DE2166630C3

DE2166630C3 - Optisch aktive Trimethylsilyläther von Prostansäurederivaten sowie ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2166630C3
Application number: DE2166630A
Authority: DE
Inventors: Gordon Leonard Bundy; John Edward Pike; William Paul Kalamazoo Schneider
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1970-05-04
Filing date: 1971-05-04
Publication date: 1979-10-11
Also published as: DE2121980C3; DE2166630B2; DE2166630A1; DE2121980A1; NO135935C; FR2100627A1; NL154729B; GB1314291A; NL7105999A; DE2121980B2; SE388852B; NO135935B; IL36682A0; FR2100627B1; NO140422C; CA959485A; GB1314293A; NO140422B; IL36682A; MY7400305A

Description

trans-CH=CH-,

CiS-CH = CH-und

-CH₂CH₂-odercis-CH=CH-, (XXlV) X-C-CH₁-Z-CH₁CH₃

Il ο

R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder —Si—(CH3)3und

~ die Bindung von (CH₃J₃-Si-O- an den

Ring in λ- oder ^-Konfiguration .

LfCuCU ten.

2. Verfahren zur Herstellung der Trimethylsilyläther gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

HO

HC)

CH₂-Y-(CH₂Ij-C-OR₄

X —C CH₂ Z-CH₂CH,

Il

(XXIII)

oder deren Racemat oder deren Spiegelbild, in der R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und X, Y, Z und ~ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise silyliert.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, zur Herstellung der entsprechenden Prostansäurederivate.

Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Trimethylsilyläther von Prostansäurederivaten der Formel

(Cl l₍|, Si O

ICH,), Si O

CH, Y (CH₂), C O R,

X C CH₂ Z CH₂CH,

deren Racemate und Spiegelbilder,
in der:

X trans-CH=CH- oder -CH₂CH₂- und

Y und 7. jeweils -CH₂-CH₂- oder aber X iriins-CH=CH-und

Y CiS-CH=CH-und

/ -C H₂CH₂- odercis CH=CH-,

Ri eine Alkylgruppe mit t bis 8 Kohlenstoffatomen oder — Si — (CH₁)) und die Bindung von (CH 1)1 — Si — C)- an den Ring in λ- oder/{-Konfiguration (XXIV)

bedeuten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel

HC)

HO

CII, Y (CH₂I₁ C OR₄ Ί IXXIII)

X C CII, / CIhCH,

I! ο

oder eine racemische Verbindung dieser Formel sowie deren Spiegelbild,
in der

Ü4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit

1 —8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X₁Y₁Z

und ~ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise silyliert

Die Silylierung der Verbindung XXIII zu XXIV erfolgt in an sich bekannter Weise, siehe z. B. Pierce, »Silylation of Organic Compounds«, Pierce Chemical Co, Rockford, Illinois (1968). Beide Hydroxylgruppen der Verbindung XXIII werden dabei in Reste der Formel —O—Si—(CH3)3 übergeführt, falls man ausreichende Mengen an Sicherungsmittel einsetzt Ist R₄ in der Verbindung XXIII ein Wasserstoffatom, so wird die Carboxylgruppe gleichzeitig in eine Gruppe —COO-Si—(CH3)3 übergeführt, wobei zusätzliches Silylierungsmittel für diesen Zweck benötigt wird. Die letztgenannte Umwandlung wird durch überschüssiges Silylierungsmittel und längere Reaktionszeit begünstigt. Ist R₄ in der Verbindung XXIII ein Alkylrest, so wird R₃ in der Verbindung XXIV ebenfalls ein Alkylrest sein. Die zur Durchführung der obigen Reaktion erforderlichen Sicherungsmittel sind an sich bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z. B. Post, »Silicones and Other Organic Silicon Compounds«, Reinhold Publishing Corp, New York, N. Y. (1949).

Die AusgangsveWindungen XXIII können ihrerseits aus den bekannten Säuren beziehungsweise Estern der allgemeinen Formel XXII durch Oxidation mit Reagentien wie 2,3-DichIor-5,6-Dicyan-l/i-ber>zochinon,6-dicyan-l,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder Nickelperoxid hergestellt werden (vergleiche Fieser et al., »Reagents for Organic Synthesis«, John Wiley & Sons, Inc, New York, N. Y, S. 215, 637 und 731). Daneben kann die Oxidation, insbesondere bei Verbindungen der Formel XXII, in welcher X, Y und Z sämtlich — CH2CH2-Grtippen sind, durch Sauerstoffbehandlung in Gegenwart von 15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase aus Schweinelunge durchgeführt werden (vergl. Arkiv for Kemi 25, 293, [1966]). Die genannten Reagentien werden in an sich bekannter Weise eingesetzt, siehe z. B. J. Biol. Chem., Bd. 239, S. 4097 (1964).

HO

CH₂ Y (CH₂), C OR₄

X C CW, /. (II,CH,

Die Ausgangsmaterialien der Formel XXIl, d. h. PGF₁,,, PGF₂,, PGF_2/(, PGF₃„, PGF₎₍₎, Dihydro-PGFu, und Dihydro-PGFip sowie deren Alkylester sind bekannt und nach bekannten Verfahren erhältlich (vcrgl. z.B. Bergstrom et al., a.a.O.; US-PS 30 69 322 und GB-PS 10 40 544. Das Ausgangsracemat der Formel XXII, d. h. raeemisches PGFu, racemisches PG Fi,), racemisches PGFm, racemisches PGF₂,), racemisches PGF),, oder racemisches PGFi^ oder die entsprechenden Alkylester sind bekannt oder nach

bekannten Verfahren erhältlich (vergl. z. B. Journal of the American Chemical Society, Bd. 91, S. 3245 [1968], Schneider et al. Chemical Communications [Great Britain],304[1969] und Ax en, Chemical Communications, 602 [1970]).

Racemisches Dihydro-PGFu und racemisches Dihydro-PGFifl und deren Ester werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden racemischen PGFu- oder PGF₂₁,- und PGFip- oder PGF^-Verbindungen, beispielsweise in Gegenwart von 5% Palladium/Kohle-Katalysator in Äthylacetatlösung bei 25° Celsius und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck erhalten.

Die Prostansäure hat folgende Struktur:

COOH

/3N_h-"NS/S\j/*\3/i

Zahlreiche Derivate der Prostansäure sind bereits bekannt. Säe werden als Prostaglandine bezeichnet, siehe z.B. Bergstrom et al, Pharmacol. Rev.20, 1 (1968) und der dort gegebene Literaturnachweis.

Prostaglandine mit einer sekundären λ- oder ^-Hydroxylgruppe anstelle der ringständigen Oxogruppe des Prostaglandine E (PGE) sind bekannt. Sie werden als Prostaglandine F bezeichnet

Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemi-

m scher (optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d. h. in der rechtsdrehenden oder linksdrehenden Form. Zur Vereinfachung werden nachstehend bei Verwendung der Bezeichnungen PGFu, PGFi₁, PGF₃*. Dihydro-

n PGF,,,, PGF,,,, PGF₂,), PGF₃? und Dihydro-PGF,,) (sowie auch von PGEi, PGE₂, Dihydro-PGE,) die optisch aktiven Formen des jeweiligen Prostaglandins verstanden, die die gleiche absolute Konfiguration wie PGEi aus Säugetiergeweben besitzsn. F..!!s racemische Formen der Prostaglandine gemeint sind, wird hingegen das Wort »racemisch« vor den Namen des Prostaglandins gesetzt, z. B. racemisches PGF₂*.

Die erfindungsgemäßen neuen Trimethylsilyläther sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von

•i") Prostaglandinderivaten mit hoher physiologischer Wirksamkeit, welche die nachfolgende Struktur aufweisen, und in die sie durch Umsatz mit einer Verbindung der Formel R₂MgX, in der X eine Chlor-, Brom- oder Jodgruppe bedeutet und R obiger Definition entspricht,

V) und anschließender Hydrolyse des hierbei gebildeten Reaktionsprodukts überführt werden können:

IK)

CH₂ Y (ClI₂)., C -OR₄

(XX)

HO

Z CH₂CH,

R,

OH

oder racemischer Verbindungen dieser Formel sowie deren Spiegelbild oder der I5-Epimeren einer derselben, wobei

X trans-CH =CH- oder -CH₂-CH₂-und

Y und Z jeweils -CH₂CH₂- oder aber

X trans-CH =CH-,

Y CJs-CH = CH-und

Z -CH₂-CH₂-Od(ErCiS-CH = CH-,

R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe,

R₄ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe

mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
~ die Bindung einer Hydroxygruppe an den Ring

in et- oder ß-Konfiguration

bedeuten bzw. von deren entsprechenden 9-Oxo-Ver- κι bindungen (Prostaglandine der Ε-Reihe) der Struktur

HO

Il

CH₂-Y-(CH₂)J-C-OR₄

(XXI)

K -^C-CH₂-Z-CH₂CH,
R₂ OH

welche ebenfalls eine hohe physiologische Wirksamkeit zeigen und die aus den Prostaglandinderivaten der F-Reihe der Struktur XX durch Umsetzung mit einem Reagens, das in Gegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen sekundäre Hydroxygruppen zu Carbonylgruppen selektiv oxidiert, erhältlich sind. Die Formeln XX und XXI bezeichnen die dargestellte optisch aktive Verbindung wie auch das Racema* aus diesen Verbindungen und deren Spiegelbildern, ferner die 15-Epimeren davon, d.h. die Verbindungen, bei denen die Konfiguration am Kohlenstoffatome 15 nicht wie gezeigt S, sondern R ist.

Im Gegensatz zu sämtlichen bekannten, aus Tiergeweben erhältlichen Prostaglandinen, welche eine sekundäre Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15, d. h. die Gruppierung

folgenden Formeln oder die Kombination dieser Formeln und ihres Spiegelbildes gemeinsam wiedergegeben werden

CH₂-Y

(Vim

HO

X -TC-CH₂ -Z-CH₂CHj
R₂ OH

CH₂-Y-(CH₂)J-COOR₁

(IXl

X-C_--Ch^-Z-CH₂CH,
R, OH

In den Formeln VIII und IX bedeutet Ri Wasserstoff, e.iien Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch zulässiges Kation, R₂ eine Methyloder Äthylgruppe, A eine Oxo-, α-Hydroxy- oder j3-Hydroxy-Gruppe,d h. =O,

.H

OH

oder

OH

und X trans-CH = CH- oder -CH₂CH₂-, mit Y und Z beiden -CH₂CH₂-, oder X ist trans-CH =CH-, Y = CiS-CH=CH- und Z = -CH₂CH₂- oder cis-CH = CH-. Ausgeschlossen sind bei Formel VIII die Verbindungen, in denen R₂ eine Methylgruppe ist, A = O oder

Ji

aufweisen, besitzen diese neuen Prostansäurederivate (Endprodukte) eine tertiäre Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15, d. h. die Gruppierung

OH

bzw. in R-Konfiguration

R₂ OH

wobei R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt. Die aus den erfindungsgemäßen Trimethylsilyläthern erhältlichen neuen Prostansäurederivate können somit als I5-Methylprostaglandine oder I5-Äthylprosta,glandine bezeichnet werden, wie I5-Methyl-PGE₂, 15-Äthyl-PGFm, 15 Methyl-15(R)-PGF₂,,oder I3,l4-Dihydro-15-methyl-PGEi.

Die aus den erfindungsgemäßen Trimethylsilyläthern leicht erhältlichen Endprodukte können durch eine der OH

X = trans-CH = CH- und Y und Z -CH₂CH₂-bezeichnen. Die Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 ist in Formel VIII die gleiche wie bei den bekannten Prostaglandinen. In Formel IX liegt die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 in der in der Natur nicht vorkommenden R-Konfiguration vor, vt rgleiche zur Diskussion der S- und R-Konfigurationen J. Chem. Education, 41,116(1964).

Die Formeln VIII und IX sollen die optisch aktiven Prostansäurederivate mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGEi aus Säugetiergewebe darstellen; sie umfassen auch die entsprechenden Racemate. Zur Darstellung einer racemischen Verbindung ist eine Verbindung der Formeln VIII oder IX plus deren Spiegelbild erforderlich.

Auch im Zusammenhang mit diesen Verbindungen wird das Wort »racemisch« vorangesetzt, falls ein Racemat vorliegt. Fehlt das Wort »racemisch«, so soll die optisch aktive Verbindung mit der gleichen absoluten Konfiguration wie PGE, aus Tiergewebe bezeichnet werden.

Für die Oxidation zu den Verbindungen XXI werden die ri-lsomeren der Verbindungen XX hpvnrrnirt

obgleich auch die entsprechenden n-lsomeren eingesetzt werden können. Ein besonders gut brauchbares Oxidationsmittel ist das (oncs-Reagens, d. h. angesäuerte Chromsäure (vergl. |. Chem. Soc. 39 [1946]). Als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton, und man arbeitet mit einem schwachen Überschuß über die zur Oxidation einer der sekundären Hydroxylgruppen der Verbindung XX erforderlichen Menge. Die Reaktionstemperaturen sollten mindestens bei etwa 0"C oder darunter liegen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen zwischen — 10 und — 50"C. Die Oxidation schreitet rasch fort und ist gewöhnlich in etwa 5 bis etwa 20 Minuten beendet. Dann wird überschüssiges Oxidationsmittel zerstört, beispielsweise durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, zweckmäßig von Isopropylalkohol, und das Produkt der Formel XXI wird in konventioneller Weise isoliert.

Writrrr zur Durchführung Hpr Mvirjatinn uprnäQ

Schema A brauchbare Oxidationsmittel sind Silbercarbonat auf Gelite (Chem. Comm. 1102 [1969]), Gemische aus Chromtrioxid und Pyridin (Tetrahedron Letters 3363 [1968], J. Am. Chem. Soc, Bd. 75, S. 422 [1953] und Tetrahedron, Bd. 18, S. 1351 [1962]) und Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid (j. Am. Chem. Soc, Bd. 89, S. 5505 [1967]), sowie Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid (). Am. Chem. Soc, Bd. 87, S. 5661 [ 1965]).

Die Überführung der erfindungsgemäßen Silyläther XXIV in die Endprodukte XX und deren Isomeren erfolgt derart, daß man zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Reagens der Formel R2MgX umsetzt, in welcher R> eine Methyl- oder Äthylgruppe und X Chlor, Brom oder )od bedeutet. Vorzugsweise ist X Brom. Die Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Diäthyläther als Lösungsmittel und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes. Der resultierende disylilierte oder trisüylierte tertiäre Alkohol wird dann zur Entfernung der Silylgruppen mit Wasser hydrolysiert. Zweckmäßig verwendet man ein Gemisch aus Wasser und einer genügenden Menge eines mit Wasser mischbaren Losungsmitteis, z. b. Athanoi, zur Erzielung eines homogenen Reaktionsgemischs. Die Hydrolyse ist gewöhnlich in 2 bis 6 Stunden bei 25°C beendet und sie wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, z. B. in Stickstoff oder Argon durchgeführt.

Das durch Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 15-S- und 15-R-Isomeren wird nach bekannten Methoden zur Trennung von Gemischen von Prostansäurederivaten getrennt, beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Silikagel. In manchen Fällen werden die niedrigen Alkylester, insbesondere die Methylester der 15-S- und 15-R-Isomeren durch Chromatographieren leichter getrennt als die entsprechenden Säuren. In solchen Fällen empfiehlt es sich, das Säuregemisch wie nachstehend beschrieben, zi: verestern, die Ester zu trennen und gegebenenfalls dann in an sich bekannter Weise zu verseifen.

Die beiden vorgenannten Verfahren zui Herstellung der verschiedenartigen Endprodukte aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten führt zu den Säuren oder den Alkylestern. Hat man eine PGF-artige Säure oder eine PGE-artige Säure erhalten, und wünscht man einen Alkylester. so wird die Veresterung in an sich bekannter Weise zweckmäßig durch Umsetzung mit dem entsprechenden Diazo-Kohlenwasserstoff durchgeführt

Eine weitere Methode zur Veresterung der Carboxylgruppe der PGF- oder PGE-artigen Verbindungen besteht darin, daß man die freie Säure in das Silbersalz überführt, welches dann mit dem Alkyljodid umgesetzt wird.

Die bekannten Prostaglandine PGL,, PGE.?. PGEi. Dihydro-PGEi und die entsprechenden PGF,- und PGF^-Verbindungen, ihre Ester und pharmakologisch zulässigen Salze sind pharmakologisch wirksam, siehe z.B. Bergstrom et al.. Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und das dort angegebene Literaturverzeichnis Fs wurde überraschenderweise gefunden, daß die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten erhältlichen Endprodukte eine teilweise beträchtlich höhere pharmakologische Wirksamkeit als die entsprechenden, in IS-.SteÜLing nicht alkyüerten, bekannten Prostaglandine und/oder geringere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen. Jedes dieser 15-Methyl- und 15-Äthyl-Pro-ς( acrliinrhn- A ηΐΐίηση icl niit'/lirhpr alt Hac pnltnrprhpnHii o- — ■- σ -■ --■ ■■ — —..--._- w.- _.... _ r- ■ — -..-.. — -

bekannte Prostaglandin hinsichtlich mindestens einer der zahlreichen phartnakologischen Wirkungen, indem dieses Analoge für den jeweiligen Zweck wirksamer ist und eine wesentlich längere Wirkungsdauer besitzt. Aus diesem Grund werden weniger und kleinere Dosen dieser Prostaglandin-Analoga zur Erzielung des gewünsch !en pharmakologischen Ergebnisses benötigt.

In cien folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptio·-^Spektren mit einem Perkin-Elmerlnfrarot· spektrophotometer Modell 421 aufgenommen. Es wurden unverdünnte Proben der Flüssigkeiten und öle verwendet. Bei Feststoffen wurde in Mineralöl (Nujol) gearbeitet.

Die Bezeichnung »15-Oxo« vor einem Verbindungsnamcn. z. B. 15-OxO-PGFi_x. bezeichnet ein Prostaglandin-Analoges, bei welchem die Gruppierung

oll

in ι j-.^teiiung in eine L. = u-Gruppe umgewandelt ist.

Beispiel 1

Tris-(trimethylsilyl)-derivat von 15-OxO-PGFu

Ein Gemisch aus 11ml Hexamethyldisilazan und 2,2 ml Trimethylchlorsilan wurde zu einer Lösur . von 545 mg 15-OxO-PGF₁, in 55 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wurde 16 Stunden lang bei 25°C unter Stickstoff gerührt, danach wurde filtriert. Das Fiitrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 50 m! Xylol zugesetzt und das Gemisch wurde bei 60° C bei vermindertem Druck eingeengt. Xylolzusatz und Eindampfen wurden zweimal wiederholt. Der Rückstand bestand aus der Titelverbindung, infrarotabsorption bei 1365, 1250 und !!SO cm-'.

Beispiel 2

Tri:5-(trimethyisily!)-derivat von 15-Oxo-PGFi4

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 15-Oxo-PGFjj in das Tris-(trimethylsilyl)-derivat überführt; Infrarotabsorption bei !725, 1680, 1635, 1375. 1250,1180,1065,980.840 und 750 cm -'.

4 10

ß c i s ρ i c I j Beispiel 4

Tris-(trimethylsilyl)-derivat von 15-OxoPGI'_2x Tris-(trimethylsilyl)-derivat von 15-OxO-PGF₂Jj

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde Nach der Arbeitsweise von Beispiel I wurde 15-OxO-PGF₂, in das Tris-(trimethylsiiyi)-derivai über- "> 15-OxO-PGF₂^ in das Tris-(trimethylallyl)-derivat überführt, Infrarotabsorption bei 1725, 1680, 1635, 1250 und führt, Infrarotabsorption bei 1725, 1680, 1250 und 845 cm '. 845 cm-'.

Claims

Patentansprüche:

1. Optisch aktive Trimethylsilyläther von Prostansäurederivaten der Formel

(CH₃I₃-Si-O

deren Racemate und deren Spiegelbild, in der

trans-CH=CH-oder-CH₂CH₂-und