DE2334764A1 - 13-cis-prostaglandinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Description

Patentanwalt«

Dip!.-hg>. Wi:A

Dr.V. S:i-.i.-!-X:v/rrzik

Di--!.-J-3. G. T.....ic;-.barg

Dr. P. W. i.,!:c!J, D;. D. Gudkl

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sir, 3f

Syntex Corporation, PaIo Alto (Kalifornien, USA)

13-cis-Prostaglandinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen und Prostaglandinderivaten. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 13-cis-Prostaglandinderlvate und Verfahren zur Herstellung solcher Derivate. Uebcwäaes Iac ■

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»· e· a. Ein weiteres Ziel der vor liegenden Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung von eis-Protaglandinderivaten unter Verwendung solcher Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltender Reagentien. Sohliesslich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Methoden für die Herstellung von Prostaglandin durch Umlagerung von 13-cis-Prostaglandinen in die entsprechenden 13-trans-Isomeren.

Prostaglandine sind Verbindungen, welche in chemischer Hinsicht mit Hydroxylfettsäuren mit einer Kette von 20 Kohlenstoffatomen verwandt sind und das Grundskelett von Prostansäuren aufweisen»

13 15 17 19 Prostansäure

Die am Kohlenstoff 11 eine Hydroxylgruppe und am Kohlenstoff 9 eine Ketogruppe aufweisenden Prostaglandine sind als die PGE-Reihe bekannt, während die anstelle der Ketogruppe eine Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindungen als die PGF-Reihe bekannt sind und ferner

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durch eine Nachsilbe α oder β bezeichnet werden, um die Konfiguration der Hydroxylgruppe an der besagten Stelle anzugeben. Die in der Natur vorkommenden Verbindungen sind a-hydroxysubstituierten Verbindungen. Sie können im Molekül verschiedene Ausmasse ungesättigter Stellen, insbesondere in der 5-* 13- und 17-Steilung, enthalten, wobei die nicht gesättigten Stellen ebenfalls durch ein Suffix bezeichnet werden. So bezieht sich beispielsweise PGE₁ auf eine Prostansäure mit einer trans-0lefin•bildung an der 13-Stellung. Im Zusammenhang mit Prostaglandinen und der Definition der primären Prostaglandine sei beispielsweise verwiesen auf S. Bergstrom, "Recent Progress in Hormone Research" 22, Seiten 153-175 (1966) und Science 157, Seite 382 (I967) des gleichen Autors.

. Prostaglandine finden sich in den Geweben von Menschen und Säugetieren stark verbreitet und sind bisher aus natürlichen Quellen nur in sehr kleinen Mengen isoliert worden. Ueberdies ist eine gewisse Zahl der in der Natur vorkommenden Prostaglandine durch chemische Synthese hergestellt worden. Diesbezüglich sei beispielsweise verwiesen auf J. Am. Chern. Soc. 91, 5675 (1969), J. Am. Chem. Soc. 92^ 2586 (1970) und J. Am. Chem. Soc. 93j_ 1489-1¹S93 (1971) und darin erwähnte Bezugsstellen, Vv.?. Schneider et al, J.Am. Chem. Soc. 90, 5895), U. Axen et al, Chern. Comraun., 303 (I969) > und Vi .P. Schneider,

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Chem. Commun. 304.(1969).

Angesichts der bemerkenswerten biologischen und pharmakologischen Eigenschaften dieser Gruppe von Verbindungen wurde diesen Verbindungen äusserstes Interesse entgegengebracht. Es wurden nun neue 13-cis-Prostaglandinderivate und ausgezeichnete Methoden und Reagenzien entwickelt, dank welchen man solche 13-eis-Prostaglandinderivate und Prostaglandine in hoher Ausbeute erhalten kann.

Allgemein können die erfindungsgemässen 13-cis-Prostaglandinverbindungen und deren Derivate durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8, R das Wasserstoffatom, einen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest oder den Chloräthyl-, Dichloräthyl- oder Trichloräthylrest, R das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, R die Oxogruppe oder eine der beiden folgenden

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OH OH u

Gruppen: · _H oder I .. ._H und r·^ OR die Hydroxylgruppe

oder eine säurelabile Aethergruppe bedeuten, wobei die wellenförmige Linie am Kohlenstoff 15 entweder die α- oder ß-Konfiguration angibt, wobei auch isomere Mischungen davon in Betracht gezogen werden, wobei die an den Kohlenstoffatomen 8, 11 und 12 vorhandenen wellenförmigen Linien angeben, dass α- oder ß-Konfigurationen vorliegen können,

Konfigurat ionen vorausgesetzt, dass die/an den Kohlenstoffatomen 8 und und an den Kohlenstoffatomen 11 und 12 jeweils transKonfigurationen sind.

Generell besteht das erfindungsgemässe cis-Octenoläther—Kupfer' '-Lithium-Reagens aus einem Komplex von (dl)- oder optisch aktivem (R)- oder (S)-eis-l-0cten-3-ol-3-äther, einwertigem Kupfer und Lithium in einer geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittelmischung,

Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung des Ootenoläther-Kupfer' ^-Lithium-Reagens besteht generell darin, dass man (1) zuerst eine Lösung herstellt, indem man ein geeignetes Alkyllithium mit einem (dl)-, (R)- oder (s)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-äther in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel unter bestimmten Bedingungen vermischt; (2) dass man eine ein einwertiges Kupfersalz enthaltende Lösung in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel herstellt; (3) dass man ein'eine Komplexverbindung eingehendes

t ■

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OftlGi_NAL

Mittel entweder mit der ersten Lösung oder mit der Cupro-

von
salzlösung vermischt, was/dem zur Verwendung gelangenden, zur Komplexbildung benützten Mittel abhängt, vorausgesetzt dass nicht bereits ein die Komplexbildung lieferndes Mittel in der Cuprosalzlösung vorhanden ist, und dass man schliesslich . (K) die erste Lösung unter bestimmten Bedingungen mit der Cuprosalzlösung vermischt.

Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von 13-cis-Prostaglandinderivaten besteht generell darin, dass man ein 2-(Carbalkdxy-alkyl)-l-oxo-cyelopent-2-en oder 4-Hydroxyäther davon mit dem ein Octenoläther, ein-, wertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Komplexreagens in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch unter reaktionsfähigen Bedingungen so behandelt, dass man die entsprechenden rS-cis-ll-Desoxy-prostaglandin-lS-ätherderivate oder die entsprechenden 11-Aether davon erhält.

Ganz allgemein umfasst das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von Prostaglandinen die Herstellung der entsprechenden 13-cis-Prostaglandine und die anschliessende Umlagerung der 13-cis-DoppelbindUng in eine 13-trans-Doppelbindung.

Die Erfindung sei nachstehend näher erläutert.

Die erfindungsgemässen 13-cis-Prostaglandinverbindungen können als normale oder retro-Isomerkonfigurationen durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

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ORIGINAL INSPECTED

— T -

R3	Nc	c	η3	I	„(CH2) ,JCO2R1
				a •	y^oR4
	• «^2>„«>2e1
/~0R*

(II) ' (Hr)

worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8, R das Wasserstoffatom, einen 1 bis 10 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkylrest oder den Chloräthyl-," Diehloräthyl- oder Trichloräthylrest,

2
R das VJasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,

R^ eine Oxogruppe oder eine der beiden folgenden Gruppen:

OH OH 4

: oder ι ---ττ; und.'/v OR die Hydroxjrigruppe oder

eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die wellenförmige Linie entweder die α- oder ß-Konfiguration wiedergibt. Auch isomere Mischungen der α- und ß-Konfigurationen werden erfindungsgemass anvisiert.

Die obigen Formeln geben individuelle Isomere und racemische und diastereomere Mischungen wieder. Unter die vorliegende Erfindung fallen sowohl die entsprechenden individuellen Isolieren als auch die racemischen und diastereomeren Mischungen davon.

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Unter die vorliegende Erfindung fallen auch pharmazeutisch zulässige Salze der obigen Verbindungen, in welchen R das Wasserstoffatom darstellt. Die bevorzugten Substituenten R sind Wasserstoff

und Methyl. Bevorzugte Substituenten R sind Wasserstoff

u und Hydroxyl. Als bevorzugter Substituent QR gilt die Hydroxylgruppe. Ferner ist η vorzugsweise die Zahl 6. Die besonders bevorzugten Verbindungen können durch die folgenden Formeln als bevorzugte Isomeren und racemische Paare widergegeben werden, worin die horizontal orientierten Paare Spiegelbilder darstellen:

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OfilÖJNAL INSPECTED

(III)

OH

JIz(CH₂) ^O₂R¹'

OH

(Illr)

(IV)

OH

(V)

ΌΗ

L ..(CH₂)₆CO₂R

OH

(CH₂)

-=/ OH

(IVr)

(Vr)

(VI)

OH

OH

OH

(VIr)

OH

OH

(VII) 409807/11 U _{VIIr)

(VIII)

>H OH

(VIIIr)

'OH

(IX)

OH

(IXr)

OH

(X)

OH 1.(CH₂J₆CO₂R

''OH

(Xr)

OH

.(CH₂J₆CO₂R

•OH

(XI) OH

CH₂J₆CO₂R

OH

(XIr)

OH

.(CH₀J ,-CO₀R

OH

(CII₂) ₆CO₂R

(XII)

W OH

409807/11U •OH

(XIIr)

(XIII)

•OH"

(XIIIr)

(XIV)

iH

OH

• OH

(XIVr)

1'

worin Tl das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet .

Beispiele von typischen, erfindungsgernässen 13-cis-Prostaglandinen werden in den nachstehenden Beispielen erläutert.

Das aus einem Octenoläther, einwertigem liupfer und Lithium bestehende Reagens besteht erfindungsgemäss aus einer Mischung. Vielehe im wesentlichen aus (dl) und/ oder optisch aktiven (R)-Isomeren und/oder optisch aktiven

(S)-isomeren der Verbindungen der folgenden Formeln ■

409807/11U

besteht:

[CH (CH₂) ^CHCH=CH ]_;

Li und OR

C ^C) (χΛ

, (CH₂) ^CHCH=CH ]Cu^{U }} LiX OR

worin der über der Doppelbindung wiedergegebene Buchstabe (c) die cis-Konfiguration, X ein Halogenid und OR eine säurelabile Aethergruppe bedeuten und die wellenförmige Linie entweder hinweist auf eine (dl)-Mischung in Bezug auf dieses Asymmetriezentrum oder auf das optisch aktive (R)- oder (S)-Isomer. Es handelt sich um eine Mischung in Form eines Komplexes mit einem elektronenreichen neutralen Komplexbildner, v/elcher mit Uebergangsmetallen eine koordinative Bindung in einem geeigneten, inerten Lösungsmittelgemisch eingeht.

Die Verbindungen der obigen Formeln sind in typischer Weise und bevorzugter Weise entweder raeemische (dl)-Mischungen oder reines (R) oder (S)-optisch aktives Isomer. Die optisch aktiven (R)- und (S)-Isomeren werden besonders bevorzugt, weil sie eine selektive P- oder a-Konfiguration am Kohlenstoff 15 in Bezug auf das entsprechende Äsymmetriezentrurn im 13-cis-Prostaslandiriprodukt liefern. In jenen Fällen, in denen man das aus; Octenoläther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehende;

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SAD ORIGINAL

Reagenz zur Erzeugung eines Prosta.glandinätherderivates, welches eine leicht spaltbare 15~Aethergruppe aufweist, zu verwenden beabsichtigt, wird die Gruppe OR vorzugsweise die 2'-Methoxyprop-2'-oxygruppe sein. _;

Geeignete Halogenide sind Fluoride, Chloride, Bromide und Iodide. Als bevorzugtes Halogenid kommen Iodide in Frage. Geeignete inerte Lösungsmittelrnisehungen sind beispielsweise Mischungen von Alkanen und Asthera. Geeignete Alkane sind beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan usw. Geeignete Aether sind Diäthyläther, Methyläther usw. Die bevorzugten Lösungsmittelrnisehungen bestehen aus einer i Mischung von Hexan und Diäthyläther. Eine geeignete Lösungsmittelkonzentration liegt typischerweise im Bereiche von ungefähr 0,5 bis 50 Gew.-^ und vorzugsweise ' von 2 bis 10 Gew.-$, bezogen auf die Octenolätherkompo- : nente. Die zu verwendende Lösungsmittelkonzentration hängt weitgehend von den besonderen Zuständen und Konzentrationswerten ab, so dass man sowohl oberhalb als auch unterhalb des angegebenen Bereiches arbeiten kann.

Geeignete Komplexbildner sind beispielsweise: (l) Alkylalkylendiamine der Formel: R^R^N-(CH₂)_n-NR^ll]_t, worin η die Zahlen 2 oder 3 bedeutet und R-!, Rg, R-I und R]₁ unabhängig voneinander Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen. Somit umfassen geeignete Alkylallrylendiainincbeinx;ie].sweise N,N,N¹ ,N¹ -Tetramethyl-

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BAD 0RH3INAL

233Λ764

methylendiamin und Ν,Ν,Ν* ,N^f r-Tetramethylpropylendiämin etc.; (2) Diamine mit einem Naphthalinkern der Formel:

pi

^R3

N N

worin R|, R^, R.j und R₂J

die obigen Bedeutungen haben; (3) Alkylpiperazine der Formel:

R₁ ¹N NRl

¹X / ²

worin R| und R^

die obigen Bedeutungen haben; (4) polyzyklische Diazoheterozyklen, wie z.B. Spartei'n usw.; (5) Trialkyl-(C₁-C₂J)-PhOSPhItB, wie z.B. Trimethylphosphit, Triäthylphosphit; Tri-(n-propyl)-phosphit; Triisopropylphosphit; Tri-(n-butyl)-phosphit; Triisobutylphosphit usw.; Trialkyl-(C-,-C ^-phosphine, z.B. Trimethylphosphin; Tri-(n-propyl)-phosphin; Triisopropylphosphin; Triisobutylphosphin; Tri-(n-butyl)-phosphin; Tr-iäthylphonphin u.ow. Ferner kombinierte Kornploxbildner-Kuprersalze, wie'z.E.

4Q9807/1 1 U

BAO OHKSINAL

Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid usw.

Die bevorzugten Komplexbildner sind Tetraalkylalkylendiamine der oben definierten Art, Trialkylphosphite aus der Gruppe, bestehend aus Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Tri-(n-propyl)-phosphit, Triisopropylphosphit, Tri-(n-butyl)-phosphit und Triisobutylphosphit; Trialkylphosphine, wie Trimethylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-(n-propyl)-phosphin, Triisopropylphosphin, Tri-(n-butyl)-phosphin und Triisobutylphosphin; und kombinierte Komplexbildner und Cuprohalogenidsalze, z.B. Bis-(trimethylphosphit)-Cupro3odid. Die besonders bevorzugten Komplexbildner sind N,H,N' ,N'' -Tetramethyläthylendiamin; Trimethylphospb.it·; Tri-(n-butyl)-phosphin und Bi s-(trimethylpho spill t)-Cupro iodid.

In der vorliegenden Patentschrift haben die folgenden Bezeichnungen die folgenden Bedeutungen,, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges ausgesagt wird. Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis · 10 Kohlenstoffatomen. Als"Niedaralkyl" sollen sowohl geraukettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden sein. Die Bezeichnung "Uiederalkcxy" bezieht sich auf die Gruppe -OP", worin R" einen niederen Alkylrest bedeutet. Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bozlokt sich auf Cyeloalkylgvuppen mit

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BAD ORK3INAL

5 °is 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste usw.

Die Bezeichnung "säurelabiler Aether" bezieht sieh auf solche säurelabilen A ether gruppen., welche durch schwache saure Hydrolyse gespalten werden können und vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoff atome aufweisen* Typische sänirelabile Aethergruppen sind beipsielsweise 1 * -MethQxyprop-2* -oxy; 1 * -Rethoxyä thoxy; 1 * -A ethoxyäthoxy; Phenoxymethoxy; 2¹-Methoxyprop-2¹ -oxy; Tetrahydropyranyl^¹ -oxy; Tetrahydrofuran-2^f-oxy; 2¹ -Butoxyprop-2'-oxy; 1* -Pent-^-oxyeyolohexyl-l¹ -oxy usw. Die Bezeichnungen "säurelabile und basenlabile Acyloxygruppen" und "durch Säure und Basen hydrolysierbare Acylgruppen" beziehen sich auf säurelabile Ester und Acylgruppen und basenlabile Ester und Acylgruppen der üblicherweise verwendeten Art, vorzugsweise auf solche, die sich von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableiten. Typische hydrolysierbare Acylgruppen sind beispielsweise Acetyl, Propyionyl, Butyryl, t-Butyryl, Valeryl, Icovaleryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Undecanoyl, Lauroyl, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Nitrobenzoyl, Phenylacecyl, Phenylpropionyl, o-, tn-, p-Methylbenzoyl, ß-Cyclopentylpropionyl, Dihydrocinnamyl usw.

Die Bezeichnung "Komplexbildner" bezieht sich auf

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elekronenreiche.neutrale Substanzen, üblicherweise als Liganden bezeichnet, welche mit Uebergangsmetallen eine koordinative Bindung eingehen. Typische Liganden sind beispielsweise tertiäre Amine, Phosphine, Phosphite, . Sulfide, Cyanide, Isonitrile usw.

Die Bezeichnung "Halogenid"bezieht sich auf Fluoride, Chloride, Bromide und Jodide.

Die Prostaglandine und Prostaglandinderivate sind weiter oben und nachstehend als Prostansäurederivate beschrieben. Die Bezeichnung Prostansäure bezieht sich auf die strukturelle Konfiguration, wie sie weiter oben in dieser Beschreibung"angegeben worden ist.

Die Bezeichnung (dl) bezieht sich allgemein auf racemische Mischungen. Wo diese Bezeichnung als B?efix zu einer bestimmten isomeren Struktur oder in einer Wortformel verwendet* wird, bedeutet dies eine racemische Mischung der angegebenen isomeren Verbindung und ihres Spiegelbildes. So bezieht sich beispielsweise die Formulierung (dl)-9-Oxo-llä-hydroxy-15a-hydroxy-prost-cis-13-ensäure auf eine gleiche Mischung der angebenen Struktur und deren Spiegelbild:

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ORIGINAL !NSPECTgD

Spiegelbild

worin die punktierte Bindelinie die α-Konfiguration und die ausgezogene Bindelinie die ß-Konfiguratiön bedeuten.

Die Bezeichnung "retro" bezeichnet ein Isomer eines tatsächlichen oder hypothetischen Isomerenpaars, worin die Seitenkette, Vielehe an der 8- und 12-Stellung der

ent-Prostansäure haftet, die ygegengesetzte Konfiguration zum vorerwähnten Isomer (welches die C-8, C-12 Konfiguration von Prostansäure hat) aufweist, wobei im Zusammenhang mit den retro-Verbindungen die Bezeichnung "Epi" eine Substituentenkonfiguration angibt, welche die gleiche ist wie das vorhergehende Isomer an Jener Stellung. Die Orientierung der eis- oder trans-Doppelbindung ist die gleiche in beiden erwähnten Isomeren und dem retro-Isomer. So hat beispielsweise die 9», lla, 15a-Trihydroxy-prost-eis-13-ensäure die strukturelle Konfiguration:

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ORIGINAL INSPECTED

OH

ΌΟΗ

während demzufolge die retro-9ß, lip, 15-Epi-tr!hydroxyprost-cis-13-ensäure der folgenden strukturellen Konfiguration entspricht:

OH

COOH

=y "oh

Die obige Struktur' könnte auch als retro-9p., lip, 15α-Trihyöroxy-prost-cis-lo-ensäuro bezeichnet werdon.

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BAD 0RK5INAL

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Auch die Bezeichnung 13-CIs-PGE₁ bzw. -PGP bezieht sich auf ein Isomer der gleichen Konfiguration wie das Prostaglandinisomer mit der Bezeichnung PGE, oder PGF₁, weist aber die cis-Konfiguration in Bezug auf die 13-Olefindoppelbihdung anstelle der trans-Konfiguration auf. In ähnlicher Weise beziehen sich die Bezeichnungen retro-13-cis-PGE-j^ und retro-13-cis-PGP₁ auf das entsprechende Isomer, worin die 13-0lefindoppelbindung die cis-Konfiguration hat und die an den verbleibenden Asymmetriezentren vorhandenen Substituenten Konfigurationen aufweisen, Vielehe entgegengesetzt sind jenen von Prostaglandin, üblicherweise als PGE-, oder PGF, bezeichnet. Auch in Bezug auf die C-8, 0-11, C-12, C-13 und C-15-Stellungen wird die gleiche Zahlenbezeichnung verwendet ungeachtet der tatsächlichen Zahl von Kohlenstoffatomen in der oberen (sauren) Kette. Beschreibt man daher eine Verbindung mit einer kleineren oberen Kette als Prostansäure, so wird die Bezeichnung 6-Desalkylen verwendet, um diese Differenz anzuzeigen. Somit bedeutet beispielsweise die Bezeichnung 6-Desbutylen-9ot, 11a, 15a-trihydroxy-prost-cis-13-ensäure die Verbindung der folgenden Struktur:

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OH

OH

COOH

In ähnlicher V/eise wird die Bezeichnung 6-Homoalkylen verwendet, um einen oberen Grenzwert für die Kettenlänge, welche höher ist als der obere Grenzwert der Kettenlänge für die normale Prostansäure, zu bezeichnen. Somit bezieht sich beispielsweise die Bezeichnung: 6-Homoäthylen-9a, 11a, 15a-trihydroxy-prost-cis-13-*ensäure auf eine Verbindung der folgenden Struktur:

OH

COOH

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ORIGINAL INSPECTED

Um in das neue Verfahren für die Herstellung des aus Oetenoläther, einwertigem Kupfer und Lithium bestehenden Reagens mehr einzutreten, ist darauf hinzuweisen, dass es

wesentlich ist, dass dieses Verfahren so durchgeführt wird, dass man zwei getrennte Subkomponentenlösungen herstellt, nämlich eine Komponente, welche die Octenoläther-Lithium-Komponente enthält, und eine Komponente, welche die Komponente mit einwertigem Kupfer enthält, worauf man diese Lösungen unter gesteuerten Bedingungen vermischt. Ferner muss eine der Subkomponentenlösungen überdies den Komplexbildner enthalten, wobei dies vom verwendeten Komplexbildner abhängig ist.

Demzufolge kann man die Octenoläther- und Lithium-Subkomponentenlösung dadurch herstellen, dass man ein geeignetes Alkyllithium mit einem geeigneten Jodoctenoläther in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -100⁰C bis 20⁰C während ungefähr 1 bis 60 Minuten vermischt. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -80°C bis O⁰C während ungefähr 20 bis 40 Minuten. Als Alkyllithium eignen sich beispielsweise Methyllithiuir,, Aethyllithium, n-Propyllithium und n-Butyllithium, wobei man η-Butyllithium bevorzugt. Geeignete Jodoctenoläther, v/elche man verv/enden kann, sind entweder raceinische (dl) Mischungen oder das reine (R) oder (S) opt:i sch aktive

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ß 0RK3INAL

2334754

Isomer der folgenden Formel:

s^R

worin der über der Doppelbindung erwähnte Buchstabe (c) die cis-Konfiguration und -OR eine Gruppe, welche aus säurelabilen Aethergruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen besteht, bedeuten und die wellenförmige Bindelinie ein aymmetrisches KohlenstoffZentrum wiedergibt

als

und sowohl das (dl) racemische Gemiseh~^äuch das individuelle (R) oder (S) optisch aktive Isomer anzeigt.

von

Es können auch Gemisehe"7[dl-)-3--J^od-eis-l-octen-3-ol-3-äther, (R)-l-Jod-eis-l-octen-3-ol-3-äther und (S)-l-Jod-c's-l-octen-3-ol-3-äther verwendet werden, doch stellt dies nicht eine bevorzugte Ausführungsform dar, weil die stereochemische Selektivität des optisch aktiven (R)-Reagens und (S)-Reagens einen primären Vorteil bietet. Durch Verwendung einer Mischung mit dem (dl)-Reagens oder mit den einzelnen Verbindungen würde dieser Vorteil ausgemerzt. Daher wird man vorzugsweise reine (R)-l-Jod-eis-l-octen~3-ol~3-ä.ther und die reinen (S)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-äther verwenden. Man könnte auch Mischungen von verschiedenen 3-Aethern verwenden, beispielsweise (S)-l-Jod-3~(2'-methoxyprop-2'~oxy)-cis-1-octen und (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-1-octen.

Die bevorzugten Jodoctenoläther sind: 409807/nU

(dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(2*-methoxyprop-2^f-oxy)-cis-1-octen; (S)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxyj-cis-l-octen?

(dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2¹ -oxy)-cis-1-octen; (R)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-1-octen und (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-l-octen.

Wegen der isomeren Selektivität wird man vorzugsweise die folgenden Jodoctenoläther verwenden:

(R)-l-Jod-3-(2¹-methoxyprop-2'-oxy)-cis-1-octen; (S)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-1-octen; (R)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-cis-1-octen; (S)-I-Jod—3-(tetrahydropyranyl-2¹ -oxy)-cis-1-octen; (R)-l-Jod-3-methoxymethoxy-cis-l-octen und (S)-l-Jod-3-methoxymethoxy^cis-l-octen.

Wie bereits oben ausgeführt, liefern die 3-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-reagenzien Prostaglandinätherderivate, welche sehr leicht abspaltbare 15-Aethergruppen aufweisen.

Da diese Behandlung und auch die anschliessenden Behandlungen bei wesentlich reduzierten Temperaturen durchgeführt werden können, ist es erforderlich, dass das inerte, organische Lösungsmittel einen unterhalb der bestimmten Behandlungstemperatur liegenden Schmelzpunkt aufweist, um dafür Gewähr zu bieten, dass ein flüssiger Zustand aufrechterhalten bleibt. Geeignete Lösungsmittel

U 0 9 8 0 77 11 U original inspected

sind Alkanlösungsmittel mit einem Schmelzpunkt unterhalb der zur Anwendung gelangenden Behandlungstemperatur. Bei Erhöhung der Behandlungstemperaturen kann auch ein leicht breiterer Bereich an Lösungsmitteln Verwendung finden. Geeignete Alkanlösungsmittel, welche im Temperaturbereich von -100⁰C bis 20⁰G verwendbar sind, sind beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan usw. Besonders gute Resultate erhält man bei Verwendung von Hexan.

Die Kupferkomponentenlösung kann dadurch hergestellt werden, dass man ein Cuprohalogenidsalz in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel löst. Die Behandlung erfolgt typischerweise bei ungefähr 0 bis 30⁰C. Die zu verwendete Temperatur ist bezüglich dieser Behandlung nicht von wesentlicher Bedeutung, doch ist es im Hinblick auf den Umstand, dass die letzte Mischstufe bei niedrigen Temperaturen, d.h. von solchen im Bereiche von -100⁰C und +20⁰C, durchgeführt werden kann, erforderlich, dass das inerte Lösungsmittel einen Schmelzpunkt aufweist, welcher unterhalb der Temperatur liegt, bei welcher die letzte Mischstufe stattfindet. Geeignete Lösungsmittel sind Aetherlösungsmittel mit einem Schmelzpunkt unterhalb jener Temperatur, wie sie bei der letzten Mischstufe verwendet wird. Geeignete Aetherlösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther, Methyläther usw. -Die besten Resultate erhält man mit

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' Diäthyläther. Verwendbare, geeignete Cuprohalogenide sind Cuprojodid, Cuproflüorld, Cuprochlorid und Cuprobromid. Die besten Resultate erhält man mit Cuprojodid. Vorzugsweise verwendet man eine Konzentration des Cuprohalogenldsalzes im Bereiche von ungefähr 0,5 bis 50 Gew.-j6 und vorzugsweise von 2 bis 10 Gew.-%, doch kann man auch hier je nach Bedarf und je nach Konzentrationswerte grössere oder kleinere Mengenbereiche anwenden.

Wie bereits erwähnt, muss der Komplexbildner in einer der Subkornponenten^ lösungen vor dem Zusammenbringen der Lösungen zugegen sein. In jenen Fällen, in denen man eine Kombination von Komplexbildner und Cuprohalogenid, z.B. Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid, verwendet, ist der Komplexbildner in der Kupfer-(1)-Subkomponcntenlösung zugegen und die Kupferkomponentenlösung kann in der gleichen Weise wie oben hergestellt werden, wobei man lediglich das Cuprohalogenid durch die Kombination von Komplexbildner und Cuprohalogenid ersetzt.

Verwendet man einen Trialkylphosphit- oder TrialkylphosphinkomplexbiIdner, so wird der Komplexbildner der Cuprohalogenidlösung zugegeben. Diese Zugabe kann entweder vor oder nach der Zugabe des Kupfer(l)-salzes zum Lösungsmittel geschehen. Typischerweise wird das Kupfer(l)-salz und der Phosphlt- oder Phospinkomplex ungefähr zur gleichen Zeit zugegeben. Geeignete Phosphit-

^09807/1114

ORfGJNAL INSPECTED

und Phosphinkomplexbildner sind Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Trl-(n-propyl)-phosphit und Tri-(n-butyl)-phosphit; Trimethylphosphin, Triäthylphosphin, Tri-(npropyl)-phosphin und Tri~(n~butyl)-phosphin« Typischerweise erhält man bessere Resultate mit Phosphitkomplexbildner als mit Phosphinkoraplexbildnern. Als bevorzugter, phosphitkomplexbildner sei Trimethylphosphit und als bevorzugter Phosphinkomplexbildner Tri-(η-butyl)-phosphin genannt.

V/erden Komplexbildner vom Diamintypus, z.B. Tetraalkylalkylendiamine, eine Naphthalinbrücke enthaltende Diamine, Alkylpiperazine usw., verwendet, so wird der Komplexbildner zur Octenoläther-Lithium-Lösung hinzugegeben, wobei die Zugabe nach der Zugabe des Alkyllithiisims und Jod-cis_roctenoläthers und nach dem Stehenlassen der Lösung geschehen muss. In diesem Falle erfolgt die Zugabe des Komplexbildners bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100⁰C bis 20⁰C und vorzugsweise im Bereiche von 8o°C bis O⁰C während ungefähr 20 bis k0 Minuten· Der Diaminkomplexbildner ist vorzugsweise ein Tetraalkylalkylendiamin der oben beschriebenen Art. Die besten Resultate erhält man unter Verwendung von N,N,N¹ ,N' -Tetramethyläthylendiarnin.

In jenen Fällen, in denen die Cuprojodidlösung

den Komplexbildner enthält, kann die letzte» Misch-409807/1114

ORIGINAL INSPECTED

behandlung dadurch vorgenommen werden, dass die Octenoläther-Lithium-Lösung und die Cuprohalogenidlosung bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -8o°C bis O⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden vermischt wird. Die Behandlung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr -JlO⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 6 stunden durchgeführt. Man wird ferner die Kupfersalzlösung vorzugsweise auf den Mischteinperaturbereich- kühlen, wenn sie sich noch nicht innerhalb dieses Temperaturbereiches befindet.

Sofern die Octenoläther-Lithium-Lösung den Komplexbildner, z.B. Diamine, enthält, kann die letzte .Mischbehandlung durch Zugabe der Octenoläther-Lithium-Lösung zur Cuprohalogenidlosung bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -10O⁰C bis +2O⁰C und vorzugsweise von ungefähr -8o°C bis 0⁰C durchgeführt werden. Nach dem anfänglichen Vermischen wird die Temperatur auf ungefähr -50°C bis O⁰C und vorzugsweise auf ungefähr 20⁰C erhöht und dann diese Temperatur während ungefähr 5 Minuten bis 6 Stunden und vorzugsweise während ungefähr 20 bis kO Minuten aufrechterhalten. Auch in diesem Falle sollte die Cuprohalogenidlosung zuvor auf ungefähr -100⁰C bis 20⁰C und vorzugsweise auf ungefähr -80°C bis O⁰C (sofern sie sich nicht bereits innerhalb dieses Temperaturbereiches befindet) vor der Zugabe der Octenoläther-Lithium-Lösung

409807/11U

gekühlt werden. .

Verwendet man einen Tri-(alkyl)-phosphit- oder Tri-(alkyl)-phospinkomplexbildner₄ so wird man die entsprechenden Subkomponentenlösungen in entsprechenden t Verhältnissen mit Vorteil beimischen, um letztendlich eine Mischung zu erhalten, welche das folgende Komponentenverhältnis, bezogen auf die ursprünglichen Ausgangsmaterialien, pro Mol Jodoctenoläther aufweist:

1 Mol Alkyllithium;

0,05 bis 2 Mol Cuprohalogenid;

0,1 bis 4 Mol Trialkylphosph.it oder Trialkylphosphin.

Die besten Resultate erzielt man, wenn das endgültige Gemisch, bezogen auf die Ausgangsmaterialien, ungefähr Mol Alkyllithium, ungefähr 0,5 Mol Cuprohalogenid und ungefähr 1 Mol Trialkylphosphit bzw. Trialkylphosphin pro Mol Jodoctenoläther enthält.

Sofern man einen Tetraalkylalkylendiaminkomplexbildner verwendet, sollten die entsprechenden Lösungen in solchen Verhältnissen miteinander vermischt werden, dass man letztendlich eine Mischung erhält, welche ungefähr das folgende Komponentenverhältnis, bezogen auf die ursprünglichen Ausgangsmaterialien, pro Mol Jodootenoläther enthält;

1 Mol Alkyllithium;

408807/11U

ORIGINAL INSPECTED

0,05 bis 2 Mol Cuprohalogenid; . " - ■ 0,1 bis 4 Mol Tetraalkylalkylendiamin

Die besten Resultate erzielt man,"wenn ungefähr 1 Mol Alkyllithium, ungefähr 0,5 Mol Cuprohalogenid und ungefähr 0,5 bis 1 Mol Tetraalkylalkylendiamin pro Mol Jodoctenoläther verwendet werden.

Verwendet man B.s-(trimethylphosphit)-Cuprojodid, so ist es wünschenswert, dass die entsprechenden Lösungen in solchen Mengenverhältnissen vermischt werden, dass man letztendlich eine Mischung erhält, welche ungefähr das folgende Komponentenverhältnis, bezogen auf die ursprünglichen Ausgangsmaterialien, pro Mol Jodoctenoläther enthält:

1 Mol Alkyllithium;

0,05 bis 2 Mol Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid.

Die besten Resultate erzielt man bei Verwendung von ungefähr 1 Mol Alkyllithium und ungefähr 0,5 Mol Bis-(trimethylphosphit)-Cuprojodid pro Mol Jodootenoläther.

Das erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemässen cj-Oxo-lS-cis-prostaglandinderivate lässt sich schematisch durch die folgende allgemeine Reaktionsgleichung wiedergeben:

409807/1-1U

ORIGINAL INSPECTED

(dl)

(A)

(CHj COOR

«u Π.

I¹¹

(IA)

l"
worin R einen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, den Chloräthylrest, den Dichloräthylrest oder den Trichloräthylrest, R" das Wasserstoffatorn oder eine libliehe, säurelabile Aethergimppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und Z das als Komplex vorliegende Octpnoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltende .Reagens dieser Erfindung bedeuten und OR der Aethergruppe des besagten als Komplex vorliegenden, Octenoläther, einwertigen Kupfer und Lithium enthaltenden Reagens entspricht und die wellenförmige Linie entweder die α- oder β-Konfiguration bedeutet oder aber Mischungen von Isomeren, welche die α- und ^-Konfiguration aufweisen, Wahrend die wellenförmigen Linien an den 8-, 11- Und 12-Stellungen die α- und ß-Konfiguration anzeigen, wobei die Substituenten an den in 8- und 12-Stellungen sowie die in den 11- und 12-Stellungen vor-

4Q9807/11U

handenen Kohlenstoffatome in trans-Stellung zueinander stehen, d.h. entgegengesetzte Konfigurationen aufweisen. Das Verfahren kann durchgeführt werden, indem man das geeignete Ausgangsmaterial der Formel A, welches den gewünschten R Substituenten und die gewünschte Seitenkette aufweist mit dem erfindungsgemässen, als Komplex vorliegenden cis-Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Reagens unter reaktionsfähigen Bedingungen behandelt. Die Behandlung kann bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -100⁰C bis 20⁰C und vorzugsweise bei ungefähr -8o°C bis O⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 2k Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Behandlung durch direkte Zugabe einer Lösung des Cyclopentenonausgangsmaterials der Formel A in einem inerten organischen Lösungsmittel zum erfindungsgemässen Reagens. Geeignete, inerte organische Lösungsmittel umfassen beispielsweise Diüthyläther, Methyläthyläther und dergleichen. Wesentlich bessere Resultate werden auch erhalten, wenn man frisch zubereitete, als Komplexe vorliegende, Octenoläther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltende Reagenzien verwendet.

Das vorliegende Verfahren weist den wichtigen Vorteil auf, dass die Octenyl-3-äthersoiienkette sich an einer entgegengesetzten .Konfiguration zur Carbalkoxyhexy!seitenkette, d.h. α, β oder β, α, an den

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Cyclopentanteil anlagert, wodurch die Isomerenselektiyität erhöht und die Bildung von unerwünschten isomeren Nebenprodukten, in welchen die Seiten

ketten die gleiche Konfiguration, d.h. α, α oder aber ß, p, aufweisen, verhindert wird, wobei überdies, verglichen mit den üblichen Prostaglandinsynthesen, hohe Ausbeuten erzielt werden.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung von racemischen Reagenzien in typischer Weise ein Produkt liefert, welches bezüglich der C-15-Stellung stereospezifisch ist und dies im Gegensatz zur diastereomeren 15a- und 15P-Isomerenmischung, welche man erwarten sollte. Es wurde somit festgestellt, dass die Verwendung eines sich von einem (dl)~l-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-äther ableitenden Reagens den entsprechenden enantiomeren 15ß-Aether-13-cis-prostansäureester (z.B. Formel III) und retro-15o&"Aether-13-eis-prostansäureester (z.B. Formel IHr) ohne Bildung oder nur unter Bildung 'unbedeutender Mengen der entsprechenden 150t- und retro-15P-Aefcher (z.B. Formeln IV und IVr) - liefert. Ferner erhält man bei Verwendung eines optisch aktiven (R)-Jodcis-l-oeten-3-ol-3-äthers oder eines reinen optisch aktiven (S)-Jod-cis-l-octen-3-ol-3-ätherderivates die entsprechenden Produkte als einzelne Enantiomere. Somit

409807/11H

ORIGINAL INSPECTED

liefert das optisch aktive (R)-Reagens den entsprechenden 15ß-Aether-r5-cis-prostansäureester, d.h. (R)-Konfiguration am Kohlenstoffatom, (z.B. Formel III), während das optisch aktive (S)-Reagens zum entsprechenden retro-15a-Aether-13~ciG-prostansäureester, d.h. (s)-Konfiguration am Kohlenstoffatom 15, (z.B. Formel IHr), führt. Hinzu kommt, dass bei Verwendung eines reinen, optisch aktiven (R)-oder (S)-Reagens die Bildung eines Gemisches von isomeren Verbindungen ausgeschlossen wird.

Wünscht man andere isomere Produkte, z.B. solche der Formeln IV und IVr, so können diese Produkte durch Epimerisierung via Solvolyse der entsprechenden 15P- und retro-^i-Aether-ljJ-cis-prostansäureester, z.B. der Formeln III und HIr, erhalten werden. Es wurde festgestellt, dass man im Falle der Verbindungen der Formel

2
I, worin R das Wasserstoffatom dax'stellt, dieses Ziel durch Solvolyse nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema erreichen kann:

40*807/111*

°"'GfNAL INSPECTED

(CH₂)_nCO₂R

Ms

OH

'OH

l"

worin R die obige Bedeutung nat und Hs die Methansulf onylgruppe bedeutet, vrMhrend die durch wellenförmige Linien in der 8- und 12-Stellung vorhandenen Substituenten in der trans-Form zueinander vorhanden sind.

Bei der ersten Stufe dieser Behandlung wird der 15f>-Hydroxysubstituent in an sich üblicher V/eise rnesyliert bzvi. tosyliert. Dies kann beispielsweise durch Bohanciluns mit Methansulfonylchlorid in einem geeigneten

409807/1 1 U

inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -4o°C bis -5⁰C während ungefähr 10 Minuten bis 2 Stunden geschehen. An Stelle von Methansulfonylchlorid kann man auch andere niedere Alkansulfonylchloride oder Phenylsulfonylchloride verwenden. Das erhaltene Gemisch wird hierauf vorzugsweise lediglich auf ungefähr Umgebungstemperatur gebracht, worauf man mit Wasser wäscht und dabei eine Zweiphasenfraktion, bestehend aus Wasser und Methylenchlorid erhält. Die Mefthylenchloridproduktfraktion wird abgetrennt und hierauf (Stufe 2) mit wässrigem Aceton behandelt. Diese Behandlung wird typischerweise bei Temperaturen im Bereich von ungefähr 10 bis 30⁰C, gewöhnlich bei Zimmertemperatur, während ungefähr 2 bis 48 Stunden und vorzugsweise während ungefähr bei 12 bis 24 Stunden durchgeführt. Wie aus der obigen Reaktionsgleichung zu entnehmen ist, besteht das erhaltene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden l^a- und 15P-Isomeren. Die Behandlung kann sowohl an beiden reinen Enantiornercn als auch an Mischungen von Enantiorneren durchgeführt werden. Das Mengenverhältnis an 15a- zu 15ß-l3omerem liegt im allgemeinen in einem Bereiche von ungefähr 40:6o bis 6O:4O. Verwendet man ein racendsches enantiomereη Paar als Ausgangnmaterial für die SoI-volyse, so erhält man als Produkt eine Mischung von zwei

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verschiedenen racemischen Paaren von Enantiomeren. Ferner kann man gewünschtenfalls eine Differenzierung im Mischungsverhältnis erreichen, indem man das gewünschte, reine 15a- oder 15$-Isomer,(erhalten durch Verwendung der optisch aktiven Reagentien, wie oben beschrieben worden ist) dem Produkt zugibt.

Wünscht man die Herstellung von 15ci- und 15P-ISO-

nierenmischungen mit einer Hydroxylfunktion am Kohlen-

2
stoff 11, d.h. worin R die Hydroxylgruppe bedeutet, so ist es bei dieser Arbeitsweise vorzuziehen, ein 13-cis-Prostaglandin, welches am Kohlenstoff 15 eine leicht spaltbare, säurelabile Aethergruppe aufweist, z.B. 0R=2'-Methoxyprop-2'-oxy, und am Kohlenstoff 11 eine beständigere, säurelabile Aethergruppe, z.B. R =Tetrahydropyranyl-2'-oxy, herzustellen. Die Epimerisierung kann hierauf nach dem nachstehend schematisch wiedergegebenen Verfahren durchgeführt werden:

409807/11H

ORIGINAL INSPECTED

(CH₂J_nCO₂R

'•OH

OTHP

■O-CH--OCH O²

OMs

OH

worin -OTHP Tetrahydropyranyl-2'-oxy, -OMS Methanßulfonyloxy oder ein äquivalente Gruppe bedeutet und R

1"

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ORIGINAL INSPECTED

die obige Bedeutung hat.

Die erste Stufe bei dieser Behandlung kann unter ausreichend milder, beliebiger saurer Hydrolyse erfolgen, um die A,ethergruppe am Kohlenstoff 15 (der Einfachheit halber als Methoxypropoxyrest gezeigt) abzuspalten, ohne die am Kohlenstoff 11 vorhandene . Aethergruppe (der Einfachheit halber als Tetrahydropyranyloxygruppe gezeigt) abzuspalten. Im Falle von C-15-Methoxypropoxy- und C-Il Tetrahydropyranyloxy kann dies bequem durch Behandlung mit wässriger Essigsäure (vorzugsweise 10 bis 25 Gew.-^) bei ungefähr 0 bis 40°C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur während ungefähr 1 bis 6o Minuten geschehen. Die verbleibenden Arbeitsstufen, d.h. die Mesylierung und Solvolj^se, können nach den Angaben, wie sie im Zusammenhang mit den in 11-Stellung ein Wasserstoffatom (R = Wasserstoff) enthaltenden 13-cis-Prostaglandinderivaten beschrieben worden ist, durchgeführt werden.

Die PGP-Reihe der 13-cls-Prorjtaglandinderivate der Formel I können durch Reduktion der entsprechenden PGE-13-cis-prostaglandinderivate erhalten werden:

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23347S4

OH

OH

(CH₂)_nC0₂R

12 h
worin R , R und OR und die viellenf örmigen Linien die obigen Bedeutungen haben.

Die entsprechenden 9*15-Dihydroxy~prost-13-ensäuren und die niederen Alkylester können dadurch erhalten werden, dass man die entsprechende 9~0xofunktion zur entsprechenden 9-Hydroxyfunktion reduziert. Dies kann in bequemer Weise durch Behandlung mit Natriumborhydrid in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, geschehen. Diese Behandlung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 0 bis 25⁰C während ungefähr 1 bis 10 Stunden. An Stelle von Methanol kann man selbstverständlich auch andere geeignete Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw., verwenden. Da die Reduktion nicht selektiv verläuft, 1st die Zahl an Isomeren im erhaltenen Reaktionsgemisch die Doppelte jener im Ausgangsmaterial und zwar wegen der Einführung des Asyrrimetriezentrums am Kohlenstoff 9» Somit wird in jenen Fällen^ in denen reine 15a-Hydroxy- oder l^P-Hydroxyausgangsmaterialien

409807/1 IU

-M-

233Λ754

verwendet werden, das erhaltene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden 9°-- und 9ß-Hydroxyepimeren bestehen. Die erhaltenen reinen ^a- und 9ß-Hydroxyepimere können ,in an sich üblicher Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographi'e, getrennt werden. Wünscht man somit reine Enantiomere, so wird man vorzugsweise reines enantiomeres Ausgangsmaterial verwenden, um die Anzahl der enantiorneren Produkte zu verringern und die Trennung zu erleichtern.

Die säurelabilen Aethergruppen am Kohlenstoff 11 und/oder am Kohlenstoff 15 können durch übliche milde saure Hydrolyse entfernt werden. So kann man beispielsweise die Aethergruppen bequem durch Behandeln mit einer , 50 bis 75 gew.-$igen wässrigen Essigsäurelösung bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15⁰C bis 50⁰C und üblicherweise bei Zimmertemperatur während ungefähr 5 bis 48 Stunden entfernen. Die Säuren der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Spaltung der entsprechenden R'-Ester. Dies kann durch ein beliebiges geeignetes mikrobiologisches, enzymatisches Verfahren für die Spaltung von Estergruppen geschehen. Ein bevorzugtes, nicht einschränkendes, enzymatisches Hydrolyseverfahren ist zur Erlä\iterung dieser Arbeitsweise im nachstehenden Beispiel 10 beschrieben.

Wünscht man reine, optisch aktive, isomere Pro-

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ORlQiNAL INSPECTED

233A75A

dukte, so ist es bei den oben beschriebenen Verfahren stets vorteilhaft, die entsprechenden, optisch aktiven (R)- oder (S)-Reagenzien zu verwenden und die verschiedenen Modifikationen in einer solchen Reihenfolge durchzuführen, dass reine enantiomere Produkte oder diastereomere Produkte anstelle von racemisehen Produkten erhalten werden, v/eil die entsprechenden diastereomeren Isomeren durch verhältnismässig einfache Massnahmen, wie z.B. Chromatographie, getrennt werden können, dies in Gegensatz zu den schwierigeren und komplexeren Massnahmen, welche erforderlich sind, um racemische Gemische zu trennen. Angaben für typische diastereomere Trennungsverfahren nicht einschränkender Natur finden sich nachstehend in der Beschreibung.

Dank den mit dem vorliegenden Verfahren erzielten hohen Ausbeuten an 13-cis-Prostaglandinprodukten kann man behaupten, dass man durch die anschllessende Umlagerung der 13-cis-Doppelbindung, welche erfindungegemass erreicht worden ist, ein glänzendes Verfahren für die Herstellung von Prostaglandinprodukten, welche die natürliche 13-trans-Orientierung aufweisen, erzielt v/orden 1st. Dieses Verfahren lässt sich durch die folgende schematische Reaktionsfolge wiedergeben:

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_0BlG1NAL

2334754

CH₉)_nCOOR

1" 2 ~*>

worin n, R , R , R^v, OR und die wellenförmigen Linien die obigen Bedeutungen haben.

Die Arbeitsstufe 1, d.h. die vorerste Herstellung der 9-Oxü-13-eis-prostancäurederivate wird durcligefühi"t, viic dies, zuvor beschrieben worden ist. Wünscht

ψ \

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BAD ORIGINAL

- kk -

233476«

man die PGF-Reihe, so kann die Oxogruppe in eine Hydroxygruppe über die Stufe la, welche nach den zuvor beschriebenen Angaben durchgeführt werden kann, reduziert v/erden. Die Reduktionsstufe kann entweder vor· oder nach der Umlagerungsstufe (2) geschehen. Die Uinlagerungsstufe (2) kann nach üblichen Umlagerungsarbeitsweisen geschehen und erfolgt im allgemeinen leicht, da die 13-trans-Orientierung die begünstigte Orientierung darstellt und in der Tatsache jene Orientierung ist, welche in der Natur vorkommt. Die Umlagerung kann vorzugsweise so geschehen, dass man die entsprechende 13-cis-Prostansäure oder vorzugsweise einen Ester davon mit einem geeigneten, einen freien Rest aufweisenden Initiator, z.B. Diphenyldisulfid, in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, behandelt und mit Licht aus dem sichtbaren Wellenbereich, z.B. mit künstlicher Höhensonne, bestrahlt. Im Falle von ll-Hydroxy-13-cisprostansäuren und vorzugsweise von Kstern davon wird man vorzugsweise zuerst die 11-Hydroxysubstituenten und andere etwa vorhandene Hydroxysubstituenten mit einer Tetrahydropyranyloxygruppe oder durch andere geeignete Aethergruppen vor dor Umlaocrung (Stufe 2) schützen. Die /vether- und Estergruppen können hierauf gewünschtenfalls in der gleichen Heise abgespalten werden, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit den 13-cis-

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^BAD

ProstagXandinsäurederivaten beschrieben worden ist.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Die für die Herstellung der erfindungsgernHssen Reagenzien verwendeten l-Jod-cis-l-octen-3-ol-äther können nach der nachstehend wiedergegebenen Reaktionsgleichung hergestellt werden:

H ^POC13 H

11 n-BuLi

υ. n-Bujj." iH ÖTHP

OT

H ^τ2 Η

CH : 1C=CC

₅H_{11 0} : 1CCCC₅H_{11 HN==NH}

HP OTHP

H.

C O

THP OH

S-C₅H₁₁ R

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worin OR die obige Bedeutung hat, die wellenförmige Linie entweder das (R) oder (S) optisch aktive Isomer oder ein racemisches Gemisch davon und der über der Doppelbindung vorhandene Buchstabe (c) die cis-Konfiguration bedeuten.

Die (S)-l-0ctin-3~ol-Ausgangsmaterialien können nach bekannten Methoden erhalten werden, z.B. wie dies von Fried et al in Ann. N.Y. Acad. Sei., Bd. l80, S. 38 (1971) beschrieben wird. Die (R)-l-0ctin-3-ol-Ausgangsmaterilien können in der gleichen V/eise hergestellt werden, indem man das (+)-a-Phenyläthylamin anstelle von (-) -a-Phenyläthylainin verwendet.

Die Ausgangsmateriälien der Formel A, worin R das

Wasserstoffatom darstellt, können ohne weiteres nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

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(CH₂J_nCOOR

Λ"

(A, R²'is H)

1"
worin R und η die obigen Bedeutungen haben und Ac elneji üblichen labilen Aeylrest, vorzugsweise den Acetylrest, bedeutet.

Die Stufe 1 bei der obigen Herstellungsweise erfolgt vorzugsweise dadurch, dass Verbindungen der Formel A"^ mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators behandelt werden. Diese Behandlung sollte unter wasserfreien Bedingungen und zwar vorzugsweise so lange bei der Siedetemperatur des Isopropenylacetats durchgeführt, bis die Umsetzung beendet ist, was im

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6AD ORfGINAL

allgemeinen drei bis 12 Stunden beansprucht. Vorzugsweise verwendet man einen reichlichen Ueberschuss an Isopropenylacetat. Anstelle von Isopropenylacetat kann man auch andere geeignete Reaktionsmittel verwenden, wie z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsaureanhjalrid usw. Geeignete saure Katalysatoren, Vielehe man verwenden kann, sind beispielsweise Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure usw., und organische Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure. .Die Verbindungen der Formel A ^J sind bekannte Verbindungen und können nach bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man Verbindungen der Formel A nach der allgemeinen Methode herstellen, wie sie von Bagli et al in Tetrahedron Letters, 465-470 (I966) beschrieben worden ist, wobei man aber anstelle von UJ-Bromheptansäureäthylester einen Bromcarbonsäureester einer geeigneten Kettenlänge verwendet.

Die Stufe 2 bei der vorliegenden Ilerstellungsvieise erfolgt vorzugsweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel A mit N-Brornacetamid oder N-Bromsuccinid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel. Diese Arbeitsstufe erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr -10⁰C bis +25⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 3 Stunden. Vorzugsweise wird die Reaktionslösuiijs beispielsweise durch Dünnschicht Chromatographie getestet, um sicher zu (sehen, dass das

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-2 "

der Formel A vor Beginn der dritten Arbeitsstufe verbraucht ist. Bei der Arbeitsstufe 3 wird das anfängliche Reaktionsgemisch mit einer geeigneten Base, z.B. Lithiurr.-carbonat, in Pyridin behandelt. Diese Phase wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 50 bis 100⁰C während ungefähr 1 bis 5 Stunden durchgeführt.

Diese Behandlung kann auch unter Verwendung von molekularem Brom in der ersten Phase in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen, durchgeführt werden. Geeignete Temperaturen liegen im Bereiche von ungefähr -1O^CC bis 25⁰C.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (A), worin

R eine übliche, labile Aethergruppe darstellt, kann nach dem folgenden Reaktionsscherna erhalten werden:

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ORIGINAL INSPECTED

1) NBS

2) wässri- AgClO. .

ge s ·* _0HJ

(CH₀)COOR

^S ΓΙ

worin R und die wellenförmigen Linien die obigen Bedeutungen haben und R eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die erste Stufe dieses Verfahrens wird vorzugsweise in zwei Phasen durchgeführt und kann bequem·
so erfolgen, dass man das gewünschte 2-(Carbalkoxy~
alkyl)-l-oxo-cyclopent-2-en mit N-Bromsuccinirnid oder einem äquivalenten Reagens, z.B. N-Bromacetamid, N,N-Dibromacetamid usw., in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrachlorkohlenstoff,

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ORIGINAL INSPECTED

behandelt und hierauf das Gemisch mit Licht im sichtbaren Bereiche bestrahlt und anschliessend das Produkt mit -Silberperchlorat in einem geeigneten wässrigen inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Unter Berücksichtigung dieser zweiphasenbehandlung wird die erste Phase vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr 0^cC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittel.¹; während ungefähr 30 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt. Ge- ■ eignete inerte organische Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Das Molverhältnis liegt vorzugsweise im Bereiche von ungefähr schwach über 1,2 Mol N-Bromsuccinimid pro Mol Cyclopentenonderi'vat, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Bezüglich der Strahlungsquelle kann man sich beliebiger Quellen sichtbaren Lichtes bedienen, z.B. künstliche Höhensonne.

Die zweite Phase dieser Stufe kann mit Erfolg so durchgeführt werden, dass man das bromiertc Produkt aus der ersten Phase mit Silborperchlorat in einem geeigneten wässrigen inerten organischen Lösungsmittel behandelt. Diese Phase wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereiche, von ungefähr 0 bin 3o^cC und insbesondere im Bereiche von 10 bis 35°^' während ungefähr 30 Minuten bis 2 Stunden durch;ioi"ührt. Geeignete wässrige inerte

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GRfGiNAl.

organische Lösungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise wässriges Aceton, wässriges Tetrahydrofuran, wässriges Dioxan usw. Ferner wird das rohe, bromierte Produkt vorzugsweise vor der Durchführung der zweiten Phase aus dem aus der ersten Phase herrührenden Reaktionegemisch abgetrennt.

Die nächste Stufe, nämlich die Addition der Aethergruppe, kann in geeigneter Weise zum selektiven Schützen einer Hydroxylgruppe, vorzugsweise einer Oxogruppe, mit der gewünschten Aethergruppe, durchgeführt werden. So kann man beispielsweise das 2-(Carbalkoxy-alkyl)-4-hydroxy-l-oxo-cyclopent-2-en-produkt mit dem gewünschten Aether, z.B. Isopropenylmethyläther, Dihydropuran usw., in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Phosphoroxychlorid, p-Tοluolsulfonsäure usw., behandeln. Diese Behandlung erfolgt mit Vorteil bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr I5 bis 30⁰C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur viährend ungefci.hr 30 Minuten bis 4 Stunden. Man kann mit Vorteil auch ein inertes organisches Lösungsmittel verwenden, obviohl das Aetherreagens selbst bereits als Lösungsmittel dient.

Die Isolierung der Zwischenprodukte und der Endprodukte kann durch beliebige bekannte Trennung^- bzw. Reinigungsmassnahmen, z.B. Extraktion, Filtrieren, Eindampfen, Auskristallisieren^las.sen und Dünnschicht-

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BAD ORIGINAL

Chromatographie,-geschehen. Spezifische Angaben für typische Trennungs- und Isolierungsmethoden finden sich in den nachstehenden Beispielen. Man kann aber auch andere äquivalente Trennungs- oder Isolierungsmethoden mit gleichem Erfolg anwenden.

Die nach den obigen Methoden erhältlichen Prostaglandinprodukte und Prostaglandinderivate besitzen prost aglandinähnli ehe biologische Wirkungen und sind daher für die Behandli;ng von Säugetieren und Menschen, bei Vielehen die Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist, wertvoll. Diese Verbindungen und die pharmazeutisch zulässigen Salze derselben sind Bronchodilatatoren und eignen sich daher für die Behandlung von Bronchialspasrnen beim Menschen und bei Säugetieren oder überall dort, vjo starke Bronchodilatatoren angezeigt sind. Die Verbindungen sind auch wertvoll zum Steuern und Bekämpfen der Hypertension beim Menschen und Säugetieren und zeigen auch eine beruhigende Wirkung auf■das zentrale Nervensystem und dies sowohl beim Menschen als auch bei Säugetieren. Sie sind auch als Sedativa wertvoll. Ueberdies kann man diese Verbindungen auch zum Einleiten der Wehen während der Schwangerschaft und zur Steuerung der Menstruation, wo eine Korrektur.oder ein Verringern von menstrualen Abnormitäten angezeigt ist, verwenden. Die Verbindungen besitzen auch

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ORiGlNAl. INSPECTED

empfängnungsverhindernde Eigenschaften. Die 13-cis-Ver-.bindungen besitzen auch entzündungshemmende Eigenschaften und eignen sich daher als entzündungshemmende Mitteli

Diese Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen entweder allein oder in Verbindung mit andern pharmazeutisch verträglichen Arzneimitteln in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich für die orale oder parenterale Verabreichung oder für die Inhalierung im Falle von Bronchodilatatoren eignen, verabreicht werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise als pharmazeutische Präparate verabreicht, Vielehe zur Hauptsache aus den Verbindungen und/oder Salzen dieser Erfindung und einem pharmazeutischen Trägermittel bestehen. Das pharmazeutische Trägermittel kann entweder ein festes Material, eine Flüssigkeit oder ein Aerosol sein, worin die Verbindung und/oder das Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert ist. Die Präparate können gegebenenfalls auch kleine Mengen Stabilisiermittel und/oder den pH-Wert puffernden Mitteln enthalten. Geeignete Konservierungsmittel, welche man verwenden kann, sind beispielsweise Benzylalkohol und dergleichen. Geeignete Puffermittel sind beispielsweise Natriumacetat und. pharmazeutische Phosphatsalze und dergleichen.

Die flüssigen Präparate können beispielsweise

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ORlQSNAL !MSPEOTED

in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen

aufweisen

für eine einfache Verabrei chung/octer als genaue Dosierungspräparate vorliegen« Geeignete feste Trägermittel sind beipsielsweise pharmazeutisch zugelassene Stärke, Lactose, Natriurnsacliarin, Talk, Natriurnbisulfat usw,.

Zum Inhalieren können die Verbindungen beispielsweise als Aerosol verabreicht .werden, welches die Verbindungen oder die Salze davon in einem inerten Treibgas zusammen mit einem Colösungsmittel, z.B. Λethanol, nebst eventuellen Konservierungsmitteln und Puffermitteln enthält. Zusätzliche allgemeine Angaben, welche die Verabreichung durch Inhalation von Aerosolen betreffen, finden sich beispielsweise in den amerikanischen Patentschriften 2,868,691 und 3,095,355.

Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen von ungefähr 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genauen wirksamen Dosierungen hängen selbstverständlich von der Art der Verabreichung, von der Behandlungsart und vom Patienten ab.

.Die Erfindung sei nun an Hand der nachstehenden Beispiele erläutert. Die Bezeichnung Umgebungstemperatur bzw. Zimmertemperatur bezieht sich auf eine Temperatur von unrofähr 20^cC.

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ORIGINAL

Beispiel A

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung von (dl)-l-jod-cis-l-octen-3--ol. Bei dieser Herstellungsweise werden 22 ml 1,5 molares n-Butyllithium in Hexan einem Gemisch, welches 6,3 g (dl)-3-(Tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-octin (erhalten durch saure katalytische Behandlung von (dl)-l-Jod-l-octin-3-ol mit Dihydropyran), in 100 ml Diäthyläther enthält; bei - 78⁰C in einer Stickstoffatmosphäre unter konstantem Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten wird ein I5 g Jod in 70 ml Diäthyläther enthaltendes Gemisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt. Dann wird das Gemisch mit 5 $-iger wässriger Natriumthiosulfatlösung behandelt, um das überschüssige Jod zu verbrauchen, worauf sich ein Zweiphasenflüssigkeitssystem bildet. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man als rohen Rückstand (dl)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-octin erhält. Dieser Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und zu 20 g Dikaliumazoaicarboxylat gegeben. Dann versetzt man innerhalb von ungefähr 1 Stunde mit 15 nl Essigsäure. Das Reaktionsgemiseh wird durch DampfphasenciuOii.atographie getestet,

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BAD ORfGINAL

urn festzustellen, dass die Umsetzung beendet ist, worauf filtriert' und im Vakuum bis auf ein Volumen von 30 ml eingeengt wird. Das Konzentrat wird in 300 ml Wasser gegossen und das erhaltene Gemisch 4 Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird während Ιβ Stunden mit 20 ml einer 4θ ^-igen wässrigen Dimethylaminmischung gerührt und hierauf in 100 g Eis gegossen, wodurch ein Zweiphasenflüssigkeltsgemisch anfällt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 4 molarer wässriger Salzsäure schwach sauer gestellt. Dann wird das Gemisch 4 Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakte werden vereinigt und mit 50 ml wässriger gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und hierauf im Vakuum eingedampft, um den Aether zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wird mit 40 ml einer wässrigen 65 $-igen Dichloressigsäurelösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf auf 100 g Eis gegossen. Das Gemisch wird hierauf durch gesteuerte Zugabe einer wässrigen 15 /j-igen Natriumhydroxydlösung schwach basisch gestellt und anschllessend 4 Mal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Aetherextrakto werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, welcher über einer Mischung Chromatograph!ert wird, Vielehe 250 g Siliciumdioxydgel.

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■ r

und 5 g gepulvertes Kupfer enthält, wobei man mit einer 10 $-igen Aethylacetat-Kexan-Mischung eluiert und (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol erhält.

In ähnlicher V/eise erhält man (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol und (S)-l-Jod~cis-l-octen-3-ol nach diesem Verfahren, wenn man (dl)-3-(Tetrahydropyranyl-2'-oxy)-1-octin durch (R)-3-(Tetrahydropyranyl-2*-oxy)-l-octin und (s)-3~(Tetrahydropyranyl-2^!-oxy)-l-octin ersetzt.

Beispiel B

Dieses Beispiel veranschaulicht v/eitere Methoden für die Herstellung von 3-Aethern von (dl)-, (R)- und (S)-l-Jod-cis-l-octen-3~ol. In diesem Beispiel wird ein kleiner Tropfen PhosphoroxyChlorid einer Mischung zugegeben, welche 2,71 g (dl)-l-Jod~cis-l-octen-3-ol und 5 g Isopropenylmethylather enthält. Das Gemisch wird hierauf in einem verschlossenen Reaktionsbehälter während 45 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und dann mit 3 Tropfen Triäthylamin versetzt und das erhaltene Gemisch im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand aus reinem (dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-l-octen erhält.

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OftJGW INSPECTED

In ähnlicher Weise lassen sich unter Verwendung von n-ButyIisopropenylather und Pentyleyclohexenylather anstelle von Isopropenylmethylather die folgenden Verbindungen herstellen:

(dl)-l-Jod~3-(2'-butoxyprop-2¹-oxy)-cis-l~octen und (dl)-l-Jod-3-(l' -pent~l"-oxycyclohexyl-l' -oxy)-cis-1-octen·

Arbeitet man in der gleichen Weise, ersetzt man aber (dl)-l-Jod-cis-l-octen~3-ol durch (R)-l-Jod-cis-locten-3-ol und (S)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol_i so einhält man die folgenden optisch aktiven Verbindungen:

(R)~l-Jod~3-(2'-methoxyproprS¹~oxy)-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3-(2' -rnethoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-(2' -butoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen; ' (S)-l-Jod-3-(2^!-butoxyprop-2'-oxy)-eis-l-octen;

(R)-l-Jod-3-(l' -pent-l'Uoxycyclohexyl-l' -oxy)-cis-1-octen und

(S)-l-Jod-3-(l' -pent-l'^oxycyclohexyl-l' -oxy)-cis-1-octen.

Beispiel C

Dieses Beispiel veranschaulicht weitere Methoden für die Herstellung von 3-Λethern von (dl)-, (R) und (S)

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BAD ORfGlNAL

- 6ο -

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-l-Jod-cis-l-octen-^-ol. In diesem Beispiel werden 5,05 g einer 56 gew.-£$-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl 2 Mal mit jeweils 100 ml Pentan gewaschen und das Material hierauf dekantiert, um das überschüssige Pentan zu entfernen. Dann versetzt man mit 125 rol Tetrahydrofuran und hält das erhaltene Gemisch in einer Stickstoff atmosphäre. Das Reaktionsgemische wird hierauf mit einer 25,4 g (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol in 125 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltenden Lösung langsam

das innerhalb von 30 Minuten versetzt undTerhaltene Gemisch während weiteren 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, llach dieser Zeitdauer wird eine 12,5 S 2-Chlortetrahydropyran in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran enthaltende Lösung langsam innerhalb von I5 Minuten hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während einer weiteren Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man auf Zimmertemperatur abkühlt. Dann wird mit 500 ml Wasser versetzt und 3 Mal mit jeweils 100 ml Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Diäthyllitherfraktionen v/erden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei ein roher Rückstand, bestehend aus (dl)-l-Jod-3~(tetrahydropyranyl-2¹ -oxy)-cis-l-octen, erhalten wird, welcher· durch Chromatographie über I¹OOO g Siliciumdioxydgel unter Eluieren mit 20 £5-iger Aether-Hexan-Mischung welter

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^; BAD ORiGiMAL

- βΐ -

gereinigt wird. -

In ähnlicher V/eise erhält irian durch Ersatz des 2-Chlortetrahydropyrans durch α-Chloräthylphenylather bzvj. a-Chloräthyläthyläther die folgenden Verbindungen: (dl)-l-Jod-3-a-phenoxyäthoxy-cis-l-octen und (dl)-l-Jod-3-(l^!~äthoxyäthoxy)~cis-l-octen."

Arbeitet man in der gleichen ¥eise, verwendet man aber (R)^l-Jod-cis-l-octen-3-ol und (s)-l-Jod-cis-locten-3-ol anstelle von (dl)-l-Jod-cis-l-octen-3-ol* so erhält man die folgenden optisch aktiven Verbindungen: (R)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2^f-oxy)-cis-1-octen; (S)-l-Jod-3-(tetrahydropyranyl-2'~oxy)-cis-l-octen; (R)-l-Jod-3-a-phenoxyäthoxy-cis-l-octen; (S)-l-Jod-3-ct-phenoxyäthoxy-cis-l-octen; (R)-l-Jod~3-(r-äthoxyäthoxy)-cis-1-octen und (S)-l-Jod-3-(l'-äthoxyäthoxy)—-cis-1-octen.

Beispiel D

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die

von
Herstellung/T-Acyloxy-2-(carbalkoxy-alkyl)-cyclopent-l-enen.

In diesem Beispiel v/erden 26,5 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-1-oxo-cyclopentan hu 250 ml Isopropenylacetat, enthaltend 0,4· ml konz. Schwefelsäure, hinzugegeben. Dann wird

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ORIGINAL INSPECTED

das Gemisch langsam während 2 1/2 Stunden destilliert und hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt und in eine eisgekühlte, gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlönung gegossen. Das Gemisch wird hierauf mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zuerst mit Wasser und hierauf mit gesättigter GoIe gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen rohen Rückstand von 1-Acetoxy-2-(6-carbomethoxyhexyl)-cyclopent-l-en erhält, welches durch Hochvakuumdestillation weiter gereinigt wird.

Arbeitet man in der gleichen Weise, verwendet man abei als Ausgangsmaterialien die entsprechenden 2-(Car- balkoxy-alkyl)-l-oxocyclopentane, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

l-Acetoxy-2-(β-carbäthoxy-hexyl)-cyclopent-l-en; l-Acetoxy-2-(6-carbohexoxy-hexyl)-cyclopent-l-en; l-Acetoxy-2-(2-carbomethoxy-äthyl)-oyclopent-1-en; l-Acetoxy-2-(2-carbäthoxy-äthyl)-cyclopent-l-en; l-Acetoxy-2-(2-carbohexoxy-äthyl)-cyclopent-l-en; l-Acetoxy-2-(8-carbomethoxy-octyl)-cyclopent-l-en; l-Acetoxy-2-(8-carbathoxy-octyl)-cyclopent-l-en und l-Acetoxy-2-(8-carbohexoxy-octyl)-cyclopent-l-en.

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BAD 0RK3INAL

Beispiel E

Dieses Beispiel ve r ans cha\i licht Methoden-für die Herstellung von 2-(Carbalkoxy-alkyl)-l-oxo-cyclopent-2-enen.

In diesem Beispiel werden 20,1 g rohes l-Acetoxy-2-(6-carbomethoxy-hexyl)-cyclopent-l-en, erhalten gemäss Beispiel D, in l8o ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gelöst und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre auf 0⁰C gekühlt. Hierauf werden 11 g N-Bromacetamid hinzugegeben. Die erhaltene Reaktionslösung wird durch Dünnschichtchromatographie getestet und stehen gelassen, bis voll-, ständige Reaktion nachgewiesen werden kann. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird hierauf mit I50 ml Pyridin und 3 g Lithiumcarbonat versetzt und das erhaltene Gemisch alsdann unter vermindertem Druck eingeengt, um das Methylenchlorid weitgehend zu entfernen. Das Konzentrat wird hierauf in einer Stickstoff atmosphäre während 1 Stunde bei SX)⁰C gerührt und hierauf durch Dünnschichtchromatographie getestet, ob eine vollständige Reaktion eingetreten ist. Die Reaktionslösung wird hierauf auf Zimmertemperatur gekühlt und in V/asser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zuerst mit Wasser und hierauf mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und anschliossend über Natrium-

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BAD ORtGINAL

sulfat-getrocknet. Dann wird zur Trockne eingedampft, wobei man einen rohen Rückstand von 2-(6-Carbomethoxyhexyl)-l-oxo-cyclopent-2-en erhellt, welcher durch Hochvakuumdestillation weiter gerejnigt wird. Dieses Produkt wird hierauf in 350 ml Methanol gelöst und eine 4,6 g Semlcarbazonbydroehlorid und 5 g Pyridin in 40 ml Wasser enthaltende Lösung hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wird \*ührend 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird filtriert und der niederschlag gesammelt und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasscr werden vereinigt und 4 Mal mit Hexan extrahiert. Dio Extrakte werden vereinigt und mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten Wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet und zur Trdckne eingedampft, wobei man reines 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent-2-en erhält.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Produkte gemäss Beispiel D als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen: 2-(6-Carbäthoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent-2-en; 2-(6-Carbohexoxy-hexyl)-l-oxo-cyclopent-2-on; 2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-l-oxo-cyclopent-2-en; 2-(2-Carbäthoxy-äthyl)-l-oxo-cyclopent-2-en; 2-(2-Carbohexoxyräthyl)-l-oxo-cyclopent-2-en;

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BAD 0RK3INAL

2-(8-Carbomethoxy-octyl)~l-oxo-cyclopent-2-en; 2-(8-Carbäthoxy-octyl)-l-oxo-cyclopent-2-en und 2-(8-Carbohexoxy-octyl)-l-oxo-cyclopent-2-en.

Beispiel F

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung von 4-Aethern von 2-(Carbalkoxy~alkyl)-loxo-cyclopent-2-enen. In diesem Beispiel wird ein Gemisch, enthaltend 4,23 S 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-l~oxo-cyclopent-2-en und 3,36 g N-Bromsuccinimid in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff mit sichtbarem Licht (unter Verwendung einer 150 Watt Photo-Flood-Lampe) während 20 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre bei O⁰C bestrahlt. Dann wird das Gemisch auf Zimmertemperatur gebracht und hierauf filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakkum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird hierauf mit 50 ml einer Mischung von Aceton und Wasser, enthaltend 5 g Silberperchlorat, (Mischungsverhältnis 1:1) versetzt und das erhaltene Gemisch während ungefähr 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, um das Aceton grösstenteils zu entfernen, worauf man das erhaltene Konzentrat 4 Mal mit jeweils 100 ml Aethylacetat extra-

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hiert. Die Aethylacetatextrakte werden vereinigt und nacheinander mit 30 ml einer 5 $-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das Aethylacetat durch Verdampfen im Vakuum entfernt, worauf ein Rückstand erhalten wird, der durch Siliciumdioxydgelsäulenehroffiatographie unter Verwendung einer Mischung von Aethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel weiter gereinigt wird, wobei man reines (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-hydroxyl-oxo-cyclopent-2-en erhält.

240 mg 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-hydroxy-I-oxocyclopent-2-en werden in 5 ml Benzol, welches 200 mg iBopropenylmethyläther enthält, bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wird ein Tropfen Phosphoroxychlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf versetzt man mit einem Tropfen Triäthylamin und giesst dann das erhaltene Gemisch in Wasser und extrahiert es mit Benzol. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das überschüssige Lösungsmittel zu entfernen, worauf man einen Rückstand aus (dl)~2~(6-Carborriethoxy-hex"yl)-

4-(2*-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en erhält. Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verv/endung

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ORIGINAL INSPECTED

der entsprechenden 2~(Carbalkoxy-alkyl)-cyclopent-2-en— produkte gemäss Beispiel E als Ausgangsmaterialien, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

(dl)-2-(6-Carbä"thoxy-hexyl)-4-(2^T-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(6-Carbohexoxy-hexyl)-4-(2' -methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopGnt-2-en;-

(dl) ~2~(2~Carbon!ethoxy-äthyl)-4-(2' -methoxyprop-2' -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(2-Carbäthoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2^foxy)-l~oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(2-Carbohexoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo~cyclopent-2-en;

(dl)-2-(8-Carboraethoxy-octyl)-4-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-l-oxo-eyelopent-2-en;

(dl)-2-(8~Carbäthoxy-oct^l)-4(2^!-methoxyprop-2'-oxy)· l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(8-Carbohexoxy-octyl)-4-(2¹-methoxyprop-2^!- oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en.

Arbeitet man in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist/ wobei man allerdings Isopropenylmethyläther durch Isopropenyläthyläther ersetzt, so erhält man die entsprechenden 4-(2¹-Aethoxyprop-2¹-oxy)-ätheranalogen jedes der oben erwähnten Produkte.

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OWGfNAL INSPECTED

Beispiel G

Dieses Beispiel erläutert Methoden für die Herstellung von 4-Tetrahydropyranylatherη von 2-(Carbalkoxy~ alkyl)-l~oxo-cyclopent-2~enen. In diesem Beispiel werden 2,6 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4~hydroxy-l-oxo-cyclo~ pent-2-en in 50 ml Benzol, enthaltend 2 ml Dihydropyrane bei Zimmertemperatur gelöst. Dann wird ein Tropfen Phosphoroxychlorid hinzugegeben und das erhaltene Gemisch während 1 1/2 Stunden gerührt. Hierauf wird mit ein Tropfen Triäthylamin versetzt und das erhaltene Gemisch in Wasser gegossen und hierauf mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das überschüssige Lösungsmittel zu ent-

fernen, wobei man einen Rückstand aus (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranol)-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en erhält, welcher durch Chromatographie über Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von Aethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel weiter gereinigt wird.

Arbeitet man nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung der entsprechenden 2-(Carbalkoxy-alkyl)-l-oxo-cyclopent-2-en-Vorläufer als Ausgangsmaterialien, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:

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- β₉ -

(dl)-2-(6-Carbäthoxy~hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-'2'-oxy)-l~oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(6-Carbohexoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2',-oxy) -l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l~oxo-cyelopent-2-en;

(dl)-2-(2-Carbäthoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-2*-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(2-Carbohexoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en;

(dl)-2-(8-Carbäthoxy-octyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en und

(dl)-2-(8-Carbohexoxy-octyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en.

Beispiel H

Dieses Beispiel veranschaulicht Methoden für die Herstellung eines pankreatisehen Lipasepräparates, welches für die Abspaltung von Estergruppen aus Prostansäureestern vervrcndet werden kann. Zu diesem Zwecke werden 10 g rohe pankreatische Lipase (vergleiche Biochern. Biophysics Acta., Bd. 23, S. 264 (1957)) in 65 ml 'Wasser bei 0⁰C suspendiert. Diese Suspension wird während 1 Stunde bei 0°C gerührt und hierauf während 20 Minuten bei 3.0¹OOO xg zentrifugiert. Die oben

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BAD K^A*

schwimmende Flüssigkeit wird abgetrennt und für den weiteren Gebrauch bei 0 ⁰C gehalten. Der Niederschlag wird erneut in 65 ml Wasser suspendiert und in der oben erwähnten Weise zentrifugiert. Die oben schwimmende Flüssigkeit wird abgetrennt und mit der zuvor erhaltenen, oben schwimmenden Flüssigkeit vereinigt und die vereinigten Flüssigkeiten werden hierauf bei 0 ⁰C in I30 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung eingerührt und das Gemisch hernach während 5 Minuten dekantiert und der Niederschlag gesammelt und hierauf in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst, um eine Lösung von 125 ml zu ergeben. I5 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumsulfatlösung werden hierauf der wässrigen Lösung hinzugegeben, wobei man eine Suspension erzielt, welche hierauf bei lO'OOO xg während 20 Minuten zentrifugiert wird. Die oben schwimmende Flüssigkeit wird gesammelt und mit 100 ml einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung behandelt, wobei man eine zweite Suspension erhält, Vielehe in zwei gleiche Teile aufgeteilt wird. Jeder Teil wird erneut während 20 Minuten bei 10*000 xg zentrifugiert und in jedem Falle wird die obere Flüssigkeit durch Dekantieren isoliert und der Niederschlag gesammelt. Jeder Niederschlag wird vor der weiteren Verwendung bei 4°C gelagert.

Hierauf wird unmittelbar vor dessen Verwendung das pankreatische Lipaseesterspaltungspräparat dadurch hergestellt, dass man einen Teil des obigen Niederschlages in 25 ml einer v.'ässrigen 0,1 molaren Natriuin-

chloridlösung und 0,05 molaren Calciui-ichloriulösunc 409807/1114

BAD ORIGINAL

löst und hierauf den pH-Wert durch vorsichtige -Zugabe, d.h.. durch Titrierung, einer 0,1 molaren wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 7,2 einstellt.

Beispiel 1 -

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgernassen Reagenzien und erfinduiigsgemässen .Verbindungen. In diesem Beispiel werden 6,7 ml eines 1,5 M n-Butyllithiums in Hexanlösung einer Mischung, welche 3>2β g (dl)-l-Jod-3-(2^T-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-l-octen in 8 ml Hexan enthält, bei -78"C in einer Argonatmosphäre zugemischt. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmösphäre während 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 2,4 g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in βθ ml Diäthyläther enthält, hergestellt und ebenfalls in einer Argonatmosphäre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten, worauf zuvor verwiesen worden ist, wird das erste Gemisch dem zweiten Gemisch zugemiseht und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch den Gilmantest (vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chein. Soc, Bd. 47, 2002 (I925) ge-

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.- 72 -

testet und so lange auf -50⁰C gehalten, bis nach ungefähr 45 Minuten ein negativer Gilmantest beobachtet wird. Dann wird dieses Gemisch, welches ein erfindungsgemässes Reagens darstellt, auf -78⁰C gekühlt und mit 1,1 g 2-(6~ Carbomethoxy-hexyl)-l~oxo-cyclopent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird bei -78⁰C während 2,5 Stunden gerührt, wobei man ein an (dl)-15ß~(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-9~öxo-prost-13-cis-ensäure-methylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml einer 20 $-igen wässrigen Essigsäure gegossen und während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits-^gemisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit einer 5 #-igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung so lange gewaschen, bis die.wässrige Lösung schwach basisch ist. Dann wird der Aethyläther durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur unter Zugabe von 100 ml I5 #-iger wässriger Ammoniaklösung gerührt und hierauf zweimal mit jeweils 50 ml Diäthylather extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, welcher hierauf über βθ g Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-^igem Aethylacetat und 85 vol.-^igem Hexan bis zu 50 vol.-^igem Aethylacetat und 50 vol.-^igem

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Hexan als Eluiermittel Chromatograph!ert wird. Auf diese Weise erhält man den (dl)-15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13-

ois-enolsäuremethylester.

Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 $-iger methanolischer Kaliumhydroxydlösung vermischt und hierauf in · einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden.unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Methanol wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird 2 Mal mit jeweils 30 ml Diäthyläther extrahiert und hierauf durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt und hierauf erneut 3 Mal mit jeweils 30 ml frischem Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man (dl)-15ß-Hydroxy-9-oxo~prost-13-cis~ensäure erhält, welche hierauf durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Cyclohexan weiter gereinigt wird.

Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, so werden die folgenden (dl)-15-Aether-13-cis-prostensäureester als angereicherte Mischungen erhalten, wobei man die entsprechenden Aether- und Estergruppen stufenweise abspalten und die entsprechenden (dl)-l5-Hydroxy«13-.cis-prostensäureester und (dl)~15-Hydroxy~13-cis-prostensäuren isolieren kann> nämlich

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(dl)-15ß-(2' -Methoxyprop-2' -oxy)-S^-oxo-prost-lj-cisensäureäthylester;

(dl)-15ß-(2^f-Methoxyprop-2'-oxy)~9-oxo-prost-13~cisensäurehexyIe ster;

(dl)-6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo~ prost-13-cis-ensäuremethylester;

(dl)-6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylester;

(dl)-6-Desbutylen-15P-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;

(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(2' -methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;

(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylester und

(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(2^f-methoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester.

Arbeitet man in ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von (dl)-l-Jod-3-(2'-butoxyprop-2^f-oxy)~cis-locten und (dl)-l-Jod-3-(l'-pent~l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)-cis-1-octen anstelle von (dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen in Form von Mischungen, deren Aether und Estergruppen abgespalten werden; die erhaltenen, gespaltenen Produkte werden isoliert:

(dl)-15ß-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-

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ORIGINAL INSPECTED

ensäuremethylester;

(dl)-15ß-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)~9-oxo-prost-13-cisensäureäthylester;

(dl)-15ß-(2'-Butoxyprop-2¹-oxy)~9-oxo-prost-13-cisensäurehexylester;

(dl)-6-Desbutylen-15ß-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;

(dl)-6-Desbutyien-15ß-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylester;

(dl)-6-Desbütylen-15P-(2¹-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylesterj

(dl)-6-Homoäthylen-15i3-(2' -butoxyprop-2¹ -oxy) -9-0x0-prost-13-cis-ensäuremethylester;

•(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-2¹-oxy)-9-cxoprost-13-cis-ensäureäthylester;«

(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;

(dl)-15ß-(l'-Pent-1"-oxycyclohexyl-I¹-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäuremethylester;

(dl)-15ß-(l'-Pent-r'-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäureäthylesterj

(dl)-15ß-(l'-Pent-r'-oxycyclohexyl-l¹-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäurehexylester;

(dl)-6-Desbutylen-l!3ß-(l^f -pent-l'^oxy^cyclohexyl-l¹ oxy)-9-oxo-prost,-13-cis-ensäuremeth3rlester;

409807/1 1 U

(dl)-ö-Desbutylen-lSß-(1'-pent-1"-oxycyclohexyl-l'-

(dl)-6-Desbutylen~15ß-(I'-pent-1"-oxycyclohexyl-1'-oxy)-9-oxo-prpst-13-cis-ensäurehexylester;

(dl)-6-Homoäthylen-15ß-(1'-pent-l"-oxycyclohexyl-1'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;

(dl)-6-Homoäthylen-153-(l^!-pent-1"-oxycyclohexyl-1¹-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester und

(dl)-6-Homoäthylen-l5ß-(l'-pent-l"-oxycyclohexyl-1'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäurehexylester.

Beispiel 2

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Methoden für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 6,7 ml eines 1,5 M n-Butyllithiums in Hexanlösung zu einer Mischung, welche 3,26 g (R)-I-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen in 8 ml Hexan enthält, bei -78⁰C in einer Argonatmosphäre hinzugegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch unter Rühren in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten auf -78⁰C gehalten. Hierauf wird ein zweites Gemisch, welches 2,4 g Bistrirnethylphosphit-Cuprojodid in 6o ml Di ä thy lather enthält, hergestellt und ebenfalls in einer Argonatmosphäre

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2334784

auf -78⁰C abgekühlt. Nach 30 Minuten wird das zuvorgenannte erste Gemisch mit dem zweiten Gemisch vermischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch den Gilrnantest [siehe Gilman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. 47, 2002 (1925)] getestet und so lange auf -50⁰C gehalten, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 45 Minuten errreicht ist. Dieses Reagenziengemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 1,1 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-loxo-cyclo-pent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 1/2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man ein an 15ß-(2¹-Methoxyprop-2^!~oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird,in 100 ml 20 $-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während -30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits-'gemisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit' 5 $~iger wässriger Natriumbi^carbonatlösung so lange extrahiert, bis die Aetherlösung schwach alkalisch ist. Dann wird der Aethyläther im Vakuum verdampft und der entstandene Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 100 ml einer 15 ?u-igen wässrigen Ammoniaklösung verrührt und hierauf zweimal mit jeweils 50 ml Diäthyläther extrahiert. DiG Diäthylätherextrakte werden vereinigt und

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im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand entsteht, welcher hierauf über 60 g Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-j£igem Aethylacetat und 85 vol.-tigern Hexan bis 50 vol.-^igem Aethylacetat und 50 vol.-tigern Hexan als Eluiermittel chromatographiert wird, wobei man den 15ß-Hydroxy~9-oxoprost-13-cis-ensäure-methylester erhält.

Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 /£-igem methanolischem Kaliumhydroxyd vermischt und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol im Vakuum verdampft und der Rückstand hierauf mit 100 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 30 ml Di&thylather extrahiert und hierauf durch Zugabe von konzentrierter · Salzsäure schwach sauer gestellt und anschllessend erneut dreimal mit jeweils 30 ml frischem Diäthylather extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man die 15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäure erhält, welche man anschliessend durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Cyclohexan weiter reinigt.

Arbeitet man nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung der entsprochenden Produkte gemäss Beispiel E als Aüsgangsmaterialien anstelle von

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2-(6-Carbornethoxy-hexyl)-l-oxo-eyclopent-2-en, -so erhält man die folgenden Verbindungen in Form von solche Produkte in reichem.Ausmass enthaltenden Mischungen, worauf man die entsprechenden Aether- und Estergruppen stufenweise abspaltet und die entsprechenden 153-Hydroxy-13-ois-prostensäure ester und 15ß-Hydroxy-13-cisprostensäuren isoliert:

15fi-(2' -Methoxyprop-2' -oxy)-9-oxo-prost-13-eisensäure-äthylester;

15ß-(2' -Methoxyprop-2' -oxy)-9-"^oxo-P^r°st-13-cisensäurehexylester;

6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-eis-ensaureraethylester;

6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop~2^!-oxy)-9-°^x°- prost-^-cis-ensaureathylestex*;*

6-Desbutylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-eis-ensäurehexylester;

6-Homoäthylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo- · prost-13-cis-ensäure-methylester;

6-Homoäthylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäure-äthylester;

6-Homoäthylen-15ß-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13-cis-ensäure-hexylester.

In ähnlicher Vieise erhält man beim Arbeiten nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung von

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Rn

(R)-l-Jod-3-(2'-butoxyprop-2'-oxy)~eis-l-octen und (R)-l-Jod-3-(I' -pent-1¹'-oxycyclohexyl-l' -oxy)-cis-1-octen anstelle von (R)-l-Jod-3-(2'~methoxyprop-2^!-oxy)~ cis-1-octen die folgenden Verbindungen in Form von an solchen Produkten reichen Mischungen, wobei man die Aether- und Estergruppen stufenweise abspaltet und die anfallenden gespaltenen Produkte isoliert:

15P-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost~13-cis-ensäure-methylester;

15ft-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-äthylester;

15ß-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo~prost-13-cis~ensäure-hexylester;

6-Desbutylen-15ß-(2' -butoxyprop-2' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-methylester;

6-Desbutylen-15ß-(2'-butoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensä.ure-äthylester;

6-Desbutylen-15ß-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylester;

6-Homoäthylen-15ß-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-rnethylester;

6-Homoäthylen-15P-(2'-butoxyprop-2¹-oxy)-O-oxoprost-13-cis-ensäure-äthylester;

6-Homoäthylen-15P-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxoprost-13~ ei s-eiioäure-hexy !ester;

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-(l'-Pent~l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)~9-oxo-prost-13-cis-ensäure-rnethylester;

15P-(l' -Pent-l''-oxycyclohexyl-Ι'-oxy)-9-ozo-prost-13-cis-ensäure-äthy!ester;

15P-(I' -Pent~l"-oxycyclohexyl-l' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexy!ester;

6-Des'butylen-15P-(l^t -pent-l"~oxycyclohexyl~l' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure~methylester;

6-Des"butylcn-15P-(l' -pent-l''-oxycyclohexyl-ΐ' -oxy)-9-oxo-prost-13-cls-ensäure-äthylester;

6-Desbutylen-15P-(l' -pent-l''-oxycyclohexyl-Ι¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylester;

6-Homoäthylen-15P-(l'-pent-l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-methylester;'

e-Homoäthylen-lgß-Cl'-pent-l'^oxycyclohexyl-l'-oxy)- ^-oxo-prost-^-cis-ensäure-äthylester und

6-Homoäthylen-15P-(l' -pent-l'^oxycyclohexyl-l¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-hexylester.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert erfindungsgemässe Methoden für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gernäss diesem Beispiel v/erden 6,7 ml eines 1,5 M n-Butyllithiums in Hexanlösung einem Gemisch zugemischt, welches 3,26 g (S)-l-Jod-3~'(2' -methoxyprop-2' -oxy)-cis-l-octen in 8 rnl Hexan 409807/11U

233Λ764

enthält, wobei dieses Vermischen in einer Argonatmosphäre bei -78⁰C geschieht. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -78⁰C gehalten. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch hergestellt, welches 2,4 g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in βθ ml Diäthyläther enthält, wobei man dieses Gemisch gleichfalls in einer Argonatmosphäre auf -78⁰C kühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird das zuerst genannte Gemisch dem zweiten Gemisch hinzugegeben und die Temperatur des anfallenden Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch mit dem Gilmantest (vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. 47* 2002 (1925)) getestet und so lange auf -20°C gehalten, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 45 Minuten erzielt worden ist. Dieses Reaktionsgemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 1,1 g 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-l-oxo-cyclo-pent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 1/2 Stunden auf -78⁰C gerührt, wobei man ein an retro-15a-(2^f-Methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäure-methylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Plüssigkeits-

mischung erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und 409807/1114

mit 5 $-iger wässriger Natriumbicarbonatlösung so lange extrahj£rt, bis die Aetherlösung schwach alkalisch ist. Dann wird der Aethylather durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der entstandene Rückstand während 30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 100 ml 15 $-igem wässrigem Ammoniak gerührt und hierauf zweimal mit jeweils 50 ml Diäthylather extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, welcher über 6o g Siliciumdioxydgel unter Verwendung von zunehmenden Mischungen von 15 vol.-$-igem Aethylacetat und 85 vol.-^-igem Hexan bis 50 vol.-^-igern Acetat und 50 vol.-^-igem Hexan als Eluiermitte.1 chromatographiert wird, wobei der retrb-lSct-Hydroxy-Pj-oxo-prost-^-cis-ensäure-rnethylester erhalten wird.

Dieses Produkt wird mit 30 ml 5 $-igem methanolischem Kaliumhydroxyd vermischt und hierauf in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss ■ zum Sieden erhitzt. Dann wird das Methanol durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Das wässrige Gemisch wird zweimal mit jeweils 30 ml Diäthyläther extrahja»t und hierauf durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure schwach sauer gestellt, worauf erneut dreimal mit jeweils 30 ml frischem-Diäthyläther extrahiert wird. Die Extrakte

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■ ⁸⁴ ■ 233A764

werden vereinigt, hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man die retro-15ot-Hydroxy-9-oxo-prost~ 13-cis-ensäure erhält, welche man anschliessend durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethylacetat und Cyclohexan we.iter reinigt.

In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach der obigen Arbeitsmethode, Jedoch unter Verwendung der entsprechenden Produkte gemäss Beispiel E als Ausgangsmaterialien anstelle von 2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-loxo-cyclopent-2-en die folgenden Verbindungen als an solchen Verbindungen reichen Gemischen, worauf man die entsprechenden Aether- und Estergruppen stufenweise abspaltet und dann die entsprechenden r etro-lfjot-Hydroxy-13-cis-prostenosaureester und retro-15ct-Hydroxy-13-cis-prostenosäuren isoliert:

retro-l^-^¹ -Methoxyprop-2' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester;

retro-15a-(2'-Methoxyprop-2¹-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäurehexylester;

retro-6-Desbutylen-15ct-(2' -methoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-l^-cis-ensäuremethylester;

retro-6-Desbutylen-15a-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester; retro-6-Desbutylen-15ot-(2^t -methoxyprop-2¹ -oxy)-

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9-oxo~prost-13--cis~ensäurehexylester;

retro-6-Homoäthylen~15a-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost~13-cis-ensäuremethylester;

retro-6-Homoäthylen-15a-(2 '-methoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester und

retro-6-Homoäthylen~15a-(2' -methoxyprop-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäurehexylester.

In ähnlicher Weise erhält man beim Arbeiten nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von (S)~l-Jod-3-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen und (S)-l-Jod-3-(l'-pent-l"-oxycyolohexyl-l'-oxy)-cis-1-octen anstelle von (S)-l-Jod-3-(2*-methoxyprop-2'-oxy)· cis-1-octen die folgenden Verbindungen als an solchen Verbindungen reichen Mischungen, wobei die Aether- und Estergruppen hierauf stufenweise abgespalten und die so erhaltenen Produkte isoliert werden können:

retro-15a-(2^!-Butoxyprop-2'-oxy)^-oxo-prost-lS-ci s-ensäuremethylester;

retro-15a-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester;

retro-15a-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)^-oxo-prost-rS-cis-ensäurehexylester;

retro-6-Desbutylen-15a-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester; retro-6-Desbutylen-15P-(2'-butoxyprop-2'-oxy)-9-

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" ^8β " 2334754

oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester;

retro-15a~(2^f-Butoxyprop-2'-oxy)~6-desbutylen-9-oxo-prost-13~cis-ensäurehexylester;

retro-15a-(2'-Butoxyprop-2'-oxy)-6-homoäthylen-9-oxo-prost-13~cis-ensäuremethylester;

retro-15oc-(2' -Butoxyprop-2' -oxy)-6-homoäthylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester;

retro~15tt-(2^!-Butoxyprop-2'-oxy)-6-homoäthylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäurehexylester;

retro-15a-(l'-Pent-l"-oxycyclohexyl-l' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;

retro-15a-(l' -PeHt-I¹^OXyCyClOhOXyI-I' -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureäthylester;

retro-15a-(l'-Pent-l"-oxycyclohexyl-l'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäurehexylester; retro-6-Desbutylen-15a-(l^!-pent-I"-oxycyclohexyl-1¹-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;

retro~6-Desbutylen-15ci-(I' pent-l"-oxycyclohexyl-1' oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;

retro-6-Desbutylen-15a-(l'-pent-l"-oxycyclohexyl-l¹■ o^xy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäurehexylester;

retro-ö-Homoäthylen-lSci-(1' -pent-l"-oxycyclohexyl-1'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester;

retro-6-IIomoäthylen-15ot-(l' -PCrIt-I¹^oX I¹-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäureätl·lylester und

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retro-6-Homoäthylen-15a-(1'-pent-l"-oxycyblohexyl-l¹ oxy) -^oxo-prost-l^-ci s-ensäurehexylester.

Beispiel 4

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgeinässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgeinässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml eines 1,5 M n-Butyllithiums in Hexanlösung in einer Argonatmosphäre bei -78⁰C einer Mischung zugegeben, welche 2,5 g (dl)-l-Jod~3-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird-in einer Argonathmosphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -78⁰C gehalten. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bistcimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmophäre ^auf -78⁰C gekühlt. Haeh Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugegeben und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -5O⁰C gebracht. Das erhaltene Geraisch wird periodisch durch einen Gilmantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd.47, 2002 (1925)] getestet und so lange bei -50⁰C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten

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feststellbar ist. Dieses Gemisch an Reagenzien wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,298 g (dl)~2-(6-Carbon.ethoxy-hexyl)-4-(2' i.iethoxyprop-2' -oxy)-1-oxocyclopent-2-en in 3 ml Diethylether versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -7o°C gerührt, wobei man ein an (dl)-lla, 15ß-Bis~(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-9-°xo~prost-13-cis-ennäuremethylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ^-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits^gemisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und im Vakuum verdampft, um den Aether zu entfernen. Der Rückstand wird über 100 g Siliciurndicoryogel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer zunehmenden Mischung von 1:11/2 bis 4:1 Volumenteilen A e thy lace ta t-Hexan-Mi schlingen chromatographiert, wobei man den (dl)-lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester erhält.

Arbeitet man nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent~2-en und (dl)-2-(8-Carbo!ijethoxy-octyl)-4-(2' -methoxyprop-2' -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en anateile von (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(2¹ -methoxyprop-2·¹ -oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en, so erhält man

4G9807/11U

BAD ORIGINAL

-.89 -

die folgenden enantiomeren Mischungen in Form von diese Produkte in reichem Ausmass erhältlichen Mischungen:

(dl)-lla,15p-Bis-(2^t-methoxyprop~2'-oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-13-cis-enüäuremethylester und

(dl)-lla,15P-Bis-(2^f-methoxyprop-2¹-oxy)-6-homoäthylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäureniethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden 11-Aether- und -Esterprodukte gemäss Beispiel F als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden enantioraeren Mischungen in Form von solche Mischungen in reichem Ausmass enthaltenden Produkten.

In ähnlicher Weise erhält man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (dl)-l-Jod-3-äther-cis-1-octenprodukte gernäss Beistiiel B als Ausgangsmaterialien die entsprechenden (dl)-15-Aetheranalcgen der obigen Produkte in Form von solche Produkte in reichem Ausmass enthaltenden Mischungen.

Die C-Il- und C-15-Aethergruppen werden hierauf aus einer jeden der an den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 $~iger wässriger " Essigsäure abgespalten, wobei man die entsprechenden (dl)-lla,15P-Dihydroxy-13-cis-prostensäureesterprodukte durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.

409807/1114'

Beispiel 5

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagen^zLen und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml eines 1,5M n-Butyllithiums in Hexanlösung bei -78⁰C in einer Argonatmosphäre einem Gemisch beigemischt, welches 2,5 g (R)-l-Jod~3-(2'-methoxyprop-2' -oxy)~cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten unter Rühren auf -78⁰C gehalten. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung hinzugegeben und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf .-50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch einen GiI-mantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Che. Soc, Bd. 47, 2002 (1925)] getestet und so lange bei -50⁰C gerührt, bis ein negativer Gllmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist. Das Reagenzlengemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,298 g (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(2^t -methoxyprop-2¹ -oxy)-l-oxocyclopent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C

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gerührt, wobei ein an 11a,15ß-Bis-(2'-methoxyprpp-2¹-oxy)~9-oxo-prost-13-cis~ensäuremethylester reiches Gemisch erhalten wird. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 $-"jger wässriger Essigsäure gegossen und das dann erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man ein aus zwei Phasen erhaltenes Flüssigkeits^gemisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und im Vakuum der Aether verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure dssactlviert worden ist) unter Verwendung einer zunehmenden Mischung von 1:1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan Chromatograph!ert, wobei man den lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo--prost-13-cis-ensäuremethylester erhält.

Arbeitet man in der obigen·Weise, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en und (dl')-2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4-(2^! -rcethoxyprop-2¹ -oxy)-l-oxo-cyclopent-. 2-en anstelle von (dl)-2-(6~Carbomethoxy-hoxyl)-4-(2^lmethcxyprop-2'-cxy)-l-oxo-cyclopent-2-en, so erhält man Gemische, welche die nachstehenden Produkte in reichem Ausmasse enthalten:

11a, 15$-Bis-(2' -inethoxyprop-2' -oxy) -6-desbutylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester und lla,15ß-P,is-(2ⁱ ~methoxyprop-2' -oxy)-6-homoäthylen-9-

409807/11 U bad '

• _ 92 -

oxo-prost-^-cis-ensciuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden 11-Aether- und -Esterprodukte gemäss Beispiel F als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden Verbindungen in Form von solchen Verbindungen reichen Mischungen.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (R)-l-Jod-3-äther-cis-l-octenprodukte als Ausgangsrnaterialien, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der obigen Produkte als an solchen Produkten reichen Mischungen.

Die C-Il- und C-15-Aethergruppen werden hierauf aus jeder der- in den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 ^-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf die entsprechenden 11a,15ß-Dihydroxy-.13-cis-prostensäureesterenantiornere durch Chromatographie, in der oben beschriebenen Weise isoliert werden.

Beispiel 6

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml 1,5M η-Butyllithium in Hexan-

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lö'sung bei -78⁰C in einer Argonatmosphäre einem Gemisch zugesetzt, welches 2,5 S (s)-l~Jod-3-(2^!-methoxyprop-2¹-oxy)-cis-l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer ArgonatmoSphäre während 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-trimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthylather enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50^C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch durch einen Gilmantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Arn. Chem. Soc, Bd.47, 2002 (1925)] getestet und hierauf so lange bei 50⁰C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist. Dieses Reagenziengemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,298 g (dl)~2~(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man ein an retro-llß,15a-Bis-(2¹-methoxyprop-2¹-oxy)-9-°^x°-prost-13-cis-ensäuremethylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 Jo-ige-wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt,-wobei man ein aus zwei Phasen erhältliches 409807/11U

- 9h -

Flüssigkeits-Flüssigkeits-Gemisch erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und der Aether im Vakuum verdampft. Dann wird der Rückstand über 100 g Silieiumctioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer zunehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei man den retro-llß, lSa-Dihydroxy-SS-oxo-prost-^-cis-ensauromethylester erhält.

Arbeitet man nach den obigen Angaben, jedoch unter Verwendung von (dl)~2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(2^fmethoxyprop-2' -oxy)-l-oxo-cyclopent-2--en und (dl)-2-(8-Carbomethoxyoctyl)-h-(2^f-methoxyprop-2'-oxy)-l-oxocyclopent-2-en anstelle von (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)· 4-(2^!-methoxyprop-2^!-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en, so gelangt man zu Mischungen, welche in reichern Ausmasse die folgenden Produkte enthalten:

retro-llß,15a-Bis-(2'-methoxyprop-2¹-oxy)-6-desbutylen-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester und

retro-llß, 15ß-Bis-(2' -methoxyprop-2' -oxy)-6-hornoäthylen-^oxo-prost-^-cis-ensäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel F als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden Verbindungen in Form von an solchen Ver-

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lbindungen reichen Mischungen.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (S)-l-Jod-3-äther-cis-l-octenprodukte geniäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der obigen Produkte in Form von solche Analogen in reichem Ausmass erhältlichen Mischungen.

Die C-Il- und C-15-Aethergruppen werden hierauf aus den an den obigen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 Jo-iger Essigsäure abgespalten, worauf man die entsprechenden retro-llß,15a-Dihydroxy-13-cis-prostensäureesterenantiomere durch Chromatographie in der oben erwähnten Weise isoliert.

Beispiel 7

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und der erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel 'werden 5 n^l IM n-Butyllithium in Hexanlösung einem aus 2,5 g (dl)-l-Jod-3-(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis-l-octen in 5 nil Hexan bestehenden Gemisch in einer Argonatmosphäre bei -78°C zugesetzt.

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" - 96 -

Dann wird das erhaltene Gemisch in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Gleichseitig wird ein zweites Gemisch hergestellt, welches 1,8 g Bistrimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthyläther enthält, und dieses Gemisch dann gleichfalls in einer Argonatmosphäre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhalten Gemisch wird periodisch durch einen Gilrnantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd.47, 2002 (1925) ] getestet und so lange bei -{50°C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachweisbar ist. Das Reagentiengemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und mit 0,310 g (dl)~2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4~(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent~2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man ein an (dl)~15ß-(2'-Methoxyprop-2¹-oxy)-lla-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-prost-13-cis-ensäuremethylester reiches Gemisch erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 #-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und im Vakuum der Aether ver-

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dampft. Dann wird der Rückstand über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure desaktiviert worden ist) unter Verwendung, einer zunehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan als Eluiermittel chromatographiert, wobei man den (dl)-15P-Hydroxy-9-oxo-lla-(tetrahydro-, pyranyl-2¹-oxy)-prost-13-cis-ensäuremethylester erhält .

Arbeitet man nach der obigen Methode, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)~4-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en und (dl)~2-(8-Carbomethoxy-octyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-1-oxo-cyclopent-2-en anstelle von (dl)~2-(6~Carbornethoxyhexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2~en, so gelangt man zu Mischungen, welche reich an folgenden enantiomeren Mischungen sind:

(dl)-15P-(2' -Methoxyprop-2'-oxy)-6-desbutylen-9-oxo-llci-( tetrahydropyranyl-2¹ -oxy)-13-cis-ensäuremethylester und

(dl)-15P-(2^f-Methoxyprop-2¹-oxy)-6-homoäthylen-lla-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-9-OXO-PrOSt-^-CiS-BnSaUrC-methylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel G als Ausgangsrnaterialien, so erhält man Mischungen, welche

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reich sind an entsprechenden enantiomeren Mischungen.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (dl)-l-Jod-3-äther-cis-loctenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen.

Die in der 15-Stellung vorhandene Aethergruppe wird hierauf aus einem jeden dieser Produkte, welches vorwiegend in solchen Mischungen anfällt, durch Behandeln mit 20 $-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf man die entsprechenden (dl)-15ß-Hydroxy-llaäther-9-oxo-prost-13~cis-ensäureester durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.

Beispiel 8

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe Verfahren für die Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml eines IM n-Butyllithiums in Hexanlösung in einer Argonatmosphäre bei -78⁰C mit einem Gemisch vermischt, welches 2,5 g (R)-l-Jod-3~ (2-methoxyprop-2*-oxy)-eis-l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird hierauf in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Gleich-

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zeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bistrimethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthyläther enthält, hergestellt und in einer Argonatmosphäre auf -78⁰G gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur der Mischung auf -50°C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird periodisch mit einem Gilmantest [vergleiche Gilrnan und Schulze, J.Am. Chem. Soc, Bd.47, 2002 (I925)] getestet und so lange bei -50⁰C gerührt, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten nachgewiesen werden kann. Dieses Reagenziengemisoh wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und dann mit 0,310 g (dl)-2-(6-Carbomethoxyhexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en' in 3.ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei man eine an. 15ß-(2^f -Methoxyprop-2¹-oxy)-9-oxo-lla-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-prost-13-eis-ensäuremethylester· reiche Mischung erhält. Dieses Gemisch wird in 100 ml 20 ^c/o-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen bestehende Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischu'ng erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und der Aether im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit,l g Ameisensäure desakti viert worden ist) unter Verwendung einer zu-

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■ - 100 -

nehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1 Volumenteilen Aethylacetat und Hexan chromatographiert, wobei man den 153-Hydroxy-9-°^xo-Hc^t-(tetrahydropyranyl -2'-oxy)-prost-13-cis-ensäurernethylather erhält.

Arbeitet man in der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en und (dl)-2-(8-Carbomethoxyo cty1)-4-(tetrahydropyranyl)-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent~2-en anstelle von (dl)-2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-1-oxocyclopent-2-en, so gelangt man zu Mischungen, welche reich sind an einem der beiden folgenden Verbindungen:

15ß-(2'-Methoxyprop-2'-oxy)-6-desbutylen-9-oxolla-(tetrahydropyranyl-2¹-oxy)-13-cis-ensäuremethylester und ■ .

15ß-(2'-Methoxyprop-2^f-oxy)-6-homoäthylen-lla-(tetrahydropyranyl)-2'-oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethyleste'r.

Arbeitet man nach den obigen Beispielen unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel G als Ausgangsmaterialien, so erhält man Mischungen, welche reich sind an den entsprechenden lla,15P-Diäthern.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (R)-l-Jod-3-äther-cis-l-

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-■ ιοί -

octenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien, so erhält man Mischungen, welche reich sind an entsprechenden 15-Aetheranalogen der so erhaltenen Produkte, worauf die Isolierung in der obigen Weise geschieht.

Die in der I5-Steilung vorhandene Aethergruppe wird aus einem jeden Produkt aus diesen Mischungen durch Behandlung mit 20 $-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf man die entsprechenden 15ß-Hydroxy~lla-äthar-9-oxo-prost-13-cis-ensäureester durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.

Beispiel 9

Dieses Beispiel veranschaulicht erfindungsgemässe ■Verfahren zu der Herstellung von erfindungsgemässen Reagenzien und erfindungsgemässen Verbindungen. Gemäss diesem Beispiel werden 5 ml eines IM n-Butyllithiums in Ilexanlösung in einer Argonatmosphäre bei -78⁰C einem Gemisch zugegesetzt, welches 2,5 g (S)-l-Jod-3~(2'-methoxyprop-2'-oxy)-cis~l-octen in 5 ml Hexan enthält. Das erhaltene Gemisch wird in einer Argonatmosphäre während 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Gleichzeitig wird ein zweites Gemisch, welches 1,8 g Bis-

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trirnethylphosphit-Cuprojodid in 50 ml Diäthylather enthält, hergestellt und in einer ArgonatmosphUre auf -78⁰C gekühlt. Nach Ablauf von 30 Minuten wird die erste Lösung der zweiten Lösung zugemischt und die Temperatur des erhaltenen Gemisches auf -50⁰C gebracht. Das erhaltene Gemisch wird in Abständen durch einen Gilmantest [vergleiche Gilman und Schulze, J. Am. Chem. Soc, Bd. ¹VJ, 2002 (1925)] getestet und so lange auf -50°C unter Rühren gehalten, bis ein negativer Gilmantest nach ungefähr 20 Minuten beobachtet wird. Dieses Reagenziengemisch wird hierauf auf -78⁰C gekühlt und dann mit 0,310 g (dl) -2-(6-Carbomethoxy-hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en in 3 ml Diäthyläther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 2 Stunden bei -78⁰C gerührt, wobei eine an retro-15cc-(2' -Methoxyprop-2¹ -oxy)-9-ox.o-llß-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-prost-13-cis-ensäuremethylester reiche Mischung erhalten wird. Diese Mischung wird in 100 ml 20 $-ige wässrige Essigsäure gegossen und das erhaltene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine aus zwei Phasen erhaltene Flüssigkeits-Flüssigkeits-Mischung erhält. Die Aetherschicht wird abgetrennt und der Aether im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über 100 g Siliciumdioxydgel (welches zuvor mit 1 g Ameisensäure entaktiviert worden ist) unter Verwendung einer

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zunehmenden Mischung von 1 bis 1 1/2 bis 4:1'Volumenteilen Aethylacetat und Hexan chromatographiert, wobei man retro-lSa-Hydroxy^-oxo-lla- (tetrahydropyranyl-2'-oxy)-prost-13-cis-ensäuremethylester erhält.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung von (dl)-2-(2-Carbomethoxy-äthyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l~oxo-cyclopent-2-en und (dl)-2-(8-Carbomethoxyoctyl)-4-(tetrahydropyranyl-2¹ -oxy)-1-oxo-cyclopent-2-en anstelle von.(dl)-2-(6-Carbomethoxy~ hexyl)-4-(tetrahydropyranyl-2'-oxy)-l-oxo-cyclopent-2-en, so gelangt man zu Mischungen, welche reich sind an folgenden Produkten:

retro-15a-(2' -*methoxyprop-2' -oxy)-6-desbutylenllß-( tetrahydropyranyl-2¹ -oxy)-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester und

retro-15a-(2'-Methoxyprop-2¹-oxy)-6-homoäthylenllß-(tetrahydropyranyl-2' -oxy)-9-ox°-Pi"ost-13-eis-ensäuremethylester.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden Esterprodukte gemäss Beispiel G als Ausgangsmaterialien, so werden Mischungen erhalten, welche reich an entsprechenden retro-llß,15a.· Diäthern sind.

Arbeitet man nach den obigen Angaben unter Verwendung der verbleibenden (S)-l-Jod-3-äther-cis-l-

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- 10 ^Jl -

233476%

octenprodukte gemäss Beispiel B als Ausgangsmaterialien, so erhält man die entsprechenden 15-Aetheranalogen der Produkte, welche man nach den obigen Angaben als solche Produkte enthaltende Mischungen erhält, wobei diese Produkte in der oben erwähnten Weise isoliert werden können.

Die in 15-Stellung vorhandene Aethergruppe wird hierauf aus an solchen Produkten reichen Mischungen durch Behandlung mit 20 $-iger wässriger Essigsäure abgespalten, worauf man die retro~15a~Hydroxy-llß-äther-9-oxo-prost-13-cis-ensäureester durch Chromatographie nach den obigen Angaben isoliert.

Beispiel 10

Dieses Beispiel veranschaulicht mikrobiologische Verfahren zur Abspaltung von Estergruppen aus 13-cis-Prostansäureestern. Gemäss diesem Beispiel werden 129 mg (dl)'-lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester mit 60 ml eines pankreatisehen Lipasepräparates, erhalten gemäss Beispiel H, bei Zimmertemperatur vermischt. Das Gemisch wird innerhalb von 2 Minuten durch geeignete Behandlung emulgiert und hierauf während 10 Minuten bei Zimmertemperatur ge-

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rührt, wobei man den pH-Wert des Gemisches durch gesteuerte Zugabe einer 0,1 molaren wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 7 einstellt. Dann wird das Gemisch "in 400 ml Aceton gegossen, filtriert und im Vakuum eingedampft, worauf der entstandene Rückstand viermal mit jeweils 20 ml Aethylacetat extrahiert wird. Die ' Extrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Das Konzentrat wird über Siliciumdioxydgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Tetrahydrofuran und Ameisensäure (Mischungsverhältnis 75:25t2 Volumenteile) als Eluierrrdttel chromatographiert. Das Prostansäureprodukt wird mit der Tetrahydrofuranfraktion gewonnen und hierauf aus einer Mischung von Aethylacetat und Cyclohexan umkristallisiert', wobei man die (dl)-11a,15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäure erhält.

Bei der obigen Arbeitsweise können die nach den Beispielen 4 bis 9 erhaltenen und isolierten 11,15-Dihydroxy-und 15-Hydroxy-ll-äther-9-oxo-13-cis-prostensäureesterprodukte zu den entsprechenden Säuren gespalten werden.

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- io6 -

Beispiel 11

Dieses Beispiel veranschaulicht die Epimerisierung von 13-cis-Prostaglandinderivaten an der 15-SteHung. Gemäss diesem Beispiel werden Ο,Οδί g Triäthylamin zu 0,352 g (dl)-15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid bei -20⁰C hinzugegeben. Eine 0,114 g Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlor*id enthaltende Lösung wird hierauf tropfenweise innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben und die erhaltene Mischung auf Zimmertemperatur erwärmt und anschliessend in 30 ml Wasser gegossen, wobei ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits-Flüssigkeits-Gemisch entsteht. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der entstandene Rückstand wird in 30 ml 8θ $-igem wässrigem Aceton während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann wird der entstandene Rückstand mit 20 ml V/asser versetzt und das erhaltene Gemisch dreimal mit jeweils 20 ml Aethyläther extrahiert. Die Aethylätherextrakte werden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand entsteht, welcher hierauf mit 30 ml 5 $-iger methanolischer Kaliurnhydroxydlösung behandelt und in einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden unter Rückfluss

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zum Sieden gebracht und schliesslich zur Trockne verdampft wird. Dann wird der Rückstand mit 100 ml V/asser versetzt und das erhaltene Gemisch zweimal mit jeweils 30 ml Diäthylather extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von ungefähr 4 angesäuert und hierauf dreimal mit jeweils 30 ml Aethylather extrahiert. Die vereinigten Diäthylätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhält, v/elcher aus einer Mischung von
(dl)-l5ct-Hydroxy-9-oxo-prost-l3-cis-enGäure und (dl)-15ß-Hydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensti.ure besteht.

.Die entsprechenden Diastereoisomeren werden hierauf durch präparat!ve DünnschichtChromatographie unter Verwendung einer Lösungsmittelmischung von Benzol, Tetrahydrofuran und Ameisensäure in einem Volumenverhältnis von 75:25:2 getrennt.

In ähnlicher Weise werden nach der obigen Arbeitsweise die nach den Beispiele 1, 2 und 3 erhältlichen 15P-Hydroxy~13-cis-prostansäureester au Mischungen der entspre'chenden l^cc- und 15ß-Isomeren eplrr.erisiert, Vielehe hierauf gespalten und in ihre entsprechenden Isomere getrennt oder aber in jenen Fällen, in. denen die Produkte gercäss Beispiel 1 als Ausgangsmaterialien

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. - ίο 8 -

verwendet werden, in zwei (dl) Paare, d.h. (dl)-15a und (dl)-15P, getrennt, werden.

Beispiel 12

Dieses Beispiel veranschaulicht Verfahren zum Epimerisieren von 13-cis-prostaglandinderivaten, Vielehe eine Aetherfunktion an der 11-Stellung aufweisen. Gemäss diesem Beispiel werden 0,c8l g Triäthylamin zu 0,^52 S (dl)-15ß~Hydrozy-9-oxo-lla-(retra-hydropyranyl)-2'-oxy)-prost-13-cls-en3;.iuremethylester in 20 ml Methylenchlorid bei -20⁰C zubegeben. Hierauf wird tropfenweise innerhalb von "50 Minuten eine Lösung, welche 0,114 g Methansulfonylchlorid in 5 ml Methylenchlorid enthält, hinzugegeben. Dann wird das erhaltene Gemisch auf Zimmertemperatur erviärmt und anschliessend in 30 ml Wasser gegossen, wobei ein aus zwei Phasen bestehendes Flüssigkeits-Flüssigkeits-System gebildet wird. Die Methylenchloridschi'cht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand entsteht, welcher hierauf während 16 Stunden in 30 ml 80 $-igem wässrigem Aceton gerührt wird. Dann wird das Gemisch eingedampft und der ent-

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-. 109 -

standen« Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt, worauf man dreimal mit jeweils 20 ml Aethyläthor extrahiert. Die Aethylätherextrakte v/erden hierauf vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand verbleibt, welcher anschliessend in 20 ml 65 #-ige wässrige Essigsäure aufgenommen und während l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Dieses Gemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft und der entstandene Rückstand mit paritreatischer Lipase nach den Angaben in Beispiel 10 behandelt, x^obei man eine Mischung aus (dl)-lltt,15^-Dihydroxy-9-oxo-prost-13-cis-ensäure und (dl)~lla~15ß-Dihydroxy-9-oxo-prost~13-cis-ensäure erhält.

Die entsprechenden Isomeren werden dann durch prä parative Dünnschichtchromatographie gemäss Angaben in Beispiel 11 getrennt.

In ähnlicher V/eise werden die gemäss Beispielen 7, δ und 9 erhaltenen 15P-Hydroxy-13-cis-prostensäureester-11-äther zu Mischungen der entsprechenden 15a- und 15ß-Iso:neren epimerisiert, Vielehe hierauf nach den obigen Angaben in saurem Medium gespalten und enzymatisch hydrolysiert werden, worauf sie in die entsprechenden (dl)-15p- und (dl)-15ß-Hydroxy-lla-hydroxyprost-13-cis-ensäuren getrennt werden, wobei die Produkte von Beispiel 7 als Ausgangsmaterialien verwendet

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werden. Werden die Produkte gemäss Beispiele 8 und als Ausgangsmaterialien verwendet, so-besteht das entstandene Produkt aus einer Mischung der entsprechenden 15a- und 15ß- oder retro-lScc- und 15ß-Diastereomeren, welche hierauf in die entsprechenden Isomeren durch Dünnschichtchromatographie gemäss Angaben in Beispiel 11 getrennt werden.

Beispiel 13

Dieses Beispiel veranschaulicht Verfahren für die Reduktion von 9-Oxogruppen zu 9-Hydroxygruppen. Gemäss diesem Beispiel werden 12,1 g reiner lla,15ß-Dihydroxy-9-oxo~prost-13-eis-ensäuremethylester in I50 ml Methanol gelöst und hierauf in einem Eisbade auf ungefähr 0°C gekühlt. Dann versetzt man tropfenweise mit fjO ml Methanol, welches 2 g Natriumborhydridlösung enthält, bis der als Ausgangsmaterial verwendete Methylester vollständig verbraucht ist, was durch Dünnschichtchromatographieanalyse bestimmt wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Wasser gegossen und 5 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Mfethylenchloridextrakte werden zuerst mit Wasser und hierauf mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ge-

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waschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, wobei ein Gemisch aus 9a/ 11a, 15ß-Trihydroxy-prost-13-eisensäuremethylester und 9ß, 11a, 15ß-Trihydroxy-prost-13-cis-ensäurernethylester zurückbleibt·, welches durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxydgel unter Verwendung einer Mischung von Aethylacetat und Hexan als ELuiermittel in die 9-a-Hydroxy- und 9ß-Hydroxylsomeren getrennt wird.

Die Methylestergruppe wird hierauf, aus jedem Isomer enzymatisch nach den Angaben in Beispiel 10 abgespalten, wobei man zur 9^, Ha, 15ß-Trihydroxyprost-13-cis-ensäure bzw. 9ß, Ha, 15ß-Trihydroxy-prost-13-cis-ensi:ure gelangt.

Arbeitet man nach den obigen Angaben, so werden die 9-Oxo-prost-13-cis-ensäureesterprodukte der. Beispiele 1 bis 9 zu den entsprechenden 9^a~Hydroxy- und 9ß-Hydroxy-prost-13-cis-ensäureesterderivaten reduziert und hierauf in den oben beschriebenen Angaben durch Säulenchromatographie in die entsprechenden Isomeren (oder (dl) Paare) getrennt und enzymatisch in die entsprechenden Säuren nach den Angaben gemäss Beispiel 10 übergeführt.

Die in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen beschriebenen Ausführungsformen können

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selbstverständlich variiert werden, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu sprengen.

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Claims (1)

1. Ansprüche

   1) 13-cis-Prostaglandinverbindungen aus der Gruppe von Isomeren der folgenden Formeln:

   n^C02^R

   (CH-) CO₀R

   OR

   worin η eine ganze Zahl von 2 bis 8 darstellt, R das Wasserstoffatom, einen 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, den ChIoräthyIrest, den Dichloräthyl-

   rest oder den Trichloräthylrest bedeutet, R das Wasserstoffatom, die Hydroxylgruppe oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, Br die Oxogruppe oder eine der beiden folgenden Gruppen:

   und OH und OH ι
   i L-H darstellt -H

   die Hydroxylgruppe oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die wellenförmige Bindelinie entweder die"α- oder ß-Konfiguration oder Isomeremischungen der α- und ß-Konfigu-

   rationen anzeigt, sowie Gemische solcher Isomeren und 409807/1114

   pharmazeutisch zulässige Salze solcher Isomeren und Isomerengemische, worin R das Wasser stoff atom darstellt.

   2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein racemische Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   n^C02^R

   (III)

   (HIr)

   CO₅R

   χ«

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein raeemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   rV

   (CH₂)

   (IVr)

   OH

   409807/11U

   2334754

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   4) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein racemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   OH

   L .· (CH₂J₆CO₂R-

   (V)

   OH

   ' OH

   (Vr)

   1»

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   5) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein racemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   ■OH

   (VI)

   (VIr)

   409807/1 1 U

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   6) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein raeemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formelns

   OH

   Λ¹,

   OH

   (VII)

   (VIIr)

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   7) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein racemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   (VIII)

   (VIIIr)

   409807/11

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   8) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet5 dass sie ein Isomer oder ein racemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   Jl ^..

   ,1'

   HO'·

   OH

   (IX)

   (IXr)

   1»

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind,

   9) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein racemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   •OH

   (X)

   (Xr)

   409807/1114

   ORIGINAL INSPECTED

   -. 118 -

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest be deutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   10) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder racemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   OH

   (XI)

   'OH

   HC

   (xir)

   OH

   η«

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   11) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein racemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   OH

   ' OH

   (XII)

   (XIIr)

   409807/11U

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   12) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein racemisohes Gemisch aus der Gruppe der■folgenden Formeln:

   OH

   'OH

   (XIII)

   (xiiir)

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind.

   13) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Isomer oder ein raeemisches Gemisch aus der Gruppe der folgenden Formeln:

   HO

   (XIV)₁

   OH

   A09807/11U

   "OH

   (XIVr)

   worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, oder pharmazeutisch zulässige Salze davon sind. .;'.·

   14) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 6 und R das Wasserstoffatom oder den Methylrest darstellen, sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon.

   15) Verbindungen nach Anspruch 1,

   2
   worin η die Zahl 6 und R das Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon . . .. -

   16) Verbindungen nach Anspruch 15, worin

   Jl "

   CR die Hydroxylgruppe bedeutet, sowie pharmazeutisch ■zulässige Salze davon. .

   17) Verbindungen nach Anspruch 16, worin R das Wasserstoffatom oder den Methylrest darstellt, sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon.

   18) Verbindungen nach Anspruch 1, worin

   R das Wasserstoffatoin oder die Hydroxylgruppe und

   4
   OR die Hydroxylgruppe bedeuten, sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon.

   409807/11U

   19 ) Verfahren zur Herstellung von 13-cls-

   Erostaglandinderivaten, dadurch gekennzeichnet,- dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

   worin R einen niederen Alkylrest, den Chlor ät hy Ire st, den Dichloräthylrest oder den Trichloräthylrest und

   2¹ η ganze Zahlen von 2 bis 8 und R das Wasserstoffatom oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem frisch zubereiteten, in Komplexform vorliegenden, einen cis-Oeten-jS-ol-^-äther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Reagenz, bei welchem die in ^"Stellnnz befindlichen Aethergruppen säurelabil sind, in einem inerten organischen. Lösungs-r

   ungefähr-* mittelgemisch bei einer Temperatur im Bereiche. von/-100 ⁰C bis +20 *C während ungefähr 5 Minuten bis 24 Stunden behandelt, wobei man das entsprechende Gemisch von Produkten der folgenden Formeln erhält:

   409807/11U

   j WACHeERElOHT

   ,11 P '

   worin R , η und R die obigen Bedeutungen haben und ^0R eine säurelabile Aethergruppe bedeutet, welche der gleichen (dl)- oder (S)- oder (R ^Konfiguration entspricht und die gleiche (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfiguration aufweist, wie sie im in komplexer Form vorhandenen, den Octen~3-ol-3-äther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Reagenz vorhanden ist.

   20,) Verfahren zur Herstellung von 13-cis~ \ Prostaglandinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass ' man eine Verbindung der folgenden Formel:

   iff

   worin R · einen niederen Alkylrest, den Chloräthylrest, den Dichlorathylrest oder den Trichloräthylrest, η eine ganze Zahl von 2 bis 8 und R das Wasserstoffatom oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenßtoffatomen bedeuten, mit einem gemäss Anspruch 19 frisch zubereiteten Komplexforra aufweisenden, einen cis-Octen-3-ol-3-äther, einwertiges Kupfer unä Lithium enthaltenden Reagenz, dessen in 3-Stellung befindliche Aethergruppe säurelabil ist, in einem inerten, organischen Mischlösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis +20 "C während ungefähr 5 Minuten bis 24 Stunden behandelt, um auf diese Weise ein entsprechendes Gemisch der Produkte der folgenden Formeln:

   409807/1114 ORIGINAL INSPECTED

   ιNAOHQERHOHTI

   334764

   ...(CH₂) _n

   OR

   OR

   . ι ti pi ' ' '

   worin η , R und R die obigen Bedeutungen haben und

   eine säurelabile Aethergruppe bedeutet, welche der gleichen (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfiguration entspricht und die gleiche (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfiguration aufweisfywie sie im in komplexer Form vorhandenen, den Octen-3-ol~3-äther, einwertiges Kupfer

   vorhanden ist und Lithium enthaltenden Reagens// zu erhalten.

   21) Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Prost.aglandinderivateh, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

   (CH₂)

   1"
   worin R einen niederen Alkylrest, den Chloräthylrest, den Dichloräthylrest oder den Trichloräthylrest, η eine

   P¹
   ganze Zahl von 2 bis 0 und R das Wasser stoff atom oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis IQ Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem gemäss Anspruch 21 frisch zubereiteten, Komplexform aufweisenden, einen cis-Octen-3-ol-äther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden

   4Q9807/11U

   - Ϊ24 - .

   j -^QHeERE₁QHJ₃₃ 476 A

   Reagenz^ dessen in 3-Stellung befindliche Aethergruppe säurelabil ist, in einem inerten, organischen Mischlösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis +20 ⁰C während ungefähr 5 Minuten bis Stunden behandelt, um auf diese V/eise ein entsprechendes Gemisch der Produkte der folgenden Formeln:

   1 it P¹

   worin n, R und R die obigen Bedeutungen haben und /\söR eine säurelabile Aethergruppe bedeutet, welche der gleichen (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfiguration entspricht und die gleiche (dl)- oder (S)- oder (R)-.-Konf iguration aufweist, wie sie im in komplexer Form vorhandenen, den Octen-3-ol-3-äther, einwertiges Kupfer

   vorhanden ist und Lithium enthaltenden Reagent zu erhalten.

   22.) Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Prostaglandinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

   (au

   ORIGINAL INSPECTED '409807/1114 .

   I nachgereicht]

   . 2334754

   worin R¹ einen niederen Alkylrest, den.Chloräthylrest, den Dichloräthylrest oder den Trichloräthylrest, η eine

   p'
   ganze Zahl von 2 bis 8 und R das Wasserstoff atom oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatornen, bedeuten, mit einem gemäss Anspruch 23 frisch zubereiteten, Kornplexf orm aufweisenden, einen eis-Octen-3-ol~äther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Reagenz, dessen in 3~Stellung befindliche Aethergruppe säurelabil ist, in einem inerten, organischen Mischlösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr "100 ⁰C bis +20 X während ungefähr '5 Minuten bis 24 Stunden behandelt, um auf diese V/eise ein entsprechendos Gemisch der Produkte der folgenden Formeln:

   • O

   3" 2¹

   worin n, R und R die obigen J3edeutungen haben und

   /VOR eine säurelabile Aethergruppe bedeutet, welche der gleichen (dl)- oder (S)- oder (R^Konfiguration entspricht und die gleiche (dl)- oder (S)- oder (R)-Konf iguration aufweist, v/ie sie im in komplexer Form vorhandenen, den Octen-3~ol-3-ätb..?r, oiriv/ertigijs Kupfer

   , vorhanden ist

   und Lithium enthaltenden Reagent zu erhalten.

   409807/1114 e*.D original

   ""233475A

   Verfahren zur Herstellung von 13-cisfcrostaglandinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

   (öl)

   . *i^M ■·■■··.·

   worin R einen niederen Alkylrest, den Chloräthylrest, den Dichloräthylrent oder den Trichlorüthylrest, η eine ganze Zahl von 2 bis 8 und R das Wasserstoffatom oder eine sä'urelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoff" atomen, bedeuten, mit einem gemäss Anspruch 27 frisch · .zubereiteten. Koinplexform auA'ieisenden, einen eis-Octeri~ 3-ol-äther, einwertiges Kupfer und Litliiura enthaltenden Reagenz.dessen in $~Stellung befindliche Aethergruppe ßäurelabil ist, in einem inerten, organischen Mischlösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 *C bis +20 ⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 24 Stunden behandelt, um auf diese Weise ein entsprechendes Gemisch der Produkte der folgenden Formeln:

   und OR

   4Q9807/11U BAD ORIGINAL

   ¹ INAOHGEREIOHT

   l" 2¹ .·""■ ■-.-· worin η, R und R die obigen Bedeutungen haben und

   eine säurelabile Aethergruppe bedeutet, welche der gleichen (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfißuration entspricht und die gleiche (dl)~ oder (S)- oder (R)-Konfiguration aufweist, wie sie im in.komplexer Form

   vorhandenen, den Octen^-ol^-äther, einwertiges Kupfer ' vorhanden ist

   und Lithium enthaltenden Reagenz^, zu erhalten,

   24) Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Prostaglandinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

   .(CH₂) _n (öl)

   1 tt - ·

   worin R einen niederen Alkylrest, den ChlorUthylrest, den Dichloräthylrest oder den Trichloräthylrest, η eine ganze Zahl von 2 bis 8 und R das Wasserstoffatom oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, bedeuten, mit einem gemäss Anspruch 3° frisch zubereiteten.Komplexform aufweisenden, einen cis-Octen-3-ol~äther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden

   BAD ORIGINAL

   40.9807/1114

   .[ nachoeruoht]

   Reagenz.dessen in 3-Stellung befindliche Aethergruppe säurelabil ist, in einem inerten, organischen Mischlösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis +20 *C während ungefähr 5 Minuten bis Stunden behandelt, um auf diese Weise ein entsprechendes Gemisch der Produkte der folgenden Formeln:

   uid

   OR

   OR

   l" 2'
   worin n, R und R die obigen Bedeutungen habon und /VOR eine säurelabile Aethergruppe bedeutet, welche der gleichen (dl)- oder (S)- oder (R^Konfiguration entspricht und die gleiche (dl)- oder (S)- oder (R)-Korifiguration aufv/eistjv/ie sie ira in komplexer Form vorhandenen, den Octen»3-ol~3~äther, einwertiges Kupfer

   vorhanden ist

   und Lithium enthaltenden Reagent zu erhalten.

   25 ) Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Prostaglandinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel:

   BAD ORIGINAL

   409807/11U

   NACHGEr^i--,HTj

   ■. 2334754

   worin R einen niederen Alkylrest, den Chlorathylrest, den Dichloräthylrest oder den Trichloräthylrest, η eine

   pt .

   -ganze Zahl von 2 bis 8 und R das Wasserstoffatom oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem gemäss Anspruch 33 frisch ' . zubereiteten.Kornplexform aufweisenden, einen eis-Oeten-3-ol~äther, einwertiges Kupfer und Lithium enthaltenden Reagenz, dessen in 3-Stellung befindliche Aethergruppe säucelabil ist, in einem inerten, organischen Mischlösungsmittel bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -100 ⁰C bis +20 ⁰C während ungefähr 5 Minuten bis 2h Stunden behandelt, um auf diese Weise ein entsprechendos Gemisch der Produkte der folgenden P.orrneln:

   und

   worin n, R¹ und R² die obigen Bedeutungen haben und A^OR eine säurelabile Aethergruppe bedeutet, welche der gleichen (dl)- oder (S)~ oder (R)-Konfiguration entspricht und die gleiche (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfiguration aufweist, wie sie im in komplexer Form "vorhandenen, den Octen~3~ol-3-äther, einv/ertiges Kupfer

   vorhanden ist " . und. Lithium enthaltenden Reagent zu erhalten.

   409807/1114

   , 233Α794

   2j&,) Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen und Prostaglandinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man:
   a) eine Verbindung der Formel: . -

   (CH₂)

   η It

   worin R einen niederen Alkylrest, den Chloräthylrest, den Dichloräthylrest oder den Trichloräthylrest, n eine ganze Zahl von 2 bis 8 und R das Wasserstoff atom oder eine säurelabile Aethergruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem in Komplexform vorliegenden, einen cis-Octen-3~°l-3-äther, einwertiges Kupfer und

   Lithium enthaltenden Reagenz, dessen in 3-Stellung befindliche Aethergruppe säurelabil ist, in einem inerten organischen Mischlö'sungsmittel bei einer Temperatur im

   ungefähr
   Bereiche von/-1Ö0 °C bis +20 ⁰C v/ährend ungefähr 5 Minuten bis 24 Stunden behandelt, um auf diese Weise zu dem entsprechenden Gemisch von Produkten der folgenden Formeln: *

   409807/1114

   NAOHeERElCHT

   2334754

   haben und

   worin η, R und R die obigen Bedeutungen y GR eine säurelabile Aethergruppe darstellt, welche der . .gleichen (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfiguration entspricht und die gleiche (dl)- oder (S)- oder (R)-Konfiguration aufweist wie im besagten, als Komplex vorliegenden, einen Octen-3-ol-3-äther, einwertiges Kupfer und . Lithium enthaltenden Reagenz, wobei überdies der besagte 3-Aether 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, zu gelangen und . ■ . . -.-·.. b) das Produkt aus der Stufe (a) so behandelt, dass die 13-cis-Doppelbindung zu einer 13-trans-Doppelbindung umgelagert wird, wodurch die entsprechende Verbindung der folgenden Formeini . . .. . /.

   unl

   .R

   •R

   1« 2' '

   •worin n, R , R und /~>~0R

   die obigen Bedeutungen haben, anfällt.

   27) Heilmittel enthaltendce 1 - 18. '·.

   fi Anspruch

   409807/11 U

   ORIGINAL INSPECTED