25,02 23,72 214,01: 35,35 110,09 38,01 38,21 0) (BR, RS, 5R)-5,H-0-cyklohexylíden-5-O-bensyl-3,U,5- trihydroxi-cyklohexanon-etylenditioacetat (förening V 50 meg 5155211112 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I en trehalsad kolv satsades 0,8ü5 g natriumhydrid och H7 ml N,N-dimetylformamid under kväve vid Oo C. Därefter tillsattes 9 g av förening IV följt av 3,6 ml (1,3 ekviva- lent) av bensylbromid, när den fasta substansen en gång löst sig. Reaktíonsmedíumet hade en orange-gul färg. Reak- tionen avslutades efter 3 timmar såsom bestämdes med tunn- 1 fzf-ï. »fä än' > “ššW-i Lfïí ïwåïš' 71' 'f va. :si-ni ¿._ _; L" r MD : -5o° (Kloroform, c = 8104703-7 28 skiktskromatografi (lösningsmedel: 3/l kloroformletyl- eter). överskott av hydriden avlägsnades genom tillsats av metanol, och reaktionsblandningen hälldes först i is- vatten och extraherades sedan med diklorometan. Den orga- niska fasen tvättades med vatten och torkades på natrium- sulfat. Indunstning av lösningsmedlet gav en gul olja.
På detta sätt erhölls den erforderliga föreningen V efter krístallisation från vattenhaltig etanol.
Utbyte: 95 % Smp.: 68 - 690 C 1,06 % vikt/vol) Elementaranalys C21 H28 03 S2 molvikt: 392,58? beräknat (%) C: 64,25 H: 7,19 S: l6,3H funnet (%) C: 6Ä,l5 H: 6,96 S: 16,52 d) (BR, HS, 5R)-5-0-bensyl-3,ü,5-trihydroxi-cyklohexanon- ÉÜl1ÉnÉïÉi2aE3Éal Åfëïåflinå Yl_mÉd_B1_=_fÉPZll _ _ _ _ Följande reaktion utföres direkt från den råa föreningen V (gul olja), som erhölls tidigare.
I 120 ml metanol upplöstes 12 g rå förening V; Därefter tillsättes 10 ml 12 N saltsyra, och mediumet värmdes till w°c. ' När hydrolysen var fulländad, vilket bestämdes med tunn- skiktkromatografi (lösningsmedel; 3/1 kloroform/etyleter) utspäddes reaktionsmediumet med diklormetan och neutrali- serades med natriumbikarbonat. Lösningen filtrerades där- efter och indunstades. Återstodenrtogs upp i diklormetan och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades. 8104703-7 29 Pâ detta sätt erhölls den erforderliga föreningen VI ef- ter kristallisation ur etanol eller etylacetat.
Utbyte: 88 % smp.: 135 - 136° c Gb = -72° (Kloroform, c = 1,05 % vikt/vol) Elementaranalgs C15 H20 03 S2 molvikt, 312,Ä57 beräknat (%) c; 57,66 H: 6,45 s: 20,53 funnet (%} C: 57,65 H: 6,53 S: 20,23 13c N.M.n.
N° c 1 2 5 u 5 5 Å(ppm) 65,4 U0,2 69,2 72,5 79,3 46,Ä N° c 7 8 9 á 38,2 39,5 71,1: e) 2(R)-bensyloxi-H-oxoetylenditioacetal-hexandial Åfäršflinê Yïl !aEí_R1_=_fÉnX1l _ _ _ _ _ _ _ _ _ I ett färgat kärltoflæfles l,33 g (mM) blytetraacetat med användning av en excenterpump för avlägsning av alla spår av ättiksyra. Efter detta förfarande tillsattes 100 ml vattenfri toluen och 0,62H g (2 mM) av förening VI, som erhållits nyligen. Reaktionsmediumet omrördes därefter i rumstemperatur.
Efter en och en halv timme var reaktionen avslutad, vilket bestämdes med tunnskiktskromatografi (lösningsmedel: 3/l kloroform/etyleter) och 5 ml etylenglykol tillsattes där- 8104703-7 efter för avlägsning av överskottet av blytetraacetat. När detta överskott hade omsatts, blev lösningen klar. Reak- tionsmediumet späddes därefter med diklorometan, och den organiska fasen tvättades en gång med vatten, sedan med en mättad lösning av natriumbikarbonat och slutligen med vatten till neutralitet. Den organiska fasen torkades där- efter över natriumsulfat, filtrerades och indunstades.
På detta sätt erhölls den erforderliga föreningen VII i ett kvantitativt utbyte i form av en färglös olja. som antog en gul skiftning med tiden, och därför måste använ- das utan dröjsmål.
UD:-llo (kloroform, C = 2,U % vikt/vol) Eftersom denna förening är en speciellt instabil produkt reducerades den för att kunna karaktäriseras så att man erhöll 2(R)-bensyloxi-H-oxoetylenditioacetal-hexandiol.
Elementaranalys av denna diol 015 H22 03 S2 molvikt: 31Lu1173 beräknat (%) c; 57,29 H: 7,05 funnet (%) C: 57,03 H: 6,Ä7 d-D; -2o° (Kloroform, c = 1,4 % vikt/vol) s: 20,39 S: 20,18 f) 2-formyl-Ä(R)-bensyloxi-2-cyklopentenon-etylenditio- acsfialjåözeaiasjflïš 2a.1:i_R1_=_fs-:nz1l _ _ _ _ _ _ _ I 20 ml vattenfri toluen upplöstes 0,620 g av den råa fö- reningen VII, som nyligen erhållits, under kväve vid O° C.
Därefter tillsattes 0,5 ml av en lN lösning av pyrrolidin- acetat i vattenfri bensen. Reaktionsmediumet fick stå 18 timmar vid Oo C under kväve. I slutet av denna reaktions- tid visade tunnskiktskromatografi (lösningsmedel: 3/1 'kloroform/etyleter) att utgångsföreningen fullständigt ha- de försvunnit. Reaktionsmediumet späddes därefter med di- klormetan, och den organiska fasen tvättades med vatten ,,, v. 'f -_ v*?? I » u. J» ~'\-'-">' '~_3-"* __-f'__.,_,1¶'_;, . ' S . 8104703-7 31 till neutralitet, torkades över natriumsulfat, filtrera- des och indunstades.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen VIII eller Synthon A i form av en blekgul olja. som lagrades vid 0° C i ett färgat kärl.
Utbyte; 95 % N.M.R. för protonen vid 60 MHz eš (ppm) H 2H5 (A-B system oktuplett) 2H7 + 2H7, (multiplett) H, CH2 (fenyl) (singlett) Hu (sextuplett) H3 (dubblett) 7, fenyl H6 (singlett) 1.R. (CHC13) 1685 - 1705 cm'1 omättaa u,p-aidenyd M.S. (elektronbombardering) m*'= 292 (201, 186, 91, 77, 65) Exemgel 2 Framställning av 2-formylpropylenacetal-Ä(R)-bensyloxi-2- cyklopentenon-etylenditioacetal eller Synthon B (förening IX, vari Rl = fenyl) Reaktionen utfördes direkt från den tidigare erhållna 0- mättade @,?-aldehyden.
I 50 ml torr toluen upplöstes 0,550 g av förening VIII» erhållen i exempel 1 f, och sedan tillsattes 1,5 ml 1,3- 50 8104703-7 32 propandiol tillsammans med spårmängder av p-toluensulfon- syra. Vid slutet en ZÄ timmars reaktionsperiod avdrevs 3/Ä av volymen med användning av en rullindunstare. Därefter tillsattes 1,5 ml 1,3-propandiol och 50 ml vattenfri toluen för att förskjuta jämvikten till fördel för den önskade föreningen. Detta förfarande utfördes i igen Eü timmar senare. Reaktionen var nästan avslutad efter 72 timmar, vilket bestämdes med tunnskiktskromatografi (lös- ningsmedel: 3/T etylacetat/petroleumeter). Det förelåg emellertid fortfarande något av aldehyden (5 till 10 Z) kvar, reaktionsmediumet späddes med diklormetan och neu- traliserades med natriumbikarbonat. Efter filtrering av salterna tvättades den organiska fasen med vatten, torka- des över natriumsulfat, filtrerades och indunstades. Den så erhållna föreningen separerades därefter med tunnskikts- kromatografi (lösningsmedel 3/7 etylacetat/petroleumeter).
Sedan bandet med det lägre Rf-värdet hade eluerats med etylacetat och lösningsmedlen filtrerats och avdrivits er- hölls en färglös olja., På detta sätt erhölls den erforderliga föreningen IX eller Synthon B efter kristallisation från petroleumeter.
Utbyte; ßø % smp.= 70 - 71° c cb: +86° (kioroform, c = 1,12 % vikt/vol) l3C N.M.R. (ds pyridin) N° c 1 - 2 3 4 5 6 6' Å (ppm) (x) 146,3 131,6 80,3 53,8 41,3 40,5 N° c 7 8 3' 9 10 l 97,3 67,3 67,3 25,8 70,9 (x) ej identifierad på spektrumet (kvartärt kol) 55 8104703-7 33 Elementaranalvs C18 H22 03 S2 molvikt: 350,506 beräknat (få) c: 61,68 H: 6,32 s: 18,29 funnet (%) C: 61,u4 H: 6,28 s: 18,37 N.M.R. för protonen vid 250 MHz (CHCI3) ç$(ppm) H _7,3U fenyl 6,34 H2 J (H3-Hu) = znz ,25 H7 fl,65 nu 4,55 CH2 (fenyl) 11,22 Hsa + H8,a 3=9 Hae * Ha-e 3,1; + 2,95 H5b ( J(H5b - usa = 13,5 Hz É J(H5b - nu _ 6,5 Hz 2,6 H5a ( J(H5b _ H5a> = 13,5 Hz ÉJ(H5a-Hu)= 5 HZ 2,2 Hga 1,u H96 Exemgel 3 Framställning av 2-formylpropylenacetal-U(R)-bensy1oxi-2- cyklopentanon eller Synthon C (förening X, vari Bl = fenyl) Till 0,180 g av förening IX erhållen i exempel 2, löst i ml vattenfri diklorometan, sattes 0,203 g (1,1 ekviva- lent) av dífenylselenanhydrid (Ph2Se2O3) fri från varje spårmängd av salpetersyra.
Därefter tillsattes en droppe propylenoxid per 50 mg ut- gångsföreníng för att avlägsna eventuellt salpetersyrares- w 8104703-7 34 ter. I slutet av en 2H timmars reaktionstid visade tunn- skiktskromatografi (lösningsmedel 5/7 etylacetat/petroleum- eter) att utgångsföreningen hade försvunnit och att en förening med ett lägre Rf~värde hade bildats.
Reaktionsmediumet späddes något av diklormetan, neutrali- serades med natriumbikarbonat, filtrerades och separerades med tunnskiktskromatografi (lösningsmedel: 3/7 etylacetatl- petroleumeter). Det band med det lägre Rf-värdet under U.V.-ljus eluerades med etylacetat, filtrerades och lös- ningsmedlet avdrevs.
På detta sätt erhölls den erforderliga föreningen X eller Synthon C i form av en färglös olja, som kristalliserade ur petroleumeter.
Utb§te: 68 % smp.= A2 - h3° c [sJD = +uz° (Kloroform, c = 1 vikt/vol) Elementaranalzs 016 H18 Qu molviktz 27H,316 beräknat (%) C: 70,05 H: 6,61 funnet (%) C: 70,14 H: 6,60 8104703-7 N.M.R. för protonen vid 250 MHz (CHCl3) <§(ppm) H 7,7 H3 7,3 fenyl ,3 H6 4,7 Hu ü,6 CH2 (fenyl) ü,l8 H7a + H7,a 3,9 H78 + H7,e 2,75 HSb ( J (H5b - usa) = 18,5 Hz ÉHHSb-Huw s Hz 2,143 Hsa ( J (usb H5a) = 18,5 Hz i J (H5a H4 ) _ 2,5 Hz 2,15 nga 1,35 H86 Exempel H Framstållning av 2-formylpropylenacetal-H(R)-bensyloxi-2- cyklopentenol eller Synthon D (förening XI vari El = fenyl) Till 2,üü g av förening X erhâllen i exempel 3, löst i 53 ml vattenfri toluen, sattes droppe för droppe under kväveatmosfär vid O° C 13,1 ml diisobutylalumíniumhydrid (lM kommersiell lösning i hexan). minuter senare visade tunnskiktskromatografi (lösnings- medel: 3/l kloroform/etyleter) att utgângsföreningen hade försvunnit. Reaktionen stoppades genom sakta tillsats av metanol vid Oo C. Lösningen hälldes därefter i isvatten, mättad med natriumkloríd och togs sedan upp i dikloro- metan. Den organiska fraktionen torkades på natriumsulfat och indunstades sedan till torrhet. Den så erhållna oljan upplöstes i en 3/1 blandning av kloroform/etyleter, och denna lösning filtrerades först på Celit (en kommersiell \J'I 50 55 ïïfiärevs ~ 8104703-7 36 / diatomacekiselprodukt), och indunstades sedan till torrhet.
Den önskade produkten kristalliserades ur en diklormetan/- petroleumeterblandning. Moderlutarna visade i N.M.R. för protonen närvaro av en annan produkt, som var den andra isomeren.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XI eller Synthon D.
Utbyte: 89 % smp.= 88 - 9o° c Elementaranalys C16 H20 04 molvikt: 276, 336 beräknat (%) funnet (%) C: 69,5H C: 69,36 H: H: 7,29 7,30 M.s.
M*° = 276 Exempel 5 Framställning av 1-formyl-3(R)-bensyloxi-1-cyklopenten eller Synthon E (förening XIV vari Rl = fenyl) a) (lR, 2S, BR)-3-0-bensyl-1,2,3-trihydroxi-cyklohexan lfëfsflifls 221; xazijihzfsnzll _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I 80 ml 95-procentig etanol löstes 1,3 g av förening VI, erhållen i exempel ld. När produkten löst sig fullstän- digt tillsattes Raney-nickel i avsevärt överskott, och me- diumet âterloppskokades 12 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades på CelitéE)och sköljdes grundligt med etanol för att avlägsna allt Raney-nickel. Den så erhållna oljan togs upp i kloroform och filtrerades på Whatmann-papper.
Den önskade föreningen kristalliserade ur petroleumeter.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XII med ett ut- E'“T;'É"'" W' 'f“ “PT-vw s' ...'.<-f; . ', g, 55 8104703-7 37 byte om 70 %.
Smp.: 59 - 600 C (petroleumeter) ND = -830 (kloroform, C = 1,3 vikt/vol) I Elementaranalys 013 H18 03 molvikc 222,28? beräknat (%) C: 70,2U H: 8,16 funnet (%) C: 70,12 H: 8,11 M.S.
M*' = 222 E>_2lRl-aeafixlexi-aeafladial ífäreflifls šIšI_vëri 51_=_fen11l I 120 ml vattenfri kloroform upplöstes 2,3U g av förening XII, som erhållits tidigare, och 5,7 g blytetraacetat till- sattes i små fraktioner. Reaktionen utfördes under skydd från ljus och följdes med tunnskiktskromatografi (lös- ningsmedel: etylacetat/petroleumeter). 90 minuter senare var reaktionen avslutad, och etylenglykol tillsattes för att avlägsna överskottet.av blytetraacetat. När lösningen var klar togs den upp i diklorometan, tvättades med vat- ten, med natriumbikarbonat och återigen med vatten. Klo- roformfasen torkades på natriumsulfat och indunstades till torrhet.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XIII och om- sattes direkt i det följande steget.
N.M.R. för de 2 aldehydprotonerna 60 MHz: 9,6 ppm.
I.R.-spektrum: CHO vid 1720 cm-1 c) l-formyl-3(R)-bensyloxi-l-cyklopenten (förening XIV !ari_Rl_=_fgn11) g-»J-i Pêflfiïfsflvfgtnzwy - ios1o47o3-7 38 Den nyligen erhållna föreningen XIII upplöstes i l0O ml torr toluen och omsattes under kväveatmosfär och vid 00 C med l ml av en 2 N bensenlösning av pyrrolidinacetat. Reak- tionsmediumet fick stå under cirka 8 timmar vid 0° C och hälldes sedan i isvatten. Sedan den organiska fasen tagits upp i diklorometan torkades den över natriumsulfat och koncentrerades under sänkt tryck. Den så erhållna Ngfi- omättade aldehyden i form av en klar gul olja var relativt instabil och användes direkt utan rening i det följande steget.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XV eller Synthon E.
N.M.R. vid 50 MHZ <5 (ppm) H 9,8 aldehyd 7,3 fenyl 6 8 = CH Inn-spektrum; cHo enP-omättaa; 1680 cm* till 1710 mfl Exempel 6 Framställning av 1-formylpropylenacetal-3(R)-bensyloxi-1- cyklopentenon eller Synthon F (förening XV vari R1 = fenyl) Till förening XIII, erhållen i exempel Eb, löst i 100 ml torr toluen sattes 10 ml 1,3-propandiol och spårmängder av p-toluensulfonsyra. Blandningenzmrördes vid 30° C i en rullindunstare under 1 timme och hölls sedan under omrör- ning under ytterligare 23 timmar. När reaktionen avslu- tats späddes mediumet med diklorometan och neutralisera- des med natriumbikarbonat. 8104703-7 se Efter 30 minuters omrörning vid rumstemperatur filtrera- des lösningen och extraherades med diklorometan. Sedan den tvättats med vatten torkades den organiska fasen över natriumsulfat och indunstades under sänkt tryck, varid en mörk olja erhölls, som renades med tunnskiktskromatografi (lösningsmedel l/2 etylacetat/petroleumeter).
På detta eat: erhölls den erforderliga föreningen xv eller Synthon F i form av en färglös olja.
Utbyte: 55 % (från föreningen XII) UD = +74° (kloroform, C = 1,4 vikt/vol) Elementaranalys C16 H20 03 molvikt 260,333 e \ beräknat (%) Ci 73,81 H: 7,7U funnet (%) C! 73,31 H2 7,71 M.S_ M*' = 260 Exemgel 7 Framställning av ll(R)-hydroxi-13-oxa-prostansyra (X=X1= 2 5 Z =H) a) 1(S)-formylpropylenacetal-2(R)-hydroxi-3(R)-bensyloxi- cyklopentan (förening XVI vari D betecknar IICH2 och §1_=_fç_ nïll _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 50 ' I en trehalsad kolv hållen under kväve- eller argonatmos- fär löstes 1,5 g av föreningen XV, erhållen i exempel 6 eller Synthon F i 20 ml nydestillerad tetrahydrofuran. Ef- ter kylning till O° C tillsattes 2 ekvivalenter av en lM kommersiell lösning av borhydrid i tetrahydrofuran. Me- diumet fick stå vid OO C och sedan under 15 minuter vid rumstemperatur. Därefter oxiderades reaktionsblandningen. gällt-NLQ. -:.»., I i 'i uffi f- vè.. . v-.w ~, wav-v rw-'rešx-f šfní Jïïflï-"Jïf * ' f 1:- = 'r ,t/_ \J'l 8104703-7' 40 För detta ändamål förstördes överskottet av diboran vid 00 C genom tillsats av l ml vatten droppe för droppe sedan 1,5 ml av en BN lösning av natriumhydroxid och slutligen 3 ml väteperoxid. I slutet av en U timmars reaktionstid tillsattes kaliumkarbonat. Blandningen späddes med etyl- eter och eterfasen dekanterades av, tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades under sänkt tryck.
Efter separation med tunnskiktskromatografi (lösningsme- del: l/2 etylacetat/petroleumeter) erhölls 0,950 g av den önskade alkoholen (en isomer) och 0,190 g av utgångspro- dukten.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XVI.
Elementaranalys C16 H22 On molvikt: 278,3U8 beräknat (%) C: 69,0H H: 7,96 funnet (%) C: 68,85 H2 7,94 Gb = +5° (7,5 ms/ml) b) 1(S)-formylpropylenacetal-2(R)-heptyloxi-3(R)-bensyl- 1 Qegyl _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ oxi-cyklopentan (förening XXII vari Z' = H och R Under kväveatmosfär och vid 00 C satsades 0,390 g av den erforderliga föreningen XVI, som nyligen erhållits, i ml N,N-dimetylformamid till 0,600 g av en oljesuspen- sion av natriumhydrid. När vätgasutvecklingen en gång av- I slutats satsades 0,7 ml n-jodoheptan och temperaturen fick återgå till rumstemperatur. 2 timmar senare var reaktionen fulländad, och blandningen kyldes till 0° C och späddes med diklorometan. Överskottet av hydriden förstördes genom 8104703-7 41 tillsats av metanol, och lösningen hälldes i isvatten mät- tad med natriumklorid.
Efter extraktíon med diklorometan torkades den organiska fasen över natriumsulfat och indunstades sedan under sänkt tryck. Efter separation med tunnskiktskromatografi erhölls 0,350 g av den önskade etern.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XXII.
UD = +50 (kloroform, C = l vikt/vol) Elementaranalys C23 H36 On molvikt: 376,53? beräknat (%) C: 73,26 fiz 9,63 funnet (%) C: 73,18 H: 9,62 Med samma förfarande erhölls l(S)-formylpropylenacetal- 2(R)-[2-(S)-bensyloxiheptyloxij-3(R)-bensyloxi-cyklopentan.
Elementaranalgs C29 HH2 05 molvikt: N70,650 beräknat (%) C: 7Ä,O0 H2 3,99 funnet (%) C: 73,96 H! 8,95 c) 1(S)-formyl-2(R)-heptyloxi-3(R)-bensyloxi-cyklopentan lfëfenifla šXlIl xaaißl i E ace âlfßïenill _ _ _ _ _ 50 Under kväveatmosfär löstes 0,740 g av den önskade före- ningen XXII, som nyligen erhållits, i 5 ml vattenfri klo- roform. Därefter tillsattes 20 ml 80-procentig myrsyra, och reaktionen följdes med tunnskiktskromatografi (lös- níngsmedel: kloroform). Efter 2ü timmar tillsattes ytter- ligare en mängd om 10 ml myrsyra, och reaktionen fick stå under kväveatmosfär under 24 timmar.
Poor; nästa-inf Q ikššöfl QUALITï - 8104703-7 42 Reaktionsmediumet kyldes, och natriumbikarbonat tillsat- tes. När mediumets pH-värde var 4 hälldes lösningen i is- vatten, mättat med natriumklorid. Vattenfasen togs upp i diklorometan. Den organiska fasen tvättades med en vat- tenlösning av natriumbikarbonat till neutralitet och se- dan med vatten. Efter torkning över natriumsulfat och in- dunstning av lösningsmedlen i en färgad kolv erhölls 0,630 g av en klar gul olja.
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XXIII.
I.R.-spektrum: band vid 1705 cm_l M.Sr M*° = 318 Med samma förfarande framställdes 1(S)-formyl-2(R)-[ë(S)- bensyloxi-heptyloxi]-3(R)-bensyloxi-cyklopentan.
M.S.
M*- = nan d) l(S)-(6-karboxi-1-hexenyl)-2(R)-heptyloxi-3(R)-bensyl- oxi-cyklopentan (förening XXIV vari Z' = H och Rl_= Till 0,9U0 g natriumhydrid sattes 19,6 ml nydestillerad di- metylsulfoxid, och blandningen värmdes till 70° C under 1 timme. Lösningen av natriummetylsulfinylmetid, som fått en grågrön färg, överfördes därefter till en trehalsad kolv innehållande 4,ü8 g (5-karboxipentyl)-trifeny1fosfonium- bromíd, hållen under argonatmosfär. Mediumet, som omedel- bart blev rött, fick stå en timme vid rumstemperatur.
Därefter tillsattes O,62H g av förening XXIII, som nyligen erhållits, upplöst under argonatmosfär i 19 ml dimetyl- sulfoxid droppe för dropp till ylidlösningen. Reaktions- mediumet fick sedan stå under cirka 8 timmar vid rumstem- .\_;, \_\- 8104703-7 43 peratur. Blandníngen hälldes därefter i isvatten innehål- lande litet natriumbikarbonat, och kolven tvättades med en l/l blandning av etyleter/petroleumeter. Vattenfasen upp- samlades uppsamlades och surgjordes sedan till pH 3 genom tillsats av oxalsyra. Vattenfasen tvättades fyra gånger med etyleter, och eterfaserna uppsamlades, torkades över natríumsulfat och drevs av under sänkt tryck. Den så er- hållna blandningen renades genom kromatografi på en ko- lonn (elueringsmedelz 1/l etylacetat/petroleumeter).
På detta sätt erhölls den erforderliga föreningen XXIV.
Utbyte: 33 % ND = -u5° (klorofom, c = 0,35 viks/vol) Elementaranalys C26 Huø On molvikt: Hl6,606 beräknat (ß) c: 711,95 H: 9,68 funnet (%) C: 75,17 H: 9,70 M.S.
M*' = 416 Med användning av samma förfarande framställdes 1(S)-(6- karboxí-1-hexenyl)-2(R)-[É(S)-bensyloxi-heptyloxiï-3(R)- bensyloxi-cyklopentan.
Elementaranalys C32 Huó 05 molvikt: 5l0,7l5 beräknat (%) C: 75,25 H= 9,07 funnet (%) C= 75,19 H1 9,0 M.S.
M*° = 510 6) }lLRl'QyÉP9XÅ'l32°ša1PE°åtšflåYÉa \J'I lO BO 8104703-7 44 Förening XXIV, som nyligen erhållits, upplöstes i en 1/l blandning av ättiksyra/etanol i närvaro av 10 % palladium på kol. Efter en H8 timmars hydreríngsperiod i en Parr- apparat filtrerades reaktionsmediumet på ett Whatmann- papper och kromatograferades sedan på en kolonn. På detta sätt erhöll ll(R)-hydroxi-13-oxa-prostansyra.
Utbyte: 90 % Gb = +19° (Kloroform, C = 0,73 vikt/vol) Elementaranalys C19 H36 On molvikt: 328,49? beräknat (%) C: 69,47 H2 ll,0U funnet (%) C: 69,54 H* 10,97 M.S.
M*' = 328 Med användning av samma förfarande framställdes ll(R)- hydroxi-13-oxa-l5(S)-hydroxi-prostansyra.
Elementaranalys C19 H36 05 molvikt: 34Ä,fl92 beräknat (%) C: 66,2H H: 10,53 funnet (%) C: 66,18 Hi 10,60 M.S.
M*- = :uu Exempel 8 Framställning av ll(R)-hydroxi-13-oxa-prostansyra a) 2(S)-formylpropylenacetal-5(R)-hYdP°Xí-U(R)-b6flSY1°Xí' cyklopentanon-etylenditioacetal (förening XVI vari D S betecknar >C i roozz evening kf! ' l5_ , 8104703-7 45 I en 50 ml trehalsad kolv hållen under kväveatmosfär upp- löstes 0,700 g av förening IX, erhållen i exempel 2 eller Synthon B i cirka 5 ml nydestillerad tetrahydrofuran. Med användning av en spruta tillsattes långsamt 10 ml av en l M kommersiell lösning av borhydrid (BF3) i tetrahydro- furan vid Oo C under kväve. Reaktionsmediumet fick stå cirka 15 timmar vid rumstemperatur under vilken tid en lätt kvävgasström passerades genom kolven. Den boran, som bildades, oxiderades därefter. För detta ändamål avlägsna- des överskott av hydriden genom att vatten sakta tillsat- tes (cirka 2 ml) vid 00 C. Fortfarande vid samma tempera- tur tillsattes 2 ml av en BN lösning av natríumhydroxid, följt av 2 ml av 30-procentig väteperoxid för att oxidera produkten. I slutet av en 4 timmars reaktíonsperiod späd- des reaktionsblandningen med diklorometan, och hälldes på isvatten, mättat med ammoniumklorid. Lösningen togs upp i diklorometan, och den organiska fasen tvättades med vat- ten till neutralitet, torkades över natriumsulfat och in- dunstades till torrhet. Den så erhållna oljan, som fortfa- rande innehöll något av utgångsföreningen, separerades med tunnskíktskromatografi, och produkten med det lägre Rf-värdet uppsamlades (lösningsmedel 1/1 etyleterl- petroleumeter). På detta sätt erhölls den önskade före- ningen XVI i form av en färglös olja.
Utbyte: 35 % oh; -4o° (cncl D C = 1,27 1 Vikt/vol) 39 Elementaranalys C18 Hzu S2 ou molvikt: 368,52 C: 58,66 C: 58,99 H: 6,56 H: 6,7H beräknat (%) funnet (1) f35 8104703-7 46 N.M.R. för protonen vid 250 MHz (CDCl3/TMS) 6 (ppm) H 1,u H89 2,1 Hsa 2,3? Hsa + H2 2,6 Hsb 2,9 OH (försvann efter tillsats av D20) 3,21 2H9 + 2H9, 3,82 H79 + H7,e 3,95 H3 H5 ,18 H7a + H7,a ,28 Hu ,6 CH2 (10) 7,55 fenyl 130 N.M.R. (cDc1 3/TMS) N° c 1 2 3 H 5 6 7 S(ppm) 6096 82:6 lÛñsß N° c fr' 8 9 9' 10 6(ppm) 25,7 14097 3991 7197 M.S.
M+' = 368 b) 2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-heptylpxi-U(R)-bensyl- oxi-cyklopentanon-etylendítioacetal (förening XVIII _z_'_=_H_ø3h_Rl_=__fgn1l_)_ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -_ KH l5 55 8104703-7 47 Under kväve satsades en lösning av 0,1 g av förening XVI, erhållen tidigare, i 5 ml N,N-dimetylformamid till en suspension av 0,0ü g natriumhydrid i 5 ml N,N-dimetyl- formamid.
När väteutvecklingen en gång avslutats satsades 0,7 g n- jodoheptan. Reaktionen styrdes med tunnskíktskromatografi (lösningsmedel 1/l etyleter/petroleumeter) och när denna reaktion avslutats kyldes reaktionsmediumet till OO C och späddes med 10 ml díklorometan. överskottet av hydriden avlägsnades genom tillsats av metanol. Lösningen hälldes i natriumkloridmättat isvatten och togs sedan upp i metylenklorid. Den organiska fasen tvättades tre gånger med vatten, torkades över natriumsulfat och koncentrera- des. Den erhållna oljan separerades därefter med tunn- skiktskromatografi (lösningsmedel 1/1 etyleter/petro1eum- eter). På detta sätt erhölls den erforderliga föreningen XVIII í form av en färglös olja.
Utbyte: 60 % Elementaranalys C25 H38 on S2 molvikt: 1466,71 beräknat (%) c; 614,51* H= 8,20 S: 13,71! funnet (%) C: 6U,ü2 H: 8,05 S: 13,85 M.s.
M*- = use Hc N.M.R. (cnclš/TMS) NO C l 2 3 4 å 5 7 ¿ 61,8 58,6 su,s 84,1 us,2 102,7 66,5 toes Qlšfflïflm \,T| 50 :m ÉF;-“. 8104703-7 48 N° C 7' 8 9 9' 1o 11 12 13 é 66,3 26 l 39 38,5 7o,s 29,7 311 29 N° c 1u 15 16 17 é(ppm) 25,5 22,5 13 71,6 N.M.R. av protonen vid 250 MHz é(ppm) H 0,9 CH3 (17) 1,27 cH2 (13-ln-15-16) 1,55 CH2 (12) + H88 2,1 Hga 2,Ä H2 + 2H5 3,2 2(H9 + H9.) 3,5 ena (11) 3,8 H76 + H7,e u,1 H7a + H7,a, H3, nu u,6 cH2 (lo) H,95 H6 (aubblett) J(H6 - H2) = 10 Hz 7,5H fenyl c) l(S)-formylpropylenacetal-2(R)-heptyloxi-}(R)-bensyl- oxi-cyklopentan (förening XXII vari Z' = H och Bl = fenyl) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ En lösning av 0,1 g av förening XVIII som erhållits tidi- gare, i etanol återloppskokades cirka 15 timmar i närvaro av Raney-nickel. Efter filtrering på Celite indunstades blandningen till torrhet. 130 N.M.R. och proton N.M.R.-spektrumet visade närvaron . 4 I *Wåqš-iiü BO 8104703-7 49 av två produkter av vilka en var omättad. Blandningen redu- cerades i närvaro av Adams platina och vid atmosfärstryck, vilket ledde till en enda förening.
På detta sätt erhölls förening XVI Utbyte: 6? % flbz +50 (kloroform, C = 10 mg/ml) M.S.
M*' = 376 Elementaranalys C25 H36 0” molvikt: 376,55? beräknat (%) C: 73,36 H: 9,63 funnet (%) C: 75,18 H1 9,62 13c N.M.R. (cDc13/TMS) N° c 1 2 3 4 5 6 7 ,§ (ppm) us,s s5,u ss 29,9 22,7 103,3 67 N° c 7' 8 9 10 11 12 13 ¿(ppm) 57 25,8 69,7 29,9 31,8 29,2 26,1 N° c 1u 15 16 á(ppm) 22,6 14,1 70,9 55 8104703-7 sd QS (ppm) H 7,35 fenyl ",55 bensyl “,U5 H6 (dubblett) J (H6 _ H2) = 6 Hz 4,15 H78 3,75 H2, H3, H7a 3,80 mulciplett 0-CHZ (9) (kedja) 2,05 H1 + Hßa 1,7 2H1 + 2H5 + Hße (komplex massa) l,U5 CH2 (10) 1,3 CH2 (ll-12-13-lfi) 0,9 CH3 (15) d) l(S)-formyl-2(R)-heptyloxi-3(R)-bensyloxi-cyklopentan lfërenine šïllš xa2i_R& : §92yl> _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ I H ml kloroform upplöstes 0,115 g av förening XXII, som erhållits tidigare, och sedan tillsattes vid 0° C 3 ml av en 50-procentig vattenlösníng av trifluorättiksyra. Reak- tionsmedíumet fick sedan stå under 36 timmar vid rumstem- peratur. Sedan díklorometan tillsats neutraliserades reak- tionsmediumet med natriumbikarbonat, filtrerades och togs upp i vatten. Vattenfasen tvättades med diklorometan, tor- kades och indunstades. Den så erhållna blandningsåtersto- den innehöll 50 % av den önskade aldehyden och en rest om H0 %, som utgjorde utgångsföreníngen. Aldehyden separera- des med tunnskiktskromatografi (lösningsmedel: kloroform).
På detta sätt erhölls förening XXIII.
M.s. _ mf- = 318 (227, 155, 129, 107, 92, 91, 83, 67, 65, 57, ss>,_ N.M.R. för protonen vid 60 MHz Dubblett för aldehydprotonen vid 9,2 ppm. , 'va ' f .__ h \Tl 55 8104703-7 51 e) l(S)-(6-karboxi-l-hexenyl)-2(R)-heptyloxi-3(B)-bensyl- Qxi-gyëlgpgngag gfgrgning gxgv, var: z' = H) Denna förening erhölls i enlighet med den metod, som be- skrevs i exempel 7 d) ovan. f) lliRl-ayarexi-lfi;°zfl;pz°sfiaflsyza_ Denna förening erhölls i enlighet med det förfarande, som beskrevs i exempel 7 e) ovan.
Exempel 9 Framställning av 9(S)-hydroxi-ll(R)-l-oxa-prostansyra. a) l(S)-bensyloxi-2-formylpropylenacetal-U(R)-bensyloxi- .ê-svëlepsfläea ifëreflins Kxlïlli zaaijllffeflxll _ _ Till 0,187 g natriumhydrid sattes 3 ml N,N-dimetylform- amid och temperaturen sänktes till 0° C.
Därefter satsades 0,690 g av förening XI, erhållen i exempel U, eller Synthon D, tidigare upplöst i 15 ml N,N- dimetylformamid, följt av 0,637 g (1,5 ekvivalent) av bensylbromid under kväveatmosfär och vid 00 C. Mediumet fick stå 3 timmar och följdes med tunnskiktskromatografi (lösningsmedel 3/1 kloroform/etyleter). Vid slutet av den- na tidsperiod kyldes reaktionsmediumet och överskottet av hydrid avlägsnades genom tillsats av metanol.
Lösningen hälldes droppe för droppe i isvatten och togs sedan upp i diklorometan. Den organiska fasen torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torr- het.
På detta sätt erhölls den erforderliga föreningen XXVIII i form av en färglös olja. *hå-Bon teumart, 8104703-7 52 Utbyte: 90 % Gb = +46O (kloroform, C = 1,17 vikt/vol.) Elementaranalys C23 H26 OH molvikt: 366,ü6l beräknat (%) C: 75,38 H: 7,15 funnet (%) c: 75,35 H: 7,18 M.S. b) l(S)-bensyloxi-2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-hydroxi- Ä(R)-bensyloxi-cyklopentan (förening XXIX vari Bl = âanlë _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ Hela reaktionen utfördes under kväveatmosfår, och appara- turen torkades före vid 1500 C.
Till 3,7 g av den tidigare erhållna föreningen XXVIII i 50 ml nydestillerad tetrahydrofuran sattes droppe för drop- pe och vid 0° C l ekvivalent av lN kommersiell lösning av borhydrid i tetrahydrofuran. Därefter fick reaktíonsme- díumet stå vid 00 C under 2 timmar och sedan över natt vid rumstemperatur. Överskottet av hydriden förstördes vid Oo C genom långsam tillsats av minsta mängd vatten. Oxidation till alkohol erhölls genom tillsats vid 00 C av 2 ml 6N natriumhydroxid och 1,8 ml 30-procentig väteperoxid. Reak- tionen fick stå under Ä timmar vid rumstemperatur och se- dan tillsattes kaliumkarbonat. Blandningen filtrerades och tvättades rikligt med etyleter.
Den så erhållna eterfasen torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet. Den så erhållna alkoholen kristalliserades från vattenhaltig etanol, och nde erhållna moderlutarna separerades genom kromatografi of-på silikatgelkolonn (lösningsmedel: l/2 etylacetatl- xfl 8104703-7 53 petroleumeter).
På detta sätt erhölls den önskade föreningen XXIX med ett utbyte på H5 %, Smp-1 76 - 770 C (etanol/vatten) db = +H8° (kloroform, C = 0,83 vikt/vol) Elementaranalys C23 H28 05 molvikt: 38H,N77 beräknat (%) C: 71,85 H: 7,3ü funnet (%) C: 71,85 H: 7,33 c) l(S)-bensyloxi-2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-hepty1- oxi-U(R)-bensyloxi-cyklopentan (förening XXV vari Z' E 202 B1_=_fsfli1l _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I en trehalsad kolv satsades 3 ekvivalenter av en oljesus- pension av natriumhydrid under kväveatmosfär. Efter tvätt med torr hexan tillsattes 5 ml N,N-dimetylformamid. Tem- peraturen sänktes till 0° C och sedan tillsattes l g av förening XXIX, erhâllen tidigare, löst i 15 ml N,N-di- metylformamid.
När en gång kvävgasutvecklingen avslutats tillsattes 1,H ml av n-jødoheptan (molvikt 229, d = 1,37). Efter cir- ka 8 timmar vid rumstemperatur kyldes reaktionsmediumet till 0° C, späddes med diklorometan, och överskottet av hydriden avlägsnades genom tillsats av metanol. Lösningen hälldes därefter i isvatten, mättat med natriumklorid, togs upp med diklorometan och torkades över natriumsulfat.
Efter indunstning till torrhet renades den så erhållna önskade produkten genom kromatografi på silikagelkolonn (lösningsmedel: 1/2 etylacetat/petroleumeter). , 4,. 1 På detta sätt erhölls den önskade föreningen XXV i form av 's1u47o3-7 54 en färglös olja.
Utbyte: 75 % Elementaranalys C30 Hag 05 _ molvikt: 482,66 beräknat (%) c: 7u,65 H; 8,77 funnet (%) C: 7H,59 H: 8,82 “b = o (kloroform, c = 1,7 vikt/voi) Med samma förfarande framställdes 1(S)-bensyloxi-2(S)- førmylpropylenacetal-3(R)-[2(S)-bensyloxí-heptyloxi]- H(R)-bensyloxi-cyklopentan.
Elementaranalys C36 Hus 06 molvikt: 576,77H 205 beräknat (%) C: 7Ä,96 H: 8,38 funnet (%) c; 7h,89 H: 8,40 d) l(S)-bensyloxi-2(S)-formyl-5(R)-hepty1oxí-4(R)-bensyl- oxi-cyklopentan (förening XXX vari Z' = H och Rl = fenyl Under argonatmosfär sattes 1,5 ml av en 80-procentig vat- tenlösning av myrsyra till 0,085 g (0,l76 mmol) av före- ning XXV, som erhållits tidigare. Efter cirka 8 timmar vid rumstemperatur späddes reaktionsblandningen med torr di- klorometan, och natriumbikarbonat tillsattes till pH cir- ka H. Lösningen togs upp i vattenfri Kloroform, tvättades med vatten till neutralt pH, torkades över natriumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet. På detta sätt erhölls 0,063 g av den önskade föreningen XXX i form av en 1olja, som slutligen blev gul.
BO 55 8104703-7 55 Utbyte: 90 % I.R-spektrum: CHO vid 1720 cm_l Elementaranalzs C27 H36 Oh molviktz U24,58l beräkna: (%) 0: 76,38 H: 8,5u funnet (%) C: 75,98 H: 8,U9 Med samma förfarande erhölls 1(S)-bensyloxi-2(S)-formyl- 3(R)-[2(S)~bensyloxi-heptyloxí]-4(R)-bensy1oxi-cyklo- pentan.
Elementaranalys Cšu Hag 05 molvíkt: 530,705 beräknat (%) C: 76,9u H: 7,97 funnet (%) C: 77,0 H: 8,01 e) l(S)-bensyloxi-2(S)-(6-karboxi-l-hexenyl)-3(R)-hepty1- oxi-H(R)-bensyloxi-cyklopentan (förening XXXI vari š'__=_H_°sh_R1_=_fenz1l _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Denna förening erhölls med det förfarande, som beskrevs i exempel 7 d) ovan.
Elementaranalys C33 HH6 05 molvikt: 522,726 beräknat (%) C! 75,82 H2 3,87 funnet (%) C: 75,60 H: 8,91 Med användning av samma förfarande erhölls l(S)-bensyloxi- 2(S)-(6-karboxi-1-hexenyl)-3(R)-[2(S)-bensyloxi-heptyloxi]- U(R)-bensyloxi-cyklopentan.
Ua 8104703-7 56 Elementaranalys Cao H52 06 molvikt: 628,85 beräknat (%) c; 76,39 H: 8,35 funnet (%) C: 76,10 H: 8,59 f) 2(§):EYÉP9Xš'l1íBl'EYÉ?9Xšfl3:°š?:PE°âFâfiâYEa Denna förening erhölls i enlighet med det förfarande, som beskrivits i exempel 7e ovan.
Elementaranalys C19 H36 05 molvikt: 3ÄH,492 beräknat (%3 C: 66,2H H: 10,53 funnet (%) C: 65,95 H2 10,80 M.S.
M+' = zuu .
Med användning av samma förfarande framställdes 9(S)- hydroxí-ll(R)-hydroxi-13-oxa-15(S)-hydroxí-prostansyra.
Elementaranalgs C19 H36 06 molvíkt: 360,491 beräknat (%) C: 63,30 H: 10,06 funnet (%) Ci 63,33 H1 9,85 M.S.
M+' = 360 Pooï. Qïlfifl T* f* A -“gyš. n-{šÄ3Eå¿ J

Claims (10)

10 15 20 25 30 35 8104703-7 57 Patentkrav l. Prostansyraderivat, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln vari X betecknar väte eller hydroxí, X1 betecknar väte el- ler betecknar X och X1 tagna tillsammans med den kolatomg till vilken de är bundna, en karbonylgrupp, och Z beteck- nar väte eller hydroxi samt farmaceutiskt godtagbara alkalimetallsalter därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 11(R)-hydroxi-13-oxa-prostansyra och farma- ceutiskt godtagbara alkalimetallsalter därav.
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 11(R)-hydroxi-13-oxa-15(S)-hydroxi-prostansyra och farmaceutiskt godtagbara alkalimetallsalter därav.
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 9(S)-hydroxi-11(R)-hydroxi-13-oxa-prostan- syra och farmaceutiskt godtagbara alkalimetallsalter därav.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 9(S)-hydroxi-11(R)-hydrøxi-13-oxa-15(S)- -hydroxi-prostansyra och farmaceutiskt godtagbara alkali- metallsalter därav.
6. Sätt att framställa prostansyraderivat med den allmänna formeln 4 föïßß i om-.. off* 9 10 15 20 25 30 35 8104703-7 58 vari X betecknar väte eller hydroxi, X1 betecknar väte el- ler betecknar X och X1 tillsammans med den kolatomer, till vilken de är bundna, en karbonylgrupp och Z betecknar väte eller hydroxi och farmaceutiskt godtagbara alkalimetall- av att en före- salter därav, k ä n n e t e c k n a t ning med formeln D' CO H ~*”“\/\/\/ 2 vy RO O li »må vari R betecknar en hydroxi-skyddande grupp med formeln -CH2R1, vari Bl betecknar en aryl- eller aralkylgrupp, D' betecknar en grupp _) CHZ, >CH|HH OR eller och Z' betecknar väte eller en grupp 0-R, vari R har sam- ma betydelse som ovan, hydrogenolyseras på platina-träkol eller palladium-träkol vid rumstemperatur och i ett lämp- ligt medium så att man erhåller: antingen de önskade 13-oxa-prostaglandinerna i fri syraform, vari X betecknar väte eller hydroxi, eller 10 15 20 25 30 35 8104703-7 59 (6-karboxihexenyl)-3(R)-heptyloxiderivat med den allmänna formeln , \\\v.\\/\/\/ cozn vari Z har ovan angiven betydelse, som detioacetaliseras med kvicksilverklorid i ett lösningsmedel och i närvaro av bortrifluorideterat för att framställa den önskade 13-oxa- -prostanglandinen i fri syraform, vari X och X1, tagna till- sammans med den kolatom, till vilken de är bundna, beteck- nar en karbonylgrupp, varvid den så erhållna fria syran yt- terligare omsättes, om så önskas, med en lämplig alkali- metallhydroxid för framställning av ett farmaceutiskt god- tagbart alkalimetallsalt därav.
7. Sätt enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att hydrogeno- lysen utföres i ättiksyra/etanolblandning.
8. Sätt enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att detio- acetaliseringen utföres i aceton.
9. Sätt enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att aryl- gruppen är fenyl eventuellt substituerad med en metylgrupp, och aralkylgruppen är bensyl eventuellt substituerad i den aromatiska delen med en metylgrupp.
10. Farmaceutisk eller veterinärmedicinsk komposition för att inducera en inhiberande effekt på blodplättaggregering och/eller en bronkodilaterande verkan, k ä n n e t e c k - n a d av att den såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett prostansyraderivat något avkraven 1-5 tillsammans med en farmaceutisk bärare eller ett utdrygningsmedel härför. flfä v m.. f ,_: _. 3 if ÜEÜ ¿~?;a' ~ W fa* c-wL»1ii i
SE8104703A 1980-08-12 1981-08-05 13-oxa-prostaglandin, forfarande for framstellning derav samt en komposition med inhiberande effekt pa blodplettaggregering och/eller en bronkodilaterande verkan SE442297B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8026240 1980-08-12
GB8113487 1981-05-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8104703L SE8104703L (sv) 1982-02-13
SE442297B true SE442297B (sv) 1985-12-16

Family

ID=26276527

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8104703A SE442297B (sv) 1980-08-12 1981-08-05 13-oxa-prostaglandin, forfarande for framstellning derav samt en komposition med inhiberande effekt pa blodplettaggregering och/eller en bronkodilaterande verkan
SE8502007A SE8502007D0 (sv) 1980-08-12 1985-04-25 Cyklopentanderivat och sett for framstellning derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8502007A SE8502007D0 (sv) 1980-08-12 1985-04-25 Cyklopentanderivat och sett for framstellning derav

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4377704A (sv)
AU (2) AU542975B2 (sv)
BG (1) BG36345A3 (sv)
CH (2) CH650251A5 (sv)
DD (3) DD202428A5 (sv)
DE (1) DE3131616A1 (sv)
DK (1) DK356481A (sv)
ES (2) ES504681A0 (sv)
FI (1) FI812468L (sv)
FR (2) FR2488604A1 (sv)
GR (1) GR74314B (sv)
HU (1) HU191416B (sv)
IL (1) IL63369A (sv)
IS (1) IS1184B6 (sv)
IT (1) IT1214436B (sv)
LU (1) LU83547A1 (sv)
NL (1) NL8103710A (sv)
NO (1) NO812720L (sv)
NZ (1) NZ197729A (sv)
OA (1) OA06879A (sv)
PL (2) PL137212B1 (sv)
PT (1) PT73457B (sv)
RO (2) RO87011A (sv)
SE (2) SE442297B (sv)
SU (1) SU1187716A3 (sv)
YU (2) YU193781A (sv)
ZW (1) ZW17881A1 (sv)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8510277D0 (en) * 1985-04-23 1985-05-30 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
AU635065B2 (en) * 1989-09-08 1993-03-11 Emmanouilidis, Theo Mountable washing device
EP1051168B1 (en) * 1997-08-08 2006-03-01 Duke University Compositions for facilitating surgical procedures
US6711436B1 (en) 1997-08-08 2004-03-23 Duke University Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3664502A (en) * 1970-06-26 1972-05-23 Bird Machine Co Slurry screen and process of making it
US4229592A (en) * 1978-02-06 1980-10-21 Kansas University Endowment Association Intermediate for prostaglandins and process for preparing the intermediate
NL7905375A (nl) * 1978-07-11 1980-01-15 Glaxo Group Ltd Prostanoiden, werkwijze voor het bereiden daarvan, en daarop gebaseerde farmaceutische preparaten.

Also Published As

Publication number Publication date
DE3131616A1 (de) 1982-04-22
RO82680B (ro) 1984-06-30
PL232567A1 (en) 1983-01-03
AU7400781A (en) 1982-03-04
NL8103710A (nl) 1982-03-01
ES8301465A1 (es) 1982-12-01
HUT34147A (en) 1985-02-28
DD223712A5 (de) 1985-06-19
NZ197729A (en) 1985-03-20
RO82680A (ro) 1984-05-12
SE8502007L (sv) 1985-04-25
YU86183A (en) 1984-04-30
IS2661A7 (is) 1982-02-13
ES504681A0 (es) 1982-12-01
FR2488604B1 (sv) 1984-11-09
HU191416B (en) 1987-02-27
AU3406784A (en) 1985-01-31
FR2509306A1 (fr) 1983-01-14
GR74314B (sv) 1984-06-22
ZW17881A1 (en) 1981-10-14
FR2488604A1 (fr) 1982-02-19
FI812468L (fi) 1982-02-13
IS1184B6 (is) 1985-05-13
IL63369A (en) 1985-11-29
RO87011A (ro) 1985-05-20
IT1214436B (it) 1990-01-18
DK356481A (da) 1982-02-13
IT8123455A0 (it) 1981-08-10
PL137212B1 (en) 1986-05-31
ES514592A0 (es) 1983-04-16
PT73457B (en) 1982-10-15
PL133879B1 (en) 1985-07-31
CH655716A5 (fr) 1986-05-15
FR2509306B1 (sv) 1984-04-13
CH650251A5 (fr) 1985-07-15
DD213437A5 (de) 1984-09-12
NO812720L (no) 1982-02-15
OA06879A (fr) 1983-02-28
IL63369A0 (en) 1981-10-30
ES8305710A1 (es) 1983-04-16
PT73457A (en) 1981-08-01
DD202428A5 (de) 1983-09-14
BG36345A3 (en) 1984-10-15
LU83547A1 (fr) 1981-12-01
YU193781A (en) 1984-02-29
SE8502007D0 (sv) 1985-04-25
AU542975B2 (en) 1985-03-28
SE8104703L (sv) 1982-02-13
US4377704A (en) 1983-03-22
SU1187716A3 (ru) 1985-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nicolaou et al. Synthesis of zaragozic acid A/squalestatin S1
US4255444A (en) 4-Hydroxy-2-pyrone derivatives having antihyperlipaemic activity
US5459160A (en) Iridoid derivatives and the use thereof as a drug
FR2642065A1 (fr) Derives d&#39;acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
Markezich et al. Direct formation of the steroid nucleus by a nonenzymic biogenetic-like cyclization. Preparation of the cyclization substrate
US5639782A (en) Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
CH680000A5 (sv)
SE442297B (sv) 13-oxa-prostaglandin, forfarande for framstellning derav samt en komposition med inhiberande effekt pa blodplettaggregering och/eller en bronkodilaterande verkan
Kallmerten et al. A short, stereocontrolled synthesis of avenaciolide
US4088779A (en) 9-Oxaprostaglandins
US4343796A (en) 2,3-Bis-hydroxybenzyl-derivatives
US4024181A (en) Analogues of prostanoic acids
Cantrell Reactivity of photochemically excited 3-acylthiophenes, 3-acylfurans, and the formylthiophenes and furans
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5086062A (en) Antiallergy and antiinflammatory benzoxazolinones
CA1194021A (en) Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them
GB2082176A (en) Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them
US4012396A (en) Processes and intermediates for cis or trans 2-or 3-(1-acyl-3-vinyl-4-piperidine)acetic or propionic acid esters
IE41407B1 (en) Analogues of prostanoic acids and process for preparing them
US4296121A (en) Novel prostaglandin derivatives of the Δ2-PGF2 and Δ2-PGE2 series and process for their manufacture
US4985571A (en) 6-membered lactones useful as intermediates for antilipemic mevalonic acid lactones
CA1180339A (en) Chiral compounds useful for the preparation of hetero prostaglandin derivatives
JP2517743B2 (ja) 光学活性アルコ―ルの製造法
US3957800A (en) Processes and intermediates for cis or trans 2- or 3-(1-acyl-3-vinyl-4-piperidine)acetic or propionic acid esters
US3041355A (en) Products related to muscarine and the preparation of such products

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8104703-7

Effective date: 19880621

Format of ref document f/p: F