DD202428A5 - Verfahren zur herstellung von prostaglandinsaeurederivaten - Google Patents

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DD202428A5
DD202428A5 DD81232562A DD23256281A DD202428A5 DD 202428 A5 DD202428 A5 DD 202428A5 DD 81232562 A DD81232562 A DD 81232562A DD 23256281 A DD23256281 A DD 23256281A DD 202428 A5 DD202428 A5 DD 202428A5
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Stephan Gero
Jean-Claude Barriere
Jeanine Cleophax
Andre Cier
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Sanofi Sa
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinsaeurederivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Prostaglandinderivaten, die als Broncho-Dilatoren und/oder Hemmstoffe der Blutplaettchenaggregation fuer die Behandlung von Thrombosen, Myocardinfarkt oder pathologischen Zustaenden d. Atmungssystems angewandt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Prostaglandinsaeurederivate oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Alkalisalze der allgemeinen Formel hergestellt, in der X fuer Wasserstoff- oder Hydroxylgruppen, X tief 1 fuer Wasserstoff stehen, X und X tief 1, wenn sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe darstellen, und Z Wasserstoff- oder Hydroxylgruppen bedeutet.

Description

c e ο / Berlin' 10" 11* 1982
J D Z H -·/- AP O OT G/232 562/4
59 551/11
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinsäurederivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinaäurederivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere die Thrombozytenaggregation heimnender und bronchienerweiternder Wirkung·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung und Verhinderung cardio-vaskulärer Erkrankungen, wie Hyocardinfarkt, pathologischer Thrombose u· a. sowie zur Behandlung pathologischer Zustände des Atmungssystems·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
In den letzten 15 Jahren haben Prostaglandine ein vielfältig und aktiv untersuchtes ForschungsStudium dargestellt· Die in diesem Gebiet durchgeführten chemischen Arbeiten haben .zur Totalsynthese zahlreicher Prostaglandine und ihrer Analoga geführt«
Da Thrombozan (TXAp) und Prostacyclin (PGI2) mit einander ausschließenden Aktivitäten entdeckt wurden, ist dieser Art von Verbindungen beträchtliche Aufmerksamkeit gewidmet worden·
Beide Substanzen werden in lebenden Organismen aus Arachidonsäure über Endoperoxide (PGH?) synthetisiert. Thrombozane werden in menschlichen Thrombozyten gebildet und induzieren die Thrombozytenaggregation, während Prostacyclin, das aus den Vaskularwänden freigesetzt wird, diese
A Q
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232562 4 -*-
Aggregation hemmt· Polglich regulieren diese beiden Verbindungen gegenseitig ihre Bindungen, und ein Versagen oder Störung dieses Hegulationsprozesses stört das TXAp-PGIp-Gleichgewicht. Das wiederum führt zu cardio-vaskulären Erkrankungen, wie Thrombose, Infarkt usw.
Prostaglandinsäurederivate mit einem 13-Heteroatom und mit einer Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation sind bereits in der GB-PS 2 028 805 A und im J. Med· Chem. Bd. 22, Heft 11, S. 1402-1408, 1979, beschrieben worden.
In der GB-PS 2 028 805 A ist das Heteroatom Stickstoff, während in der literaturstelle des J. Med. Chem. das in Präge stehende Heteroatom Sauerstoff ist; eine 2—Stickstoff brücke zwischen den 9-.und 11-Positionen führt zu einem 9, 11-Azoderivat·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Prostaglandinsäurederiväten mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften, die besonders für die Behandlung von Thrombose, Myocardinfarkten und Erkrankungen des Atmungssystems geeignet sind.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Prostaglandinderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß wurde eine neue Gruppe von Prostaglandinsäurederivaten aufgefunden, nämlich die 1i-Hydroxyprostagländinsäurederivate, bei denen das Kohlenstoffatom in Position 13 durch ein Sauerstoffatom ersetzt worden ist,
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pharmakologische, Eigenschaften besitzt, die im allgemeinen bei den Prostaglandinen gefunden werden,' nämlich einen Hemmeffekt auf die Blutplättchenaggregation und/oder eine bronchi enerweitemde Wirkung·
In Anbetracht ihrer pharmakologisehen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen 13-Oxa-Prostaglandinderivate therapeutisch genutzt werden für die Behandlung pathologischer Zustände des Atmungssystems und insbesondere des Asthmas· Weiterhin können diese Verbindungen als Antithrombotica und bei der Behandlung und "fehinderung cardio-vaskulärer Erkrankungen oder pathologischer Bedingungen, wie dem Myocardinfarkt, benutzt werden*
Pur die menschliche Therapie werden die vorliegenden Verbindungen in einer Tagesdosierung von 0,1 bis 40 mg/kg oral und von 0,3 bis 120 mg bei Aerosolgabe angewandt«
Brfindungsgemäß werden Prostaglandinderivate, insbesondere solche mit der Strukturformel, die strukturell der Prosta-
glandinsäure nahe stehen
7 5 3
11
14
CH,
15
CH,
O OH
2 ^ 1 * /C-
CH2^ CH3
/ 20
18
19
und die entsprechend der üblichen Verwendung auch wie folgt geschrieben werden können
COOH
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hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate sind 13-0xa-Prostaglandine mit der allgemeinen Formel
COOH
I,
in der X für Wasserstoff oder Hydroxy steht, X1 für Wasserstoff oder X und X1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe darstellt.
Z steht für Wasserstoff- oder eine Hydroxylgruppe.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung pharmakologisch annehmbarer Salze der Verbindungen mit der Formel I, wie z· B· den Salzen, die aus der Reaktion der Verbindung der Formel I mit einem Alkalimetallhydroxid, wie z. B. Natriumhydroxid, resultieren.
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den neuen Gyclopentenderivaten der allgemeinen Formel
II
RO
erhalten werden, worin R eine Hydroxyschutzgruppe der Formel -GH3R1 ist, worin R1 ein Aryl oder Aralkylrest ist. B ist eine Gruppe der Formel -CH oder
It
Λ ' 59 551/11
232562 4 .-*-
—GH \
"ν / , und A bedeutet folgendes:
0 /
für den Fall, daß B -GH ist, ist A ^GH0 oder yCN
Q ν _
für den Fall, daß B -GH >· ist, ist A ^Cn.
2, >G=0 oder ^GH nw OH.
Im Hinblick auf R- kann der Arylrest beispielsweise durch. Methyl substituiertes oder nicht-substituiertes Phenyl sein, und der Aralkylrest kann beispielsweise ein durch Methyl im aromatischen Teil substituierter oder nichtsubstituierter Benzylrest sein·
Als bevorzugter Rest für R kann Benzyl genannt werden» Somit sind bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II die folgenden:
2-Formyl-4(R)-benzyl 02cy-2-cy clopentanon-e thylendithioacetal, das hier als "Synthon A" bezeichnet wird,
2-Formylpropylenacetal-4-(Rf)-benzylozy-2-cyclopentenonethylendithioacetal, das hier als "Synthon B" bezeichnet wird,
2-Formylpropylenacetal-4(R)-benzylozy-2-cyclopentenon, das hier als "Synthon G" bezeichnet wird,
2-Formylpropylenacetal-4(R)-benzyloxy-2-cyclopentenol, das hier als "Synthon D" bezeichnet wird,
1-Formyl-3(R)-benzyloxy-1-cyclopenten, das hier als "Synthon E" bezeichnet wird, und
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i-Foimylpropylenacetal^CRj-benzyloscy-i-cyclopenten, das Mer als "Synthon PM bezeichnet wird·
Die Herstellung der Cyclopentenderivate der Formel II ist Gegenstand einer Ausscheidungsanmeldung«
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
"Synthon B" oder "Synthon F" wird zuerst in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von 0 0C bis Raumtemperatur mit Borhydrid behandelt, und das so gebildete Boran wird mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Eatriumhydrosid in einem Temperaturbereich von 0 0G bis Raumtemperatur ozydiert, um GyclopentanderiVate der allgemeinen Formel zu erhalten:
III,
in der D für Bedeutung hat·
oder /GH0 und R1 die oben gegebene
Verschiedene Verfahren können dann auf die Verbindungen III, entsprechend der chemischen Struktur des 13-Oxaprostaglandins der allgemeinen Formel I, das erhalten werden soll, angewandt werden» \ I
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Ι· Wenn X und X.. zusammen mit dem Kohlenstoff atom, an das sie gebunden sind,, eine Carboxylgruppe darstellen, und Z für Wasserstoff oder die Hydros:/Igrup-pe steht*
a) Behandlung der Verbindungen III, bei denen D für
C^ steht, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids,
z.« B. Hatriumhydrid, bei Raumtemperatur und in einem entsprechenden Lösungsmittel, z. B· !,^-Dimethylformamid mit einem 1-Halogen-n-heptanderivat der allgemeinen Formel
CH Z1
CH
CR.
CH
IY,
in der Hai Chlor, Brom oder Jod und Z' Wasserstoff oder eine geschützte Hydroxylgruppe der Formel OR darstellen, wobei R die oben gegebene Bedeutung besitzt, liefert 2(S)-formylpropyleneacetal-3(R)-heptyloxy-Derivate der allgemeinen Formel
in der Z1 und R^ die gleiche wie die oben angegebene Bedeutung haben·
2562
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b) Hydrolyse der Verbindungen 7 in Gegenwart von Trifluoressigsäure in Chloroform oder HCl in Azeton oder HCl in wasserfreiem Chloroform/iso-Propanol-Gemisch führt in Ine rtgasatmo sphäre zur Bildung der 2(S)-formyl-3(R)-heptylo:sy-Derivate der allgemeinen Pormel
R1-H2GO
YI,
in der Zf und E-. die gleiche wie die oben angegebene Bedeutung haben.
c) Behandlung der Verbindungen 71 in Inert atmosphäre mit dem Dianion von (5-carboxypentyl)-triphenylphosphoniumbromid bei Raumtemperatur und ein einem entsprechenden wasserfreien lösungsmittel, wie z· B. Aethyläther, entsprechend den Bedingungen der Wittig-Reaktion, führen zu 2(S)-(6-carbozy-1-hezenyl)-3(R)-heptylosy-Derivate der allgemeinen lOrmel
I \ I
S >
S
/ H
< \
H
- COOH
TII,
in der Z' und R1 die gleiche wie die oben gegebene Bedeutung haben.
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d) Abbau der Schutzgruppen der Hydroxylgruppen der Verbindungen YII durch Hydrogenolyse an Platin-Holzkohle oder Palladium-Holzkohle bei Raumtemperatur und in einem entsprechenden Medium, z« B· einem Essigsäure-Aethanol-Hedium, um 2(S)- (6-carbosyhes;yl)-3(E)-heptylo3y-Derivate der allgemeinen Formel
GOOH
VIII,
in der Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat«
e) Abspaltung der Thioazetalgruppe der Verbindungen VIII mit Quecksilberchlorid in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Azeton und in Gegenwart von Bortrifluoridetherat führt zu 2(S)-(6-carbozyhesyl)-3(R)-heptylosy-
Derivaten der allgemeinen Formel 0
COOH
wobei Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat. Diese Verbindungen sind die gewünschten U-Ozaprostaglandine· \
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- ίο -
II. Wenn Σ und X.. ,jeweils Wasserstoff sind und Z für Wasser· stoff- oder Hydroxylgruppe steht«
Behandlung der Verbindungen III mit einem n-Halogenheptanderivat, wie dies bei (Ia) oben beschrieben worden ist, führt zu:
- wenn D eine ^CHp-Gruppe ist - 2{R)-Heptylo3:y-cyclopentan-Derivaten der allgemeinen Pormel
33,
9IOl1I2I3H15
in der Z und E- die oben gegebene Bedeutung haben4
\ - wenn.D für G
steht, liefern die Verbindungen
der Pormel X nach Reduktion mit RMEY-Hickel im Rückfluß ein"Gemisch nicht!solierter Produkte der allgemeinen Formel
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-11 -
4-
in der Z und R- die gleiche wie die oben gegebene Bedeutung besitzen·
Dieses Gemisch, wird weiter hydriert bei Atmo sphärendruci: an "ADaMS Platin" (Katalysator aus .ELatinoxLd, hergestellt aus Chlorplatinsäure und liefert Verbindungen der Formel IX oben,
COOH
in der Z die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, und diese sind die gewünschten 13-Oxaprostaglandine der Formel I·
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- 12 -
III· Wenn Z gleich Hydroxy-, X.. gleich H- und Z gleich H- oder -OH Gruppen sind»
Diese Verbindungen können ausgehend von den 2(S)-Pormyl propylenacetal-3(R)-heptyloxy-cyclopentan-Derivaten der allgemeinen lOrmel erhalten werden
ρ-—\
TTT
in der Zf und R1 die gleiche wie oben gegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen können durch folgende Schritte erhalten werden:
Entweder
a) Behandlung der Verbindungen-III, in denen D für \ >S-i - /. - . .:·· · : · " ;-
C steht, mit einem n-Halogenheptan, wie dies -"" N s J
in Ia oben beschrieben wurde, führt zu den Yerbindun-' gen V.
b) Thioazetalspaltung der Verbindungen V mit Quecksilberchlorid in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Azeton, und in Gegenwart yon Bortrifluoridaetherat gibt 1-Oxo-3(R)-heptylo2tyderivate der allgemeinen Pormel
R1-H2CO
SIII,
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59 551/11 - 13 -
in der Zf und IL die gleiche wie oben angegebene Bedeutung haben*
c) Reduktion der Ketogruppe mit LithiuEi tri-sec-Butyl· borhydrid als Katalysator liefert 3(R)-Heptyloxycyclopentanol-Derivate der allgemeinen Formel
XIY,
in der Z1 und R. die gleiche me die oben angegebene Bedeutung haben.
d.) Schlitz der freien Hydroxylgruppe der Verbindungen SU mit einem Bromid der Formel R Br, in der R die gleiche wie die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise Benzyl, in Gegenwart von Matriumhydrid, und in einem entsprechenden apro'tischen lösungsmittel liefert 3(R)-Heptyloxy-cyclopentane-Derivate, die den Verbindungen der allgemeinen Formel XII entsprechen·
Oder
a) Schutz der freien Hydroxylgruppe von "Synthcn D" mit einem Bromid der Formel R Br, in der R die oben angegebene ^Bedeutung hat, vorzugsweise Benzyl, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids, z. B. ETatriumhydrid, vorzugsweise bei 0 0O und in einem aprotischen lösungsmittel, z· B« ΙΙ,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylenphosphoramid führt zu 2-IOrmyl-propyleneacetal-3-cyclopenten-Derivaten der allgemeinen Formel
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232 5 62 A -1*-
XV,
in der R-. die gleiche wie die oben angegebene Bedeu- - tung hat·
b) Behandlung der Verbindungen XV mit Borhydrid, wie dies oben in bezug auf Synthon B oder P beschrieben wurde, führt zu 2(S)-Formylpropyleneacetal-3(R)-hydroxy-cyclopentan-Derivaten der allgemeinen Formel
R1-H0CO
-XTL1
R1-H2CO
in der R1 die gleiche wie die oben gegebene Bedeutung besitzt.
c) Behandlung der Verbindung XVI mit einem n-Halogenoheptanderirat, wie dies in (Ia, oben) beschrieben wurde, liefert die 2(S)-Formylpropyleneacetal-cyclopentan-Derivate der Verbindungen der allgemeinen Pormel XII·
Die Verbindungen XII oben werden den folgenden Reaktionen unterworfen:
232562 A
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- 15 -
a) Hydrolyse in Gegenwart- einer entsprechenden Säure, ζ· Β· Trifluoressigsäure, liefert 2(S)-Formylcyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel
SYII,
in der Z' und R1 die gleiche wie die oben gegebene Bedeutung besitzen«
b) Behandlungen der Verbindungen XVII unter Inertgasbedingungen mit dem Dianion (5-Carboxypentyl)-triphenylphosphonium—bromid bei Raumtemperatur und in einem entsprechenden wasserfreien Lösungsmittel, wie z* B· Aethyläther, liefert wie bei Bedingungen der Wittig-Reaktion die 2(S)-(6-Garboxy-1-he:2:enyl)-cyclopentan-Derivate der allgemeinen Pormel
R1H2CO
COOH
ΣΥΙΙΙ,
in der Zf und R1 die gleiche wie die oben angegebene Bedeutung besitzen·
c) Abspalten der Schutzgruppen der Hydroxylgruppen der Verbindungen XVIII durch Hydrierung an Platinaktivkohle oder Palladiumaktivkohle bei Raumtemperatur und in einem entsprechenden Medium, z. B# einem
., 59 551/11
232562 4 -«-
Essigsäure/Aethanol/Medium, liefern die 2(S)-(6-Carbozyhexyl)-3(R)-heptyloxy-Derivate der allgemeinen Pormel:
GOOH
XH,
in der Z Wasserstoff- oder Hydroxylgruppe darstellt und die die gewünschten 13-Oxa-Prostaglandine der formel I sind·
Bezüglich, der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Heteroprostaglandine der Pormel I ist zu sagen, daß sie in klassischer Art und Weise erhalten werden durch. Reaktion der Säure der Formel I mit einem entsprechenden Alkalimetallhydroxid, z· B· Natriumhydroxid.
Bezüglich der Halogenoheptanderivate der Formel IY, in der Z* eine -OR-Gruppe ist, ist zu sagen, daß sie erhalten werden können aus dem (S)-(-)Heptan-1,2-diol, wie dies von K. MORI in Agr. Biol. Chem. 40, 1617 (1976) beschrieben worden ist.
Dieses Diol wird trityliert unter Bildung des 1-0-Tritylderivats, und die 2-Hydroxylgruppe wird dann mit einem Bromid der Formel R Br geschützt, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise Benzyl.·
Das 1-0-Trityl wird dann abgespalten, und das so gebildete freie Hydroxyl wird dann durch ein Halogenatom substituiert mit konventionellen Methoden, so daß Verbindungen der Formel 17 gebildet werden, in der Zf die in Rede stehende 0-R-Gruppe repräsentiert.
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- 17 -
Tests wurden durchgeführt, um die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten 1-3-0xaprostaglandine zu bestimmen*
Broncho-dilatorische Wirkung
Diese Wirkung wurde bestimmt durch die Verifizierung der Relaxanswirkung auf die isolierte Meerschweinchen-Trachea, die vorher mit Carbachol, d* h* mit Carbamoylcholinhydrochlorid kontrahiert wurde· Pur diesen Zweck wurden spirale Streifen von ungefähr 3 mm Breite aus dem Trachealgewebe in einer Nährlösung gehalten»
Die isometrische Spannung der Meerschweinchentracheapräparationen wurde kontinuierlich registriert. Eine Anfangsspannung von 8 g wurde an jedes Präparat angelegt, liach einer Wartezeit von 60 min wurde eine submaximale Kontraktion durch Zugabe des Carbachols ins Bad erzielt. -Wenn die kontraktile Antwort des Präparates reproduzierbar wurde, wurde 11 (R)-Hydroxy-13-Oxaprostaglandinsäure der Formel I dem Bad zugesetzt, entweder zum Zeitpunkt maximaler Carbochol-induzierter Kontraktionen, um die Relaxauswirkung zu messen, oder ?/enn das Präparat vollständig relaxiert worden war, um den Einfluß der Säure auf den Basaltonus zu bestimmen* Unter diesen Bedingungen erzeugte 11 (R)-Hydroxy-13-Oxaprostaglandinsäure einen wäßrigen Abfall des Basaltonus des Meerschweinchentracheapräparates. Die Amplitude dieser Verminderung war von der benutzten Dosis des Prostaglandinr säurederivates abhängig.
Weiterhin wurde eine mäßige- relaxierende Wirkung bei Konzentrationen von ungefähr 10 und ungefähr 4. 10 mol von 11(R)-Hydroxy-13-oxa-prostaglandlnsäurederivat auf Präparate gefunden, daß der in Rede stehende relaxierende Effekt nicht einem ßg-Adreno-Rezeptor-stimulierenden Effekt ähnelte,
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-5
da in Gegenwart von 10 m Propranolol der relaxierende Effekt in keinem Fall modifiziert wurde«
Heizwirkung auf die Thrombocytenaggregation
Dieser Test wurde in-vitio in zitrathaitigern Humanplasma mit Thrombin als aggre gierender Stoff durchgeführt« Die Aggregation wurde nach Inkubation einer thrombocytenreichen Plasmafraktion 20 Minuten lang bei Raumtemperatur in Gegenwart von 5 1 11-R-Hydroxy-13-O2:aprostaglandinsäure der Entdeckung in DirnethyIsulfoxid bei einer Konzentration von 1 mg in 1.ml durchgeführt« Die Kontrollen wurden in ähnlicher Weise mit 5 1 Dimethylsulfoxid inkubiert· Die für die Titration des Thromboxan-Bp benutzten Proben wurden nach 3 Minuten Aggregation unter Benutzung von 0,4 H/ml Thrombin und in Gegenwart von 100 mg/ml Indomethazin und 100 mg/ml Imidazol (100 1/400 1 thrombozytenreicher Fraktion) genommen* Dann wurde in Anwesenheit der untersuchten Verbindung die Thromboxan-B^-Menge zu. 857 ng im ml bestimmt«
Das zeigt, daß die Anwesenheit des Prostaglandins der Erfindung zu einem 77 %igen Abfall bei Thromboxan-Bp und zu einer 47 $igen Hemmung der Thrombocytenaggregation führt«
Die therapeutische Yerabfolgungsform der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kann in jeder für ihre Gabe in humanmedizinischer oder veterinärmedizinischer Therapie geeigneter Form erfolgen«
Zum Zweck der Gabe kann die Verbindung in einer geeigneten Dosiseinheit erfolgen, z« B« als Tabletten für perlinguale Gabe, als Pille, als Puder, als Kapsel, als Sirup, als Emulsion für orale Gabe, als Suspension für arale oder Aerosolgabe als Zäpfchen für rektale Gabe' oder als eine
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sterile Lösung,'oder Suspension für parentarale Gabe.
Die therapeutische Zubereitung wird entsprechend den bekannten Verfahren durch Zugabe mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem entsprechenden Verdünner oder Exipienten hergestellt und dann, falls erforderlich, in die gewünschte Dosiseinheit gebracht· Beispiele für geeignete Verdünner + Bsipienten sind Aqua dest·, Aethanol. Talcum, Siagnesiumstearat, Stärke, Zucker oder Kakaobutter.
Auaführungsbeispiel
Die Herstellung von Verbindungen der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht·
Beispiel 1
Herstellung von 11(R)-Hydrozy-13-oxy-prostaglandinsäure =Z=H)
a) 1(S)-Formylpropyleneacetal-2(R)-hydroxy-3(H)-ben2ylo3y-
cjclopentane
(Verbindung III, in der D für >CH2 und R1 für Phenyl"~ steht)
In einem unter Stickstoff- oder Argonatmosphäre gehaltenem Dreihalskolben wurden 1,5 g "Synthon P" in 20 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst· Bach dem Abkühlen auf 0 C wurden 2 Äquivalent einer 1M kommerziellen Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde bei 0 0G stehengelassen und dann 15 min bei Raumtemperatur.
Danach wurde das Reaktionsgemisch oxydiert. Zu diesem Zweck wurde das überschüssige Diboran zerstört, indem bei 0 0C tropfenweise 1 ml Wasser, dann 1,5 ml einer 3n MaOH-Lösung und schließlich 3 ml Wasserstoffperoxid zugegeben wurden.
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Nach 4 Stunden Reaktionszeit wurde Kaliumcarbonat zugefügt.. Das Gemisch wurde mit Aethyläther verdünnt und die Aetherphase abdekantiert, mit Wasser gewaschen, unter natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft.
Nach der Trennung durch DünnschichtChromatographie (Fließmittel: 1/2 Ethylacetat/Petrolät.her) wurden 0,950 g des gewünschten Alkohols. (.1...Isomer) und 0,190 g des Ausgangsproduktes erhalten. Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung III erhalten.
Elementaranalyse
G16 H22 °4 MG 278*348
gefunden G : 68,85 E : 7,94
berechnet C : 6?,04 H : 7,96
o6D = + 5° (7,5 mg/ml)
b) 1(S)-iOrmylpropyleneacetal-2(R)-heptylo3cy-3(R)-benzyloxy-
cyclopentan ; ·
(Verbindung IX, in der Z' = H und IL = Phenyl ist)
Unter Stickstoffatmosphäre und bei O0G wurden 0,390 g der oben erhaltenen Verbindung III in 10 ml Ι,ΪΓ-Dimethylformamid zu 0,600 g einer öligen Suspension von ITatriumhydrid gegeben.
Uachdem die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurden 0,7 ml U-Jod-heptan zugegeben, und es wurde abgewartet, ob die Temperatur auf Raumtemperatur absank.
2 Stunden später war die Reaktion vollständig, und das Gemisch wurde auf 0 0G abgekühlt und mit Dichloräthan verdünnt. Das überschüssige Hydrid wurde durch Methanolzugabe zerstört und die Lösung in Eiswasser gegossen, das mit
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Natriumchlorid gesättigt war. Nach Extraktion mit Dichlorät.han wurde die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck verdampft. Nach dünnachichtchromatographischer Trennung wurden 0,350 g des gewünschten Aethers erhalten. Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung Π erhalten.
^D = +5° (Chloroform, C= 1 W/V) Blementaranalyse
G23 H36 0^ !· {%) C : 73, 26 H : 9 MG: 376, 537
berechnet C : 73, 18 H : 9 ,63
gefunden ,62
Mit der gleichen Methode wurde 1(S)-Formylpropyleneacetal 2( R)-^1>( S)-benzyl oxy-heptyl oxy/ "" 3(R)-benzyloxy-cyclopen tan hergestellt* .
Blementaranalyse
°29 H42 °5 C : 74 ,00
berechnet {%) C : 73 ,96
gefunden {%)
: 8 MG: 470, 650
H : 8 ,99
H ,95
c) 1(S) -»fformyl-2(R)-heptyloxy-3(R)-benzyloxy-cyclopentan (Verbindung X, in der ZT = H und R^ = Phenyl ist)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 0,74 g der erforderlichen oben erhaltenen Verbindung IX in 5 ml wasserfreiem Chloroform gelöst* Danach wurden 20 ml 80 ^ige Ameisensäure zugefügt, und die Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt (IPließmittel: Chloroform). Nach 24 Stunden wurden weitere 10 ml Ameisensäure zugegeben, und das Reaktionsge-
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232562 4 -^-
misch wurde unter Stickstoffatmosphäre 24 Stunden stehengelassen· Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und Natriumhydrogencarbonat zugegeben· Wenn der pH-Wert 4 betrug, wurde die Lösung in Biswasser gegossen, das mit Natriumchlorid gesättigt war.
Die wäßrige Phase wurde in Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat bis zur Neutralität gewaschen und anschließend mit Wasser. Nach dem Trocknen' über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels in einem gefärbten Kolben wurden 0,630 g eines klaren, gelben Öls erhalten* Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung X erhalten* I.E.Spektrum: Strip bei 1705 cm"
M+* =318
Hit der gleichen Methode wurde 1(S)-Formyl-2(R)-(2(S)-benzylosyheptylosy)-3(R)-benzylozy-cyclopentan hergestellt.
M+' = 424 ..__
d) 1(S)-(6-Carbozy-1-hexenyl)-2(R)-heptylosy-3(R)-benzylosy-cyclopentan
(Verbindung XI, in der Z' = H und R1 = Phenyl ist)
Zu 0,940 g Natriumhydrid wurden 19,6 ml frisch destilliertes Dimethylsulfoxid zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde auf 70 0C erhitzt. Die Lösung von Natriummethylsulfinylmethid, die graugrün wurde, wurde dann in einen Dreihalskolben überführt, der 4,48 g (5-Carbosypentyl)-triphenylphosphoniumbromid) enthielt, unter Argonatmosphäre.
Die Lösung, die sofort rot wurde, wurde 1'Stunde bei Raum-
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temperatur stehengelassen. Danach, wurden 0,624 g der oben erhaltenen Verbindung X, die in ArgonatmoSphäre in 19 ml Dirnethylsulfoxid gelöst worden war, tropfenweise zu der Hid-Lösung gegeben· Das Reaktionsgemisch wurde dann 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, in Eiswasser gegossen,, das ein wenig Hatriumhydrogencarbonat__enthielt, und der Kolben wurde mit einem 1:1-Gemisch von Diaethyläther/Petroläther gespült* Die wäßrige Phase wurde gesammelt und dann durch Zugabe von Oxalsäure auf pH 3 angesäuert«
Die wäßrige Phase wurde viermal mit Diethyläther gewaschen, und die gesammelten Etherphasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft· Das so erhaltene Gemisch wurde säulenchromatographisch gereinigt. (Eluent: 1/1 = Essigsäureethylester/Petrolether) Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung XI erhalten* Ausbeute: 33 %
0^1D : -45° (Chloroform, C = 0,35 W/7) Elementaranalyse
C26 H40 °4 (*) G : 75, 25 H ί 9, MG: 416,6060 68
berechnet CS6) C : 75, 17 H : 9, 70
gefunden
M.S.
H+* =416
Mit der gleichen Methode wurde 1(S)-(6-Carboxy-1-hexenyl)-2(R) -(2(S) -benzyl oxy-heptyl oxy) -3(R) -benzyl oxy-cyclopentan hergestellt»
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Elementaranalyse
Γ" IPT Π °32 Μ46 υ5 C : 75,25 MG: 510,715
berechnet {%) C : 75,19 H : 9,07
gefunden (%) H : 9,0
IL· S,
M+* = 510 3-oxa-prostansäure
e) 11(E)-Hydroxy-1
Die oben erhaltene Verbindung XI wurde in einem 1:1-Gemisch von Essigsäure und Ethanol in Gegenwart von 10 % Palladiumaktivkohle gelöst·
!Fach 48 Stunden Hydrierung in einer PASE-Apparatur wurde das Eeaktionsgemisch durch WHATHAMT-Papier filtriert und dann mit einer Kolonne chromatographiert. Auf diese Weise wurde 11-(R)-Hydroxy-13-oxa-Prostansäure erhalten* Ausbeute: 90 % U-Q : + 19° (Chloroform, G = 0,73 W/V)
Elementaranalyse
C13 H36 0 4 (%) C : 69, 47 MG: 328 ,497
berechnet σ : 69, 54 H : 11, 04
gefunden .\ H : 10, 97
M+' = 328
Mit der gleichen Methode wurde 11(R)-Hydroxy-13-OXy-15(S)-hydroxy-prostansäure hergestellt.
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Elementaranalyse
C19 H36 O5 MG: 344,492
bereclinet (%) C : 66,24 H : 10,53
gefunden {%) G : 66,18 H : 10,60
M+* =344
Beispiel 2 Herstellung von 11(R)-Hydroxy-13-oxy"-prostansäure
a) 2(S)-]fo:mylpropylenacetal-3(R)-hydroxy-4(R)-benzyloxycyclopentanon-ethylendithioacetal _____
(Verbindung III, in der D = X-C-C2J "u&ä. R. = Phenyl ist)
In einem 50-ml-Dreihalskolben wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,700 g Synthon 3 in'ungefähr 5 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst·
Mit einer Spritze wurden langsam bei 0 0C unter Stickstoff 10 ml einer 1M kommerziellen Lösung von Borhydrid (BH-) in Tetrahydrofuran zugegeben» Das Reaktionsmedium wurde ungefähr 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und während dieser Zeit ein schwacher Stickstoffstrom durch den Kolben geschickt· Das gebildete Boran wurde dann oxydiert. Zu diesem Zweck wurde das überschüssige Hydrid durch langsame Wasserzugabe (ungefähr 2 ml) bei 0 0C entfernt·
Hoch bei der gleichen Temperatur wurden 2 ml einer lösung Natriumhydroxid zugegeben, gefolgt von 2 ml 30%igem Wasserstoffperoxid, um das Produkt zu oxydieren. Nach 4-stündiger Reaktionszeit wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und in Eiswasser gegossen, das mit NH^Cl gesättigt war.
ooo ceo / 59551/11
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Die Lösung wurde in Dichiοrethan aufgenommen und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet und abgedampft..
Das so erhaltene Öl, das noch etwas an Ausgangsverbindung enthielt, wurde dünnschichtchromatographisch getrennt und das Produkt mit dem niedrigeren Rp-Wert gesammelt· Fließmittel: 1/1 Bthylehter/Petrolether
Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung III in Form eines farblosen Öls erhalten* Ausbeute: 35 % q£d : -40° (CDCl3, C =1,27 % W/7)
Elementaranalyse
C18 H24 S; berechnet gefunden (%)
IHR des Protons bei 250 MHz
: 58, 66 MG: 368,52
C : 58, 99 H : 6,56
C H : 6,74
cTCppm) H.
2,37
2,9 OE (verschwand nach Zugabe von
3,21 '
3,82 3,95
5,18 5,28 5,6 7,35
2H9 + H7'e
*3 (10)
ηΓ CH2 Phenyl
OO O C C O / ' .59 551/11
2 3 L 5 b L k -Zi-
13C H.M.B. (CBCl-ZIIiIS)
H0C 1 2 3 4 5 6
J* ppm 66, 3 60 ,6 79 ,7 82 ,6 49, 5 103,8
Ii0C 7 7T 8 9 9f 10
5 (ppm) 66, 8 66 ,8 25 40 ,7 39, 1 71,7
= 368
b) 2(S)-IOrmylpropylenacetal-3(H)-heptylo2:y-4(H)-benzyloxy-
cyclopentanon-ethylendithioacetal
(Verbindung V, in der 2' = H und IL = Phenyl ist)
Unter Stickstoff wurde eine Lösung von 0,1 g der oben erhaltenen Verbindung III in 5 ml N,N-Dimethy!formamid gelöst, zu einer Suspension von 0,04 g ITatriumhydrid in ebenfalls 5 ml Η,ΐί-Dimet.hylformamid gegeben·
lachdem die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurden 0,7 g N-Jodheptan .hinzugegeben. Die Reaktion wurde dünnschicht Chromatograph!sch verfolgt (Fließmittel 1/1 = Ethylether/Petrolether), und nach Abschluß der Reaktion wurde auf 0 0C abgekühlt und mit 10 ml Dichlormethan verdünnt. Durch. Methanolzugabe wurde das überschüssige Hydrid beseitigt.
Die. Lösung wurde in Natriumchlorid-gesättigtes Eiswasser gegossen und 'dann in Methylenchlorid aufgenommen* Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, an Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das resultierende
. ,,1CM , 59 551/11
232562 4 - 2β -
Öl wurde dann dünn a chi cht chromat οgraph!a ch gereinigt (Fließmittel 1/1 = Ethylether/Petrolether)· Auf diese Weise wurde die benötigte Verbindung T in Form eines farblosen Öls erhalten·
Ausbeute: 60 % Elementaranalyse
C25 H38 °4 S2 * 1 2 : C. : 64,34 H 5 MG: 466,71 7 13 ,74
berechnet (%) 67,8 58,6 C : 64,42 H 48 : 8,20 S : 66,3 13 ,86
gefunden CSt) 8 9 11 : 8,05 S : 13
M.S. 26 39 29 29
M+* = 466 (GDCWTMS) 15 16
13G N.M.H. 22,5
3 4 7}
IT0C 84 ,5 84,1 6 66 ,5
<F(ppm) 9f 10 ,2 102,7 14
,P0. ........ 38 ,5 70,8 12 25 ,5
17 ,7 31,7
71 ,6"
cf(ppm)
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232562 4 -»-
l.M,R. des Protons bei 250 MHz
0,9 CH3 (17)
1,27 CH2 (13-14-15-16)
1,55 CH2 (12) + H8e
2.1 H8a
2.4 ' H2 + 2H5
3.2 2(H9 + H9;)
3.5 . CH2 (11)
3,8 H7e + H7,e
4,1 H?a + H7,a , H3 , H4
4.6 CH2 (10)
4,95 Hg (doublet) J(Hg-H2)= 10 Hz
7,34 Phenyl
c) 1(S)-Formylpropylenacetal-2(R)-hep-fcylo2y-3(H)-benzyloxycyclopentan · __
(Verbindung IX, in der Z1 = H und H1 = Phenyl ist)
Bine Lösung von 0,1 g der oben erhaltenen Verbindung V wurde in Ethanol 15 Stunden in Gegenwart von Raney-Uickel am Rückfluß gekocht« lach Filtration an Celite wurde das
1 Gemisch zur Trockne eingedampft· Die. -O-MR- und das Protonen-IMR-Spektrum zeigten die Anwesenheit von 2 Produkten, von denen eins ungesättigt war. Das Gemisch wurde in Gegenwart von ADAMS-Platin und bei Atmosphärendruck reduziert· Dies führte zu einer Verbindung· Auf diese Weise wurde Verbindung IX erhalten.
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232 5 62 4 - * -
Ausbeute: 77 %
oL-Q i + 5° (Chloroform, C = 10 mg/ml)
M+* = 376
Eleinentaranalyse
σ25 Η36 °4 (%) σ ,/TMS) : 73 ,36 MG: 376,537
berechnet {%) C : 73 ,18 H : 9,63
gefunden (CDCl. H : 9,62
13G U.IL.R.
1 2 3 ,9 4 ,9 - ,8 5 7 6 7 7f 16
J (ppm) 48, 3 85, 85 250 29 MEz 22, 103,3 67 67 70,9
Ή0 C ' 8 9 10 H 11 12 2 13 14 15
cf(ppm) 25, 8 673 29 31 29, 26,1 22,6 14,1
IT.M.R. des bei
J (ppm) ,4
,7
Protons
7,35 Phenyl
4,55 Benzyl
4,45 Hg (Dublett) J (H6-H2; = 6 Hz
4,15 H7e
3,75 H2, Η.,, H~
3,80 Multiplett 0-CH2 (9) (Kette)
2,05 H1 + H8a
1,7 2H1 + 2H5 + H8e (Komplesnasse)
59 551/11
232562 4 _31.
cf(ppm) H
1,45 CH2 (10)
1,3 CH2 (11-12-13-14)
0,9 CH3 (15)
d) 1 (S) -Formyl-2( R) -heptyloxy-3( K)-benzyloxy-cyclopentan (Verbindung Σ, in der IL Phenyl ist)
.η 4ml Chloroform wurden 0,115 g der oben erhaltenen Verbindung ΙΣ gelöst, und dann wurden bei 0 0G 3 ml einer 50 %igen Lösung (wäßrigen) von Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsmedium wurde dann 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen* Mach der Dichiοrmethanzugabe wurde das Reaktionsgemisch mit Matriumhydrogencarbonat neutralisiert, filtriert und in Wasser aufgenommen» Die wäßrige Phase wurde mit Dichiοrmethan gewaschen, getrocknet und verdampft« Der so erhaltene Gemischrückstand enthielt 50 % des gewünschten Aldehyds und 40 % des Ausgangsproduktes« Der" Aldehyd wurde dünnschichtchromatographisch abgetrennt (lließmittel: Chloroform)· Auf diese Weise wurde Verbindung Z erhalten.
lh »S«
M+* = 318 (227, 155, 129, 107, 92, 91, 83, 67, 65, 57, 55)
U«M«R» des Protons bei 60 MHz
Dublett des Aldehydprotons bei 9,2 ppm
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232562 M .*.
cyclopentan
(Verbindung SI, in der Z' = H ist)
Diese Verbindung wurde entsprechend der in Beispiel 1 oben beschriebenen Methode erhalten.
f) 11 (R) -Hydrozy-I3-oza-prostansä'ure
Diese Verbindung wurde entsprechend der in Beispiel 1 oben beschriebenen Methode erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von 9(S)-Hydrosy-11(R)-hydroxy-13-oxa-prosta-
glandinsäure
a) 1(S)-Benzylosy-1-formylpropylenacetal-4(R)-benzylozy-
2-cyclo-pentan -^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^.
(Verbindung XV, in der R- = Phenyl ist)
Zu 0,187 g Uatriumhydrid wurden 3 nil H,!-Dimethylformamid zugegeben und die Temperatur auf 0 0C erniedrigt· Danach wurden 0,690 g Synthon D in 25 ml H,^-Dimethylformamid gelöst, dann zugegeben, gefolgt von 0,637 g (1,5 Äquivalent) Benzylbromid; diese Operation wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0 0G durchgeführt.
Die Reaktion wurde 3 Stunden ablaufen gelassen und dünnschichtchromatographisch verfolgt.
(Pließmittel: 3/1 = Chloroform/Diethylether)
Nach Ablauf dieser Zeitspanne wurde das Reaktionsmedium gekühlt und das überschüssige Hydrid durch Methanolzugabe entfernt.
232562 A
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Die Lösung wurde tropfenweise in Eiswasser gegossen und dann mit Dichlorethan aufgenommen· Die organische Phase wurde an Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne verdampft· Auf diese Y/eise wurde die gewünschte Verbindung XV in Form eines farblosen Öls erhalten·
Ausbeute: 90 %
(Chloroform, G*= 1,17 W/V)
Slementaranalyse G - 75, 38 MG: 366,461
G23 H26 °4 G i 75, 35 H : 7,15
berechnet {%) H : 7,18
gefunden (SS)
(M+* -1) = 365
b) 1 (S)-Benaylosy'-2(S)--f ormylpropylenacetal-3(R)-iiydro2y-
4 (R) -benzyl oxy-cyclopentan
(Verbindung XTI, in der R1 = Phenyl ist)
Die gesamte Reaktion wurde unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt, und die Apparatur war vorher bei 150 0G getrocknet worden··
Zu 3,7 g der früher erhaltenen Verbindung XV in 50 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wurden. Tropf en für Tropfen und bei O0G' ein Äquivalent einer 1M kommerziellen Lösung von Borhydrid in Tetrahydrofuran zugegeben· Danach wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0 0C und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das überschüssige Hydrid wurde bei 0 0C durch langsame Zugabe der minimalen Wassermenge zerstört· Die Oxydation zu Alkohol wurde durch Zugabe von 2 ml 6n Natriumhydroxid bei 0 0C und 1,8 ml 30 %igen Wasserstoffperoxids erhalten.
59 551/11
232 5 62 4 -»-
Die Reaktion wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen gelassen, und dann wurde Kaliumcarbonat zugegeben* Das Gemisch wurde filtriert und reichlich mit Methyle.ther .gespült·
Die so erhaltene Etherphase wurde mit natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft· Der so entstandene Alkohol wurde aus wäßrigem Ethanol kristallisiert, und die erhaltenen Mutterlaugen wurden chromatographisch auf einer Silikagelsäule getrennt (Fließmittel: 1/2 - Essigsäureethylester/Petrolether). Auf diese Weise wurde die gewünschte Verbindung XYI in 45 /Siger Ausbeute erhalten·
FP : 76 bis 77 0C (Ethanol/Wasser) 0^D : + 48° (Chloroform, C = 0,33 W/V)
Elementaranal.yse
C23 H28 O5 MG: 384,477
berechnet (%) C : 71,85 H : 7,34
gefunden {%) C : 71,86 "H"": 7,33
c) 1(S)-Benzylozy-2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-heptylosy-4(R)-benzylo:xy-cyclopentan
(Verbindung ΣΙΙ, in der ZT = H und R ' = Phenyl ist)
In einem Dreihalskolben wurden 3 Äquivalente einer öligen Suspension von Hatriumhydrid unter Stickstoffatmosphäre eingebracht. Nach Waschen mit trockenem Hexan wurden 5 ml U,Η-Dimethylformamid zugegeben. Die Temperatur wurde auf 0 0C eingestellt, und dann 1 g der früher erhaltenen Verbindung XVI, gelöst in 15 ml. STjlT-Dimethylformaniid, zugegeben·
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Ha ch Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurden 1,4 n-Jodheptan (MG: 229, d = 1,37) zugegeben. Haeh. ungefähr 8 Stunden bei Raumtemperatur, wurde das Reaktionsgemisch auf 0 0C abgekühlt, mit Dichiοrmethan verdünnt und das überschüssige Hydrid durch Methanolzugabe entfernt. Die lösung wurde dann in Biswasser gegossen, das mit natriumchlorid gesättigt war, mit Dichlormethan aufgenommen und an natriumsulfat getrocknet· Hach dem Eindampfen zur Trockne wurde das so erhaltene gewünschte Produkt an einer SiIikagelsäule gereinigt.
Fließmittel: 1/2 = Bssigsäureethylester/Petrolether.
diese Weise wurde die gewünschte Verbindung JII in .-eines farbloses Öls erhalten·
Ausbeute: 75 %
Elementaranalyse
G30 H42 ( t (56) G : 74, 65 MG: 482,
berechne (36) G : 74, 59 H : 8,77
gefunden H : 8,82
C*-D = O (Chloroform, G = 1,7 W/V)
Mit dem gleichen Verfahren wurde 1(S)-Benzyloxy-2(S)-formylpropylenacetal-3(R)-(2(S)-benzylosy-heptylosy)-4(R)' benzylosy-cyclopentan hergestellt.
Elementaranalyse
C36 H48 °6 f \ m ' 576,774
berechnet (%) C : 74,96 H': 8,38 gefunden {%) G : 74,89 H : 8,40
. 59 551/11
232562 4 -χ-
d) 1 (S)-Benzyl 02^-2( S)-formyl~3( R)-heptyloxy-4(R)-benzylozy-cyclopentan "
(Verbindung XYII, in der Z* = H und E1 = Phenyl ist)
Unter Argonatmosphäre wurden 1,5 nil einer 80 %igen wäßrigen Ameisensäurelösung zu 0,085 g (0,176 ώΜ) der früher erhaltenen Verbindung ΣΙΙ gegeben. Uacn ungefähr 8 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit trockenem Dichlormethan verdünnt, und mit Natriumhydrogencarbonat wurde ein pH-Wert von ungefähr 4 eingestellt· Die Lösung wurde mit wasserfreiem Chloroform aufgenommen, mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen, mit natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft» Auf diese Weise wurden 0,063 g der gewünschten Verbindung XVII als Öl erhalten, das möglicherweise gelb wurde.
Ausbeute: 90 % -
IR-Spektrum: GHO bei 1720 cm""1
Elementaranalyse
G37 H36 °4 σ : 76, 38 MG: 424,581
berechnet {%) σ : 75, 98 H : 8,54
gefunden (%) H : 8,49
Mit der gleichen Methode wurde 1 (S)-Benzyloxj-2(S)-formyl-3 (R) -[2. (S) -benzyl osy-heptyloxy? -4 (R) -benzyl oxy-cy clopentan erhalten·
Elementaranalyse C : 76, 94 MG: 530,705
C34 H42 0S G : 77, O H : 7,97
berechnet {%) H : 8,0.1
gefunden (%)
232562 4 -*-
β) 1(S)-Benzyloxy-2(S)-(6-carboxy-1-hexenyl)-3(R)-heptylo:xy-4 (R)-benzyl osy-cyclopentan
Verbindung XYIII, in der Z' = H und R1 = Phenyl ist
Diese Verbindung wurde entsprechend der in Beispiel 1 oben benutzten Methode hergestellt·
Elementaranalyae
f W Π G33 H46 °5 G : 75 ,82 MG: 522,726
berechnet (%) C : 75 ,60 H : 8,87
gefunden {%) H : 8,91 .
Mit dem gleichen Verfahren wurde 1(S)-Benzylozy-2(S)-(6-carboxy-1-hexenyl)-3(R)-/2(S)-benzyloxy-heptylosy7-4(H)-benzyloxy-cyclopentan erhalten·
Elementaranalyae
C40 H52 O6 ' MG: 628,85
berechnet {%) G : 76,39 H : 8,35 gefunden {%) G : 76,10 H s_ 8,39
f) 9(S)-Hydroxy-11 (R)-hydros-13~o^a~prostansäure
Diese Verbindung wurde entsprechend der in Beispiel 1 oben benutzten Methode hergestellt.
Elementaranalyse
C19H36 0 5 {%) σ : 66, 24 MG: 344 ,.492
berechnet (%) σ : 65, 95 H : 10, 53
gefunden H : 10, 80
M+* =344
59 551/11
2 3 2 5 6 24 - * -
Mit dea; gleichen Verfahren wurde 9(S)-Hydroxy-11(R)-hydroxy-13-oxa-15(S)-hydroxy-prostansäure erhalten.
El einentaranaly se
C19 H36 °6 σ : 63, 30 MG: 360,491
berechnet (%) σ : 63, 33 H : 10,06
gefunden {%) H : 9,85
M.S.
M+* = 360

Claims (5)

Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinsäurederivaten der allgemeinen Formel
in der X=H- oder OH-, X1= H-
oder X^ und X.., wenn sie mit dem Kohlenstoffatom zusammen genommen werden, an das sie gebunden sind, für eine CarboJs^Lgruppe stehen, und Z gleich H- oder OH- und deren pharmazeutisch akzeptablen Alkalimetallsalze, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R eine hydrosrylgruppenschützende Gruppe der Formel -OHo-R1 darstellt, wobei R1 eine Aryl- oder Aralkylgruppe ist, Ώ1 eine ^0H2, ^CH jiut» OR oder
\ S-j
Qy Gruppe ist, und Z' gleich Wasserstoff oder OR
ist, wobei R die gleiche wie die oben für beide Gruppen gegebene Bedeutung hat, an Platin- oder Palladiumaktiv-
232562 4
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- 40 -
kohle bei Zimmertemperatur und in einem entsprechenden Medium-hydriert wird, wobei man entweder die gewünschten 13-Oxaprostaglandine in Porm freier Säuren erhält, bei denen X gleich H- oder OH- ist oder (o-Carboxyhezyl)-3(R)-heptylo:xy Derivate der allgemeinen Formel
erhält, in denen Z die gleiche Bedeutung wie oben hat und die !ühioazetalgruppen mit Quecksilberchlorid in einem entsprechenden Lösungsmittel und in Gegenwart von Bortrifluoridätherat abgespalten werden und so das gewünschte 13-Oxaprostaglandin in freier Säureform erhalten wird, in dem X und X.., wenn sie mit dem Kohlenstoffatom zusammen genommen werden, an das sie gebunden sind, eine Carbonylgruppe darstellen und die erhaltene freie Säure, falls gewünscht, weiter umgesetzt-wird mit einem entsprechenden Alkalimetallhydroxid zu einem pharmazeutisch annehmbaren Alkalimetallsalz·
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Medium Sssigsäure/Methanol und als Lösungsmittel Azeton benutzt wird·
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Arylradikal Phenyl ist, das durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, und der Aralkylrest Benzyl ist, das im aromatischen Teil durch eine Methylgruppe substituiert sein kann·
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232562 4
- 41 -
4· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3> gekennzeichnet dadurch, daß Σ und X1 jeweils Wasserstoff und Z Wasserstoff oder Hydroxy darstellt,
5· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch., daß X Hydroxy, X1 Wasserstoff und Z Wasserstoff oder Hydroxy darstellt· ' ·
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