DE2357571A1

DE2357571A1 - Verfahren zur herstellung eines aus einem octenolaether, einwertigem kupfer und lithium bestehenden komplexes

Info

Publication number: DE2357571A1
Application number: DE2357571*A
Authority: DE
Inventors: John H Fried; Arthur F Kluge; Karl G Untch
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1972-07-18
Filing date: 1973-07-09
Publication date: 1974-10-03
Also published as: IL42425A; ATA632673A; DE2334764A1; BE802386A; CH592620A5; AT341688B; FR2192830B1; AU474934B2; BE802385A; GB1430995A; US3867377A; AU5690473A; FR2192830A1; JPS4992027A; IL42425A0; ES416998A1; FR2283118B1; NL7310007A; FR2283118A1; CA1038378A

Description

D!p!.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

TELEFON (06I1J

PA-567-Div.
SK/Ll

SYNTEX Corporation Panama / Panama

Verfahren zur Herstellung eines aus einem Octenoläther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehenden Komplexes.

Ausscheidung aus Patentanmeldung P 23 34 764.0

Die vorliegende Erfindung betrifft Komplexe aus Octenoläthern, einwertigem Kupfer und Lithium, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung neuer Prostaglandinen bzw. Prostaglandinderivaten sind.

Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen und Prostaglandinderivaten, insbesondere ^-cis-Prostaglandinderivaten.

Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Reagenzien, welche einen racemisehen Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthalten, sowie Reagentien, welche

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auch einen optisch aktiven (R)- oder (S)-Octenoläther_Λ einwertiges Kupfer und Lithium enthalten. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung von cis-Protag'landinderivaten unter Yevwendung solcher Octenolather, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltender Reagentien. Sehliesslich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Methoden für die.Herstellung yon Prostaglandin durch Umlagerung von 13-cis-Prostaglandinen in die entsprechenden 13-trans-Isomeren.

Prostaglandine sind Verbindungen, welche in chemischer Hinsicht mit HydroxylfettsUuren mit einer Kette von 20 Kohlenstoffatomen verwandt sind und'das Grundskelett von Prostansäuren aufweisen;

15 17 19 Prostansäure

Die am Kohlenstoff 11 eine Hydroxylgruppe und am Kohlenstoff 9 eine Ketogruppe auf v/eisenden Prostaglandine sind als die PGE-Reihe bekannt, während die anstelle der Ketogruppe eine Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindungen als die PGP-Reihe bekannt sind und ferner

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durch eine Nachsilbe α oder β bezeichnet werden, um die Konfiguration der. Hydroxylgruppe"an der besagten Stelle anzugeben. Die in der Natur vorkommenden Verbindungen sind a-hydroxysubstituierte Verbindungen. Sie können im Molekül verschiedene Ausmasse ungesättigter Stellen, insbesondere in der 5-, 13- und 17-Stellung, enthalten, wobei die nicht gesättigten Stellen ebenfalls durch ein Suffix bezeichnet werden. So bezieht sich beispielsweise PGE, auf eine Prostansäure mit einer trans-Ölefinbin-

in 13-Stellung. Im Zusammenhang mit Prostaglandinen und der Definition der primären Prostaglandine sei beispielsweise verwiesen auf S. Bergstrom, "Recent Progress in Hormone Research" 22, Seiten 153-175 (1966) und Science 157, Seite 382 (1967) des gleichen'Autors. Prostaglandine finden sich, in den Geweben von

■-Menschen und Säugetieren stark verbreitet und sind bisher aus natürlichen Quellen nur in sehr kleinen Mengen isoliert ■worden. Ueberdies. ist eine gewisse Zahl der in der Natur • vorkommenden Prostaglandine durch chemische Synthese hergestellt worden. Diesbezüglich sei beispielsweise verwiesen auf J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969), J. Am. Chem. Soc. 92, 2586 (I970) und J. Am. Chem. Soc. 93, 1489-1^93 (1971) und darin erwähnte Bezugsstellen,

.W.P. Schneider et al, J.Am. Chem. Soc. _<§0₂_ 5895 (1968),. U. Axen et al, Chem. Commun., 303 (1969), und W.P. Schneider,

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Chem. Commun. 3O²I- (1969).

Angesichts der bemerkenswerten biologischen und pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe von Verbindungen -wurde diesen Verbindungen äusserstes Interesse entgegengebracht. Es wurden nun neue 13-cis-Prostaglandinderivate und ausgezeichnete Methoden und Reagenzien entwickelt, dank Vielehen man solche 13-cis-Prostaglandinderivate und Prostaglandine in hoher Ausbeute erhalten kann.

Allgernein können die erfindungsgemässen 13-cis-Prostaglandinverbindungen und deren Derivate durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben v/erden:

worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8, R" das Wasserstoff- atom, einen 1 bis 10 Kohlenstoffatorne enthaltenden Alkylrest oder den Chloräthyl-, Dichloräthyl- oder Trichloräthyl-

p
rest, R" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder

eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, R die Oxogruppe oder eine der beiden folgenden » .

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OH OH ₄

Gruppen: · _H oder I .. »_H und^_n, OR die Hydroxylgruppe

oder eine säurelabile Aethergruppe bedeuten, wobei die wellenförmige Linie am Kohlenstoff 15 entweder die α- oder ß-Konfiguration angibt, wobei auch isomere Mischungen davon in Betracht gezogen werden, wobei die an den Kohlenstoffatomen 8, 11 und 12 vorhandenen wellenförmigen Linien angeben, dass α- oder ß-Konfigurationen vorliegen können,

Konfigurationen vorausgesetzt, dass die/an, den Kohlenstoffatomen 8 und und an den Kohlenstoffatomen 11 und 12 jeweils transKonfigurationen sind.

Generell besteht das erfindungsgemässe cis-Octenoläther-Kupfer^¹ ^-Lithium-Reagens aus einem Komplex von (dl)- oder optisch aktivem (R)- oder (S)-cis-l-Octen-3-ol-3-äther, einwertigem Kupfer und Lithium in einer geeigneten, inerten, organischen Lösungsrnittelrnischung.

Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung des Octenoläther-Kupfer*- '-Lithium-Reagens besteht generell darin, dass man (1) zuerst eine Lösung herstellt, indem man ein geeignetes Alkyllithium mit einem (dl)-, (R)- oder (S)-l-Jod-cis-l~octen-3-ol-3-äther in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel unter bestimmten Bedingungen vermischt; (2) dass man eine ein einwertiges Kupfersalz enthaltende Lösung in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel herstellt; (3) dass man ein'eine Komplexvcrbindung eingehendes

4098 I 0/1 0 1 U

Mittel entweder mit der ersten .Lösung oder mit der Cupro-

vpn
salzlösung vermischt, was/dem zur Verifendung gelangenden, zur Komplexbildung benutzten Mittel abhängt, vorausgesetzt dass nicht bereits ein die Komplexbildung lieferndes Mittel in der Cuprosalzlösung vorhanden ist, und dass man schliesslich ·(4) die erste Losung unter bestimmten Bedingungen mit der Cuprosalzlösung vermischt.

Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von 13-cis-Prostaglandinderivaten besteht generell darin, dass man ein 2-(Carbalkdxy-aJ.kyl)-l-oxo-cyclopent-2-en oder 4-Hydroxyäther davon mit dem einen Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Komplexreagens in einem inerten organischen Losungsmitte !gemisch unter reaktionsfähigen Bedingungen so behandelt», - dass man die entsprechenden rj-cis-ll-Desoxy-prostaglandin-^-äther-• derivate oder die entsprechenden 11-Aether davon erhält. Ganz allgemein umfasst das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von Prostaglandinen die Herstellung der entsprechenden 13-cis-Prostaglandine und die anschliessende Umlagerung der 13-cis-Doppelbindung

in eine 13-trans-Doppelbindung. .

Die Erfindung sei nachstehend näher erläutert.

Die erfindungsgemässen 13-cis-Prostaglandinverbindungen können als. normale oder retro-Isomerkonfigurationen durch die folgenden Formeln wiedergegeben werdeni

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worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8, R das Wasserstoffatom, einen 1 bis 10 Kohlenstoff a tome enthaltenden Alkylrest oder den Chloräthyl-, Dichloräthyl- oder Trichloräthylrest,

ρ
R" das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

R^ eine Oxogruppe oder eine der beiden folgenden Gruppen:

OH QH 4

: oder I ···«; und-^n-OR' die Hydroxylgruppe oder '

"eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die wellenförmige Linie entweder die α- oder β-Konfiguration wiedergibt. Auch isomere Mischungen der α- und ß-Konfigurationen werden erfindungsgemäss anvisiert. ' ■ .

Die obigen Formeln geben individuelle Isomere und racemische und diastereomere Mischungen wieder. Unter die vorliegende Erfindung fallen sowohl· die entsprechenden individuellen Isomeren als auch die racemisehen und

diastereomeren Mischungen davon.

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Unter die vorliegende Erfindung fallen auch pharmazeutisch zulässige Salze der obigen Verbindungen, in welchen R das Wasserstoffatom darstellt.

Die bevorzugten Substituenten R sind Wasserstoff

und Methyl. Bevorzugte Substituenten R sind Wasserstoff und Hydroxyl. Als bevorzugter Substituent OR gilt die Hydroxylgruppe. Ferner ist η vorzugsweise die Zahl 6. Die besonders bevorzugten Verbindungen können durch die folgenden Formeln als bevorzugte Isomeren und racemisehe Paare widergegeben werden, worin die horizontal orientierten Paare Spiegelbilder darstellen:

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(III)

OH (Illr)

(IV)

(IVr)

OH

•H

(V)

OH

(Vr)

OH

- OH

*0H

(VI)

OH

tVIr)

OH

A. ....(CH₂)

OH

(CH₂)

(VII)

*0H 4098-40/.10U (VIIr)

OH

H

(VIII)

oh ZlST-511

(CH₂)

'OH

(VIIIr)

— / ' OH

(IX)

(CII₂)

.I¹

OH

(IXr)

.'(CH₂)

OH

(X)

(CH₂)

HO

'OH

(Xr)

OH

J. ..(CH₂) ₆CO₂R

OH

(XI) OH

CH₂)

HO

(XIr)

(XII)

(XIII)

₆co₂R

OH

(XIIIr)

(XIV)

OH

(CH₀) ,-CO₀R

• OH

(XIVr)

worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet . . " - __

Beispiele von typischen, erfinäungsgernässenTTo^ —^^-^ • cis-Prostaglandinen werden in den nachstehenden Beispielen erläutert.

Das aus einem Octenoläther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehende Reagens besteht erfindungsgemäss aus einer Mischung, Vielehe im wesentlichen aus (dl) und/ oder optisch aktiven (R)-Isomeren und/oder optisch aktiven (S)-Isomeren der Verbindungen der folgenden Formeln · 409840/10U

besteht:

H=C

■ [ CH-, ( CH₂) ^CHCH=CH ] _gCu ^ ^X ^ Li und OR ■

() _T

-, (CH₂) ^CHCH=CH ] Cu *·^x ' LiX

worin der über der Doppelbindung wiedergegebene Buchstabe (e) die cis-Konfiguration, X ein Halogenid und OR eine säurelabile Aethergruppe bedeuten und die wellenförmige Linie entweder hinweist auf eine (dl)-Mischung in Bezug auf dieses Asymmetriezentrum oder auf das optisch aktive (R)- oder (S)-Isomer. Es handelt sich um eine Mischung in Form eines Komplexes mit einem elektronenreichen neutralen Komplexbildner, v/elcher mit tyebergangsmetallen eine koordinative Bindung in einem geeigneten, inerten Lösungsmittelgeniisch eingeht.

Die Verbindungen der obigen Formeln sind in typischer Weise und bevorzugter* Weise entweder racemische (dl)-Mischungen oder reines (R) oder (S)-optisch aktives Isomer. Die optisch aktiven (R)- und (S)-Isomeren werden besonders bevorzugt, weil sie eine selektive ß- oder a-Konfiguration am Kohlenstoff 15 in Bezug auf das entsprechende Asymmetriezentrum im 13-cis-Prostaglandinprodukt liefern. In jenen Fällen, in denen man das aus Octenolüther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehende

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Reagenz zur Erzeugung eines Prostaglandinätherderivates, welches eine leicht spaltbare 15-Aethergruppe aufweist, zu verwenden beabsichtigt, wird die Gruppe OR vorzugsweise die 2'-Methoxyprop~2^!-oxygruppe sein.

Geeignete Halogenide sind Fluoride, Chloride, Bromide und Iodide. Als bevorzugtes Halogenid kommen Iodide in " Frage. Geeignete inerte Lösungsmittelmischungen sind beispielsweise Mischungen von Alkanen und Aethern. Geeignete Alkane sind beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan usw. Geeignete Aether sind Diäthyläther, Methyläther usw. Die bevorzugten Lösungsmittelmischungen bestehen aus einer Mischung von Hexan und Diäthyläther. Eine geeignete Lösungsmittelkonzentration liegt typischerweise im Bereiche von ungefähr 0,5 bis 50 Gew.-^ und vorzugsweise von 2 bis 10 Gew.-^, bezogen auf die Octenolätherkompo-"nente. Die zu verwendende LÖsungsraittelkonzentration hängt weitgehend von den besonderen Zuständen und Konzentrationswerten ab, so dass man sowohl oberhalb als . auch unterhalb des angegebenen Bereiches arbeiten kann.

Geeignete Komplexbildner sind beispielsweise: (l) Alkylalkylendiamine der Formel: R^R^N-(CH₂)_n-NRiR^, worin η die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und Rj, Rp, R-I und Rj₁ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Somit umfassen geeignete Alkylalkylendiamine beispielsweise Ν,Ν,Ν¹ ,N' -Tetramethyl-

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triethylendiamin und Ν,Ν,N¹ ,N¹ rTetramethy!propylendiamin etc.; (2) Diamine mit einem Naphthalinkern der Formel:

worin R', R^, R4 und B.J.

die obigen Bedeutungen haben; (3) Alkylpiperazine der

Formel: - -

¹ X ■ / ²

'worin R^ und ^R2

die obigen Bedeutungen haben; (4) polyzyklische Diazoheterozyklen, wie z.B. Spartein usw.; (5) Trialkyl-(C₁-C;,)-phosphite, vjie z.B. Trimethylphosphit, Triäthylphosphit; Tri-(n-propyl)-phosphit; Triisopropylphosphit; Tri-(n-butyl)~phosphit; Triisobutylpiiosphit usw.; Tri~ alkyl-(C₁-C^)-phosphine, z.B. Trimethylphosphin; Tri-(n-propyl)-phosphin; Triisopropylphosphin; Triisobutylphosphin; Tri-(n-butyl)-phosphin; Triäthylphosphin usw. Ferner kombinierte Komplexbildner-Kupfer salze, wie z.B.

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Bis-CtrimethylphosphitJ-Cuprojodid usw.

■ Die bevorzugten Komplexbildner sind Tetraalkylalkylendiamine der -oben definierten Art, Trialkylphosphite aus der Gruppe, bestehend aus' Trimethylphosphi t, Triäthylphosphit, Tri-(n-propyl)-phosphit, Triisopropylphosphit, Tri-(n-butyl)-phosphifc und Triisobutylphosphit; Trialky!phosphine, wie Trimethylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-(n-propyl) -phosphin, Triisopropylphosphin, Tri-(η-butyl)-phosphin und Triisobutylphosphin; und kombinierte Komplexbildner und' Cuprohalogenidsalze, z.B. Bis-(trimethylphosphi t)-*Cuprojodid. Die besonders bevorzugten Komplexbildner sind Ν,Ν,Ν¹ ,Ν¹ -Tetramethyläthylendiamin; Trimethylphosphit·; Tri-(η-butyl)-phosphin und Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid.

In der vorliegenden Patentschrift haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen,, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges ausgesagt wird. Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Als"Niederalkyl" sollen .sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen rait I bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden sein. Die Bezeichnung "Niederalkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -OR", worin R" einen niederen Alley !rest bedeutet. Die Bezeichnung

"Cycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylgruppen mit A09840/10U

5 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste" usw.

• Die Bezeichnung "säurelabiler Aether" bezieht sich auf solche säurelabilen Aethergruppen, welche durch schwache saure Hydrolyse gespalten werden können und vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisen. Typische, säurelabile Aethergruppen sind beipsielsweise I¹-Methoxyprop-2'-oxy; 1'-Methoxyäthoxy;■ I¹-Aethoxyäthoxy; Phenoxyrnethoxy; 2' -Methoxyprop-2' -oxy; Tetrahydropyranyl-2'-oxy; Tetrahydrofuran-2'-oxy; 2'-Butoxyprop-2'-oxy; I¹ -Pent-l''-oxycyclohexyl-Ι' -oxy usw. Die Bezeichnungen "säurelabile und basenlabile Acyloxygruppen" und "durch Säure und Basen hydrolysierbare Acylgruppen" beziehen sich auf säurelabile Ester und Acylgruppen und basenlabile Ester und Acylgruppen der übli-

'cherweise verwendeten Art, vorzugsweise auf solche, die sich von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten. Typische hydrolysierbare Acylgruppen sind beispielsweise Acetyl, Propyionyl, Butyryl, t-Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, o-, m-, p-Methylbenzoyl, ß-Cyclopentylpropionyl, Dihydrocinnamyl usw.

Die Bezeichnung "Komplexbildner" bezieht sich auf

- ■ 409840/10U

elekroncnreiche neutrale Substanzen, üblicherweise als Liganden bezeichnet, welche mit Uebergangsmetallen eine koordinative Bindung eingehen. Typische Liganden sind beispielsweise tertiäre Amine, Phosphine, Phosphite, Sulfide, Cyanide, Isonitrile usw.

Die Bezeichnung "Halogenid"bezieht"sich auf Fluoride, Chloride, Bromide und Jodide.

..Die Prostaglandine und Prostaglandinderivate sind weiter oben und nachstehend als Prostansäurederivate beschrieben. Die Bezeichnung Prostansäure bezieht sich auf die strukturelle Konfiguration, wie sie weiter oben in dieser Beschreibung'angegeben worden ist.

Die Bezeichnung (dl) bezieht sich allgemein auf racemische Mischungen. Wo diese Bezeichnung als Prefix zu einer bestimmten isomeren Struktur oder in einer -Wortformel verwendet wird, bedeutet dies eine racemische Mischung der angegebenen isomeren Verbindung und ihres Spiegelbildes. So bezieht sich beispielsweise die Formulierung (dl)-9-Öxo-lla-hydroxy-15a-hydroxy~prost-cis-13~ ensäure auf eine gleiche Mischung der angebenen Struktur und deren Spiegelbild:

40984 07 1 OU

- 13 -

COOH

Spiegelbild

worin die punktierte Bindelinie die α-Konfiguration und die ausgezogene Bindelinie die ß-Konfiguratibn bedeuten.

Die Bezeichnung "retro" bezeichnet,ein Isomer eines tatsächlichen oder hypothetischen Isomerenpaars, worin die Seitenkette, welche an der 8- und 12-Stellung der

• ent-Prostansäure haftet, die /gegengesetzte Konfiguration

-"-zum vorerwähnten Isomer (welches die C-8, C-12 Konfiguration von Prostansäure hat) aufweist, wobei im Zusammenhang mit den retro-Verbindungen die Bezeichnung ^MEpi" eine Substituentenkonfiguration angibt, Vielehe die gleiche ist wie das vorhergehende Isomer an Jener Stellung. Die Orientierung der eis- oder trans-Doppelbindung ist die gleiche in beiden erwähnten Isomeren und dem retro-Isomer. So hat beispielsweise die <3a, lla, ISa-Trihydroxy-prost-cis-rS-ensaure die strukturelle Konfiguration:

t ·
409840/10U

ÖH

:OOH

während demzufolge die retro-9ß, 110., 15-Epi-trihydroxyprost-cis-13-ensäure der folgenden strukturellen Konfiguration entspricht:

COOH

*0H

Die obige Struktur" könnte auch als retro-9fi, llß, Trihydroxy-prost-cis-^-ensäure bezeichnet werden.

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Auch die Bezeichnung 13-CiS-PGE₁ bzw. -PGP bezieht sich auf ein Isomer der gleichen Konfiguration wie das Prostaglandinisomer mit der Bezeichnung PGE₁ oder PGF₁* weist aber die cis-Konfiguration in Bezug auf die 13-Olefindoppolbindung anstelle der trans-Konfiguration auf. In ähnlicher V/eise beziehen sich die Bezeichnungen retro-13-cis-PGE-j^ und retro-13-cis-PGF^^ auf das entsprechende Isomer, worin die 13-Olefindoppelbindung die cis-Konfiguration hat Und die an den verbleibenden Asymmetriezentren vorhandenen Substituenten Konfigurationen aufweisen, Vielehe entgegengesetzt sind jenen · von Prostaglandin, üblicherweise als PGE, oder PGP₁ bezeichnet. Auch in Bezug auf die C-8, 0-11, C-12, C-13 und C-15-Stellungen wird die gleiche Zahlenbezeichnung verwendet ungeachtet der tatsächlichen Zahl -von Kohlenstoffatomen in der oberen (sauren) Kette. Beschreibt man daher eine Verbindung mit einer kleineren oberen Kette als Prostansäure, so wird die Bezeichnung 6-Desalkylen verwendet um diese Differenz anzuzeigen. Somit bedeutet beispielsweise die Bezeichnung 6-Desbutylen-9a, 11a, 15a-trihydroxy-prost-cis-13-ensäure die Verbindung der folgenden Struktur:

409840/1 D1 4

OH

COOII

In ähnlicher Weise"wird die Bezeichnung 6-Homoalkylen verwendet, um einen oberen Grenzwert für die Kettenlänge, welche höher ist" als der obere Grenzwert der Kettenlänge für die normale Prostansäure, zu bezeichnen. Somit bezieht sich beispielsweise die Bezeichnung: 6-Homoäthylen- -90t/ 11a, l^a-trihydroxy-prost-cis-^-ensäure auf eine Verbindung der folgenden Struktur:

OH

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Um in das neue Verfahren für die Herstellung des aus Octenolather, einwertigem Kupfer und Lithium bestehenden Reagens mehr einzutreten, ist darauf hinzuweisen, dass es wesentlich ist, dass dieses Verfahren.so durchgeführt wird, dass man zwei getrennte Subkomponentenlösungen herstellt, nämlich eine Komponente, welche die 0ctenoläther-Lithiura-Komponente enthält, und eine Komponente, welche die Komponente mit einwertigem Kupfer enthält, worauf man diese Lösungen unter gesteuerten Bedingungen vermischt. Ferner muss eine der Subkomponentenlösungen überdies den Komplexbildner enthalten, wobei dies vom verwendeten Komplexbildner abhängig ist.

Demzufolge kann man die 0ctenolather- und Lithiutn-Subkomponentenlösung dadurch herstellen, dass man ein geeignetes Alkyllithium mit einem geeigneten Jodoctenoläther in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -100⁰C bis 20⁰C während ungefähr 1 bis 60 Minuten vermischt. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -80°C bis O⁰C während ungefähr 20 bis 4o Minuten. Als Alkyllithium eignen sich beispielsweise Methyllithium, A ethyl lithium, n-Propyllithium und n-Butyllithium, wobei man n-Butyllithium bevorzugt. Geeignete Jodoctenolather, welche man verwenden kann, sind entweder racemische (dl)

Mischungen oder das reine (R) oder (S) optisch aktive » ■

- 4 09'8AO/101 4

Isomer der folgenden Formel:

, OR
1-CH=CH-CH- (CH₂) 2^-

worin der über der Doppelbindung erwähnte Buchstabe (c) dieeis-Konfiguration und -OR eine Gruppe, welche aus säurelabilen Aethergruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht, bedeuten und die wellenförmige Bindelinie ein aymmetrisches Kohlenstoff Zentrum wiedergibt

als

und sowohl das (dl) racemische Gemisch"7auch das individuelle (R) oder (s) optisch aktive Isomer.anzeigt.

, von
Es können auch Gemische*7Cdl)-l-Jod-cis-l~octen-3-

ol-3-äther, (R)-l-Jod-cis-l-oeten-3-ol-3-äther und (S)-l-Jod-cis-l-oeten-3-ol-3-äther verwendet werden, doch stellt dies nicht eine bevorzugte Ausführungsform dar, weil die stereöchemische Selektivität des optisch „aktiven (R)-Reagens und (S)-Reagens einen primären Vorteil bietet. Durch Verwendung einer Mischung mit dem (dl)-Reagens oder mit den einzelnen Verbindungen würde dieser Vorteil ausgemerzt. Daher wird man vorzugsweise reine (R)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-äther und die reinen (S)-l-Jod-cis-l-octen-3^ol-3-äther verwenden. Man könnte auch Mischungen von verschiedenen 3-A ethern verwenden, beispielsweise (S)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-1-octen und (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-eic-1-octen«

Die bevorzugten Jodöetenoläther sind: · 409840/1OU

(dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen; (R)~l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3-(2' -methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen;· (dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2' -oxyj-cis-l-octen; (R)-l-Jod~3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen und (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2^!-oxy)-cis-l-octen.

Wegen der isomeren Selektivität wird man vorzugsweise .die folgenden Jodoctonoläther verwenden:

(R)-l-Jod-3-(2^f-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3-(2^!-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-cis-l-octen; (S)-l-Jod—3-(tetrahydropyranyl-2^! -oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-methoj:ymethoxy-cis-l-octen und (S)-l-Jod-3-methoxynnethoxy~cis-l-octen.

Viie bereits oben ausGCführt, liefern die 3-(2'- -■-Methoxyprop-2¹ -oxy)-reagensien Prostaglandinätherderivate, v;elche sehr leicht abspaltbare 15-Aethergruppen aufvieisen.

Da diese Behandlung und auch die anschliessenden Behandlungen bei wesentlich reduzierten Temperaturen durchgeführt werden können, ist es erforderlich, dass das inerte, organische Lösungsmittel einen unterhalb der bestimmten Behandlungsternperatur liegenden Schmelzpunkt aufweist, um dafür Gewähr zu bieten, dass ein flüssiger

Zustand aufrechterhalten bleibt. Geeignete Lösungsmittel »

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sind A Uran lösungsmittel" mit einem Schmelzpunkt unterhalb der zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur. Bei Erhöhung der Behandlungstemperaturen kann auch ein leicht breiterer Bereich an Lösungsmitteln Verwendung finden. Geeignete Alkanlösungsmittel, Vielehe im Temperaturbereich von -100⁰C bis 2O⁰C verwendbar sind, sind beispielsweise Pentän, Hexan, Heptan usw. Besonders gute Resultate erhält man bei Verwendung von Hexan..

Die Kupferkomponentenlösung kann dadurch hergestellt werden, dass man ein Cuprohalogenidsalz in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel löst. Die Behandlung erfolgt typischerweise bei ungefähr 0 bis ; '30⁰C. Die zu verwendete Temperatur ist bezüglich dieser Behandlung nicht von wesentlicher Bedeutung, doch ist es im Hinblick auf den Umstand, dass die·letzte Mischstufe bei niedrigen Temperaturen, d.h. von solchen im Bereiche von -100⁰C und +20⁰C, durchgeführt v/erden kann, erforderlich, dass das inerte Lösungsmittel einen Schmelzpunkt aufweist, welcher unterhalb der Temperatur liegt, bei welcher die letzte Mischstufe stattfindet. Geeignete Lösungsmittel sind Aetherlösungsmittel mit einem Schmelzpunkt unterhalb jener Temperatur, wie sie bei der letzten Mischstufe verwendet wird. Geeignete Aetherlösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther,

Methyläther usw.-Die besten Resultate erhält man mit 4 0 9 8-4 0 / 1 0 U

Diäthyläther. Verwendbare, geeignete Cuprohalogenide sind Cuprojodid, Cuproflüorid, Cuproehlorld und Cuprobromid. Die besten Resultate erhält man ralt Cuprojodid. Vorzugsweise verwendet man eine Konzentration des Cupro- - halogenidsalzes im Bereiche von ungefähr 0,5 bis 50 Gew.-# und vorzugsweise von 2 bis 10 Gew.-^, doch kann man auch hier je nach Bedarf und je nach Konzentrationswerte · grössere oder kleinere Mengenbereiehe am«mden.

Wie bereits erwähnt, muss der Komplexbildner in einer der Subkomponenten^ lösungen vor dem Zusammenbringen der Lösungen zugegen sein. In jenen Fällen, in denen mart eine Kombination von Komplexbildner und Cuprohalogenid, z.B. Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodidy verwendet, ist der Komplexbildner in der Kupfer-(1)-Subkoinponentenlösung zugegen und die Kupferkomponentenlösung kann in "der gleichen Weise wie oben hergestellt werden, wobei man lediglich das Cuprohalogenid durch die Kombination von Komplexbildner und Cuprohalogenid ersetzt.

Verwendet man einen Trialkylphosphit- oder TrialkylphosphinkomplexbiIdner, so wird der Komplexbildner der Cuprohalogenidlösung zugegeben. Diese Zugabe kann entweder vor oder nach der Zugabe des Kupfer(l)-salzes zum Lösungsmittel geschehen. Typischerweise wird das Kupfer(l)-salz und der Phosphit- oder Phospinkomplex ungefähr zur gleichen Zeit zugegeben. Geeignete Phosphit-

■ .----■" 409840/1014

und Phosphinkomplexbildner sind Trlmethylphosphit, Triäthylphosphit, Tri-(n-propyl)-phosphit und Tri-(n-butyl)-phosphit; Trimethylphosphln, Trläthylphosphin, Tri-(npropyl)-phosphin und TrI-(n-butyi)-phosphin. Typischerweise erhält man bessere Resultate mit Phosphitkornplexbildner als mit Phosphinkomplexbildnern. Als bevorzugter Phosphitkomplexbildner sei Trimethylphosphit und als bevorzugter Phosphinkomplexbildner Tri-(η-butyl)-phosphin genannt.

V/erden Komplexbildner vom Diamintypüs, z.B. Tetraalkylalkylendiamine, eine Haphthalinbrücke enthaltende Diamine, Alkylpiperazine usvi., verwendet, so wird der Komplexbildner zur Octenoläther-Lithium-Lösung hinzugegeben, wobei die Zugabe nach der Zugabe des Alkyllithiums und Jod-cis-oetenoläthers und nach dem Stehenlassen der Lösung geschehen muss. In diesem Falle erfolgt die Zugabe des Koraplexbildners bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -1QO°C bis 20^eC und vorzugsweise im Bereiche von 80°C bis O⁰C.während ungefähr 20 bis 4o Minuten. Der Diaminkomplexbildner Ist vorzugsweise ein Tetraalkylallcylendiamin der oben beschriebenen Art. Die besten Resultate erhält man unter Verwendung von N,N,N¹ ,N¹ -Tetramethyläthylendiamin.

In jenen Fällen, In denen die Cuprojodldlösung

den Komplexbildner enthält, kann, die letzte Misch» 409840/1014

behandlung dadurch vorgenommen werden, dass die Octenoläther-Lithium-Lösung und die Cuprohalogenidlösung bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -8o°C bis 0⁰C während ungefähr 5 Minuten bis β Stunden vermischt wird. Die Behandlung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr -4o°C während ungefähr 5 Minuten bis 6. Stunden durchgeführt. Man wird ferner die Kupfersalzlösung vorzugsweise auf den Mischtemperaturbereich· kühlen., wenn sie sich noch nicht innerhalb dieses Temperaturbereiches befindet.

Sofern die Octenoläther-Lithium-Lösung den Komplexbildner, z.B. Diamine, enthält, kann die letzte Mischbehandlung durch Zugabe der Octenoläther-Lithium-Lösung zur Cuprohalogenidlösung bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100^cC bis +2O⁰C und vorzugsweise "von ungefähr ~8o°C bis 0⁰C durchgeführt werden. Nach dem anfänglichen Vermischen wird die Temperatur auf ungefähr -5O⁰C bis O⁰C und.vorzugsweise auf ungefähr 2O⁰C erhöht und dann diese Temperatur während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden und vorzugsweise während ungefähr 20 bis 4θ Minuten aufrechterhalten. Auch in diesem Falle sollte die Cuprohalogenidlösung zuvor auf ungefähr -100⁰C bis 20⁰C und vorzugsweise auf ungefähr -80°C bis O⁰C (sofern sie sich nicht bereits innerhalb dieses Temperaturbereiches befindet) vor der Zugabe der Octenoläther-Lithium-Lösung

- A098A0/10U

gekühlt werden, ■ · ■

Verwendet man einen Tri-(alkyl)-phosphit- oder Tri-(alkyl)~phospinkomplexbildner, so wird man die entsprechenden SubkomponentenlÖsungen in entsprechenden Verhältnissen mit Vorteil beimischen, um -letztendlich eine. Mischung zu erhalten, welche das folgende Komponentenverhältnis, bezogen auf die ursprünglichen Ausgangsraaterialien, -pro Mol Jodoctenoläther aufweist; 1 Mol Alkyllithium;

0,05 bis 2 Mol Cuprohalogenid; ■

0,1 bis 4 Mol Trialkylphosphit oder Trialkylphosphin.

Die besten Resultate erzielt man, wenn das endgültige Gemisch, bezogen auf die Ausgangsmaterialien, ungefähr Mol Alkyllithium, ungefähr 0,5 Mol Cuprohalogenid und ungefähr 1 Mol Trialkylphosphit bzw. Trialkylphosphin pro Mol Jodoctenoläther enthält.

Sofern man einen Tetraalkylalkylendiaminkomplexbildner verwendet, sollten die entsprechenden Lösungen in solchen Verhältnissen miteinander vermischt werden, dass man letstendlich eine Mischung erhält, Vielehe ungefähr das folgende Komponentenverhältnis, bezogen auf die ursprünglichen Ausgangsmaterialien, pro Mol Jodoctenoläther enthält;

1 Mol* Alkyllithium; . ' .

~- 409840/1014

0,05 bis 2 Mol Cuprohalogenid; 0,1 bis 4 Mol Tetraalkylalkyiendiamin Die besten Resultate erzielt man, wenn ungefähr 1 Mol Alkyllithium, ungefähr 0,5 Mol Cuprohalogenid und ungefähr 0,5 bis 1 Mol Tetraalkylalfcylendiamin pro Mol Jodoctenoläther verwendet werden.

Verwendet man Hs-(trimethylphosphit)-Cuprojodid, so ist- es wünschenswert, dass die entsprechenden Lösungen in solchen Mengenverhältnissen vermischt v/erden, dass man letztendlich eine Mischung erhält,, welche ungefähr das folgende Komponentenverhältnis_/ bezogen auf die ursprünglichen Ausgangsmaterialien, pro Mol Jodoctenoläther enthält:

1 Mol Alkyllithium;

0,05 bis 2 Mol Bis-(triraethylphosphit)-Cupro~ jodid.

Die besten Resultate erzielt man bei Verwendung von ungefähr 1 Mol Alkyllithiura und ungefähr 0,5 Mol Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid pro Mol Jodoctenoläther.

Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemässen iJ-Oxo-^-cis-prostaglandinderivate lässt sich schcmatiseh durch die folgende allgemeine Reaktionsgleichung wiedergeben:

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(A)

(CH₉) COOR

(IA)

1" '

worin R einen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, den Chloräthylrest, den Diehloräthylrest

p¹

oder den Trichloräthylrest, R das Wasserstoffatom oder eine übliche, säurelabile Äethergruppe mit 3 bis .10 Kohlenstoffatomen und Z das als Komplex vorliegende Oetenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltende ^Reagens dieser Erfindung bedeuten und OR der Aethergruppe des besagten als Komplex vorliegenden, Oetenoläther, einwertigen Kupfer und Lithium enthaltenden Reagens entspricht und die wellenförmige Linie entweder die α- oder β-Konfiguration bedeutet oder aber Mischungen von Isomeren, welche die α- und ^-Konfiguration aufweisen, während die wellenförmigen Linien an den 8-, 11- und 12-Stellungen die α- und β-Konfiguration anzeigen, wobei die Substituenten an.den in 8- und 12-Stellungen sowie die in den 11- und 12-Stellungen vor-

4098A0/10U

handenen Kohlenstoffatome in trans-Stellurig zueinander stehen, d.h. entgegengesetzte Konfigurationen aufweisen.

Das Verfahren kann durchgeführt werden, indem man

das geeignete Ausgangsmaterial der Formel A, welches den

2'

gewünschten R Substituenten und die gewünschte Seitenkette aufweist mit dem erfindungsgemässen, als Komplex vorliegenden eis-0ctenolather, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Reagens unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt. Die Behandlung kann bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -100⁰C bis 2O⁰C und vorzugsweise "bei ungefähr -8o°C bis O⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Behandlung durch direkte Zugabe einer Lösung des Cyclopentenonausgangsmaterials der Formel A in einem inerten organischen Lösungsmittel zum erfindungsgemässen Reagens.

"Geeignete, inerte organische Lösungsmittel umfassen beispielsweise Diäthyläther, Methyläthyläther und dergleichen. Wesentlich bessere Resultate werden auch erhalten, wenn man frisch zubereitete, als Komplexe vorliegende, Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltende Reagenzien verwendet.

Das vorliegende Verfahren weist den wichtigen Vorteil auf, dass die Octenyl-3-ätherseitenkette sich an einer entgegengesetzten Konfiguration zur Carbalkoxyhexylseitenkette, d.h. α, p oder β, α, an den

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Cyclopentanteil anlagert, wodurch die Isomerenselektivität erhöht und die Bildung von unerwünschten isomeren Nebenprodukten, in welchen die Seiten

ketten die gleiche Konfiguration, d.h. α,- α oder aber ß, ß, aufweisen, verhindert wird, wobei überdies, verglichen mit den üblichen Prostaglandinsynthesen, hohe Ausbeuten erzielt werden. ■ ■ ■ .

Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von racemischen Reagenzien in typischer VJeise ein Produkt liefert, welches bezüglich der C-15-Stellung stereospezifisch ist und dies im Gegensatz zur dlastereomeren 15a- und.15ß-Isomerenmischung, Vielehe man erwarten sollte. Es wurde somit festgestellt, dass die Verwendung eines sich von einem ■(dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol-'3-äther ableitenden Reagens. . den entsprechenden enantiomeren 15ß-Aether-13-cis-prostansäureester (z.B. Formel III) und retro-lfjoAether-^-cis-prostansäureester (z.B. Formel IHr) ohne Bildung oder nur unter Bildung unbedeutender Mengen der entsprechenden 15ci- und retro-15ß-A ether (z.B. Formeln IV und IVr) ,liefert. Ferner erhält man bei Verwendung eines optisch aktiven (R)-Jodcis-l-octen-3-ol-3-äthers oder eines reinen optisch aktiven (S)-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-ätherderivates die entsprechenden Produkte als. einzelne Enantiomere. Somit

~· 409840/10U

liefert das optisch aktive (R)-Reagens den entsprechenden lSß-Aether-Pj-cis-prostansäureester, d.h. (R)-Konfiguration am Kohlenstoffatom, (z.B. Formel III)., "während · das optisch aktive (S)-Reagens zum entsprechenden retro-15a-Aether-13-cis-prostansäureester, d.h.. (S)-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15, (z.B. Formel IHr), führt. Hinzu kommt, dass bei Verwendung eines reinen, optisch aktiven (R)-oder (S)-Reagens die Bildung eines Gemisches von isomeren Verbindungen ausgeschlossen wird.

Wünscht man andere isomere Produkte, z.B. solche der Formeln IV und IVr, so können diese Produkte durch Epimerisierung via Solvolyse der entsprechenden 15ß- und retro-15ct-Aether-13-cis-prostansäureester, z.B. der Formeln III und IHr, erhalt.en werden. Es wurde festgestellt, dass man im Falle der Verbindungen■der Formel

2
I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, dieses Ziel durch Solvolyse nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsscherna erreichen kann: -

A09840/10U

r 35 -

OH

*0H

1"
worin R die obige Bedeutung hat und Ms die Methansulfonylgruppe bedeutet, während die durch wellenförmige Linien in der 8- und 12-Stellung vorhandenen Substituenten in der trans-Form zueinander vorhanden sind. - .

- Bei der ersten Stufe dieser Behandlung wird der 153-Hydroxysubstituent in an sich üblicher V/eise mesyliert bzw. tosyliert. Dies kann beispielsweise durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in einem geeigneten

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inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -4O⁰C bis -5⁰C während ungefähr 10 Minuten bis 2 Stunden geschehen. An Stelle von Methansulfonylchlorid kann man auch andere niedere Alkansulfonylchloride oder Phenylsulfonylchloride verwenden. Das erhaltene Gemisch wird hierauf vorzugsweise lediglich auf ungefähr Umgebungstemperatur gebracht, worauf man mit Wasser wäscht und dabei eine Zwei-•phasenfraktion, bestehend aus Wasser und Methylenchlorid erhält. Die Methylenchloridproduktfraktion wird abgetrennt und hierauf (Stufe 2) mit wässrigem Aceton behandelt.'Diese Behandlung wird typischerweise bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 10 bis 30^cC, gewöhnlich bei Zimmertemperatür, während ungefähr 2 bis 48 Stunden und vorzugsweise während ungefähr bei 12 bis 2k Stunden durchgeführt. Wie aus der obigen Reaktionsgleichung zu entnehmen ist, besteht das erhaltene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden 15a- und 15P-Isomeren. Die Behandlung kann sowohl an beiden reinen Enantiomeren als auch an Mischungen von Enantiomeren durchgeführt werden. Das Mengenverhältnis an 15ct- zu 15ß-Isornerem liegt im allgemeinen in einem Bereiche von ungefähr 4O:6o bis 60:40. Verwendet man ein racemisches enantiomeren paar als Ausgangsmaterial für die SoI-volyse, so erhält man als Produkt eine Mischung von zwei

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verschiedenen racemisehen Paaren von Enantiomeren. Ferner kann man gewünschtenfalls eine Differenzierung irn Mischungsverhältnis erreichen, indem man das gewünschte, reine 15a- oder 15ß-Isomer_(erhalten durch Verwendung der optisch aktiven Reagentien, wie oben beschrieben worden ist) dem Produkt zugibt. -

Wünscht man die Herstellung von 15a- und 15ß-Iso-

merenmischungen mit einer Hydroxylfunktion am Kohlen-

2
stoff 11, d.h. worin R die Hydroxylgruppe bedeutet, so ist es bei dieser Arbeitsweise vorzuziehen, ein 13-cis-Prostaglandin, welches am Kohlenstoff I5 eine leicht spaltbare, säurelabile Aethergruppe aufweist, z.B. 0R=2'-Methoxyprop-2'-oxy, und am Kohlenstoff 11 eine beständigere, säurelabile Aethergruppe, z.B.

R =Tetrahydropyranyl-2'-oxy, herzustellen. Die Epimerisierung kann hierauf nach dem nachstehend schematisch wiedergegebenen Verfahren durchgeführt werden:

409 840/10 1 4

(CH₂J_nCO₂R

1"

OMs

(CH₂J_nCO₂R

OH

(CH₂J_nCO₂R¹'

*·0Η

worin -OTHP Tetrahydropyranyl-2'-oxy, -OMS Methansulfonyloxy oder ein äquivalente Gruppe bedeutet und R

1"

409840/10U

die obige Bedeutung hat.

Die erste'Stufe bei dieser Behandlung kann unter ausreichend milder, beliebiger saurer Hydrolyse erfolgen, um . die Aethergruppe am Kohlenstoff 15 (der Einfachheit halber als Methoxypropoxyrest gezeigt) abzuspalten, ohne die arn Kohlenstoff 11 vorhandene Aethergruppe (der Einfachheit halber als Tetrahydro-

pyranyloxygrupps gezeigt) abzuspalten. Im Falle von C-15-Methoxypropoxy- und C-Il Tetrahj^dropyranyloxy kann dies bequem durch Behandlung' mit wässriger Essigsäure (vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-^) bei ungefähr 0 bis 40°C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur während ungefähr 1 bis 6o Minuten geschehen. Die verbleibenden Arbeitsstufen, d.h. die Mesylierung und Solvolyse, können nach den Angaben,, wie sie im Zusammenhang mit den in 11-Stellung ein Wasserstoffatom (R = Wasserstoff) enthaltenden 13-cis-Prostaglandinderivaten beschrieben worden ist, durchgeführt werden.

Die PGF-Reihe der 13-cis-Prostaglandinderivate der Formel I können durch Reduktion der entsprechenden PGE-13-cis-prostaglandinderivate erhalten werden:

409840/10U

Γ,

(CH₂)_nCO₂R

-ι p Ji
worin R , R und OR und die wellenförmigen Linien

' die obigen Bedeutungen haben.

Die entsprechenden 9,15-Dihydroxy-prost-13-en~ säuren und die niederen Allcylester können dadurch, erhalten werden, dass man die entsprechende 9-Oxofunktion zur entsprechenden 9-Hydroxyfunktion reduziert. Dies kann in bequemer Weise durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, geschehen. Diese Eehandlung

^-"erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 0 bis 25⁰C während ungefähr 1 bis 10 Stunden. An Stelle von Methanol kann man selbstverständlich auch andere geeignete Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., verwenden. Da die Reduktion nicht selektiv verläuft, ist die Zahl an Isomeren im erhaltenen Reaktionsgemisch die Doppelte jener im Ausgangsmaterial und zwar wegen der Einführung des AsjTnmetriezentrums am Kohlenstoff 9. Somit wird in jenen Fällen, in denen reine 15a-Hydroxy- oder 15ß-Hydroxyaussangsmaterialien

-■" ■ . 409840/1014

' verwendet v/erden, das erhaltene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden $a- und 9ß-Hydroxyepimeren bestehen. Die erhaltenen reinen 9a- und 9ß~Hydroxyepimere können in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographi'e, getrennt werden. Wünscht man somit reine Enantiomere, so wird man vorzugsweise reines enantiomeres Ausgangsmaterial verwenden, um die Anzahl der enantiomoren Produkte zu verringern und die Trennung zu erleichtern. Die säurelabilen Aethergruppen am Kohlenstoff 11 und/oder am Kohlenstoff I5 können durch übliche milde saure Hydrolyse entfernt werden. So kann man beispielsweise die Aethergruppen bequem durch Behandeln mit einer 50 bis 75 gew.-^igen wässrigen Essigsäurelösung bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15⁰C bis 5O⁰C und üblicherweise bei Zimmertemperatur während ungefähr ' 5 bis 48 Stunden entfernen. Die Säuren der Formel I, worin R das Wässerstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Spaltung der entsprechenden R*-Ester. Dies kann durch ein beliebiges geeignetes mikrobiologisches, enzymatisches Verfahren für die Spaltung von Estergruppen geschehen. Ein bevorzugtes, nicht einschränkendes, enzymatisches Hydrolyseverfahren ist zur Erläuterung dieser Arbeitsweise im nachstehenden Beispiel 10 beschrieben.

Wünscht man reine, optisch aktive, isomere Pro-

— - -409 8 40/1014 '

dukte, so ist es bei den oben beschriebenen Verfahren stets vorteilhaft, die entsprechenden, optisch aktiven (R)- oder (S)-Reagenzien zu verwenden und die verschiedenen Modifikationen in einer solchen Reihenfolge durchzuführen, dass reine enantiomere Produkte oder dia-" stereomere Produkte anstelle von racemischen Produkten erhalten werden, weil die entsprechenden diastereomeren Isomeren durch verhältnismässig einfache Massnahinen, wie z.B. Chromatographie, getrennt werden können, dies in Gegensatz zu den schwierigeren und komplexeren Massnahinen, welche erforderlich sind, um racemische Gemische zu trennen. Angaben für typische diastereomere Trennungsverfahren nicht einschränkender Natur finden sich nachstehend in der Beschreibung.*

Dank den mit dem vorliegenden Verfahren ersielten hohen Ausbeuten an 13-cis-Prostaglandinprodukten kann man behaupten, dass man durch die anschliessende Umlagerung der 13-cis-Doppelbindiing, welche erfindungsgemäss erreicht worden ist, ein glänzendes Verfahren für die Herstellung von Prostaglandinprodukten, welche die natürliche 13-trans-Orientierung aufweisen, erzielt worden ist. Dieses Verfahren lässt sich durch die folgende schematische Reaktionsfolge wiedergeben:

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(CH₀) COOR

& XX

CH₂) _nCCOR

1"

1" ρ -z

worin η, R , B , Br₃ OR und die wellenförmigen Linien die obigen Bedeutungen haben.

Die Arbeitsstufe 1, d.h. die vorerst© Herstellung der 9-0xo-13-cis-prostanGäurederivate wird durchgeführt^ wie dies, zuvor besehrieben worden ist. Wiinsclit

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man die PGF-Re.ihe, so kann die Oxogruppe in eine Hydroxygruppe über die Stufe la., Vielehe nach den zuvor beschriebenen Angaben durchgeführt werden kann, reduziert v/er den. Die Reduktionsstufe kann entweder vor oder nach der Umlagerungsstufe*(2) geschehen. Die Uralagerungsstufe (2) kann nach üblichen Umlagerungsarbeitsweisen geschehen und erfolgt im allgemeinen leicht, da die 13-trans-Orienticrung die begünstigte Orientierung darstellt und in der Tatsache jene Orientierung ist, welche in der Natur vorkommt. Die Umlagerung kann vorzugsweise so geschehen, dass man die entsprechende 13-cis-Prostansä.ure oder vorzugsweise einen Ester davon mit einem geeigneten, einen freien Rest aufweisenden Initiator, z.B. Diphenyldisulfid, in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, behandelt und mit Licht aus ""dem sichtbaren VJellenbereich, z.B. mit künstlicher Höhensonne, bestrahlt. Im Falle von ll-Hydroxy-13-cisprostansäuren und vorzugsweise von Estern davon wird man vorzugsweise zuerst die 11-Hydroxysubstituenten und andere etwa vorhandene Hydroxysubstituenten mit einer Tetrahydropyranyloxygruppe oder durch andere geeignete Aethergruppen vor der Umlagerung (Stufe 2) schützen. Die Aether- und Estergruppen können hierauf gewünschtenfalls in der gleichen V/eise abgespalten werden,

wie dies weiter oben im Zusammenhang mit den 13-cis- »

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Prostaglandinsäurederivaten beschrieben worden ist.

Herstellung dor" Ausgangsmaterialien

Die für die Herstellung der erfindungsgemässen Reagenzien verwendeten l-Jod-cis-l-octen-3-ol-äther können nach der nachstehend wiedergegebenen Reaktionsgleichung hergestellt ■-v/erden: ."

POCl-, _H

" 5. 5"11 n-BuLi >H . OTHP

H ¹2 H

5 11 HN=KH HP ~ OTHP

OTI

«vie) >=CH

HP OH

OR

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worin OR die obige Bedeutung hat, die wellenförmige •Linie entweder das (R) oder (S) optisch aktive Isomer, oder ein racemisches Gemisch davon und der über der Doppelbindung vorhandene Buchstabe (c.) die cis-Xonfiguration bedeuten.

Die (S)-l-0ctin-3-ol-Ausgangsmaterialien können nach bekannten Methoden erhalten werden, z.B; wie dies von Pried et al in Ann. N.Y. Acad. Sei., Bd. l8o, S. 38 (I971) beschrieben wird. Die (R)-l-0ctin-3-ol-Ausgangsrnaterilien können in der gleichen Weise hergestellt werden, indem man-das (+)-a-Phenyläthylamin anstelle von (-)-a-Phcnyläthylamin verwendet.

Die Ausgangsmateriälien der Formel A, worin R das

Wasserstoffatom darstellt, können ohne weiteres nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

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CO₀R η 2

_nC0₂R

(A, R²'is H)

viorin R und η die obigen Bedeutungen haben und Ac einen üblichen labilen Acylrest, vorzugsweise den Acetylrest, bedeutet.

-Die Stufe 1 bei der obigen Herstellungsvjeise erfolgt vorzugsweise dadurch, dass Verbindungen der Formel A~~* mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt werden. Diese Behandlung sollte unter wasserfreien Bedingungen und zwar vorzugsweise so lange bei der Siedetemperatur des Isopropenylacetats durchgeführt, bis die Umsetzung beendet ist, was im

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allgemeinen drei bis 12 Stunden beansprucht. Vorzugswei.se verwendet man einen reichlichen Ueberschuss an Isopropenylacetat. Anstelle von Isopropenylacetat kann man auch andere geeignete Reaktionsmittel verwenden, wie z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäux'eanhydrid usvr* Geeignete saure Katalysatoren, Vielehe man verwenden kann, sind beispielsweise Mineralsäuren, wie- z.B. Schwefelsäure usw., und organische Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure. .Die Verbindungen der Formel A -* sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden hergestellt vier den. So kann man Verbindungen der Formel A nach der allgemeinen Methode herstellen, wie sie von Bagli et al in Tetrahedron Letters, 465-470 (1966) beschrieben worden ist, wobei man aber anstelle von W-Bromheptansäureäthylester einen Bromcarbonsäureester einer geeigneten Kettenlänge verwendet.

Die Stufe 2 bei der vorliegenden Herstellungsweise

erfolgt vorzugsweise durch Behandeln der Verbindungen

-2

der Formel A mit N-Broma-cetarnid oder N-Bromsuccinid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel. Diese Arbeitsstufe erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr-1O⁰C bis +25⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 3 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktionslösüng beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie

getestet, um sicher zu gehen, dass das Ausgangsisaterial »

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—2

der Formel Ä vor Beginn der dritten Arbeitsstufe vorbraucht ist. Bei der Arbeitsstufe 3 wird das anfängliche Reaktionsgemiseh mit einer geeigneten Base, z.B. Lithiumcarbonat, in Pyridin behandelt. Diese Phase wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 50 bis 100⁰C während ungefähr 1 bis 5 Stunden durchgeführt.

Diese Behandlung kann auch unter Verwendung von molekularem Brom in der ersten Phase in einem geeigneten ' inerten Lösungsmittel, z»B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, durchgeführt werden« Geeignete Temperaturen liegen im Bereiche von ungefähr -10^cC bis 25⁰C.

Die Ausgangsiriaterialien der Formel (A), worin

R eine übliche, labile Aethergruppe darstellt, kann nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden;

40 98AO/ 1 0 1 A

(CH₉) COOR * η

(CH₀) COOR

ι·

• worin R und die wellenförmigen Linien die obigen Be-

P¹

.--deutungen haben und R . eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die erste Stufe dieses Verfahrens wird Vorzugsweise in zwei Phasen durchgeführt und kann bequem ·*
so erfolgen, dass man das gewünschte 2-(Carbalkoxyalkyl)~l-oxo-cyclopent-2-en mit N-Bromsuccinimid oder einem äquivalenten Reagens, z.B. N-Bromacetamid, N,H-Dibromacetamid usvj., in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B· Tetrachlorkohlenstoff,

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behandelt und hierauf das Gemisch mit Licht im sichtbaren Bereiche bestrahlt und anschliessend das Produkt mit Silberperchlorat in einem geeigneten wässrigen inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Unter Berücksichtigung dieser zweiphasenbehandlung wird die erste Phase vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels während ungefähr 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Ge- · eignete inerte organische Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsvjeise Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Das Molverhältnis liegt vorziigsweiso im Bereiche von ungefähr schwach über 1,2 Hol

' N-Brornsuccinimid pro Mol Cyclopentenonderivat, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Bezüglich der Strahlungsquelle kann man sich beliebiger Quellen sichtbaren Lichtes bedienen, z.B. künstliche Höhensonne.

Die zweite Phase dieser Stufe kann mit Erfolg so durchgeführt werden, dass man das bromierte Produkt aus der ersten Phase mit Silberperchlorat in einem geeigneten

.wässrigen inerten organischen Lösungsmittel behandelt.

Diese Phase wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 0 bis 8o^cC und insbesondere im Bereiche von 10 bis 35°C während ungefähr 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Geeignete wässrige inerte

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organische Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise wässriges Aceton, wässriges Tetrahydrofuran, wässriges Dioxan usw. Ferner wird das rohe, bromierte Produkt vorzugsweise vor der Durchführung der zweiten Phase aus dem aus der ersten Phase herrührenden Reaktionsgemisch abgetrennt.

Die nächste Stufe, nämlich die Addition der Aethergruppe, kann in geeigneter Weise zum selektiven Schützen einer Hydroxylgruppe, vorzugsweise einer Oxogruppe, mit der gewünschten Aethergruppe, durchgeführt v/erden. So kann man beispielsweise das 2-(Carbalkoxy-alkyl)~ 4-hydroxy-l-oxo-cyclopent-2~en-produkt mit dem gewünschten. Aether, z.B. Isopropenylmethylather, Dihydropuran usw., in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Phosphoroxychlorid, p-ToluoLsulfonsäure usw., behandeln. Diese Behandlung erfolgt mit Vorteil bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15 bis 30°C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten bis 4 Stunden. Man kann mit Vorteil auch ein inertes organisches Lösungsmittel verwenden, obwohl das Aetherreagens selbst bereits als Lösungsmittel dient.

Die Isolierung der Zwischenprodukte und der Endprodukte kann durch beliebige bekannte Trennungs- bzw. Reinigungsmassnahmen, z.B. Extraktion, Filtrieren, Eindampfen, Auskristallisieren^lassen und Diinnschicht-

40'9840/1OU '

Chromatographie, geschehen. Spezifische Angaben für typische Trennungs- und Isolierungsmethoden finden sich in den nachstehenden Beispielen. Man kann aber auch andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsmethoden mit gleichem Erfolg anwenden.

Die nach den obigen Methoden erhältlichen prost.aglandinprodukte und Prostaglandinderivate besitzen prostaglandinähnliche biologische Wirkungen und sind daher für die Behandlung von Säugetieren und .Menschen, bei Vielehen die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist, wertvoll. Diese Verbindungen und diepharmazeutisch zulässigen Salze derselben sind Bronchodilatatoren und eignen sich daher für die Behandlung von Bronchialspasraen bein¹. Menschen und bei Säugetieren oder überall dort, vio starke Bronchodilatatoren angezeigt sind. Die Verbindungen sind auch wertvoll zum Steuern und Bskämpfen der Hypertension-beim Menschen und Säugetieren und zeigen auch eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem und dies sowohl beim Menschen als auch bei Säugetieren. Sie sind auch als Sedativa wertvoll. Ueberdies kann man diese Verbindungen auch zum Einleiten der Wehen während der Schwangerschaft und zur Steuerung der Menstruation, wo eine Korrektur oder ein Verringern von menstrualen Abnormitäten angezeigt ist, verwenden. Die Verbindungen besitzen auch

"~" 409840/ 10 U

empfängnurgsv-erhindernde Eigenschaften. Die 13-cis-Verbindungen besitzen auch entzündungshemmende Eigenschäften und eignen sich daher als entzündungshemmende

Mittel. ■ -" ' ■ .

Diese Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen entweder allein oder in Verbindung mit andern pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung oder für die Inhalierung im Falle von Bronchodilatatoren eignen, verabreicht werden. Die Verbindungen werden Vorzugspreise als phamazeutische Präparate verabreicht, Vielehe zur Hauptsache aus den Verbindungen und/oder Salzen dieser Erfindung und einem pharmazeutischen Trägermittel bestehen. Das pharmazeutische Trägermittel kann entweder ein festes Material, eine Flüssigkeit oder' ein Aerosol sein, worin die Verbindung und/oder das Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Die Präparate können gegebenenfalls auch kleine Mengen Stabilisiermittel und/oder den pH-Wert puffernden Mitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise Benzylalkohol und dergleichen. Geeignete Puffermittel sind beispielsvieise Natriuniacetat und pharmazeutische Phosphatsalze lind dergleichen.

Die flüssigen Präparate können beispielsweise

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in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixieren vorliegen·. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen

aufweisen

für eine einfache Verabreichung/οder als genaue Dosierungspräparate vorliegen. Geeignete feste Trägermittel sind beipsielsweise pharmazeutisch zugelassene Stärke, Lactose, Natriumsacharin, Talk, Natriumbisulfat usw. ·

Zum Inhalieren können die Verbindungen beispielsweise als Aerosol verabreicht .werden, welches die Verbindungen oder die Salze davon in einem inerten Treibgas zusammen mit einem Colösungsirdttel, z.B. Aethanol, nebst eventuellen Konservierungsmitteln und Puffermitteln enthält. Zusätzliche allgemeine Angaben, Vielehe die Verabreichung durch Inhalation von Aerosolen be-' treffen, finden sich beispielsweise in den amerikanischen Patentschriften 2,868,691 und 3,095,355- ·

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen von ungefähr 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genauen wirksamen Dosierungen hängen selbstverständlich von der Art der Verabreichung, von der Behandlungsart und vom Patienten ab.

Die Erfindung sei nun an Hand der nachstehenden Beispiele erläutert. Die Bezeichnung Umgebungstemperatur bzw. Zimmertemperatur bezieht sich auf eine Temperatur von ungefähr 20⁰C.

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Beispiel A

• Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung von (äl)-l-jod-cis-l-octen~3-ol. Bei dieser Herstellungsweise werden 22 inl 1,5 molares n-Butyllithiuin in Hexan einem Gemisch, welches 6,3 g (dl)-3-(Tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-l-octin (erhalten durch saure katalytische Behandlung von (dl)-l-Jod-l-octin-3-ol mit Dihydropyran), in 100 ml Diäthylather enthält; bei - 7S°C in einer Sticlcstoffatmosphäre unter konstantern Rühren zugegeben« Nach 30 Minuten wird ein 15 g Jod in 70 ml Diilthyläther enthaltendes Geraisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Dann wird das Gemisch mit 5 Ja-iger wässriger Natriurnthiosulfatlösung behandelt, um das überschüssige Jod zu verbrauchen, vorauf sich ein Zweiphasenflüssigkeits-' system bildet« Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit gesättigter wässriger Katriumchloridlösung gewaschen und hierauf Im "Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man als rohen "Rückstand (dl)~l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'^!-oxy)-l-octin erhält« Dieser Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und zu 20 g Dikaliumazodicarboxylat gegeben. Dann versetzt man innerhalb von ungeFahr 1 Stunde mit 15 ml Essigsäure. Das Keaktionsgemlseh wird durch Dampfphasenchroirjatographie getestet,

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um' festzustellen, dass die Umsetzung beendet ist, worauf filtriert und im Vakuum bis auf ein Volumen von 30 ml eingeengt wird. Das !konzentrat wird in 300 ml V/asser •gegossen und das erhaltene Gemisch 4 Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird während 16 Stunden mit 20 ml einer 40. £Ü-ig wässrigen Dimethylaminrnischung gerührt und hierauf in 100 g Eis gegossen, wodurch ein ZvjeiphasenflüssigkeitsgerniGch anfällt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von ¹I molarer wässriger Salzsäure schwach sauer gestellt. Dann wird das Gemisch" 4 Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt und mit 50 ml wässriger gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und hierauf im Vakuum eingedampft, um den -'Aether zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird mit ²K) ml einer wässrigen 65 $~igen Dichloressigsäurelösun.3 während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf auf 100 g Eis gegossen. Das Gemisch wird hierauf durch gesteuerte Zugabe einer wässrigen 15 $-igen Natriumhydroxydlösung schwach basisch gestellt und anschliessend h Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakte v/erden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, v/elcher über einer Mischling chromatographiert wird, welche 250 g Slliciurndioxydgel

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und 5 g gepulvertes Kupfer enthält, wobei man mit einer 10 $-igen Aethylacetat-Hexan-Mischung eluiert und (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol erhält.

In ähnlicher Vfeise erhält man (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol und (s)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol nach diesem Verfahren, v;enn man (dl) -3- (Tetrahydropyranyl-2¹ -oxy) 1-octin durch (R)-3-(Tetrahydropyranyl.^¹ -oxy)-1-octin und (S)-3-(Tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-1-octin ersetzt«

Beispiel B

Dieses Beispiel veranschaulicht weitere Methoden für die Herstellung von 3-Aethern von (dl)-, (R)- und (S)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol. In diesem Beispiel wird ein kleiner Tropfen Phosphoroxychlorid einer Mischung zugegeben, welche 2,71 S (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol und 5 g Isopropenylmethylather enthält. Das Gemisch wird hierauf in einem verschlossenen Reaktionsbehälter' während 45 Minuten bei Zimmertemperatur.gehalten und dann mit 3 Tropfen Triethylamin versetzt und das erhaltene Gemisch im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus reinem (dl)-l-Jod-3-(2'-rnethoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen erhält.

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In ähnlicher Weise lassen sich unter Verwendung von n-ButyIisopropenyläther und Pentyleyelohexenylather anstelle von Isopropenylmethyläther die folgenden Verbindungen herstellen:

(dl)~l-Jod-3-(2'-butoxyprop-2^!-oxy)-cis-1-octen und (dl)-1-Jod~3-(I¹-pent-1"-oxycyelohexyl-l'-oxy)-eis-1-octen·

Arbeitet man in der gleichen Weise, ersetzt man aber (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol durch (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol und (S)-l-Jod-cis-l-octen-3-olj so erhält man die folgenden optisch aktiven Verbindungen:

(R)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-1-octen;

(S) -l-Jod-3- (2¹ -methoxyprop-2' -oxy) -cis-1-octen; (R)-l-Jod-3-(2'-butoxyprcp-^'-oxy)-cis-1-octen; (S)-l-Jod-3-(2^!-butoxyprop-2¹-oxy)-cis-1-octen;

(R)-l-Jod-3-(l'-pent-l^-oxycyclohexyl-l¹-oxy)-cis-1-octen und ·

(S)-l-Jod-3-(l^f-pent-1"-oxycyclohexy1-1'-oxy)-cis-1-octen.

Beispiel C

Dieses Beispiel veranschaulicht v/eitere Methoden für die Herstellung von 3-Aethern von (dl)-, (R). und (S)

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-l-Jod-cis-l~OQten-3-ol· In diesem Beispiel werden 5*05 S einer 56 gew.~$u-igen Dispersion von Nat riurnhy drid in Mineralöl 2 Mal mit jeweils 100 ml Pentan gewaschen und das Material hierauf dekantiert, um das überschüssige Pentan· zu entfernen. Dann versetzt man mit 125 ml Tetrahydrofuran und hält das erhaltene Gemisch in einer Stickstoff atmosphäre. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit einer 25,4 g (dl)-l-Jod-cis-l~octen-3-ol in 125 rcl wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung langsam

das innerhalb von 30 Minuten versetzt undTo-rlialtene Gemisch während weiteren 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeitdauer wird eine 12,5 S 2-Chlortetrahydrop3n?a.n in 50 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung langsam innerhalb von 15 Minuten hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während """"einer v/eiteren Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man auf Zimmertemperatur abkühlt. Dann wird mit 500 ml Wasser versetzt und 3 Mal mit jeweils 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Di-ü thy latherfraktionen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das erhaltene Piltrat zur Trockne eingedampft, wobei ein roher Rückstand, bestehend aus (dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen, erhalten wird, welcher durch Chromatographie über l'OOO g Siliciuindioxydgcl unter Eluicren mit 20 ji-iger Aether-Hexan-Mischung weiter

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BAD ORfGiNAL

gereinigt wird.

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 2-Chlortetrahydropyrans durch α-Chloräthylphenylather bzw. a-Chloräthyläthyläther die folgenden Verbindungen: (dl)-l-Jod~3-a-phenoxyäthoxy-ois-l-octen und (dl)~l-Jod-3~(l' ~äthoxyäthoxy)~cis~l-octen.

.. Arbeitet man in der gleichen Weise, verwendet man aber (R)~l-Jod-cis-l-octen-3-ol und (s)-l-Jod-cis-locten-3-ol anstelle von (dl)~l~Jod-cis-l-oeten-3-ol, so erhält man die folgenden optisch aktiven Verbindungen: (R)-l-Jod-3*-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-cis~l-Octon; (S)-l-Jod-3~(t<2trahydropyranyl-2^l -oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-a-phenoxyäthoxy-eis-l-oeten; (S)-l~Jod-3-ct-phenoxyäthoxy-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(l^f-äthoxyäthoxy)~cis-l~octen und

S-(I¹-äthoxyäthoxy)—cis-1-octen.

Beispiel D

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die

von
Herstellung JT-hcyloxy-2-(carbalkoxy~alkyl)-cyclopent-l-enen, In diesem Beispiel werden 26,5 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)~. l-oxo-cyclopentan zu 250 ml Isopropenylacetat, enthaltend 0,k ml konz. Schwefelsäure, hinzugegeben. Dann wird

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das Gemisch langsam während 2 1/2 Stunden destilliert und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt und in eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zuerst mit . Wasser und hierauf mit gesättigter Sole gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen rohen Rückstand von 1-Acetoxy-2-(β-carbomethoxyhexyl)-cyclopent-1-en erhält, welches durch Hochvakuumdestillation weiter gereinigt wird.

Arbeitet man in der gleichen Weise,' .verwendet man

aber als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 2-(Carbalkcxy-alkyl)-l-oxocyclopentane, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

l-Acetoxy-2-(6-carbäthoxy-hexyl)-cyclopent-1-en; l~Acetoxy~2-(6-carbohexoxy-hexyl)-cyclopent-l-en; l-Acetoxy-2-(2-carbomethoxy-äthyl)-cyclopent-1-en; l-Acetoxy-2-(2-carbäthoxy-äthyl)-cyclopent-l-en; l-Acetoxy-2-(2~carbohexoxy-äthyl)-cyclopent-1-en; l-Acetoxy-2-(8-carbomethoxy-octyl)-cyclopent-1-en; l-Acetoxy-2-(8-carbäthoxy-octyl)~cyclopent-l-en und l~Acetoxy-2-(8-carbohexoxy-octyl)-cyclopent-l-en.

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Beispiel E

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung von 2-(Carbalkoxy-alkyl)--l-oxo-cyclopent-2~enen_< In diesem Beispiel v/erden 20,1 g rohes l-Acetoxy-2-(6-carbomethoxy-hexyl) -cyclopent-1-en., erhalten gemäss Beispiel D, in l8o ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre auf 0^cG gekühlt. Hierauf werden 11 g N-Bromacetamid hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wird durch Dünnschicht·- chrornatographie getestet ..und stehen gelassen, bis vollständige Reaktion nachgewiesen werden kann. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird hierauf mit I50 ml Pyridin und 3 g Lithiurncarbonat versetzt und das erhaltene Gemisch alsdann unter vermindertem Druck eingeengt, um das Methylenchlorid weitgehend zu entfernen. Das Konsentrat wird hierauf in einer Stickstoff atmosphäre während 1 Stunde bei 90⁰C gerührt und hierauf durch Dünnschichtchroinatographie getestet, ob eine vollständige Reaktion eingetreten ist. Die Reaktionslösung wird hierauf auf Zimmertemperatxir gekühlt und in V/asser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zuerst mit Wasser und hierauf mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über Natrium-

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sulfat-.getrocknet. Dann wird zur Trockne eingedampft, wobei man einen rohen Rückstand von '2-(6-Carbometho;:yhexyl)~l-oxo~cyclopent-2~en erhält, welcher durch Hochvakuumdestillation weiter gereinigt wird. Dieses Produkt wird hierauf in 350 ml Methanol gelöst und eine h,S g Semicarbäzonbydrcchlorid und 5 g Pyridin in 4o ml Wasser enthaltende Lösung hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf In Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert und der Niederschlag gesammelt und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat und die VJaschwasser werden vereinigt und ¹I Mal mit Hexan extrahiert. Die Extrakte v/erden vereinigt und mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet '"und zur Trockne eingedampft, wobei man reines 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent-2-en erhält.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung" der entsprechenden Produkte gemäss Beispiel D als Ausgangsrcaterialien die folgenden -Verbindungen: 2-(6~Carbäthoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopenta-en; 2~(6-Carbohexoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent~2~en; 2-(2-Carbornethoxy-äthyl)-l~oxo-cyclopent~2-en; 2-(2-Carbäthoxy-äthyl)-l-oxo-cyclopent-2-en; 2-(2-Carbohexo;cy-äthyl)-l-oxo-cyclopent-2~cn;

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2-(8-Carbomethoxy-octyl)~l-oxo-cyclopent~2-en; 2-(8-Carbäthoxy-octyl)-l-oxo-cyelopent-2-en und 2-(8-Carbohexoxy~octyl)-l-oxo-cyclopent-2-en.

Beispiel F

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung von 4-Aethern von 2- (Carballcoxy-allcyl)-loxo-cyclopent-2-enen. In diesem Beispiel wird ein Ceir.:lsch, enthaltend ²I-, 23 g 2-(6-Cärbornethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclO" pent-2-en und 3,36 g N-Bromsuceinimid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff mit sichtbarem Licht (unter Verwendung einer 150 Watt Photo-Flood-Lair.pe) während 20 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C bestrahlt. Dann wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gebracht und hierauf filtriert und das erhaltene FiItrat im Vakkum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird hierauf mit 50 ml einer Mischung von Aceton und V/asser, enthaltend 5 g Silberperchlorat, (Mischungsverhältnis 1:1) versetzt und das erhaltene Gemisch während ungefähr 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Aceton grösstenteils zu entfernen, worauf man das erhaltene

Konzentrat % Mal mit jeweils 100 ml Aethylacetat extra- * " ·

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hi.ert. Die Aethylacetatextrakte worden vereinigt und nacheinander mit 30 ml einer 5 ^-igen tiässrigen Natriumbiearbonatlösung und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumehloridlösung gewaschen. Dann wird das Aethylacetat durch Verdampfen im Vakuum entfernt, worauf ein Rückstand erhalten wird, der durch Slliciumäioxyägelsäulenehroinatographie unter Verblendung einer Mischung von Aethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel weiter gereinigt viird, wobei man reines (dl)-2-(6-Carbornethoxy-hexyl)-¹l-hydroxyl-oxo-eyclopent-2-en erhellt.

2hO rag 2-(6-CarbomethQ2y-hexyl)-4-hydrox27-l-oxo-

cyclopent-2-en vrcrden in 5 ml Benzol, welches 200 mg Isopropenylmethyläther enthält, bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wird ein Tropfen Phosphoroxychlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei "Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf versetzt man mit einem Tropfen Triäthylamin und giesst dann das erhaltene Gemisch in Viasser und extrahiert es mit Benzol. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit VJasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung geviaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das überschüssige Lösungsnittel zu entfernen, worauf man einen Rückstand aus (dl}-2-(6-CarbornGthoxy-hexyl)-4-(2* -inethoxyprop-2¹ -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en erhält. Arbeitet ir.an in ähnlicher VJeise unter Verwendung

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der entsprechenden 2-(Carbalkoxy-all:yl)-cyelopent-2-en~- produkte gemäss Beispiel E als Ausgangsmaterialien, so gelangt man zu den folgenden "Verbindungen:

(dl)-2-(6-Carbäthoxy-hexyl)-4-(2^!-niethoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-eyelopent-2-en;

(dl) -2-(β-Carbohexoxy-hexyl)-4-(2' -inethoxyprop-2^!-oxy)-l-oxo-eyclopent-2-en;

(dl) -2-(2-Carboinsthoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2'~oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en;

(dl)~2-(2~Carbäthoxy-äthyl)-4~(2' -methox3rprop-2^I oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl) -2-(2-CarbOiiexoxy-äthyl)-4- (2^f -methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en; ·

(dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4-(2¹ -inetlioxyprop-2¹ oxy)-l-oxo-cyclopent~2-en; -

(dl)-2-(8-Carbäthoxy-octyl)-4(2'-methoxyprop-2^I -oxy), l-oxo-cyclopent^-en;

(dl)-2-(8-Carbohexoxy-octyl)-il-(2^f -methoxyprop-2^T oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en.

Arbeitet man in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, wobei man allerdings Isopropenylmethyläther durch Isopropenyläthyläther ersetzt, so erhält man die entsprechenden 4-(2^l-Aethoxyprop-2¹-oxy)-ätheranalogen ^edes der- oben erv/ähnten Produkte.

409840/ 10 14 ^BAD

Beispiel G

Dieses Beispiel erläutert Methoden für die Herstellung von 4-Tetrahydropyranyläthern von 2-(Carbalkoxy-" alkyl)-l-oxo-oyclopent-2-enen. In diesem Beispiel werden 2,6 g 2~(6-Carbomethoxy~hcxyl)-^-hydroxy-l-oxo-cyclopent-2-en in 50 ml Benzol, enthaltend 2 ml DihydropjTan, bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wird ein Tropfen Phosphor-· oxychlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 11/2 Stunden gerührt. Hierauf wird mit ein Tropfen Triäthylamin versetzt und das erhaltene Gemisch in Wasser gegossen und hierauf mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das überschüssige Lösungsmittel zu entfernen, wobei man einen Rückstand aus (dl)-2-(6-Carbo~ methoxy-hexyl)-·¹!— (tetrahydropyranol)-2' -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en erhält, welcher durch Chromatographie über Siliciurndioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von Aethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel vielter gereinigt wird.

Arbeitet man r\ach den obigen Angaben, jedoch . unter Verwendung der entsprechenden 2-(Carbalkoxy-alkyl)-l-oxo-cyclopent-2-en-Vorläufer als Ausganssmaterialien, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

BAD OR

(dl)-2-(6-Carbäthoxy~hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'~oxy)~l-o >:o-cyclopent-2-en; '

(dl)-2-(6-Carbohexoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl) -2- (2-Carboinethoxy-äthyl) -4- (tetrahydropyranyl-2^!-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(2-Carbä.thoxy-äthyl) -4- (t etrahydropyranyl-2¹ -oxy)-l-oxo-cyolopont-2--en;

(dl)-2-(2-CarbohGxoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-l-oxo~cyclopGnt-2-en;

(dl) -2- (S-Carboinethoxy-octyl) -4- (tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(8-Carbäthoxy-ocfcyl)-4-(tetrahydropyranyl-2^l-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en und (dl)-2-(8-CarbohGxoxy-octyl)-4-(tetrahydropyranyl-

.2*~oxy)-l-oxo~cyclopent-2-en.

Beispiel H

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung eines pankreatischen Lipasepräparates, welches für die Abspaltung von Estergruppen aus Prostansäureestern verviendet werden kann. Zu diesem· Zwecke werden 10 g rohe pankreatische Lipase (vergleiche Biochem. Biophysics Acta., Bd. 23, S. 264 (1957)) in 65 ml'v/asser bei O⁰C suspendiert. Diese Suspension wird

während 1 Stunde bei 0⁰C gerührt und hierauf während OU

20 Minuten bei ID'OÖO xg' zentrifugiert. Die oben

BAD ORtGINAL

V '< ^ I <-k / I

schwimmende Flüssigkeit wird abgetrennt und für den weiteren Gebrauch bei O ⁰C gehalten. Der Niederschlag wird erneut in 65 ml Wasser suspendiert und in der oben erwähnten Weise zentrifugiert. Die oben schwimmende Flüssigkeit wird abgetrennt und mit der zuvor erhaltenen, oben schwimmenden Flüssigkeit vereinigt und die vereinigten Flüssigkeiten werden hierauf bei 0 ⁰C in I30 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung eingerührt und das Gemisch hernach während 5 Minuten dekantiert und der Niederschlag gesammelt und hierauf in einer ausreichenden Menge. Wasser gelöst, um eine Lösung von 125 rol zu ergeben. I5 ml einer gesättigten wässrigen- Ammoniumsulf atlösung v/erden hierauf der wässrigen Lösung hinzugegeben, wobei man eine Suspension, erzielt, welche hierauf bei 10¹OOO xg während 20 Hinuten zentrifugiert wird. Die oben schwimmente Flüssigkeit wird gesammelt und mit 100 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung behandelt, wobei man eine zweite Suspension erhält, welche in zwei gleiche Teile aufgeteilt wird. Jeder Teil wird erneut während 20 Minuten bei 10'000 xg zentrifugiert und in jedem Falle wird die obere Flüssigkeit durch Dekantieren isoliert und der Niederschlag gesansnelt. Jeder Niederschlag wird vor der weiteren Verwendung bei 4°C gelagert.

Hierauf wird unmittelbar vor dessen Verwendung das pankreatische Lipaseesterspaltungspräparat dadurch hergestellt, dass man einen Teil des obigen Nieder-Schlages in 25 ml einer wässrigen 0,1 molaren Natrium-

chloridlösun·"· "nd 0,05 "molaren Calciumchloridlösung 409840/1014

BAD ORKSiNAL

löst und hierauf den pH-Wert durch vorsichtige Zugabe, d.h. durch Titrierung, einer 0,1 molaren wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 7*2. einstellt.

Beispiel 1

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgeriässen Reagenzien und erfindungsgenulssen Verbindungen. In diesem Beispiel werden β,7 ml eines 1,5 W n-Butyllithiums in Hexanlösung einer Mischung, welche J>,2.6 g (dl)-l-Jod-3-(2¹ -raethoxyprop-2¹-oxyj-cis-l-octen in 8 ml Hexan enthält, bei -78⁰C in einer Argonatmosphäre zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei. -78⁰C gerührt. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 2,4- g Bis-triinethylphosphit-Cuprojodid in 6o ml Diäthyläther enthält, hergestellt und ebenfalls in einer Argonatmosphäre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten, worauf zuvor verwiesen worden ist, wird das erste Gemisch dem zweiten Gemisch zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch den Gilmantest (vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. 47, 2Θ02 (I925) ge-

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testet und so lange auf -50⁰C gehalten, bis nach ungefähr 45 Minuten ein negativer Gilmantest beobachtet wird. Dann wird dieses Gemisch, welches ein erfindungsgemäcses Reagens darstellt, auf -78⁰C. gekühlt und mit 1,1 g 2-(6~ Carbomethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent-2~en in 3 r.il Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei -7S^CC während 2,5 Stunden gerührt, wobei man ein an (dl)~15ß-(2'-Methoxyprop-2' -oxy) -9-oxo-prost-13-cis-ensäure-me"fch3r?..cGter reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 nil einer 20 fj-igen wässrigen Essigsäure gegossen und während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits^gernisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit einer 5 #-i£en wässrigen Katriumbicarbonatlösung so lange gewaschen, bis die wässrige Lösung schwach basisch ist. Dann wird der Aethyläther durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter Zugabe von 100 ml I5 Ja-iger wässriger Ammoniaklösung gerührt und·hierauf zweimal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, welcher hierauf über βθ g Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-tigern Aethylacetat und 85 vol.-^igcm

Hexan bis zu 50 -vol.-#L gem Aethylacetat und 50 vol.-c'i gern »

BAD ORKBiNAL A 0.9 8 4 0 / 1 0 1 4

Hexan als Eluierrnittel chrornatographiert wird. Auf diese Weise erhält man den (dl)-15ß-Hydroxy-9-oxo--prost-13-cis-enolsäurernethylester.. "■· ■

Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 ^-iger methanolischer Kaliuffihydroxydlosung vermischt und hierauf in einer Stickstoffatmosphare während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird 2 Mal mit jeweils 30 rnl Diäthylather extrahiert und hierauf durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt und hierauf erneut 3 Mal mit jeweils 30 ml . frischem Diäthylather extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man (dl)-l5ß-Hydroxy~9-oxo-prost~13-cis-ensäure erhält,

welche hierauf durch Umkristallisieren aus einer Mischung _.

von Aethylacetaf und Cyclohexan weiter gereinigt wird.

Arbeitet man in ähnlicher V/eise, wie dies oben beschrieben worden ist, so werden die folgenden (dl)-15-Aether-13-cis-prostensäureester als angereicherte Mischungen erhalten, wobei man die entsprechenden Aether- und Estergruppen stufenweise abspalten und die entsprechenden (dl)-IS-Hydroxy-^-cis-prostensäureester und (dl)-15-Hydroxy-13-cis-pi-ostens!iuren isolieren kann, nämlich

0.98 40/ 1OU

(dl)-15ß-(2^! -Methoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13~cisensäureäthylestor;

(dl)-15ß-(2^f -Methoxyprop-2^f ~oxy)-9-oxo~proGt-13-cis-

ensäurchexylester; ·

(dl)-6-Desbutylen-15fw(2'-methoxyprop-2' -oxy)-9~oxo-

prost-13-cis-ensrluremethylester;

(dl)-6-Dcsbutylen-15p-(2' -mGthoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-^-cis-ensäureäthylcstcr;

(dl)-6-Desbut3'-len-15P-(2^l-methoxyprop-2' -oxy)-9-oxoprost-r5~cis-en3äurehexylester;

(dl)-6-Hornoäthylen--15f>-(2^l-methoxyprop-2^t -oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;

(dl)-6-Homoäthylen-15ίϊ-(2^! -raethoxyprop-^' -oxy)-9~oxoprost-13-cis-ensäureäthylestei\ und

- (dl)-6-Komoäthylen-15r>-(2¹ -methoxyprop-2¹ -oxy)-Q-oxoprost-13-cis-ensäurehGxylester.

in ähnlicher Vieise, jedoch unter Verwendung von (dl)-l-Jod-3-(2^f-butoxyprop-2'-OXy)-CiS-I-octen und (dlJ-l-Jod^-il'-pent-r'-oxycyclohexyl-l¹-oxy)-cis-1-octen anstelle von (dl)-l-Jod-3-(2^! -iriethoxyprop-2' oxy)-cis-l-octen, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen in Form von Mischungen, deren Aether und Estergruppen abgespalten werden; die erhaltenen, gespaltenen Produkte werden isoliert:

(dl)-15fi-(2' -ButoxypiOp-2¹ -oxy)-9-oxo~prost-13-cis-

40984Q/1QU

ensäurernethylester;

(dl)-15ß-(2' -Butoxyprop-2'-oxy)~9-oxo-prost-13~cis~ ensäureäthylester; ■

(dl)-15ß- (2' -Butoxyprop^¹ -oxy)^-oxö-prost-rs-cisensäurohexylester',

(dl)~6-De5"butylen-15ß-(2' -butoxyprop-2' -oxy)-9-oxoprost~13-cis-ensäureniethylester; . , .

. (dl) -ö-Desbutylen-lSfi-(2' -butoxyprop-2' -oxy) -9-oxoprost-13-cis-ensliureäthylester;

(dl)-6-Desbutylen~15-3-(2' -TDutox3rpi--op-2^!-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;

(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-2¹-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;

(dl)-6-IIonioäthylen-15ß-(2' -butoxyprop-2' -oxy) -9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylester;

(dl)-6-Homoäthylen-15(3-(2' -butoxyprop-2' -oxy)-9~oxoprost-13-eis-chsaürehexyiesif^p ^^~'^TO'^^^

(dl)-15ß-(l' -Pent~l"~oxycycloliexyl-1' -oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäureraeJbhylester;

(dl)-15ß-(l^! -Pent-l"-oxycyclohexyl-l' -oxy)-9-0X0-p.rost-13-Gis-ensäureäthylester;

(dl)-15P-(I¹ -Pent-l"-oxycyclohexyl-l^f -oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;

(dl)-6-Desbutylen-15ß-(l'-pent-^'-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-P^ost-13-cis-ensäuremethylester;

'(dl)-6-Desbutylen-15ß-(1^! -pent-l"-oxycyelohexyl-l' oxy)-9-O'SO-prost-13-cis-ensäureätliyle:ster;.

( da) -6-Desbutylen-15&- ( I^! -penfc-1" -oxycycloiiexyl»!' oxy) - 9-oxo -pr ο s t-13 - ei s~ensäur efeexy Ie s t er j-

1 * -oxy} -9~oxo-

(dl) -ö-HomiSatliy.len^lSß- (1* -penfe-l'¹ -oxycyeloliexyl-l' oxy ) -9-oxo-proffife-13:-cdi.s-en_Sy,u,regthyle siser¹ und

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Methoden für die Herstellung von erfindungsgemässen "Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel vierden 6,7 ml eines 1,5 H n-Butyllithiums in Hexanlösung zu einer Mischung, Vielehe 3,26 g (R)-I-Jod~3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen in 8 ml Hexan enthält, bei -78⁰C in einer Argonatmosphäre hinzugegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch unter Rühren in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten auf -78⁰C gehalten. Hierauf wird ein zweites Gemisch, welches 2,4 g Bistrimethylphosphit-Cuprojodid in 6o ml Diäthyläther enthält, hergestellt und ebenfalls in einer Argonatmosphäre

409840/10U

auf -78⁰C abgekühlt. Nach 30 Minuten wird das zuvorgenannte erste Geraisch mit dem zweiten Gemisch vermischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -5O⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch den Gilniantest [siehe Gilrnan und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. 47, 2002 (1925)] getestet und so lange auf -50^cC gehalten, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 45 Minuten errreicht ist. Dieses Heagenziengemisch wird hierauf auf -7S⁰C gekühlt und mit 1,1 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)--loxo-cyclo-pent-2-en in 3 ml Diäthylather versetzt. Das erhaltene Geraisch wird während 2 1/2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man ein an 15ß-(2'-Methoxyprop-2'—oxy)-9-oxo-prost-*13-cis-ensäuremethylester reiches Geraisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ^o-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten box Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zv/ei Phasen bestehendes Flüssigkeits^garnisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit 5 £-iger wässriger Natriumbi^carbonatlösung so lange extrahiert, bis die Aetherlösung schwach alkalisch ist. Dann wird der Aethylather im Vakuum verdampft und der entstandene Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 100 ml einer 15 /j-igen wässrigen Ammoniaklösung verrührt und hierauf zweimal mit jeweils 50 ml Diäthylather extrahiert. Die Diäthylatherextrakte worden vereinigt und

im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand entsteht, welcher hierauf über βθ g Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-tigern Aethylacetat und 85 vol.-tigern Hexan bis 50 vol.-#igem Aethylacetat und 50 vol.-tigern Hexan als Eluiermlttel chromatographiert wird, wobei man den 15ß-Hydroxy-9-o^xo~ prost-13-eis-ensäure-methy!ester erhält.

Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 /ί-igern rnethanolischem Kaliumhydroxyd vermischt und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol im Vakuum verdampft und der Rückstand hierauf mit 100 ml Viasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 30 ml Diäthyläther extrahiert und hierauf durch Zugabe von konzentrierter > Salzsäure schwach sauer gestellt und anschliessend er-'"neut dreimal mit jeweils 30 ml frischem Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte vier den vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man die 15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäure erhält, Vielehe man anschliessend durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Cyclohexan weiter reinigt.

Arbeitet man nach der obigen Arbeit sv/ei se, jedoch unter Verwendung der entsprechenden produkte gemäss Beispiel E als Ausgangsmaterialicn anstelle von

409840/1014

2-(6~Carbomcthoxy~hexyl)-l-oxo-cyclopent-2~en_i so erhält man die folgenden Verbindungen in Form von solche Produkte in reichern Ausmass enthaltenden Mischungen=,., worauf man die entsprechenden Aether- und Es?teergrtippen stufenweise abspaltet und die entsprechendem! 15$~M$UF€uy* 13-cis-prostensäureester und 15ß~Hydroxy-13-cisprostensfiuren isoliert:

15ß-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-9-OXO-PrOSt-IS-CiS-ensäure-äthylester;

15ß-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13~cisensäurehexylester; -

6-Desbutylen~15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;

6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)"9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylester;

6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;

6-Homoäthylen-15ß-(2'~methoxyprop-2^!-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäure-raethylester;

6-Homoäthylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäure-äthylester;

6-Hotnoäthylen-15ß-(2' ~methoxyprop-2' -oxy)-9-oxo- · prost-lS-cis-ensäure-hexylester.

In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung von

409840/10U

- 8ο -

(R)-l-Jod-3-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-cis~l-octen und (R)-l-Jod-3-(l^! -pent-^'-oxycyclohexyl-I¹-oxy)-cis~locten anstelle von (R)-l-Jod-3-(2^!-raethoxyprop-2'-oxy)-cis~l~octen die folgenden Verbindungen in Form von an solchen Produkten reichen Mischungen, wobei man die Aether- und Estergruppen stufenweise abspaltet und die anfallenden gespaltenen Produkte isoliert:

15ß-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)~9-oxo~prost~13-cis~ensäure-methylester;

15P-(2'-Butoxyprop-2¹-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-äthylester;

15ß-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-9~oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylester;

6-Desbutylen-15ß-(2' -butoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-rnethylester;

6-Desbutylen-15[3-(2'-butoxyprop-2¹-oxy)-9-oxo-prost-13-cis~ensäure-äthylester;

6-Desbutylen-15ß-(2'-butoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylestGr; 6-Homoäthylen-15ß-(2' -butoxyprop-2' -oxy)-9-oxo-proct-

13-cis-ensäure-methylester;

6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-2¹-oxy)-9-0x0-prost-13-cis-ensäure-äthylester^>; 6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-

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- δι -

15ß-(l' -Pent-l"-oxycyclohexyl-l' ~oxy)-9-oxo~prost-13~eis~ensäure-methylester;

15ß-(l'-Pent-l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-äthylester;

15ß~(l'-Pent-l"-oxycyelohcxyl-l'-oxy)-9-oxo~prost-13-cis-ensäure-hexylester;

6-Desbutylen-15ß-(l'-pent-l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-pi-ost-13-cis-ensäure-methylester;

6-Desbutylen-15{3-(l' -pent-l"-oxycs'-clohexyl-l' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-äthylester;

6-Desbutylen-15ß-(i'-pent-l'^oxycyclohexyl-l'-oxy)-9~oxo~prost-13-cis-ensäure-hexylester;

6-IIornoäthy len- 15ß - (1' -pent-l" -oxycyclohexyl-l '-oxy) 9-oxo-prost-13-cis-ensäure-raethylester;

6-Hornoäthylen-15ß-(l' -pent-l"-oxy03^0lohexyl-l' -oxy) ^r'9-oxo~prost-13-cis-ensäure-äthylester und

6~HoiriOäthylen-15ß~(l' -pent-l"-oxycj^clohexyl-l' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylester.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe Methoden für die Herstellung von erfindungsgemäosen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Geraäss diesem Beispiel v/erden 6,7 ml eines 1,5 M n-Butyllithiurns in Hexanlösung einem Gemisch zugemischt, welches 3*26 g (S)-l-

Jod-3-(2'-methoxyprop~2'-oxy)-cis-l-octen in 8 ml Hexan 4 0 9 8 4 0/1014

- 32 -

enthält, wobei dieses Vermischen in einer Argonatmosphilre bei -78⁰C geschieht. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -78⁰C gehalten. Gleichseitig wird ein zweites Gemisch hergestellt, welches 2,K g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in 6o ml Diäthyläther enthält, wobei man dieses Gemisch gleichfalls in einer ArgonatrnoSphäre auf -78⁰C kühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird das zuerst genannte Gemisch dem zweiten Gemisch hinzugegeben und die Temperatur des anfallenden Gemisches auf -50^eC gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch mit dem Gilmantest (vergleiche Gilrnan und Schulze, J. Am. Chera. Soc, Bd. ¹YJ, 2002 (1925)) getestet und so lange auf -20⁰C gehalten, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 45 Minuten erzielt worden ist. Dieses Reaktionsgemisch wird hierauf -'auf -78⁰C gekühlt und mit 1,1 g 2-(6-Carboir.ethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclo-pent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 1/2 Stunden auf -78°C gerührt, wobei man ein an retro-15a-(2' -Methoxyprop-2' oxy)-^-oxo-prost-r^-cis-ensäure-methylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 /^-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeitsmischung erhält... Die Aetherschicht wird abgetrennt und

-409840/1014

mit 5 $£-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung so lange extrahiert, bis die Aetherlösung schwach alkalisch ist. Dann wird der Aethyläther durch Verdampfen im Vakuum entfernt und dor entstandene Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 100 ml 15 /j-igem wässrigem Ammoniak gerührt und hierauf zweimal mit jeweils 50 ml Diäthyiäther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, welcher über βθ g Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-$-igem Aethylacetat und 85 vol.-^-igem Hexan bis 50 vol.-^-igem Acetat und 50 vol.-Jo-igem Hexan als Eluiermittel chrornatographiert wird, wobei der retro-15a-Hydroxy~9-oxo-prost-13-eis-ensäure~methyl~ ester erhalten wird.

Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 ^-igem methanolischem Kaliurnhydroxyd vermischt und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit jeweils 30 ml Diäthylather extrahiert und hierauf durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt, worauf erneut dreimal mit jeweils 30 ml frischem Diäthyläther extrahiert wird. Die Extrakte

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t vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft wobei man die retro- 15a-Hydroxy-9-oxo-prost-]_3_ci:s~ensäure erhält, welche man anschliessend durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und C>;fclohexan weiter reinigt.

In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach der obigen Arbeitsmethode, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Produkte gemäss Beispiel E als Ausgangsmaterialien anstelle von 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-loxo-67"clopent-2-en die folgenden Verbindungen als ansolc'/v^n Verbindungen reichen Gemischen, v/orauf man die entsprechenden Aether- und Estergruppen stufenweise abspaltet und dann die entsprechenden retro-15a-Hydroxyl"5-cl-ß-prostenosäureester und retro-15a-Hydroxy- ^13-el«-prostenosäuren isoliert:

retro-15a-(2^f-Methoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cJ ß-ensäureäthylester;

retro-15a-(2'-Methoxyprop-2¹-oxy)-9-oxo-prost- 13--ci ß-ensäurehexylester;

retro-ö-Desbutylen-l^-(2¹ -methoxyprop-2' -bxy) 9-oxo~prost-13-cis-ensäurernethylester;

retro-6-Desbutylen-15a-(2^! -rnethoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo~prost-13-cis-ensäureäthylester; retro-6-Desbutylen-153--(2' -methoxyprop-2' -oxy)-

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9-oxo-prost-13-cis-ensaurehexylester;

retro-6-Honioäthylen~15a-(2' -ir.Gthoxyprop-2' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;

retro-6-Homoäthylen-15a- (2 ' -methoxyprop-2' -oxy) 9-OXO-PrOSt-^-eis-ensäureäthylester und

retro-6-Hornoäthylen-15a-(2' -methoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-ois-ensäurehexylester.

In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von (S)-l~Jod-3-(2'~butoxyprop-2'-oxy)-ci5-l-octen und (S)-l~Jod~3-(l' -pent-1"-oxyeyclohexji-l-l' -oxy)-cis-1-octen anstelle von (S)-l-Jod-3-(2^f-methoxyprop-2¹-oxy)· eis-1-octen die-folgenden Verbindungen als an solchen Verbindungen reichen Mischungen, wobei die Aether- und Estergruppen hierauf stufenweise abgespalten und die so erhaltenen Produkte isoliert werden können:

retro-15a-(2'-Butoxyprop-2^f-oxy)^- cis-ensäuremethylester;

ΓεΐΓθ-15χ-(2'-Butoxyprop-2¹-oxy)-9-OXO-cis-ensäureäthylester;

retro-15a-(2' -Butoxyprop-2¹ -oxy)-9-cis-ensäurehexylester;

retro-6-Desbutylen-15ct-(2' -butoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester; retro-6-Desbutylen-15ß-(2'-butoxyprop-2¹-oxy)-9-

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oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester;

retro-lfja- (2* -Butoxyprop-a* -oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-·13-cis-ensείurehexylester;

retro-15a- ( 2^f -Butoxyprop-2¹ roxy) -6-hornoäthylen-9-oxo-prost-13-eis-ensäuremetiiylester; retro-l^a- ( 2' -Butoxypr op-2' - oxy) -6-homoathylen-

9-oxo-prost-13-cis-ensäu!*eäthylester; retro-15a-(2¹ -Butoxyprop-2' -oxy) -o-ttomoäthyleii-

9-oxo-prost-13-ei s-ensäurehexylester;

retro-l^a-Cl¹ -Pent-^-oxycyclohexyl-l' -oxy}-9-oxo-prost-13-cis-ensäureraethylester;

retro-15a- ( V -Pent-^-oxycyclohexyi^l"¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureätIiylester;

retro~15a- (I' -Pent-l¹* -oxycyclohexyl-1¹ -oxy) -9-oxo-prost-13-eisensSureiicxylest er; Tetro-o-Desbutylen-l^-il¹ -pent-1¹¹—oxycycloiiexyl-l¹ — oxy)—9-oxo—prost-13—cis-ensäuremethylester;

retro-S-Desbutylen-l^i-fl¹ pont-l^1f-oxycyclohDxyl-l¹ oxy)—9-OXo-PrOSt-13—cis-eEtsauremethylester;

retro-6-Dösbutylen-15ji- (1' -pent-lⁿ -oxycyclohexyl-1 * , oxy) -9-oxo-prost—^-cis-ensüToreliexylester;

Γßtro-6-HoInoSt^l3rlen-15α- (I¹ -pent-1" -oxycycloliexy 1-. 2*—oxy)—9-oxo-prost-13— cis-ensäurenie thylester;

retro- S-IIornoäthylen-l^cc- (1¹ -pent -1" -oxy cyclohexyll^t-oxy)-9-oxo-pr.ost-13-cIs-en3aureäthylester und

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retro-6-Homoäthyleii-15a-(l^f -pent-1" -oxycyclohexyl-l' oxy)-9-oxo-prQst-13-cis-ensäurehexylester. .

Beispiel 4 - ."

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgeiriasse Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ^l eines 1,5 M n-Butyllithiums in Hexanlösung in einer ArgonatrnoSphäre bei -78⁰G einer Mischung zugegeben, welche 2,5 g (dl)-l-Jod-3-(2^l -methoxyprop-2¹-oxy)-cis~l-octen in 5 ml Hexan 'enthält,. Das erhaltene Gemisch wird in einer ArgonathmoSphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -78^rC gehalten. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, Vielehes 1,8 g Bistfimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmophäre auf -78"C gekühlt. Uach "Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugegeben und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50^cC gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch einen GilRiantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chern. Soc, Bd.^7, 2002 (1925)] getestet und so lange bei -50^cC gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten

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.-■88 - ■

feststellbar ist. Dieses Gemisch an Reagenzien wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,298 g (dl)~2-(6-Carboir.ethoxy-hexyl)-4-(2^f metlioxyprop-2¹ -oxy)-l-oxocyclopent-2-en in 3 nil Diäthylather versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man ein an (dl)-lla,15ß-Bis-(2' -methoxyprop-2¹ oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureinethylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 $-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits^gemisch · erhält. Die Aether schicht wird abgetrennt und im Vakuum verdampft, um den Aether zu entfernen. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer zunehmenden Mischung von 1:11/0 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacctat-Hexan-Mischungen chromatographiert, wobei man den (dl)-lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester erhält. - ^y

Arbeitet man nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2^f-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en und (dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4-(2'-methoxyprop-2' -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en anstelle von (dl)-2-(6-Carbamethoxy-hexyl)-4-(2¹-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en, so erhält man

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die folgenden enantiomeren Mischungen in Form von diese Produkte in reichem Ausmass erhältlichen Mischungen; "-

(dl)-11a,15ß-Bis-(2¹-methoxyprop-2^r-oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäureinethylester und

( dl) - 11a, 15ß -Bi s - ( 2' -rnethoxyprop-2' -oxy) - 6-homoäthylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden 11-Aether- und -Esterprodukte gemäss Beispiel F als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden enantiomeren Mischungen in Form von solche Mischungen in reichem Ausmass enthaltenden Produkten.

In ähnlicher Weise erhält man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (dl)-l-Jod-3-äther-cis-1-oetenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien die entsprechenden (dl)-15-Aetheranalogen der obigen Produkte in Form von solche Produkte in reichem Ausmass enthaltenden Mischungen.

Die C-Il- und C-15-Aethergruppen werden hierauf aus einer jeden der an den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 ^-iger wässriger \ Essigsäure abgespalten, wobei man die entsprechenden (dl) -11a, 15ß-Dihydroxy-13--cis-prosterisäureesterprodukte

durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert. « ■ -

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Beispiel 5

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgernässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgernässen ReageruzLen und erfindungsgernässen Verbindungen. Geinäss diesem Beispiel werden 5 ml-eines 1,5M ri-Butyllithiums in Hexanlösung bei -78⁰C in einer Argonatmosphäre einem Gemisch beigemischt, welches 2,5 g (R)-l-Jod-3-(2^!- methoxyprop-2'-oxy)~cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -78⁰C gehalten. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml. Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf --78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der z'vieiten Lösung hinzugegeben und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch einen GiI-mantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Che. Soc, Bd. hl, 2002 (1925)] getestet und so lange bei -50⁰C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist. Das Reagenziengemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,298 g (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(2'-methoxyprop-2^f-oxy)-l-oxocyelopent-2-en in 3 nil Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei ~

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gerührt, wobei ein an 11α,15β-Βΐ3-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-9-°xo-prost-13-cis-ensäurernetliylester reiches Gemisch erhalten wird. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 j£-iger wässriger Essigsäure gegossen und das dann erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen erhaltenes Plüssigkeits.'gemisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und im Vakuum der Aether verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure cfesactiviert worden ist) unter Verwendung einer zunehmenden Mischung von 1:1" 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan ehromatographiert, wobei man den lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-eio-ensäuremethylester erhält. ' " ■

Arbeitet man in der obigen Weise, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbornethoxy-äthyl)-4~(2'-methoxyprop~2^l-oxy)-l-oxo-eyclopent-2-en und (dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4—(2¹-methoxyprop-2¹-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en anstelle von (dl)-2-(6-Carbomethoxy~hexyl)-4-(2¹-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en, so erhält man Gemische, welche die nachstehenden Produkte in reichem Ausmasse enthalten:

lla,15ß-Bis-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester und 11a,15ß-Bis-(2'-methoxyprop~2^!-oxy)-6-homoäth3aen-9-

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oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden 11-Aether- und -Esterprodukte geiüäss Beispiel F als Ausgangsrnaterialien, so erhält man die entsprechenden Verbindungen in Form von solchen Verbindungen reichen Mischungen.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (R)-l-Jod-3-äther-cis-l~octenprodukte als Ausgangsmaterialien,, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der obigen Produkte als an solchen Produkten reichen Mischungen.

Die C-Il- und C-15-Aethergruppen vier den hierauf aus jeder der-in den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 ^-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf die entsprechenden 11a,15ß-Dihydroxy-•'''13-cis-prostensäureesterenantiomcre durch Chromatographie. in der oben beschriebenen Weise isoliert werden.

Beispiel 6

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemüssen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gernäss diesem Beispiel werden 5 ml 1,5M n-Butyllithiuin in Hexan-

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lösung bei -78⁰C in einer Argonatmosphäre einem Gemisch zugesetzt, welches 2,5 S (S)-l-Jod-3-(2^f-methoxyprop-2^f~oxy)~cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei -78^CC gerührt. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zügemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch einen Gilmantest [vergleiche Gilraan und Schulze, J· Am. Chem. Soc, Bd. ¹Vf, 2002.(1925)] getestet und -hierauf so lange bei 5O⁰C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist, 'Dieses Reagenzicngemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,298 g (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(2^fmethoxyprop-2^r~oxy)-l-oxo-cyclopent-2'-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man ein an retro-llß,15a-Bis-(2¹-methoxyprop-2^f-oxy)-9-oxo-prost-13~eis-ensäuremethylcster reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ?2-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen erhältliches

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- 9h -

Flüssigkeits-Flüssigkeits-Gemiseh erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und der Aether im Vakuum .verdampft. Dann wird, der Rückstand über 100 g Siliciur::dioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer zunehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 VolurnentGilen Aethylacetat und Hexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei man den retro-llß, l^-Dihydroxy^-oxo-prost-^-cis-ensäuremethylester erhalt.

Arbeitet man nach den obigen Angaben, jedoch, unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carboniethoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-l-oxo~cyclopent-2-en und (dl)-2-(8-Carbomethoxyoctyl) -4-(2' -rnethoxyprop-2¹ -oxy)-l-oxocyclopent-2-en anstelle von (ul)-2-(6-CarboniGthoxy-h.exyl)· 4-(2^l-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo~cyclopGnt~2-en, so gelangt man zu Mischungen, welche in reichern Auslasse die folgenden Produkte enthalten:

retro-llft, 15a-Bis-(2^f -methox3^prop-2' -oxy) -6-desbufcylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester und

retro-lip, 150-Bis-(2¹ -methoxyprop-2¹ -oxy)-6-honiO-äthylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gernäss Beispiel P als Äusgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden Verbindungen in Form von an solchen Ver-

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BAD OiRKSlNAL

bindungen reichen Mischungen.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (S)-l-Jod-3-äther-cis-l-octenprodukte gemäss Beispiel B als. Ausgangsrnaterialien, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der obigen Produkte in Form von solche Analogen in reichem Ausmass erhältlichen Mischungen.

Die C-Il- und C-15-Aethergruppen werden hierauf aus den an den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 Jo-iger Essigsäure abgespalten, worauf man die entsprechenden retro-llßjl^ct-Dihydroxy-13-cis-prostensäureesterenantiomere durch Chromatographie in der oben erwähnten Weise isoliert.

Beispiel 7 " .

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und der erfindungsgemässen Verbindungen, Gemäss diesem Beispiel werden 5 rcüL IM n-Butyllithium in Hexanlösung einem aus 2,5 g (äl)-l-Jod-3-(2^!^raethoxyprop-2¹-oxy)-cis-l-octenin 5 ^l Hexan bestehenden Gemisch in einer Argonatmosphäre bei -73⁰C zugesetzt.

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Dann wird das erhaltene Gemisch in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei -78"C gerührt. Gleichseitig wird ein zweites Gemisch hergestellt, welches 1,8 g Bistrimethylphosphit-Cuprojociid in 50 ml Diäthyläther enthält, und dieses Gemisch dann gleichfalls in einer Argonatmosphäre auf"-78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf. -50⁰C gebracht. Das erhalten Gemisch wird periodisch durch einen Gilmantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd.47, 2002 (1925)] getestet und so lange bei -5O⁰C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist. Das Reagentiengemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,310 g (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2¹- -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird wahrend 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man ein an (dl)-15ß-(2^! -Methoxyprop-2¹ oxy)-lla-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-prost-13-cis-ensäuremethylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ^-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatür gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und im Vakuum der Aether ver-

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dampft. Dann wird der Rückstand über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure desakti-■ viert worden ist) unter Vervrendung einer zunehmenden Mischung von 1 Ms 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei man den (dl)-15ß-Hydroxy-9~oxo-lla.~(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)~prost-13-cis-ensäuremethylester erhält.

Arbeitet man nach der obigen Methode, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-l-oxo-eyclopent-2-en und (dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl) ~4~~( tetrahydropyranyl-^' -oxy)-loxo-c3rclopent-2-en anstelle von (dl)-2-(6-Carboir;ethox3''-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2^l-oxy)-l-oxo-cyclopent~2-en, so gelangt man zu Mischungen, welche reich an folgenden -""enantiomeren Mischungen sind:

(dl)-15P-(2¹-Met hoxyprop-2¹-oxy)-β-desbutylen-9-oxo-lla-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-13-cis-ensäuremethylester und

(dl)-15ß-(2¹-Methoxyprop-2¹-oxy)-β-homoäthylen-lla-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-9-oxo-prost-13-eis~ensäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemliss Beispiel G als Ausgangsmaterialien, so erhält man Mischungen, welche

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reich sind an entsprechenden enantiomeren Mischungen.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (dl)-l-Jod-3-äther-cis-loctenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden 15~Aetheranalogen.

Die in der 15-Stellurig vorhandene Aethergruppe

wird hierauf aus einem jeden dieser Produkte, welches vorwiegend in solchen Mischungen anfällt, durch Behandeln mit 20 #-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf man die entsprechenden (dl)-15ß-Hydroxy-llctäther~9-oxo-prost-13~cis~ensäureester durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.

Beispiel 8

-^ Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgernässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml eines IM n-Butyllithiuias in Hexanlösung in einer Argonatmosphäre bei -78⁰C mit einem Gemisch vermischt, welches 2,5 g (R)-l-Jod-3-(2-methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird hierauf in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Gleich-

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zeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bistrimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf -Jo⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugernischt und die Temperatur der Mischung auf -50⁰G gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch mit einem Gilmantest [vergleiche Gilman und Schulze, J.Am. Chem. Soc, Bd. ¹YJ₁ 2002 (1925)] getestet und so lange'bei -50^cC gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungpfähr 20 Minuten-nachgewiesen werden kann. Dieses Beagenziengerr.isch wird hierauf auf -7§°C gekühlt und dann mit 0,310 g (dl)-2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man eine an 15ß-(2¹-Methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-lla-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-prost-13-cis-ensäurcmethylester reiche Mischung erhält. Dieses Gemisch wird.in 100 ml 20 $-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und der Aether im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel .(welches- zuvor mit 1 g Ameisensäure desaktiviert worden ist) unter Verwendung einer zu-

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nehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan chromatographiert,, wobei man den ^ß-Hydroxy-SJ-oxo-lla-Ctetrahydropyranyl -2'-oxy)~prost-13-cis-ensäuremethyläther erhält.

Arbeitet man in der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von (al)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)~ 4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)~l-oxo-cyclopent-2-en und (dl)-2-(8-Carbomethoxyoetyl)-4-(tetrahydropyranyl)-2'-oxy)-l-oxo-eyelopent-2-en anstelle von (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-1-oxocyclopent-2-en, so gelangt man zu Mischungen, Vielehe reich sind an einem der beiden folgenden Verbindungen:

15ß-(2'-Methoxyprop-2¹-oxy)-6-desbutylen-9~oxolla-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-13-cis-ensäuremethylester und " .

15ß-(2'-Methoxyprop-2¹-oxy)-6-homoäthylen-lla-(tetrahydropyranyl)-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Beispielen unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel G als Ausgangsmaterialien, so erhält man Mischungen, welche reich sind an den entsprechenden 11a,150-Diäthern.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (R)-l-Jod-3-üther-cis-l-

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octenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien, so erhält man Mischungen, welche reich sind an entsprechenden 15-Aetheranalogen der so erhaltenen Produkte, worauf die Isolierung in der obigen Weise geschieht.

Die in der I5-Steilung vorhandene Aethergruppe wird aus einem jeden Produkt aus diesen Mischungen durch Behandlung mit 20 $~iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf man die entsprechenden l^iS-Hydro^jy-lla-ather-9~oxo-prost-13-cis-ensäureester durch Chromatographie nach aen obigen Angaben isoliert,

Beispiel 9 - -

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgernässe .-Verfahren zu der Herstellung von erfindungsgernässen Reagenzien und erfindungsgemassen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml eines j£i n-Butyllithiums in Hexanlösung in einer ArgonatmoSphäre bei -78⁰C einem Gemisch zugegesetzt, welches 2,5 g (S)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-oeten in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während'30 Minuten bei -?8^CC gerührt. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-

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BAD ORK3INAL

trimethylphosphit-CuproJodid in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einor Argonatmosphäre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Hinuten wird die erste Losung· der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird in Abständen durch einen Gilmantest [vergleiche Gxlman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. Kj _Λ 2002 (1925)] getestet und so lange auf -50⁰C unter Rühren gehalten, Mg ein negativer Gilrnantest nach ungefähr 20 Minuten beobachtet"wird. Dieses Reagenziengemiseh wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und dann mit 0,310" g .(dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl) -K-(tetrah3^rdx!opyranyl-2' oxy)-l-oxQ-eyclopent-2~en in 3 nil Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰G gerührt, wobei eine an retro-15cx-(2' -Methoxyprop-2¹ -oxy)- '"9-OXO-IlP-C tetrahydropyranyl-2¹ -oxy) -prost-13-cis-ensäuremethy!ester reiche Mischung erhalten wird. Diese Mischung viird in 100 ml 20 ^-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen erhaltene Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und der Aether im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Silieiuindioxyctel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer

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zunehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan chromatographiert, wobei man retro-l^-Hydroxy^-oxo-Ha- (tetrahydropyranyl-2' -oxy)-prost-13-cis-ensäurejriethylester erhält.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung von (dl)-2-^-Carbomethoxy-äthyl)-•^-(tetrahydropyranyl^'-oxy^l-oxo-cyelopent^-en und (dl)-2-(8-Carboraethoxyoctyl) -4-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-1-oxo-eyclopent-2-en anstelle von (dl )-2~(6-Car borne thoxyhexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-l-oxo-cyelopent-2-en, so gelangt man zu Mischungen,, welche reich sind an folgenden Produkten:

retro-15ot-(2' -methoxyprop-2' -oxy)-6-desbutylenllß-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester und

retro-15a-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-6~homoäthylen-HP-(tetrahydropyranyl-2' -oxy) -9-OXo-PrOSt-^-CiS-Cnsäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel G als Ausgangsmaterialien, so werden Mischungen erhalten, welche reich an entsprechenden retro-llß,15a-Diäthern sind.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unteiy Verwendung der verbleibenden (S)-l-Jod~3-äther~eis-l-

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ootenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsrnaterialien, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der Produkte, Vielehe man nach den obigen Angaben als solche Produkte enthaltende Mischungen erhält, wobei diese Produkte in der oben erwähnten Weise isoliert werden können.

Die in 15-Stellung vorhandene Aethergruppe wird

hierauf aus an solchen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 ^ί-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf man die retro-15ci~Hyöroxy~llß-äther-9-oxo-proGt-13-eis-ensäureester durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.

Beispiel 10

Dieses Beispiel veranschaulicht mikrobiologische Verfahren zur Abspaltung von Estergruppen aus 13-cis-Prostansäureestern. Gemäss diesem Beispiel v/erden I29 mg (dl)-lla,15P-Dihydroxy-9~oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester mit 60 ml eines pankreatisehen Lipasepräparates, erhalten gemäss Beispiel K, bei Zimmertemperatur vermischt. Das Gemisch wird innerhalb von 2 Minuten durch geeignete Behandlung emulgiert und hierauf während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ge-

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-105- . · 23575?!

' rührt, wobei man den pH-Yiert des Gemisches -durch gesteuerte Zugabe einer 0,1 molaren wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 7 einstellt. Dann wird das Gemisch in 400 ml Aceton gegossen, filtriert und im Vakuum eingedampft, viorauf öer entstandene Rückstand viermal mit. jeweils 20 ml Aethylaeetat extrahiert wird. Die Extrakte vier den vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das Konzentrat wird über Silieiumdioxydgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Tetrahydrofuran und Ameisensäure (Mischungsverhältnis 75:25:2 Voluir.enteile) als ETuiermittel chrornatographiert. Das Prostansäureprodukt wird mit der Tetraliydrofuranfraktion gewonnen und hierauf aus einer Mischung von Aethylaeetat und Cyclohexan umkristallisiert, wobei man die (dl)-11a,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäure erhält. -

Bei der obigen Arbeitsweise können die nach den Beispielen 4 bis 9 erhaltenen und isolierten 11,15-Dihydroxy-und ^-Hydroxy-ll-äther-P-oxo-rj-cis-prostensäureesterprodukte zu den entsprechenden Säuren gespalten vier den.

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- io6 -

Beispiel 11

Dieses Beispiel veranschaulicht die Epimerisierung von 13-eis-Prostaglandirtderivaten an der 15-Stellung. Gemass diesem Beispiel werden 0,08l g Triäthylamin zu 0,352 g (dl)~15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13~cis-ensäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid bei -20⁰C hinzugegeben. Eine 0,114 g Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid enthaltende Lösung wird hierauf tropfenweise innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben und die erhaltene Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt und ansehliessend in 30 nil Wasser gegossen, wobei ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssiglceits-Flüssigkeits-Gemisch entsteht. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und im Vakuum zur TrOckne verdampft. Der entstandene Rückstand wird in 30 ml So #-igem wässrigem Aceton während ΐβ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann wird der entstandene Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch dreimal mit jeweils 20 ml Aethyläther extrahiert. Die Aethylätherextrakte werden vereinigt und - im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand entsteht, welcher hierauf mit 30 ml 5 ^-iger methanolischer Kaliurnhydroxydlösung behandelt und in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss

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zum Sieden gebracht und schliesslich zur Trockne verdampft-wird. Dann wird der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch zweimal mit jeweils 30 ml Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 4 angesäuert und hierauf dreimal mit jeweils 30 ml Aethyläther extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet," filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, welcher aus einer Mischung von

(dl)-15a~Hydroxy-9-oxo~prost-13-cis-ensäure und (dl)-15ß~Hydroxy-9-oxo~prost-13-cis~ensäure besteht.

Die entsprechenden Diastereoisomeren vier den hierauf durch präparative DünnschichtChromatographie' unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung von Benzol, Tetrahydrofuran und Ameisensäure in einem Volumen- ' verhältnis von" 75:25:2 getrennt.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Arbeitsweise die nach den. Beispiele 1, 2 und 3 erhältlichen 15ß-Hydrox3'--13-cis-prostansäureester zu Mischungen der entsprechenden 15a- und 15ß-Isomeren epimerisiert, welche hierauf gespalten und in ihre entsprechenden Isomere getrennt oder aber in jenen Fällen, in denen die Produkte gemäss Beispiel 1 als Ausgangsmaterialien

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- ίο 8 -

verwendet werden, in zwei (dl) Paare, d.h. (dl)-15a und (dl)-15f}, getrennt, werden.

Beispiel 12

Dieses Beispiel veranschaulicht Verfahren zum Epimerisieren von 13-cis-prostaglanäinderivaten, Vielehe eine Aetherfunktion an der 11-Stellung aufweisen. Geir.äss diesem Beispiel werden Ο,Οδί g Triethylamin zu 0, ^52 g (dl)-15ß~IIyäroxy-9-oxo~lla~(retra-hydropyranyl)-2¹ -oxy)-prost-13-cis-ensäurGmcthylester in 20 rnl Methylcnchlorid bei -2O⁰G zugegeben. Hierauf vjira tropfenweise "innerhalb von 30 Minuten eine Lösung, welche 0,114 g Methansulfonylchlorid in 5 rnl Methylenchlorid enthält, hinzugegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch auf · Zimmertemperatur erwärmt und anschliessend in 30 ml Wasser gegossen, wobei ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits-Plüssigkeits-System gebildet wird. Die Methylenchlorids chi cht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand entsteht, welcher hierauf während 16 Stunden in 30 ml 80 $-igem wässrigem Aceton gerührt wird. Dann wird das Gemisch eingedampft und der ent-

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BAD ORiGiNAL

standene Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt, worauf man dreimal mit jeweils 20' ml Aethyläthcr extrahiert« Die Aethylätherextrakte werden hierauf vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, welcher ansehliessend in 20 ml 65 ^-ige wässrige Essigsäure aufgenommen und jährend l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Dieses Gemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft und der entstandene Rückstand mit parier eat is eher Lipase nach den Angaben in Beispiel 10 behandelt, wobei man eine Mischung aus (dl)-11a, 15ct~Dlhydroxy-9-9xo-prost-13-eis-ensäure und (dl) -lla-lSß-Dihydroxy-SJ-oxo-prost-l.^-cis-ensäure erhält. .

Die entsprechenden Isomeren v/erden dann durch prä parative Dünnschichtchromatographie gemäss Angaben in -Beispiel 11 getrennt.

In ähnlicher Weise werden die gemäss Beispielen 7, 8 und 9 erhaltenen 15ß-Hydroxy-13-eis-prostensäureester-11-äther zu Mischungen der entsprechenden 15a- und' 15ß-Isomeren epimerisiert, welche hierauf nach den obigen Angaben in saurem Medium gespalten und enzymatisch hydrolysiert werden, worauf sie in die entsprechenden (dl)-15ß~ und (dl)-15ß-Hydroxy-lla-hydroxyprost-13-cis-ensäuren getrennt werden, wobei die- Produkte von Beispiel 7 als Ausgangsmateriallen verwendet

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werden. Werden die Produkte gemäss Beispiele 8 und als Ausgangsmaterialien verwendet, so besteht das entstandene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden 15a- und 15ß- oder retro-15ct- und 15ß-Diaste· reomeren, welche hierauf*' in die entsprechenden Isomeren durch Dünnschicht Chromatographie gernäss Angaben in Beispiel 11 getrennt werden.

Beispiel 15

Dieses Beispiel veranschaulicht Verfahren für die Reduktion von 9-0xo£^I'uppett zu 9-Hydroxygruppen. Gernäss diesem Beispiel werden 12,1 g reiner 11a, 15ß-Dihydroxy-9~oxo-prast-13-cis-ensäu;r3methylester in I50 ml Methanol gelöst und hierauf in einem Eisbade auf ungefähr O⁰C gekühlt. Dann versetzt man tropfenweise mit 50 ml Methanol, welches 2 g Matriumborhydridlösung enthält, bis der als Ausgangsmafcerial verwendete Methylester vollständig verbraucht ist, was durch Dünnschichtchroinatographieanalyse bestimmt wird. Das Reaktionsgemische wird hierauf in Wasser gegossen und 5 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden zuerst mit V/asser und hierauf mit gesättigter wässriger Katriumchloridlösung ge-

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- Ill -

waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei ein Gemisch aus 9a, 11a, 15ß~Trihydroxy-prost-13-cisensäuremethylester und 9ß, Ha, 15ß-Trihydroxy-prost-13-cis-ensäuremethylester zurückbleibt, welches durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxydgel unter Verwendung einer Mischung von Aethylacetat und Hexan als ELuiermittel in die 9-a-Hydroxy- und 9ß-H3^rdroxyisorneren getrennt wir d.

Die Methylestergruppe wird hierauf aus jedem Isomer enzymatisch nach den Angaben in Beispiel 10 abgespalten, wobei man zur 9a, lla, I5ß-Trihydroxyprost-13-cis-ensäure bzw. 93» lla, 15ß-Trihydroxy-prost-13-cis-ensäure gelangt.

Arbeitet man nach den obigen Angaben, so werden die 9-O^xo-piOSt-13-cis-ensäureesterprodukte der Beispiele 1 bis 9 zu den entsprechenden Jxi-Hydroxy- und 9ß-Hydroxy-prost-13-cis-ensäureesterderivaten reduziert und hierauf in den oben beschriebenen Angaben durch Säulenchromatographie in die entsprechenden Isomeren (oder (dl) Paare) getrennt und enzymatisch in die entsprechenden Säuren nach den Angaben gernäss Beispiel 10 übergeführt.

Die in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen beschriebenen Ausführungsformen können

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selbstverständlich variiert werden, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu sprengen.

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Claims

Verfahren zur Herstellung eines aus

einem Octenoläther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehenden Komplexenreagenz, dadurch gekennzeichnet, dass man: · .

a) ein Alkyllithium aus der Gruppe, bestehend aus Methyllithium, Aethy!lithium, n-Propyllithium, n-Butyllithium und Mischungen' davon, und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol, (S)-l~Jod-cis-l-octen-3-ol, (R)-l-Jod~cis-l-octen~3-ol, deren in 3-Stellung befindliche Aethergruppen säurelabil sind, oder Mischungen davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 bis +20 ⁰C in einem Alkanlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt, während ungefähr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischt;

b) ein Cuprohalogenid und ein Trialkylphophit aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Tri-(n-propyl)-phosphit, Triisopropylphosphit, Tri~(n~butyl)-phosphit, Triisobutylphosphit, und Mischungen davon in einem Aetherlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der ansehliessend in der Stufe(φ zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur liegt, miteinander vermischt; und

c) das Produkt aus der Stufe (a) und das Produkt aus der Stufe (b) bei einer Temperatur den Bereiche von ungefähr -80 ⁰C bis 0 ⁰C während ungefähr 5 Minuten

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bis 6 Stunden vermischt. / Jb / O / I

2* ) Verfahren nach Anspruch 1^, dadurch

gekennzeichnet, dass man als Jodoctenoläther eine der folgenden Verbindungen:

(dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octeni

. (S)-l-Jod-3-(2^!-methoxyprop-2'-oxy)-cis~l-octen; (R)-l-Jod-3-(2 ^t~methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen;

- (dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2 ^f-oxy)-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3~(tetrahydropyrany1-2'-OXy)-CiS-1-octen; (R)-I-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; oder ein Gemisch davon verwendet.

3·) Verfahren nach Anspi^uch 1'·, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 ⁰C bis O ⁰C durchgeführt ,wird.

4·) Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Trialkylphosphit Trimethyl-

„..phosphit verwendet.

5») Verfahren zur Herstellung eines aus einem Octenoläther, einviertigem Kupfer und Lithium bestehenden Komplexreagenz, dadurch gekennzeichnet, dass man: a) ein Alkyllithiurn aus der Gruppe, bestehend aus Methyl- ~lithium, Aethyllithium, n-Propyllithium, n-Butyllithium .'

f - *

oder eir Gemfejh davon und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis-locten-3-ol, (S)-l-Jod-cis-l-dcten-3-ol, (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol, deren in 3-Stellung befindliche Aether-

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gruppen.säurelabil sind, oder ein Geraisch davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis +20 ⁰C in einem Alkanlösungsmittelj dessen Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt., während ungefähr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischtj

b) ein (Luprohalogenid und ein Trialkylphosphin aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-(n-propyl)~phosphin, Triisopropylphosphin, Tri~(n~butyl)-phosphin, Triisobutylphosphin, oder ein Gemisch davon in einem Aetherlösungsmittel, dessen .Schmelzpunkt unterhalb der in der anschliessenden Stufe (c) zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur liegt, miteinander vermischt und

c) das Produkt aus der Stufe (a) und das Produkt aus

r-

der Stufe (b) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 ⁰C bis 0 ⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden miteinander vermischt.

-6.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet ; dass man als Trialkylphosphin Tri-(n-butyl)· phosphin verwendet.

Af) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Jodoetenoläther eine der folgenden Verbindungen:

(dl)-l-Jod-3-(2 '-methoxyprop-2 '-oxyy-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3-(2 ^f-methoxyprop~2 '-oxy^cis-l-octen;

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(R)-l-Jod-3-(²'-methoxyprop-2¹^Xy)-CiS-1-octen; * (dl )-l-Jocl-3- (tetrahydr opyranyl-2^! -oxy )-cis-l-octen; (S)-l-Jod~3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2^l-oxy)-cis-l-octen,· oder ein Gemisch davon verwendet.

8.) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnetj dass man die Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 ⁰C bis 0 ⁰C durchführt.

"9"·) Verfahren zur Herstellung eines einen Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Komplexreagenz, dadurch gekennzeichnet, dass man:

a) ein Alkyllithium aus der Gruppe, bestehend aus Methyllithium, Aethyllithium, n-Propyllithium, η-Butyllithium, oder ein Gemisch davon und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis~l-octen-3-ol, (s)-l-Jodcis-l-octen-3~ol, (R)~l-Jod-cis-l~octen~3-ol, deren in ' ^-Stellung befindliche Aethergruppen säurelabil sind, oder einer Gemisch davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis+20 ⁰C'in einem Alkanlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt, während ungefähr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischt;

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b) Bis-(trimethylphosph.it )-Cupro j odid in einem Aetherlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der in der anschliessenden Stufe (c) zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur liegt, löst und

c) das Produkt aus der Stufe (a) mit der Lösung aus

der Stufe (b) bei einer Temperatur im Bereiche von

Minuten ungefähr -80- ⁰C bis 0 ⁰C während ungefähr 5"76is 6 Stunden

vermischt. ■

1CT.) Verfahren, nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Jodoctenoläther.eine der folgenden Verbindungen:

(dl)-l-Jod-3-(2 '-methoxyprop»2 '-oxyj-cis-l-octen; (S)~l-Jod-3~(2 !-methoxyprop-2 ^f-oxy)-cis-l-octen; (R)~l-Jod-3-(2 '-rnethoxyprop-2 ^!-oxy)-cis-l-octen; (dl)~l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; (S)»l-Jod-3-(tetrahydropyrahyl-2'-oxy)-cis-l-octen; (B )-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen; oder ein Gemisch davon verwendet. .

11V) Verfahren nach Anspruch S₁-, dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 ⁰C bis 0 ⁰C durchführt. · . '

12.) Verfahren zur Herstellung eines einen

Octenoläther, einvjertiges Kupfer und Lithium ent haiin Komplexform
tenden Reagenz/ dadurch gekennzeichnet, dass man:

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a) ein Alkyllithium aus der Gruppe, bestehend aus Methyllithium, Aethyllithlum, n-Propyllithium, n-Butyllithium, oda*ein Gemisch davon und einen Jodoctenoläther aus der Gruppe, bestehend aus Aethern von (dl)-l-Jod-cis-X-octen-3-ol, (S)-l-Jod«.cis-l-octen-3'-ol, (R)-l-Jod-cisl-oeten-3-ol, deren in 3-Stellung befindliche Aethergruppen säurelabil sind, oder ein Gemisch davon bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis +20 ⁰C in einem Alkanlösungsmittel, dessen-Schmelzpunkt unterhalb der Behandlungstemperatur liegt, während un-. gefahr 1 bis 60 Minuten miteinander vermischt;

b) ein Tetraalkylalkylendiamin der Formel:

N-(CH₂J_n-N

--worin R^?/ R^* ^Rx ^{und R}4 gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η die Zahlen 2 oder 3 bedeuten, dem als Lösung erhältlichen Produkt der Stufe (a) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis +20 ⁰C während ungefähr 1 bis 60 Minuten zumischt;

c) ein Cuprohalogenid in einem Aetherlösungsmittel, dessen Schmelzpunkt unterhalb der für die anschliessende Stufe (e) in Anwendung gelangende Behandlungstemperatur liegt, löst;

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d) die Lösung aus der Stufe (c) auf ungefähr -100 ⁰C bis -50 ⁰C kühlt, und

e) das in Form einer Lösung erhaltene Produkt aus der Stufe (b) zur Lösung aus der Stufe (d) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis -50 ⁰C zugibt- und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf ungefähr -50 ⁰C bis +20 ⁰C erhöht ^ und diese Temperatur während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden aufrechterhält.

13·) Verfahren nach Anspruch 12> dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufe (b) bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -80 ⁰C bis 0 ⁰C durchführt.

■ 14.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Jodoctenoläther eine der folgenden Verbindungen:

(d])-l-Jod-3-(2 ^!-methoxyprop-2'~oxy)-ciS"l-octen; ,.(S)-l-Jod-3-(2 '-methoxyprop-2 '~oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen; (dl )-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-oc ten; (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2 '-oxy)-cis-l-octen; (R)-I- Jod-3- (tetrahydropyranyl««? '-oxy)-cis-l-octen; oder ein Gemisch davon verwendet. ■

15>) Produkt, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem (dl)-oder optisch _ ■ aktiven (S)-Isomer oder aus einer optisch aktiven (R)-Isomerenmischung von Verbindungen der folgenden Formeln : - *

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- 120 - ; -

Ιΐί

U. und

ca

CBi eine samarelalfolXe Aetteacginitppe osiit 3 Ecühlenstof fatomeua. ώχηϊ X ein HalLGgseuaJL«!" lieoeudfcem, iiber der DoppelbMÖinag verhaiaöeiDE BiH'eluBfate C^c) eis-Konf Igurafcicaa anzeigt unä ιαΐ© ¥eH 1 φπίϋΐϊτηϋ.« entweder ein (dl^Gemisch mit Bezug auf üas A^ymeifcpiezen'trum oder das optisch aktive (S)-Dsramei· ©ösiP ©p^iselh aktive (R)-Isomei* anzeigt^ wobei dieses

Produkt in Worm eines Komplexes anaJb

elektronen^reielaen nentaralen liD2nplexibl3Aaer₃ BtIt UebergaiJgs33et«a3l]L'e3i eine koor.EtlMafeiLwde BiiAmg eäm— ßelit;, vorliegt ₃ im eäaaem inei*1fcE3m. ©i^sciaäsE ■ittelgemisch bejstelit.

16.) Eroduki; nach Anspr-iaeln. 15 » dadureli zeichnet, dass das Geelsch am Terblioaajiiiitgpa.snas dem optisch aktiven (S)-Xsooieren laestelait.

17-) Frodokt nach Ansprach 15 , äadisrcii gezeichnet _s dass dieses Gemisch, "vcni VeFlbdüntiungen aus den optisch aktiven (H)-Isomeren bestellt.

18.) Produkt nach Anspruch 15 , dadurch gek zeichnet, dass OR den 2^f-Methoas^prop-2"—oacyrest bedeutet.

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19.) Produkt nach Anspruch^, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplexbildner aus Tri-(nbufcyl)-phosphin besteht. " .

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