DE2166630A1 - Optisch aktive trimethylsilylaether von prostansaeurederivaten sowie ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Optisch aktive trimethylsilylaether von prostansaeurederivaten sowie ein verfahren zu deren herstellungInfo
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Unsere Nr./1923.1 P/uk
The Upjohn Company Kalaraazoo, Michigan, V,St.A.
Optisch aktive Trxraethylsilyläther von Prostansäurederivaten sowie ein Verfahren zu deren Herstellung»
Ausscheidung aus Patentanmeldung P 21 21 980.7-42
Gegenstand vorliegender Erfiridung sind optisch aktive
Trimethylsilyläther von Prostansäurederivaten der allgemeinen Formel
(CH^)x-Si-O
yN*^.- - CH2-Y- (CH2)y-C-O-R.,
• .XXIV
X-C-CH0-Z-CH0CH, ' \
» \
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und raGemische Verbindungen dieser Formel sowie deren
Spiegelbild,
in der:
X trans-CH=CH- oder -CHpCH2- und
Y und Z jeweils -CH2-CH0- oder aber
X trans-CH=CH- und
Y ciä-CH=CH- und
Z ^-CH2CH2- oder cis-CH=CH-,
R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder -Si-(CH,), und
' ' die Bindung von (CH5J5-Si-O- an den Ring in#-oder ß-Konfiguration
' ' die Bindung von (CH5J5-Si-O- an den Ring in#-oder ß-Konfiguration
bedeuten, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine optisch aktive
Verbindung der Formel .
O .
^ - CH2-Y- ( CH2 ) 3"C-OR2J
XXITI
^X-C-CH0-Z-CH0CH,
HO/' " 2 2 3 O
oder eine racemische Verbindung dieser Formel sowie
deren Spiegelbild,
in der
R1. ein Wasserstbffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1-8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X, Y3 Z und '->-' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
besitzen, in an sich bekannter Weise silyliert.
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Die Silylierung .der Verbindung XXIII zu XXIV erfolgt* in
an sich bekannter Weise, siehe z.B. Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce Chemical Co.,
Rockford, Illinois (1968). Beide Hydroxylgruppen der Verbindung XXIII werden dabei in Reste der Formel
-0-Si-(CH,), übergeführt, falls man ausreichende Mengen an Silylierungsmittel einsetzt. Ist R1^ in
der Verbindung XXIII ein Wasserstoffatom, so wird die Carboxylgruppe gleichzeitig in eine Gruppe
-COO-Si-(CH,).. übergeführt, wobei zusätzliches Silylierungsmittel
für diesen Zweck benötigt wird. Die s letztgenannte Umwandlung wird durch überschüssiges
Silylierungsmittel und längere Reaktionszeit begünstigt. Ist R2. in der Verbindung XXIII ein Alkylrest, so wird
R, in der Verbindung XXIV ebenfalls ein Alkylrest sein. Die zur Durchführung der obigen Reaktion erforderlichen
Silylierungsmittel sind an sich bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe z.B.
Post, "Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (19*19)..
Die Ausgangsverbindungen XXIII können ihrerseits aus den
bekannten Säuren beziehungsweise Esterader allgemeinen Formel XXII durch Ox.idation mit Reagentien wie 2,3-Dichlor-5.
6-dicyan-l,4-benzochinon, aktiviertes Mangandioxid oder
Nickelperoxid hergestellt werden (vergleiche Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley
& Sons, Inc., New York, N.Y., S. 215, 637 und 731).
Daneben kann die Oxidation, insbesondere bei Verbindungen der Formel XXII, in welcher X, Y und Z sämtlich
-CH2CHp-Gruppen sind, durch Sauerstoffbehandlung in
Gegenwart von 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenase aus
Schweinelunge durchgeführt werden (vergl. Arkiv for
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Kemi 25, 293, (1966) ). Die genannten Reagentien werden
in an sich bekannter Weise eingesetzt, siehe z.B. J. Biol. Chem. Bd. 239» S. 4o97 (1964).
| O | H OH | |
|
V-
Η0/ |
||
XXII
Die Ausgangsmateralien der Formel XXII, d.h. PGF , PGFlß, PGF2a, PGF2ß, PGF3a, PGF3ß, Dihydro-PGF^, und
Dihydro-PGF. sowie deren Alkylester sind bekannt und nach bekannten Verfahren erhältlich (vergl. z.B. Bergstrom
et al., a.a.O.; ü S -PS 3 O69 322 und GB-PS 1 O2|O
Das Ausgangsracemat der Formel XXII, d.h. racemisches PGF-1
racemisches PGF.ß, racemisches PGF2 ,, racemisches
racemisches PGF, , oder racemisches PGF,^ oder die entsprechenden
Alkylester sind bekannt oder nach bekannten Verfahren erhältlich ^yergl. z.B. Journal of the American
Chemical Society Bd. 91, S. 3245 (1968), Schneider et al.,
Chemical Communications (Great'Britain), 3o4 (1969) und Axen,
Chemical Communications, 6o2 (197o)l
Racemisches Dihydro-PGF und racemisches Dihydro-PGF._
J.00 IJä
und deren Ester werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden racemischen PGF. . - oder PGF_ . - und PGF^n-
oder PGFp -Verbindungen, beispielsweise in Gegenwart von 5% Palladium/Kohle-Katalysator in Äthylacetatlösung
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"bei 25°Celsius und einer Atmosphäre WaaserstofF-druck
erhalten.
Die Prostansäure hat folgende Struktur:
COOH
Zahlreiche Derivate der Pro3tansäure sind bereits bekannt. Sie werden als Prostaglandine bezeichnet, siehe
z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und
der dort gegebene Literaturnachweis.
Prostaglandine mit einer sekundären α- oder ß- Hydroxylgruppe
anstelle der ringständigen Oxo-gruppe des Pro s tagl an dire E (PGE) sind bekannt. Sie werden als
Prostaglandine P bezeichnet. Beispielsweise besitzt das Prostaglandin Ρρα (PGP2 ) folgende Struktur:
GOH
VI
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Prostaglandin F'2& (PQP2ß) folgende Struktur
HO
COOH
VII
Ferner sind auch Prostaglandine Pft und Fß entsprechend
den Verbindungen POE1, PGE2, PGE, und DihyUrO-PGE1 bekannt
In den Formeln VI und VII zeigen gestrichelte Bindungen am Cyclopentanring die α-Konfiguration, d.h. Stellung
unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings4 an. Dicke
Striche am Cyclopentanring bezeichnen die ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentänrings.
Die Hydroxylgruppe der Seitenkette am Kohlenstoffatom • 15 in den Formeln VI und VII liegt in F-Konfiguration
vor, vergleiche die Diskussion der Stereochemie der Prostaglandine in Nature, 212, 38 (-I966).
Die Moleküle der bekannten Prostaglandine besitzen mehrere Asymmetriezentren und können in racemischer
(optisch inaktiver) Form oder in einer der beiden enantiomeren (optisch aktiven) Formen vorliegen, d.h. in
der rechtsdrehenden oder linksdrehenden Form. In der oben dargestellten Form geben die Formeln VI und
VII jeweils die optisch, aktive Form des Prostaglandins wieder, welche aus bestimmten Säugetiergeweben erhalten
wird, z.B. aus Vesiculärdrüsen, Schweinelungen,
menschlichem Samenplasma, oder durch Reduktion der . Carbony!gruppe und/oder Doppelbindung eines so dar-.
gestellten Prostaglandins, siehe z.B. Bergstroro et al.,
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loc. cit.. Das Spiegelbild jeder der Formeln
VI u. VII würde das andere Enantiomere des Prostaglandins wiedergeben. Die raeemische Form eines
Prostaglandins enthält eine gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und zur korrekten Darstellung
des entsprechenden racemischen Prastaglandins würde daher die Wiedergabe von jeweils einer der Formeln
VI oder VII und deren Spiegelbild erforderlich sein. Zur Vereinfachung werden nachstehend bei Verwendung
der Bezeichnungen PßP la» PGF?a* PGP3a*
Dihydro-PGFlß,PGFlß, PQF2ß, PGF30 und Dihydro-PGF^
(sowie auch von PGE1, PGE2, Dihydro-PGE1) die optisch
aktiven Formen des jeweiligen Prostaglandins verstanden, die die gleiche absolute Konfiguration wie PGE1 aus
Säugetiergeweben besitzen. Falls raeemische Formen der Prostaglandine gemeint sind, wird hingegen das
Wort "racemisch" vor den Namen des Prostaglandins gesetzt, z.B. racemisches PGFpa.
Die erfindungsgemäßen neuen Trimethylsxlyläther sind
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinderivaten mit hoher physiologischer Wirksamkeit,
welche die nachfolgende Struktur aufweisen, und in die ' sie durch Umsatz mit einer Verbindung der Formel
RpMgX, in der X eine Chlor-, Brom- oder Jodgruppe bedeutet und R obiger Definition entspricht, und anschließender
Hydrolyse des hierbei gebildeten Reaktionsprodukts überführt werden können?
I»
2-Y-( CH2 ) 3-C-OR4
XX
X~C—CHp-Z-CHρCH_
OH
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oder racemischer Verbindungen dieser Formel sowie deren Spiegelbild oder der 15-Epimeren einer derselben,
wobei
X trans-CH=CH- oder -CH2-CH2- und
Y und Z jeweils -CH2CHp- oder aber
X trans-CH=CH-,
Y CiS-CH=CH- und
Z -CH2-CH2- oder cis-CH=CH-, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rj, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
Y CiS-CH=CH- und
Z -CH2-CH2- oder cis-CH=CH-, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rj, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und y~' die Bindung einer Hydroxygruppe an den Ring
in o^- oder ß-Konfiguration
bedeuten bzw. von deren entsprechenden 9-0xo-Verbindungen
(Prostaglandine der Ε-Reihe) der Struktur
-Y-(CH
XXI
welche ebenfalls eine hohe physiologische Wirksamkeit zeigen und die aus den Prostagländinderivaten der
F-Reihe der Struktur XX durch Umsetzung mit einem Reagens, das in Gegenwart von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
sekundäre Hydroxygruppen zu Carbonylgruppen selektiv oxidiert, erhältlich sind. Die Formeln
XX und XXI bezeichnen die dargestellte optisch aktive Verbindung wie auch das Racemat aus diesen Verbindungen
und deren Spiegelbildern, ferner die 15-Epimeren davon, d.h. die Verbindungen, bei denen die Konfiguration am
Kohlenstoffatom 15 nicht wie gezeigt S, sondern R ist.
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Im Gegensatz zu sämtlichen bekannten, aus Tiergeweben erhältlichen Prostaglandinen, welche eine
sekundäre Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15» d.h. die Gruppierung ic~
H OH
aufweisen, besitzen diese neuen Prostansäurederivate (Endprodukte) eine tertiäre Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom
15, d.h. die Gruppierung -X5-' bzw. in
—Ρ —
R2 OH
R-Konfiguration -C- , wobei R2 eine Methyl- oder
Rn OH
Äthylgruppe darstellt. Die aus den erfindungsgemäßen
Trimethyl3ilyläthern erhältlichen neuen Prostansäurederivate können somit als 15-Methylprostaglandine oder
15-Äthy!prostaglandine bezeichnet werden, wie z.B.
15-Methy1-PGE2, IS-Äthyl-PGF^, 15 Methyl-15(R)-PGP2ß
oder 13,lii-Dihydro-15-methyl-PGE1.
Die aus den erfindungsgemäßen Trimethylsilyläthern leicht
erhältlichen Endprodukte können durch eine der allgemeinen folgenden Formeln oder die Kombination dieser
Formeln und ihres Spiegelbildes" gemeinsam wiedergegeben
werden
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-Y-(CH2)3-COORa
ί!3
HO "
In den Formeln VIII und Ix bedeutet R. Wasserstoff, .
einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Pharmakologiech zulässiges Kation, R2 eine Methyl- oder
Äthylgruppe, A eine Oxo-, ·** -Hydroxy- oder ß-Hydroxy-Gruppe,
d.h. -0, j--*i*H oder -^ ^. -H und
X trans-CH=CH- oder -CH2CH3-, mit ¥ und Z beiden oder
X ist trans-CH=CH-, Y = cis-CH^CH- und Z ». oder
cia-CHsCH-, Ausgeschloseen sind bei Form·! VIII
die Verbindungen, in denen R2 eine Methylgruppe ist,
A = O oder ^A ,X = trans-CHsCH- und Y Und Z
-CH2CH2- bezeichnen. Die Konfiguration der Hydroxylgruppe
am Kohlenstoffatom 15 ist in Formel VIII die gleiche *rie bei den bekannten Prostaglandineη der Formeln VI und
VII» In Formel IX liegt die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 in der in der Natur nicht vorkommenden
R-Konfiguration vor, vergleiche zur Diskussion der S- und R-Konfigurationen J. Chem. Education, 41, 116 (1964).
Wie im Fall der Formeln VI und VII eollen auch die
Formeln VIII und IX die optisch aktiven Prostansäurederivate
mit gleicher absoluter Konfiguration wie PGE1 aus Säugetiergewebe darstellen; sie umfassen auch
die entsprechenden Racemate« Zur Darstellung einer racemischen Verbindung ist eine Verbindung der Formeln
VIII oder IX plus deren Spiegelbild erforderlich.
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Auch im Zusammenhang"mit ciesen Verbindungen wird
das Wort "racemisch" vorangesetzt, falls ein Racemat vorliegt. Fehlt das Wort "racemisch", so soll die
optisch aktive Verbindung mit der gleichen absoluten
Konfiguration wie PGE. aus Tiergewebe bezeichnet werden.
Für die Oxidation zu den Verbindungen XXI werden die
ß-Isomeren der Verbindungen XX bevorzugt, obgleich auch die entsprechenden «^-Isomeren eingesetzt werden
können. Ein besonders gut brauchbares Oxidationsmittel ist das Jones-Reagens, d.h. angesäuerte Chromsäure
/vergl. J.Chem.Soc. 39 (19^6)7. Als Verdünnungsmittel
eignet sich Aceton, und man arbeitet mit einem schwachen Überschuß über die zur Oxidation einer der sekundären
Hydroxylgruppen der Verbindung XX erforderlichen Menge. Die Reaktionstemperaturen sollten mindestens bei etwa
O0C oder darunter liegen. Bevorzugte Reaktionstemperaturen
liegen zwischen -Io 'und -5o°C. Die Oxidation schreitet rasch fort und ist gewöhnlich in etwa 5 bis
.etwa 2o Minuten beendet. Dann wird überschüssiges Oxidationsmittel
zerstört,-beispielsweise durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, zweckmäßig, von Isopropylalkohol,
und das Produkt der Formel. XXI wird in konventioneller Weise isoliert.
Weitere, zur Durchführung der Oxidation gemäß Schema A
brauchbare Oxidationsmittel sind Silbercarbonat auf Celite /Chem. Commun. Ilo2 (1969)7, Gemische aus Chromtrioxid und
Pyridin /Tetrahedron Letters 336 3 (1968)7, J.Am.Chem.
Soc. Bd. 75, S.422 (1953) und Tetrahedron, Bd.18, S.1351
(1962)7 und Gemische aus Schwefeltrioxid in Pyridin und Dimethylsulfoxid /J.Am.Chem.Soc. Bd. 89, S. 5505 (1967)7,
sowie Gemische aus Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxi.d /J.Am.Chem.Soc. Bd. 87, S-. 566I (196517.
Die überführung der erfindungsgemäßen Silyläther XXIV
in die Endprodukte XX und deren Isomeren erfolgt derart, daß man zunächst die Silylverbindung mit einem Grignard-Reagens
der Formel R3MgX. umsetzt, in welcher R eine
Methyl- oder Äthylgruppe und X Chlor, Brom oder Jod
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bedeutet. Vorzugsweise ist X Brom. Die Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Diäthyläther
als Lösungsmittel und gesättigter vrässriger Ammoniumchloridlösung zur Hydrolyse des Grignard-Komplexes.
Der resultierende disylilierte oder trisilylierte tertiäre Alkohol wird dann zur Entfernung
der Silylgruppen mit Wasser hydrolysiert. Zweckmäßig
verwendet man ein Gemisch aus Wasser und einer genügenden Menge eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,
z.B. Äthanol, zur Erzielung eines homogenen Reaktionsgemischs. Die Hydrolyse ist gewöhnlich in 2 bis 6
Stunden bei 25 C beendet und sie wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon
durchgeführt.
Das durch Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 15-S- und 15-R-Isomeren wird nach bekannten
Methoden zur Trennung von Gemischen von Prostansäurederivaten getrennt, beispielsweise durch Chromatographieren
an neutralem Silikagel. In manchen Fällen werden die niedrigen Alkylester, insbesondere die Methylester
der 15-S- und 15-R-Isomeren durch Chromatographieren leichter getrennt als die ,entsprechenden Säuren. In
solchen Fällen empfiehlt es sich, das Säuregemisch wie nachstehend beschrieben, zu verestern, die Ester
zu trennen und gegebenenfalls dann in an sich bekannter Weise zu verseifen.
Die beiden vorgenannten Verfahren zur Herstellung der verschiedenartigen Endprodukte aus den erfindungsgemäßen
Zwischenprodukten führt zu den Säuren oder den Alkylestern. Hat man eine PGF-artige Säure oder eine
PGE-artige Säure erhalten, und wünscht man einen Alkylester,
so wird die Veresterung in an sich bekannter Weise zweckmäßig durch Umsetzung mit dem entsprechenden
Diazo-Kohlenwasserstoff durchgeführt.
ORIGINAL INSPECTED
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Eine weitere Methode zur Veresterung der Carboxylgruppe
der PGP- oder PGE-artigen Verbindungen besteht darin, daß man die freie Säure in das Silbersalz überführt,
welches dann mit dem Alkyljodid umgesetzt wird.
Die Säuren können auch in pharmakologisch zulässige
Salze übergeführt werden, indem man sie mit geeigneten
Mengen der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen neutralisiert. Diese Umsetzung kann auf vevschiedene,
an sich bekannte Arten erfolgen. Die je-r
weilige Methode hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften
des herzustellenden Salzes ab.
Die bekannten Prostaglandine PGE13 PGE2, j
Dihydro-PGE^^ und die entsprechenden PGF0^ - und
PGPn - Verbindungen, ihre Ester und pharmakologisch zulässigen Salze sind pharmakologisch äußeret
wirksam. Aus diesem Grunde sind die Verbindungen für Pharmakologieehe Zwecke brauchbar, siehe z.B. Bergstrom
et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und das dort angegebene Literaturverzeichnis. Es wurde überraschenderweise
gefunden, daß die aus den erfindungsgemäßen
Zwischenprodukten erhältlichen Endprodukte eine teilweise beträchtlich höhere pharmakologische Wirksamkeit als die entsprechenden, in 15-Stellung nicht
alkylierten, bekannten Prostaglandine und/oder geringere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen. Jedes
dieser 15-Methyl- und 15-Äthyl-Prostaglandin-Analoga
iet nützlicher als das entsprechende bekannte Prostaglandin hinsichtlich mindestens einer der zahlreichen
pharmakologischen Wirkungen, indem dieses Analoge für den jeweiligen Zweck wirksamer ist und eine wesentlich
längere Wirkungsdauer besitzt. Aus diesem Grund werden weniger und kleinere Dosen dieser Prostaglandin-Analoga
zur Erzielung des gewünschten pharmakologischen Ergebnisses benötigt.
- ' ORiGiNAL INSPECTED
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Diese neuen Analoga der PGE-, PGF^- und PGFß-Prostaglandine
sind für pharmazeutische Zwecke in Form der freien Säure, in Form der Alkylester oder pharmakologisch
zulässiger Salze brauchbar. Als Alkylester kommen solche mit Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
in Frage, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylester und deren isomere
Formen. Vorzugsweise ist die Estergruppe ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, und speziell
bevorzugt sind Methyl- und Äthylester wegen der optimalen Absorption durch den Körper. Die für die
obigen Zwecke geeigneten Salze der Prostaglandin-Analoga sind solche mit pharmakolögisch brauchbaren Metallkationen,
Ammoniumsalze -, Salze mit Amin-Kationen oder
quaternären Ammoniumkationen.
Die Prostaglandin-Analoga werden für die verschiedenen Zwecke auf verschiedenen Wegen verabreicht, z.B.
intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rectal, buccal» sublingual, topiach und in Form steriler
Implanate zur Dauerwirkung.
In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren
mit einem Perkin-Elmer-Infrarotspektrophotömeter
Modell 421 aufgenommen» Es wurden unverdünnte
Proben der Flüssigkeiten und öle verwendet. Bei Feststoffen wurde in Mineralöl (Nujol) gearbeitet.
Die Bezeichnung "15-OxO-" vor einem Verbindungenamen,
z.B. 15-OxO-PGF106 , bezeichnet ein Prostaglandin-Analoges,
bei welchem die Gruppierung sQ^- in 15-Stellung
H N)H in eine C=0-Gruppe'umgewandelt ist.
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4C .
Präparat .1·. 15-Oxo-PGF^ .
463 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-lJ i»-benzochinon wurden
-zu einer Lösung von 600 mg PGF., in 30 ml Dioxan zugegeben,
dann wurde das Gemisch unter Stickstoff 2*1
Stunden lang bei 5o°C gerührt, danach auf 2o°C abgekühlt
und filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit Dichlormethan gewaschen. Filtrat und Waschlösung
wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man 650 mg Rückstand erhielt, welcher an 15o g
Silikagel ("Silicar CC-4", Mallincrodt) chromatographiert
wurde; die Eluierung erfolgte mit 5o % Äthylacetat in "
Skellysolve B (Gemisch aus isomeren Hexanen). Beim Eindampfen der Eluate wurden 5^5 mg 15-Oxo-PGF.^ erhalten,
Infrarotabsorption bei 34oo, 266o, 17oo, 1660, l62o, 146ο,
l4lo, 1375, 1285, 125ο, 1185, 112o, lo?o und 980 cm"1.
Präparat 2«. 15-0xo-PGFlß .
l,o g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon wird zu
einer Lösung von 1,3 g ρορ 1β i-n 8° ml Dioxan zugegeben,
dann wird das Gemisch 24 Stunden lag bei 5o°C unter Stickstoff gerührt, auf 2o°C abgekühlt und filtriert.
Die abfiltrierten Feststoffe werden mit Dichlormethan |
gewaschen. Beim Eindampfen von Filtrat und Waschlösung bei vermindertem Druck erhält man 1,6 g eines Rückstands,
welcher an 4oo g Silikagel ("Silicar CC-1I";
Mallincrodt) chromatographiert wird, wobei man mit 75 % Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Beim Eindampfen
der Eluate werden 1,15 6 15~0xo~PGFlß erhalten,
Infrarot-Absorption bei 338o, 2660, 172o, 1705,1665, I62o, l46o, I4o5, I370, 1325, 1285, 1235, H9o, I080,
und 980cm"1. '
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Präparat
3'
Nach der Arbeitsweise von Präparat 1 wird PGP0 , zum
15-Oxo-PGFp oxidiert, Infrarotabsorption bei 34oo,
2660, 17o5, I660, I625, I4o5, 1375, 1320, 1290,
12^5-1225, I215-II75, III5, I075, Io5o,und 980 cm"1.
Präparat k: 15-Oxo-PGF^ .
Nach der Arbeitsweise von Präparat 1 wird PGPpß zum
15-Oxo-PGF_ß oxidiert, Infrarotabsorption bei 3380,
30I0, 2650, 17o5, I655, 1625, 132o, 1295, 1245-1225,
1190, Io 85, Io ^o und 980 cm"1.
Präparat 5: 15-Qxo-PGF
Nach dem Verfahren von Präparat 1 wird PGF-. zum 15-0xo-
PGF, oxidiert.
3^
3^
Präparat 6: 15-0xo-PGF_„ .
———— ^Ja
Nach der Arbeitsweise von Präparat 1 wird PGF,Q zum
15-0xo-PGF_„ oxidiert.
Ferner werden nach der Methode von Präparat 1 der Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und der 2-Äthylhexylester von
, PGFlß, PGF2156 , PGF2ß, PGF3^ und PGF30 zu den
entsprechenden 15-Oxo-Verbindungen oxidiert.
Ferner werden nach der Methode von Präparat 1 die racemischen
Formen von PGF1^ >
PGF , PGF2<>(/ » PGF2ß* PGF3 j
PGF,ß und deren Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und
2-Äthylhexylester zu den entsprechenden racemischen 15-Oxo-Verbindungen oxidiert.
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Präparat 7: Dihydro-15-oxo-PGFloLf.
Nach dem in Arkiv for Kemi, 25, 293 (1966) beschriebenen
Verfahren wird Dihydro-PGF^ mit dem 15-Hydroxy prostaglandindehydrpgenaseenzym aus Schweinelunge
zum Dihydro-15-oxo-PGP. . oxidiert.
XcIL/
Nach der Arbeitsweise von Präparat 7 wird ferner
Dihydro-HPGF.ß zum Dihydro-15-oxo-PGF^n oxidiert.
Ferner werden nach dem Verfahren von Präparat 7 die Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester von
Dihydro-PGFlo6 und Dihydro-PGF ß zu den entsprechenden
15-Oxo-Verbindungen oxidiert.
Außerdem werden nach dem Verfahren von Präparat 7 die racemischen Formen von Dihydro-PGF.^ und Dihydro-PGF^Q
und die Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester dieser Verbindungen zu den entsprechenden racemischen
15-Oxo-Verbindungen oxidiert.
Tris-(trimethyisilyl)-derivat von 15-Oxo-PGF.^
Ein Gemisch aus 11 ml Hexamethyldisilazan und 2,2 ml
Trimethylehlorsilan wurde zu einer Lösung von.5^5 mg
lS-Oxo-PGF." in 55 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Dann
ο
wurde l6 Stunden lang bei 25 C unter Stickstoff gerührt, danach wurde filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 5o ml Xylol zugesetzt und das Gemisch wurde bei 600C bei vermindertem Druck eingeengt. Xylölzusatz und Eindampfen wurden zweimal wiederholt. Der resultierende Rückstand bestand aus der Titelverbindung, Infrarot-
wurde l6 Stunden lang bei 25 C unter Stickstoff gerührt, danach wurde filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, dem Rückstand wurden 5o ml Xylol zugesetzt und das Gemisch wurde bei 600C bei vermindertem Druck eingeengt. Xylölzusatz und Eindampfen wurden zweimal wiederholt. Der resultierende Rückstand bestand aus der Titelverbindung, Infrarot-
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mm Λ
absorption bei 1365, 125o und 1180 cm
Beispiel 2 Tris-(trimethylsilyl)-derivat von
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 15-Oxo-PGF
in das Tris-(trimethylsilyl)-derivat überführt;
Infrarotabsorption bei 1725, I680, 1635, 1375, 125o,
II80, I065, 980, 84o und 75o cm"1-.
Tris-(trimethylsilyl)-derivat von 15-Oxo-PGF
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 15-Oxo-PGF2^
in das Tris-(trimethylsilyl)-derivat überführt,
Infrarotabsorption bei 1725, I68o, 1635,' 125o und 845 cm"1.
Trie-(trimethylsilyl)-derivat von 15~Oxo-PGF2ß
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 15-Oxo-PGFoa
in das Tris-(trimethylallyl)-derivat überführt, Infrarotabsorption bei 1725, I680, 1250 und 845 cm"
Tris-(trimethylsilyl)-derivat von 15-Oxo-PGF
Nach der Arbeitsvieise von Beispiel 1 wurde 15-Oxo-PGF,
in das Tris-(trimethylsilyl)-derivat überführt.
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Tris-(trimethylsilyl)-derivat von 15-Oxo-PGP^
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde 15-0xo-PGF,ß
in das Tris-(trimethylsilyl)-derivat überführt.
Tris-(trimethylsilyl)-derivat von Dihydro-15-oxo-PGP.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde Dihydro-15-oxo-PGP1
in das Tris-(trimethylsilyl)-derivat überführt.
Tris-(trimethylsilyl)-derivat von Dihydro-15-oxo-PGP.„
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde Dihydro-15-oxo-PG:
führt.
oxo-PGP._ in das Tris-(trimethylsilyl)-derivat über-
XIo
Ferner vmrden nach dem Verfahren von Beispiel 1 die
Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester
von 15-OxO-PGF1^ , 15-Oxo-PGF^, 15-OxO-PGP2^ , 15-Oxo-PGF_ß,
15-Oxo-PGF, , 15-0xo-PGF,ß, Dihydro-15-oxo-PGF.
und Dihydro-15-oxo-PGPlß, in die entsprechenden Bis-(trimethylsilyl)-derivate
überführt.
Ferner wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 die Racemate von 15-Oxo-PGF^ , 15-Oxo-PGF^, 15OxO-PGF2
15-Oxo-PGF2ß>
15-Oxo-PGP , 15-OxO-PGF30, Dihydro-15-OxO-PGF1
y Dihydro-15-oxo-PGP^ sowie deren Methyl-,
Äthyl-, tert.-Butyl- und 2-Äthylhexylester in die Trimethylsilylderivate überführt und zwar die Säuren in
die Tris-Derivate, die Ester in die Bis-Derivate. .
409850/1096
Claims (7)
1. Optisch aktive Trimethylsilylather von Prostansäurederivaten
der allgemeinen Formel
-
I!
(CH,),-Si-O r '
. 3 3 1^ ^ CH2-Y-(CH2)3-C-0-R
XXIV X-C-CHp-Z-CHpCH,
(CH3J3-Si-O -' -η *
und racemische Verbindungen dieser Formel sowie deren Spiegelbild, in der
X trans-CH=CH- oder -CH2CH2- und
Y und Z jeweils -CHpCH2- oder aber
X trans-CH=CH-,
Y CiS-CH=CH- und
Z -CH2CH2- oder cis-CH=CH-,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder -Si-(CH3)3 und
die Bindung von (CH-.) .,--Si-O- an den Ring in
oder ß-Konfiguration
bedeuten.
2. Trimethylsilyläther nach Anspruch 1, in dem R die
Gruppe -Si-(CH )_ ist.
40985 0/1096
3· Trimethylsilylather nach Ansprüchen 1 oder 2, in
der X, Y und Z jeweils die Gruppe -CH2CH2- sind.
4. Trimethylsily lather nach Anspruch 1 oder 2, in der
X die Gruppe trans-CH=CH-und Y sowie Z die-CH2CH2-Gruppe
sind.
5. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder.2, in-der X die Gruppe
trans-CH=CH-, Y die Gruppe eis-CH=CH- und Z die
-CHpCH-Gruppe sind.
6. Verbindung nach Ansprüchen 1 oder 2, in der X die
Gruppe trans-CH=CH- und Y sowie Z die cis-CH=CH-Gruppe sind. .
7. Verfahren zur Herstellung der Trimethylsilylather
gemäß Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel
" -ti
^ - CH2-Y-(CH2)3-C4
XXIII X-C-CH0-Z-CH0CH
HO/
00, " 2 *■ ■*
oder eine racemische Verbindung dieser Formel sowie deren Spiegelbild, in der R1. ein Wasserstorf atom oder
eine Alkylgruppe. unit I bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet
und X, Y, Z und -—' die in Anspruch 1 genannte
Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise silyliert.
Für: The Upjohn Company
.-Dr. Hirns Chr. Bell
(Rechtsanwalt)
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| US3730870A | 1970-05-14 | 1970-05-14 |
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