DE1643159A1 - Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten und Verbindungen mit prostaglandin-aehnlicher Aktivitaet - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten und Verbindungen mit prostaglandin-aehnlicher AktivitaetInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Unsere ITo. 13 671
The Upjohn .Company Kalamazoo, Mich., T..St.A.
Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinderivaten
und Yer"bindungen: mit prostaglandin-ah.nlIcher Aktivität
Me -Ürfinäung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandindorivaten
sowie Verbindungen mit prostaglandin-ähnlicher Wirkung,
sowie ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte,·die zur
Synttioso der erstgenannten Verbindungen dienen. Die Erfindung betriff!
außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Mhydroprostaglandin-E-j
(Dihydro PGrE^) und verwandter Verbindungen.
Mit dom Ausdruck "Prostaglandin." wird ganz allgemein ein Material bez-oichri'---ü,
v/fclcues spannungsvermindernde und die glatte Muskulatur
Büimulieroride .-/iricung- bosiüzt und aus den Begleitstoffen der Genitairxfcben"
" ' .
/drüseu, aus ^amerii'iüsrjigiceit usv/. gewonnen wird. Es hat sich gezeigt,
dal; χ-ror;i,u·.,lutidine in der üicjre und in den Lungen sowohl von männlicrien
als auch von weiblichen Tieren sowie in den Samenbläschen von , .
männlichen l'ioreu eauViaiten sind. Sin als Prostaglandin bezeichnetes ·""
kohma.vorial v/mi-de von von jiiuler auc J^i;braktun der vorstehend genannter.'"·
Ausgangstnaterialicn isoliert; vgl.: Arch. Sxp. Path. Pharmak. 175» '-
t
....
109820/196 7 bad original- V
2 -
78 (1.934), 181 (1936), J. Physiol. 72, 74 (1931), 01, 102 (1934.)., "S^
21 (1935), 88, 213 (1936), Klin. Wschr. 14,1181 (1935). Kürzlich vgl.
Acta Ohemica Scandinavia 14, 1693-1704 (1960) - v/urden zwei definierte
Verbindungen, die als PGE (jetzige Bezeichnung PGE^) und PGIj1 (jetzige Bezeichnung PGj?.^) .bezeichnet wurden, aus den Rohmaterialien
wie dem von von Euler extrahierten Prostaglandin gewonnen.
PGE.] weist als Seitenkette eine ungesättigte nicht aromatische Oxycarbonsäure
auf. PGB^ kann in der für die Sättigung äthyleniseher
Doppelbindungen üblichen Weise selektiv hydriert werden; die Hydrierung kann beispielsweise in einem lösungsmittel wie Äthanol oder Essigsäure
in Gegenwart von Rhodium, Haney^H'iekel, Platin, Palladium
W oder ähnlichen Hydrierungskatalysatoren durchgeführt werden; man erhält dann Dihydro-PGEj, welches ebenfalls prostaglandin-ähnliehe Wirkung
zeigt. ■
Das PGE1 weist folgende Struktur auf:
12 3 4 5 6 7 8 ö XiH0-CH0-GH0-GH0-GH0-GH0-COOH
Il ti. C. C. C. C. C-
7 6 5 4 3 2 1 ■■-"■.
Diese Yerbindung ist (unter Anwendungder vorstehenden Bezifferung)
systematisch als 7-Oa~Hydroxy-5-oxo-2j3-(3-hydroxy-i'I-ootenyl)cyclopent-1a-yl)heptancarbonsäure
zu bezeichnen.
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formel zeigen an., daiö
die betreffenden Substi.tuenten in der a-Konfiguratio'n vorliegen, d.h.
sich unterhalb der Ebene des Gyclopentanringes befinden. Zellenförmige
Bindungslinien (Wellenlinie?) in den Formeln weiter unteu" bedeuten,
daß die betreffenden Substituenten sowohl in der α-Konfiguration, d.
h. unterhalb der Enene -des; Gyc^entani^inges, als auch in derß-Xonfigüratioh,
d.h. über der Ebene des Cyclopentanringus, vorliegen
können. _ '-■ ■" " ' · - -"' ; -. "j.-- - ■·
- 3 - - BAD ORIGINAL
Die Iiellie der i)i$iydroi?G-E.j-Yerbindiingeii ist durch Sie Anwesenheit einer
Oxogruppe in'der 5-3teilung und einer Hydroxylgruppe in der 3-Steilung
des öyclopeiitaiiringes gekennzeichnet« Zu diesen 3-Hydroxy-5-oxo-Terbindungen
existieren isomere 3?ormen, in Helenen die Oxogruppe sicli
■in.der 3-Stellung und die Hydroxylgruppe in der 5-Stellung befinden.
Die neuen Verbindungen der DihydroPGS^-Röihenund die mit diesen isomeren
Ter"bindungen lassen sich durch folgende Formeln darstellen:
-(CH-CH) -GH-
Λ I GHo-(GiI-CH) -CH-GOOR^
tr H^ »ι >
j NGH2-(CH-CH) -GH-COOE^
In diesen Formeln Dedeuten:
a Wasserstoff oder eine Hethylgruppe,
K- uacserstofx oder den Acylrest einer ICohlenwasserstoffGar"bonsäure
lniü 1 bis 12 ICohleiistoffatomen,
κ-, Wasserstoff oder eine Kethylgruppe, jedoch mit der I-iaiSgabe, daß
nicht- mehr als eine Ä2~Gruppe in einer gegebenen Seitenlcette eine
Hethylgruppe sein Iiaim,
R-. Was a 0.CSt oxx' oder eine Aliylgruppti m±% \ «is Vd. Jionlenstoiiatomeu,
Ii eine Älkylg-rojrpe mit 1 bis S Eohleußtoffätoiiieii, ,
l'r
.
η ü, 1 oder 2 und
η- υ oder 1.
η- υ oder 1.
Dan ■ folgende licaktionsschoma erläuter·.!; die neuen Herstellungsverfahren f-*r flie neuen Yerbindungerx der I^oniieln (1) und (11) cov/ie die
dabei verwand ton Zwischenprodukte: .
BAD
109820/1967
S-I
(2)
(3)
S-2
R5O
S-3
R2R2 Ra
^CH-(C=C) -CH-COOR5 η
(5)
H j2 J J
^JCH2-(CH-CH)n-CH-COOR5
R2 -Ra Ra
RsO
(6)
"8
(6a)
S-5I
To (7)
1098 2 0^196
von
(6)
-5-
JH-
S-5
Ψ H
. Ra
Rs
V. H I I
R2 rL6 4.W 5 9
(7)
S-5a
(7a)
S-6
Ra f2 . Ra
-(CH-CH)n-CH-
CH2 -(CH-CH)n-CH-COORs
(8)
S-7
R5O H
R2 Ra Ra CH2-(CH-CH)n-CH-COORs
(9)
109820/ 1887
CH2-CH2-C-R4
H O
I H I ^CH2-CH2-C-R4
R2 R2 R2
VCH2-(CH-CH)n-CH-COOR5
CH2-(CH-CH)n-CH-COOR5 R6
(9a)
ι CH2-CH2-C-R4
R2 R2 R2
^H2-(CH-CH)n-CH-COOR5
(9a')
S-8b
0
ReO H Il
J CH2-CH2-C-R4
R2 R2 R2
<N CH2-(CH-CH)n-CH-COORe
(9b)
CH2-CH2-C-R4
R2 R2 Ra
SCH2-(CH-CH)n"CH-COORβ
(9b')
109820/1967
(9), (9a), (9b)
CHa-CH2"CH-R4
R2 R2 R2
^H2-(CH-CH)n-CH-COORe
(10)
S-IO
:Hs-ch2-ch-r4
R2 R2 R2
N CH2-(CH-CH)n-CH-COOR8
(ιο·)
' wobei
R7=Re=a1ky1 (1-12 C 4tome)
R7=Re=a1ky1 (1-12 C 4tome)
0 7 I \ JCH2-CH2-CH-R4
R2 R2 R2
R2 R2 R2
R2 2 2
^CH2-(CH-OH)n-CH-COOR5
(Ua)
S-IOa wobei R7=Benzyl
Re=^l kyl (1-12)
S-IOa1 wobei Rr=Re=Senzyl
OH
CH2-CH2-CH-R4
R2 R2 R2
NCH2-(CH-CH)n-CH-COOH
(lib)
105^20/190
OH
OH
CH2-CH2-CH-R4
R2 R2 R2
^CH2-(CH-CH)n-CH-COOR5 HO ||
<12a)
CH2-CH2-CH-R4
R2 R2 Ra
N^ CH2-(CH-CH)n-CH-COOR3
(12a')
S -13
S -13
OH
CH2-CH2-
i\
^CH2-(CH-Ch)-CH-COOH
n HO
(12b),
H 0H
j ^CH2-CH2-CH-R4
R2 R2 R2
"CH2-(CH-CH)n-CH-COOH
(12b')
S-Il
109820/1967
ORIGINAL INSPECTED
(12a)
S-12
•ψ-
OR9
(12b)
\ ι2 7 a ."«
0 . ^ CH2-(CH-CH) -CH-COOR3
0 H
(12a·} ■
S-12
H f[
!^CHa-CH2-CH-R4
R9O
Ra Ra R2 - (CH-CH)η-CH-COORa
(13·)
1098 20/1$67
In den vorstehenden Formeln "bedeuten:
Et- einen Alkylres-fe mit 1 "bis 12 Kohlenstoffatomen,
Rg eine Benzy!gruppe,
R- u. Rg Benzylgruppen oder Alley lreste mit 1 "bis 12 Kohlenstoff atomen
Rq den.Acylrest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit 1 "bis 12
Kohlenstoffatomen
no · 1 oder 2
M ein Alkalimetall; · ■
Rj-R1, Rp, R^, R/, j h und n.. haben die bereits "weiter vorn angegebene
y ^ Bedeutung. "
Alle, Verbindungen, die ein öder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome
enthalten, lassen sich mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in Form racemischer Gemische herstellen. Die so gewonnenen racemischen
Gemische können in geeigneten Stufen durch bekannte Methoden,
auf die noch eingegangen wird", getrennt werden, so daß man die entsprechenden optisch reinen Enantiomere erhält.
Die durch die Formeln (1)|(i2a), (12b) unä (I3)#sowie (1')|(i2a·),
(12b1) und (13r)& (6) (6a), (7), (7a), (8), und die Yerbindungen
(6·), (6a«)» (71), (7a') und (8«) weiter unten^ (9), (91), Oa)5 Oa^
(9b), (9b1). (1O),- (10·)» (11a) und (11b) dargestellten Verbindungen
sind so aufzufassen, daß sie auch die enaiitiomeren und raGemischen
Formen einschließen.
Die Verbindungen der Formeln (1)#(12a), (12b) und (13)^und (11) jj
(12a1), (12b1) und (131) f, (6) und die Verbindungen (8l) weiter
unten;(9), (9!), (9a), (9a'), (9b), (9b·)» (10), (1ü')5 (11a) und
(11b) weisen spannungsvermindernde - hypotensive - soviie die glatte
Muskulairar stimulierende Wirkung auf. Die hypotensive ΐι/irkung dieser
Verbindungen macht sie .zur Behandlung von hypertonischen Zuständen
bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen sowie wertvollen
Haustieren und Laboratoriurastieren vie Mäusen, Ratten und Kaninchen
geeignet* - .
Die Verbindungen der Formeln (1) f (12a), (12b) und (13) f und (I')+
(12a1)j (12br) und (131) f, (8) und die Verbindungen (8f) v/eiter
1098-20/1^7.
BAD ORIGINAL
unten, (9), (9.1), (9a')t (9b), (9bs), (1G-), (10·), (Ha) und (
besitzen außerdem eine Wirkung als Antikonzeptionsmittel; sie wirken
auch als Regulatoren auf das Zentralnervensystem, auf das Salz- und
Wässer-Riickhaltevermögen und den Fettstoffwechsel ein und stellen
den Cholesteringehalt des Serums verringernde Mittel dar; insbesondere
diese letztgenannte wirkung maolit sie als Mitel für die Verhinderung
des Entstehens von Äther osHer öse bei Vögeln und Säugetieren
einschließlich Menschen und viertvollen Haustieren geeignet. Die Fähigkeit
der Verbindungen, auf den Eettstoffwechsel einzuwirken, erlaubt
ihre Verwendung zur Bekämpfung der Fettsucht.
Die Verbindungen der Formeln (1) * (12a), (12b) und (Ua) f und (1f)
■fr (12a1), (12b1), (13V-) *·, (8) und die Verbindungen (8») weiter
unten, (.9), (91), (9a), (9a«), (9b), (9b«), (10), (1U'), (11a) und.
(11b) v/eisen außerdem antimikrobielle Aktivität auf.
Die Verbindungen der Formeln (1) fr (12a), (12b) und.(13a) # und (1')
ft (12a1), (12b!) und (U') t (8) und die Verbindungen (8') weiter
unten, (9), (9'), (9a), (9a1), (9b), (9b1), (10), (10'), (11a) und
(11b) werden durch intravenöse Infusion in physiologischen Salzlösungen
mit einer Geschwindigkeit von 0,01 bis etwa 10,0,vorzugsweise
etwa 0,1 bis etwa 1,0 Mikrogramm pro kg Körpergewicht pro Minute
zugeführt. Sie können auch per os, intramuskulär oder rektal zugeführt werden. .
Die Verbindungen der Formeln (1) # (12a) , (12b) und (13) -H und (1')
■H· (12a1), (12b1) und (U1) i, (8) und die Verbindungen (8') weiter
unten, (9), (91), (9a), (9a*), (9b), (9b*), (1O)5 (TO'), (Hai und
(11b) rufen deutliche -änderungen des Blutdruckes hervor und blockieren
die V/irkuag von Vasopressin auf die Blase, so daß sich der
Flüssigkeitstransport ändert. Mittel, die diese V/irkung des Prostaglandins
blockieren oder dieser Wirkung entgegenwirken, begegnen
in der klinischen Forschung großem Interesse. Zur Prüfung einer
größeren Zahl von Verbindungen auf ihre prostaglandin-blockierende
Wirkung ist eine ständige Zufuhr notwendig sowohl zur Behandlung von
iiontrentieren als auch zur gleichzeitigen Verabreichung zusammen
mit potentiellen Blockierungsmitteln an Versuchstiere. Die vorstehend aufgeführten Verbindungen können in Laboratoriumsversuchen zur
109820/1987
"" 12 ~ BAD ORIGINAL
Entdeckung von Mitteln, die die Wirkung von PG-E.. .hemmen oder blockieren,
anstelle von PGE.. , einem kostbaren und seltenen Material, verwendet
werden. Die vorstehend aufgeführten Terbindungen sind außerdem
nützlich, weil sie Iiaboratoriumstieren, vorzugsweise Ratten, verabreicht
werden können und in diesen eine pharmakologische Reaktion hervorrufen,
die der ähnlich ist, die durch PG-E^ erzeugt wird. So behandelte
Tiere können als Versuchs tiere bei der Suche nach und - dem Studium von ITerbindungen dienen, die Antagonisten des PG-E.. und der
verabreichten Verbindungen sind und welche aus diesem G-rund zur Blolckierung
oder Ausschaltung ihrer Wirkungen und zur Blockierung endogen erzeugter Prostaglandine brauchbar sind. Die vorstehend aufgeführten
Verbindungen werden den Versuchstieren für diese Zwecke vorzugsweise
durch kontinuierliche intravenöse Infusion in steriler physiologischer
Salzlösung mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,01 bis etwa 10, vorzugsweise
0,1 bis 1,0 Mikrogramm pro kg Körpergewicht pro Minute zugeführt.
Das Blockierungsmittel, das geprüft werden soll, wird vor oder während der Behandlung an etwa die Hälfte der Tiere verabreicht. Die
Reaktionen werden in jeder Gruppe gemessen und miteinander verglichen,
um die blockierende Wirkung der Versuchsverbindungen zu bestimmen.
Die Verbindungen der Formeln (1) fr (12a), (12b.) und "(13) # und (T1) >
(12a1), (12bf) und (131) i (B) und die Verbindungen (6·) weiter unten,
(9), (9f),.(9a),(9a'),. (9b)r- (9"b»), (10), (10·), (11a) und (Hb)
weisen darüber hinaus überraschenderweise einen gänzlich unerwarteten Einfluß auf das Zellwachstum bei Tieren auf, und zwa-r inhibieren sie
die üblicherweise vorhandene Tendenz zur Zelldifferenzierung während
des Wachstums. Durch Zugabe kleiner Mengen der Verbindungen mit den vorstehend angegebenen Formeln zu isoliert in einem Mahrmedium wachsenden
Ausschnitten von Kükenhaut wurde beispielsweise die Bildung von
Federfollikeln inhibiert. Infolge dieser Wirkung können die Verbindung
gen in der e?rperimentellen Medizin benutzt werden, beispielsweise bei
Studien zur Wundheilung und anderen medizinischen Problemen, bei welchen die Kontrolle der Zelldifferenzierung während des embryonalen und
anschließendenTierwachstums eine Rolle spielt.
Bis vor kurzem standen Prostaglandine nur nach Extraktion aus Samen
oder Samenblas engewebe in mg-Mengen zur Verfügung. Kürzlich ist ein
109850/1967
BAD OfUGiNAL
biosynthetisches Verfahren entwickelt worden, welches die Herstellung
von Prostaglandine!! ans bestimmten essentiellen iettaäuren erlaubt.
D-arch dieses "Verfahren ist es leichter geworden, Prostaglandine zu erhalten;
eine beschränkte Erprobung der prostaglanäin-biookiereTaden Mittel
ist dadurch ebenfalls möglich geworden. Das biosynthetische Verfahren
ist jedoch sehr komplizierts weil Samenblasen von nicht kastrierten Schafböcken oder Bullen benötigt werden, essentielle fettsäuren
als Substrat vorhanden sein müssen und oftmals eine Mischung von Produkten
anfällt, deren Reinigung schwierig und mühselig ist. Die Kosten bei der Herstellung von Prostaglandinen nach dieser Methode in Mengen,
die die laufenden Bedürfnisse befriedigen, sind so hoch, daß sie für
die Forschung ein erhebliches Hindernis darstellen, Außer für die
vorstehend aufgeführten Zwecke, d.h. Kontrolle von hypertonischeil Zu- ,
ständen, Geburtenkontrolle, Pettstoffwechselregulieruhg usw. können "
üie erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (1) ·# (12a), (12b) und
■(13) ή-, (11) -fr (12al), C12t>r) und (13') f (8) und dieVerbindungen (S')
weiter unten, (9),' (9a), (9a1), (9b), (9b1), (10), (10>), (11a) und
(11b) auch als Prostaglandine oder prostaglandin^ahnliche Materialien
eingesetzt werden, die natürliche Prostaglandine in Versuchen über die
Antagonisten der Prostaglandine ersetzen. Durch das erfinäungsgemäße :
Verfahren, welches die synthetische Herstellung, von Prostaglandinen
und prostaglandin-ähnlichen Materialien in größeren; Mengen und in guter Reinheit erlaubt, lassen sich Standardmateriarien gewinnen, die
in. Proataglandin-Antagonist-Versuchen benutzt werden können. Mit Hilf&
des erf iridungsgemäßen Verfahrens lassen sieh Prostaglandine und prostaglandin-ähnliche
Materialien in solchen Mengen herstellen, daß eine ( große Anzahl von Verbindungen in einer ausreichenden Zahl von Versuchs-
Slckr
tieren geprüft v/erden können, sa daßj/statistisch auswertbare biologische
Daten bezüglich der Prostaglanain-Antagonist-Wirkung erhalten
lassen. \
ι)ϋ.ΰ erfindungsgemäße Verfahren läuft wie folgt ab:
Die Verbindungen Der Eormel (2), z.B. Gyclopentan-1,3-dion, weden mit
einem niederen Alkanol - getad- oder verzv/eigtkettig - mit 1 bis 8
/.ohlonstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol,
tert.-Butanol, Hezanol, Octanol u.a. behandelt, so daß man Verbindungen
der .Formel (3), z»B. ^-iithoxy-a-cyclopenteri-i-on erhält,
109820/ 1
-14- BAD
Diese Umsetzung, Reaktion S-1", wird in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, öhlorwasserstoffsäure
Benzolsulfonsäure oder Lewis-Säuren wie Bortrifluorid u.a. γ vorzugsv/eise
p-Toluolsulfonsäure, bei einer !Temperatur zwischen 200C und
der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisclies (das Arbeiten bei Rückflußtemperatur
wird bevorzugt) durchgeführt. Die Reaktion S-I kann mit einem, niederen Alkanol durchgeführt werden, welcher sowohl als ileakt
ions teilnehmer als auch als Lösungsmittel wirkt. Vorzugsweise setzt
man jedoch ein inertes mit 'Wasser nicht miscKbares Lösungsmittel zu,
z.B. Benzol, Toluol, Tetrachlorkohlenstoff u.a., vorzugsweise»Benzol.
Die mit Hilfe der Reaktion S-1 hergestellten -Verbindungen der formel
(3) werden aus dem Reaktion^emisch nach neutralisation des -Katalysators
abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt, z.B. durch VerdLinnen des
Reaktionsgemisches mit ¥asser, Extrakt ion mit einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel wie Methylenchloriä, ÄtJbyläcetat, Benzol,
Cyclohexan, Äther, Toluol u.a., Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial durch Waschen mit Alkali, Chromatographieren (unter Verwendung
von Florisil, das ist synthetisches Magnesiums ilikat,,. oder
Silikagel), Dünnschichtehromatographie, Destillation oder eine Kombination
dieser Methoden.
Die Verbindungen der !"ärmel (3) können für die nächste Umsetzung in halbreinem
Zustand verwendet werden, so daß die ifotwendigkeit, das
Reaktionsgemisch S-1 einer kräftigen Reinigung zu unterwerfen, entfällt. ·
Die Verbindungen der Eormel (3), z.B. 3-Ätiioxy-2-cyclopenten-1-on
werden dann mit einem niederen Alkylformiat in Gegenwart eines inerte
Lösungsmittels" behandelt, z.B. in absolutem Äther, Chloroform, Dioxan
Cyclohexan, tert.-Butanol, Dimethylsulfoxid u.a., vorsugsweise absolutem
Äther, welcher ggfs. eine kleine Menge eines niederen Alkanols * z.B. Äthanol, und eine starke Alkalibase, z.B. Matriuinhydrid, Kaliumhydrid,
Caieiumhydrid, Lithiumhydrid, Matrium-t-bttioxid, liatriumäthax:
Hatriummethoxid, Natrium- oder lialiummetalat von Birnethylsiilf oxid,
Phenyllithium, Hatrium- oder Kaiiumhydroxid, Matriumamid u.a.,die
ein Alkalimetall liefern kann, vorzugsweise ITatiruuahydrid, rtisbeson.de
Ifatriumhydrid, welches in einem Trägermaterials s.i3. Mineralöl,
dispergiert ist, enthält. Diese Umsetzung, d.h.. die Reaktion S-2,
100020/1987
wird unter.einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise unter einer Stickst offatmosphäre bei einer Temperatur zwischen 0 und 800G, vorzugsweise
bei 200G in 1 bis 60 Stunden, vorzugsweise 18 Stunden, durchgeführt.
Bei der Durchführung der Reaktion S-2 sollte die Alkylgruppe des niederen Alkylforaiiats (und die Alkylgruppen des niederen Alkanols
und des niederen Alkalialkoxyds, falls diese Verbindungen verwendet
werden) dieselbe sein wie R^ in Formel (3), damit vermieden
wird, daß ein Reaktionsgemisch anfallt, in welchem Produkte mit verschiedenen Rjr-G-ruppen vorliegen. Die so erhaltenen Verbindungen der
Formel (4), 2.B,. 5-Hyäröxymethylett-3~äthoxy-2-cyclopenten-1-on in
Form des Batriumsalzes, werden aus dem Reaktionsgemisch in üblicher
V.'eise, z.B. durch Ausfällen, Filtrieren, Zentrifugieren, Extrahieren
oder eine Kombination dieser Methoden abgetrennt.
Die Verbindungen der formel (5) werden durch eine modifizierte
V/ittig-Reaktion hergestellt. Eine Beschreibung der Wittig-Reaktion
befindet sich bei Tripett, Quart. Rev. XVII, Ir. 4,' S. 406 (1963).
Die Verbindungen der Formel (4), z.B. das Hatriumsalz von 5-Hydroxymethylen-3~äthoxy-2-c;yclopenten~1--oni
werden dann mit einem TriphenyIphosphoniumhalogenid der Formel (14) (s. welter unten) behandelt,
so daß man Verbindungen der Formel (b), z.B. 7-(4-Äthoxy-2-oxo~3-cyclopenten-1-ylideu)-3,5-heptadiencarbonsäureäthylester,
erhält. Diese Reaktion, Reaktion S-3, wird im allgemeinen in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Toluol, Hexan, Dimethylsulfoxid,
Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform u.a.
bei Temperaturen zwischen O0G und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches,
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt, wobei man wenigstens 1 Mol Bines Triphenylphosphoniumhalogenides
der Formel (14) pro Mol der Verbindungen der Formel (4) und vorzugsweise 1,2 bis 2 Mol verwendet. Die Reaktion S-3 wird in einem
Zeitraum von wenigen Stunden bis zu mehreren Tagen - was von der Temperatur
und der Konzentration des Reaktionsgemisches sowie dem im Einzelfall eingesetzten Triphenyiphosphoniumhalogenid der Formel (H)
abhängt - vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Sobald die Reaktion praktisch vollständig ist, werden die Verbindungen
der Formel (5) aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Vteise abgetrennt,
z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch
oder dux-ch Zugabe von Wasser und Extraktion mit einem mit Wasser
nicht mischbaren Lösungsmittel.. Das Rohprodukt, kann in üblicher
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- 16 -
Weise weiter gereinigt werden, z.B. durch. Gegenstromverteilung,Umkristallisieren, Chromatographieren, z.B. über Florisil (synthetisclies
Magnesiumsilikat) oder Silikagel oder beides oder durch .Dünnschichtchromatographie.
. - -
Die Triphenylphosphoniumhalogenide der Formel:
HalG
(U)
in welcher Hai Brom oder Chlor bedeutet und Rp, R1- und η die bereits
angegebenen Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man eine Verbindung
"der Formel - .. . .
HaI-CH-(C=O)11-OOOR5 (15)
in welcher Rp, R^, Hai und η die bereits angegebenen Bedeutung haben ,
mit Tr ipheny !phosphin umsetzt , G-gfs. können die Verbindungen der
ψ Formel (15) mit Tripheny!phosphin in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Chloroform, Benzol, Dioxan u.a. umgesetzt
werden.
Die Reduktion der äthylenischen Doppelbindung in den Verbindungen der-Formel
(5), z.B. T-C'i—Äthoxy^-oxo-S-cyclopenten-i-yliden^-^j'j-heütadiencarbonsäureäthylester
ohne gleichzeitige Reduktion des Enoläthers
wird durch eine Hydrierung erreicht, für-welche ein geeigneter Katalysator,
z.B. Palladium oder Rhodium, vorzugsweise Rhodium-auf-Aluminiua
oxyd oder Rhodium-auf-Kohle verwendet wird. Flau gewinnt durch die
Hydrierung die Verbindungen der Formel (6)j z.B. 7-('.--Äthoxy-2-oxo-3-cyclopenten-ί-yl)heptancarbonsdureäthylester.
Die Hydrierung wird
■ <■.-
-17 -
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" 17 " 1843159
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol,
tetrahydrofuran u.a., vorzugsweise Methanol, durchgeführt* Die Hydrierung," d.h. Reaktion S-4, wird vorzugsweise "bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck oder aberüber-atmosphäri sehen Drucken durchgeführt.
Die Reaktion S-4 wird untererοehen, sobald die für die Sätti*
gung der äthylenisohen Doppelbindung theoretisch, notwendige Menge
Wasserstoff aufgenommen worden ist. Ggfs. kam die Reaktion S-4 in.
Gegenwart von (aber auch ohne) eines Alkal!acetates, z*B* Kaliumacetat
und/oder Essigsäure durchgeführt werden:. Die Verbindungen der
ForinelK(6) werden in üblicher Weise abgetrennt,- z.B* inderselben
Weise wie dies für die Verbindungen der lörmel (3) angegeben ist.
Wird die Hydrierung der Verbindungen der formel
oxy-2-OXO-3-cyclöpenten-1-yliden)-3,5^heptadiencärbö^
mit weniger als der theoretischen Menge Wasserstöf-f duröhgeführt,
so erhält man die VerbIndungen der Formel (6a) mit ungesättigter
Seitemcabte, z*B* 7-(4-Äthöxy-2:-öxo-3-Gyclöpenten-i-yliden)heptan-carbonsäureäthylester
sowie die Verbindungen der lormel(6)t z»B*
7- (4--A1;höxy--Z-oxo~'3--cyG2o-penJben-'\-yl Jheptancärbonsäureäthylester.
Die Verbiadungen der lormeliv(6) und (6ä) kö'nneii voneinatilder und von
dem nicht umgesetzten Ausgangsmaterial, den Verbindütigen der iOrmel
(5) in üblicher Weise, z.B. durch Ohromatographie^j getrenn-t werden*
Die Verbindungen der iOrmel (6a) künnen ggf's'. getreänt einer weiteren
4/drier'ung (Reaktion S-4-j)# unterworfen werdenfuö die Verbindungen der lörmel (6) entsprechend der Reaktion S--4 umzuwandeln.
Die Verbindangeti der Formel (6), z.B* 7-(4-ÄthoxyÄE-osfo^3-cyciöpenten;-1-yl}heptancarbonsäureäthyles;ter
werden darm in die Verbindungen der Formel (7) umgewandelt, z.B, in das Natriumsälz des Ί*■ Qp-(Eyάτο-xyriietnylen)-4-äthoxy-2-oxo-3Äcyölopenten-1-yl3heptan^
esters, und zwar durch die Reaktion B-5 unter Anwendung:=derselben
Ifetirioderiy die weiter oben für die Umwandlung der Verbindungen der
Formel (>) zu den Verbindungen der Formel (4),:nämlich Reaktion S-2,
angegeben sind. :
Die Verbindungen der Formel {%)'t z.B. das Hatriumsalz des ^^(S-
-T-yl)he^^^
BAD
äthylesters wird dann mit einem Sriphenylphosphoniumhalogenid der
Formel (16) weiter unten in einer modifizierten Wittig-Reaktion umgesetzt; auf diese Weise erhält man die Verbindungen der Formel (8),
z.B. 7-(3-Xthoxy-5-oxo-2-(3-oxoo^tyliden)-3-cyclopenten-1--yl)lieptan'-carbonsäureäthylester. Diese Reaktion, Reaktion S-6, wird in der-vorstehend für die Reaktion S-5 zur Umwandlung von Verb indungen der Formel (4) in Verbindungen der Formel (6) angegebenen Weise durehgeführ"
Formel (16) weiter unten in einer modifizierten Wittig-Reaktion umgesetzt; auf diese Weise erhält man die Verbindungen der Formel (8),
z.B. 7-(3-Xthoxy-5-oxo-2-(3-oxoo^tyliden)-3-cyclopenten-1--yl)lieptan'-carbonsäureäthylester. Diese Reaktion, Reaktion S-6, wird in der-vorstehend für die Reaktion S-5 zur Umwandlung von Verb indungen der Formel (4) in Verbindungen der Formel (6) angegebenen Weise durehgeführ"
Die 'Iriphenylphosphoniumhalogeriide der Formel:
Hai
(16)
in welcher K^ Und Hai die bereits angegebene^ Bedeutung haben» v/erdei
hergestellt * indem man ein Säurehalogenid der Formel
HaI-G-R
(17)
in welcher BaI und Iu ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung -fea^-
ben, mit Methylentriphenyiphosphoran umsetzt" » G-gfs* kann man die
umsetzungen der Verbindungen der Formel (17) mit dem Hethylentriphosphorah
in'einem inerten organischen lösungsmittel, z.B. öhloro-
form, Benzol, Dioxan u.a. vornehmen^
Verwendet man Verbindungen der Formel HaI-C-R.,, in welcher Hai die
bereits angegebene Bedeutünr hat und R.,
R2 /^s ■ ■ .X
-(GH2),-G^O-Ar i oder -(CH2) --^ ^
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2 \
BADOaiGlNÄl
bedeutet, wobei R2 die bereits angegebene Bedeutung hat, n2 1 oder 2
und X H, GEU, F, Gl oder GCEU darstellt, anstelle der Verbindungen
der Formel (17), so erhält man die ent sprechenden Sriphenylphosphoniumhalogenide,
die im übrigen der Formel (16)/und die Prostaglandine der Formeln (8), (8^/(9), (91)/(9a), (9al), (9b) , (9b>),
(iü), (101), (11a), (11b), (12a), '(12a1)» (12b) und (12b1)» welche
px'ostaglaridin—ähnliche Wirkung aufweisen,
Die Verbindungen der Formeln (5) und (8) können auch auf dem anderen
Weg, der im Reakt ions schema angegeben ist, hergestellt werden; dieser
T/eg ist nachstehend im einzelnen beschrieben:
Die Verbindungen der Formel (4), z.B, das üTatriumsalz von 5-Hydroxymet:liylen-3-äthoxy-2-eyclopentea-1-on
und die Verbindungen der Formel (7), s.B, das ifatriumsalz von 7-(5-Biyäroxymethylen-4-äthoxy-2-oxo-">
3-cyclopenten-1-yl)heptancarbonsäureäthylester, stehen natürlich im
Gleichgewicht mit den Verbindungen der Formel (4a), z.B. 5-Hydroxymetliylen-5-äthoxy-2-eyelopenten~*1-on
und der Formel (,7a), z.B*. 7-(5-iIydroxymethylen-4-äthoxy-2—oxo-3-cyclopenten-1-yl)heptancarbonsäureäthylester,
sov/ie den freien Aldehydformen derselben. Die Lage des
Gleichgewichtes hängt vom pH—v/ertund die Dielektrizitätskonstante der
Lösung ab und kann geändert werden, indem man diese beiden Faktoren
ändert.Die freien Enole der Formeln (4a) und (7a) können erhalten
v/erden, wenn man die Verbindungen der Formeln (4) und (7) mit einer
Säure behandelt und gleichzeitig das freigesetzte freie Enol in einem
mit "Wasser nicht mischbaren lösungsmittel, z.B. iither, aufnimmt und
so die Hydrolyse des Enoläthers, Reaktionen S-2a. und S-5a, vermeidet. Geeignete Säuren für diese Reaktionen sind anorganische Säuren wie
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure," Phosphorsäure u.a. sowie organische
Säuren, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure u.a. Die
freien Enole der Formeln (4a) und (7a) werden dann durch Entfernung des Lösungsmittels isoliert.
Die Verbindungen der Formeln (4a) und (7a) können in die Verbindungen
der Formeln (-5) und- (8) mit Hilfe einer Wittig-Reaktion umgewandelt
werden. (Bezüglich der ¥ittig-Reaktion v-gl die weiter vorn erwähnte
Literaturstelle Tripett).
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' , BAD ORIGINAL
' , BAD ORIGINAL
Die Verbindungen der formel (4a) werden mit Wittig-Reagenzien umgesetzt,
beispielsweise mit einer Verbindung der folgenden formel (oder anderen Phosphorderivaten, die als Wittig-Reagenzien bekannt
sind , wie. Diäthylphosphonaten):
fZ Ϋ2?2
" (13)
in welcher R^9 R1- und η die bereits angegebene^ Bedeutung haben.
Die Wittig-Reagenzien der Formel (18) werden hergestellt, indem man
eine Verbindung der Formel (15) mit 'iriphenylphosphin au Triphenyiphosphoniumhalogeniden
der Formel (14) umsetzt. Die Triphenylphosphoniumhalogenide
der Formel (14) werden mit einer Base wie Natriuinamid
oder liatrium- oder Kaliumhydrid, Natrium- oder Kaliummetalat
von Dimethylsulfoxid, Pheny!lithium, natrium- oder Ealiumhydroxid
u.a. zu den Wittig-Reagenzien der Forme3>
(18) umgesetzt, kau verwendet'
wenigstens 1 Mol Wittig-Reagenz auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (4a), vorzugsweise 2 bis 10 Mol Wittig-iteagenz pro Mol
Verbindung. Diese Reaktion S-3a wird im allgemeinen in derselben Weise durchgeführt, wie dies weiter oben für die Umwandlung der Verbindungen
der Formel (4) zu den Verbindungen der Formel (9), Reaktion S-2, angegeben ist.
Die Verbindungen der Formel (7a) werden mit den beschriebenen
Wittig-Reagenzien, z.B. einer Verbindung der folgenden Formel 19^vobei
auch andere Phosphorderivate, die als Wittig-Reagenzien/bekannt
sind, wie Diäthylphosphonat, verwendet werden können);
(19)
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OBSQiNAL
in welcher E, die. angegebene Bedeutung hat, umgesetzt;. BIe Wittig-Reagenzien
der Formel (19) weräen hergestellt, indem man ein Säure—
halogenid der Formel (17) mit Methylentrlphenylphosphoran zu den {Driphenylp'aosphoniümhalogeniden
der Formel (16) umsetzt. Die Iriphenylphosphoniimhalogenide
der Formel (16) weräen anschließend mit einer. Base (denselben die vorsiöiend bei der Umsetzung der Iriphenylphosphoniumhs/Logenide
der Formel (14) genannt slndj, umgesetzt, so daß man
ein vattig-Rea%enOz^eiiiäl-t, welches in Mengen; V&ii^f&^^ro Mol der
Verbindungen (7a), vorzugsweise In Mengen von 2 bis 10 Mol Witt ig-»
Reagenz pro Mol der Verbindung verwendet wird. Diese Reaktion, Reaktion
S-6a, wird in derselben Weise durchgeführt wie dies weiter vorn
für die Umwandlung der Verbindungen der Formel (4) In die Verbindungen
der Formel (5) (Reaktion S-5) angegeben Ist.
Die Verbindungen der Formel (8), z.B. 7-0-lthos:y-5-OXo-2-(5-oxooctyliden)-3-cyclopenten-1
-yl^}heptäncarbonsäureathylester; werden dann
hydriert - Ueaktlon S-7 - so daß man die Verbindungen der Formel (9)>
ζ.B. 7-C5~Äthoxy-5-oxo-2-(S^oxooctyl)-3-cyclopenten-1-yrjheptancarbonsäureäthylester
erhält. Die Reaktion S-7 wird in derselben Weise durchgeführt, wie die Reaktion S-4» die weiter vorn für die Umwandlung von Verbindungen der Formel (5) In Verbindungen der Formel (6)
erläutert worden ist. . :
Die Verbindungen der Formel ($) werden dann mit einer Säure,. z.B„ p-Soluolsulf
onsäure, Schwefelsäure, Ghlorifasserstof fsäure, Benzolsulf on·-
säury oder Lov:is-Säuren wie Börtrifluorid u.a. in G-egenwart eines
Alkanoles der Formel Κ,-ΟΗ, in welcher R1- die bereits angegebene Bedeutung
hat, behandelt, so daß man ein Semisch erhält, welches aus
den Verbindungen der Formel (9) und (9f)s Reaktion S-8, besteht. Behandelt
man beispielsweise 7-G~Ä'bb.oxy-5-pxo-2-(3-oxoOctyl)-3-cyclopenten-t-yl^hex^tancarbonsäureäthylester
(9) mit p-ioluolsulfonsäure
in Gegenwart von Äthanol, so gewinnt man eine Mischung, die aus dem
Ausganiismaterial und 7-(3-AthQxy-3-oxo-2-(5-oxooctyl)-4-cyclopenten-1-yl}b.exjtancarbon3äureäthylester
(9') besteht. Für die Reaktion S-S
sind bei einer Temperatur von 15. bis 6ö°G 1 bis 72.'..Stunden erforderlich}
vorzugsweise führt man die Umsetzung bei etwa 250G in 16 Stunden
durch. Ggfs. können die in der Reaktion S-8 gewonnenen Verbindungen
der Fox-meln (9) und (91) in übliclier Weise gereinigt und vonein-
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ander-getrennt "werden,· a. B. mit Hilfe der Methoden, die vorstehend
für die Reinigung der Verbindungen der Formel (3) angegeben worden" sin
Die Verbindungen der Formel (9) können auch mit einer Säure, z.B. p-
!Doluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Benzolsulfon
säure, Lewis-Säuren wie Bortrifluorid u.a. in Gegenwart von Benzylalkohol bei einer '.!temperatur von 15 Ms 600O, vorzugsweise 250G-, in
1 bis 72 Stunden, vorzugsweise 16 Stunden,'zu den Verbindungen der Po
mein (9a) und (9a1) - Reaktion S-8a - umgesetzt werden. Behandelt man
beispielsweise 7-(3-Äthoxy-5-oxo--2-(3-oxooctyl)-3-eyclopentea-'!-yl)he
tancarbonsäureäthylester (9) mit p-üEoluolsulfonsäure in Gegenwart von
Benzylalkohol entsprechend den Bedingungen der Reaktion S-Sa, so gewinnt
man ein Gemisch aus 7-(3-Benzyloxy-5-oxQ-2-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten-1
-yl^heptancarbonsäureätibylester und T-tjj-Beazyioxy-^-oxo-2-(3-oxooctyl)-4-cyclopenten-i
-yQheptancarbonsäureäthylester (9a'). Ggfs. kaan man die in der Reaktion 3-8a gewonnenen Verbindungen der
Formeln (9a) und (9a1) in üblicherweise reinigen und voneinander
trennen, z.B. in der weiter oben für die Verbindungen der Formel (5)
angegebenen Weise. . = ■
Die Verbindungen der Formel (9) können auch mit einez' Säue, z.B. pl'oluolsulfonsäure,
Schwefelsäure, Ghlorwasserstoffsäure, Benzolsulfon
•;äure oder Lewis-Säuren wie Bortrifluorid u.ä» in Gegenwart von Benzylalkohol
bei einer iemperatur von 60 bis 120°G, vorzugsweise SO0C,
in 6 bis"4-8 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, zu den Verbindungen der
!Formeln (9b) und (9b1) - Reaktion S-8b - umgesetzt werden. Behandelt
man beispielsweise 7-(3-Athoxy-5-oro-2-(3-oxooctyl)3-cyclopenten-1 -yl
heptancarbonsäureäthylester (9) mit p-iColuolsulfonsäure in Gegenwart
von Benzylalkohol entsprechend den Bedingungen der Reaktion S-Sb, so
gewinnt man ein Gemisch aus 7-(j5~Ben2yloxy-5-oso-2-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten-i-yQ.heptancarbonsäure'benzylester
(9b) und 7-(5-Benzyloxy
3-0X0*2-( 3-oxooctyl )-4-cyclopenveri-1-yQ,hepi;arLcax*boiisäurebeii2y lest er
(9"bf)· Ggfs. kann man die Verbindungen der Formeln (9b) und (9b1 X, di
gemäß Reaktion. S-8b erhalten worden sind, in üblicher V/eise reinigen
und voneinander trennen, z.B. in der für die Reinigung der Verbindung
der Formel (3) angegebenen Weise.
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BAD ORIGINAL
Die Verbindungen der Formeln (8), (6) und (6a) können auch mit einer
Srau.-e in Gegenwart eines Alkanols mit der !Formel R1-OH unter den Bedingungen
der Reaktion S-8 behandelt werden, so daß man eine Mischung
erhält, die aus dem Ausgangsmaterial und den Isomeren "besteht, die
nachstehend als Verbindungen (81), (6·) und (6a1) bezeichnet werden.
Behandelt man beispielsweise die Athylester von (3-oxoocty-liäen)-3-cyclopenten-1-yl}-, J-^-Ä
-1-yl)- und T-X^Äthoxy-E-oxo-^-cyclopenten-i-ylidenXheptancarbonsäure
(8), (6) und (6a), so erhält man Gemische, die das Ausgangsmaterial
und das entsprechende Isomer enthalten, z.B. die Athylester
von 7-G~^"bnox37"~5-oxo-2-(3-oxooctyliden)4-cyclopenten-1-yrj-, 7-(2-iithoxy-4-oxo-2-cyclopenten-1-yl)
und 7-(2-Äthoxy—4—oxo-2-cyclopenten-1-yliäen)heptancarbonsäure
(81), (6·) und (6a1)· Die Verbindungen der
Pormeln (8) und (S1) bzw. (6) und (61) sowie (6a) und (6a1) können
in üblicher Weise - wie bereits mehrfach angegeben - gereinigt und
getrennt werden.
Werden die Verbindungen der Formeln (6), (6a), (8) und (9) mit Säure
in einem wäßrigen Lösungsmittelgemisch. isomerisiert, so kann eine Hydrolyse
des ]5noläthers eintreten. Diese Produkte ergeben bei der Alkylierung
entsprechende Gemische der Isomeren (6) und (61), (6a) und (6a1
(8) und (8«), (9) und (91)·
Sowohl die Verbindungen der Formeln (6), (6a), (8), (9)» (9a) und
(9b) als auch ihre entsprechenden Isomere, d.h. die umgewandelten Ver^
bindungen, können als getrennte Einheiten für die nachfolgenden Umsetzungen,
verwandt werden, Gemische der Verbindungen der Formeln (6),
(6a), (8), (9)» (9a) und (9b) mit ihren entsprechenden Isomeren können
ebenfalls für die folgenden Umsetzungen verwandt werden, und zwar infolge ihrer schließlichen Umwandlung in die Verbindungen der Formeln
(11a) und (11b) - siehe weiter unten -.
Die '/erbindungen der Formeln (9), (9a) und (9b)·, (9')ι(9β') und (9b1)
werden dann mit einem Reduktionsmittel, a.B. Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid,
Iiithium-aluminiumtrimefhoxyhydrid, Natriumborhydrid,
Kaliumborhydrid, Diboran u.a. behandelt, wodurch man Verbindungen der Formeln (10) und (1O1) erhält. Diese Umsetzung - Reaktion S-9 - wird
in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol,
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tert-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan u.a./vorzugsweise bei Raumtemperatur
rn einem Zeitraum von mehreren Stunden und mit einem geringen
Überschuß des Reduktionsmittels durchgeführt. Das Produkt
wird in üblicher Weise abgetrennt, z.B. indem man zuna.ch.st das
überschüssige Reduktionsmittel zerstört, v/as im allgemeinen durch
Zugabe einer verdünnten organischen Säure (verdünnte Essig- oder Ameisensäure) geschieht, und dann sofort mit einem mit Wasser iiicht
mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das Produkt kann durch Chromatographieren
z.B. über Plorisil oder Silifeagel gereinigt werden.
Auf diese Weise kann man die Äthylester von 7-O-Ä^hoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten-1-yl}-
und 7-(3-Äthoxy-3-oxo-2-(5-oxooctyl)-4-cyclopenten-1-y30.heptancarbonsäure
(9) und (9Λ) in die entsprechenden 3-Hydroxyoetylderivate (10 ) und (10f) umwandeln.
Die Verbindungen der !Formeln (10) und (10'), in welchen R7=Hg
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, v/erden dann mit einer verdünnten
wäßrigen Lösung einer stärken Säure, z.B. Schwefelsäure, Chlor wasserstoff säure , Perchlorsäure, Phosphorsäure ,^-Toluolsulf onsäure,
Trifluoressigsäure u.a., vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure,
behandelt, und zwar unter einer inerten Atmosphäre, vorzugsweise
einer Stickstoffatmosphäre; auf diese Weise erhält man die Verbin^
düngen der Formel (11a). Diese Reaktion, Reaktion S-10, wird in
einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton u.a., vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur
von 5 bis 6O0C in 1 bis 48 Stunden (was von der Konzentration
der verwandten Säure abhängt) durchgeführt. Die Verbindungen der Pormel (11a) werden im allgemeinea direkt in verhältnismäßig
reinem Zustand erhaltea, können aber gg£s. auch noch in üblicher
Weise weiter gereinigt werden, z.B. in der bereits mehrfach beschriebenen V.reise. Beispielsweise läßt sich so 7-O~Athoxy-5-oxo-2-(3-hydroxyoctyl)3-cyclopenten-1-yl3heptancarbonsäureäthylester
(40, R7=R8=Äthyl) oder 7-C^-Äthoxy-3-oxo-2-(3-hyäroxyoctyl)-4-cyclopenten-i-yl^heptancarbonsäureäthylester
(101, R7=R0=Athyl)
oder ein Gemi-ch derselben in 7-O,5-Dioxo-2-(;5-hydroxyoctyl)
cj'clopent-i-ylDheptancarbonsäureäthylester (11a) umv/andeln.
im Palle von Ha- und K-borhydrid und u'otralij drofurau und .uloxrai
im ji'allo von Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiuiuli<)rdrid,
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BAD
Die 'Verbindungen der !Formel (11a) -werden auch erhalten, wenn man Verbindungen der JOrmeln (1Q) und (1Ό1), in welchen Rr^Benzyl und Ro=
Alkyl mit 1 "bis 12 EolilenstOffatomen ist,/laydriert, Ms ein Äquivalent.
"Wasserstoff (in Gegenwart eines Hyärierungskatalysators, vorzugsweise
Palladium-auf-Kohle,/aufgenommen, worden/ist. Diese Reaktion, Reaktion
8-1Oa, wird im allgemeinen bei Atmosphärendruck und 20 G durchgeführt,
obwohl es müglich ist, bei höheren und niederen Semperaturen und
Drucken zu arbeiten. Auf diese.-Weise läßt sich beispielsweise 7-(3~
Beiizylozy-5-oxo-2-(!5-hjräroxyoctyl)-3^cyclOpenten-1--yl}-heptancarbonsäureäthylest.er
(10, R~=Benzyl, R8=Äthyl) oder 7-(^-Benzyloxy-3-oxo-2-(3-hyäro3cyoc1y.l-4-cyciopenten-1-y]r)heptancarbonsaureäthylestei«
(101, Rr,=Benzyl, RQ=2ithyl) oder Mischungen derselben in den^-.(j>j5--Dioxo-2-(3-hyäroxyoctyl)cyclopent-1—yl^heptancarbonsäureäthylester
(11a) f umwandeln. :
Die Verbindungen der Pormel (11b) erhält man durch Hydrierung der
Verbindungen der Formeln (10) und (101), in welchen R7=Rö=Benzyl ist,
bis zwei Äquivalente Wasserstoff in Gegenwart eines ^rärierungskatalysators
wie Palladium-auf-Eohleaiifgenommen worden sind. Diese Reaktion,
nümlich 'Reaktion S-IOa1, wird in äerselben ¥eise; durchgeführt
v/i-·; dies für die Eleaktion S-IOa beschrieben ist. Beispielswelse läßt
sich so 7-C>-3onayloxy-5-OXo-2-(3-hydroxy-octyl)-3-cyolopenten-1-yl3-heptancarbonsäurebenzylester
(1O, R^=Rg=BeUZyI) oder 7-C^-Benzyloxy-3-0x0-2-(■J-hydroxyoctyl
)-4—cyclopent en-1-yllheptancarbonsäurebenzj'·!-
ester/ oder Mischungen derselben in 7-0,5—Dioxo-2-(3-hydroxyoctyl)cycl(|
(11b) umwandeln»
jüi.o -Verbindungen der Formeln (11a) und (11b) sind als ß-DioxoverbinduruyOa
dargestellt und bezeichnet. Wie die Verbindungen der Formeln
(4a) und (7a) xömnen sie ebenfalls in den tautonieren ünolformen
existieren; di-j Formeln (11a) und (11b) beziehen sich auf beide tautomero
Formen.
Die Verbindungen döj? Jfox-ifteln (Ha) und (11b) v/erden dann hydriert,
00 üaio mau dia /erbindungen äör Formeln^ {12a)^ und -"("12a1) dow ie (12b)
und (12b1) gewinnt. Diese Reaktion, S~11, wird in derSGiben Weise
- 26 -
durchgeführt, wie dies für die Umwandlung der Verbindungen der
Formel (5) in Verbindungen de-:- iOrmel (6), .Reaktion S-4, beschriebeu
worden ist, jedoch mit der Ausnahme, daß Rhodium auf einem Trägermaterial wie Kohle oder Aluminiumoxyd als Katalysator verwendet
wird und daß man in Gegenwart eines Acetatpuffers, z.B. Alkaliacetat
wie Kaliumacetat oder Alkaliacetat"in Essigsäure in dem
inerten organischen Lösungsmittel arbeitet. So erhält man be is pi .eis
weise aus 7-(3j5-I)ioxo-2-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1 -yl^heptaiicarbonsäureäthylester
(Ha.) das entsprechende 3-Hyürox5'--5-oxo-Derivat
(Verbindung 12a) und das entsprechende 5-Hydro2y-3-oxo-Derivat (Yer
bindung 12a'); 7-(3,5-Dioxo-2-(3-hydroxyoctyl)cyclopenten-1-yl)
heptancarbonsäure (11b) wird ebenfalls in die entsprechend en 3- £ Hydroxy-5-oxo-'Und 5-Hydroxy-3-oxo-Derivate (Verbindungen 12b und
12b1) umgewandelt. =
Es wurde gefunden, daß gelegentlich die 'v/asserstoffaufnalißie aufhört,
bevor die Reaktion S-Ii vollständig abgelaufen ist. In
diesem Fall wird weiteres Katalysatormaterial zugesetzt und die
Hydrierung fortgesetzt, bis die entsprechende Menge "Wasserstoff
aufgenommen ist. Diese Stufe ist von besonderer Bedeutung bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren, daß sich gezeigt hat, daß die Iled-uktion
der Verbindungen der l?oriaeln (11a) und (11b) mit 'Borhyarid
oder Aluminiumhydrid als Reduktionsmittel nicht bis zu dem gewünschten
Produkt geht. Außerdem sind die gewünschten Produkte,
nämlich die Verbindungen der Eormeln .(12a), (12a1), (12b) und
W- (12b1) ß-Hydroxyketone, die sich unter ungeeigneten. Reaktionsbedingungen
sehr rasch zersetzen.
Es ist bekannt, daß die .Reduktion von 3~-itho2cy—2-cyclopenten-ion
mit Hatriumborhydrid 3-Äthoxy-2-cyelopenten-1-öl ergibt und
daß durch anschließende mile, saure Hydrolyse öyclopentenon jedoch
kein 3-Hydroxyeyclopentanon erzielt werden kann. Eg ist weiterhin
bfekannt, daß die Heduktion von 3-Äthoxy-2-cyclche2retion mit' ITabriiimborhydrid
zu 3-Äthoxy-2-cyclohexenol führt, aus dem durch
anschließende milde, saure Hydrolyse Cyclohexenon Jedoch-kein
3-liydroxycyclohexaiton entsteht. V/ie jetat gefunden v;u·'de, läßt
sich S-Benzyloxy^-eyclopenten-i-on in der hier boschriebeneii li
s ■ 109820/rsy^7_
BAD ORIGINAL
1643153
und unter den Bedingungen der Stufe 10a bei Verwendung eines Palladium*
icatalysatörs hydrieren; das so entstandene Cyclopentan-1 ,3-dion kann
unter den .Bedingungen der Stufe 11 reduziert werden, wobei ein Khodiumkatalysator,
vorzugsweise in Gegenwart von ifatrlumacetat und Essigsäure
verwendet wird. Auf diese Weise erhält man 3-Hydroxycyclo;geiitanoi
In gleicner "Weise kann man aus ^-Benzylosy-Z-cycloliexen-i-on 3-Hydroxycyclopentanon
gewinnen. .
Die Verbindungen der Formeln (12a) und (12a1) können auch durch Hydrierung der Verbindungen der 3?ormel "(1ü, ii,=Benzyl, Ro-Alkyl) und
(101, R,,=Benzyl, iio=Alkyl) in Gegenwart von Palladium als Katalysator
und anschließende Hydrierung in Gegenwart" von Rhodium als Katalysator
ohne Isolierung der Verbindungen der*Formeln (11a) und (11Ty) gewonnen
werden. In gleicher Veioe kann man die" Verbindungen der Formeln (12b)
und (12b1) durch Hydrierung von Verbindungen der Formeln (10) und (10')
(ILj-Rg=BeXLZYl) gewinnen. Ist R7=Benzyl und Rg=Alkyl so wird "während
der Hydrierung Über Palladium ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert;
uic erhal .,oiiea Produkte sind die Verbindungen der Formeln (12a) und
(1.Ua1). bind dagegen sowohl R7 als auch Rq Benzylgruppen, so werden
Äquivalente "Wasserstoff während der Hydrierung über Palladium absorbiert
und man erhält als Produkte die Verbindungen der Formeln (12b)
und (12b·).
Die Verbindungen der Formeln (12a) und (12b) sowie (12a1) und (12b1)
können zu den entsprechenden Acylaten, nämlich den Verbindungen der
Formel (13) bzw. (13*) umgewandelt werden. Die Acylierung, Reaktion
S-12, wird durchgeführt, indem man das Ausgangsmaterial mit einem
Säureanhydrid oder einem Säurechlorid bei einer !Temperatur zwischen
O und 6O0C in einem Zeitraum von einer bis zu 30 Stunden umsetzt; vorzugsweise
aeyliert man bei 2,00C 16 Stunden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, Triethylamin, Ohiiiolin, lutidin u.a., vorzugsweise Pyridin, durchGeführt. Die
Produlcto" werden in üblicher v/eise aufgearbeitet. «
Die Verbindungen der Formeln (1ü) und ( 1U') kuimen ebenfalls aeyliert
werden;"die Gewinnung der Aeylate erfolgt unter den Bedingungen, die
für die Ite-iiCtion S-12 beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formeln (-12b), (12b!) und (131)» (13), (R?=V/asaerf3toff)und
(11b) können in die pharinakolotiisch al'iMi^tablcii Salze durch
10982071967 u
■■■■..'; - 28 -
Neutralisation mit den entsprechenden Mengen geeigneter anorganischer
oder organischer Basen umgewandelt werden. Pharmakologisch akzeptable
Kationen sind beispielsweise Metallionen, Ammoniumionen, kationische
Aminformen oder quaternäre Ammoniumionen. Besonders geeignet sind Alkali- und Erdalkalimetallkationen wie Lithium-j Uatrium-, Kalium-,
Magnesium-, Calcium-, Strontium- und Bariumionen; aber auch andere
Metallkationen wie Aluminium-, Zink-, Eisen- und Silber ionen sind erfinäungsgemäß^
brauchbar. Bei den pharmakologisch akzeptablen Aminen kann es sich um primäre, sekundäre oder tertiäre Amine handeln. Beispiele
für geeignete Amine sind: Methylamin, Dimethylamin, Irimethylamin,
Äthylamin, Dibutylamin, Iriisopropylamin, If-Methylhexylamin,
Decylamin, Allylamin, Grotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclopentylamin,
Ephedrinfi, Phenylephrin, Epinephrin, Procain u.a. Beispiele für geeignete
pharmakologisch akzeptable quatemäre Ammoniumkationen sind:
Tetramethylamreionium-, letraäthylammonium-, Benzyltrimethy!ammonium-,
Phenyltriäthylammoniumionen u.a.
Die Umwandlung in diese Salze kann in üblicher und bekannter Weise
durchgeführt werden. Die Auswahl des geeignetsten Verfahrens im Einzelfall
hängt zum 2eil von den iöslichkeitseigenschaften des betreffenden herzustellenden Salzes ab. Im Falle anorganischer Salze ist
es üblich, die ausgewählte Säure in Wasser zu lösen, welches die stöchiometrisch notwendige Menge eines Hydroxydes, Carbonates oder
Bicarbonates mit dem gewünschten Kation enthält. Torzugsweise nimmt
man die Umsetzung in einem inerten organischen lösungsmittel, z.B.
Methanol, Äthanol, Dioxan u.a. vor. Bei Verwendung von liatriumhydroxyd,
Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat erhält man eine Lösung
des ITatriumsalzes. Mach dem Verdampfen des Wassers oder bei Zugabe
eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mit mäßiger Polarität,
z.B. eines niederen Alkanols oder Alkanons, erhält man das feste anorganische
Salz*
Zur Herstellung eines Aminsalzes kann die ausgewählte Säure in einem
geeigneten Lösungsmittel mit mäßiger oder niedriger Polarität gelöst
werden. Beispiele für die erstgenannten sind Äthanol, Aceton und
Äthylacetät; Beispiele für die letztgenannten sind Diäthylather-und
BAD OfIIGINAL
Benzol. Zu dieser Lösung gibt man dann wenigstens die stöchiometrische
Menge eines Amins mit dem gewünschten Kation. Fällt das gewünschte
Salz, nicht aus, so kann man es in fester Form erhalten, wenn man ein
mischbares lösungsmittel mit niedriger Polarität zusetzt oder wenn man die Lösung eindampft. Ist das Amin verhältnismäßig flüchtig, so kann
der Überschuß leicht durch Verdampfen entfernt werden. Im Falle der
weniger flüchtigen Amine is.t es besser, nur stöchiometrische Mengen zu
verwenden, -
Salze, die ein quaternäres Ammoniumkation enthalten, werden hergestellt
mit
indem man die ausgewählte Säurevder stöchiometrischen Menge des entsprechenden
quaternären Ammoniumhydroxyds in wäßriger Lösung vermischt und die so gewonnene Lösung anschließend eindampft.
Die Verbindungen der Formeln (12b) und (12b1) können in die entsprechenden
Ester, d.h. die Verbindungen der Formeln (12a) und (12a1) umgewandelt
werden. Diese Umsetzung, Reaktion S-13, wird so durchgeführt, daß man die ausgewählte Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan,
Diazoäthan, Diazobutan, i-Diazo-2-äthylhexan, öyclohexyldiazomethan,
Diazododecan u.a., umsetzt. Die Reaktion S-13 wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, GhIorQfrom u.a. oder Mischungen derselben,
vorzugsweise in einem Gemisch aus ΊΟ°/Ό Methanol und 90$ Diäthyläther,
bei einer Temperatur von 0 bis 500G, vorzugsweise Raumtemperatur
•(2>°fJ), durchgeführt. Die Produkte können in üblicher Weise gereinigt
v/erden, z.B. durch Eindampfen des Rückstandes und anschließendes J
Chromatographieren. Bei Umsetzung von 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-(3-hydroxyoct</l)cyclopent-1-yl)heptancarbonsäure
(12b) mit Diazomethan erhält man beispielsweise den 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2-(3-hyäroxyoctyl)cyclopent-1-yl)heptancarbonsäuremethylester
(12a).
Die racemischen Produkte und Zwischenprodukte gemäß vorliegender Erfindung
können mit; Hilfe verschiedener bekannter Methoden in ihre
optisch aktiven Komponenten getrennt werden. Diejenigen Verbindungen,
die .ßnole oder freie Säuren sind oder in freie Säuren umgewandelt
werden können, z.B. die Verbildungen Ja, 7a', 11b, 12b und 12b1 werden
mit einer "optisch aktiven Base, z.B. Cinchonin, Chinin, Brucin oder
109820/1967 bad original
- 30 - .
d-und 1- α-Phenyläthylamin behandelt, so daß man die diastereοisomeren
Salze erhält, 'die "durch.Kristallisation getrennt werden kolmeri.
Es ist auch möglich, die Säure mit einem optisch aktiven Alkohol, z.
B. d- und !-Menthol oder üstradiol-3-äcetat zu verestern, und die
diastereoisomeren Ester zu trennen. Die Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen
enthalten, können außerdem mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid einer optisch aktiven Säure oder der freien Säure selbs
in Anwesenheit eines Veresterungskatalysators,z.B. d-Camphorsulfonsau
re, oc-Bromcamphorsulfonsäure oder d- oder 1-6,6'-Dinitrodiphensäure
acyliert werden, so daß man auch hier die diastereoisomeren Ester erhält, die durch Kristallisation getrennt werden können.
Die Trennung der racemischen Prostaglandine und prostaglandin-Jiiiilictien
Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung kann auch durch
Phasenumkehrungs- und Absorptionschromatographie an optisch aktiven
!Trägermaterialien und durch selektive Umwandlung eines Isomeren mit
einem biologisch aktiven prostaglandin-umwandelnden System, z.B.
dem 15-Dehydrierungs-System, welches in den Lungen von Meerschweinchen,
Ratten und Schweinen sowie in Mikroorganismen, z.B. Fungi, enthalten
ist, erreicht werden. Die Umwandlung kann durch -Inkubation,
oder Perfusion, d.h. mit Hilfe bekannter Methoden,- sowie .anschließende
Isolierung und Trennung der beiden gegen die metabolische Umwandlung
resistenten Isomeren von dem durch die enzymatische Umwandlung gebildeten Produkt erreicht werden.
Die vorstehend beschriebenen Reaktionen S-3a und S-6a, die auf der
Wittig-Reaktion basieren, lassen sich allgemein auf Verbinclungen der
Struktur
(20)
anwenden,
. die bereits angegebene^ Bedeutung hat,
Wasserstoff oder eine OR^-Gruppe darstellt,
Rj- die bereits angegebene Bedeutung hat und Q in dieser Formel einen organischen Rest, der keine reaktiven
Oarbonylgruppeii, z.B. Aldehyd- oder Hydroxymethylengruppen enthält,
bedeutet. ,. _ ^ _ - ^
BAD ORIGINAL
Die Verbindungen der Pormel (20) werden mit den Wittig-Reagenzien der
Pormeln (18) und (19) zu den Verbindungen der Eormeln (21) und (22)
N0 -
■Q
H R
I I
Ϊ9
I I
- (O=O
umgesetzt, in welchen n, n^ ,
bene Bedeutung haben.
und Q die bereits angege
Die Reihenfolge der vorstehend beschriebenen Behändlungsstufen kann
geändert werden; anstelle der genannten können äquivalente Reagenzien
benutzt werden, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen. An verschiedenea Stellen sind Älternativwege für die Herstellung
bestimmter Zwischenprodukte beschrieben ohne daß in dieser Hinsicht
alle Möglichkeiten ausgeschöpft sind. Hinweise auf die verschiedenen
möglichen isomeren Zwischenprodukte sind nur dort gegeben, wo sie in
unmittelbarem Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren stehen;
an anderer Stelle sind sie als überflüssig weggelassen worden.
In einer Reihe der folgenden Beispiele wurden die erhaltenen Produkte
durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie (if.M.R.), Infrarot-(I.R.)
und Ultraviolett- (U.V.^Spektroskopie sowie Massenspektroskopie
charakterisiert und definiert. Bezüglich der F.M.R.-Spektroskopie und
Ihrer Anwendung zur Besiänmung chemischer Verbindungen, vgl. Bhac.a und
Williams, "Applications of F.M.R. Spectroscopy in Organic Chemistry",
Holden Day (1964); L.M. Jaekman, "Application df Huclear Magnetic
Resonance Spectroscopy in Organic Chemistry11, Pergamon, Iionäon (1959);
J.D. Roberts, "Nuclear Magnetic1 Resonance", McGfraw Hill,■ H»T, (1959);
Wi'berg und Fest, "The Interpretation of F.H.R. Spectra", Benjamin,
F.I. (1962), ν=. = : .;.:..:. :
- 52 -
Alle N.M.R.-Daten -wurden auf einem "Varian IT.M.R.-Apparat%Mojdeil
A-60 (welcher mit 60 Megahertz betrieben wurde) gemessen und in Hertz
abwärts von Stanäarä-Ietramethylsilan angegeben.
Präparat 1
Cyclopentan-1,3-dion (2); (A)
Eine Lösung von 100 g 4-Oyclopenten-i,3-dion in 1100 ml Benzol und
400 ml absolutem Äthanol wurde in einer automatischen Schüttelvorrichtung
unter Verwendung von 0,5 g eines 5$igen Rhodium-auf-Kohle-Katalysators
hydriert. In dem Maße, in dem die Reduktion fortschritt,
wurden weitere 1,0g 5/^iger Rhodium-auf-Kohle Katalysator zugesetzt.
Die Was s er st off auf nähme hörte auf, nachdem insgesamt etwa 1 Mol Wasserstoff
absorbiert worden war. Das die Verbindung (A) enthaltende Gemisch, das auf diese Weise erhalten wurde, wurde direkt in Beispiel
1, Teil A, ohne weitere Reinigung verwandt.
Präparat, 2
5-(Carbäthoxy-2,4-pentadienyltriphenylphosphoniumbroiiiid (B)
5-(Carbäthoxy-2,4-pentadienyltriphenylphosphoniumbroiiiid (B)
5415 g (0,208 Mol) iripheny!phosphin und 41,4 g (0,19 Mol) Athyl-6-bromsorbat
in 180 ml Chloroform wurden unter Kühlen in einem Eisbad
vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde über Facht unter einer Stickstof fatmosphäre hei Raumtemperatur abgestellt. Man erhielt auf diese
Weise eine Chloroformlösung der Verbindung B.
Verwendet man Methyl-4-bromcrotönat* Methyl^-methyl^-bromcrotonat,
Äthyl-bromacetat' u.a. anstelle von lt.hyl-6-bromsorbat, so erhält man
3-Cärbomethoxy-2~propenyl-, 3-Carbomethoxy-2-methyl-2-propenyl bzw.
Carbäthoxymethyltriphenylphosphoniumbromid.
Präparat 3 ■
2-Oxoheptyltriphenylphosphoniumchloriä (C) '
Unter einer Stickst of fatmosphäre wurden 54 S Mothyltriphenylphosphoniumbromid
in 1750 ml absoluten Äther suspendiert; zu dieser Suspension gab man 46 g 31-33^iges li-Butyllithiüm in W iclis und rührte 2 1/2
Stunden. Das so gewonnene Gemisch wurde durch Glaswolle in eine Lu-
109820/1967
~ y'} ~ iAD ORIGINAL
sung aus 26 ml Caproylchlorid in 800. ml absOlutem Äther filtriert
und eine Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Anschliessend
wurde das Ifüsungsmittel unter Vermindertem Drück entfernt. Zu
dem Rückstand gab man zunächst 1000 ml Chloroform und dann 500 mlkalte
verdünnte Ghlorwasserstoffsäure (5O?5O) und rührte die Mischung
10 Minuten. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit
Wasser gewaschen und über !Natriumsulfat getrocknet; das lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde anschließend, mit handelsüblichen
Hexanen verrührt, die dann abgegossen wurden. Diese Arbeitsweise wurde nooh zweimal wiederholt; danach wurde der Rückstand
in liethylenchlorid aufgenommen, in 700 ml Äther gegossen und
auf O0C abgekühlt. Das Lösungsmittelgemisch wurde abgegossen; der
Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Aceton und handelsüblichen
Hexanen umkristallisiert; auf diese Weise erhielt man die Verbindung '
CJ Ii 186-1880C. ■
Verwendet man Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Benzoyl-, Phenjiacetyl-,
ß-Phenylproplonyl-, 5-(2l-2etra.hydropyranyloxy)-hexanoyl-,
5-Methyl-5-(2'-tetrahydropyranyloxy)-hexanoyl-chlorid u.ä, anstelle
von Caproylchlorid , so erhält man jeweils 2-Oxopropyl-, 2-Oxobutyl-,
2-Oxopentyl-, 2-Oxohexyl-, 2-0xo-2-p.henylat.hyl-, 2-0xo-3-phenylpropyl
2-0xo-4-phenylbutyl-, 2-0xo-6-(2t-tetrahydropyranyloxy)heptyl-, bzw.
2-0xo-6-methyl-6~ (2' -tetrahydropyranyloxy )heptyltrip.henylphosp.honiumchlorid.
.■"■".
Präparat 4 - ä
5-Carbäthoz7-2,4-penfcadienylideα-triphenylp.hosphoran (D)
üine Hischung aus 4»38 g Äthyl-6-bromsorbat, 5,97 g Iriphenylphosphin
und 25 ml Chlor of ort v/ird unter MhI en in einem Eisbad hergestellt
und bleibt in dem schmelzenden Eisbädv24 Stunden stehen. Danach
v/ird die Mischung unter lebhaft ;m Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre
mit 25 ml kalter wäßriger 5$iger JSTatriumhyäroxydlösung
versetzu. 14an setzt das Rühren 10 Minuten fort. Es scheidet sich
eine tief orange-rote organische Phase ab, die mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird; man erhält
auf diene Weise ein Ul, welches die Verbindung D darstellt.
109820/196 7
Verwendet man Methyl—4-bromcrotonatY. . \-
Methyl-S-methyl-^-bromcratonat. :
Äthyl-bromacetat u, ä.
anstelle von iithyl—6-bromsorbat, so erhält man jeweils
3-Garbometh.oxy-2-proρyliäen-, . ; - ;
3-Garbomethoxy-2-methyl·;;2-propyl^äen- bzw.
Garbathoxyme thylen-triphenylp.hu sphoran.
- 34
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1 V»"*vi I
Präparat 5
z /·
- ν .. ■ . ■■■-■.-..-
2-Oxohept;vvliden~triphenylphosphOran (32) . ;
Mne Suspension von 4,0 g Z-Oxoheptyltriplienylpliosplioniumcliloriä in
200 ml Methylenehlorid wird mit 100 ml Wasser vermischt und gerührt,
"bis sich die feste Substanz auflöst. Die Mischung wird dann in einem
üishad abgekühlt und unter Stielest off gerührt, während man eine Losung von. Q,31 g iMtriumhydroxyd in 5 ml V/asser tropfenweise zufügt.
Sobald die Zugabe beendet ist, wird die organische Phase abgetrennt
und mit "Wasser gewaschen, bis sie gegen Papier neutral reagiert.
Dann wird die Methylenchloridlösung abgetrennt und unter vermindertem
Druck eingeengt. Man erhalt auf diese Weise die Verbindung (E) als
!Rückstand. ,
Verwendet man bei der vorstehenden Arbeitsweise stöchiometrisch äquivaleiite
Mengen von 2-Oxopropyl-, 2-Gxobutyl-, 2-0xo-2-phenyläthyltriiDhenylphosphoniunichlorid
u. ä, anstelle von 2-Oxoheptyltrip.henylphosphoniumchlorid,
so erhält man. 2-OxoprQpyliäen-, ^-Oxölmtyliäen-
bzw, 2-Oxöß-phenyläthyliden^-triphenylphosphoran.
.Beispiel 1 . \
l'eil A 3-Äthoxy-2-cyclopenteni-1-on (J1) (3)
Die Mischung, die 102 g Gyclopentan-1,3^diön (2), 1100 ml Benzol und
44Ü ml Äthanol enthält und gemäß Präparat 1 erhalten worden ist, wird
in einen fiuiidkoTben überführt, der mit einer Destillationskolonne,
einer Wasserfalle und einem Kühler ausgerüstet ist. 2u der Mischung
gibt man 3,3 g p-Toluolsulfonsäure. Die saure Mischung wird zum Rückfluß erhitzt, wobei das Azeotrop aus der Wasserfalle entfernt wird.
Im Verlauf von 6,5 Stunden werden so 500 ml entfernt. Das Eeaktionsgemisch,
welches sich in dem Rundkolben befindet, wird gekühlt und
fünfmal mit ^e 250 ml Ifatfiumhydroxydlösung, die mit Natriumchlorid
gesättigt ist, gewaschen. Die organischen Schichten aus 3ede*n der
fünf Wasehvorgänge werden vereinigt und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die jeweiligen Waschwässer wurden mit Methylenchlorid extrahiert, dd.6 wiederum mit den ursprünglich erhaltenen organischen Schichten
vereinigt wurde . Im Anschluß an die Entfernung des organischen
Iiö'sungsmittels im Vakuum verblieben 91 ,0 g eines Rückstandes, der im
109820/196?
Γ- . '- BADOaiQiNAL
—35 - "-■■-': ΰ:" ■"■■■-■.■
Vakuum destilliert wurde. Auf diese Weise erhielt man 62,Qg der 7er-Mndung
(E1) (3), v/eiche bei 620G und 5 mm Druck destillierte und folge
de Analysendaten aufwies: I.E. (Hauptbanden; Methylenchlorid): 1700,
1600 cm"1.
Arbeitet man wie im Beispiel 1, !Teil A, angegeben, verwendet jedoch ■ ■
ein Alkanol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Propanol,
Isopropanol, Butanol, Octanol, Dodecanol u.a. anstelle von Äthanol,
so erhält man die entsprechenden 3-Alkoxy-Verbindungen der ]?ormel (3),
nämlich; 3-Methoxy-, 3-Propoxy-, 3-Isopropöxy-, 3-Butoxy-, 3-Octyloxy-
bzw. 3-^Doäecyloxy-2-cyclopenten-1-on.
Ä 'Jeil°B 3-Äthoxy-2-methyl-2-cyclopenten-1-on (G-) (3)
Wiederholt man das. Verfahren gemäß Beispiel 1, Teil A, verv/endet jedoch
2-Methylcyclöpentan-1,3-dion (vgl. Panouse et al., Bull. Soc.
Ghim. Prancais, 1036, 195^) anstelle von Gyclopentan-1,3-dion , so erhält man die Verbindung (G) (3)·
Verv/endet man anstelle von Äthanol die anderen am Schluß von Beispiel
1, Seil A, aufgeführten Alkanole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, so
= erhält man die entsprechenden 3-Alkoxy-2-met.hyl-2-cyclopenten-1-one
der Pormel (3)* in welchen die Alkoxygruppe Methoxy, Propoxy, Isopropoxy,
Butoxy, Octyloxy, Dodecyloxy bedeutet.
Beispiel; 2 .
ETatriumsalz von SrHydroxymethylen-S-äthoxy^-cyclopenten-i-oii (H) (4)
Eine Lösung von 39»8 g 3-Äthoxy-2-cyclopenten-1-on (E) (;>). in 100 ml
Äthylformiat und 75 ml absolutem Äther wurde tropfenweise au einer
Mineralüldispersion gegeben, die 7»5 g Natriumhydrid in 600 ml absolutem
Äther und 1,0 ml Äthylalkohol enthielt; dabei wurde unter einer
Stickstoffatmosphäre gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Hach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Bisbad entfernt; das Reaktionsgemisch
wurde etwa 18 Stunden gerührt und filtriert, Der -Rückstand
wurde im Vakuum getrocknet; man erhielt auf diese Weise 55,0 g der Verbindung
(H) (4) in Form eines hellgelben Pulvers«
1O902f4|fjSl -
Verwendet man die anderen am Schluß der Teile A und B von Beispiel 1
angegebenen 3-Alkoxy- und 3-Alkoxy-2-methyl-Verbindungen die entsprechenden
Alkylformiate und Alkohole anstelle von 3-Äthoxy~2-cyclopenten-1-on,
Äthylformiat und Äthanol, so erhält man die Verbindungen der
. . 2-cyclopenten-i-on,
Formel (4), nämlich die Hatriumsalze von 5-Hydroxymethylen-3-alkoxy-::7
2.— und i-Hyäroxymethylen-S-alkoxy-Z-methyl-YayclOpenten-i-on (Alkoxy =
Methoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Octyloxy, Doäecyloxy).
In entsprechender Weise führt der Einsatz anderer Metallhydride, insbesondere
Alkalimetallhyäride wie Kalium— oder lithiumhydriä anstelle
von Hatriumhydrid in der vorstehenden Umsetzung der entsprechenden
3-Alkoxy- und 3-Alkoxy-2-methyl-Verbindungen der lormel (3) zu den
entsprechenden Metallsalzen, d.h. den Kalium- und Lithiumsalζen von
5-HydrOxymethylen-3-alkoxy-2-cyclopenten-1-onen und 5-Hydroxymethylen- ä
3-aΓkoxy-2-methyl-2-cyclopenten-1-Όnen der Formel (4)·
Beispiel 2a . ·
p-Hydroxymethylen-S-äthöxy^-eyclopenten-i-on (I) (4a)
Eine Mischung von 55,0 g des jtfatriumsalzes von 5-Hydroxymethylen-3-äthoxy-2-cyclopenten-1-on
(3) in 500 ml Sisv/asser wird unter Rühren
mit etwa 30 ml konzentrierter Ohlorwassastoffsäure, die mit Bis auf
100 ml verdünnt ist, angesäuert. Man setzt das Rühren etwa 15. Min.
fort; danach wird der gebildete Niederschlag durch Extraktion mit
Methylenchlorid abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter verminderten
Druck getrocknet. Auf diese faeise erhält man die Verbindung (i) (4a).
Verwendet man andere Verbindungen der lormel (3) anstelle des Natriumsalzes
von 5-Hyäroxymethylen-3-äthoxy-2-cyclopenten-1-on,so erhält man
die entsprechenden Verbindungen der !formel (4a), ge nach dem verwandten
Ausgangsmaterial.
7-(4-Äthoxy-2-oxo-3-cyclopenten-1-yliden)-3,5-heptadiencarbonsäureäthylester
(K) (5) Zu einer Hicchung von 0,19 Mol ^-Garboathoxy^^-pentadienyl-triphenylphosphoniumbromid
in 180 ml Chloroform, die entsprechend Präparat 2 erhalten worden ist, -
109820/1967
- 37 - BAD
/ig-
gab man 100 ml Chloroform und 24 g (0,136 Mol) des Natriumsalzes von !
Hydroxymethylen-3-ätlioxy-2-cyclopenten-1-oii (4) unter Rühren unter
einer Stickstoffatmosphäre, welches man 68 Stunden fortsetzte. Dann
wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und im.-Yakuum
eingedampft, so daß man einen gummiartigen Rückstand "erhielt.
Der gummiartige Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgeho'mmen und au:
eine Chromatographierkolonne gegossen, die 1 kg Horisil (synthetischeε
Magnesiumsilikat) enthielt. Die Chromatographierkolonne wirde mit IO70
Aceton und 90?* handelsüblichem Hexan eluiert: die Fraktionen wurden
eluierten
in 1000 ml Portionen gesammelt. Die ersten/Fraktionen enthielten kristallines 'fripheny!phosphin. Die späteren Fraktionen , die nach dei
Verdampfen in einem Rotationsverdampfer einen kristallinen Rückstand
ergaben, wurden vereinigt. Der vereinigte Rückstand, der 11,0 g wog,
wurde in 400 ml wasserfreiem Äther aufgenommen, auf 100 ml eingeengt
und filtriert. Die Ausbeute betrug 7}O5 g der Verbindung (K) (5) mit
einem Schmelzpunkt von 81-870O. In einem ähnlichen Versuch wurde dieselbe
Verbindung (K) (5) erhalten, deren Analysenprobe einen Schmelzpunkt
von 84-87°öaufwies und die folgende Analyse darstellte:
berechnet für G16H20O4: G, 69,545 H, 7,30.
gefunden: G, 69,43; H, 7,32.
gefunden: G, 69,43; H, 7,32.
I. R. (Hauptbanden, Mineral ölnebel): 3090, 1/735, 1680," 1645, 1615, 159:
15 85, 1230, 1200, 1175, 1135, 1045, 1025, 1000 cm"1, ;
S stzt man S-Carbomethoxy^-propenyl-, S-C
nyl- oder Carbäthoxymethyltriphenylphosphohiumbromid u.a. f 1Lr Sr-Garboäthoxy-2,4-pentadienyltriphenylphosphoniumbromid,so
erhält- man 5-(Ä0GP-yliden)-, 3-Methyl-5-(AOOP-yliäen)-3-pentencarbonsäuremethylester
bzw. 3-(A*OGP-yliden)propionsäureäthylester, d.h. die Verbindung
der Formel (5).
Setzt man die Salze, vorzugsweise die Natriumsalze, der anderen 5-äroxymethylen-3-alkoxy-
bzw. 5-Hyäroxymet.t3^■len-3-alkoxy-2-methyl-2-cyclopenten-1-one
(4) anstelle von 5-Hydroxymethylen-3-äthQxy-2-cyclopenten-1-on
ein und setzt sie mit dem entsprechenden l'riphenylphospho-
f der Einfachheit halber wird die Abkürzung AOCP für (4~Athoxy-2-oxo-3
Gyclopenten-1-)verwandt.
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J ' BAD ORIGINAL,
nium-bromid, z.B. dem im Präparat 2 bezeichnet/um, so erhält man die
Verbindungen der Formel (5).
7- (4-Ätlioxy-:2-oxo-3-cyclopent en-1 —yliden) -3,5-heptad iencarbonsäureäthylester
(L) (5) ■
Eine Losung von 2,5 g 5-Hydroxymethylen-3-äthoxy-2-cyclopenten-1-on
(4a) in 35 ml Hethylenchlorid wird unter Stickstoff bei 200G gerührt
und mit 7,5 g y-Garbät·hoxy-2,4-pentaäienyliden-trip.henylphosphoran
versetzt. Die Mischung wird etwa 16 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Auf diese V.eise erhält man einen Rückstand,
welcher dreimal mit je 100 ml handelsüblichen Hexanen verrieben
und filtriert wird, um das Triphenylphosphinöxyä zu entfernen.
Das Filtrat wird eingedampft, so daß man einen Rückstand erhält, "
der in Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird auf eine Ghromatographierkolonne
gegossen, die 100 g Florisil enthält. Die Ghromatographierkolonne
wird mit 10$o Aceton - 90?& technischen Hexanan eruiert,
wobei man die"Fraktionen in 100 ml Portionen auffängt. Die zuerst
eluierten Fraktionen enthalten kristallines Triphenylphosphin.
Die späteren Fraktionen, die nach dem Trocknen in einem Rotationsverdampfer
einen kristallinen Rückstand ergeben, werden vereinigt,
in wasserfreiem Äther aufgenommen, eingeengt und filtriert» Auf
diese "weise erhält man die Verbindung (1) (5). :
Verwendet man 3-Garbomethoxy-2-propenyliden^·, 3-Garbomethoxy-2—
methyl-2-propenyliden- oder Qarbäthoxymethylen-triphenylphosphoran |
u.a. anstelle von 5-0arbäthoxy-2,4-pentaäienyliäen-triphenylphosphoran,
so erhält man jeweils 5-(Ä0GP-yliden)- und 3-Methyl-5-(AbGP-yliäen)-3-pentencarbonsäurem&thylester
sowie 3-(AOGJP-yliden) :
propionsäureäthylester. · '■.'"""""."
7-(Ä0GP-yl)heptancarbonsäureäthylester (H) (6) und T'-ClöGP-yliden)
heptancarbonsäureäthylester (H) (6a) ; ;
JSine Losung von 2,50 g 7-(-äOGP-yiiden)-3,5-hept'bdiencarbonßäureäthylester
(5) in 50 ml Äthanol wurde in einer Atmosphärendruck-Hyärier-
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ΛΑ 1643158
to
vorrichtung in Gegenwart von 0,04 g 5$igem Rhoäium-auf-Aluminiumoxyä-Katalysator
hydriert. Each 3,5 Stunden wurde die Hydrierung unterbrochen
und man setzte weitere 0,04 g Katalysator zu. Fach einer Gesamtaufnahme
von 567 ml Wasserstoff (theoretischeMenge = 598 ml)
wurde die Hydrierung abgebrochen; die gesamte Hydrierdauer betrug
6 Stunden. Der Katalysator wurde abfiltriert; das Lösungsmittel wurde
im·.Vakuum entfernt. Der so gewonnene Rückstand wurde in Methylenchlorid
aufgenommen; die Losung wurde auf eine' Chromatographierkolonne
gegossen, die etwa 250 g Plorisil (synthetisches Magnesiumsilikat)
enthielt.Die Kolonne -wurde mit technischen Hexanen entwickelt, die
steigende Mengen an Aceton enthielten. Die mit 10^ Aceton - 90/j technischen Hexanen eluierten Fraktionen wurden nach dem Verdampfen des
Lösungsmittels vereinigt; auf diese Weise erhielt man 1,53 g eines
Produktes, welches aus dem Gemisch der Verbindung (M) (6) und Verbindung
(N) (6a) bestand und folgende Analysendaten aufwies:
I.E. (Hauptbanden; Mineralölnebel): 1735, 1670, 1600 cm"1.
Die so erhaltenen 1,530 g Substanz wurden mit_ den bei zwei entsprechenden
Versuchen erhaltenen Produkten vereinigt. Die vereinigten Produkte
hatten ein Gewicht von 4,30 g und wurden in 33,3;-' Äthylacetat 66,7/ö
Gyelohexan aufgenommen. Diese Lösung wurde auf eine Ohromatographierkolonne-·
gegossen, die 500 g Silikagel enthielt. Die öhromatog]fphierkolonne
wurde mit 33,3/S Äthylacetat - 66,7/S Cyclohexane?! eluiert,
die Fraktionen wurden in 200 ml Portionen aufgefangen. Das Lösungsmittel wurde verdampft; Die Rückstände, die ein UV-Maximum in
Äthanol bei 240 mu zeigten, wurden vereinigt, i-ian erhielt so 2,377 g
der Verbindung (M) (6), welche folgende Analysendaten aufwies:
I.E. (Hauptbanden; Methylenchlorid): 1740, 1700, 1600 cm"1.
N.M.R.: 75 Hz (Triplett, J=7(, 84 Hz (Triplett, J=7), 244 Hz (überlappendes
Quartett, J=7), 310 Hz (breites Singlett).
Die spater eluierten Rückstände, welche I.R.-Absorptionspeaks bei
1600 und 1660 cm und ein -UV-Maximum in Äthanol nahe 260 mu aufwiesen,
wurden vereinigt; auf diese Weise erhielt man 1,16 g der:Verbindung
(M) (6a) mit folgenden Analysendaten:
.* orM^milimaron; ■ T C^ β.2-0./,<-$$ 7 :r' -
.'-.■'■*'.': ■■■■'-. .. . ■■■"■■ : ■ bad
- ■*· -
I b 4 31 5 9
HA
I.R. (HauptTmnden:; Mineralölnebel): 1745, 1715» 1660,. 1600 cm""1.
H.M.E. 74 Hz (Iriple-tt, J=7), 85 ,Hz (IrIpXett, J=7)>
134 Hz (Triplett) 245· Hz (überlappendes Quartett, <F=7), 312 Ha (triplett, J=2),
381 Hz (üiriplett aus Iripletts, J=7, 2).
Verwendet man 5-(l00P-yliden)- oder 3-Methyl-5-(lOGP-yliden)-3-pentencarbonsäureniethylester
oder 3-(AOGP)-ylläen)propionsäureät.'hylester u.a
anstelle von 7~(ÄQCP-yliden)—SiS-heptadienearbonsäureäthylester, so
erhält man' 5-(AOCP-yl)- und 5-(XOCP-ylid en)-, 3-Methyl-5-(lOOP-yl) und
3-Met.layl-5-(ÄOÖP-yliden)pentancarbonsäuremetnylester sowie 3-(ilOGP-yl)-
und 3-(Ä0GP-yliäen)propionsäureätliylester.
Verwendet* man andere Verbindungen der lOrmel (5) anstelle iron 7-(AOGP-J
yliden)-3,5-lie5taäiencarbonsäureäthylester, so ernält man die entsprechenden
Verbindungen der Formeln (6) und (6a), je nach dem verwand ten Ausgangsmaterial.
7-(AOGP-yl)-heptancarbonsäureäthylester (0) (6)
Eine lösung von 2,50 g (7-(ÄOtiP-yliä.en)heptanearbQnsäureäthylester
(6a) in 50 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphär end ruck
in Gegenwart von 0,08 g eines RhödIüm■-·aüf-Äluminiumoxyd-Eai3alysators
hydriert* Sobald etwa 200. ml Wasserstoff absorbiert sind, wird die
Hydrierung beendet. Bas Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator
zu. entfernen. Bas I1IItrat wird unter vermindertem Brück eingedampft, so daß man einen Rücfcs-feand erhält. Bläser Rückstand wird
durch Ghromatographleien über 250 g Sillkägel gereinigt, und zwar in.
Öer \ieise % daß man den In einer kleinen Kfenge Methylenehlorid gelösten
Jiüoks,tand auf die Eolonn© gifct und mit 100 ml Portionen von
53*3^ Ithy/lacetat - 66*7$ Gyciohexan eluiert. BIe Eluiata werden
unter vermindertem Brück getro-öknöt. BiB Rückstände.·$ die d^tröh UV-Äbsorption
bei 240 mu und IRH4b'So^%lonBbanien bei 1? 40» 1700 und
maxi. 4ie Wrbteiung föl f€)* >
-
vott
^ 41
BAD
lt>43159
7-(Ä00P-yliden)heptancarbonsäureäthyiester, so erhält man 'die anderen
dem jeweils verwendeten Ausgangsmaterial entsprechenden Verbindungen
der Formel (6). ..**■■ .-■ :
7-(2-lthoxy-4-oxO-2-Gyclopenten-1-yl)heptanear"b.onsäureäthylester
Eine lösung von 1,01 g 7-(ÄOCP-yl)heptancarbonsäureäthylester/und 0,05
p-Ioluolsulfonsaure in 25 ml absolutem Xthanol wird unter Stickstoff
etwa. 16 Stunden bei 200C gerührt. Durch Dünnschiehtchromatographie
einer Probe des Reaktionsgemisches an einer Silikagelplatte, die mit
Äthylacetat entwickelt wurde, konnte gezeigt werden, daß zwei Flecke
von annähernd gleicher Intensität vorhanden waren, von denen der weniger
polare dieselbe Beweglichkeit aufwies wie das Ausgangsmaterial (6). Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wäßriger ITatriumbicarbonatlö'sung
neutralisiert und im Yakuum eingeengt. Der auf diese Weise gewonnene Rückstand wurde in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Das
organische Lösungsmittel wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt;
die konzentrierte Lösung wurde auf eine Ghromatographierkolonne mit 100 g Silikagel gegossen. Die Eolonne wurde mit 2:1 -Cyclohexan-Athylacetat
eluiert, wobei die Fraktionen in 50 ml Portionen aufgefangen wurden. Die zunächst eluierten Fraktionen, in diesem Fall die Fraktion
15-22, zeigten ein IR-Absorptionsspektrum, das mit dem des Ausgangsmateriales
(6) im wesentlichen identisch war. Diese Fraktionen wurden vereinigt; auf diese Weise erhielt man'0,4-14 g des Materiales (6)
zurück. Die späteren Fraktionen, ,in diesem Fall die Fraktionen. 23-34»
zeigten ein IR-Spektrum, welches sich von dem des Ausgangsmateriales
unterschied. Sie wurden vereinigt und von dem Lösungsmittel befreit»
Auf diese Weise erhielt man 0,335 g 7-(i-Ä0JCP-yl)heptanGarbonsäureäthylester
(61) mit folgenden Analysenwerten:
* Für den Rest "2-äthoxy-4-oxo-2-cyclopenten-1-" wird nachfolgend
die Abkürzung "i-ÄOCP-^verwendet,, um ho eine rasche Unters ehe id utig
von dem Rest ll-4-äthoxy-2-oxo-3-cyclOpenten-1-", für den schon die
Abkürzung ÄOCP verwendet wird, zu ermöglichen.
!§§!£§#ItSf
äthyljsster mit folgenden Analysenwerten: . ■
ίί.Μ.ΐί. 73 Hz (Triplett, J=7), 84 Hz (Triplett, J=7), 244 (überlappen-'
des Quartett J=7), 310 Hz (scharfes Singlett)» ·
Verwendet man andere Verbindungen der !Formel (6) wie 5-(Ä0GP-yl)- odei
3-Me thyl-5-(ÄOCP-yl)pentancarbonsäuremet.hylest er oder 3-(lOCP-yl)propionsäureäthylester
u.a. anstelle von 7-(ÄOGP--yl).heptancarbonsäureäthylester,'so
erhält man 5-(i-l0CP-yl)pentan"car'bonsäuremet.hylester
oder 3-(i-ÄÜGP-yl)propionsäureäthylester oder 3-Methyl-5-(i-ÄOGP-yl)
pentaiicarlDonsäuremethylester.
Verwendet man andere Alkohole wjLe Methanol, Propanol, Isopropanol,
Butanol, üctanol, Dodecanol u.a. anstelle von Äthanol, so erhält man
die entsprechenden Enoläther. ·- '
Verv/endet man die Verbindung der formel (6a) anstelle von 7-(Ä0GP-yl)
heptancarbonsäureäthylester,so erhält man die Verbindungen der lormle
(6a1), nämlich «& (2-Alkoxy-4-oxo-2-cyclupenten-1-yliäen)all5:ancarbonsäurcallcylester,
d.h. die Stellungsisomeren der Verbindungen
der Formel (6a). ■
Anstelle von p-Toluolsulfonsäure kann man bei der Arbeitsweise ge-_
maß Beispiel 4a auch eine äquivalente Menge Bortrifluorid-Atherat
oder xiassorf-reien Chlorwasserstoff verwenden. -
3-(i-l0GP-yliäen)propionsäureäthylester (6aV)
Sine Losung.aus 5,7 g 3-(A0GP-yliden)propionsäureäthylester (6a),
K^wa?11 26° mu iT1 50 ml fässer-, die 60 Tropfen konzentrierte
Schwefelsäure enthielt, wurde bei Bäumtemperatür (20 G) zwei Stunden
gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde, filtriert.Man erhielt
4,9 g eines festen Produktes, welches aus Äthylacetat umkristallisiert
wurde. Man erhielt so 3,4 g 3^(2-°) t-yliflen)|)röpion^säureäthylester
mit■■ S1.; 155-156OG (unter Zersetzung)ünä den folgenden
■Analysendaten: .'"."■ ' ; ; ; .:
Analyse: berechnet für G10H12O.ί G, 61,21 ; H, 6^17ί' ' '
os 109020/1967 r
) = Hyäroxy-4-oxo-2-cyelopenlei|r*1 / =■■
■■>.■.;
gefunden: C, 61,12j H, 6,19.
. I.R. (Hauptbanden,· Mineralölnebel): 2680, 2500, 1735tf, 16J"5,. 1620,
; 1565, 1500 cm"1.
U.T. (Äthanol): 275,5 mu (£=17,900).
Ή.M.R. 74-Hz (l'riplett, J=7); 175 Hz (Dublett, J=2); 195 Hz (Dublett,-J=7);
249 Hz (Quadruplett, J=7);322 Hs (Singlett); 373 Hz (triplett aus iripletts, J=2,7) und 505 Hz.
Zu einer Suspension von 0,85 g 3-(2-Hyäroxy-4-oxo -2-cyelopeiiten-1-yliden)propionsäureäthylester
in 30 ml Äthylacetat gibt man bei etwa 200C eine verdünnte ätherische Lösung νυη Diazoätlian bis eine
gelbe Farbe bestehen bleibt. Danach gibt man einige tropfen Essigsäure zu, um den Überschuß an Diazoäthan zu zersetzen. Die Losung
φ wurde mit gesättigten wäßrigem Fatriumbicarbonat gewaschen, getroclcnet
und eingeengt. Auf diese Weise erhielt man 3-(i-Ä0u]?-yliden)propionsäureäthylester
(6a1).'
I.R. (Hauptbanden; öhloroformlösung): 1765, 1760, 1590 cm"1.
U.V. (Äthanol): 268 mu (Schulter 247 mu).
N.M.R. 75 Hz (Triplett, J=7); 171 Hz (Dublett, J=2); 186 Hz (Dublett
j=7); 247 Hz (Quadruplet^, J=7); 327 Hz (Singlett); 365 Hz
(triplett aus Sripletts, J= 2,7).. - - '
In der gleichen Weise können andere Enoläther der Eormel (6a) selektiv
zu ihren entsprechenden freien Enolen hydrolisiert werden.
Die freien Bnole können mit Diazoäthan oder anderen DiazoarkuriGii
P wie Diazomethan wieder veräthert werden, so daß man die entsprechenden
stellungsisomeren Bnoläther der Formel (6a1)erhält.
Beispiel 4d -
3-(i-Ä00P-yl)propionsäureäthylester (61)
Eine Iiösung aus 1,24. g 3-(i-Ä0CP-yliden)propionsäureäthylester
(6a1). i-n 50 ml Äthanol wird bei Atmosphärendruck in einer "Hydriervorrichtung
in Gegenwart von 0,06 g eines 5'/iigen llhodium-auf-Aluminiumoxyd-Katalysator
hydriert, bis etv/a 1 Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Die Reduktion wird dann.abgestoppt,
übt Katalysator wird abfiltriert und das lösungsmittel wird im
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- 44 -■ '■ BAD ORIGINAL
Vakuum entfernt, so daß ein Rückstand verbleibt. Der Rückstand
wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird auf eine Ghromatographierkolonne
mit 1QO g Florisil gegossen, die Kolonne wird mit
1S:85-Aceton : technischen Hexanen eluiert*
Die Fraktionen, die eine UV,Absorption bei 240 mu, jedoch nicht bei
270 mu aufweisen, v/erden vereinigt und ergeben nach Verdampfung ■
des Lösungsmittels die im Titel des Beispiels 4d genannte Verbindung
mit folgenden Analysenwerten:
I.It. (Hauptbanden; Methylenchloridlösung) 1740, 1700, 1600 onT1.
H.M.E.: 74 Hz (Triplett, J=7); 85 Hz (Triplett, J=7); 246 Hz (Quartett,
J=7) und 312 Hz (Singlett). ' ..
Verwendet man andere Verbindungen der formel (6a1) anstelle von
3-(i-Ä00P-yliden)propionsäureäthylester, so erhält man die entsprechenden
Verbindungen der Pormel (61)·
iiatriumsalz 7-(5-Hydroxymethylen-ÄOÖP-yl)heptancarbonsäureäthylester
(7) ' ■ '
Zu einer Lösung von 8,46 g 7-(ÄOGP-yl)heptancarbonsäureäthylester
(6) in 20 ml Äthylformlat und 200 ml absolutem Ither gibt man eine
Mineralöld ispers ion, die 1,4 g iJatriumhydrid enthält. Das Reaktions·
gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 66 Stunden gerührt.
Dann gibt man 200 ml absoluten iither zu, um die Äthermenge zu ersetzen,
die während der 66 Stunden entwichen ist. Die ätherische
Mischung wird filtriert; man erhält so 9,20 g einer festen Substanz;
die aus der Titelverbindung gemäß Beispiel 5 besteht.
Verwendet man 5-(A0GP-yi)- oder 3-Methyl-5-(l00P-yl)pentancarbonsäuremethylester
oder 3-(AÖGP-yl)propionsäureäthylester u.a. anstelle von 7-(Ä0öP-yl)heptancarbonsäureäthylester, so erhält man
das Iiatriumsalz des 5-(5-Hydroxymethylen-l0GP-yl)- oder 3-Methyl~5-(5-hydroxymethylen-lOClB-yl)pentancarbonsäuremethylesters
oder das Matriumsalz des 3-(5-Hydroxymethylen-Ä00P-yl)propionsäureäthylesterB,
Verwendet man in gleicher Weise andere Verbindungen der IOrmel (6)
anstelle von 7-(Ä0GP-yl)heptancarbonsäureäthylester,so erhält man
- 45 - 10 98 20/1967
die dem verwandten. Ausgangsmaterial entsprechenden Terbindungen-..4er
.Formel (7), _ , /
Verwendet man andere Metallhydride, insbesondere Alkalimetällhydrlde,
z.B. Kalium- oder Lithiumhydrid anstelle von Ifatriumhydrid, so erhält man "bei der vorstehenden. Umsetzung mi'tr' den Verbindungen der
formel (6) die entsprechenden Metallsalze, d.h."die Kalium- und Lithiumsalze
der "Verbindungen der Formel (7). "
Beispiel 5a =
Natriümsalz von 7-(^-Hydroxymethylen-i-lOCP-yl)heptancarbonsäureäthylester
(71)
Zu einer Lösung von 2,82 g 7--(i-Ä0CP-yl)heptancarbonsäureäthy!ester
(61) in 4>O ml Ithylformiat und 150 ml n-Pentan gibt man eine Mineralöldispersion,
die 0,26 g Uatriumhydrid enthält. Das Reaktionsgemisch
wird unter"einer Stickstoffatmosphäre bei 10 bis 25°O 66 ütunden
gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert. Auf diese Weise erhält man 2,65 g das im Titel von Beispiel 5a genannten
Salzes.
Verwendet man 5-(i-Ä'0GP-yl)- oder 3-Methyl-5-(i-Ä'OGP-yl)pentancarbonsäuremethylester
oder 3~(i-Ä'0CP-yl)propionsäureäthylester u.a. anstelle von 7-(i-Ä*0CP-yl)heptancarbonsäureäthylester, so erhält man
das Hatriumsalz von 5-(5-Hydroxymethylen-i-ÄOCP-yl)-oder 3-Methyl-5-(S-hyäroxymethylen-i-ÄOOP-ylOpentancarbonsäuremethylester
oder 3-(5-Hydroxymethylen-i-iiOGP-yl)x3ropioasäux'eäthylester.
Verwendet man andere Verbindungen der !"'ermel (61)» d.h. dio Stellungsisomeren
der Verbindungen der formel (6) anstelle von 7-(i-Ä00P-yl)heptancarbonsäureäthylester,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen- (7')i d.h. die Stellungsisomeren der Verbindungen der
Formel (7).
Bei Verwendung anderer Metallyhdride, z.B. Kalium- und Lithiumhydrid
anstelle von Natriumhydrid, erhält man die entsprechenden Kalium-
und Lithiumsalze.
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™ 4 BAD ORlGiNAL
"" ΊΒ43159
: ■ ■ : <ff ■■.■
. .
r (7a)
Eine Mischung aus 55,0 g des Iiatriumsalzes von 7 -(5 -Hydroxy me thy len-ÄOCP-yl)heptancarbonsäure.äthylester
und 500 ml Eiswasser werden unter Rühren mit etwa 15 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, die mit
Sis auf 100 ml verdünnt sind, angesäuert. Man setzt das Rühren noch
etwa 15 Minuten fort; danach wird der gebildete Niederschlag durch
Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise die
iitelverbiiidung gemäß Beispiel 5b.
Verwendet man andere Yerbindungen der FormelnC?) und (71) (d.h. die
Stellungsisomeren der ersteren) anstelle des latriumsalzes des 7-(5- ä
Hydroxymethylen-ÄOCP-ylJheptancarbonsäureäthylesters, so erhält man
die Verbindungen der Eormel (7a) und (7a1) (7a1 = Stellungsisomere
von 7a).
7_^3_^-thoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyl·iden)-3-cyclopenten-1-yl^heptancarbonsäureäthylester
(ö)
9,20 g feste Substanz, die aus dem Hatriumsalz des 7-(5-Hydroxymethyleii-ilOCP-yl^eptancarbonsäureäthylesters/besteht
und gemäß Beispiel ■j erhalten worden ist, gibt man zu einer Suspension von 15,0 g 2-Oxoheijtyltriphenylphosphoniumbromid
in 250 ml Ghloro-form; man erhitzt
unter Stickstoff 4- Stunden zum Rückfluß, das Reaktionsgemisch wird
dann gekühlt, mit Viasser gewaschen und vom Lösungsmittel befreit.
Der liüokstaad v;ird in Methylenchlorid aufgenommen und auf eine Ghromatographierkolonne
gegossen, die 800 g llorisil (synthetisches
I-IagLiesiumsilikat) enthält. Die Kolonne wird mit technischen Hexanen,
die steigende Mengen an Aceton enthalten,, entwickelt. Die Fraktionen,
die eine Haupt'-UT-Absorption nahe 272 mu aufweisen (im vorliegenden
Fall mit 1O^ Aceton - 90'/ technischen Hexanen-eluiert) wurden nach
Verdampfung des Lösungsmittels vereinigt. Auf diese Weise erhielt man 2,32 g der Titelverbindung von Beispiel 6. Diese Verbindung wies.
folgende Analysendaten auf: ·
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I.R. (Hauptbanden; Methylenchlorid): 1760, 1720, 1615, 1590 cm- .
H.M.Ii.: 53 Hz -(Triplett); 75, 87 Hz (überlappende Tripletts); 140 Hz
(breites Triplett); 172 Ha (breit) 197 Hz (Dublett, J=7); 218 J
(Dublett, J=7)l 245 Hz (überlappende Quartetts); 513 Hz
(Singlett); 571 Hz (Triplett, J=7); 409 Hz (Triplett),
Verwendet man das Eatriumsalz von ^-^-Hydroxymetliylen-AOGP-yl)- oder
5-Methyl-5-(5-H57"äroxyiaethylen-ÄOGP-yl)pentancarbonsäüremethylester ode:
von S-iS-Hydroxyjuethylen-AOCP-yl^ropionsaureatliylester u.a. anstelle
des Uatriumsalzes von 7-(5-Hydroxymethylen-ÄOCP-yl)heptancaxiDOnsäureäthylester,
so erhält man 5-(A)- oder 3-Methyl-5--(^peiitan;Carbonsäu-remethylester
bzw. 3-QOpropionsäureätliylester, wobei A = (j-Äfclioxy-5-oxo-2-(5-oxooctyliden)-5-eyclopenten-"1r-yl3-ist.
"-'-
Terv/endet man Z-Oxopropyltriplienylphosixaoniumclilorid/anstelle von 2-Oxolieptyltriplienylpliospnoniumbromid,
so erhält man 7— ζρ-Ä'tlioxy-5-;oxo-2-(
5-oxobutyliden)-3-cyclopenten-1 -yOheptanoarbonsaureatiiylester.
Verwendet man die -.Salze,- vorzugsweise das ITatriumsalz von anderen*Verbindungen
der lOrmel (7) anstelle von 7-(5-Hydroxymetlιyl·en-ÄOGP-yl).lleptancarbonsäureäthylester
und setzt mit dem geeigneten Triphenylplios-Xjlioniumchlorid,
z.B. den in Präparat 5 aufgezähltenr um, so erhall;
man die entsprechenden Verbindungen der Eormel (8), _diö je nach dem
eingesetzten Ausgangsmaterial und dem Triphenylphosphoniumchlorid verwandt
werden. · ■---...-■ .
Beispiel 6a - .. . : ■
7-C5--A-thoxy-3-oxo-2-(5-oxooctyliäen)-4-cyclopenten-1-yl)heptaiicarborisäureäthylester
(8!)
2,65 g-.cl.es. iiatriumsalzes von 7-(5~Hydroxymethylen-i-iLOGP-yl).lieirtancarbonsäureäthylester
(71) gibt man au eiiiei' Suspension von 4,3 g
2-Oxoheptyltriphenylphosijhonlumbromiä in 1150 ml Tetrachlorkohlenstoff.
Die .Mischung wird utiter einer Sticks-tpffatmosphäre 16 Stiindeti bei 25°G
und dann zwei Stunden bei Rüclcflußtemperatür gerührt. Das Reaktionsgemische
wird.,abfiltriert und gekühlt; Das Piltrat wird eingeengt-, so daß
man einen Rückstand: erhält. Dieser Rückstand wird in 2:1 Cyclohexan
zu Äthylacetat gelost; die Losung v/ird auf cine 'Chromaloc-x-aphicrkciloiini
109820/1967
^8-_ '. -.". BADORiGlNAL
16Λ3159
gegossen, αie ^uO g Silicagel enthält. Die Kolonne wird mit 2:1 Gyclohexan
au iithy lace tat entwickelt, wobei die Fraktionen in 200 ml Portionen
aufgefangen werden. Die Fraktionen, die im TJY ein Absorptionslnaxiinum
bei 260 mu (das sind in diesem Fall die Fraktionen 12-19) aufwiesen,
wurden vereinigt. ITach Entfernung des losungsmittels lagen
1,0;) g der Site!verbindung von Beispiel 6a vor. Diese Verbindung wies
folgende Analysendaten auf: ' - ■
I.R. (Hauptbanden; Methylenchlorid): 1710, 1600, 1580 cm"1.
tr.T. 260 mu (Schulter 247 mu)
"li'.M.a. t>3 flz (Breites triplett); 198 Hz (Düblett, J=7); 245 Hz (überlappende Quartetts, J=7); 514 Hz (breites Singlett); 364 Hz (Tri
platt, J=7).
Verwendet man andere Salze, vorzugsweise das latriumsalz äerVerbindun-x
gen (7')> d.h. der Stellungsisomeren der Verbindungen der Formel (7)
aaßte±le des ifatriumsalzes von 7-(5-Hydroxymethylen-i-ÄOGP-yl)heptancarbonsuui-eäthylester,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen s der Formel (81), das sind die Stellungsisomeren der Verbindungen der
Formel (8).
üeispiel ß-'o
7-C3"-^thoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyliäen)-4-cyclopenten-1r-y33hePtancarbon-"
säureäthyles.ter (8) .
Eine Mischung aus 2,5 g 7-(5-Hydroxymethylen-ÄOOP-yl)heptancarbonsäureäthylester
(7a), 5,0 g 2-Oxoheptylidentriphenylphosphoran und
1L»O ml 't'etrachlorkohlenstoff v/ird -unter einer Stickstoffat-mosphäre
etwa 16·Stunden bei 250G und dann 2 Stunden bei Rückflußtemperatur
gerührt. Das ileaktionsgemisch viird dann eingeengt, so daß man einen
jiiickotarid erhält, welcher in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die
Lösung wird auf eine Ohromatographierkolonne gegossen, die 200 g
Floriüil (synthetisches Magnesiumsilikat) enthält. Die Kolonne wird
mit technischen He^anen, die^teigende Mengen an Aceton entha,lten, ent
wiciceit. Die Fraktionen, die im U.V. eine stärkere Absorption nahe
mu aufweisen, werden eingedampft; auf diese Weise erhält man die
1'it el verbindung γοη Beispiel 6b,
10982071967
- 49 -
SO
Verwendet man 5-(5-HydroxyTnethylen-iOCP-yl)- oder 3-Methyl-5-(5-Hydroxymethylen-ÄOGP-yl)pentancarbonsäuremethylester
oder 3-(5-Hydroxy
methylen-A'OCP--yl)propionsäureäthy!ester anstelle von 7-(5-Hydroxymethylen-AOCP-yl)neptancarbOnsäureäthylester
so erhält man 5-00- oä 3-Methyl-5-CA3pentancarbonsäuremethylester ΐ>ζν/· 3-QQ.pxOpionsäureäthylester,
wobei A = C3-Äthoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyliden)-3-cyclopenten-1-yl)
"bedeutet.
Verwendet man in gleicher,Weise 7-(5-Hydroxymethylen-i-ÄOGP-yl)hep-tancarbonsäureäthylester
(7a1) und andere Verbindungen der J?ormel ( 7a') anstelle von "7-( 5-Hydroxyniethylen-ÄOGP-yl)heptaneärbonsäureäthylester
(7a), so erhält man 7-(j5-Athoxy-3-oxo-2-{3-oxooctyliden)-4-cyclopenten-i-yOheptancarbonsäureäthylester
(81) sowie die anderen entsprechenden Verbindungen der lOrmel (81)·
Beispiel Ί ,r ; -
7- (3-ü.thoxy-5-oxo-2ß-( 3-oxooctyl) -3-cyclopenten-i oc-yQheptancarbonsäureäthy!ester
(9) <~
Eine Lösung von 1,257 g 7-O--^:';noxy~5-oxo-2-(3-oxooctyliden)-3-cyclopenten-1-yr)heptancarbonsäureäthylester
in 50 ml Äthanol wurde bei Atmosphärendruck· in einer Hydriervorrichtung in Gegenwart von 0,10 ,g
eines 5^igen Shodium-auf-Kohlekatalysators hydriert. Nachdem dIo lösung 34,2 ml V/asserstoff aufgenommen hatte, wurden weitere 0,10 g
Katalysator zugefügt, wodurch weitere 7 ml Wasserstoff absorbiert
wurden. Der Katalysator wurde dann" abfiltriert; das lösungsmittel
' wurde im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methylenchlorid
aufgenommen; die Lösung wurde auf eine Chromatographierkolonne
mit 100 g Elorisil (santhetisches Magnesiumsilikat) gegossen.
Die Kolonne wurde mit technischen Hexanen, die steigende Mengen an
Aceton enthielten, entwickelt. Die Fraktionen, die im U.V.. eine
stärkere Absorption nahe 240 mu (im vorliegenden EaIl mit; 10>
Acebon _^ t- 90^ technischen Hexanen eluiert) aufwiesen, wurden nach Verdampfung
° des Lösungsmittels vereinigt; auf diese V/eise erhielt-man 0,929 g
co
oo der Titelverbindung von Beispiel 7, welche die folgenden Analysen- .
C5 daten aufwies: " - -
<° I.R. (Hauptbanden; Mineralölnebel): 1745/1700, 1610 cm .
«o N.M.It. 53 Ez (Triplett); 243 Hz (überlappende Quartetts); 306 Ha
(Singlett).
" bU ~ ' BAD OTfQUsIAL
Verwendet man 5-QQ- oder ^-
ester oder 3-(^proplonsäureäthy Lester öder-7--Q-- Ätho3:y-5-oxo-2-(3-oxobiityliden)-3-cyclopeiiten-1-yl^lieptancarbOnsäureä1;3aylester anstelle von 7-C^heptancarbonBäureäthylester, wobei A= O-Äthoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyliden)-3-cyelopenten-1-yt} ist, so erhält man jeweils die entsprechenden 5-(^-liiihoxY~5-oxo-2B~(^-oxooctjl)-3~ cyclopenten-ia-ylQderivate bzw; im. letztgenannten Pail das 7-O~" Ätho2cy-5-oxo-2ß-(3-o2:obutyl)-3-cyclopenten-1a-yX}-dörlvat.
ester oder 3-(^proplonsäureäthy Lester öder-7--Q-- Ätho3:y-5-oxo-2-(3-oxobiityliden)-3-cyclopeiiten-1-yl^lieptancarbOnsäureä1;3aylester anstelle von 7-C^heptancarbonBäureäthylester, wobei A= O-Äthoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyliden)-3-cyelopenten-1-yt} ist, so erhält man jeweils die entsprechenden 5-(^-liiihoxY~5-oxo-2B~(^-oxooctjl)-3~ cyclopenten-ia-ylQderivate bzw; im. letztgenannten Pail das 7-O~" Ätho2cy-5-oxo-2ß-(3-o2:obutyl)-3-cyclopenten-1a-yX}-dörlvat.
Verwendet man andere Verbindungen der Formel (8) anstelle von 1-(Jp-Äthoxy-5-oxo—2-(3-oxooctyliden)-3-cyclopenten-1-yl3iieptancarbon-"
säureäthylester, so erhält man je nach dem Ausgangsmaterial die
entsprechenden Verbindungen der Formel (9).
■ - -■■<
I
Beispiel 7a ■ ■
-5—Qxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten--1a-yr)heptancarbpnsäureäthylester
(9)
Eine lösung aus 10,3g 7-Q-Athosy-5-oxo-2-(3-oxooctyliden)-3-cyclopenteii-1-yl)heptancarbonsäureäthylester
(8), 200 ml- Äthanol und 2Ü kröpfen: iDriäthylamin v/ird unter Schütteln und bei einem Druck
^ e*wa 2,B kg/cm in einer Hyäriervorrichtung in (Jegenv/art von
3üö mg 5vigem Palladium-auf-Kohlelcatalysator hydriert·. Hach 17stündigeni
Jchiitteln ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen
worden,. Die .Reduktion würde unterbrochen und" die qualitative U.V. Absorption
v/urde in Äthanol gemessen. Das Vorliegen eines Absorp-Tionsmaximum
bei 239 mu. und das Fehlen eines Peaks bei'272 mu ·
zeigte an, daß die Umsetzung vollständig war. Der Katalysator wurde abflltriert; das Piltisat■ wurde- eingeengt,» so daß man einen Hückstajid.
yon 9,ti5 g. erhielt. ' .. ■ -
Insgesamt 12,2, g Material^.. welches" wie vorstehend angegeben hergers.tellt
worden war, wurde in der Mindestmenge 2:1 Gyelohexan zu .
r/*thylace.tat gelust und auf eine Chi^omatographierkolonne gegossen,·
welche-.1.kg Silikagel enthielt.. Die JColonne v/urdemit. 5Θ0 ml ■ . .
Fraktionen 2:1. Gyclohexan. zu Äthylacetat eluiert. Die Fraktionen,
die im U.V. eine Absorption nahe 260 mu zeigten (das sind-in die-«.
3em Fall die Fraktionen 17 bis 24), wurden vereinigt und einge-
.„·'■"«« ^ 10982071 /'
dampft; auf diese Weise."erhielt man 8,1 g der TJJBlverbiiidung" gemäß
Beispiel 7a. Die ersten Fraktionen, die Icein U.Y.-Absorptioiisiiiaxima
zeigen (Fraktionen 6-9), wurden vereinigt und eingedampft. Auf diese
Weise erhielt man 4-65 mg eines Materiäles, welches "bei 220 mu eine
U.V.-Absorption aufwies und welches als 7-C5-Äthoxy-5-oxo-2ß-(5-osooctyl)cyclopent-1a-yl3heptancarbonsäureäthylester
identifißlezifvieraeii
konnte. 100 mg dieser Substanz wurden in 0,^- ml Tetrachlorkohlenstofii:
aufgenommen und in ein N.M.K.-Rohr eingebracht. Hin feiner Strom
trocknen Chlorwasserstoff gases wurde durch das H".H. I'u-iiohr geblasen.
üTach etwa 5 Minuten wurde der Chlorwasserstoff strom abgestellt. Die
lösung enthielt jetzt 7-C5-0xo-2ß-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten~1a-3ri);h.e
tancarbonsäureäthylester, v/elcher durch Eindampfen zur Trockne isoliert werden konnte. Das so hergestellte Material kann ggfs. durch
Chromatograph!eren über Silikagel in Athylacetat-Cyclohexan 1:10
weiter.gereinigt werden; dabei werden die Fraktionen vereinigt, die
im U.V.-Absorptionsmaxima nahe 217 mu und If.M.H. bei 4-54- Hz (Quartett
und bei 561 Hz (Quartett) aufweisen. 7-C5-Oxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-cyclo
penteii-ia-yQheptancarbonsäureäthylester besitzt vasodepressorlsche
und fett-mobilisierende Wirkung; Die Verbindung kann im übrigen in
der nachstehend beschriebenen Weise als Zwischenprodukt benutzt Λ/erdc
Eine Mischung aus 0,325 g 7-C3-Äthoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyl)c3~cloi)eiiti-yl^heptancarbonsäxireäthylester,
0,30 g Kaliumcarbonat in 3»ü ml Wasser und 1=5 ml Äthanol wird unter Stickstoff 16 Stunden sum iiückflu
erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und im Vakuum von dem Äthanol befreit. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt; die Lösung wird mit
Äther und Methylenchlorid extrahiert. Der wäßrige Teil wird mit verdünnter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid
extrahiert.Verdampft man die Methylenchloridlösung zur Trockne, so
erhält man 0,270 g 4-Butylhexahydro-2,5-äioxo-1-indanheptancarbonsäur
mit folgenden Analysenwerteni
I.R. (Hauptbanden; Methylenchlorid)s 3200, 2600, 1750 und 1720 cm"1.
N.M.R. 580 Hz (breit); 141 Hz (breit); 82 Hz; 75 Hz; 53 Hz (verzerrte:
Triplett). ;
4-Buty!hexahydro-2,5-dioxo-i-indanheptanearbonsäure zeichnet sich durt
vasodepressorische und fet't-mobilisiei'ende "Aktivität, aus und kann
-109820/1967
- 52 - ■
BAD
ST ■;.; ' ■
zur Behandlung- von hypertonischen Zuständen und Hyperlipämie bei
Menschen und anderen Säugetieren verwandt werden; die Verbindung
kann sublingual, intramuskulär"oder intravenös in geeigneter phar
mazeutischer Aufmachung und in einer Dosis von Q,002 bis 0,2
pro kg verabreicht werden» ■
"Verwendet man 7-0>~0xo~2ß-(3-oacooctyl)~3-cyelopenten-1 a-y\Q.heptancarbonsäureät.liylester
anstelle von T-O-Athoxy-S-oxo-SiJ-CS-oxooctyl)
cyclopentan-la-yl^heptanearbonsäureäthylester in der Kaliumearbonatstufe,
so erhält man 4--ButylhexahyärO-^2,.5-*dioxo-2-indanheptancarbQnsäure»
.
7-Qj-LUhOXy-J-OXQ-ZQ- (3-*oxooctyl) -^4-cyclop ent en-1 a-yl^heptaiiGarbonsäuretähylester
(9') -
jiine Losung aus ü,450 g 7—&-'Μ;1α.οχγ~5-οχο-2-(3—oxooctyliden)-4-cyclopenten-l--ylOh8P"bancarbonsäureäthylester
(ö1) in 215 ml Äthanol
wurde bei Atmosphärendruck in einer Hydriervorrichtung mit C>J4 g
eines p-^igen flhodium-auf-Aluminiumoxyäkatalysators hydriert, liach
einer Stunde wurden v/eitere O»O4 g Katalysator zugesetzt, flaehdem
die Losung mehr als 1 Äq,uivalent V/asserstoff aufgenommen hatte,
wurde der katalysator abfiltriert.; das Piltrat -v/urde zur Irockne
eingedampft. Der auf diese/feeise gewonnene Rückstand wurde in 5:1
Gybloh32an su ILthylacetat gelöst und auf eine Ghromatographierkolottne
gegossen, die 30 g Silikagel enthielt« Die Kolonne wurde mit 5i1 ." *
Gycloliöxan-Äthylacetat und anschließend mit Äthylacetat entwickelt.
'nie Substanz, die im U.V. ein Absorptionsmaximum nahe 240 mu zeigte
(die in diesem Pail im iithylacetateluat enthalten war) wurde mit
entsprechendom Material aus einem -gleichen Eeduktionsversuch vereinigt
und aaeh Entfernung des Lösungsmittels in Methylenchlorid
v/ieder aufgelöst. Diese Lösung wurde auf eine öhromatOgraphierkolonne
mit 5 g Morisil gegossen. Die Kolonne würde mit ,-TG}«./- SO^ technischfcfi
Hexaneu entv/icicolti auf diese Weise erhielt man ein Produkt,
v/eichem im ü.¥. ein Absoi^tionsmaximum nahe 240 mu (in diesem:
J1SlI die i'x'aktiouea 9 bis 14) zeigte; man erhielt auf diese Weise
0,094 έΐ der Tiboivox'bintlung gemäß Beis|>iel 7b mit folgenden Analysen
daten:
109820/1907
-5,3 - ■-.■■-BAD
I.E. (Haupfbanäejij Kethyienchlorid): 1735, 1705, 1690 und 159y cm"1.
■-IT.M.R. : 54 Hz (breites Triplett), 74 Hz (!feiplett), 84 Hz (triplett),
244 Hz(überlappende^ Quartetts), 304 Hz (Slnglett).
Verwendet man andere Verbindungen der Formel (81), d.h. die Stellungs-Isomeren
der Verb indungen der Formel (8) anstelle von 7-O--Ä&-tLor/—5y
oxo-2-(3-oacooctyliden)-4-cyclopenten-t-yl3tteptancarbonsäureäth.ylesü-o'X',
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel (91).
äthylester (9) und 7-0-ÄthQxy-3-ozo-2ß-(3-oxooctyl}-4--cyclopen üen-i a-
^ yl^heptancarbonsäureätnylester (91)
Eine Lösung aus 1,599 g der vorstetiend im iitel genannten Verbindung
(9) und 0,10 g p-iColuolsulfonsäure. in 10 ml Äthylalkohol .wird unter
einer Stickstoffatmosphäre bei ilaumtemperatur (2ü°0) 66 Stunden abgestellt.
Die Lösung wird dann unter vermindertem/auf einem Dampfbad
eingeengt, so daß man einen Itückstand erhält. Dieser Rückstand wird
in 1 s3 Äthylacetat-Oyclofrexan gelüst und auf eine ühromatographierfcolonne
mit 250 g Sillkagel gegossen. Die Kolonne wird mit 1 :5 Äthylacetat-Gyclohexan
eluiert, wobei Fraktionen in 25 ml Portionen abgenommen
werden, bis alles Material, welches im U.V. eine Absorption nähe 24Ü
mu zeigt, eluiert v/orden ist. Ungefähr der erste Liter des
enthält nur Spuren ül und wird verworfen. Die dann folgenden
W enthalten die im iVitel dieses Beispieles genannten Verbindungen (y) utu
(9!)in unterschiedlichen Mengenverhältnissen.
G-gfs. können das erste und das letzte Drittel der vorstehenden t-'rcu..-tlonen
durch wiederholte Chromatographie weiter gereinigt wercieu, so
daß man die Verbindungen (9) und (91) in im wesentlichen reiner Form
erhält.
Verwendet man andere Verbindungen der Formel (9) wie 5-Qj)- oder
3-Methyl-5-CB}per|-tancarbonsaaromethylester oder b-QOiJ-'-^piousüuroiitliylester
oder 7-D'Ä'thoxy-5-oxo-2ß-(3-oxübutyl)-l)-cycloperiten-la->>'l3heL)--tancarbonsäufeäthylester
u.a. anstelle von 7-0ÖheptaticarbonsäurcäbLi,>lester,
wobei B= .C3-Äthoxy-5-oxo-2ß-(^-oxoQctyl}-lJ-cyclo|.)ütLl;on-la-yl3-ist,
so erhält man jeweils Gemische, in donetL die boitlen Isomere.i,
109820/1967 _ t,4 _ .
BAD ORIGINAL
!$43159 SS
nämlich die te treffend en S-Athozy^-oxo-derivate und 5-Ätlioxy-^-oxoderivat-3
enthalten sind.
Verwendet man entsprechend die Verbindungen der Formeln (8), (6) und
(6a) aasteile von 7-C3~^aoxy~5-oxo-2ß-(3-oxQoctyl)-4-cyclopenteia-1ocyljhepcancarbonsäureätliy
!ester, so erhält man jeweils Gemische der Verbindungen der Formeln"(8) und (β1), (6) und (61) sowie (6a) und (6a!)>
v/oboi iu den isomeren Verbindungen (81), (61) und (6a1) jeweils die
oubstituenten in den 3- und ^-Stellungen vertauscht sind, nämlich
'J-Gwitho:cy-3'-oxo-2ß-(3-oxooctyliäen)-4-cyclopenten-1 oc-yl·)-, 7- (2-jittioi.y—+-oxo-2-cyclopenten-i-yl)
- bzw. 7-(2-iithoxy-4i-oxo-2-cyclopenten-1-yliden)h.eptancarbOnsäureät.hylester
(Ö1), (61) und (6a1)·
Beispiel 8a g
7-0~Bensyloxy-5-oxo-2ß~(3-oxooctyl)-3—cyclopenten-ia-yl^heptancarbonsüu?_veatii/lo£3ter
(9a) und 7-Cj-]3enzyloxy-3-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-4-eycloi;eiiüen-1(x-yli}.heptancarbonsäureäthylester
(9a1)
Ji'ine L-Ösung aus 1,599 g 7-Ö-Ät.hoxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten
la-yl^heptancarbonsäureäthylester (9) und 0,10 g p-iEoluolsulfonsäure in
1ü ml Benzylalkohol wird in einem Rotationsverdampfer bei 250O unter
Vakuum 66 Stunden langsam in Umdrehung gesetzt. Die Lösung wird dann
auf einem Dampfbad mit einer Ölpumpe konzentriert. Den auf diese «eise
erhaltenen Rückstand löst man in 1:3 Ithylaeetat-Gyclohexan und gießt
auf eine Cliromatographierkolonne, die 250 g Silikagel enthält. Die
Kolonne wird mit 1:3 Ätnylacetat-Oyclohexan eluiert, wobei Fraktionen ä
in 2ü ml Portionen abgenommen werden, bis 2,6 Ltr„ aufgefangen worden
sind. Ungefähr dex^ erste Liter des Eluates enthält nur Spuren Ol und
wird verworfen. Die restlichen Fraktionen enthalten das Gemisch der
Verbindungen (9a) und (9a'}j die im litel dieses Beispiels genannt sind
in unterschiedlichen Mengenverhältnissen. Diese Fraktionen werden vereinigt und zeigen -IJ.M.K.-Banden bei 53 Hz (Triplett); 13 Ez (Triplett);
140 Hz; 243 Hz (Quadruplett)j 298 Hz (Singlett); 302" Hz (Singiett),
Hz (Singiett); 437 Hz (Singiett):. und 441 Hz (Singiett). Dieses Material wird in Beispiel 9, Teil G, direkt weiter verarbeitet.
Ggfs. können das erste und letzte Drittel der vorstehenden Fraktionen
durch wiederholte Chromatographie weiter gereinigt werden; man erhält
109820/1967
1043159 Si
dann die Verbindungen (9a) und (9a1) in im wesentlichen reiner Form.
Verwendet man beispielsweise andere Verbindungen der Formel (9) wie
5-(B)- oder 3-Metliyl-5-0i)pentancai'"bonsäuremetliylester oder 3-OOp^o
pionsäureäthylester oder 7-C3-Äthoxy«.!?»ozcu.2ß^(3-oxobutyl)-3-cyclopen
ten-ia-yl^heptancarbonsäureäthylester anstelle von 7-(B)heptancarbone
saureäthylester, so erhält man jeweils ein Gemisch, welches aus dem
"betreffenden 3-Benzylo;cy-5-oxo-derivat und dem dazu isomeren 5-Benzyloxy-3-oxo-derivat
besteht.
7~C3-Benzyloxy-5-oxo-2ß-( 3-oxooctyl )-3-cyclopeiiten-1 oc-yQheptaiicar—
bonsäurebenzylester (9b) und 7-(5-Benzyloxy»3*.ox:o^-2ß-(3-oxooctyl)—q-cyclopenten-ia-yQheptaiicarbonsäurebenzylester
(9b')
Eine lösung aus 1,599 g 7-Ö~^noxy-5-.oxo*.2ß-(3- oxooctyl)-3-cyclopenten-1a-yl]heptancarbonsäureäthylester
und 0,10 g p-Toluolsulfonsäure
in 1ü ml Benzylalkohol wird auf einem Rotationsverdampfer bei
800C unter Vakuum während 24 Stunden langsam in Umdrehung gesetzt.
Die lösung v/urde dann konzentriert; das so hergestellte Produkt wurde gemäß Beispiel 8a isoliert; auf diese Weise erhielt man die
Verbindungen (9b) und (9b1) gemäß·Titel von Beispiel 8b.
Verwendet man andere Verbindungen der formel (9) anstelle des im
Beispiel 8b verwandten Ausgangsmateriales, so erhält man die entsprechenden
Verbindungen der lOrmeln (9b) und (9b1)·
Tell A 7-(3-Äthoxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-1a-yi}
heptancarbonsäureäthylester (1ü, lL,=H8=Athyl)
Eine lösung aus 0,404 g 7-0-Ä"thoxy-5-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-3-cyclopeiiten-1a-yr)heptancarbonsäureäthy!ester
(9, Ru—Äthyl) in 20 ml Tetrahydrofuran
wurde mit 0,40 g Lithium-trHt-butoxyaluminiumhydriä behandelt.
Das Reaktionsgemisch wur-de bei Raumtemperatur (etwa 200G)
- 56 -. ■■
10 9820/1967 gAD OBiQiNAL
10 9820/1967 gAD OBiQiNAL
zwei Stunden gerührt und dann auf 5 0 abgekühlt. Das überschüssige Hydrid
wurde durcli tropfenweise Zugabe von 1Obiger Essigsäure zersetzt. Sobald die durcli die Zugabe der Essigsäure hervorgerufene
GaswELtv/icklung auf gehört hatte, wurde die angesäuerte Mischung durch
Zugabe von gesattxtMr^iaarhonatlosung alkalisch gemacht. Bie organische
Lusting wurde von dem anorganischen. Rückstand dekantiert und letzterer mit Methylenchrorid gewaschen. Die Methylenchloridwasehlösung
wurde zu der ursprünglich erhaltenen organischen Lösung gegeben. Das Lüsungsmittelgemisch wurde dann im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde dann in 1ίΐ öyclohexan—Äthylacetat aufgenommen
und auf eine Öhromatographierkolonne, die 20 g Silikagel enthielt,
gegossen; die- kolonne wurde tm.k 1:1 Cyclohexan-A'thylacetat entwickelt
und die Fraktionen in 25 ml Portionen abgenommen. Die Fraktionen,
—1 Ä
die nach dem Verdampfen zur .Ecockne eine Absorption nahe 5500 cm f
im IÄ, ein U.V. ~i%ximum in Äthanol nahe 260 mn und die gleiche Polarität
bei der Düiinschichtchromatographie an Silikagelplatteii, die
mit iitliylacetat entv/ickelt wurden und mit Joddampf kenntlich gemacht
v/urdon, aufv/iesen, v/urden vereinigt, fen erhielt eine Ausbeute von
0,201 g der Sitelverbindang gemäß Beispiel 9, Heil A, die folgende
Analyseriwerte zeigte:
I.H. (Hauptbandeni Hineralulnebel) 5530* 3400,- 174-5, 172ü, 1605 cm*"1.
li.M.iL. 5>
Hz (l'riplett-);.208 Hz (breit); 243 Hz (überlappende Quartetits);
507 Hz (Singlett).
Verv;endeu rann in entsprechender Weise z.B. 5-(B)- oder 3-Methyl-5-(B) |
pent^iicarbonsäuromebhylester oder 3-(B3propionsäureäthylester oder
/- Qp-ili;ho7.y~5-oziQ—2ß—( 3—oxobxttyL)—5-cyciopenten-1 a-y^Qheptancarbon-
hylestür anstelle von 7-'lB)heptahcarbonsäureäthylester, so ;
man die jeweils entsprechenden 3-Hydro2gralkylderivate
=Octyl odor butyl). . ■ -
viertdeü man andere Verbindungen der Formel (9, iic-=Alkyl) anstelle
von 7- Qt-JtL'b tiQzij-b - ü>:o -Zu - (3-oxo ο ctyl }-3- cy clo£j e nt en-1 cr-yl} hep tancarbonfi<.>urtiüthylesf;er,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der ü'ürraoj (10, ΐί,,-ii^-Alkyl), je nach dem benutzten Ausgangsmaterial.
Auch andere iteduktionümittel, z,B. liatriumborhydrid oder Kaliumbor-
103820/1907
- 57 .-
hydrid,' können anstelle des genannten Lii;iiiuni-trl—tert.—
nlumhydrids verwendet werden. . " -
geil B 7- Qi-Benz yl.oxy-!3-öxo-2ß- (5-hydroxyoctyl) -3—cyclop enteil—1 ·:·' -y iQ
heptancarbonsäureäthylester (10, Ii7=ESaZyI, ilo=lthyl)
Su einer Losung Ton 2,20 g 7-Ö-BenaylQxy-^-oxo-2ß-(3-oxoOctyi)-3-cyclopenteii-toc-yl^.iieptancarbonsäureäüliylester
(9a, IV=iithyl, itg=
Benzyl) in 100 ml Tetrahydrofuran gibt man 2,7 g LiG.tiium-tri-tert.-butoxyaluminiumnydrid.
Das lleaktionsgemisc.il v/ird unter stickstoi'i*
bei xiaumtemperatur (etwa 200C) drei Stunden gerüart und dann auf
etwa -50C abgekühlt. Das überschüssige xHydrid wird d ure ti tropxe
Zugabe 10biger Essigsäure zersetzt. Die überschüssige Säure wird
©fort durcli Zugabe von gesättigter, wäßriger Hatx^Iuaibicarboiiatlusuti.y
wieder neutralisiert. Das Reaktionsgemiscn wird zweimal mit Ittiylacetat
extrahiert. Die Athylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet
und eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene]^ fiücicstand wird in
Hethylenciilorid gelöst; diese. Losung wird auf eine Ohromatograiiiej.-kolonne
mit 150 g ITlorisil gegossen. Die Eolonne wird mit technisciien
Ilexanan, die steigende Mengen an Aceton enthalten, entwickelt. Die
Fraktionen, die im I.IL. eine Hydroxyl- und Bensylabsorpuion se igen,
und im U".V. ein Maximum nahe 240 mu aufweisen (in diesem ii'all mit
15>j Aceton in technischem Hexan erhalten), werden vereinigt und evi;o—
ben nach Entfernung des Lösungsmittels die im Eitel von Beiopie-l
9, Seil B; genannte Terbindung.
Yerv/endet man andere Yerebindungen der SOrmel (9a» -R,-=Älky.l·, xt· =iiensyl
anstelle von 7-(5-^jiiüjc,/T3-o2:o-2l3-(3-oxooctyl)-3-cyclopenten-1a-yl)
heptancarbonsaLireätLi.jluBtoi', so erhält man die entsprechenden Verbindungen!
der lormel (10, iU^Benzyl, Ho=Alkyl).
Anstelle des in diesem Beisi3iel verwandten Redulctionsmlttels kann
man die Reduktion auch mit Natrium- oder lialiumborhydrld durchführen.
109820/1967
BAD
!■eil (J 7-C3-Benzyloxy-5-oxo-2ß-(3-liyaroxyoctyl)-3-cyclopenien-1aj'l)tieptancarbonsäux-ebenzylester
(10, R~=j.ig=23enzyl.)
Zu einer Losung aus 2,20 g 7-C3-Benzyloxy-5-Qxo-2-(3-oxooctyl)-3-cyclöpsnten-i-yl^heptancarbonsaurebenzjlester
(913, R^Benzyl) in 100 ml
Tetrahydrofuran gibt man 2,7 g Mthium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydriä.
Das .ueakt ions gemisch wird bei Raumtemperatur (etwa 200O) unter einer
Ii üiCx-r.stüI'J;'atmosptiäre drei Stunden gerührt und anschließend auf etwa 5 0
abgekühlt. Das überschüssige Hydrid wird durch tropfenweise Zugabe
10biger Essigsäure zersetzt. Die überschüssige Säure, wird sofort mit
gesättigter wäßriger Hatriumbicarbonatlösxing neutralisiert. Das Reaktionsgemisch
wird zweimal mit Ithylacetat extrahiert. Die Athylacetatextrakte
werden vereinigt, get ro clöiet und eingeengt. Der auf diese (|
,-,c-isG erhaltene Rückstand wird in Methylenchlarid gelöst und auf eine
vJhromatographierlcolonne, die 150 g ilorisil (synthetisches liagnesiumsilikat)
enthält, gegossen, und mit technischen Hexanan entwickelt^ welche steigende Mengen Aceton enthielt Die Fraktionen, die Hydroxy1-
und Benzylabsoprtion im I.R.-Spektrum und ein U.IT.-Maximum nahe 240 mu
zeigen (erhalten mit 1.5/» Aceton in technischen Hexanen) werden vereinigt.
Nadh Entfernung des Lösungsmittels liegt die Titelverbindung vor
Beispiel 9, Teil G, vor.
Verwendet man andere Verbindungen der Formel (9b, Rg=Benzyl) anstelle
der in Beispiel 9, Teil ö, als Ausgangsmaterial genannten Verbindung,
so erhält man die entsprechenden Verbindungen der JPormel (10,
Benzyl). Die Redulction^ kann außer mit dem genannten Reduktionsmittel ■
auch mit Natrium- oder Lithiumborhydrid durchgeführt werden.
Teil D 7-C5-Äthoxy-3-oxo-2ß-(3-liydroxyoctyl)-4—cyclopenten-1a-yl^heptancarbonsäureäthylester
(lü1, R7=RQ=Äthyl)-
Verwendet man 7C^~^"tnoxy~3-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-4-cyclopenten-1cx-yl3
heptancarbonsäureäthylester (9',R5=A^yI.) anstelle der in Beispiel 9,
Teil A, als Ausgangsmateriai genannten Verbindung, so erhält die im
Titel dieses Beispiels 9, Teil D, genannte Verbindung.
109824*41*67,..- bad original
Aus den übrigen Verbindungen der Formel (9', Rp-=All£yl) lassen sich
in gleicher "Weise die Verbindungen "der Formel (10', RY=Rg
herstellen.
I1 eil E 7-C^~Benzyloxy-3-oxo-2ß-(3-hydroxyactyl)-4-cyclopenten-1a-yl3
heptancarbonsäureäthylester (10', Ry=Benzyl, Rg=]ithyl)
Verwendet man 7-Cp~Benzyloxy~3-oxo-2ß-(3-oxooctyl)-4-cyclopenten-1ayl^heptaucarbonsäureäthylester
(9a1, Ri-=Äthyl, Rg=Benzyl) anstelle
der in Beispieles !!'eil B, als Ausgangsmaterial genannten Verbindung
so erhält man die im iitel von Beispiel 9» Seil S, genannte Verbindung. "_".""_
In gleicher "Weise lassen sich aus anderen Verbindungen der Formel
(9a1, R1T=AIlCyI, Rg=Benzyl) die entsprechenden Verbindungen der
Formel (10', ily^Benayl, RQ=Alkyl) herstellen. - =
geil P 7~(j5~Beilzyloxy~5~oxo~2ß~(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopßirb-en-1 oc-y
heptancarbonsäurebenzylester (10', IU=Rg=Benzyl)
Die im l'itel dieses Beispiels genannte Verbindung läßt sich gewinnen
wenn man 7-(^-ΒβήζγΊ.οχγ-3-ο^ο-2β-(3-oxooctyl )-<+-cyclopenten-l a-yl)
heptancarbonsäurebenzylester (9b1, Rg=Benzyl) anstelle der in 3ei- =
spiel 9, !Deil G, als Ausgangsmaterial verv/andten Verbindung umsetzt.
In gleicher Vfeise lassen sich die anderen Verbindungen der Jformel
(9br, Rg=Benzyl) in die entsprechenden Verbindungen der Formel (10·,
umv/andeln.
geil G- Mischung aun 7-0-
cyclopentun-ia-yl}heptancarbonsäureäthylester v'O» R^=
. Rg=Ätliyl) und 7-(j?""Benzyloxy—5-oxo-2ß-(>-hydroüv octyl)
cyclopenten-ia-yl^hGptancarbonsdui'uätliylGGter (1c·', .»{..:
109820/1967
- 6ü - -
BAD
Benzyl, It:,=Äthyl)
Verwendet man ein Gemisch aus 7-Ö-Benzyloxy-5-o:>co—2ß-(3-03^00ctyl)-3-cyclopenteii-ia-ylJlieptancarbonsaurGä-bhyles-ter
(9a, R5-Ibhyl, Hg=Benzyl)
und 7-C?-Bensylos:y-3-oxo-2ß-( i-oxooctylj^-cyclopenten-ia-yl^heptanearbonsiiurutahylester
(9a1,. R^Athyl, Eg=Eenzyl), welches gemäß Beispiel
8a erhalten worden ist und arbeitet wie in Beispiel 9, 'feil B,
angegeben, so erhält man das im !Eitel dieses Beispielas 9, Seil G,
beschxiG'beae Gemisch. Dieses Gemisch weist folgende Inalysendaten auf:
1.11. (Eauptbanden, Methylenehlorid): 3550, 34-00, 1750,: 17o5, 1615, 150C
cm ~ .
H.K.R.: du Hz (triplett); 73 Hz (Triplett); 132 Hz (Triplett); 208 Hz;
24-4Hz (Quadruplett), 298, 303, 3H, 4-32 und/436 Hz (Singletts)
■■■■■ ■' : : : ; ■■ ■ i
Beispiel 1U ·
3ro-2ß~ (3-.hydro3£yoctyl)cyclopent-1 aester
(11a) . .
Zu einer Lösung aus 0,201 g 7-([3-Äthoxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-1
a~y 1}heptaiicarbonsäureäthy!ester (10, Er7=PtQ=Äthyl) in
tu ml Tetrahydrofuran gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre eine,
•Fördünute Lüsun^· von Scimefölsäure (hergestellt durch Auflosen von
12 Tropfen leonzentrierter Schwefelsäure in 10 ml Wasser).-. Das iieaktioflDgeraisch
wird unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden gerührt.
Anschließend entfernt man das Tetrahydrofuran im Yakuum und setzt dann
30 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Gesättigte liatriumbiearbOnatlosung
v/ird tropfenweise zugegebenr bis der pH-wert etwa 5 erreicht. Die oreanißcho
Phase wird tlann abgetrennt; die wäßrige Phase wird mit Tetrachiorkohlenatoff
extrahiert; dieser letztere Tetrachloricohlenstoffexuraiifc
wird mit der zunächst erhaltenen organischen Phase vereinigt.
Jjiti vuroinigten Phasen v/erden mit Wasser gewaschen und anschließend
wird das Lusungsmit;tel im Vakuum entfernt. Auf dieae weise erhält man
0,190 & der im Ti bei dieses Beispiels 10 genannten- Terh.indung ,(11a).
Biese Verbindung weist folgende Analysendaten auf:
l.K. (Hatixjbbandea; Mineralülnebel): 3400, 2700, 1755» 1^10» 162° cm"1 *
1ÖS8 20/1967 bad
Die Verbindung läßt sich weiterhin durch/IT.M'.R.-Spektrum character is ie
reu, aus welchem sich der Verlust der 3-At.Taoxy-1'At.hylII-'baudea ergibt r
Ji.H.H. 528 Hz (breit); 30? Hz (breit); 247 Hz (Quarett, J=T); 214 Ha
(breit); 76Hz (Triplett, J=7) und 54 Hz (Triplett). ^
Verwendet man beispielsweise 5-CfQ- oder 3~14ethyl-5-CoD=psntaiicarbQn—
säuremethylester oder 3-CtDProPi°risäureätHylesbör oder 7~0~^Ηιοχ;7-ν~
oxo-2ß-(3-.b.ydroxybutyl)-3-cyclopenten-1a-yl)]ieiJtancarbonsäureäthy-lester
anstelle von 7-C^nep^ättcarbonsäureäthylester (v/obei 0 = (3~
ü.thoxy-5-oxo-2ß-(3-iiydroxyoctyl)-3-c5''olopenten-1a-yl3 bedeutet), so
erhält man jeweils die entsprechenden ■3»5-Dioxo-2ß-(3-hydroxyalkyl)
cyclopent-icc-yl-derivate(alkyl = octyl oder butyl).
In gleicher Weise lassen sich aus anderen Verbindungen der i'ormel
(10, il«=R8=Alkyl) und Verbindungen der D'ormel (Iu1, Rr,=R8=Alkyl) oder
Mischungen dieser Verbindungen anstelle von 7-O-Äthosy-5-Oxo-2ß-(3-.hyäroxyoctyl)-3-cyclopenten-1eί-yl·3heptancarbonsäurea.thylester
die entsprechenden Verbindungen der Formel (11a) herstellen.
Bei der Umwandlung der Verbindungen der Formel (10) und/oder (10")
in die Verbindungen der IOrmei (11a) können - wie weiter" vorn im jJoschreibungstext
bereits angegeben - anstelle von Schwefelsäure auch andere Säuren wie Perchlorsäure, Ghlorwasserstoffsäure, Bromv/asserstoffsäure,
p-Soluolsulfonsäure und Erifluoressigsäure verwendet
werden.
7"O > 5-Bioxo-2ß-( 3-hydr oxy octyl) cyclopent-i a-yl^heptancarbonsäureäthylester
(11a)
Jiiine Lösung aus^p,693 g 7-O-Benzyloxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3~
cyclopenten-ia-yl^heptancarbonsäureäthylester (1U, iiy=Benzyl, R^=
Äthyl) in 50 ml Äthanol wird über 0,1 g 5/jigein Palladiuia-auf-ilohlekatalysätor
bei Atmosphärendruck und etwa 200G in einer Hydriervorrichtung
hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden
ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel wird
entfernt. Man erhält einen Rückstand,· der aus üor im Titel dieses
Beispiels genannten Verbindung (11a) besteht.
10 9 8 20/1967
- 62 -
in gleicher ν«eise können andere Verbindungen der Formeln (10) und
(10*) oder Gemische dieser Verbindungen, in welchen R~=Benzyl und E
Alkyl ist, in die entsprechenden Verbindungen der Formel (Ha) umge
wandelt werden. ,
7-0»5-Dioxo-2ß- (5-hydroxyoctyl) cycTopent-1 a-yl^heptancarbonsäure (11 b)
Arbeitet man wie im Beispiel 11 angegeben, verwendet jedoch anstelle
des dort genannten Ausgangsmateriales 7-C5-Benzyloxy-5-oxo-2ß-(3~hydro3i;
xyoctyl )-5-eyelox)enten-1 a-yl^heptancarbonsäurebenzylester (10, R^=R0=
Benzyl)und läßt die Reaktion bis zur Aufnahme von wenigstens 2 Äquivalenten Wasserstoff fortschreiten:, so erhält man die im Sitel dieses
Beispiels genannte Verbindung (11-b). . ■ *
Aus anderen Verbindungen der Formeln. (1u) und (10V) bzw. aus Gemischen
diesei" Verbindungen, in welchen RY=Rg=Bensyl ist, kann man in gleicher
\<eise die entsprechenden Verbindungen der Formel (11b) herstellen.
Beispiel 15 *
äthylester (Dihydro-PGE-äthylester) (12a)^^ und- 7-(^-Hyäroxy-3-oxo-2ß-(3-hydro>:yoctyl·)cyciopent-1α-yl}heptancarbonsäureäthylester
(12a · )
Eine Mischung aus 0,065 g 7-O>y--Dio2ro-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1a-yl^heptancarbonsäureäth3?"lester
(11a), ü,5g Kaliumacetat und 0,10 g| [3/jigem iüiod ium-auf-Aluminiumoxydkatalysator in 25 ml Äthanol wird bei
Atiiiüsphärendruck in einer Hydriervorriehtung hydriert. Im Verlauf von
25 Hinuten werden insgesamt 5,6 ml Wasserstoff absorbiert. Die Hydrierung
wurde dann unterbrochen und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel im^Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff ausgelaugt; aus der Ä.aschlüsung wurde das Lösungsmittel entfernt;Kauf diese Weise erhielt
man ϋ,υίο g eines viskosen ules, welches in MethylenchToria wieder
aufgolust wurde; diese Lösung wurde mit Wasser gev/aschen. Das Methylenchlorid
wurde dann im Vakuum entfernt; auf diese Weise erhielt man
0,045 ?, eines Gemisches, welches aus den im Titel dieses Beispieles
,<;ouanm;-.m Verbindungen. (12a) und (12a1) bestand. Das Gemisch wies
ν09.β20/Τ967
"6^" · BAD ORIGINAL
folgende Analysendaten auf:
I.R. (Hauptbanden; IIet.hylenc.hl or id): 3600, 34-25, 1760 cm"1.
Die wie vorstehend angegeben gewonnenen 0,04-3 g Substanz werden in
0,5 ml 1:1 Oyclohexan-iithylacetat aufgenommen und auf eine Ohromatographierkolonne mit 4 g Silikagel gegossen. Die Kolonne wurde mit
1:1 Cyclohexan-Athylacetat eluiert, wobei man 2 ml Fraktionen auffing Die Fraktionen, die nach Verdampfung des Lösungsmittels die /uiv/esenheic von 7-Oa-ftyäroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1 oi-j'Qheptancarbonsäureäthylester zeigten (bestimmt durch I.A.- und U. V.-AnaIy in Gegenwart einer Base sowie durch Du.nnschiolitc.hromatograp.hie) wurde vereinigt. Folgende Analysendaten wurden festgestellt:
0,5 ml 1:1 Oyclohexan-iithylacetat aufgenommen und auf eine Ohromatographierkolonne mit 4 g Silikagel gegossen. Die Kolonne wurde mit
1:1 Cyclohexan-Athylacetat eluiert, wobei man 2 ml Fraktionen auffing Die Fraktionen, die nach Verdampfung des Lösungsmittels die /uiv/esenheic von 7-Oa-ftyäroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1 oi-j'Qheptancarbonsäureäthylester zeigten (bestimmt durch I.A.- und U. V.-AnaIy in Gegenwart einer Base sowie durch Du.nnschiolitc.hromatograp.hie) wurde vereinigt. Folgende Analysendaten wurden festgestellt:
Massenspektrum: m/e 384, 366, 348, 295, 249, 210, 192
IT.M.R. : 53* Hz (breites Triplett); 75 Hz (Triplett,. J=7); 95 Hz (Schul· ter); 133 Hz (verzerrtes Triplett); 214 lic (breit); 233 Hz ( austauschbares i-roton); 244 Hz (Quartett, J—7) .
I.R. (Hauptbanden, GtI^): 3300, 1740 cm"1.
IT.M.R. : 53* Hz (breites Triplett); 75 Hz (Triplett,. J=7); 95 Hz (Schul· ter); 133 Hz (verzerrtes Triplett); 214 lic (breit); 233 Hz ( austauschbares i-roton); 244 Hz (Quartett, J—7) .
I.R. (Hauptbanden, GtI^): 3300, 1740 cm"1.
Muskelstre if enalctivitat: 10-20^ PGE1 auf Kaninchen-Leerdarnij "K—25-j
PGD^ auf Meerschweinchon-lCruraTiidariu. ." =
Die Fraktionen, die nach Verdampfen des Lösungsmittels die Anwesenheit
von 7-( 3ß-Hydroxy-5-o2:o-2ß-(3-hydroxyoctyl) C3rclopent-1 oc-yl) lieptat
carbonsäureäthylester zeigen, (bestimmt durch I.R.- und U.V.-Analyse
in Gegenwart einer Base sowie durch Dannschicntchromatog-rapuie) werdet
vereinigt; die Fraktionen, die die Anwesenheit von 7-CJoc-Hyäroxy-3-oxc
2ß-(3—hyäroxyoctyl)cyclopent-1a-yl}.heptancarbon-säureäthyleGtor zeigen
(ebenfalls durch I0R.- und U.V.-Analyse sowie durch Dünnschichuchromatographie
bestimmt), werden ebenfalls vereinigt; auch diu Fraktionen, die die Anwesenheit von 7-C5ß-Hyäroxy-3-oxo-2ß-(3-hydro:::yoctyl)cyclopent-1a-yr)heptancarbonsäureät.liylester
zeigen (mit Hilfe der gleichen Analysenmethode bestimmt) werden vereinigt. .t"_uf diene Leise erhält
man die genannten Verbindungen als getrennte Einheiten.
man die genannten Verbindungen als getrennte Einheiten.
Ggfs. kann man auch andere Reinigungsmittel auweiidou, die zur Trennung
eng verwandter Fette, Fettsäuren und Fettsäureester geeignet sind, z.I
Verteiltingschroinatographie mit umgekehrten Phasen, Gegenstromve3;toiluti
Ad s ο rp ti ons Chromatograph ie an mit; Säure gewaschenem Florisil und mit
Üäure gewaschenem Silikagcl, jjräparative Papiei'chrümatographic, präpa-
Üäure gewaschenem Silikagcl, jjräparative Papiei'chrümatographic, präpa-
109820/3117
BAD
'-■"- -
,
1043159
nativeiiüanschiuh j chroma bograiohio oder Kamblnatioiien dieser Methoden;
man erreicht so ebenfalls eine Srenmmg der Verbindungen (12a) und
(12a1).
Vöirwoiide-c man beispielsweise 5~(jQ- oder 3-Methyl-5-ÖSpentanoarbon-«
säuremethy!ester oder 3-Qtf]propionBäuEeäi;nylester oder 7-C?» 5-BI oxo Zu—
(S-hydrox-ybutyl) cyclopent-1 a-ylQheptancarbonsäureäthylester anstelle von T-(D)liepOancarbonsäureäthylester (wobei D = Ö,5-I>io:xo-2ß-(5-hydroxyoGtyl)cyclopent-1
oc-yl) ist^ so erhält man jev/eils ein Gemisch
aus dem 3-iiydroxy-5-oxo-2ß-(3-.hyäroxyallcyl)cyclopent-1 a-yl- und
dem f3-ii/dro:-;y-3-oj£o~2ß-(3-'hyäroxyoctyl)-cyclopent-1 oc-yl-äerivat (Alkyl
= Octyl oder Butyl).
Aus anderen Iferbindungen der Formel (Ha) kann man in gleicher "Weise
Cremische der Verbindungen der Formeln (12a) und (12a1) herstellen,
die - ebenfalls in der beschriebenen Λ/eise- — voneinander getrennt
kunnon.
Beispiel 13· a ;
7- C3-iIydroxy-5-oxo-2ß-( 3-hydroxyoctyl) cy clopent-1 a-yl)heptancarbonsäuro
(Mhydro'-!^-!) (12b) und 7-(^-Hyäroxy-3-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)
cyclopent-1α—yl^heptancarbonsäure (12bf)
Arbeitet man v/ie im Beispiel' 13 angegeben, verwendet jedoch 7-(3>ü-I)ioxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1
a-yl)heptancarbonsäure (Hb) an*
ateile des in Beispiel 13 genannten Esters (11a), so erhält man das
im i'ibül dieses .Beispiels 13a genannte Gemisch aus den Verb indungen
(12b) und (12b1).
Die übrige α Verbindungen der ]?ormel (Hb) können in der gleichen Weise
in die Verbindungen (12b) und (12b1) umgewandelt v/erden.
Beispiel 14 ^ '
o:xü-2ß- (3-acetoxyaetyl) Gyclopent-I a-ylQ heptancarbon-(13)
Mn Gemisch aus 0,2 g 7-Oa-iiydroxy-5-oxo-2ß-(3-h.ydxOxyoctyl)cyclopent-1a-/ijho|'Jfcancarbons:iuroäthylQster.
(12a), 1,,U ml E
109810/1967
ti
und 1,ü ml Pyridin läßt mau bei Ea um temperatur etwa 18 Stund on.
stellen; danach, verdünnt man mit 50 ml Äther. Die iL
wird zweimal mit Wasser und dann mit wäßriger Bi ca rb ο na t Losung,
gewaschen, danach; über Natriumsulfat getrocknet und schließlich:
eingedampft;; auf diese Weise erhält man die im 'i'itel dieses Beispieles genannte Verbindung 13.
Anstelle von Essigsäureanhydrid kann man bei der vors teilend en Um
setzung auch andere Säureanhydride wie Propton-, Butter-j Acryl-Oroton-,
Cyclohexancarbori-, Benzoe-, Faphthoe-, p-ühlorphenüxyessig-,
Purancarbon-, Lauriftr, Phenylessigsäureanhydrid u.a. oder
Acylchloride verwenden; man erhält auch in diesen Jj'älien die Ver
bindung: (13).
Auch die anderen Verbindungen der Eormelri (12a) und (12b) ergeben
bei der umsetzung mit Säureanhydriden oder SäureChloriden die
entsprechenden Verbindungen der iormel (13).
7-C5-Ac6toxy-3-oxo--2ß-(3i-aceto3cyoctyl)cyclopent-1a-yr}heptancarbonsäureäthylester
(13')
Geht man von 7-C3-Hyäroxy-3-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1ciyl^heptancarbonsäureäthylester
(12a1) aus und arbeitet im ü.bx\Lgen
wie im Beispiel 14 angegeben, so erhält man die im üiitel dieses
Beispiels genannte Verbindung (13')· ""
Diese Verbindung (131) erhält man auch, wenn man anstelle von
Essigsäureanhydrid die anderen im Beispiel 14 genannten Säureanhydride
ader Säurechloride verwendet.
Andere Verbindungen dor jj'ormeln (12a ') und (12b1) lassen sich
ebenfalls in der angegebenen Weise in die. Verbindungen der formel
(13') überführen.
Auch die Verbindungen der Formeln. (10) und (1ü·) können zu ihren
. . mommAL
"V"
Acyiaten acyliert werden.
'Beispiel 1:7
'Beispiel 1:7
r cine thy lest er (12a)
.aine Losung von 0,2 g 7-O-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hyärOxyoctyl)cyelopenticc-yljlieptaiicarbonsäure
(12Id) in einer Mischung aus 1 ml Methanol und
lj ml j jiäthylather wird hei Raumtemperatur mit überschüssigem Diasometlvaix
in Diäthyläther vermischt und etwa 15 Minuten abgestellt. Diese
Mischung wird dann unter vermindert ein Druck zur Trockne eingedampft,-wobei
man einen Rückstand erhält, der aus der im Titel dieses 33ei-CJpislrj
genannteii Verbindung (12a) besteht. Der so gewonnene Meth.ylesucr
wird durch Ghromatographieren über Sililcagel und Eluiereii mit
1 :1 -•iGhylacetat-Cyolohexan gereinigt. Die jiluatfraktioneil werden ein-
;-cdai2ipxt und die Rückstände, die bei der I.R.-Analyse und bei der
Dünnschicht Chromatographie die entsprechenden 'vierte aufweisen, werden
vereinigt. Auf diese Weise erhalt man die Verbindung-(12a) in reiner
Anstelle von Diasomethaii kann iuaii andere Diazoalkane, z.B. Diazoäthan,
Diatiobutan, i-Dlazo-2-äthylhexan, Oyclohexyldiazomethan, Diazododecan
u.ä, verwenden; man erhält dann jeweils die entsprechenden Ester der
7- C5-Hydroxy-:3-oxo-2ß- (5-hydroxy oc tyl) cyclopent-1 oc-yl^heptancarbonnäure.
Verwendet man die anderen Verbindungen der Formeln (12b) und (12b1)
sov;ie (13) und (13'), in welchen Rx 'wasserstoff ist, anstelle von
/- C3-Iiydroxy-i5-oxo-2ß- (3-hydroxyoctyl) cyclopent-1 α -γΤ) hep tancarb ons äure
und setzt mit der geeigneten Diazoverbindung um, so erhält man jeweils
die entsprechenden Verbindungen der Formeln X12a), (12a1), (13)
und (13')» in v/elchen R^=Alkyl ist, entsprechend^dem jeweils verv/andfcen
Auüt'5ang3material· und der Diazoverbindung,
- 67 -
109820/1967
säure (12b) als Fatriumsalz
2 mg 7-(3-Hydroxy-5-oxo-2ß-(5-hydroxyoctyl)cyclopent-1a-yl3heptancarbansäure
(12b) werden in 3ml 1:1 Wasser-Äthanol gelöst. Die Lösung wird auf etwa 100G gekühlt und mit der entsprechenden Menge
0,01 η wäßriger iTatriumhydroxydlösung neutralisiert. Durch Gefriertrocknung gev/innt man die im 'Ditel dieses Beispiels genannte Verbindung
in Form des Hatriumsalzes.
Auch die anderen Verbindungen der Formeln Ci2b), (12b1), (1Iu),
(13) und (13')j in welchen R* Wasserstoff ist, lassen sich in entsprechender Weise in ihre Fatriumsalze umwandeln. Anstelle von Ifatriumhydroxyd
kann man auch Kalium-, Calcium-, l'etramethylammonium-Benzylammoniumhydroxyd,
Fatriunibicarbonat, Kaliumcarbonat u.a. verwenden;
man erhält dann jeweils die entsprechenden oalze.
7-(3-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1a-yr}heptaricarbonsäureäthylester
(Dihydro-PG-E.-äthylester) (12a) und 7-Q>-Hydroxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent-1a-yl)heptancarbonsäureäthylester
Eine Lösung aus 0,698 g 7-O~Benzyloxy~5-oxo-2ß-(3-hydroxyOutyi)-3-cyclopenten-1
oc-yl^heptancarbonsäureäthylester (10, R7=Berizyl, Ro=
Äthyl) in 50 ml Äthanol wird über 0,1 g 5>^igem Palladium-auf-Kohle
bei A-tmoSphärendruck in einer xiiydriervorrichtung bei etwa
200G hydriert, bis 1 Äquivalent Wasserstoff aufgenommen worden ist;
auf diese Weise erhält man 7-(3,5-Dioxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)c3'-clop
pent-1a-yl)heptancarbonsäureäthylester (11a). Zu diesem Hydriergemisch,
welches die Verbindung (11a) enthält, gibt man dann 0,1 g
Kaliumacetat, 2,0 ml Essigsäure und 0,1 g 30/Jigen Rhodium-auf-Kohle
katalysator. Die Hydrierung wird bei Atmosphärendruclc und etwa 2U0C
fortgesetzt, bis etwa 1,2 Äquivalente Wasserstoff zusätzlich absorbiert
worden sind. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das .
Reakt ions gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Man setzt
50 ml Methylenchlorid zu. Die Metli^rlenchloriälösung wird mit wäß-
109820/1967
- 68 -
BAD ORIGINAL
riger ICaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft; man
erhält auf diese Weise einen-öligen Rückstand von etwa 0,35 g>
der 8 Komponenten enthält, wie durch; DilnnschichtChromatographie an Siliciumoxydplatten,
die mit Äthylacetat entwickelt werden» gezeigt werden kann.
Der.Rückstand wird in 1 si Gyclohexan-lthylacetat geiöst und auf eine
ühromatographierkolonne gegossen, die 40 g Silikagel enthält. Die Ko-.
lonne wird mit 1:1 Cyclöhexan-lthylacetat entwickelt, wobei man 15 ml
]?raktionen, auffängt. Jede !Fraktion wird mit Hilfe der PünnschichtChromatographie an Silikagelplatten analysiert,· die Entwicklung erfolgt
mit Athylaeetat, die Erkennt!ichmachung der Plecken erfolgt durch Besprühen mit Schwefelsäure. Jede !Fraktion wird außerdem dadurch analy- .
siert, daß man einen aliquoten Teil zur Trockne eindampft, den Rückstand in 0,2 ml 0,u1 η äthanolischem Kaliumhydroxyd wieder auflöst,
die lösung; eine Stunde bis nahe zum Rückfluß erhitzt und untersucht, λ
ob im- U.V. ein AbsOrptioiismaximum nahe 237 mu vorhanden ist. Die Fraktionen{i,
die im U.V. bei etwa 237 mu eine Absorption zeigen und bei
der Dünnschichtchromatographie im wesentlichen dieselbe Beweglichkeit
ζeigen wi e 7- C^-Hydroxy—5-oxo~2ß-(3-hydroxyόctyl)cyclopenten-1α~jOheptancarbQnsilui.Oäti'iylester
(hergestellt durch katalytische Redulction von
X5G-U^ Äthylester) verden vereinigt xiiid ergeben nach Vertreiben des lo*-
sungsmitteis etwa 0,09 g 7-(3~Hyäroxy-5-oxo-2ß-(3-hyäroxyoctyl)cyclopont-1a-yljheptancarbonsäureäthylester
(12a)* Die Fraktionen, die im
U.V. eine Absorption bei etwa 237 slu zeigen, jedoch bei der DünnschichtchrorQatos.i?aphio
eine Beweglichkeit aufweisen, die von der des 7-0"By~
droxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoGtyl)cyclopenten-1a~yl3heptanearbonsäureäthyl-·
esters deutlich verschieden ist, werden ebenfalls vereinigt und ergeben
nach üntfeu/nung des lösungsmittels 7-C5-Hyäroxy-3-QXö-2ß-(3-hydroxyoc- "
tyl)cyclopenü-1a-yl3heptancarbonsäureäthylester (I2a').
Die Reinigung kann ggfs. auch mit Hilfe der in Beispiel 13 aufgeführten
Methoden erreicht werden.
Verwendet man 5-G?-Benzyloxy-5-oxo-2ß-{3-hydroxyoetyl)-3-cyclopenten-1
a-yl^-ocler iJ-Methyl-5-(j-Benzyloxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclo-■penten-ia-yl^pentancarbonsäuremethylestei',
3-Ö-Ath0xy-5-bxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cycloxjenten-1-yr3propionsäureäthylesters"
J-Q-Benzyloxy- '
b-oxo-2ß~(3-hydroxybutyl)-3-cyclOpenten-1a-yl'lheptancarbonsäuremethylester,
Y-C^
109820/1187
'(643159
heptancarbonsäureäthylester, 7-Q^-Ben.zyl.oicj-^-Q^o-Zii- (3-hyelroxybutyl)
-3-cyclopep.-ben-1a-yl3.heptan.carl>oiisäureä-fc.liylester u.ä, anstelle von
7- O--Benayloxy-5-oi:o-2ß- (3-.1IyCIi1OXyOCtJl )-3-cyclopeateii"-1 a-yl^iie utarxcarbonsaureäthylester,
so erhält man in Jedem Sail ein Gemisch der
entsprechenden 3-HydrQxy-5-oxo-· unü der 5-Hjdrosy~3-oxo-derivate.
Verwendet man andere Verbindungen der !Formeln. (1ü).und .(1Ür)-,-"in welchen R7=Benzyl und Rg=Alkyl ist und arbei-oet vie im Beispiel" 17 angegeben, so erhält man ebenfalls die Verbindungen der Pormeln (12a) und
(12a·). - -
7- 0.'~Hydroxy-5-oxo-2ß- (3-hydroxyoctyT)cyclopent-1 oc-yljheptancarbonsäure
(Dihydro-PGE^) (12b) und 7-(5~Hyärosy-5-oxo-2ß-(3-hydrpxyoctyl)
cyclöpent-ia-yl^heptancarbonsäure (12b1)
Verv/endet man 7~C3-Benzyloxy-5-oxo~2—(3-liydrosyoctyl)--3-cyclopenteri-i
yl^heptancarbonsäurebenzji'lester (1D, ii^RQ=]Beia.zyl) und arbeiten \/ie i
Beispiel 17 angegeben, läßt jedoch etwa 2 Äquivalente Wasserstoff
\tfahrend. eier Hydriex-ung über Palladixmi-anx-Kolile absorbieren, so erhält
man das im !Eitel dieses Beispiels genannte Gemisch der- Vei-bindun.
gen (12b) und (12b1).
Geht man von anderen Verbindungen der !Formeln. (10) und (1Ü1) aus,
in welchen R7=Rg=Benzyl ist lind arbeitet v/ie im Beispiel 1S angegeben
so erhält man ebenfalls Gemische äer entsprechenden Verbindungen der
Formeln (12b) und (12br).
Beispiöl 19 . ..
3-(2-Oxocyclopent-1-yliden)propiousäureätn/lester
Zu einer Lösung aus 2,4 g ^-Hydroxymethylencjelopentanon in 3ii ml.
Methylenchlorid gibt man 7,0 g CarbätlioxyiQe-feliylentriphenylphosphoran
und rührt unter Stickstoff bei 2ü°ö. ITaclc 16 Stunden wird die Lösung
im Vakuum eingeengt; man erhält dann einen öligen üüekstaml* Uiuser
liüclcstand wird bei Raumtemperatur dreimal mit je 1üO ml technischen
Hexanen verrieben und filtriert. Die 2?iltrate v/erden eingetlampi'L; .
der dabei erhaltene Xtückstand (i>,1 g) wird in Methylenchlorid gelbst;
109820/1SS7
Die Losung v/ird auf eine Chromatograiahierkolonne rait 200 g Plorisil
gegossen. Die Kolonne wird mit 5/ί Äceton-technischen Hexanen eluiort,
wobei.man 200 ml Portionen auffängt» Die Fraktionen 3-18 werden vereinigt
und eingedampft; auf diese v/eise erhält man 2,25 g der im !Titel dieses Beispiels genannten Verbindung mit den folgenden Analysendaten
I.A. (Hauptbanden; Methylenchloridlösung)s 1750 und 1665 cm
«.Äi.li. i 73 Hz (Triplett, J~7); 191 Hz (Dublett aus Tripletts, J=7,2);
248 Ils (Quadruplett, J=7).
man die äquivalente Henge des Hatriumsalzes'von 2,.Hydroxy~
methylencyclopentanoii und eine entsprechende Menge Garbäthoxymethyltriphei^lpliospnoniumchlorid
anstelle der in Beispiel 19 genannten Verbindungen, so erhält man ebenfalls die im Sitel von Beispiel 19
genannte Verbindung.
Beispiel 20 ' '
5(2-0xocycloyiiex-1-yliden)propionsäureäthylester
Zu einer Losung von 2,5 g 2-Bydroxymethylencyclohexanon in 30 ml
Metliyleiichlorid gibt man 7,0 g Carbathoxymethylentriphenylphosphoran,
und awar unter Rühren bei 200O, Fach. 16 Stunden wird die Lösung im
Vakuum eingeengt; dabei verbleibt ein kristalliner Rückstand. Der
Kückstand wird zweimal mit je 100 ml technischen Hexanen verrieben und
filtriert. Das Eiltrat wird eingeengt und ergibt 4»5 g eines öligen
itückstandes. Der Rückstand wird in 50 ml 1 s5 Aceton-technischen Hexanon
gelöst; die Losung wird auf eine kurze Chromatographierkolonne A
gegossen, die 50 g Elorisil enthält. Die Kolonne wird mit einem Liter
1:5 Aceton-technischen Hexanen eluiert; auf diese \teise erhält man
nach jiintfernen des Lösungsmittels ein farbloses 01 (2,17 g), welches
3-(2-OxOCyCIo]IeX-I-yliden)propionsäureäthylester darstellt; diese Yerbinöung
v;eist folgende Analysendaten aufs
ii.H.R.': 74 Hz (Triplett, J=7); 184 Hz (Dublett aus Tripletts, J=I,5,7);
247 Hz (Quadruplett, J=7) und 396 Hz (Triplett aus Tripletts,
J=1.5,7). ·
Verwendet man andererseits äquivalente Mengen des Natriumsaizes von
2-Hydroxymethyleiicycloh.exanon und äquivalente Mengen Garbäthoxymethyltriphenylpliosplioniumchlorid
anstelle der in Beispiel 20 genannten Verbindungen, so erhält man ebenfalls die im Titel von Beispiel 20 genannte
Verbindung. 10 98 20/196 7
BAD ORiGiNAL
Claims (1)
- Patentansprücliein welcherWasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, jedoch mit der Maßgabe, daß in einer bestimmten Seitenkette nicht mehr als 1 Rrj-Gruppe eine Methylgruppe sein kann, "eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen Wasserstoff ο da? eine OR^-Gruppe
eine ganze Zahl, nämlich 0, 1 oder 2 0 oder 1 undein organischer Rest, der keine reaktiven Carbony!gruppen enthältbedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der" FormelHT) TTJIq .11- (C=CL -c=A-(OH(20)in welcher Rq, n». und Q die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel■(18)/Vin welcher R2, R5 und η ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung haben, umsetzt.-P= C-(C=C)n-COOR52) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Q ein-C=C-CH2- Rest ist, in welchem R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet und n.. 0 ist.
109820/1967CC R OR κ3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, CH2- Rest ist, in welchemdaß Q ein -C=R^ Wasserstoff,R1- eine Xthylgruppe, ·n,, 0 und .η 2 : - ■.-.■' : ..■■■- : .'■-■■ ;/ bedeutet, so daß man 7-(4-Äthoxy-2-oxo-3-cyclopenten-1-yliden(-3i5~ heptadiencarbonsäureäthylester als ^Endprodukt erhält.4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der '.FormelHL - ■0*
^C —(22)in welcher " ■R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,Rq Wasserstoff oder OR1- - wobei B.c eine Alkylgruppe mit 1 bis y Kohlenstoffatomen ist -,Ii4 0 oder 1 und
ιQ ein organischer Rest, der keine reaktiven Carbonylgruppen enthält . ■ ; ' .bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der !Formel 20 gemäß Anspruch 1 mit einer Verbindung der Formel(19)in welchei* L die angegebene Bedeutung hat, umsetzt. 5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel/ ; 10 982.0/196.7 -It -L-(G=G)n-CH-CO0IL(5)in welcherR u. Ep Wasserstoff oder Me thy !gruppen bedeuten, jedoch mit der Maß gäbe, daß in einer gegebenen Seitenkette nicht mehr als eine Rg-Gruppe eine Methylgruppe sein kann,eine Alky!gruppe mit "1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und 0, 1 oder 2 darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Yerbinäung der Pormelin welcher M ein Alkalimetall darstellt und R und Rj- die bereitsangegebene Bedeutung haben mit einer Yerbmäung der FormelHai®f2 f2!2P-GH- (G=G)11-COORumsetztj in welcher Hal Brom oder „Chlor darstellt und die bereits angegebene Bedeutung haben.6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßRu. Rp Wasserstoff, Rc eine Ithylgruppe und2 ist,1Ö982-0/19-67so daß man 7-(4-Ätnoxy-2-oso-3-cyclopen-fcen-1-yliäen)-3j5-lieptaäiencarbonsäureäthylester als Enciproüukt erhält.7) Verfahren zur Herstellung von Yerfoindungen der FormelR5O.fiI2I2- C GH-CH)n-GH-COOR5Ce)in welcherR Wasserstoff oder eine Metliylgruppe, · .Rp Wasserstoff oder eine Metliylgruppe - wobei in einer gegebenen Seitenkette nicht mehr als eine Rg-Gruppe eine Methylgruppe seit kann -,R, eine Alkylgruppe mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen Rl- eine Alkylgruppe mit 1 Ms 12 Kohlenstoffatomen und η 0, 1 oder 2bedeutet, sowie der enantiomeren und raeemischen Gemische, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelH
0-1 H(7)und die enantiomeren und racemisöiien Gemische derselben - wobei H einj^ Alkalimetall darstellt - R8 R2 und R5 die bereits angegebene Bedeutung haben mit einer Verbindung der FormelHai*P-CH2-G-H41098207196?5 ■*umsetzt, in welcher Hai Brom oder Chlor darstellt und reits angegebene Bedeutung hat.die be8) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangs material ein raeemisches Gemisch eingesetzt wird, wobeiHu. R2 Wasserstoff,eine Pentylgruppe,
eine A'thylgruppe und
2bedeuten, so daß man ein raeemisches Gemisch als 7-O-Äthoxy-5-oxo-2-(3-oxooctyliden)-3-cyclopenten-1a-yl3hei3tancarbonsäureäthylester erhält.9) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln91HO * JC 'CH2-CH2-CH-R^RrHO")H-( CH-in welchen ° *R u.. R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, jedoch mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eine Rp-Gruppe in einer gegebenen Seitenkette eine Methylgruppe sein kann,R5 Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoff atom® J darstellt,R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und η O, 1 oder 2 ist,sowie der enantiomeren und racemischen Gemische, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel109820/1967—OH—R/KJHp-(GH-CHL-OH-OOOR12;■und deren enantiomere und racemisOhe Gemische, in welcher R, R-,, R, und η die bereits angegebene Bedeutung haben in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in eineffi inerten organischen Lösungsmittel hydriert. ...--■.10) Verfahren nach. Anspruch 9».. dadurch gekennzeichneti daß man die Hydrierung unter Verwendung eines "Rhodiumkatalysators und in Gegen· wart von Alkalimetallacetat durchführt*11)- Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung unter Verwendung des Rhodiumkatalysators in Gegenwart von Kaliumacetat und Essigsäure sowie unter Verwendung von racemischem 7-O»5-Dioxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)cyclopent~1 oc-yl^heptancärbonsäureäthylester als Aüsgangsmaterial durchführt.12) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der !FormelI vvHn ""0Hr> "^GH"" It yIq V/JJLo V/XX—At/fOH2-C OH-GH)n-CH) „-OH-COOH^in v/elcher R, Hg, R^ und η die bereits im Anspruch 9 angegebene Bedeutung aufv/eisen und R1- eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt sowie der enantiomeren und racemischen Gemische derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der !Formelnίο u I6 \ « ^^-GH2""GH2~GH"E4OH| ^ CHp- ( CH-CH)-CH-COOHc-H α ρTT 9H0 f ICHp-GHp-uH—Ryi-^GH0-(CH-CH)-CH-COORp-in welchen Rg Benzy!gruppen darstellt und R, R2, R, und Rj- die vorstehend angegebene Bedeutung haben sowie der enantiomeren und racemischen Gemische derselben in Gegenwart eines Hydrierungskataly· sators hydriert.13) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daö die Hydrierung mit einem Pallad iumkataly sat or unter Verwendung von racemischem 7-GHBenzyloxy-5-oxo-2ß-( 3-hydroxyactyl)-3-cyclopenten-1ayl^heptancarbonsäureäthylester und 7-(3-Benzyloxy-3-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-4-cyclopenten-1a-yX}heptancarl)onsäureäthy!ester als Aus gangsmaterial durchgeführt wird.14) Verfahren aur Herstellung von Verbindungen der !FormelYl-(CH-CH)n-GH-COOHin welcher R, R2, R4 und η die im Anspruch 12 angegebene Bedeutung haben sowie der enantiomeren und racemischen Gemische derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln109820/1967OH RX) Ά·*-*·£>■' ■ /ΤΕΤ rtU /Τ3Τ 13/ · ./224 R (^ !L ^ ! |2 |2 |2/Ί^-ΟΗρ- ( CH-GH)71-GH-UMf T\ J^GH2-CH2-GH-R,in welchen Rg Benzylgruppen darstellt und R, Rg und R, die bereits angegebene Bedeutung haben sowie die enantiomeren und racemischen Gemische in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert.Ib) Verfahren nach Anspruch 14$ dadurch gekennzeichnet, daß man die Hy drierung mit einem Palladiumkatalysator und unter Verwendung von racemisc.hem7-0-Bengyloxy-5-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-3-cyclopenten-1 a-y^heptancarboEsäurebenzylester und 7-O~Sötizyloxy-3-oxo-2ß-(3-hydroxyoctyl)-4-cyclopenten-1a-yi2|heptancarbonsäurebenzylester als Ausgangsmaterial äurchfiüirt.16) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelH f! .,CH2-GH2-QH-R4R.ζ/ ΙGH2-(GH-GH)r-CH2-GOOR8in welcher R, R2 und R, die bereite Im Anspruch 14 angegebene Bedeutung aufweisen, R- eine Benzylgruppe oder einaiAlkylrest mit 1 bis 1.2 Kohlenstoff at omen darstellt. Hg eine Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und η eine Zahl von 1 bis 12 ist» sowie äer enantiomeren und racemiseheii ßemisciie derselben, dadurch gekennzeichnet s daß man eine Verbindung der 3Formel '10982ö/tiS7J/ ι R2 R2 R2</ "T" ^CH2- ( CH-CH)n-OH2-COORoin welcher R, R2, R4, R7, Rg und η die bereits angegebene Bedeutung haben sowie deren enantiomere und racemis ehe Gemische mit einem Reduktionsmittel in einem inerten organischen !lösungsmittel behandelt.17) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangs material aus einem racemischen Gemisch besteht, in welchemR u. R2 Wasserstoff bedeutet,
φ R4 eine Eentylgruppe,R7 eine Benzy!gruppe und -R8 eine Äthylgruppe darstellt, während η 2 ist.18) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelH2-CH2-CH-R4JEL7O' H - nin welcherR Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutetR2, Ry,, R7, Ro u. η die im Anspruch 16 angegebenen Bedeutung aufwei- ^" /ο sensowie der enantiomeren und racemischen Gemische derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der FormelR7O 1 ^CH2-(CH-CH)n-CH2-GOOR8in welcher R, R2, R4, R7, R8 und η die bereits angegebene Bedeutung haben sowie die enantiomeren und racemischen Gemische derselben mit1^9820/1- 10 -einem Reduktionsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel ■behandelt.The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., ]Rechtsanwalt109820/1967
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