DE2357571A1 - Verfahren zur herstellung eines aus einem octenolaether, einwertigem kupfer und lithium bestehenden komplexes - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines aus einem octenolaether, einwertigem kupfer und lithium bestehenden komplexesInfo
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Description
D!p!.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
TELEFON (06I1J
PA-567-Div.
SK/Ll
SK/Ll
SYNTEX Corporation Panama / Panama
Verfahren zur Herstellung eines aus einem Octenoläther, einwertigem Kupfer und
Lithium bestehenden Komplexes.
Ausscheidung aus Patentanmeldung P 23 34 764.0
Die vorliegende Erfindung betrifft Komplexe aus Octenoläthern,
einwertigem Kupfer und Lithium, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Prostaglandinen bzw. Prostaglandinderivaten
sind.
Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen und Prostaglandinderivaten,
insbesondere ^-cis-Prostaglandinderivaten.
Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
Reagenzien, welche einen racemisehen Octenoläther, einwertiges
Kupfer und Lithium enthalten, sowie Reagentien, welche
409840/1014
auch einen optisch aktiven (R)- oder (S)-OctenolätherΛ einwertiges
Kupfer und Lithium enthalten. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur
Herstellung von cis-Protag'landinderivaten unter Yevwendung
solcher Octenolather, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltender Reagentien. Sehliesslich bezieht sich
die vorliegende Erfindung auf Methoden für die.Herstellung
yon Prostaglandin durch Umlagerung von 13-cis-Prostaglandinen
in die entsprechenden 13-trans-Isomeren.
Prostaglandine sind Verbindungen, welche in chemischer
Hinsicht mit HydroxylfettsUuren mit einer Kette von 20 Kohlenstoffatomen verwandt sind und'das Grundskelett
von Prostansäuren aufweisen;
15 17 19 Prostansäure
Die am Kohlenstoff 11 eine Hydroxylgruppe und am Kohlenstoff 9 eine Ketogruppe auf v/eisenden Prostaglandine
sind als die PGE-Reihe bekannt, während die anstelle der Ketogruppe eine Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindungen
als die PGP-Reihe bekannt sind und ferner
A098A0/10U
durch eine Nachsilbe α oder β bezeichnet werden, um die
Konfiguration der. Hydroxylgruppe"an der besagten Stelle
anzugeben. Die in der Natur vorkommenden Verbindungen sind a-hydroxysubstituierte Verbindungen. Sie können
im Molekül verschiedene Ausmasse ungesättigter Stellen,
insbesondere in der 5-, 13- und 17-Stellung, enthalten,
wobei die nicht gesättigten Stellen ebenfalls durch ein Suffix bezeichnet werden. So bezieht sich beispielsweise
PGE, auf eine Prostansäure mit einer trans-Ölefinbin-
in 13-Stellung. Im Zusammenhang mit Prostaglandinen
und der Definition der primären Prostaglandine sei beispielsweise verwiesen auf S. Bergstrom, "Recent Progress
in Hormone Research" 22, Seiten 153-175 (1966) und
Science 157, Seite 382 (1967) des gleichen'Autors.
Prostaglandine finden sich, in den Geweben von
■-Menschen und Säugetieren stark verbreitet und sind bisher
aus natürlichen Quellen nur in sehr kleinen Mengen isoliert
■worden. Ueberdies. ist eine gewisse Zahl der in der Natur • vorkommenden Prostaglandine durch chemische Synthese
hergestellt worden. Diesbezüglich sei beispielsweise verwiesen auf J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), J. Am.
Chem. Soc. 92, 2586 (I970) und J. Am. Chem. Soc. 93,
1489-1^93 (1971) und darin erwähnte Bezugsstellen,
.W.P. Schneider et al, J.Am. Chem. Soc. <§02_ 5895 (1968),. U. Axen
et al, Chem. Commun., 303 (1969), und W.P. Schneider,
409840/10Ϊ4
Chem. Commun. 3O2I- (1969).
Angesichts der bemerkenswerten biologischen und pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe von Verbindungen
-wurde diesen Verbindungen äusserstes Interesse entgegengebracht. Es wurden nun neue 13-cis-Prostaglandinderivate
und ausgezeichnete Methoden und Reagenzien entwickelt, dank Vielehen man solche 13-cis-Prostaglandinderivate
und Prostaglandine in hoher Ausbeute erhalten kann.
Allgernein können die erfindungsgemässen 13-cis-Prostaglandinverbindungen
und deren Derivate durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben v/erden:
worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8, R" das Wasserstoff-
atom, einen 1 bis 10 Kohlenstoffatorne enthaltenden Alkylrest
oder den Chloräthyl-, Dichloräthyl- oder Trichloräthyl-
p
rest, R" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder
rest, R" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder
eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R die Oxogruppe oder eine der beiden folgenden » .
409840/10U
OH OH 4
Gruppen: · H oder I .. »H und^n, OR die Hydroxylgruppe
oder eine säurelabile Aethergruppe bedeuten, wobei die
wellenförmige Linie am Kohlenstoff 15 entweder die α- oder ß-Konfiguration angibt, wobei auch isomere Mischungen
davon in Betracht gezogen werden, wobei die an den Kohlenstoffatomen 8, 11 und 12 vorhandenen wellenförmigen Linien
angeben, dass α- oder ß-Konfigurationen vorliegen können,
Konfigurationen vorausgesetzt, dass die/an, den Kohlenstoffatomen 8 und
und an den Kohlenstoffatomen 11 und 12 jeweils transKonfigurationen sind.
Generell besteht das erfindungsgemässe cis-Octenoläther-Kupfer^1
^-Lithium-Reagens aus einem Komplex von (dl)- oder optisch aktivem (R)- oder (S)-cis-l-Octen-3-ol-3-äther,
einwertigem Kupfer und Lithium in einer geeigneten, inerten, organischen Lösungsrnittelrnischung.
Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung des Octenoläther-Kupfer*- '-Lithium-Reagens besteht generell
darin, dass man (1) zuerst eine Lösung herstellt, indem man ein geeignetes Alkyllithium mit einem (dl)-,
(R)- oder (S)-l-Jod-cis-l~octen-3-ol-3-äther in einem
geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel unter bestimmten Bedingungen vermischt; (2) dass man eine
ein einwertiges Kupfersalz enthaltende Lösung in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel herstellt;
(3) dass man ein'eine Komplexvcrbindung eingehendes
4098 I 0/1 0 1 U
Mittel entweder mit der ersten .Lösung oder mit der Cupro-
vpn
salzlösung vermischt, was/dem zur Verifendung gelangenden, zur Komplexbildung benutzten Mittel abhängt, vorausgesetzt dass nicht bereits ein die Komplexbildung lieferndes Mittel in der Cuprosalzlösung vorhanden ist, und dass man schliesslich ·(4) die erste Losung unter bestimmten Bedingungen mit der Cuprosalzlösung vermischt.
salzlösung vermischt, was/dem zur Verifendung gelangenden, zur Komplexbildung benutzten Mittel abhängt, vorausgesetzt dass nicht bereits ein die Komplexbildung lieferndes Mittel in der Cuprosalzlösung vorhanden ist, und dass man schliesslich ·(4) die erste Losung unter bestimmten Bedingungen mit der Cuprosalzlösung vermischt.
Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung
von 13-cis-Prostaglandinderivaten besteht generell darin,
dass man ein 2-(Carbalkdxy-aJ.kyl)-l-oxo-cyclopent-2-en
oder 4-Hydroxyäther davon mit dem einen Octenoläther, einwertiges
Kupfer und Lithium enthaltenden Komplexreagens in einem inerten organischen Losungsmitte !gemisch unter
reaktionsfähigen Bedingungen so behandelt», - dass man die
entsprechenden rj-cis-ll-Desoxy-prostaglandin-^-äther-•
derivate oder die entsprechenden 11-Aether davon erhält.
Ganz allgemein umfasst das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von Prostaglandinen die Herstellung
der entsprechenden 13-cis-Prostaglandine und
die anschliessende Umlagerung der 13-cis-Doppelbindung
in eine 13-trans-Doppelbindung. .
Die Erfindung sei nachstehend näher erläutert.
Die erfindungsgemässen 13-cis-Prostaglandinverbindungen
können als. normale oder retro-Isomerkonfigurationen
durch die folgenden Formeln wiedergegeben werdeni
409840/1014
worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8, R das Wasserstoffatom,
einen 1 bis 10 Kohlenstoff a tome enthaltenden Alkylrest oder den Chloräthyl-, Dichloräthyl- oder Trichloräthylrest,
ρ
R" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R^ eine Oxogruppe oder eine der beiden folgenden Gruppen:
OH QH 4
: oder I ···«; und-^n-OR' die Hydroxylgruppe oder '
"eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die wellenförmige Linie entweder
die α- oder β-Konfiguration wiedergibt. Auch isomere Mischungen der α- und ß-Konfigurationen werden erfindungsgemäss
anvisiert. ' ■ .
Die obigen Formeln geben individuelle Isomere und racemische und diastereomere Mischungen wieder. Unter die
vorliegende Erfindung fallen sowohl· die entsprechenden individuellen Isomeren als auch die racemisehen und
diastereomeren Mischungen davon.
409840/1014
Unter die vorliegende Erfindung fallen auch pharmazeutisch
zulässige Salze der obigen Verbindungen, in welchen R das Wasserstoffatom darstellt.
Die bevorzugten Substituenten R sind Wasserstoff
und Methyl. Bevorzugte Substituenten R sind Wasserstoff und Hydroxyl. Als bevorzugter Substituent OR gilt die
Hydroxylgruppe. Ferner ist η vorzugsweise die Zahl 6. Die besonders bevorzugten Verbindungen können durch die
folgenden Formeln als bevorzugte Isomeren und racemisehe
Paare widergegeben werden, worin die horizontal orientierten Paare Spiegelbilder darstellen:
409840/1014
(III)
OH
(Illr)
(IV)
(IVr)
OH
OH
•H
(V)
OH
(Vr)
OH
- OH
*0H
(VI)
OH
tVIr)
OH
A. ....(CH2)
OH
(CH2)
(VII)
*0H 4098-40/.10U
(VIIr)
OH
OH
H
(VIII)
oh ZlST-511
(CH2)
'OH
(VIIIr)
— / ' OH
(IX)
(CII2)
.I1
OH
(IXr)
.'(CH2)
OH
(X)
(CH2)
HO
'OH
(Xr)
OH
J. ..(CH2) 6CO2R
OH
(XI) OH
CH2)
HO
(XIr)
(XII)
(XIII)
6co2R
OH
(XIIIr)
(XIV)
OH
(CH0) ,-CO0R
• OH
(XIVr)
worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet
. . " - __
Beispiele von typischen, erfinäungsgernässenTTo^ —^^-^
• cis-Prostaglandinen werden in den nachstehenden Beispielen
erläutert.
Das aus einem Octenoläther, einwertigem Kupfer und
Lithium bestehende Reagens besteht erfindungsgemäss aus einer Mischung, Vielehe im wesentlichen aus (dl) und/
oder optisch aktiven (R)-Isomeren und/oder optisch aktiven
(S)-Isomeren der Verbindungen der folgenden Formeln · 409840/10U
besteht:
H=C
■ [ CH-, ( CH2) ^CHCH=CH ] gCu ^ X ^ Li und
OR ■
() T
-, (CH2) ^CHCH=CH ] Cu *·x ' LiX
worin der über der Doppelbindung wiedergegebene Buchstabe
(e) die cis-Konfiguration, X ein Halogenid und OR eine säurelabile Aethergruppe bedeuten und die wellenförmige
Linie entweder hinweist auf eine (dl)-Mischung in Bezug auf dieses Asymmetriezentrum oder auf das
optisch aktive (R)- oder (S)-Isomer. Es handelt sich um eine Mischung in Form eines Komplexes mit einem
elektronenreichen neutralen Komplexbildner, v/elcher mit
tyebergangsmetallen eine koordinative Bindung in einem geeigneten, inerten Lösungsmittelgeniisch eingeht.
Die Verbindungen der obigen Formeln sind in typischer Weise und bevorzugter* Weise entweder racemische
(dl)-Mischungen oder reines (R) oder (S)-optisch aktives Isomer. Die optisch aktiven (R)- und (S)-Isomeren werden
besonders bevorzugt, weil sie eine selektive ß- oder a-Konfiguration
am Kohlenstoff 15 in Bezug auf das entsprechende Asymmetriezentrum im 13-cis-Prostaglandinprodukt
liefern. In jenen Fällen, in denen man das aus Octenolüther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehende
40984 0/1014
Reagenz zur Erzeugung eines Prostaglandinätherderivates, welches eine leicht spaltbare 15-Aethergruppe aufweist,
zu verwenden beabsichtigt, wird die Gruppe OR vorzugsweise die 2'-Methoxyprop~2!-oxygruppe sein.
Geeignete Halogenide sind Fluoride, Chloride, Bromide
und Iodide. Als bevorzugtes Halogenid kommen Iodide in " Frage. Geeignete inerte Lösungsmittelmischungen sind beispielsweise
Mischungen von Alkanen und Aethern. Geeignete Alkane sind beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan usw.
Geeignete Aether sind Diäthyläther, Methyläther usw. Die bevorzugten Lösungsmittelmischungen bestehen aus einer
Mischung von Hexan und Diäthyläther. Eine geeignete Lösungsmittelkonzentration liegt typischerweise im Bereiche
von ungefähr 0,5 bis 50 Gew.-^ und vorzugsweise von 2 bis 10 Gew.-^, bezogen auf die Octenolätherkompo-"nente.
Die zu verwendende LÖsungsraittelkonzentration
hängt weitgehend von den besonderen Zuständen und Konzentrationswerten ab, so dass man sowohl oberhalb als .
auch unterhalb des angegebenen Bereiches arbeiten kann.
Geeignete Komplexbildner sind beispielsweise:
(l) Alkylalkylendiamine der Formel: R^R^N-(CH2)n-NRiR^,
worin η die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und Rj, Rp, R-I und
Rj1 unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellen. Somit umfassen geeignete Alkylalkylendiamine beispielsweise Ν,Ν,Ν1 ,N' -Tetramethyl-
409840/10U
triethylendiamin und Ν,Ν,N1 ,N1 rTetramethy!propylendiamin
etc.; (2) Diamine mit einem Naphthalinkern der Formel:
worin R', R^, R4 und B.J.
die obigen Bedeutungen haben; (3) Alkylpiperazine der
Formel: - -
1
X ■ /
2
'worin R^ und R2
die obigen Bedeutungen haben; (4) polyzyklische Diazoheterozyklen,
wie z.B. Spartein usw.; (5) Trialkyl-(C1-C;,)-phosphite,
vjie z.B. Trimethylphosphit, Triäthylphosphit;
Tri-(n-propyl)-phosphit; Triisopropylphosphit;
Tri-(n-butyl)~phosphit; Triisobutylpiiosphit usw.; Tri~
alkyl-(C1-C^)-phosphine, z.B. Trimethylphosphin; Tri-(n-propyl)-phosphin;
Triisopropylphosphin; Triisobutylphosphin; Tri-(n-butyl)-phosphin; Triäthylphosphin usw.
Ferner kombinierte Komplexbildner-Kupfer salze, wie z.B.
A09840/10U
Bis-CtrimethylphosphitJ-Cuprojodid usw.
■ Die bevorzugten Komplexbildner sind Tetraalkylalkylendiamine
der -oben definierten Art, Trialkylphosphite aus der Gruppe, bestehend aus' Trimethylphosphi t, Triäthylphosphit,
Tri-(n-propyl)-phosphit, Triisopropylphosphit, Tri-(n-butyl)-phosphifc und Triisobutylphosphit;
Trialky!phosphine, wie Trimethylphosphin, Triäthylphosphin,
Tri-(n-propyl) -phosphin, Triisopropylphosphin, Tri-(η-butyl)-phosphin und Triisobutylphosphin; und
kombinierte Komplexbildner und' Cuprohalogenidsalze, z.B. Bis-(trimethylphosphi t)-*Cuprojodid. Die besonders bevorzugten
Komplexbildner sind Ν,Ν,Ν1 ,Ν1 -Tetramethyläthylendiamin;
Trimethylphosphit·; Tri-(η-butyl)-phosphin und
Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid.
In der vorliegenden Patentschrift haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen,, sofern
nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges ausgesagt wird. Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige
als auch auf verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Als"Niederalkyl" sollen .sowohl
geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen rait I bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden sein. Die Bezeichnung
"Niederalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -OR", worin R" einen niederen Alley !rest bedeutet. Die Bezeichnung
"Cycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylgruppen mit A09840/10U
5 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste" usw.
• Die Bezeichnung "säurelabiler Aether" bezieht sich auf solche säurelabilen Aethergruppen, welche durch
schwache saure Hydrolyse gespalten werden können und vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Typische,
säurelabile Aethergruppen sind beipsielsweise I1-Methoxyprop-2'-oxy; 1'-Methoxyäthoxy;■ I1-Aethoxyäthoxy;
Phenoxyrnethoxy; 2' -Methoxyprop-2' -oxy; Tetrahydropyranyl-2'-oxy;
Tetrahydrofuran-2'-oxy; 2'-Butoxyprop-2'-oxy;
I1 -Pent-l''-oxycyclohexyl-Ι' -oxy usw. Die
Bezeichnungen "säurelabile und basenlabile Acyloxygruppen"
und "durch Säure und Basen hydrolysierbare Acylgruppen" beziehen sich auf säurelabile Ester und Acylgruppen
und basenlabile Ester und Acylgruppen der übli-
'cherweise verwendeten Art, vorzugsweise auf solche, die
sich von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten. Typische hydrolysierbare Acylgruppen sind
beispielsweise Acetyl, Propyionyl, Butyryl, t-Butyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl,
Nonanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl,
p-Nitrobenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl,
o-, m-, p-Methylbenzoyl, ß-Cyclopentylpropionyl, Dihydrocinnamyl
usw.
Die Bezeichnung "Komplexbildner" bezieht sich auf
- ■ 409840/10U
elekroncnreiche neutrale Substanzen, üblicherweise als
Liganden bezeichnet, welche mit Uebergangsmetallen eine koordinative Bindung eingehen. Typische Liganden sind
beispielsweise tertiäre Amine, Phosphine, Phosphite, Sulfide, Cyanide, Isonitrile usw.
Die Bezeichnung "Halogenid"bezieht"sich auf Fluoride,
Chloride, Bromide und Jodide.
..Die Prostaglandine und Prostaglandinderivate sind
weiter oben und nachstehend als Prostansäurederivate beschrieben. Die Bezeichnung Prostansäure bezieht sich
auf die strukturelle Konfiguration, wie sie weiter oben in dieser Beschreibung'angegeben worden ist.
Die Bezeichnung (dl) bezieht sich allgemein auf racemische Mischungen. Wo diese Bezeichnung als Prefix
zu einer bestimmten isomeren Struktur oder in einer -Wortformel verwendet wird, bedeutet dies eine racemische
Mischung der angegebenen isomeren Verbindung und ihres Spiegelbildes. So bezieht sich beispielsweise die Formulierung
(dl)-9-Öxo-lla-hydroxy-15a-hydroxy~prost-cis-13~
ensäure auf eine gleiche Mischung der angebenen Struktur und deren Spiegelbild:
40984 07 1 OU
- 13 -
COOH
Spiegelbild
worin die punktierte Bindelinie die α-Konfiguration und
die ausgezogene Bindelinie die ß-Konfiguratibn bedeuten.
Die Bezeichnung "retro" bezeichnet,ein Isomer eines
tatsächlichen oder hypothetischen Isomerenpaars, worin
die Seitenkette, welche an der 8- und 12-Stellung der
• ent-Prostansäure
haftet, die /gegengesetzte Konfiguration
-"-zum vorerwähnten Isomer (welches die C-8, C-12 Konfiguration
von Prostansäure hat) aufweist, wobei im Zusammenhang mit den retro-Verbindungen die Bezeichnung
MEpi" eine Substituentenkonfiguration angibt, Vielehe
die gleiche ist wie das vorhergehende Isomer an Jener Stellung. Die Orientierung der eis- oder trans-Doppelbindung
ist die gleiche in beiden erwähnten Isomeren und dem retro-Isomer. So hat beispielsweise die <3a,
lla, ISa-Trihydroxy-prost-cis-rS-ensaure die strukturelle
Konfiguration:
t ·
409840/10U
409840/10U
ÖH
:OOH
während demzufolge die retro-9ß, 110., 15-Epi-trihydroxyprost-cis-13-ensäure
der folgenden strukturellen Konfiguration entspricht:
COOH
*0H
Die obige Struktur" könnte auch als retro-9fi, llß,
Trihydroxy-prost-cis-^-ensäure bezeichnet werden.
409840/1014
Auch die Bezeichnung 13-CiS-PGE1 bzw. -PGP bezieht
sich auf ein Isomer der gleichen Konfiguration wie das Prostaglandinisomer mit der Bezeichnung PGE1 oder PGF1*
weist aber die cis-Konfiguration in Bezug auf die 13-Olefindoppolbindung
anstelle der trans-Konfiguration auf. In ähnlicher V/eise beziehen sich die Bezeichnungen
retro-13-cis-PGE-j^ und retro-13-cis-PGF^^ auf das entsprechende
Isomer, worin die 13-Olefindoppelbindung die
cis-Konfiguration hat Und die an den verbleibenden Asymmetriezentren vorhandenen Substituenten Konfigurationen
aufweisen, Vielehe entgegengesetzt sind jenen · von Prostaglandin, üblicherweise als PGE, oder PGP1
bezeichnet. Auch in Bezug auf die C-8, 0-11, C-12, C-13 und C-15-Stellungen wird die gleiche Zahlenbezeichnung
verwendet ungeachtet der tatsächlichen Zahl -von Kohlenstoffatomen in der oberen (sauren) Kette.
Beschreibt man daher eine Verbindung mit einer kleineren oberen Kette als Prostansäure, so wird die Bezeichnung
6-Desalkylen verwendet um diese Differenz anzuzeigen.
Somit bedeutet beispielsweise die Bezeichnung 6-Desbutylen-9a,
11a, 15a-trihydroxy-prost-cis-13-ensäure
die Verbindung der folgenden Struktur:
409840/1 D1 4
OH
OH
COOII
In ähnlicher Weise"wird die Bezeichnung 6-Homoalkylen
verwendet, um einen oberen Grenzwert für die Kettenlänge, welche höher ist" als der obere Grenzwert der Kettenlänge
für die normale Prostansäure, zu bezeichnen. Somit bezieht sich beispielsweise die Bezeichnung: 6-Homoäthylen-
-90t/ 11a, l^a-trihydroxy-prost-cis-^-ensäure auf eine
Verbindung der folgenden Struktur:
OH
409840/10
Um in das neue Verfahren für die Herstellung des
aus Octenolather, einwertigem Kupfer und Lithium bestehenden
Reagens mehr einzutreten, ist darauf hinzuweisen, dass es wesentlich ist, dass dieses Verfahren.so durchgeführt wird,
dass man zwei getrennte Subkomponentenlösungen herstellt, nämlich eine Komponente, welche die 0ctenoläther-Lithiura-Komponente
enthält, und eine Komponente, welche die Komponente mit einwertigem Kupfer enthält, worauf man diese
Lösungen unter gesteuerten Bedingungen vermischt. Ferner muss eine der Subkomponentenlösungen überdies den Komplexbildner
enthalten, wobei dies vom verwendeten Komplexbildner abhängig ist.
Demzufolge kann man die 0ctenolather- und Lithiutn-Subkomponentenlösung
dadurch herstellen, dass man ein geeignetes Alkyllithium mit einem geeigneten Jodoctenoläther
in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -1000C bis 200C während ungefähr
1 bis 60 Minuten vermischt. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr
-80°C bis O0C während ungefähr 20 bis 4o Minuten. Als
Alkyllithium eignen sich beispielsweise Methyllithium, A ethyl lithium, n-Propyllithium und n-Butyllithium, wobei
man n-Butyllithium bevorzugt. Geeignete Jodoctenolather,
welche man verwenden kann, sind entweder racemische (dl)
Mischungen oder das reine (R) oder (S) optisch aktive
» ■
- 4 09'8AO/101 4
Isomer der folgenden Formel:
, OR
1-CH=CH-CH- (CH2) 2^-
1-CH=CH-CH- (CH2) 2^-
worin der über der Doppelbindung erwähnte Buchstabe (c)
dieeis-Konfiguration und -OR eine Gruppe, welche aus
säurelabilen Aethergruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht, bedeuten und die wellenförmige Bindelinie
ein aymmetrisches Kohlenstoff Zentrum wiedergibt
als
und sowohl das (dl) racemische Gemisch"7auch das individuelle
(R) oder (s) optisch aktive Isomer.anzeigt.
, von
Es können auch Gemische*7Cdl)-l-Jod-cis-l~octen-3-
Es können auch Gemische*7Cdl)-l-Jod-cis-l~octen-3-
ol-3-äther, (R)-l-Jod-cis-l-oeten-3-ol-3-äther und
(S)-l-Jod-cis-l-oeten-3-ol-3-äther verwendet werden,
doch stellt dies nicht eine bevorzugte Ausführungsform
dar, weil die stereöchemische Selektivität des optisch
„aktiven (R)-Reagens und (S)-Reagens einen primären
Vorteil bietet. Durch Verwendung einer Mischung mit dem (dl)-Reagens oder mit den einzelnen Verbindungen würde
dieser Vorteil ausgemerzt. Daher wird man vorzugsweise reine (R)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-äther und die reinen
(S)-l-Jod-cis-l-octen-3^ol-3-äther verwenden. Man könnte
auch Mischungen von verschiedenen 3-A ethern verwenden, beispielsweise (S)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-21-oxy)-cis-1-octen
und (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-eic-1-octen«
Die bevorzugten Jodöetenoläther sind: ·
409840/1OU
(dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen;
(R)~l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen;
(S)-l-Jod-3-(2' -methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen;·
(dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2' -oxyj-cis-l-octen;
(R)-l-Jod~3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen und
(S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2!-oxy)-cis-l-octen.
Wegen der isomeren Selektivität wird man vorzugsweise
.die folgenden Jodoctonoläther verwenden:
(R)-l-Jod-3-(2f-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen;
(S)-l-Jod-3-(2!-methoxyprop-21-oxy)-cis-l-octen;
(R)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-cis-l-octen;
(S)-l-Jod—3-(tetrahydropyranyl-2! -oxy)-cis-l-octen;
(R)-l-Jod-3-methoj:ymethoxy-cis-l-octen und (S)-l-Jod-3-methoxynnethoxy~cis-l-octen.
Viie bereits oben ausGCführt, liefern die 3-(2'-
-■-Methoxyprop-21 -oxy)-reagensien Prostaglandinätherderivate,
v;elche sehr leicht abspaltbare 15-Aethergruppen
aufvieisen.
Da diese Behandlung und auch die anschliessenden
Behandlungen bei wesentlich reduzierten Temperaturen durchgeführt werden können, ist es erforderlich, dass
das inerte, organische Lösungsmittel einen unterhalb der bestimmten Behandlungsternperatur liegenden Schmelzpunkt
aufweist, um dafür Gewähr zu bieten, dass ein flüssiger
Zustand aufrechterhalten bleibt. Geeignete Lösungsmittel »
A098A0/10H
sind A Uran lösungsmittel" mit einem Schmelzpunkt unterhalb
der zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur. Bei Erhöhung der Behandlungstemperaturen kann auch ein leicht
breiterer Bereich an Lösungsmitteln Verwendung finden. Geeignete Alkanlösungsmittel, Vielehe im Temperaturbereich
von -1000C bis 2O0C verwendbar sind, sind beispielsweise
Pentän, Hexan, Heptan usw. Besonders gute Resultate erhält
man bei Verwendung von Hexan..
Die Kupferkomponentenlösung kann dadurch hergestellt
werden, dass man ein Cuprohalogenidsalz in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel löst. Die
Behandlung erfolgt typischerweise bei ungefähr 0 bis ; '300C. Die zu verwendete Temperatur ist bezüglich dieser
Behandlung nicht von wesentlicher Bedeutung, doch ist es im Hinblick auf den Umstand, dass die·letzte Mischstufe
bei niedrigen Temperaturen, d.h. von solchen im Bereiche von -1000C und +200C, durchgeführt v/erden kann,
erforderlich, dass das inerte Lösungsmittel einen Schmelzpunkt aufweist, welcher unterhalb der Temperatur
liegt, bei welcher die letzte Mischstufe stattfindet. Geeignete Lösungsmittel sind Aetherlösungsmittel mit
einem Schmelzpunkt unterhalb jener Temperatur, wie sie bei der letzten Mischstufe verwendet wird. Geeignete
Aetherlösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther,
Methyläther usw.-Die besten Resultate erhält man mit 4 0 9 8-4 0 / 1 0 U
Diäthyläther. Verwendbare, geeignete Cuprohalogenide
sind Cuprojodid, Cuproflüorid, Cuproehlorld und Cuprobromid.
Die besten Resultate erhält man ralt Cuprojodid. Vorzugsweise verwendet man eine Konzentration des Cupro-
- halogenidsalzes im Bereiche von ungefähr 0,5 bis 50 Gew.-#
und vorzugsweise von 2 bis 10 Gew.-^, doch kann man auch
hier je nach Bedarf und je nach Konzentrationswerte · grössere oder kleinere Mengenbereiehe am«mden.
Wie bereits erwähnt, muss der Komplexbildner in einer der Subkomponenten^ lösungen vor dem Zusammenbringen
der Lösungen zugegen sein. In jenen Fällen, in denen mart eine Kombination von Komplexbildner und Cuprohalogenid,
z.B. Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodidy verwendet, ist
der Komplexbildner in der Kupfer-(1)-Subkoinponentenlösung
zugegen und die Kupferkomponentenlösung kann in "der gleichen Weise wie oben hergestellt werden, wobei man
lediglich das Cuprohalogenid durch die Kombination von Komplexbildner und Cuprohalogenid ersetzt.
Verwendet man einen Trialkylphosphit- oder TrialkylphosphinkomplexbiIdner,
so wird der Komplexbildner der Cuprohalogenidlösung zugegeben. Diese Zugabe kann
entweder vor oder nach der Zugabe des Kupfer(l)-salzes
zum Lösungsmittel geschehen. Typischerweise wird das
Kupfer(l)-salz und der Phosphit- oder Phospinkomplex
ungefähr zur gleichen Zeit zugegeben. Geeignete Phosphit-
■ .----■" 409840/1014
und Phosphinkomplexbildner sind Trlmethylphosphit, Triäthylphosphit,
Tri-(n-propyl)-phosphit und Tri-(n-butyl)-phosphit;
Trimethylphosphln, Trläthylphosphin, Tri-(npropyl)-phosphin
und TrI-(n-butyi)-phosphin. Typischerweise erhält man bessere Resultate mit Phosphitkornplexbildner
als mit Phosphinkomplexbildnern. Als bevorzugter Phosphitkomplexbildner sei Trimethylphosphit und als
bevorzugter Phosphinkomplexbildner Tri-(η-butyl)-phosphin genannt.
V/erden Komplexbildner vom Diamintypüs, z.B. Tetraalkylalkylendiamine,
eine Haphthalinbrücke enthaltende Diamine, Alkylpiperazine usvi., verwendet, so wird der
Komplexbildner zur Octenoläther-Lithium-Lösung hinzugegeben,
wobei die Zugabe nach der Zugabe des Alkyllithiums
und Jod-cis-oetenoläthers und nach dem Stehenlassen
der Lösung geschehen muss. In diesem Falle erfolgt
die Zugabe des Koraplexbildners bei einer Temperatur
im Bereiche von ungefähr -1QO°C bis 20eC und vorzugsweise
im Bereiche von 80°C bis O0C.während ungefähr 20 bis 4o
Minuten. Der Diaminkomplexbildner Ist vorzugsweise ein Tetraalkylallcylendiamin der oben beschriebenen
Art. Die besten Resultate erhält man unter Verwendung von N,N,N1 ,N1 -Tetramethyläthylendiamin.
In jenen Fällen, In denen die Cuprojodldlösung
den Komplexbildner enthält, kann, die letzte Misch»
409840/1014
behandlung dadurch vorgenommen werden, dass die Octenoläther-Lithium-Lösung
und die Cuprohalogenidlösung bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -8o°C bis 00C während
ungefähr 5 Minuten bis β Stunden vermischt wird. Die Behandlung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von
ungefähr -4o°C während ungefähr 5 Minuten bis 6. Stunden
durchgeführt. Man wird ferner die Kupfersalzlösung vorzugsweise auf den Mischtemperaturbereich· kühlen., wenn
sie sich noch nicht innerhalb dieses Temperaturbereiches
befindet.
Sofern die Octenoläther-Lithium-Lösung den Komplexbildner, z.B. Diamine, enthält, kann die letzte Mischbehandlung
durch Zugabe der Octenoläther-Lithium-Lösung zur Cuprohalogenidlösung bei einer Temperatur im Bereiche
von ungefähr -100cC bis +2O0C und vorzugsweise
"von ungefähr ~8o°C bis 00C durchgeführt werden. Nach dem
anfänglichen Vermischen wird die Temperatur auf ungefähr -5O0C bis O0C und.vorzugsweise auf ungefähr 2O0C erhöht und
dann diese Temperatur während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden und vorzugsweise während ungefähr 20 bis 4θ
Minuten aufrechterhalten. Auch in diesem Falle sollte die Cuprohalogenidlösung zuvor auf ungefähr -1000C bis
200C und vorzugsweise auf ungefähr -80°C bis O0C (sofern sie sich
nicht bereits innerhalb dieses Temperaturbereiches befindet)
vor der Zugabe der Octenoläther-Lithium-Lösung
- A098A0/10U
gekühlt werden, ■ · ■
Verwendet man einen Tri-(alkyl)-phosphit- oder
Tri-(alkyl)~phospinkomplexbildner, so wird man die entsprechenden SubkomponentenlÖsungen in entsprechenden
Verhältnissen mit Vorteil beimischen, um -letztendlich
eine. Mischung zu erhalten, welche das folgende Komponentenverhältnis,
bezogen auf die ursprünglichen Ausgangsraaterialien,
-pro Mol Jodoctenoläther aufweist; 1 Mol Alkyllithium;
0,05 bis 2 Mol Cuprohalogenid; ■
0,1 bis 4 Mol Trialkylphosphit oder Trialkylphosphin.
Die besten Resultate erzielt man, wenn das endgültige Gemisch, bezogen auf die Ausgangsmaterialien, ungefähr
Mol Alkyllithium, ungefähr 0,5 Mol Cuprohalogenid und ungefähr 1 Mol Trialkylphosphit bzw. Trialkylphosphin
pro Mol Jodoctenoläther enthält.
Sofern man einen Tetraalkylalkylendiaminkomplexbildner
verwendet, sollten die entsprechenden Lösungen in solchen Verhältnissen miteinander vermischt werden,
dass man letstendlich eine Mischung erhält, Vielehe ungefähr das folgende Komponentenverhältnis, bezogen auf
die ursprünglichen Ausgangsmaterialien, pro Mol Jodoctenoläther enthält;
1 Mol* Alkyllithium; . ' .
~- 409840/1014
0,05 bis 2 Mol Cuprohalogenid; 0,1 bis 4 Mol Tetraalkylalkyiendiamin
Die besten Resultate erzielt man, wenn ungefähr 1 Mol Alkyllithium, ungefähr 0,5 Mol Cuprohalogenid und
ungefähr 0,5 bis 1 Mol Tetraalkylalfcylendiamin pro Mol Jodoctenoläther verwendet werden.
Verwendet man Hs-(trimethylphosphit)-Cuprojodid,
so ist- es wünschenswert, dass die entsprechenden Lösungen in solchen Mengenverhältnissen vermischt v/erden, dass man
letztendlich eine Mischung erhält,, welche ungefähr das
folgende Komponentenverhältnis/ bezogen auf die ursprünglichen
Ausgangsmaterialien, pro Mol Jodoctenoläther enthält:
1 Mol Alkyllithium;
0,05 bis 2 Mol Bis-(triraethylphosphit)-Cupro~
jodid.
Die besten Resultate erzielt man bei Verwendung von ungefähr 1 Mol Alkyllithiura und ungefähr 0,5 Mol Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid
pro Mol Jodoctenoläther.
Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemässen iJ-Oxo-^-cis-prostaglandinderivate
lässt sich schcmatiseh durch die folgende allgemeine Reaktionsgleichung wiedergeben:
409840/1.014
(A)
(CH9) COOR
(IA)
1" '
worin R einen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden
Alkylrest, den Chloräthylrest, den Diehloräthylrest
p1
oder den Trichloräthylrest, R das Wasserstoffatom
oder eine übliche, säurelabile Äethergruppe mit 3 bis
.10 Kohlenstoffatomen und Z das als Komplex vorliegende Oetenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltende
^Reagens dieser Erfindung bedeuten und OR der Aethergruppe
des besagten als Komplex vorliegenden, Oetenoläther,
einwertigen Kupfer und Lithium enthaltenden Reagens entspricht und die wellenförmige Linie entweder
die α- oder β-Konfiguration bedeutet oder aber Mischungen von Isomeren, welche die α- und ^-Konfiguration aufweisen,
während die wellenförmigen Linien an den 8-, 11- und 12-Stellungen die α- und β-Konfiguration anzeigen,
wobei die Substituenten an.den in 8- und 12-Stellungen
sowie die in den 11- und 12-Stellungen vor-
4098A0/10U
handenen Kohlenstoffatome in trans-Stellurig zueinander
stehen, d.h. entgegengesetzte Konfigurationen aufweisen.
Das Verfahren kann durchgeführt werden, indem man
das geeignete Ausgangsmaterial der Formel A, welches den
2'
gewünschten R Substituenten und die gewünschte Seitenkette aufweist mit dem erfindungsgemässen, als Komplex vorliegenden
eis-0ctenolather, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden
Reagens unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt. Die Behandlung kann bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr
-1000C bis 2O0C und vorzugsweise "bei ungefähr -8o°C
bis O0C während ungefähr 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt
werden. Vorzugsweise erfolgt die Behandlung durch direkte Zugabe einer Lösung des Cyclopentenonausgangsmaterials
der Formel A in einem inerten organischen Lösungsmittel zum erfindungsgemässen Reagens.
"Geeignete, inerte organische Lösungsmittel umfassen
beispielsweise Diäthyläther, Methyläthyläther und dergleichen. Wesentlich bessere Resultate werden auch erhalten,
wenn man frisch zubereitete, als Komplexe vorliegende, Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium
enthaltende Reagenzien verwendet.
Das vorliegende Verfahren weist den wichtigen Vorteil auf, dass die Octenyl-3-ätherseitenkette
sich an einer entgegengesetzten Konfiguration zur Carbalkoxyhexylseitenkette, d.h. α, p oder β, α, an den
409840/1014
Cyclopentanteil anlagert, wodurch die Isomerenselektivität erhöht und die Bildung von unerwünschten
isomeren Nebenprodukten, in welchen die Seiten
ketten die gleiche Konfiguration, d.h. α,- α oder aber ß, ß, aufweisen, verhindert wird, wobei überdies, verglichen
mit den üblichen Prostaglandinsynthesen, hohe Ausbeuten erzielt werden. ■ ■ ■ .
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von racemischen Reagenzien in typischer VJeise
ein Produkt liefert, welches bezüglich der C-15-Stellung
stereospezifisch ist und dies im Gegensatz zur dlastereomeren
15a- und.15ß-Isomerenmischung, Vielehe man erwarten
sollte. Es wurde somit festgestellt, dass die Verwendung eines sich von einem ■(dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol-'3-äther
ableitenden Reagens. . den entsprechenden enantiomeren 15ß-Aether-13-cis-prostansäureester (z.B.
Formel III) und retro-lfjoAether-^-cis-prostansäureester
(z.B. Formel IHr) ohne Bildung oder nur unter Bildung unbedeutender Mengen der entsprechenden 15ci- und retro-15ß-A
ether (z.B. Formeln IV und IVr) ,liefert. Ferner erhält
man bei Verwendung eines optisch aktiven (R)-Jodcis-l-octen-3-ol-3-äthers
oder eines reinen optisch aktiven (S)-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-ätherderivates die
entsprechenden Produkte als. einzelne Enantiomere. Somit
~· 409840/10U
liefert das optisch aktive (R)-Reagens den entsprechenden
lSß-Aether-Pj-cis-prostansäureester, d.h. (R)-Konfiguration
am Kohlenstoffatom, (z.B. Formel III)., "während · das optisch aktive (S)-Reagens zum entsprechenden retro-15a-Aether-13-cis-prostansäureester,
d.h.. (S)-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15, (z.B. Formel IHr), führt.
Hinzu kommt, dass bei Verwendung eines reinen, optisch
aktiven (R)-oder (S)-Reagens die Bildung eines Gemisches von isomeren Verbindungen ausgeschlossen wird.
Wünscht man andere isomere Produkte, z.B. solche der Formeln IV und IVr, so können diese Produkte durch
Epimerisierung via Solvolyse der entsprechenden 15ß- und
retro-15ct-Aether-13-cis-prostansäureester, z.B. der
Formeln III und IHr, erhalt.en werden. Es wurde festgestellt, dass man im Falle der Verbindungen■der Formel
2
I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, dieses Ziel durch Solvolyse nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsscherna erreichen kann: -
I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, dieses Ziel durch Solvolyse nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsscherna erreichen kann: -
A09840/10U
r 35 -
OH
*0H
1"
worin R die obige Bedeutung hat und Ms die Methansulfonylgruppe bedeutet, während die durch wellenförmige Linien in der 8- und 12-Stellung vorhandenen Substituenten in der trans-Form zueinander vorhanden sind. - .
worin R die obige Bedeutung hat und Ms die Methansulfonylgruppe bedeutet, während die durch wellenförmige Linien in der 8- und 12-Stellung vorhandenen Substituenten in der trans-Form zueinander vorhanden sind. - .
- Bei der ersten Stufe dieser Behandlung wird der 153-Hydroxysubstituent in an sich üblicher V/eise mesyliert
bzw. tosyliert. Dies kann beispielsweise durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in einem geeigneten
4098A0/10U
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -4O0C bis -50C
während ungefähr 10 Minuten bis 2 Stunden geschehen. An Stelle von Methansulfonylchlorid kann man auch andere
niedere Alkansulfonylchloride oder Phenylsulfonylchloride verwenden. Das erhaltene Gemisch wird hierauf vorzugsweise
lediglich auf ungefähr Umgebungstemperatur gebracht, worauf man mit Wasser wäscht und dabei eine Zwei-•phasenfraktion,
bestehend aus Wasser und Methylenchlorid erhält. Die Methylenchloridproduktfraktion wird
abgetrennt und hierauf (Stufe 2) mit wässrigem Aceton behandelt.'Diese Behandlung wird typischerweise bei
Temperaturen im Bereich von ungefähr 10 bis 30cC, gewöhnlich
bei Zimmertemperatür, während ungefähr 2 bis
48 Stunden und vorzugsweise während ungefähr bei 12 bis 2k Stunden durchgeführt. Wie aus der obigen Reaktionsgleichung
zu entnehmen ist, besteht das erhaltene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden 15a- und 15P-Isomeren.
Die Behandlung kann sowohl an beiden reinen Enantiomeren als auch an Mischungen von Enantiomeren
durchgeführt werden. Das Mengenverhältnis an 15ct- zu
15ß-Isornerem liegt im allgemeinen in einem Bereiche von ungefähr 4O:6o bis 60:40. Verwendet man ein racemisches
enantiomeren paar als Ausgangsmaterial für die SoI-volyse, so erhält man als Produkt eine Mischung von zwei
409840/10U
verschiedenen racemisehen Paaren von Enantiomeren. Ferner
kann man gewünschtenfalls eine Differenzierung irn Mischungsverhältnis
erreichen, indem man das gewünschte, reine 15a- oder 15ß-Isomer_(erhalten durch Verwendung
der optisch aktiven Reagentien, wie oben beschrieben worden ist) dem Produkt zugibt. -
Wünscht man die Herstellung von 15a- und 15ß-Iso-
merenmischungen mit einer Hydroxylfunktion am Kohlen-
2
stoff 11, d.h. worin R die Hydroxylgruppe bedeutet, so ist es bei dieser Arbeitsweise vorzuziehen, ein 13-cis-Prostaglandin, welches am Kohlenstoff I5 eine leicht spaltbare, säurelabile Aethergruppe aufweist, z.B. 0R=2'-Methoxyprop-2'-oxy, und am Kohlenstoff 11 eine beständigere, säurelabile Aethergruppe, z.B.
stoff 11, d.h. worin R die Hydroxylgruppe bedeutet, so ist es bei dieser Arbeitsweise vorzuziehen, ein 13-cis-Prostaglandin, welches am Kohlenstoff I5 eine leicht spaltbare, säurelabile Aethergruppe aufweist, z.B. 0R=2'-Methoxyprop-2'-oxy, und am Kohlenstoff 11 eine beständigere, säurelabile Aethergruppe, z.B.
R =Tetrahydropyranyl-2'-oxy, herzustellen. Die Epimerisierung
kann hierauf nach dem nachstehend schematisch wiedergegebenen Verfahren durchgeführt werden:
409 840/10 1 4
(CH2JnCO2R
(CH2JnCO2R
1"
OMs
(CH2JnCO2R
OH
(CH2JnCO2R1'
*·0Η
worin -OTHP Tetrahydropyranyl-2'-oxy, -OMS Methansulfonyloxy
oder ein äquivalente Gruppe bedeutet und R
1"
409840/10U
die obige Bedeutung hat.
Die erste'Stufe bei dieser Behandlung kann unter
ausreichend milder, beliebiger saurer Hydrolyse erfolgen, um . die Aethergruppe am Kohlenstoff 15 (der
Einfachheit halber als Methoxypropoxyrest gezeigt) abzuspalten, ohne die arn Kohlenstoff 11 vorhandene
Aethergruppe (der Einfachheit halber als Tetrahydro-
pyranyloxygrupps gezeigt) abzuspalten. Im Falle von C-15-Methoxypropoxy-
und C-Il Tetrahj^dropyranyloxy kann dies
bequem durch Behandlung' mit wässriger Essigsäure (vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-^) bei ungefähr 0 bis 40°C und
vorzugsweise bei Zimmertemperatur während ungefähr 1 bis 6o Minuten geschehen. Die verbleibenden Arbeitsstufen,
d.h. die Mesylierung und Solvolyse, können nach den Angaben,, wie sie im Zusammenhang mit den in 11-Stellung
ein Wasserstoffatom (R = Wasserstoff) enthaltenden 13-cis-Prostaglandinderivaten beschrieben worden
ist, durchgeführt werden.
Die PGF-Reihe der 13-cis-Prostaglandinderivate
der Formel I können durch Reduktion der entsprechenden PGE-13-cis-prostaglandinderivate erhalten werden:
409840/10U
Γ,
(CH2)nCO2R
-ι p Ji
worin R , R und OR und die wellenförmigen Linien
worin R , R und OR und die wellenförmigen Linien
' die obigen Bedeutungen haben.
Die entsprechenden 9,15-Dihydroxy-prost-13-en~ säuren und die niederen Allcylester können dadurch, erhalten
werden, dass man die entsprechende 9-Oxofunktion zur entsprechenden 9-Hydroxyfunktion reduziert. Dies
kann in bequemer Weise durch Behandlung mit Natriumborhydrid
in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, geschehen. Diese Eehandlung
^-"erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von
ungefähr 0 bis 250C während ungefähr 1 bis 10 Stunden. An Stelle von Methanol kann man selbstverständlich auch
andere geeignete Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., verwenden. Da die Reduktion nicht
selektiv verläuft, ist die Zahl an Isomeren im erhaltenen Reaktionsgemisch die Doppelte jener im Ausgangsmaterial
und zwar wegen der Einführung des AsjTnmetriezentrums
am Kohlenstoff 9. Somit wird in jenen Fällen, in denen reine 15a-Hydroxy- oder 15ß-Hydroxyaussangsmaterialien
-■" ■ . 409840/1014
' verwendet v/erden, das erhaltene Produkt aus einer Mischung
der entsprechenden $a- und 9ß-Hydroxyepimeren bestehen.
Die erhaltenen reinen 9a- und 9ß~Hydroxyepimere können
in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographi'e,
getrennt werden. Wünscht man somit reine Enantiomere, so wird man vorzugsweise reines enantiomeres
Ausgangsmaterial verwenden, um die Anzahl der enantiomoren
Produkte zu verringern und die Trennung zu erleichtern. Die säurelabilen Aethergruppen am Kohlenstoff 11
und/oder am Kohlenstoff I5 können durch übliche milde
saure Hydrolyse entfernt werden. So kann man beispielsweise die Aethergruppen bequem durch Behandeln mit einer
50 bis 75 gew.-^igen wässrigen Essigsäurelösung bei
Temperaturen im Bereiche von ungefähr 150C bis 5O0C und
üblicherweise bei Zimmertemperatur während ungefähr ' 5 bis 48 Stunden entfernen. Die Säuren der Formel I,
worin R das Wässerstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Spaltung der entsprechenden R*-Ester.
Dies kann durch ein beliebiges geeignetes mikrobiologisches, enzymatisches Verfahren für die Spaltung von
Estergruppen geschehen. Ein bevorzugtes, nicht einschränkendes,
enzymatisches Hydrolyseverfahren ist
zur Erläuterung dieser Arbeitsweise im nachstehenden Beispiel 10 beschrieben.
Wünscht man reine, optisch aktive, isomere Pro-
— - -409 8 40/1014 '
dukte, so ist es bei den oben beschriebenen Verfahren stets vorteilhaft, die entsprechenden, optisch aktiven
(R)- oder (S)-Reagenzien zu verwenden und die verschiedenen
Modifikationen in einer solchen Reihenfolge durchzuführen, dass reine enantiomere Produkte oder dia-"
stereomere Produkte anstelle von racemischen Produkten erhalten werden, weil die entsprechenden diastereomeren
Isomeren durch verhältnismässig einfache Massnahinen,
wie z.B. Chromatographie, getrennt werden können, dies in Gegensatz zu den schwierigeren und komplexeren Massnahinen,
welche erforderlich sind, um racemische Gemische zu trennen. Angaben für typische diastereomere Trennungsverfahren
nicht einschränkender Natur finden sich nachstehend in der Beschreibung.*
Dank den mit dem vorliegenden Verfahren ersielten hohen Ausbeuten an 13-cis-Prostaglandinprodukten kann
man behaupten, dass man durch die anschliessende Umlagerung der 13-cis-Doppelbindiing, welche erfindungsgemäss
erreicht worden ist, ein glänzendes Verfahren für die Herstellung von Prostaglandinprodukten, welche die natürliche
13-trans-Orientierung aufweisen, erzielt worden ist. Dieses Verfahren lässt sich durch die folgende
schematische Reaktionsfolge wiedergeben:
409840/1014
(CH0) COOR
& XX
CH2) nCCOR
1"
1" ρ -z
worin η, R , B , Br3 OR und die wellenförmigen Linien
die obigen Bedeutungen haben.
Die Arbeitsstufe 1, d.h. die vorerst© Herstellung
der 9-0xo-13-cis-prostanGäurederivate wird durchgeführt^
wie dies, zuvor besehrieben worden ist. Wiinsclit
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man die PGF-Re.ihe, so kann die Oxogruppe in eine Hydroxygruppe
über die Stufe la., Vielehe nach den zuvor beschriebenen
Angaben durchgeführt werden kann, reduziert v/er den.
Die Reduktionsstufe kann entweder vor oder nach der Umlagerungsstufe*(2)
geschehen. Die Uralagerungsstufe (2)
kann nach üblichen Umlagerungsarbeitsweisen geschehen und erfolgt im allgemeinen leicht, da die 13-trans-Orienticrung
die begünstigte Orientierung darstellt und in der Tatsache jene Orientierung ist, welche in der
Natur vorkommt. Die Umlagerung kann vorzugsweise so geschehen,
dass man die entsprechende 13-cis-Prostansä.ure oder vorzugsweise einen Ester davon mit einem geeigneten,
einen freien Rest aufweisenden Initiator, z.B. Diphenyldisulfid,
in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, behandelt und mit Licht aus
""dem sichtbaren VJellenbereich, z.B. mit künstlicher Höhensonne, bestrahlt. Im Falle von ll-Hydroxy-13-cisprostansäuren
und vorzugsweise von Estern davon wird man vorzugsweise zuerst die 11-Hydroxysubstituenten
und andere etwa vorhandene Hydroxysubstituenten mit einer Tetrahydropyranyloxygruppe oder durch andere geeignete
Aethergruppen vor der Umlagerung (Stufe 2) schützen. Die Aether- und Estergruppen können hierauf
gewünschtenfalls in der gleichen V/eise abgespalten werden,
wie dies weiter oben im Zusammenhang mit den 13-cis-
»
A098A0/10U
Prostaglandinsäurederivaten beschrieben worden ist.
Herstellung dor" Ausgangsmaterialien
Die für die Herstellung der erfindungsgemässen
Reagenzien verwendeten l-Jod-cis-l-octen-3-ol-äther
können nach der nachstehend wiedergegebenen Reaktionsgleichung hergestellt ■-v/erden: ."
POCl-, H
" 5. 5"11 n-BuLi
>H . OTHP
H 12 H
5 11 HN=KH HP ~ OTHP
OTI
«vie)
>=CH
HP OH
OR
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worin OR die obige Bedeutung hat, die wellenförmige •Linie entweder das (R) oder (S) optisch aktive Isomer,
oder ein racemisches Gemisch davon und der über der Doppelbindung vorhandene Buchstabe (c.) die cis-Xonfiguration
bedeuten.
Die (S)-l-0ctin-3-ol-Ausgangsmaterialien können
nach bekannten Methoden erhalten werden, z.B; wie dies von Pried et al in Ann. N.Y. Acad. Sei., Bd. l8o, S.
38 (I971) beschrieben wird. Die (R)-l-0ctin-3-ol-Ausgangsrnaterilien
können in der gleichen Weise hergestellt werden, indem man-das (+)-a-Phenyläthylamin anstelle von
(-)-a-Phcnyläthylamin verwendet.
Die Ausgangsmateriälien der Formel A, worin R das
Wasserstoffatom darstellt, können ohne weiteres nach dem
folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
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CO0R η 2
nC02R
(A, R2'is H)
viorin R und η die obigen Bedeutungen haben und Ac
einen üblichen labilen Acylrest, vorzugsweise den Acetylrest,
bedeutet.
-Die Stufe 1 bei der obigen Herstellungsvjeise erfolgt vorzugsweise dadurch, dass Verbindungen der Formel
A~~* mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren
Katalysators behandelt werden. Diese Behandlung sollte unter wasserfreien Bedingungen und zwar vorzugsweise
so lange bei der Siedetemperatur des Isopropenylacetats durchgeführt, bis die Umsetzung beendet ist, was im
A09840/10U
allgemeinen drei bis 12 Stunden beansprucht. Vorzugswei.se verwendet man einen reichlichen Ueberschuss an Isopropenylacetat.
Anstelle von Isopropenylacetat kann man auch andere geeignete Reaktionsmittel verwenden, wie z.B.
Essigsäureanhydrid, Propionsäux'eanhydrid usvr* Geeignete
saure Katalysatoren, Vielehe man verwenden kann, sind beispielsweise
Mineralsäuren, wie- z.B. Schwefelsäure usw.,
und organische Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder
Oxalsäure. .Die Verbindungen der Formel A -* sind bekannte
Verbindungen und können nach bekannten Methoden hergestellt vier den. So kann man Verbindungen der Formel A
nach der allgemeinen Methode herstellen, wie sie von Bagli et al in Tetrahedron Letters, 465-470 (1966) beschrieben
worden ist, wobei man aber anstelle von W-Bromheptansäureäthylester einen Bromcarbonsäureester
einer geeigneten Kettenlänge verwendet.
Die Stufe 2 bei der vorliegenden Herstellungsweise
erfolgt vorzugsweise durch Behandeln der Verbindungen
-2
der Formel A mit N-Broma-cetarnid oder N-Bromsuccinid
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel. Diese Arbeitsstufe erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen
im Bereiche von ungefähr-1O0C bis +250C während ungefähr
5 Minuten bis 3 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktionslösüng
beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie
getestet, um sicher zu gehen, dass das Ausgangsisaterial
»
409840/1014
—2
der Formel Ä vor Beginn der dritten Arbeitsstufe vorbraucht ist. Bei der Arbeitsstufe 3 wird das anfängliche
Reaktionsgemiseh mit einer geeigneten Base, z.B. Lithiumcarbonat,
in Pyridin behandelt. Diese Phase wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 50 bis
1000C während ungefähr 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
Diese Behandlung kann auch unter Verwendung von molekularem Brom in der ersten Phase in einem geeigneten
' inerten Lösungsmittel, z»B. Methylenchlorid, Chloroform,
Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, durchgeführt
werden« Geeignete Temperaturen liegen im Bereiche
von ungefähr -10cC bis 250C.
Die Ausgangsiriaterialien der Formel (A), worin
R eine übliche, labile Aethergruppe darstellt, kann nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden;
40 98AO/ 1 0 1 A
(CH9) COOR * η
(CH0) COOR
ι·
• worin R und die wellenförmigen Linien die obigen Be-
P1
.--deutungen haben und R . eine säurelabile Aethergruppe
mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erste Stufe dieses Verfahrens wird Vorzugsweise in zwei Phasen durchgeführt und kann bequem ·*
so erfolgen, dass man das gewünschte 2-(Carbalkoxyalkyl)~l-oxo-cyclopent-2-en mit N-Bromsuccinimid oder einem äquivalenten Reagens, z.B. N-Bromacetamid, N,H-Dibromacetamid usvj., in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B· Tetrachlorkohlenstoff,
so erfolgen, dass man das gewünschte 2-(Carbalkoxyalkyl)~l-oxo-cyclopent-2-en mit N-Bromsuccinimid oder einem äquivalenten Reagens, z.B. N-Bromacetamid, N,H-Dibromacetamid usvj., in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B· Tetrachlorkohlenstoff,
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behandelt und hierauf das Gemisch mit Licht im sichtbaren Bereiche bestrahlt und anschliessend das Produkt mit
Silberperchlorat in einem geeigneten wässrigen inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Unter Berücksichtigung
dieser zweiphasenbehandlung wird die erste Phase vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr
0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während ungefähr 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Ge- ·
eignete inerte organische Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsvjeise Tetrachlorkohlenstoff
und dergleichen. Das Molverhältnis liegt vorziigsweiso
im Bereiche von ungefähr schwach über 1,2 Hol
' N-Brornsuccinimid pro Mol Cyclopentenonderivat, welches
als Ausgangsmaterial verwendet wird.
Bezüglich der Strahlungsquelle kann man sich beliebiger Quellen sichtbaren Lichtes bedienen, z.B.
künstliche Höhensonne.
Die zweite Phase dieser Stufe kann mit Erfolg so durchgeführt werden, dass man das bromierte Produkt aus
der ersten Phase mit Silberperchlorat in einem geeigneten
.wässrigen inerten organischen Lösungsmittel behandelt.
Diese Phase wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 0 bis 8ocC und insbesondere im Bereiche
von 10 bis 35°C während ungefähr 30 Minuten bis
2 Stunden durchgeführt. Geeignete wässrige inerte
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organische Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise wässriges Aceton, wässriges Tetrahydrofuran,
wässriges Dioxan usw. Ferner wird das rohe, bromierte Produkt vorzugsweise vor der Durchführung der
zweiten Phase aus dem aus der ersten Phase herrührenden Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die nächste Stufe, nämlich die Addition der Aethergruppe,
kann in geeigneter Weise zum selektiven Schützen einer Hydroxylgruppe, vorzugsweise einer Oxogruppe,
mit der gewünschten Aethergruppe, durchgeführt v/erden. So kann man beispielsweise das 2-(Carbalkoxy-alkyl)~
4-hydroxy-l-oxo-cyclopent-2~en-produkt mit dem gewünschten.
Aether, z.B. Isopropenylmethylather, Dihydropuran usw.,
in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Phosphoroxychlorid,
p-ToluoLsulfonsäure usw., behandeln. Diese
Behandlung erfolgt mit Vorteil bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15 bis 30°C und vorzugsweise bei
Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten bis 4 Stunden. Man kann mit Vorteil auch ein inertes organisches
Lösungsmittel verwenden, obwohl das Aetherreagens selbst bereits als Lösungsmittel dient.
Die Isolierung der Zwischenprodukte und der Endprodukte kann durch beliebige bekannte Trennungs- bzw.
Reinigungsmassnahmen, z.B. Extraktion, Filtrieren,
Eindampfen, Auskristallisieren^lassen und Diinnschicht-
40'9840/1OU '
Chromatographie, geschehen. Spezifische Angaben für typische Trennungs- und Isolierungsmethoden finden sich
in den nachstehenden Beispielen. Man kann aber auch andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsmethoden
mit gleichem Erfolg anwenden.
Die nach den obigen Methoden erhältlichen prost.aglandinprodukte
und Prostaglandinderivate besitzen prostaglandinähnliche
biologische Wirkungen und sind daher für die Behandlung von Säugetieren und .Menschen, bei
Vielehen die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist,
wertvoll. Diese Verbindungen und diepharmazeutisch
zulässigen Salze derselben sind Bronchodilatatoren und eignen sich daher für die Behandlung von Bronchialspasraen
bein1. Menschen und bei Säugetieren oder überall
dort, vio starke Bronchodilatatoren angezeigt sind. Die
Verbindungen sind auch wertvoll zum Steuern und Bskämpfen
der Hypertension-beim Menschen und Säugetieren und zeigen
auch eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und dies sowohl beim Menschen als auch bei
Säugetieren. Sie sind auch als Sedativa wertvoll. Ueberdies kann man diese Verbindungen auch zum Einleiten
der Wehen während der Schwangerschaft und zur Steuerung der Menstruation, wo eine Korrektur oder
ein Verringern von menstrualen Abnormitäten angezeigt
ist, verwenden. Die Verbindungen besitzen auch
"~" 409840/ 10 U
empfängnurgsv-erhindernde Eigenschaften. Die 13-cis-Verbindungen
besitzen auch entzündungshemmende Eigenschäften und eignen sich daher als entzündungshemmende
Mittel. ■ -" ' ■ .
Diese Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen entweder allein oder in Verbindung mit andern
pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form von
pharmazeutischen Präparaten, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung oder für die Inhalierung im
Falle von Bronchodilatatoren eignen, verabreicht werden. Die Verbindungen werden Vorzugspreise als phamazeutische
Präparate verabreicht, Vielehe zur Hauptsache aus den Verbindungen und/oder Salzen dieser Erfindung und einem
pharmazeutischen Trägermittel bestehen. Das pharmazeutische Trägermittel kann entweder ein festes Material,
eine Flüssigkeit oder' ein Aerosol sein, worin die Verbindung und/oder das Salz gelöst, dispergiert oder
suspendiert ist. Die Präparate können gegebenenfalls auch kleine Mengen Stabilisiermittel und/oder den pH-Wert
puffernden Mitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise
Benzylalkohol und dergleichen. Geeignete Puffermittel sind beispielsvieise Natriuniacetat und
pharmazeutische Phosphatsalze lind dergleichen.
Die flüssigen Präparate können beispielsweise
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in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups
oder Elixieren vorliegen·. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder
dergleichen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen
aufweisen
für eine einfache Verabreichung/οder als genaue Dosierungspräparate vorliegen. Geeignete feste Trägermittel sind
beipsielsweise pharmazeutisch zugelassene Stärke, Lactose,
Natriumsacharin, Talk, Natriumbisulfat usw. ·
Zum Inhalieren können die Verbindungen beispielsweise als Aerosol verabreicht .werden, welches die Verbindungen
oder die Salze davon in einem inerten Treibgas zusammen mit einem Colösungsirdttel, z.B. Aethanol,
nebst eventuellen Konservierungsmitteln und Puffermitteln enthält. Zusätzliche allgemeine Angaben, Vielehe
die Verabreichung durch Inhalation von Aerosolen be-' treffen, finden sich beispielsweise in den amerikanischen
Patentschriften 2,868,691 und 3,095,355- ·
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen von ungefähr 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht.
Die genauen wirksamen Dosierungen hängen selbstverständlich von der Art der Verabreichung, von der
Behandlungsart und vom Patienten ab.
Die Erfindung sei nun an Hand der nachstehenden
Beispiele erläutert. Die Bezeichnung Umgebungstemperatur bzw. Zimmertemperatur bezieht sich auf eine Temperatur
von ungefähr 200C.
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• Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die
Herstellung von (äl)-l-jod-cis-l-octen~3-ol. Bei dieser
Herstellungsweise werden 22 inl 1,5 molares n-Butyllithiuin
in Hexan einem Gemisch, welches 6,3 g (dl)-3-(Tetrahydropyranyl-21-oxy)-l-octin
(erhalten durch saure katalytische Behandlung von (dl)-l-Jod-l-octin-3-ol
mit Dihydropyran), in 100 ml Diäthylather enthält;
bei - 7S°C in einer Sticlcstoffatmosphäre unter konstantern
Rühren zugegeben« Nach 30 Minuten wird ein 15 g Jod
in 70 ml Diilthyläther enthaltendes Geraisch zugesetzt
und das erhaltene Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt.
Dann wird das Gemisch mit 5 Ja-iger wässriger Natriurnthiosulfatlösung
behandelt, um das überschüssige Jod zu verbrauchen, vorauf sich ein Zweiphasenflüssigkeits-'
system bildet« Die Aetherschicht wird abgetrennt und
mit gesättigter wässriger Katriumchloridlösung gewaschen
und hierauf Im "Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei
man als rohen "Rückstand (dl)~l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'!-oxy)-l-octin
erhält« Dieser Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und zu 20 g Dikaliumazodicarboxylat
gegeben. Dann versetzt man innerhalb von ungeFahr 1 Stunde mit 15 ml Essigsäure. Das Keaktionsgemlseh
wird durch Dampfphasenchroirjatographie getestet,
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um' festzustellen, dass die Umsetzung beendet ist, worauf
filtriert und im Vakuum bis auf ein Volumen von 30 ml
eingeengt wird. Das !konzentrat wird in 300 ml V/asser
•gegossen und das erhaltene Gemisch 4 Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden
vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird während 16 Stunden mit 20 ml einer 40. £Ü-ig
wässrigen Dimethylaminrnischung gerührt und hierauf in 100 g Eis gegossen, wodurch ein ZvjeiphasenflüssigkeitsgerniGch
anfällt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 1I molarer wässriger Salzsäure schwach sauer gestellt.
Dann wird das Gemisch" 4 Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther
extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt und mit 50 ml wässriger gesättigter Natriumchloridlösung
geschüttelt und hierauf im Vakuum eingedampft, um den
-'Aether zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird mit
2K) ml einer wässrigen 65 $~igen Dichloressigsäurelösun.3
während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf auf 100 g Eis gegossen. Das Gemisch wird hierauf durch
gesteuerte Zugabe einer wässrigen 15 $-igen Natriumhydroxydlösung
schwach basisch gestellt und anschliessend h Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die
Aetherextrakte v/erden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, v/elcher über einer Mischling
chromatographiert wird, welche 250 g Slliciurndioxydgel
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und 5 g gepulvertes Kupfer enthält, wobei man mit einer
10 $-igen Aethylacetat-Hexan-Mischung eluiert und (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol
erhält.
In ähnlicher Vfeise erhält man (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol
und (s)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol nach diesem
Verfahren, v;enn man (dl) -3- (Tetrahydropyranyl-21 -oxy) 1-octin
durch (R)-3-(Tetrahydropyranyl.^1 -oxy)-1-octin
und (S)-3-(Tetrahydropyranyl-21-oxy)-1-octin ersetzt«
Dieses Beispiel veranschaulicht weitere Methoden für die Herstellung von 3-Aethern von (dl)-, (R)- und
(S)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol. In diesem Beispiel wird ein kleiner Tropfen Phosphoroxychlorid einer Mischung
zugegeben, welche 2,71 S (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol und 5 g Isopropenylmethylather enthält. Das Gemisch
wird hierauf in einem verschlossenen Reaktionsbehälter' während 45 Minuten bei Zimmertemperatur.gehalten und
dann mit 3 Tropfen Triethylamin versetzt und das erhaltene
Gemisch im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus reinem (dl)-l-Jod-3-(2'-rnethoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen
erhält.
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In ähnlicher Weise lassen sich unter Verwendung von n-ButyIisopropenyläther und Pentyleyelohexenylather
anstelle von Isopropenylmethyläther die folgenden Verbindungen
herstellen:
(dl)~l-Jod-3-(2'-butoxyprop-2!-oxy)-cis-1-octen und
(dl)-1-Jod~3-(I1-pent-1"-oxycyelohexyl-l'-oxy)-eis-1-octen·
Arbeitet man in der gleichen Weise, ersetzt man aber (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol durch (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol
und (S)-l-Jod-cis-l-octen-3-olj so erhält
man die folgenden optisch aktiven Verbindungen:
(R)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-21-oxy)-cis-1-octen;
(S) -l-Jod-3- (21 -methoxyprop-2' -oxy) -cis-1-octen;
(R)-l-Jod-3-(2'-butoxyprcp-^'-oxy)-cis-1-octen;
(S)-l-Jod-3-(2!-butoxyprop-21-oxy)-cis-1-octen;
(R)-l-Jod-3-(l'-pent-l^-oxycyclohexyl-l1-oxy)-cis-1-octen
und ·
(S)-l-Jod-3-(lf-pent-1"-oxycyclohexy1-1'-oxy)-cis-1-octen.
Dieses Beispiel veranschaulicht v/eitere Methoden für die Herstellung von 3-Aethern von (dl)-, (R). und (S)
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-l-Jod-cis-l~OQten-3-ol· In diesem Beispiel werden 5*05 S
einer 56 gew.~$u-igen Dispersion von Nat riurnhy drid in
Mineralöl 2 Mal mit jeweils 100 ml Pentan gewaschen und
das Material hierauf dekantiert, um das überschüssige Pentan· zu entfernen. Dann versetzt man mit 125 ml Tetrahydrofuran
und hält das erhaltene Gemisch in einer Stickstoff atmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird hierauf
mit einer 25,4 g (dl)-l-Jod-cis-l~octen-3-ol in 125 rcl
wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung langsam
das innerhalb von 30 Minuten versetzt undTo-rlialtene Gemisch
während weiteren 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden
erhitzt. Nach dieser Zeitdauer wird eine 12,5 S 2-Chlortetrahydrop3n?a.n
in 50 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran
enthaltende Lösung langsam innerhalb von 15 Minuten
hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während """"einer v/eiteren Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt,
worauf man auf Zimmertemperatur abkühlt. Dann wird mit 500 ml Wasser versetzt und 3 Mal mit jeweils 100 ml
Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Di-ü thy latherfraktionen
werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das erhaltene Piltrat zur Trockne eingedampft, wobei
ein roher Rückstand, bestehend aus (dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen,
erhalten wird, welcher durch Chromatographie über l'OOO g Siliciuindioxydgcl
unter Eluicren mit 20 ji-iger Aether-Hexan-Mischung weiter
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BAD ORfGiNAL
gereinigt wird.
In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 2-Chlortetrahydropyrans durch α-Chloräthylphenylather
bzw. a-Chloräthyläthyläther die folgenden Verbindungen:
(dl)-l-Jod~3-a-phenoxyäthoxy-ois-l-octen und
(dl)~l-Jod-3~(l' ~äthoxyäthoxy)~cis~l-octen.
.. Arbeitet man in der gleichen Weise, verwendet man
aber (R)~l-Jod-cis-l-octen-3-ol und (s)-l-Jod-cis-locten-3-ol
anstelle von (dl)~l~Jod-cis-l-oeten-3-ol, so
erhält man die folgenden optisch aktiven Verbindungen: (R)-l-Jod-3*-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-cis~l-Octon;
(S)-l-Jod-3~(t<2trahydropyranyl-2l -oxy)-cis-l-octen;
(R)-l-Jod-3-a-phenoxyäthoxy-eis-l-oeten;
(S)-l~Jod-3-ct-phenoxyäthoxy-cis-l-octen;
(R)-l-Jod-3-(lf-äthoxyäthoxy)~cis-l~octen und
S-(I1-äthoxyäthoxy)—cis-1-octen.
Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die
von
Herstellung JT-hcyloxy-2-(carbalkoxy~alkyl)-cyclopent-l-enen, In diesem Beispiel werden 26,5 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)~. l-oxo-cyclopentan zu 250 ml Isopropenylacetat, enthaltend 0,k ml konz. Schwefelsäure, hinzugegeben. Dann wird
Herstellung JT-hcyloxy-2-(carbalkoxy~alkyl)-cyclopent-l-enen, In diesem Beispiel werden 26,5 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)~. l-oxo-cyclopentan zu 250 ml Isopropenylacetat, enthaltend 0,k ml konz. Schwefelsäure, hinzugegeben. Dann wird
409840/10T4
das Gemisch langsam während 2 1/2 Stunden destilliert
und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt und in eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Das Gemisch wird hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zuerst mit .
Wasser und hierauf mit gesättigter Sole gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
eingedampft, wobei man einen rohen Rückstand von 1-Acetoxy-2-(β-carbomethoxyhexyl)-cyclopent-1-en
erhält, welches durch Hochvakuumdestillation weiter gereinigt wird.
Arbeitet man in der gleichen Weise,' .verwendet man
aber als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 2-(Carbalkcxy-alkyl)-l-oxocyclopentane,
so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
l-Acetoxy-2-(6-carbäthoxy-hexyl)-cyclopent-1-en;
l~Acetoxy~2-(6-carbohexoxy-hexyl)-cyclopent-l-en;
l-Acetoxy-2-(2-carbomethoxy-äthyl)-cyclopent-1-en; l-Acetoxy-2-(2-carbäthoxy-äthyl)-cyclopent-l-en;
l-Acetoxy-2-(2~carbohexoxy-äthyl)-cyclopent-1-en;
l-Acetoxy-2-(8-carbomethoxy-octyl)-cyclopent-1-en; l-Acetoxy-2-(8-carbäthoxy-octyl)~cyclopent-l-en und
l~Acetoxy-2-(8-carbohexoxy-octyl)-cyclopent-l-en.
409840/1014
Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung von 2-(Carbalkoxy-alkyl)--l-oxo-cyclopent-2~enen<
In diesem Beispiel v/erden 20,1 g rohes l-Acetoxy-2-(6-carbomethoxy-hexyl)
-cyclopent-1-en., erhalten gemäss
Beispiel D, in l8o ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre auf 0cG
gekühlt. Hierauf werden 11 g N-Bromacetamid hinzugegeben.
Die erhaltene Reaktionslösung wird durch Dünnschicht·- chrornatographie getestet ..und stehen gelassen, bis vollständige
Reaktion nachgewiesen werden kann. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird hierauf mit I50 ml Pyridin und 3 g Lithiurncarbonat
versetzt und das erhaltene Gemisch alsdann unter vermindertem Druck eingeengt, um das Methylenchlorid weitgehend
zu entfernen. Das Konsentrat wird hierauf in einer Stickstoff atmosphäre während 1 Stunde bei 900C
gerührt und hierauf durch Dünnschichtchroinatographie getestet, ob eine vollständige Reaktion eingetreten ist.
Die Reaktionslösung wird hierauf auf Zimmertemperatxir
gekühlt und in V/asser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zuerst mit
Wasser und hierauf mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Natrium-
.409840/1014
sulfat-.getrocknet. Dann wird zur Trockne eingedampft,
wobei man einen rohen Rückstand von '2-(6-Carbometho;:yhexyl)~l-oxo~cyclopent-2~en
erhält, welcher durch Hochvakuumdestillation weiter gereinigt wird. Dieses Produkt
wird hierauf in 350 ml Methanol gelöst und eine
h,S g Semicarbäzonbydrcchlorid und 5 g Pyridin in 4o ml
Wasser enthaltende Lösung hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und hierauf In Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert und der Niederschlag gesammelt
und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat und die VJaschwasser
werden vereinigt und 1I Mal mit Hexan extrahiert. Die
Extrakte v/erden vereinigt und mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen
und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet '"und zur Trockne eingedampft, wobei man reines 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent-2-en
erhält.
In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung" der entsprechenden Produkte gemäss Beispiel D als Ausgangsrcaterialien
die folgenden -Verbindungen: 2-(6~Carbäthoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopenta-en;
2~(6-Carbohexoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent~2~en;
2-(2-Carbornethoxy-äthyl)-l~oxo-cyclopent~2-en;
2-(2-Carbäthoxy-äthyl)-l-oxo-cyclopent-2-en;
2-(2-Carbohexo;cy-äthyl)-l-oxo-cyclopent-2~cn;
409840/1014
2-(8-Carbomethoxy-octyl)~l-oxo-cyclopent~2-en;
2-(8-Carbäthoxy-octyl)-l-oxo-cyelopent-2-en und
2-(8-Carbohexoxy~octyl)-l-oxo-cyclopent-2-en.
Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung von 4-Aethern von 2- (Carballcoxy-allcyl)-loxo-cyclopent-2-enen.
In diesem Beispiel wird ein Ceir.:lsch,
enthaltend 2I-, 23 g 2-(6-Cärbornethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclO"
pent-2-en und 3,36 g N-Bromsuceinimid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff
mit sichtbarem Licht (unter Verwendung einer 150 Watt Photo-Flood-Lair.pe) während 20 Minuten
in einer Stickstoffatmosphäre bei O0C bestrahlt. Dann
wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gebracht und hierauf
filtriert und das erhaltene FiItrat im Vakkum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird hierauf mit 50 ml einer Mischung von Aceton und V/asser, enthaltend
5 g Silberperchlorat, (Mischungsverhältnis 1:1) versetzt und das erhaltene Gemisch während ungefähr 20 Minuten
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Aceton
grösstenteils zu entfernen, worauf man das erhaltene
Konzentrat % Mal mit jeweils 100 ml Aethylacetat extra-
* " ·
40 9 8 40/1014
hi.ert. Die Aethylacetatextrakte worden vereinigt und nacheinander
mit 30 ml einer 5 ^-igen tiässrigen Natriumbiearbonatlösung
und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumehloridlösung gewaschen. Dann wird das Aethylacetat
durch Verdampfen im Vakuum entfernt, worauf ein Rückstand erhalten wird, der durch Slliciumäioxyägelsäulenehroinatographie
unter Verblendung einer Mischung von Aethylacetat
und Hexan als Eluierungsmittel weiter gereinigt viird,
wobei man reines (dl)-2-(6-Carbornethoxy-hexyl)-1l-hydroxyl-oxo-eyclopent-2-en
erhellt.
2hO rag 2-(6-CarbomethQ2y-hexyl)-4-hydrox27-l-oxo-
cyclopent-2-en vrcrden in 5 ml Benzol, welches 200 mg
Isopropenylmethyläther enthält, bei Zimmertemperatur
gelöst. Dann wird ein Tropfen Phosphoroxychlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei
"Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf versetzt man
mit einem Tropfen Triäthylamin und giesst dann das erhaltene Gemisch in Viasser und extrahiert es mit Benzol.
Der Benzolextrakt wird nacheinander mit VJasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung geviaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,
um das überschüssige Lösungsnittel zu entfernen, worauf man einen Rückstand aus (dl}-2-(6-CarbornGthoxy-hexyl)-4-(2*
-inethoxyprop-21 -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en erhält.
Arbeitet ir.an in ähnlicher VJeise unter Verwendung
409840/1014
der entsprechenden 2-(Carbalkoxy-all:yl)-cyelopent-2-en~-
produkte gemäss Beispiel E als Ausgangsmaterialien,
so gelangt man zu den folgenden "Verbindungen:
(dl)-2-(6-Carbäthoxy-hexyl)-4-(2!-niethoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-eyelopent-2-en;
(dl) -2-(β-Carbohexoxy-hexyl)-4-(2' -inethoxyprop-2!-oxy)-l-oxo-eyclopent-2-en;
(dl) -2-(2-Carboinsthoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2'~oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en;
(dl)~2-(2~Carbäthoxy-äthyl)-4~(2' -methox3rprop-2I oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;
(dl) -2-(2-CarbOiiexoxy-äthyl)-4- (2f -methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en;
·
(dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4-(21 -inetlioxyprop-21 oxy)-l-oxo-cyclopent~2-en;
-
(dl)-2-(8-Carbäthoxy-octyl)-4(2'-methoxyprop-2I -oxy),
l-oxo-cyclopent^-en;
(dl)-2-(8-Carbohexoxy-octyl)-il-(2f -methoxyprop-2T oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en.
Arbeitet man in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, wobei man allerdings Isopropenylmethyläther
durch Isopropenyläthyläther ersetzt, so erhält man die entsprechenden 4-(2l-Aethoxyprop-21-oxy)-ätheranalogen
^edes der- oben erv/ähnten Produkte.
409840/ 10 14 BAD
Dieses Beispiel erläutert Methoden für die Herstellung von 4-Tetrahydropyranyläthern von 2-(Carbalkoxy-"
alkyl)-l-oxo-oyclopent-2-enen. In diesem Beispiel werden
2,6 g 2~(6-Carbomethoxy~hcxyl)-^-hydroxy-l-oxo-cyclopent-2-en
in 50 ml Benzol, enthaltend 2 ml DihydropjTan,
bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wird ein Tropfen Phosphor-· oxychlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während
11/2 Stunden gerührt. Hierauf wird mit ein Tropfen Triäthylamin
versetzt und das erhaltene Gemisch in Wasser gegossen und hierauf mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt
wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, hierauf über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das überschüssige Lösungsmittel zu entfernen,
wobei man einen Rückstand aus (dl)-2-(6-Carbo~
methoxy-hexyl)-·1!— (tetrahydropyranol)-2' -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en
erhält, welcher durch Chromatographie über Siliciurndioxydgel unter Verwendung von zunehmenden
Mischungen von Aethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel vielter gereinigt wird.
Arbeitet man r\ach den obigen Angaben, jedoch . unter Verwendung der entsprechenden 2-(Carbalkoxy-alkyl)-l-oxo-cyclopent-2-en-Vorläufer
als Ausganssmaterialien,
so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
BAD OR
(dl)-2-(6-Carbäthoxy~hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'~oxy)~l-o
>:o-cyclopent-2-en; '
(dl)-2-(6-Carbohexoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;
(dl) -2- (2-Carboinethoxy-äthyl) -4- (tetrahydropyranyl-2!-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;
(dl)-2-(2-Carbä.thoxy-äthyl) -4- (t etrahydropyranyl-21
-oxy)-l-oxo-cyolopont-2--en;
(dl)-2-(2-CarbohGxoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-l-oxo~cyclopGnt-2-en;
(dl) -2- (S-Carboinethoxy-octyl) -4- (tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;
(dl)-2-(8-Carbäthoxy-ocfcyl)-4-(tetrahydropyranyl-2l-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en
und (dl)-2-(8-CarbohGxoxy-octyl)-4-(tetrahydropyranyl-
.2*~oxy)-l-oxo~cyclopent-2-en.
Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung eines pankreatischen Lipasepräparates, welches
für die Abspaltung von Estergruppen aus Prostansäureestern verviendet werden kann. Zu diesem· Zwecke
werden 10 g rohe pankreatische Lipase (vergleiche Biochem. Biophysics Acta., Bd. 23, S. 264 (1957)) in
65 ml'v/asser bei O0C suspendiert. Diese Suspension wird
während 1 Stunde bei 00C gerührt und hierauf während
OU
20 Minuten bei ID'OÖO xg' zentrifugiert. Die oben
BAD ORtGINAL
V '< ^ I <-k / I
schwimmende Flüssigkeit wird abgetrennt und für den weiteren
Gebrauch bei O 0C gehalten. Der Niederschlag wird erneut
in 65 ml Wasser suspendiert und in der oben erwähnten
Weise zentrifugiert. Die oben schwimmende Flüssigkeit wird abgetrennt und mit der zuvor erhaltenen, oben schwimmenden
Flüssigkeit vereinigt und die vereinigten Flüssigkeiten werden hierauf bei 0 0C in I30 ml einer gesättigten
Ammoniumsulfatlösung eingerührt und das Gemisch hernach während 5 Minuten dekantiert und der Niederschlag gesammelt
und hierauf in einer ausreichenden Menge. Wasser gelöst, um eine Lösung von 125 rol zu ergeben. I5 ml
einer gesättigten wässrigen- Ammoniumsulf atlösung v/erden
hierauf der wässrigen Lösung hinzugegeben, wobei man eine Suspension, erzielt, welche hierauf bei 101OOO xg
während 20 Hinuten zentrifugiert wird. Die oben schwimmente Flüssigkeit wird gesammelt und mit 100 ml
einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung behandelt, wobei
man eine zweite Suspension erhält, welche in zwei gleiche
Teile aufgeteilt wird. Jeder Teil wird erneut während 20 Minuten bei 10'000 xg zentrifugiert und in jedem
Falle wird die obere Flüssigkeit durch Dekantieren isoliert und der Niederschlag gesansnelt. Jeder Niederschlag
wird vor der weiteren Verwendung bei 4°C gelagert.
Hierauf wird unmittelbar vor dessen Verwendung das pankreatische Lipaseesterspaltungspräparat dadurch
hergestellt, dass man einen Teil des obigen Nieder-Schlages in 25 ml einer wässrigen 0,1 molaren Natrium-
chloridlösun·"· "nd 0,05 "molaren Calciumchloridlösung
409840/1014
BAD ORKSiNAL
löst und hierauf den pH-Wert durch vorsichtige Zugabe,
d.h. durch Titrierung, einer 0,1 molaren wässrigen
Natriumhydroxydlösung auf 7*2. einstellt.
Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgeriässen
Reagenzien und erfindungsgenulssen Verbindungen. In diesem
Beispiel werden β,7 ml eines 1,5 W n-Butyllithiums in
Hexanlösung einer Mischung, welche J>,2.6 g (dl)-l-Jod-3-(21
-raethoxyprop-21-oxyj-cis-l-octen in 8 ml Hexan
enthält, bei -780C in einer Argonatmosphäre zugemischt.
Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei. -780C gerührt. Gleichzeitig wird
ein zweites Gemisch, welches 2,4- g Bis-triinethylphosphit-Cuprojodid
in 6o ml Diäthyläther enthält, hergestellt und ebenfalls in einer Argonatmosphäre auf -780C gekühlt.
Nach Ablauf von 30 Minuten, worauf zuvor verwiesen worden ist, wird das erste Gemisch dem zweiten
Gemisch zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -500C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird
periodisch durch den Gilmantest (vergleiche Gilman und
Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. 47, 2Θ02 (I925) ge-
409840/1014
testet und so lange auf -500C gehalten, bis nach ungefähr
45 Minuten ein negativer Gilmantest beobachtet wird.
Dann wird dieses Gemisch, welches ein erfindungsgemäcses
Reagens darstellt, auf -780C. gekühlt und mit 1,1 g 2-(6~
Carbomethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent-2~en in 3 r.il Diäthyläther
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei -7SCC während 2,5 Stunden gerührt, wobei man ein an (dl)~15ß-(2'-Methoxyprop-2'
-oxy) -9-oxo-prost-13-cis-ensäure-me"fch3r?..cGter
reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 nil
einer 20 fj-igen wässrigen Essigsäure gegossen und während
30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits^gernisch erhält.
Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit einer 5 #-i£en
wässrigen Katriumbicarbonatlösung so lange gewaschen, bis die wässrige Lösung schwach basisch ist. Dann wird
der Aethyläther durch Verdampfen im Vakuum entfernt
und der erhaltene Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter Zugabe von 100 ml I5 Ja-iger wässriger
Ammoniaklösung gerührt und·hierauf zweimal mit jeweils
50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte
werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, welcher hierauf über βθ g
Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-tigern Aethylacetat und 85 vol.-^igcm
Hexan bis zu 50 -vol.-#L gem Aethylacetat und 50 vol.-c'i gern
»
BAD ORKBiNAL A 0.9 8 4 0 / 1 0 1 4
Hexan als Eluierrnittel chrornatographiert wird. Auf diese
Weise erhält man den (dl)-15ß-Hydroxy-9-oxo--prost-13-cis-enolsäurernethylester..
"■· ■
Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 ^-iger methanolischer
Kaliuffihydroxydlosung vermischt und hierauf in einer Stickstoffatmosphare während 2 Stunden unter Rückfluss
zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit
100 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird 2 Mal mit jeweils 30 rnl Diäthylather extrahiert und hierauf
durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt und hierauf erneut 3 Mal mit jeweils 30 ml .
frischem Diäthylather extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei
man (dl)-l5ß-Hydroxy~9-oxo-prost~13-cis-ensäure erhält,
welche hierauf durch Umkristallisieren aus einer Mischung _.
von Aethylacetaf und Cyclohexan weiter gereinigt wird.
Arbeitet man in ähnlicher V/eise, wie dies oben beschrieben worden ist, so werden die folgenden
(dl)-15-Aether-13-cis-prostensäureester als angereicherte Mischungen erhalten, wobei man die entsprechenden Aether-
und Estergruppen stufenweise abspalten und die entsprechenden (dl)-IS-Hydroxy-^-cis-prostensäureester und
(dl)-15-Hydroxy-13-cis-pi-ostens!iuren isolieren kann, nämlich
0.98 40/ 1OU
(dl)-15ß-(2! -Methoxyprop-21 -oxy)-9-oxo-prost-13~cisensäureäthylestor;
(dl)-15ß-(2f -Methoxyprop-2f ~oxy)-9-oxo~proGt-13-cis-
ensäurchexylester; ·
(dl)-6-Desbutylen-15fw(2'-methoxyprop-2' -oxy)-9~oxo-
prost-13-cis-ensrluremethylester;
(dl)-6-Dcsbutylen-15p-(2' -mGthoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-^-cis-ensäureäthylcstcr;
(dl)-6-Desbut3'-len-15P-(2l-methoxyprop-2' -oxy)-9-oxoprost-r5~cis-en3äurehexylester;
(dl)-6-Hornoäthylen--15f>-(2l-methoxyprop-2t -oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;
(dl)-6-Homoäthylen-15ίϊ-(2! -raethoxyprop-^' -oxy)-9~oxoprost-13-cis-ensäureäthylestei\
und
- (dl)-6-Komoäthylen-15r>-(21 -methoxyprop-21 -oxy)-Q-oxoprost-13-cis-ensäurehGxylester.
in ähnlicher Vieise, jedoch unter Verwendung
von (dl)-l-Jod-3-(2f-butoxyprop-2'-OXy)-CiS-I-octen
und (dlJ-l-Jod^-il'-pent-r'-oxycyclohexyl-l1-oxy)-cis-1-octen
anstelle von (dl)-l-Jod-3-(2! -iriethoxyprop-2' oxy)-cis-l-octen,
so gelangt man zu den folgenden Verbindungen in Form von Mischungen, deren Aether und Estergruppen
abgespalten werden; die erhaltenen, gespaltenen Produkte werden isoliert:
(dl)-15fi-(2' -ButoxypiOp-21 -oxy)-9-oxo~prost-13-cis-
40984Q/1QU
ensäurernethylester;
(dl)-15ß-(2' -Butoxyprop-2'-oxy)~9-oxo-prost-13~cis~
ensäureäthylester; ■
(dl)-15ß- (2' -Butoxyprop^1 -oxy)^-oxö-prost-rs-cisensäurohexylester',
(dl)~6-De5"butylen-15ß-(2' -butoxyprop-2' -oxy)-9-oxoprost~13-cis-ensäureniethylester;
. , .
. (dl) -ö-Desbutylen-lSfi-(2' -butoxyprop-2' -oxy) -9-oxoprost-13-cis-ensliureäthylester;
(dl)-6-Desbutylen~15-3-(2' -TDutox3rpi--op-2!-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;
(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-21-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;
(dl)-6-IIonioäthylen-15ß-(2' -butoxyprop-2' -oxy) -9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylester;
(dl)-6-Homoäthylen-15(3-(2' -butoxyprop-2' -oxy)-9~oxoprost-13-eis-chsaürehexyiesif^p
^^~'TO'^^^
(dl)-15ß-(l' -Pent~l"~oxycycloliexyl-1' -oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäureraeJbhylester;
(dl)-15ß-(l! -Pent-l"-oxycyclohexyl-l' -oxy)-9-0X0-p.rost-13-Gis-ensäureäthylester;
(dl)-15P-(I1 -Pent-l"-oxycyclohexyl-lf -oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;
(dl)-6-Desbutylen-15ß-(l'-pent-^'-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-P^ost-13-cis-ensäuremethylester;
'(dl)-6-Desbutylen-15ß-(1! -pent-l"-oxycyelohexyl-l' oxy)-9-O'SO-prost-13-cis-ensäureätliyle:ster;.
( da) -6-Desbutylen-15&- ( I! -penfc-1" -oxycycloiiexyl»!' oxy)
- 9-oxo -pr ο s t-13 - ei s~ensäur efeexy Ie s t er j-
1 * -oxy} -9~oxo-
(dl) -ö-HomiSatliy.len^lSß- (1* -penfe-l'1 -oxycyeloliexyl-l'
oxy ) -9-oxo-proffife-13:-cdi.s-enSy,u,regthyle siser1 und
(ΰ1)-β-Η©ΐ3Ό:^^1βη--15Ρ'-(ΐ' -peBt-l!l--oxyGyclohexyl-l'
oxy) -9-oxo-prast-13~e;is-ensl£oriehexylester.
Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe
Methoden für die Herstellung von erfindungsgemässen "Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss
diesem Beispiel vierden 6,7 ml eines 1,5 H n-Butyllithiums
in Hexanlösung zu einer Mischung, Vielehe 3,26 g (R)-I-Jod~3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen
in 8 ml Hexan enthält, bei -780C in einer Argonatmosphäre hinzugegeben.
Dann wird das erhaltene Gemisch unter Rühren in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten auf -780C gehalten.
Hierauf wird ein zweites Gemisch, welches 2,4 g Bistrimethylphosphit-Cuprojodid
in 6o ml Diäthyläther enthält, hergestellt und ebenfalls in einer Argonatmosphäre
409840/10U
auf -780C abgekühlt. Nach 30 Minuten wird das zuvorgenannte
erste Geraisch mit dem zweiten Gemisch vermischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -5O0C gebracht.
Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch den Gilniantest
[siehe Gilrnan und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. 47,
2002 (1925)] getestet und so lange auf -50cC gehalten,
bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 45 Minuten
errreicht ist. Dieses Heagenziengemisch wird hierauf auf
-7S0C gekühlt und mit 1,1 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)--loxo-cyclo-pent-2-en
in 3 ml Diäthylather versetzt. Das
erhaltene Geraisch wird während 2 1/2 Stunden bei -780C
gerührt, wobei man ein an 15ß-(2'-Methoxyprop-2'—oxy)-9-oxo-prost-*13-cis-ensäuremethylester
reiches Geraisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ^o-ige wässrige
Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten box Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein
aus zv/ei Phasen bestehendes Flüssigkeits^garnisch erhält.
Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit 5 £-iger wässriger
Natriumbi^carbonatlösung so lange extrahiert,
bis die Aetherlösung schwach alkalisch ist. Dann wird der Aethylather im Vakuum verdampft und der entstandene
Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 100 ml einer 15 /j-igen wässrigen Ammoniaklösung verrührt
und hierauf zweimal mit jeweils 50 ml Diäthylather
extrahiert. Die Diäthylatherextrakte worden vereinigt und
im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand entsteht,
welcher hierauf über βθ g Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-tigern
Aethylacetat und 85 vol.-tigern Hexan bis 50 vol.-#igem
Aethylacetat und 50 vol.-tigern Hexan als Eluiermlttel chromatographiert
wird, wobei man den 15ß-Hydroxy-9-oxo~
prost-13-eis-ensäure-methy!ester erhält.
Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 /ί-igern rnethanolischem
Kaliumhydroxyd vermischt und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss zum
Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol im Vakuum verdampft und der Rückstand hierauf mit 100 ml Viasser versetzt. Das
wässrige Gemisch wird zweimal mit je 30 ml Diäthyläther
extrahiert und hierauf durch Zugabe von konzentrierter >
Salzsäure schwach sauer gestellt und anschliessend er-'"neut dreimal mit jeweils 30 ml frischem Diäthyläther
extrahiert. Die Extrakte vier den vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
zur Trockne eingedampft, wobei man die 15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäure
erhält, Vielehe man anschliessend durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat
und Cyclohexan weiter reinigt.
Arbeitet man nach der obigen Arbeit sv/ei se, jedoch unter Verwendung der entsprechenden produkte gemäss
Beispiel E als Ausgangsmaterialicn anstelle von
409840/1014
2-(6~Carbomcthoxy~hexyl)-l-oxo-cyclopent-2~eni so erhält
man die folgenden Verbindungen in Form von solche Produkte in reichern Ausmass enthaltenden Mischungen=,.,
worauf man die entsprechenden Aether- und Es?teergrtippen
stufenweise abspaltet und die entsprechendem! 15$~M$UF€uy*
13-cis-prostensäureester und 15ß~Hydroxy-13-cisprostensfiuren
isoliert:
15ß-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-9-OXO-PrOSt-IS-CiS-ensäure-äthylester;
15ß-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13~cisensäurehexylester;
-
6-Desbutylen~15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;
6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)"9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylester;
6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;
6-Homoäthylen-15ß-(2'~methoxyprop-2!-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäure-raethylester;
6-Homoäthylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäure-äthylester;
6-Hotnoäthylen-15ß-(2' ~methoxyprop-2' -oxy)-9-oxo- ·
prost-lS-cis-ensäure-hexylester.
In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung von
409840/10U
- 8ο -
(R)-l-Jod-3-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-cis~l-octen und
(R)-l-Jod-3-(l! -pent-^'-oxycyclohexyl-I1-oxy)-cis~locten
anstelle von (R)-l-Jod-3-(2!-raethoxyprop-2'-oxy)-cis~l~octen
die folgenden Verbindungen in Form von an solchen Produkten reichen Mischungen, wobei man
die Aether- und Estergruppen stufenweise abspaltet und die anfallenden gespaltenen Produkte isoliert:
15ß-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)~9-oxo~prost~13-cis~ensäure-methylester;
15P-(2'-Butoxyprop-21-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-äthylester;
15ß-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-9~oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylester;
6-Desbutylen-15ß-(2' -butoxyprop-21 -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-rnethylester;
6-Desbutylen-15[3-(2'-butoxyprop-21-oxy)-9-oxo-prost-13-cis~ensäure-äthylester;
6-Desbutylen-15ß-(2'-butoxyprop-21 -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylestGr;
6-Homoäthylen-15ß-(2' -butoxyprop-2' -oxy)-9-oxo-proct-
13-cis-ensäure-methylester;
6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-21-oxy)-9-0x0-prost-13-cis-ensäure-äthylester>;
6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-
A09840/1014
- δι -
15ß-(l' -Pent-l"-oxycyclohexyl-l' ~oxy)-9-oxo~prost-13~eis~ensäure-methylester;
15ß-(l'-Pent-l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-äthylester;
15ß~(l'-Pent-l"-oxycyelohcxyl-l'-oxy)-9-oxo~prost-13-cis-ensäure-hexylester;
6-Desbutylen-15ß-(l'-pent-l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-pi-ost-13-cis-ensäure-methylester;
6-Desbutylen-15{3-(l' -pent-l"-oxycs'-clohexyl-l' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-äthylester;
6-Desbutylen-15ß-(i'-pent-l'^oxycyclohexyl-l'-oxy)-9~oxo~prost-13-cis-ensäure-hexylester;
6-IIornoäthy len- 15ß - (1' -pent-l" -oxycyclohexyl-l '-oxy) 9-oxo-prost-13-cis-ensäure-raethylester;
6-Hornoäthylen-15ß-(l' -pent-l"-oxy03^0lohexyl-l' -oxy) r'9-oxo~prost-13-cis-ensäure-äthylester
und
6~HoiriOäthylen-15ß~(l' -pent-l"-oxycj^clohexyl-l' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylester.
Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe Methoden
für die Herstellung von erfindungsgemäosen Reagenzien
und erfindungsgemässen Verbindungen. Geraäss diesem Beispiel
v/erden 6,7 ml eines 1,5 M n-Butyllithiurns in Hexanlösung
einem Gemisch zugemischt, welches 3*26 g (S)-l-
Jod-3-(2'-methoxyprop~2'-oxy)-cis-l-octen in 8 ml Hexan
4 0 9 8 4 0/1014
- 32 -
enthält, wobei dieses Vermischen in einer Argonatmosphilre
bei -780C geschieht. Das erhaltene Gemisch wird in einer
Argonatmosphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -780C gehalten. Gleichseitig wird ein zweites Gemisch
hergestellt, welches 2,K g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid
in 6o ml Diäthyläther enthält, wobei man dieses Gemisch gleichfalls in einer ArgonatrnoSphäre auf -780C kühlt.
Nach Ablauf von 30 Minuten wird das zuerst genannte Gemisch
dem zweiten Gemisch hinzugegeben und die Temperatur des anfallenden Gemisches auf -50eC gebracht. Das
erhaltene Gemisch wird periodisch mit dem Gilmantest (vergleiche Gilrnan und Schulze, J. Am. Chera. Soc, Bd. 1YJ,
2002 (1925)) getestet und so lange auf -200C gehalten, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 45 Minuten
erzielt worden ist. Dieses Reaktionsgemisch wird hierauf -'auf -780C gekühlt und mit 1,1 g 2-(6-Carboir.ethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclo-pent-2-en
in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 1/2 Stunden auf
-78°C gerührt, wobei man ein an retro-15a-(2' -Methoxyprop-2' oxy)-^-oxo-prost-r^-cis-ensäure-methylester
reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 /^-ige
wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt,
wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeitsmischung erhält... Die Aetherschicht wird abgetrennt und
-409840/1014
mit 5 $£-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung so lange
extrahiert, bis die Aetherlösung schwach alkalisch ist.
Dann wird der Aethyläther durch Verdampfen im Vakuum entfernt und dor entstandene Rückstand während 30 Minuten
bei Zimmertemperatur mit 100 ml 15 /j-igem wässrigem Ammoniak gerührt und hierauf zweimal mit jeweils
50 ml Diäthyiäther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte
werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, welcher über βθ g Siliciumdioxydgel
unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-$-igem Aethylacetat und 85 vol.-^-igem
Hexan bis 50 vol.-^-igem Acetat und 50 vol.-Jo-igem
Hexan als Eluiermittel chrornatographiert wird, wobei der
retro-15a-Hydroxy~9-oxo-prost-13-eis-ensäure~methyl~
ester erhalten wird.
Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 ^-igem methanolischem
Kaliurnhydroxyd vermischt und hierauf in einer
Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol durch Verdampfen
im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird zweimal
mit jeweils 30 ml Diäthylather extrahiert und hierauf
durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt, worauf erneut dreimal mit jeweils 30 ml
frischem Diäthyläther extrahiert wird. Die Extrakte
409840/1014
t vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft wobei man die retro- 15a-Hydroxy-9-oxo-prost-]_3_ci:s~ensäure
erhält, welche man anschliessend durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat
und C>;fclohexan weiter reinigt.
In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach
der obigen Arbeitsmethode, jedoch unter Verwendung der
entsprechenden Produkte gemäss Beispiel E als Ausgangsmaterialien
anstelle von 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-loxo-67"clopent-2-en
die folgenden Verbindungen als ansolc'/v^n
Verbindungen reichen Gemischen, v/orauf man die entsprechenden Aether- und Estergruppen stufenweise
abspaltet und dann die entsprechenden retro-15a-Hydroxyl"5-cl-ß-prostenosäureester
und retro-15a-Hydroxy- ^13-el«-prostenosäuren isoliert:
retro-15a-(2f-Methoxyprop-21 -oxy)-9-oxo-prost-13-cJ
ß-ensäureäthylester;
retro-15a-(2'-Methoxyprop-21-oxy)-9-oxo-prost-
13--ci ß-ensäurehexylester;
retro-ö-Desbutylen-l^-(21 -methoxyprop-2' -bxy) 9-oxo~prost-13-cis-ensäurernethylester;
retro-6-Desbutylen-15a-(2! -rnethoxyprop-21 -oxy)-9-oxo~prost-13-cis-ensäureäthylester;
retro-6-Desbutylen-153--(2' -methoxyprop-2' -oxy)-
A09840/1014
9-oxo-prost-13-cis-ensaurehexylester;
retro-6-Honioäthylen~15a-(2' -ir.Gthoxyprop-2' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;
retro-6-Homoäthylen-15a- (2 ' -methoxyprop-2' -oxy) 9-OXO-PrOSt-^-eis-ensäureäthylester
und
retro-6-Hornoäthylen-15a-(2' -methoxyprop-21 -oxy)-9-oxo-prost-13-ois-ensäurehexylester.
In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von
(S)-l~Jod-3-(2'~butoxyprop-2'-oxy)-ci5-l-octen und
(S)-l~Jod~3-(l' -pent-1"-oxyeyclohexji-l-l' -oxy)-cis-1-octen
anstelle von (S)-l-Jod-3-(2f-methoxyprop-21-oxy)·
eis-1-octen die-folgenden Verbindungen als an solchen
Verbindungen reichen Mischungen, wobei die Aether- und Estergruppen hierauf stufenweise abgespalten und
die so erhaltenen Produkte isoliert werden können:
retro-15a-(2'-Butoxyprop-2f-oxy)^-
cis-ensäuremethylester;
ΓεΐΓθ-15χ-(2'-Butoxyprop-21-oxy)-9-OXO-cis-ensäureäthylester;
retro-15a-(2' -Butoxyprop-21 -oxy)-9-cis-ensäurehexylester;
retro-6-Desbutylen-15ct-(2' -butoxyprop-21 -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;
retro-6-Desbutylen-15ß-(2'-butoxyprop-21-oxy)-9-
409840/1014
oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester;
retro-lfja- (2* -Butoxyprop-a* -oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-·13-cis-ensείurehexylester;
retro-15a- ( 2f -Butoxyprop-21 roxy) -6-hornoäthylen-9-oxo-prost-13-eis-ensäuremetiiylester;
retro-l^a- ( 2' -Butoxypr op-2' - oxy) -6-homoathylen-
9-oxo-prost-13-cis-ensäu!*eäthylester;
retro-15a-(21 -Butoxyprop-2' -oxy) -o-ttomoäthyleii-
9-oxo-prost-13-ei s-ensäurehexylester;
retro-l^a-Cl1 -Pent-^-oxycyclohexyl-l' -oxy}-9-oxo-prost-13-cis-ensäureraethylester;
retro-15a- ( V -Pent-^-oxycyclohexyi^l"1 -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureätIiylester;
retro~15a- (I' -Pent-l1* -oxycyclohexyl-11 -oxy) -9-oxo-prost-13-eisensSureiicxylest
er; Tetro-o-Desbutylen-l^-il1 -pent-111—oxycycloiiexyl-l1 —
oxy)—9-oxo—prost-13—cis-ensäuremethylester;
retro-S-Desbutylen-l^i-fl1 pont-l1f-oxycyclohDxyl-l1
oxy)—9-OXo-PrOSt-13—cis-eEtsauremethylester;
retro-6-Dösbutylen-15ji- (1' -pent-ln -oxycyclohexyl-1 *
, oxy) -9-oxo-prost—^-cis-ensüToreliexylester;
Γßtro-6-HoInoSt^l3rlen-15α- (I1 -pent-1" -oxycycloliexy 1-.
2*—oxy)—9-oxo-prost-13— cis-ensäurenie thylester;
retro- S-IIornoäthylen-l^cc- (11 -pent -1" -oxy cyclohexyllt-oxy)-9-oxo-pr.ost-13-cIs-en3aureäthylester
und
4Q9840/1014
retro-6-Homoäthyleii-15a-(lf -pent-1" -oxycyclohexyl-l'
oxy)-9-oxo-prQst-13-cis-ensäurehexylester. .
Beispiel 4 - ."
Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgeiriasse
Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss
diesem Beispiel werden 5 ^l eines 1,5 M n-Butyllithiums
in Hexanlösung in einer ArgonatrnoSphäre bei -780G einer
Mischung zugegeben, welche 2,5 g (dl)-l-Jod-3-(2l -methoxyprop-21-oxy)-cis~l-octen
in 5 ml Hexan 'enthält,. Das
erhaltene Gemisch wird in einer ArgonathmoSphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -78rC gehalten. Gleichzeitig
wird ein zweites Gemisch, Vielehes 1,8 g Bistfimethylphosphit-Cuprojodid
in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmophäre auf -78"C
gekühlt. Uach "Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung
der zweiten Lösung zugegeben und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50cC gebracht. Das erhaltene
Gemisch wird periodisch durch einen GilRiantest
[vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chern. Soc, Bd.^7,
2002 (1925)] getestet und so lange bei -50cC gerührt,
bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten
409840/1014
.-■88 - ■
feststellbar ist. Dieses Gemisch an Reagenzien wird hierauf auf -780C gekühlt und mit 0,298 g (dl)~2-(6-Carboir.ethoxy-hexyl)-4-(2f
metlioxyprop-21 -oxy)-l-oxocyclopent-2-en
in 3 nil Diäthylather versetzt. Das erhaltene
Gemisch wird während 2 Stunden bei -780C gerührt, wobei man ein an (dl)-lla,15ß-Bis-(2' -methoxyprop-21 oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureinethylester
reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 $-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch
während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits^gemisch ·
erhält. Die Aether schicht wird abgetrennt und im Vakuum verdampft, um den Aether zu entfernen. Der Rückstand wird
über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung
einer zunehmenden Mischung von 1:11/0 bis 4:1 Volumenteilen
Aethylacctat-Hexan-Mischungen chromatographiert, wobei man den (dl)-lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester
erhält. - y
Arbeitet man nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2f-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en
und (dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4-(2'-methoxyprop-2'
-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en anstelle von (dl)-2-(6-Carbamethoxy-hexyl)-4-(21-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en,
so erhält man
409840/10Ί4
die folgenden enantiomeren Mischungen in Form von diese Produkte in reichem Ausmass erhältlichen Mischungen;
"-
(dl)-11a,15ß-Bis-(21-methoxyprop-2r-oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäureinethylester
und
( dl) - 11a, 15ß -Bi s - ( 2' -rnethoxyprop-2' -oxy) - 6-homoäthylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung
der verbleibenden 11-Aether- und -Esterprodukte gemäss Beispiel F als Ausgangsmaterialien, so erhält
man die entsprechenden enantiomeren Mischungen in Form von solche Mischungen in reichem Ausmass enthaltenden
Produkten.
In ähnlicher Weise erhält man nach den obigen Angaben
unter Verwendung der verbleibenden (dl)-l-Jod-3-äther-cis-1-oetenprodukte
gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien die entsprechenden (dl)-15-Aetheranalogen
der obigen Produkte in Form von solche Produkte in reichem Ausmass enthaltenden Mischungen.
Die C-Il- und C-15-Aethergruppen werden hierauf
aus einer jeden der an den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 ^-iger wässriger \
Essigsäure abgespalten, wobei man die entsprechenden (dl) -11a, 15ß-Dihydroxy-13--cis-prosterisäureesterprodukte
durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.
« ■ -
409840/1014 .
Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgernässe
Verfahren für die Herstellung von erfindungsgernässen
ReageruzLen und erfindungsgernässen Verbindungen. Geinäss
diesem Beispiel werden 5 ml-eines 1,5M ri-Butyllithiums
in Hexanlösung bei -780C in einer Argonatmosphäre einem
Gemisch beigemischt, welches 2,5 g (R)-l-Jod-3-(2!-
methoxyprop-2'-oxy)~cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält.
Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -780C gehalten.
Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g
Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml. Diäthyläther
enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf --780C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die
erste Lösung der z'vieiten Lösung hinzugegeben und die
Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -500C gebracht.
Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch einen GiI-mantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Che. Soc,
Bd. hl, 2002 (1925)] getestet und so lange bei -500C
gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist. Das Reagenziengemisch wird
hierauf auf -780C gekühlt und mit 0,298 g (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(2'-methoxyprop-2f-oxy)-l-oxocyelopent-2-en
in 3 nil Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei ~
409840/1014
gerührt, wobei ein an 11α,15β-Βΐ3-(2'-methoxyprop-21-oxy)-9-°xo-prost-13-cis-ensäurernetliylester
reiches Gemisch erhalten wird. Dieses Gemisch wird in 100 ml
20 j£-iger wässriger Essigsäure gegossen und das dann
erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen erhaltenes Plüssigkeits.'gemisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt
und im Vakuum der Aether verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor
mit 1 g Ameisensäure cfesactiviert worden ist) unter Verwendung
einer zunehmenden Mischung von 1:1" 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan ehromatographiert,
wobei man den lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-eio-ensäuremethylester
erhält. ' " ■
Arbeitet man in der obigen Weise, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbornethoxy-äthyl)-4~(2'-methoxyprop~2l-oxy)-l-oxo-eyclopent-2-en
und (dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4—(21-methoxyprop-21-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en
anstelle von (dl)-2-(6-Carbomethoxy~hexyl)-4-(21-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en,
so erhält man Gemische, welche die nachstehenden Produkte in reichem
Ausmasse enthalten:
lla,15ß-Bis-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester
und 11a,15ß-Bis-(2'-methoxyprop~2!-oxy)-6-homoäth3aen-9-
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oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung
der verbleibenden 11-Aether- und -Esterprodukte geiüäss Beispiel F als Ausgangsrnaterialien, so erhält
man die entsprechenden Verbindungen in Form von solchen Verbindungen reichen Mischungen.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (R)-l-Jod-3-äther-cis-l~octenprodukte
als Ausgangsmaterialien,, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der obigen Produkte
als an solchen Produkten reichen Mischungen.
Die C-Il- und C-15-Aethergruppen vier den hierauf
aus jeder der-in den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 ^-iger wässriger Essigsäure
abgespalten, worauf die entsprechenden 11a,15ß-Dihydroxy-•'''13-cis-prostensäureesterenantiomcre
durch Chromatographie. in der oben beschriebenen Weise isoliert werden.
Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemüssen
Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gernäss diesem Beispiel werden 5 ml 1,5M n-Butyllithiuin in Hexan-
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lösung bei -780C in einer Argonatmosphäre einem Gemisch
zugesetzt, welches 2,5 S (S)-l-Jod-3-(2f-methoxyprop-2f~oxy)~cis-l-octen
in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten
bei -78CC gerührt. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid
in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer
Argonatmosphäre auf -780C gekühlt. Nach Ablauf von 30
Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zügemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf
-500C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch
durch einen Gilmantest [vergleiche Gilraan und Schulze, J· Am. Chem. Soc, Bd. 1Vf, 2002.(1925)] getestet und
-hierauf so lange bei 5O0C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist,
'Dieses Reagenzicngemisch wird hierauf auf -780C gekühlt
und mit 0,298 g (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(2fmethoxyprop-2r~oxy)-l-oxo-cyclopent-2'-en
in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2
Stunden bei -780C gerührt, wobei man ein an retro-llß,15a-Bis-(21-methoxyprop-2f-oxy)-9-oxo-prost-13~eis-ensäuremethylcster
reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ?2-ige wässrige Essigsäure gegossen und das
erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen erhältliches
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- 9h -
Flüssigkeits-Flüssigkeits-Gemiseh erhält. Die Aetherschicht
wird abgetrennt und der Aether im Vakuum .verdampft. Dann wird, der Rückstand über 100 g Siliciur::dioxydgel
(welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer zunehmenden Mischung
von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 VolurnentGilen Aethylacetat und
Hexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei man
den retro-llß, l^-Dihydroxy^-oxo-prost-^-cis-ensäuremethylester
erhalt.
Arbeitet man nach den obigen Angaben, jedoch, unter
Verwendung von (dl)-2-(2-Carboniethoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-21-oxy)-l-oxo~cyclopent-2-en
und (dl)-2-(8-Carbomethoxyoctyl) -4-(2' -rnethoxyprop-21 -oxy)-l-oxocyclopent-2-en
anstelle von (ul)-2-(6-CarboniGthoxy-h.exyl)·
4-(2l-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo~cyclopGnt~2-en, so gelangt
man zu Mischungen, welche in reichern Auslasse die folgenden Produkte enthalten:
retro-llft, 15a-Bis-(2f -methox3^prop-2' -oxy) -6-desbufcylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester
und
retro-lip, 150-Bis-(21 -methoxyprop-21 -oxy)-6-honiO-äthylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gernäss Beispiel
P als Äusgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden
Verbindungen in Form von an solchen Ver-
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BAD OiRKSlNAL
bindungen reichen Mischungen.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (S)-l-Jod-3-äther-cis-l-octenprodukte
gemäss Beispiel B als. Ausgangsrnaterialien, so
erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der
obigen Produkte in Form von solche Analogen in reichem
Ausmass erhältlichen Mischungen.
Die C-Il- und C-15-Aethergruppen werden hierauf
aus den an den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 Jo-iger Essigsäure abgespalten, worauf
man die entsprechenden retro-llßjl^ct-Dihydroxy-13-cis-prostensäureesterenantiomere
durch Chromatographie in der oben erwähnten Weise isoliert.
Beispiel 7 " .
Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe
Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und der erfindungsgemässen Verbindungen,
Gemäss diesem Beispiel werden 5 rcüL IM n-Butyllithium
in Hexanlösung einem aus 2,5 g (äl)-l-Jod-3-(2!^raethoxyprop-21-oxy)-cis-l-octenin
5 ^l Hexan bestehenden Gemisch in einer Argonatmosphäre bei -730C zugesetzt.
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Dann wird das erhaltene Gemisch in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei -78"C gerührt. Gleichseitig wird
ein zweites Gemisch hergestellt, welches 1,8 g Bistrimethylphosphit-Cuprojociid
in 50 ml Diäthyläther enthält, und dieses Gemisch dann gleichfalls in einer
Argonatmosphäre auf"-780C gekühlt. Nach Ablauf von 30
Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf.
-500C gebracht. Das erhalten Gemisch wird periodisch
durch einen Gilmantest [vergleiche Gilman und Schulze,
J. Am. Chem. Soc, Bd.47, 2002 (1925)] getestet und
so lange bei -5O0C gerührt, bis ein negativer Gilmantest
nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist. Das Reagentiengemisch wird hierauf auf -780C gekühlt und mit 0,310 g
(dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-21-
-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird wahrend 2 Stunden bei -780C
gerührt, wobei man ein an (dl)-15ß-(2! -Methoxyprop-21 oxy)-lla-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-prost-13-cis-ensäuremethylester
reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ^-ige wässrige Essigsäure gegossen und das
erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatür
gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung erhält. Die Aetherschicht
wird abgetrennt und im Vakuum der Aether ver-
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dampft. Dann wird der Rückstand über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure desakti-■
viert worden ist) unter Vervrendung einer zunehmenden Mischung von 1 Ms 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat
und Hexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei man den (dl)-15ß-Hydroxy-9~oxo-lla.~(tetrahydropyranyl-21-oxy)~prost-13-cis-ensäuremethylester
erhält.
Arbeitet man nach der obigen Methode, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-l-oxo-eyclopent-2-en
und (dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl) ~4~~( tetrahydropyranyl-^' -oxy)-loxo-c3rclopent-2-en
anstelle von (dl)-2-(6-Carboir;ethox3''-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2l-oxy)-l-oxo-cyclopent~2-en,
so gelangt man zu Mischungen, welche reich an folgenden -""enantiomeren Mischungen sind:
(dl)-15P-(21-Met hoxyprop-21-oxy)-β-desbutylen-9-oxo-lla-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-13-cis-ensäuremethylester
und
(dl)-15ß-(21-Methoxyprop-21-oxy)-β-homoäthylen-lla-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-9-oxo-prost-13-eis~ensäuremethylester.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemliss Beispiel G
als Ausgangsmaterialien, so erhält man Mischungen, welche
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reich sind an entsprechenden enantiomeren Mischungen.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (dl)-l-Jod-3-äther-cis-loctenprodukte
gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden 15~Aetheranalogen.
Die in der 15-Stellurig vorhandene Aethergruppe
wird hierauf aus einem jeden dieser Produkte, welches vorwiegend in solchen Mischungen anfällt, durch Behandeln
mit 20 #-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf man die entsprechenden (dl)-15ß-Hydroxy-llctäther~9-oxo-prost-13~cis~ensäureester
durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.
-^ Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe
Verfahren für die Herstellung von erfindungsgernässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss
diesem Beispiel werden 5 ml eines IM n-Butyllithiuias
in Hexanlösung in einer Argonatmosphäre bei -780C mit
einem Gemisch vermischt, welches 2,5 g (R)-l-Jod-3-(2-methoxyprop-2'
-oxy)-cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält.
Das erhaltene Gemisch wird hierauf in einer Argonatmosphäre
während 30 Minuten bei -780C gerührt. Gleich-
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zeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bistrimethylphosphit-Cuprojodid
in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf -Jo0C
gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung
der zweiten Lösung zugernischt und die Temperatur der Mischung auf -500G gebracht. Das erhaltene Gemisch
wird periodisch mit einem Gilmantest [vergleiche Gilman und Schulze, J.Am. Chem. Soc, Bd. 1YJ1 2002 (1925)]
getestet und so lange'bei -50cC gerührt, bis ein negativer
Gilmantest nach ungpfähr 20 Minuten-nachgewiesen werden
kann. Dieses Beagenziengerr.isch wird hierauf auf -7§°C
gekühlt und dann mit 0,310 g (dl)-2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en
in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird
während 2 Stunden bei -780C gerührt, wobei man eine an
15ß-(21-Methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-lla-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-prost-13-cis-ensäurcmethylester
reiche Mischung erhält. Dieses Gemisch wird.in 100 ml 20 $-ige wässrige
Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine
aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung
erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und
der Aether im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel .(welches- zuvor mit 1 g Ameisensäure
desaktiviert worden ist) unter Verwendung einer zu-
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nehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan chromatographiert,, wobei
man den ^ß-Hydroxy-SJ-oxo-lla-Ctetrahydropyranyl -2'-oxy)~prost-13-cis-ensäuremethyläther
erhält.
Arbeitet man in der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von (al)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)~
4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)~l-oxo-cyclopent-2-en und
(dl)-2-(8-Carbomethoxyoetyl)-4-(tetrahydropyranyl)-2'-oxy)-l-oxo-eyelopent-2-en
anstelle von (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-1-oxocyclopent-2-en,
so gelangt man zu Mischungen, Vielehe reich sind an einem der beiden folgenden Verbindungen:
15ß-(2'-Methoxyprop-21-oxy)-6-desbutylen-9~oxolla-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-13-cis-ensäuremethylester
und " .
15ß-(2'-Methoxyprop-21-oxy)-6-homoäthylen-lla-(tetrahydropyranyl)-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.
Arbeitet man nach den obigen Beispielen unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel
G als Ausgangsmaterialien, so erhält man Mischungen, welche reich sind an den entsprechenden 11a,150-Diäthern.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (R)-l-Jod-3-üther-cis-l-
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octenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien,
so erhält man Mischungen, welche reich sind an entsprechenden 15-Aetheranalogen der so erhaltenen Produkte,
worauf die Isolierung in der obigen Weise geschieht.
Die in der I5-Steilung vorhandene Aethergruppe
wird aus einem jeden Produkt aus diesen Mischungen durch Behandlung mit 20 $~iger wässriger Essigsäure abgespalten,
worauf man die entsprechenden l^iS-Hydro^jy-lla-ather-9~oxo-prost-13-cis-ensäureester
durch Chromatographie nach aen obigen Angaben isoliert,
Beispiel 9 - -
Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgernässe .-Verfahren zu der Herstellung von erfindungsgernässen
Reagenzien und erfindungsgemassen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml eines j£i n-Butyllithiums
in Hexanlösung in einer ArgonatmoSphäre bei -780C
einem Gemisch zugegesetzt, welches 2,5 g (S)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-oeten
in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre
während'30 Minuten bei -?8CC gerührt. Gleichzeitig
wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-
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BAD ORK3INAL
trimethylphosphit-CuproJodid in 50 ml Diäthyläther enthält,
hergestellt und in einor Argonatmosphäre auf -780C
gekühlt. Nach Ablauf von 30 Hinuten wird die erste Losung·
der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -500C gebracht. Das erhaltene
Gemisch wird in Abständen durch einen Gilmantest [vergleiche Gxlman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. Kj Λ
2002 (1925)] getestet und so lange auf -500C unter Rühren
gehalten, Mg ein negativer Gilrnantest nach ungefähr 20 Minuten beobachtet"wird. Dieses Reagenziengemiseh
wird hierauf auf -780C gekühlt und dann mit 0,310" g
.(dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl) -K-(tetrah3rdx!opyranyl-2' oxy)-l-oxQ-eyclopent-2~en
in 3 nil Diäthyläther versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -780G
gerührt, wobei eine an retro-15cx-(2' -Methoxyprop-21 -oxy)-
'"9-OXO-IlP-C tetrahydropyranyl-21 -oxy) -prost-13-cis-ensäuremethy!ester
reiche Mischung erhalten wird. Diese Mischung viird in 100 ml 20 ^-ige wässrige Essigsäure gegossen
und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei
Phasen erhaltene Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung
erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und der Aether im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über
100 g Silieiuindioxyctel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure
entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer
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zunehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen
Aethylacetat und Hexan chromatographiert, wobei man retro-l^-Hydroxy^-oxo-Ha- (tetrahydropyranyl-2'
-oxy)-prost-13-cis-ensäurejriethylester erhält.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung von (dl)-2-^-Carbomethoxy-äthyl)-•^-(tetrahydropyranyl^'-oxy^l-oxo-cyelopent^-en
und (dl)-2-(8-Carboraethoxyoctyl) -4-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-1-oxo-eyclopent-2-en
anstelle von (dl )-2~(6-Car borne thoxyhexyl)-4-(tetrahydropyranyl-21-oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en,
so gelangt man zu Mischungen,, welche reich sind
an folgenden Produkten:
retro-15ot-(2' -methoxyprop-2' -oxy)-6-desbutylenllß-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester
und
retro-15a-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-6~homoäthylen-HP-(tetrahydropyranyl-2'
-oxy) -9-OXo-PrOSt-^-CiS-Cnsäuremethylester.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung
der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel G als Ausgangsmaterialien, so werden Mischungen
erhalten, welche reich an entsprechenden retro-llß,15a-Diäthern
sind.
Arbeitet man nach den obigen Angaben unteiy Verwendung
der verbleibenden (S)-l-Jod~3-äther~eis-l-
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ootenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsrnaterialien,
so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der
Produkte, Vielehe man nach den obigen Angaben als solche
Produkte enthaltende Mischungen erhält, wobei diese Produkte in der oben erwähnten Weise isoliert werden
können.
Die in 15-Stellung vorhandene Aethergruppe wird
hierauf aus an solchen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 ^ί-iger wässriger Essigsäure abgespalten,
worauf man die retro-15ci~Hyöroxy~llß-äther-9-oxo-proGt-13-eis-ensäureester
durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.
Dieses Beispiel veranschaulicht mikrobiologische Verfahren zur Abspaltung von Estergruppen aus 13-cis-Prostansäureestern.
Gemäss diesem Beispiel v/erden I29 mg (dl)-lla,15P-Dihydroxy-9~oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester
mit 60 ml eines pankreatisehen Lipasepräparates, erhalten gemäss Beispiel K, bei Zimmertemperatur
vermischt. Das Gemisch wird innerhalb von 2 Minuten durch geeignete Behandlung emulgiert und
hierauf während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ge-
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-105- . · 23575?!
' rührt, wobei man den pH-Yiert des Gemisches -durch gesteuerte
Zugabe einer 0,1 molaren wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 7 einstellt. Dann wird das Gemisch
in 400 ml Aceton gegossen, filtriert und im Vakuum eingedampft, viorauf öer entstandene Rückstand viermal
mit. jeweils 20 ml Aethylaeetat extrahiert wird. Die
Extrakte vier den vereinigt und im Vakuum eingedampft.
Das Konzentrat wird über Silieiumdioxydgel unter Verwendung
einer Mischung von Benzol, Tetrahydrofuran und Ameisensäure (Mischungsverhältnis 75:25:2 Voluir.enteile)
als ETuiermittel chrornatographiert. Das Prostansäureprodukt wird mit der Tetraliydrofuranfraktion
gewonnen und hierauf aus einer Mischung von Aethylaeetat und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man die
(dl)-11a,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäure erhält. -
Bei der obigen Arbeitsweise können die nach den Beispielen 4 bis 9 erhaltenen und isolierten 11,15-Dihydroxy-und
^-Hydroxy-ll-äther-P-oxo-rj-cis-prostensäureesterprodukte
zu den entsprechenden Säuren gespalten vier den.
4(19840/1OU
- io6 -
Dieses Beispiel veranschaulicht die Epimerisierung von 13-eis-Prostaglandirtderivaten an der 15-Stellung.
Gemass diesem Beispiel werden 0,08l g Triäthylamin zu
0,352 g (dl)~15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13~cis-ensäuremethylester
in 20 ml Methylenchlorid bei -200C hinzugegeben.
Eine 0,114 g Methansulfonylchlorid in 5 ml
Methylenchlorid enthaltende Lösung wird hierauf tropfenweise innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben und die erhaltene
Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt und ansehliessend
in 30 nil Wasser gegossen, wobei ein aus
zwei Phasen bestehendes Flüssiglceits-Flüssigkeits-Gemisch
entsteht. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und im Vakuum zur TrOckne verdampft. Der entstandene
Rückstand wird in 30 ml So #-igem wässrigem Aceton während ΐβ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann wird der entstandene Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und
das erhaltene Gemisch dreimal mit jeweils 20 ml Aethyläther extrahiert. Die Aethylätherextrakte werden vereinigt
und - im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand
entsteht, welcher hierauf mit 30 ml 5 ^-iger methanolischer
Kaliurnhydroxydlösung behandelt und in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss
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zum Sieden gebracht und schliesslich zur Trockne verdampft-wird.
Dann wird der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch zweimal mit jeweils
30 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht
wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 4 angesäuert und hierauf dreimal mit jeweils
30 ml Aethyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet," filtriert und zur Trockne eingedampft,
wobei man einen Rückstand erhält, welcher aus einer Mischung von
(dl)-15a~Hydroxy-9-oxo~prost-13-cis-ensäure und
(dl)-15ß~Hydroxy-9-oxo~prost-13-cis~ensäure besteht.
Die entsprechenden Diastereoisomeren vier den hierauf
durch präparative DünnschichtChromatographie' unter
Verwendung einer Lösungsmittelmischung von Benzol, Tetrahydrofuran und Ameisensäure in einem Volumen- '
verhältnis von" 75:25:2 getrennt.
In ähnlicher Weise werden nach der obigen Arbeitsweise
die nach den. Beispiele 1, 2 und 3 erhältlichen 15ß-Hydrox3'--13-cis-prostansäureester zu Mischungen der
entsprechenden 15a- und 15ß-Isomeren epimerisiert, welche hierauf gespalten und in ihre entsprechenden Isomere
getrennt oder aber in jenen Fällen, in denen die Produkte gemäss Beispiel 1 als Ausgangsmaterialien
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- ίο 8 -
verwendet werden, in zwei (dl) Paare, d.h. (dl)-15a und
(dl)-15f}, getrennt, werden.
Dieses Beispiel veranschaulicht Verfahren zum
Epimerisieren von 13-cis-prostaglanäinderivaten, Vielehe
eine Aetherfunktion an der 11-Stellung aufweisen. Geir.äss
diesem Beispiel werden Ο,Οδί g Triethylamin zu
0, ^52 g (dl)-15ß~IIyäroxy-9-oxo~lla~(retra-hydropyranyl)-21
-oxy)-prost-13-cis-ensäurGmcthylester in 20 rnl Methylcnchlorid
bei -2O0G zugegeben. Hierauf vjira tropfenweise
"innerhalb von 30 Minuten eine Lösung, welche 0,114 g
Methansulfonylchlorid in 5 rnl Methylenchlorid enthält,
hinzugegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch auf · Zimmertemperatur erwärmt und anschliessend in 30 ml Wasser
gegossen, wobei ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits-Plüssigkeits-System
gebildet wird. Die Methylenchlorids chi cht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft,
wobei ein Rückstand entsteht, welcher hierauf während 16 Stunden in 30 ml 80 $-igem wässrigem Aceton gerührt
wird. Dann wird das Gemisch eingedampft und der ent-
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BAD ORiGiNAL
standene Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt, worauf man
dreimal mit jeweils 20' ml Aethyläthcr extrahiert« Die
Aethylätherextrakte werden hierauf vereinigt und im
Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, welcher ansehliessend in 20 ml 65 ^-ige wässrige
Essigsäure aufgenommen und jährend l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Dieses Gemisch wird
hierauf im Vakuum eingedampft und der entstandene Rückstand mit parier eat is eher Lipase nach den Angaben in Beispiel
10 behandelt, wobei man eine Mischung aus (dl)-11a, 15ct~Dlhydroxy-9-9xo-prost-13-eis-ensäure und
(dl) -lla-lSß-Dihydroxy-SJ-oxo-prost-l.^-cis-ensäure
erhält. .
Die entsprechenden Isomeren v/erden dann durch prä parative Dünnschichtchromatographie gemäss Angaben in
-Beispiel 11 getrennt.
In ähnlicher Weise werden die gemäss Beispielen 7, 8 und 9 erhaltenen 15ß-Hydroxy-13-eis-prostensäureester-11-äther
zu Mischungen der entsprechenden 15a- und'
15ß-Isomeren epimerisiert, welche hierauf nach den obigen Angaben in saurem Medium gespalten und enzymatisch
hydrolysiert werden, worauf sie in die entsprechenden
(dl)-15ß~ und (dl)-15ß-Hydroxy-lla-hydroxyprost-13-cis-ensäuren
getrennt werden, wobei die- Produkte von Beispiel 7 als Ausgangsmateriallen verwendet
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werden. Werden die Produkte gemäss Beispiele 8 und
als Ausgangsmaterialien verwendet, so besteht das entstandene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden
15a- und 15ß- oder retro-15ct- und 15ß-Diaste·
reomeren, welche hierauf*' in die entsprechenden Isomeren
durch Dünnschicht Chromatographie gernäss Angaben in Beispiel
11 getrennt werden.
Dieses Beispiel veranschaulicht Verfahren für die Reduktion von 9-0xo£I'uppett zu 9-Hydroxygruppen. Gernäss
diesem Beispiel werden 12,1 g reiner 11a, 15ß-Dihydroxy-9~oxo-prast-13-cis-ensäu;r3methylester
in I50 ml Methanol gelöst und hierauf in einem Eisbade auf ungefähr O0C
gekühlt. Dann versetzt man tropfenweise mit 50 ml
Methanol, welches 2 g Matriumborhydridlösung enthält,
bis der als Ausgangsmafcerial verwendete Methylester
vollständig verbraucht ist, was durch Dünnschichtchroinatographieanalyse
bestimmt wird. Das Reaktionsgemische wird hierauf in Wasser gegossen und 5 Mal
mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zuerst mit V/asser und hierauf
mit gesättigter wässriger Katriumchloridlösung ge-
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- Ill -
waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei
ein Gemisch aus 9a, 11a, 15ß~Trihydroxy-prost-13-cisensäuremethylester
und 9ß, Ha, 15ß-Trihydroxy-prost-13-cis-ensäuremethylester
zurückbleibt, welches durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxydgel unter Verwendung
einer Mischung von Aethylacetat und Hexan als ELuiermittel in die 9-a-Hydroxy- und 9ß-H3rdroxyisorneren getrennt
wir d.
Die Methylestergruppe wird hierauf aus jedem Isomer enzymatisch nach den Angaben in Beispiel 10
abgespalten, wobei man zur 9a, lla, I5ß-Trihydroxyprost-13-cis-ensäure
bzw. 93» lla, 15ß-Trihydroxy-prost-13-cis-ensäure
gelangt.
Arbeitet man nach den obigen Angaben, so werden die 9-Oxo-piOSt-13-cis-ensäureesterprodukte der Beispiele
1 bis 9 zu den entsprechenden Jxi-Hydroxy- und
9ß-Hydroxy-prost-13-cis-ensäureesterderivaten reduziert und hierauf in den oben beschriebenen Angaben
durch Säulenchromatographie in die entsprechenden Isomeren (oder (dl) Paare) getrennt und enzymatisch
in die entsprechenden Säuren nach den Angaben gernäss Beispiel 10 übergeführt.
Die in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen beschriebenen Ausführungsformen können
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selbstverständlich variiert werden, ohne den Rahmen
der vorliegenden Erfindung zu sprengen.
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Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung eines auseinem Octenoläther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehenden Komplexenreagenz, dadurch gekennzeichnet, dass man: · .a) ein Alkyllithium aus der Gruppe, bestehend aus Methyllithium, Aethy!lithium, n-Propyllithium, n-Butyllithium und Mischungen' davon, und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol, (S)-l~Jod-cis-l-octen-3-ol, (R)-l-Jod~cis-l-octen~3-ol, deren in 3-Stellung befindliche Aethergruppen säurelabil sind, oder Mischungen davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 bis +20 0C in einem Alkanlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt, während ungefähr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischt;b) ein Cuprohalogenid und ein Trialkylphophit aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Tri-(n-propyl)-phosphit, Triisopropylphosphit, Tri~(n~butyl)-phosphit, Triisobutylphosphit, und Mischungen davon in einem Aetherlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der ansehliessend in der Stufe(φ zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur liegt, miteinander vermischt; undc) das Produkt aus der Stufe (a) und das Produkt aus der Stufe (b) bei einer Temperatur den Bereiche von ungefähr -80 0C bis 0 0C während ungefähr 5 Minuten409840/1014bis 6 Stunden vermischt. / Jb / O / I2* ) Verfahren nach Anspruch 1^, dadurchgekennzeichnet, dass man als Jodoctenoläther eine der folgenden Verbindungen:(dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octeni. (S)-l-Jod-3-(2!-methoxyprop-2'-oxy)-cis~l-octen; (R)-l-Jod-3-(2 t~methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen;- (dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2 f-oxy)-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3~(tetrahydropyrany1-2'-OXy)-CiS-1-octen; (R)-I-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; oder ein Gemisch davon verwendet.3·) Verfahren nach Anspi^uch 1'·, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 0C bis O 0C durchgeführt ,wird.4·) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Trialkylphosphit Trimethyl-„..phosphit verwendet.5») Verfahren zur Herstellung eines aus einem Octenoläther, einviertigem Kupfer und Lithium bestehenden Komplexreagenz, dadurch gekennzeichnet, dass man: a) ein Alkyllithiurn aus der Gruppe, bestehend aus Methyl- ~lithium, Aethyllithium, n-Propyllithium, n-Butyllithium .'f - *oder eir Gemfejh davon und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis-locten-3-ol, (S)-l-Jod-cis-l-dcten-3-ol, (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol, deren in 3-Stellung befindliche Aether-A09840/1014gruppen.säurelabil sind, oder ein Geraisch davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 0C bis +20 0C in einem Alkanlösungsmittelj dessen Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt., während ungefähr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischtjb) ein (Luprohalogenid und ein Trialkylphosphin aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-(n-propyl)~phosphin, Triisopropylphosphin, Tri~(n~butyl)-phosphin, Triisobutylphosphin, oder ein Gemisch davon in einem Aetherlösungsmittel, dessen .Schmelzpunkt unterhalb der in der anschliessenden Stufe (c) zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur liegt, miteinander vermischt undc) das Produkt aus der Stufe (a) und das Produkt ausr-der Stufe (b) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 0C bis 0 0C während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden miteinander vermischt.-6.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet ; dass man als Trialkylphosphin Tri-(n-butyl)· phosphin verwendet.Af) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Jodoetenoläther eine der folgenden Verbindungen:(dl)-l-Jod-3-(2 '-methoxyprop-2 '-oxyy-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3-(2 f-methoxyprop~2 '-oxy^cis-l-octen;409840/1014(R)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-21^Xy)-CiS-1-octen; * (dl )-l-Jocl-3- (tetrahydr opyranyl-2! -oxy )-cis-l-octen; (S)-l-Jod~3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2l-oxy)-cis-l-octen,· oder ein Gemisch davon verwendet.8.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnetj dass man die Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 0C bis 0 0C durchführt."9"·) Verfahren zur Herstellung eines einen Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Komplexreagenz, dadurch gekennzeichnet, dass man:a) ein Alkyllithium aus der Gruppe, bestehend aus Methyllithium, Aethyllithium, n-Propyllithium, η-Butyllithium, oder ein Gemisch davon und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis~l-octen-3-ol, (s)-l-Jodcis-l-octen-3~ol, (R)~l-Jod-cis-l~octen~3-ol, deren in ' ^-Stellung befindliche Aethergruppen säurelabil sind, oder einer Gemisch davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 0C bis+20 0C'in einem Alkanlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt, während ungefähr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischt;409840/1014235757 Vb) Bis-(trimethylphosph.it )-Cupro j odid in einem Aetherlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der in der anschliessenden Stufe (c) zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur liegt, löst undc) das Produkt aus der Stufe (a) mit der Lösung ausder Stufe (b) bei einer Temperatur im Bereiche vonMinuten ungefähr -80- 0C bis 0 0C während ungefähr 5"76is 6 Stundenvermischt. ■1CT.) Verfahren, nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Jodoctenoläther.eine der folgenden Verbindungen:(dl)-l-Jod-3-(2 '-methoxyprop»2 '-oxyj-cis-l-octen; (S)~l-Jod-3~(2 !-methoxyprop-2 f-oxy)-cis-l-octen; (R)~l-Jod-3-(2 '-rnethoxyprop-2 !-oxy)-cis-l-octen; (dl)~l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; (S)»l-Jod-3-(tetrahydropyrahyl-2'-oxy)-cis-l-octen; (B )-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; oder ein Gemisch davon verwendet. .11V) Verfahren nach Anspruch S1-, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 0C bis 0 0C durchführt. · . '12.) Verfahren zur Herstellung eines einenOctenoläther, einvjertiges Kupfer und Lithium ent haiin Komplexform
tenden Reagenz/ dadurch gekennzeichnet, dass man:409840/1014a) ein Alkyllithium aus der Gruppe, bestehend aus Methyllithium, Aethyllithlum, n-Propyllithium, n-Butyllithium, oda*ein Gemisch davon und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis-X-octen-3-ol, (S)-l-Jod«.cis-l-octen-3'-ol, (R)-l-Jod-cisl-oeten-3-ol, deren in 3-Stellung befindliche Aethergruppen säurelabil sind, oder ein Gemisch davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 0C bis +20 0C in einem Alkanlösungsmittel, dessen-Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt, während un-. gefahr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischt;b) ein Tetraalkylalkylendiamin der Formel:N-(CH2Jn-N--worin R^?/ R^* Rx und R4 gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, dem als Lösung erhältlichen Produkt der Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 0C bis +20 0C während ungefähr 1 bis 60 Minuten zumischt;c) ein Cuprohalogenid in einem Aetherlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der für die anschliessende Stufe (e) in Anwendung gelangende Behandlungstemperatur liegt, löst;409840/1014d) die Lösung aus der Stufe (c) auf ungefähr -100 0C bis -50 0C kühlt, unde) das in Form einer Lösung erhaltene Produkt aus der Stufe (b) zur Lösung aus der Stufe (d) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 0C bis -50 0C zugibt- und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf ungefähr -50 0C bis +20 0C erhöht ^ und diese Temperatur während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden aufrechterhält.13·) Verfahren nach Anspruch 12> dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (b) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 0C bis 0 0C durchführt.■ 14.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Jodoctenoläther eine der folgenden Verbindungen:(d])-l-Jod-3-(2 !-methoxyprop-2'~oxy)-ciS"l-octen; ,.(S)-l-Jod-3-(2 '-methoxyprop-2 '~oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen; (dl )-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-oc ten; (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2 '-oxy)-cis-l-octen; (R)-I- Jod-3- (tetrahydropyranyl««? '-oxy)-cis-l-octen; oder ein Gemisch davon verwendet. ■15>) Produkt, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem (dl)-oder optisch _ ■ aktiven (S)-Isomer oder aus einer optisch aktiven (R)-Isomerenmischung von Verbindungen der folgenden Formeln : - *409840/1014- 120 - ; -ΙΐίU. undcaCBi eine samarelalfolXe Aetteacginitppe osiit 3 Ecühlenstof fatomeua. ώχηϊ X ein HalLGgseuaJL«!" lieoeudfcem, iiber der DoppelbMÖinag verhaiaöeiDE BiH'eluBfate Cc) eis-Konf Igurafcicaa anzeigt unä ιαΐ© ¥eH 1 φπίϋΐϊτηϋ.« entweder ein (dl^Gemisch mit Bezug auf üas A^ymeifcpiezen'trum oder das optisch aktive (S)-Dsramei· ©ösiP ©p^iselh aktive (R)-Isomei* anzeigt^ wobei diesesProdukt in Worm eines Komplexes anaJbelektronen^reielaen nentaralen liD2nplexibl3Aaer3 BtIt UebergaiJgs33et«a3l]L'e3i eine koor.EtlMafeiLwde BiiAmg eäm— ßelit;, vorliegt 3 im eäaaem inei*1fcE3m. ©i^sciaäsE ■ittelgemisch bejstelit.16.) Eroduki; nach Anspr-iaeln. 15 » dadureli zeichnet, dass das Geelsch am Terblioaajiiiitgpa.snas dem optisch aktiven (S)-Xsooieren laestelait.17-) Frodokt nach Ansprach 15 , äadisrcii gezeichnet s dass dieses Gemisch, "vcni VeFlbdüntiungen aus den optisch aktiven (H)-Isomeren bestellt.18.) Produkt nach Anspruch 15 , dadurch gek zeichnet, dass OR den 2f-Methoas^prop-2"—oacyrest bedeutet.409840/101419.) Produkt nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplexbildner aus Tri-(nbufcyl)-phosphin besteht. " .409840/1014
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