DE2258668C3

DE2258668C3 - Neue Prostaglandine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2258668C3
Application number: DE19722258668
Authority: DE
Inventors: John H. Palo Alto Calif. Fried
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1971-12-03
Filing date: 1972-11-30
Publication date: 1981-08-06
Also published as: CH594623A5; HK75176A; GB1413831A; DE2258668B2; DE2258668A1; CH590836A5; NL7216377A; ES409251A1; JPS4864053A; CH589620A5; MY7700076A

Description

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2 als Wirksubstanz neben üblichen Trägerstoffen, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln.

Der Gegenstand der Anmeldung ist durch die obigen Ansprüche gekennzeichnet.

Prostaglandine sind im Gewebe von Säugetieren und Menschen verteilt und wurden in sehr kleinen Mengen aus dieser natürlichen Quelle isoliert. Außerdem wurden einige der natürlich auftretenden Prostaglandine durch chemische Synthese gewonnen; vgl. z. B. »]. Am. Chem. Soc«, 91, Seite 5675 (1969); »J. Am. Chem. Soc«, 92, Seite 2586 (1970) und »J. Am. Chem. Soc«, 93, Seiten 1489-1493 (1971), sowie die dort angeführten Literaturstellen, W. P. Schneider et al, »J. Am.Oiem. Soc«, 90, Seite 5895 (1968); U. Axen et al, »Chem. Commun.«, Seite 303 (1969), und W. P. Schneider, »Chem. Commun.«, Seite 304 (1969). Siehe dazu auch: S. Bergström in »Recent progress od Hormon Research«, 22, Seiten 153-175 (1966) und in »Science«, 157, Seite 382(1967).

Die gepunkteten Linien in den obigen bzw. noch folgenden Formeln bedeuten, daß die Substituenten in Λ-Konfiguration vorliegen, d. h.unterhalb der Ebene des

ίο Cyclopentadien-Rings und stellen somit eines der möglichen optischen isomeren Formen dar.

Wellenförmige Linien (i) kennzeichnen <x- und ^-Konfigurationen oder Mischungen derselben.

Die Doppelbindung bei C—13 in den erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt die gleiche Form wie bei den natürlichen Prostaglandin der PGEi-, PGE2-, PGFia- oder PGF_2ix-Reihe, d. h. die trans-Konfiguration. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen asymmetrische Zentren auf und werden daher als racemische Mischungen gebildet. Wann auch in den Formeln nur eines der optischen Isomeren der Einfachheit halber dargestellt worden ist, umfaßt die vorliegende Erfindung auch Mischungen der optischen Isomeren. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die einzelnen optischen Isomeren als auch Mischungen dieser Isomeren.

Die Additionssalze sind pharmazeutisch brauchbare Salze von Metallen, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium ode^r Aluminium, sowie von Ammoniak oder organischen Aminen, wie Triäthylamin, 2-Dime-

thylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Lysin, Arginin, Koffein, Procain, N-Äthylpiperidin oder Hydrabamin. »Pharmazeutisch brauchbar« sind Salze, die die Eigenschaften der Grundverbindung nicht merklich beeinflussen.

Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Derivate können — mit Ausnahme der Derivate, die bei C- 15 durch eine weitere Methylgruppe substituiert sind — durch ein Verfahren erhalten werden, das durch die folgende Reaktionsreihe dargestellt werden kann:

3 a)

OH

3b)

OAc

R¹ OTHP

AcO

COOH

OAc

XII

3e)

R¹" OH

Xl

COOH

OAc

COOH

OH

COOH

OH

COOH

R" OTHP

XIV

R¹" OTHP

XV

In diesen Formeln stehen: R¹ für Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe; R¹ für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe; Ac für eine niedrige Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Acetylgruppe, und THP für eine Tetrahydropyranylgruppe.

Bei Durchführung des oben dargestellten Verfahrens wird als Ausgangsmaterial

[2'(x-Hydroxy-4'a-Tetrahydropyranyloxy-

5'/?-(3"a-tetrahydropyranyloxyoct-

1 "(t)-en-1 "-ylj-cyclopent-1 '-ylj-acet-

aldehyd-1,2'-hemiacetal oder
[2'A.-Hydroxy-5'/?-(3"a-teirahydropyranyl-

oxyoct-1 "(t)-en-1 "-ylj-cyclopeni-1 '-yl]-acet-

aldehyd-1,2'-hemiacetal(l)

mit einem Überschuß an Dilithiumsalz von Peni-4-inl-ol in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel behandelt und liefert die entsprechende Trihydroxyacetylenverbindungder Formel II.

Das Dilithiumsalz von Pent-4-in-1-ol wird in Mengen zwischen etwa 5 und etwa 15 Mol-Äquivalenten pro Mol-Äquivalent des Hemiacetal-Ausgangsmaterials verwendet: vorzugsweise wird mit etwa 10 Mol-Äquivalenten gearbeitet. F.s wird hergestellt, indem man Peni-4-in-l-öl und Meihvllithium in Ätherlösung 15 bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, bei einer Temperatur von etwa -78 C bis -50' C unter einer inerten Atmosphäre. /. B. Stickstoff oder Argon, umsetzt Der auf diese Weise erhaltene Reaktionsteilnehmer wird /u einer Lösung des Hemiacetals der Formel I in einem ätherischen Lösungsmittel gegeben, worauf die Reaktionsmischung etwa 4 bis 10 Stunden auf einer Temperatur z\vischen 10 und 30 gehalten wird; die Reaktionszeit hängt von der angewandten Temperatur ab. Bei den bevorzugten Ausführungsformen wird die Reaktion etwa 6 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 25 !durchgeführt.

Geeignete Losungsmittel für diese Reaktion sind Dimethvläther. Dialhyläther. Dipropyläther oder Dimethoxvalhan. insbesondere Diäth\ lather.

Das Produkt wird durch Verdünnung mit Wasser. Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist. und Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck isoliert, wobei sorgfältig darauf geachtet wird, daß die Temperatur 20 nicht übersteigt. Die trihydroxylierte Verbindung wird durch Kolonnen-Chromatographie gereinigt und von den unerwünschten, nicht-polaren Nebenprodukten befreit. In dieser Weise wird eine Mischung aus den 6a- und 6/J-Hydroxy-Isomeren erhalten, die gegebenenfalls durch Dünnschicht-Chro-■nategraphie voneinander getrennt werden können.

Die Verbindung der Formel 11 wird dann unter an sich bekannten Bedingungen verestert, d. h. unter Verwendung eines Carbonsäurechlorids oder Carbonsäureanhydrids in Pyridinlösung. wodurch die entsprechenden Triester — die Verbindungen der Formel III — erhalten werden. Als Veresterungsmittel wird Acetylchlorid bevorzugt und die Reaktion dauert etwa 6 Stunden bei Zimmertemperatur. Wird ein Carbonsäureanhydrid. ζ. B. Essigsäureanhydrid, verwendet, so dauert die Veresterung länger, und es werden Reaktionszeiten von 12 bis 18 Stunden oder höhere Reaktionstemperaturen benötigt um eine vollsiändige Veresterung zu bewirken.

Die Allenverbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man eine Triacycloxyacerylenverbindung der Formel III mit einer Lithiumdialkylkupferverbindung innerhalb von etwa 3 bis 7 Stunden bei — 50° bis —78° unter Verwendung von 4 Mol-Äquivalenten der Dialkylkupferverbindung, insbesondere Dimethylkupfer, umsetzt. Die Reaktion erfolgt unter einer inerten Atmosphäre, z. B. Argon oder Stickstoff, in einem Ätherlösungsmittel. Als Dialkylkupfer-Reaktionsteilnehmer eignen sich Verbindungen, deren Dialkylgruppen gleich sind, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für diese

ίο Verbindungen sind Lithiumdimethylkupfer, Lithiumdiäthylkupfer und Lithiumdipropylkupfer, insbesondere Lithiumdimethylkupfer. Sie können hergestellt werden, indem man Cuprojodid mit einem Alkylithium in Diäthyläther als Lösungsmittel umsetzt; vgl. z. B. das Verfahren von P. Rona et al in »J-Am-Chem. Soc«, 91, Seite 3289 (1969). Die Reaktion kann durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt werden; bei Temperaturen von etwa -70" ist die Reaktion nach etwa 5 Stunden beendet.

In jedem Falle werden die Allenverbindungen in an sich bekannter Weise von der Reaktionsmischung abgetrennt, z. B durch Verdünnung mit einer Ammoniumchloridlösung. F.xtraktion. Abdampfung des Lösungsmit!<;!<■ und Reinigung durch Chromatographie, wobei Temperaturen oberhalb von Zimmertemperatur vermieden werden.

Dann werden die Acyloxygruppen der Allenverbindungen der Formel VIII unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert; es wird eine verdünnte Lösung eines

so Alkalihydroxids oder Alkalicarbonats in einem niedrigen aliphatischen Alkohol bei Zimmertemperatur oder darunter so lange mit der Allenverbindung umgesetzt, bis die Reaktion beendet ist Dies dauert im allgemeinen etwa 12 bis etwa 24 Stunden. Der bevorzugte Reaktionsteiinehmer ist wasserfreies (kalziniertes) Kaliumcarbonat, wobei Methanol als Lösungsmittel dient und die Reaktionszeit etwa 6 bis 18 Stunden beträgt bis die entsprechende Dihydroxidverbindung der Formel IX gebildet worden ist.

Durch Oxidation einer Dihydroxyverbindung der Formel IX mit Chromtrioxyd. insbesondere durch Anwendung der stöchiometrischen Menge einer 8N-Losung von Chromsäure in Aceton in Anwesenheit von Schwefelsäure (Jones-Reagens), werden die entspre-

4-, chenden Ketosäurederivate der Formel X erhalten, deren Tetrahydropyranyloxygruppen unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert werden und die Prostatriensäureverbindungen der Formel XI liefern, nämlich

⁵⁽¹ 9-Keto-l Ixl5a-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-

triensäure.

tnensäure.

Diese Hydrolyse erfolgt unter Anwendung einer schwachen Säure, wie Essigsäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in Gegenwart von Wasser. Zweckmäßigerweise wird die rohe Verbindung der Formel X vor Zugabe der Säure in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, ζ. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. gelöst Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20° und 50^c und dauert — je nach angewandter Temperatur — zwischen etwa 4 und 18 Stunden. Das bevorzugte Reagens ist wäßrige Essigsäure in Konzentrationen von 40% bis 80%. Besonders geeignet ist eine 65 :35-Mischung aus Essigsäure und Wasser. Es kann jedoch auch mit anderen Konzentrationen gearbeitet werden.

Durch die Reaktion der Diacyloxyallenverbindungen der Formel VIII mit 1,1 Mol-Äquivalenten wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol bei etwa 0° tritt eine selektive Verseifung der primären Acyloxygruppe ein. Diese selektive Hydrolyse kann durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt werden und ist im allgemeinen nach etwa 90 Minuten bis etwa 2 Stunden beendet. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XII werden auf die oben für dihydroxylierte Allene beschriebene Weise mit 8N-Chromsäure zu den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. den Verbindungen der Formel XIII, oxidiert. Die schützenden Gruppen werden ihrerseits durch die oben beschriebenen Verfahren hydrolysiert, d. h. die Acyloxygruppe wird unter alkalischen Bedingungen — vorzugsweise durch Anwendung von wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol — bei Zimmertemperatur oder darunter zu den Verbindungen der Formel XlV hydrolysiert, deren Tetrahydropyranyloxygruppen durch Behandlung mit milder Säure, insbesondere 65%iger wäßriger Essigsäuj re, abgespalten werden und die Trihydroxyprostatriensäurederivate der Formel XV liefern, nämlich

9<x,l 1 Dc,l 5a-Trihydroxyprosta-4,5,l 3-trans-

triensäure,
ίο Qa.lSa-Dihydroxyprosta-^S.n-trans-triensäure.

Erfindungsgemäße Prostaglandinderivate, die außerdem bei C—15 durch eine Methylgruppe substituiert sind, können gemäß nachstehender Reaktionsfolge ij erhalten werden, in der diese der Einfachheit halber an einem bestimmen optischen isomeren gezeigt wird.

OH

COOH

OH

= γ = γη/ ν

COOCH₃

R¹" OH

XVl

OTMS

COOCH₃

R⁷ O

XlX

XVIII

XX

OH

COOCH₃

=r=r H/\/

XX

COOH

XXI

COOH

NOH

R" OTHP

XA

COOCH₁

9e)

NOTMS

COOCH₃

OSMT 0

XXIV

COOCH₃

R¹" 0

XXIlI

9g)

XXV

NOH

COOCH₃

HO R⁶
XXV

COOCH₃

XXVI

9 k)

COOH

R¹"

R⁶
XXVU

In diesen Formeln stehen R, R¹', R¹" und R^b für die obengenannten Bedeutungen, R⁷ für Wasserstoff oder eine Trimethylsilyloxygruppe und TMS für eine Trimethylsilylgruppe (Si[CH₃]₃).

Bei Durchführung des oben dargestellten Verfahrens wird eine Verbindung der Formel XIVA, die bei C—15 eine Hydroxylgruppe in ex.- und/oder /J-Stellung aufweist, wobei das /Msomere mittels des oben beschriebenen Verfahrens (I über VIII — XII — XIV), jedoch ausgehend von dem entsprechenden 3"j3-Tetrahydropyranyloxy-Isomeren der Verbindung der Formel I hergestellt wird, durch Reaktion mit einer Lösung von Diazomethan in Äther in einen Alkylester — vorzugsweise in den Methylester — umgewandelt; darauf werden die anwesenden Tetrahydropyranyloxygruppen auf die oben beschriebene Weise mit 65%iger wäßriger Essigsäure zu der entsprechenden Verbindung der Formel XVI hydrolysiert, die dann selektiv bei C—15 mit Mangandioxid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Tetrahydrofuran oder dgl, oxydiert wird und die entsprechende 15-Keto-Verbindung der Formel XVlI liefert Diese Reaktion erfolgt unter heftigem Rühren und unter Verwendung eines großen Überschusses an Oxidationsmittel bei Zimmertemperatur und dauert etwa 18 bis 40 Stunden. Das Oxidationsmittel wird portionsweise in Abständen von 4 bis 6 Stunden zugegeben, und der Verlauf der Reaktion kann durch

Dünnschicht-Chromatographie oder periodische Bestimmung des UV-Spektrums verfolgt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird das Oxidationsmittel abfiltriert und das Reaktionsprodukt in bekannter Weise isoliert, ζ. B. durch Abdampfen des Lösungsmit- ^r, tels und Reinigung des Rückstandes durch Dünnschicht-Chromatographie oder Chromatographie über Magnesiumsilikatgel.

Die Verbindung der Formel XVII wird darauf mittels an sich bekannter Verfahren in den entsprechenden Mono- oder Ditrimethylsilyläther der Formel XVIIl umgewandelt; vgl. z. B. Pierce, »Silylation of Organic Compounds«, Pierce Chemical Co.. Rockford. 111. (1968). Zweckmäßigerweise wird bei dieser Reaktion eine Mischung aus Hexamethyldisilazan und Trimelhylchlo- ι j rosilan als Verälherungsmittel eingesetzt.

Indem man die Trimethylsüyloxyverbindung mit einem leichten molaren Überschuß an Methyllithium oder Methylmagnesiumhalogenid (insbesondere Bromid) umsetzt, werden die entsprechenden 15 (-Methyl- 2« 15(-hydroxyverbindungen der Formel XlX erhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Reaktion mit 1,1 bis 1,2 Mol-Äquivalenten des Methylierungsmittels pro Mol-Äquivaltent der Ausgangsverbindung unter Verwendung von Äther oder 2ϊ Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa -78° und Zimmertemperatur unter einer inerten Atmosphäre — vorzugsweise einer Argonatmosphäre — und dauert etwa 2 bis 10 Stunden. Die Silyloxygruppen der rohen Mischung aus methylier- in ten Verbindungen werden sofort zu den Verbindungen der Formel XX hydrolysiert. Diese Hydrolyse wird mittels an sich bekannter Verfahren zur Umwandlung von Silyläthern in Alkohole durchgeführt: vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XIX in einer Mischung r> aus einem niedrigen aliphatischen Alkohol und Wasser. z. B. in 50%igem bis 80%igem wäßrigem Methanol oder Äthanol, gelöst, wobei die Lösung etwa 18 Stunden bis mehrere Tage auf einer Temperatur zwischen 0" und Zimmertemperatur gehalten wird. Die Reaktionsdauer -40 hängt von der Temperatur ab. bei der die Hydrolyse stattfindet. Gegebenenfalls kann die Hydrolyse auch in Abwesenheit einer kleinen Menge organischer oder anorganischer Säure oder in Anwesenheit von Kohlendioxid durchgeführt werden, um die Aufspaltung der 4i Trimethylsilyloxygruppen zu beschleunigen.

Die Mischung aus 15iX-Hydroxy-15ß-methyl- und ISff-Hydroxy-lSa-melhylverbindungen der Formel XX wird zu diesem Zeitpunkt durch Dünnschicht-Chromatographie getrennt, worauf die Methylestergruppen der ~m einzelnen Isomeren durch chemische oder enzymatische Verfahren verseift werden und die entsprechenden 15a-Hydroxy-15/?-methyl- bzw. 15/?-Hydroxy- 15fx-methyl-prostatriensäuren der Formel XXI liefern.

Erfolgt diese Hydrolyse chemisch, so wird der Ester der Formel XX in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, gelöst und bei einer Temperatur zwischen etwa 30° und 50° — vorzugsweise bei etwa 40° — etwa 12 bis etwa 20 Stunden — vorzugsweise etwa 16 Stunden — mit einer _bo wäßrigen Lösung eines Alkalicarbonats, z. B. Narrium- oder Kaliumcarbonat, behandelt und liefert nach der Ansäuerung die entsprechende Prostatriensäureverbindung der Formel XXI. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, z. B. unter einer _bi Stickstoff- oder Argonatmosphäre.

Die Verbindung XX kann auch unter Verwendung von Enzymen in wäßriger Lösung hydrolysiert werden.

Für diese enzymatische Hydrolyse wird vorzugsweise eine rohe, im Handel erhältliche Pancreas-Lipase (Sigma Steapsin) verwendet; es kann jedoch auch mit anderen Enzymsystemen gearbeitet werden, die für die Hydrolyse von Verbindungen geeignet sind, welche unter alkalischen oder sauren Bedingungen instabil sind. Auch aus Bakterien gewonnene Lipasen, wie die teilweise gereinigte, aus der überstehenden Flüssigkeit einer Corynebacterium-Akne-Kultur gewonnene Lipase, sowie eine Lipase, die auf wasserunlösliche Ester langkettiger Fettsäuren wirkt (vgl. L. Sarda u. a., »Biochem. Biophys. Acta«, 23 :264; 1957), und Bäcker-Hefe (vgl. C. J. Sih u. a., »]. C. S. Chem. Comm.«. 240; 1972) können verwendet werden.

Die Hydrolyse der Verbindung XX mit der rohen Pancreas-Lipase kann in einer gepufferten wäßrigen Lösung, die Natrium- und Calciumchlorid enthält, bei neutralem oder fast neutralem pH-Wert und einer Temperatur zwischen etwa 22^C und 30' — vorzugsweise bei etwa 25° bis 27° — durchgeführt werden, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung auf 7.2 bis 7.4 gehalten wird, indem man in gewissen Abständen z. B. eine verdünnte Natriumhydrowdlösung zusetzt. Die Verbindung der Formel XX wird in der vorher hergestellten, gepufferten, wäßrigen Lipaselösung durch Beschallung bei etwa 37' gelöst, wobei man etwa 0,5 ecm bis etwa 1 ecm Lipaselösung p^ro Milligramm Substrat verwendet. Die Methyleslergruppe wird innerhalb kurzer Zeit. d. h. innerhalb von 5 Minuten bis 1 Stunde, hydrolysiert. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschicht-Chromatographie verfolgt werden; ist die Hydrolyse beendet, so kann die freie Säure durch an sich bekannte Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert werden, z. B. durch Ansäuern mit einer verdünnten Säurelösung, wie verdünnter Salzsäure; Extraktion durch ein mit Wasser nicht-mischbares Lösungsmitlei, wie Diathyläther. Äthylacetai. Chloroform oder Methylenchlorid; Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes durch Kolonnen-C'hromatographie. Dünnschiclii-Chromatographie oder Flüssigkeits-Chromatographie: gute F-rgebnisse bei der Abtrennung der Säure der Formel XXI von der Lipase wurden mil Kolonnen Chromatographie über iMagnesiumsilikatgel erzielt.

Indem man die Carbonsäuregruppen der Verbindungen der Formel X oder die 15,i-Tetrah\dropyran\lo\v-Epimeren (beide dargestellt durch Formel XA) mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan verestert, anschließend die Tetrahydropyranyloxygruppen in dem Molekül auf die beschriebene Weise mit wäßrige Essigsäure hydrolysiert und die 9-Ketogruppe als Oxin mittels an sich bekannter Verfahren schützt, d. h. durch Reaktion mit hydroxylaminhydrochlorid in wäßrigem Methanol und in Anwesenheit von Natriumacetat, wobei die Reaktion bei Zimmertemperatur etwa 16 bis 24 Stunden durchgeführt wird, erhält man die entsprechende Verbindung der Formel XXII. Diese Verbindung wird dann — gemäß dem für die Herstellung der Verbindung XVIl beschriebenen Verfahren — mit Mangandioxid oxidiert und liefert die entsprechende 15-Ketoverbindungder Formel XXIlI.

Diese Verbindung der Formel XXlIl (R¹ = Hydroxy) wird mit einem Sicherungsmittel, insbesondere mit einer Mischung aus Hexameihyldisilazaii und Trimethylchlorsilan. in das entsprechende Trimethylsilyloxyderivat der Formel XXlV umgesetzt.

Behandelt man die Verbindung der Formel XXlU (R¹ = H) oder eine Verbindung der Formel XXlV mit

einem leichten molaren Oberschuß Meihyllithium oder Methylmagnesiumhalogenid. so erhält man die entsprechende 15(-Methyl-15 j-hydroxyverbindung der Formel XXV — eine Mischung ins 15(R)- und 15(S)-lsomeren —. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einer Ätheroder Tetrahydrofuranlösung unter Verwendung von 1,1 bis 1,2 Mol-Äquivalenten des Methylierung^mittels pro Mol-Äquivalent der Ausgangsverbindung bei einer Temperatur zwischen —78° und Zimmertemperatur; sie ciauert 2 bis 10 Stunden und wird unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt.

Die Mischung aus 15o.-Hydroxy-15/?-Methyl- und 15j3-Hydroxy-15a-Methylverbindungen — 15(S)- und 15(R)-Prostatriensäurederivate — wird durch Dünnschicht-Chromatographie in die einzelnen Isomeren aufgetrennt (vorhergehende Hydrolyse der gegebenenfalls anwesenden Trimethylsilyloxygruppen mit wäßrigem Methanol), worauf das Oxim zur Regenerierung der 9-Keto-Gruppe hydrolysiert wird; auf diese Weise werden die getrennten 15(R)- und 15(S)-Prostatriensäureesterverbindungen der Formel XXVI erhalten. Die Deoximierung erfolgt unter milden Bedingungen, z. B. gemäß den Verfahren von E. j. Corey u. a. in »J. Am. Chem. Soc«, 92, Seite 5276 (1970). oder A. McKillop u. a. in »]. Am. Chem. Soc«, 93, Seite 4918 (1971), oder gemäß den dort genannten Litersturstellen.

Gemäß dem ersten Verfahren wird das Oxim in das O-Acetatderivat umgewandelt und anschließend etwa 10 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 25° bis 65° mit einem Überschuß von wenigstens 2 Mol-Äquivalenten Chromoacetat in 90°/oigem wäßrigem Tetrahydrofuran umgesetzt.

Bei dem zweiten Verfahren wird das Oxim mit etwa 1 bis 1,1 Mol-Äquivalenten Thallium(lll)-nitrat pro Mol der Ausgongsverbindung umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei Zimmertemperatur oder darunter in einem inerten organischen Lösungsmittel, dauert etwa 5 bis 30 Minuten und wird gefolgt von Abfiltrierung des ausgefällten Thallium(!)-nitrats und kurzzeitiger Behandlung des Filtrats mit verdünnter Säure, wodurch die als Zwischenprodukt erhaltene Nitrosoverbindung zersetzt wird. Erfindungsgemäß wird diese Reaktion in einer Methanollösung bei etwa 20° durchgeführt; zur Zersetzung des Nitroso-Zwischenprodukles wird wäßrige F.ssigsäure verwendet.

Die Hydrolyse des Oxinis kann auch unter Verwendung von Titantrichlorid gemäß dem von Timms und Wilsmith in »Tetrahedron Letter«. 195 (1971). beschriebenen Verfahren erfolgen.

Verbindungen der Formel XXVI (R¹ = H) werden außerdem erhalten, indem man die Verbindungen der Formel XX (R¹ = H) mit einem Chromtrioxid-Dipyridin-KompIex oxydiert, der gemäß dem Verfahren von ]. C. Collins u.a. in »Tetrahedron Letters«. 3363 (1968). hergestellt worden ist. .,.. „

I R⁸O--,

CII.

Verbindungen der Formel XXVI (R'" -= Hydroxy) können auch hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel XX (R¹" = Hydroxy) gemäß dem Verfahren von E W. Yankee u. a. aus »J. Am. Chem. -, Soc.«, 94, Seite 3651 (1972), behandelt; dieses Verfahren besteht aus der selektiven Silylierung der 11-Stellung der Verbindung XX (R¹ = Hydroxy), gefolgt von der Oxydation mit Collins-Reagens und anschließender Hydrolyse mit wäßrigem Methanol, das Spuren von Essigsäure enthält, und führt zu Verbindungen der Formel XXVI (R' = Hydroxy).

Weiterhin ist es möglich, das Oxim in der Mischung aus 15(R)- und 15(S)-Isomeren zu hydrolysieren und die Isomeren erst anschließend durch Dünnschicht-Chromatographie zu trennen.

Die Älkylestergruppe in den Verbindungen der Formel XXVI wird durch chemische oder enzymatische Verfahren hydrolysiert, z. B. durch Reaktion mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol bzw. Reaktion mit roher Pancreas-Lipase auf die oben für die 9a-hydroxylierten Verbindungen beschriebene Weise; hierdurch werden die freien Säuren der Formel XXVII erhalten.

Die Alkylester der Carbonsäuregruppe können hergestellt werden, indem man die freie Säure mit einem Überschuß an Diaioalkan, z.B. Diazomethan. Diazoäthan oder Diazopropan, in einer Äther- oder Methylenchloridlösung auf an sich bekannte Weise behandelt oder in Anwesenheit von Lithiumcarbonat bei Zimmertemperatur mit dem gewünschten niedrigen Alkyljodid umsetzt.

Die Salzderivate der erfindungsgemäßen Prostansäuren können hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit etwa 1 Mol-Äquiva-

Si lent einer pharmazeutisch brauchbaren Base pro Mol-Äquivalent der freien Säure behandelt. Geeignete, pharmazeutisch brauchbare Basen sind z. B. Natriumhydroxid, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, /9-(Dimethylamino)-äthanol. /?-(Diäthylamino)-äthanol.

4Ii Arginin, Lysin, Koffein oder Procain. Die Reaktion wird in einer wäßrigen Lösung — allein oder in Kombination mit einem inerten, wasser-mischbaren, organischen Lösungsmittel — bei einer Temperatur von etwa 0^c bis 30°. vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt.

j Typische inerte, wasser-mischbare. organische Lösungsmittel sind Methanol. Äthanol. Isopropanol, Butanol oder Dioxan. Werden zweiwertige Metallsalze hergestellt, wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, wo wird die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit

>c wenigstens einem halben Mol-Äquivalent der pharmazeutisch brauchbaren Base behandelt.

Die als Ausgangsmaterialien bei den oben beschriebenen Verfahren dienenden Verbindungen der Formel 1 werden in folgender Weise erhalten:

CN

130 232/46

17

(5)

18

CH₂OR⁸

OR⁹

OTHP OTHP (12)

(IA)

<X

CH =

OR⁹ (9)

OTHP OTHP

CH₂OR⁸

OH (7A)

(13)

OR⁹ O

(10)

OR⁹ OH

(H)

(IA)

OH

' ^XCOOH CH₂OR⁸

(14)

H OH

CH^OH

CH₂OR⁸

OTHP
(IB)

In den obigen Formeln steht R⁸ für eine Methyl- oder Benzylgruppe; R⁹ für Wasserstoff oder eine p-Phenylbenzoylgruppe; R⁹' für eine p-Phenylbenzoylgruppe und M für Natrium oder Thallium.

Bei diesem Verfahren wird Cyclopenladienylnatrium oder Cyclopentadienylthallium (1), das durch Umsetzung von Cyclopentadien mit Natriumhydrid oder wäßrigem Thallosulfat in Gegenwart von Kaliumhydroxyd erhalten worden ist (vgl. E. ]. Corey et al in »]. Am. Chem. Soc«, 93, Seite 1489; 1971), bei etwa -55° mit einem leichten Überschuß an Chlormethylmethyläther oder Chlormethylbenzyläther in Tetrahydrofuran umgesetzt und liefert das entsprechende

5-Methoxymethyl-^-cyclopentadien

(Formel 2: R⁸ = Methyl) bzw.
5-Benzyloxymethyl-1,3-cyclopentadien

(Formel 2: R⁸ = Benzyl),

das dann mit einem Überschuß (etwa 5 Mol-Äquivalenten) an 2-Chloracrylnitril in Gegenwart von Cuprifluorborat als Katalysator einer Diels-Alder-Reaktion ausgesetzt wird und eine Mischung der Endo-Exo-cyannitrile der Formeln 3 bzw. 4 (R⁸ = Methyl oder Benzyl) liefert. Diese Mischung aus stereoisomeren Nitrilen wird mit Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid behandelt und liefert die anti-bicyclischen Ketone der Formel 5, d.h.

7-Syn-methoxymethyl-2-norbornen-5-on

(R⁸ = Methyl) bzw.
7-Syn-benzyloxymethyl-2-norbornen-5-on

(R⁸ = Benzyl),

die bei Reaktion mit einem leichten molaren Überschuß an m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid in Anwesenheit von Natriumbicarbonat einer selektiven Baeyer-Villiger-Oxydation unterliegen und das Lacton der Formel 6 bilden, nämlich

2-Oxa-3-oxo-4⁵-8-syn-methoxymethylbicyclo-(3.2.1)-octan(R⁸ = Methyl) bzw.

2-Oxa-3-oxo-4⁵-8-syn-benzyloxymethylbicyclo-(3.2.1)-octan(R⁸ = Benzyl).

Durch Verseifung dieser Lactone der Formel 6 mit 2,5 Äquivalenten Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, anschließende Neutralisierung mit Kohlendioxid und Behandlung mit 2,2 Äquivalenten einer wäßrigen Kaliumtrijodidlösung bei 0° bis 5° werden die entsprechenden Hydroxyjodlactone der Formel 7 erhalten, d. h.

(2'«,4'a-Dihydroxy-3'0-jod-5'/3-methoxy-

methylcyclopent-1 'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton
(R⁸ = Methyl) bzw.

(15)

(2'a,4'oc-Dihydroxy-3'j3-jod-5'j3-benzyloxymethylcyclopent-l'ix-ylj-essigsäure-l^'-lacton (Rs = Benzyl),

die dann mit p-Biphenylcarbonsäurechlorid in Pyridin unter an sich bekannten Bedingungen zu den entsprechenden p-Phenylbenzoaten der Forme] 7 (R⁸ = CKh bzw. Benzyl; R"¹ = p-Phenylbenzoyl) verestert werden.

Diese Verbindungen werden dann unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid in Anwesenheit katalytischer Mengen an Azobisisobutyrnitril in Benzollösung dejodiert. wobei die Verbindung der Formel 8 (R⁸ = CH3 bzw. Benzyl, R^q = p-Phenylbenzoyl) erhalten wird.

Die Benzyloxvmethylgruppe wird durch Hydrogenolyse in Anwesenheit von Palladium-Holzkohle und Perchlorsäuie als Katalysatoren in einem geeigneten organischen Lösungsmittel abgespalten; die Methoxymethylgruppe wird durch Reaktion mit Bortribromid in Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen etwa — 78° und 0° hydrolysiert. Man erhält Verbindungen der Formel 8, in der R⁸ = H und R⁹ = p-Phenylbenzoyl bedeuten.

Durch Oxidation einer Hydroxymethylverbindung der Formel 8 mit einem Chromtrioxyd-Dipyridin-Komplex (hergestellt gemäß dem Verfahren von J. C. Collins u.a. in »Tetrahedron Letters«, 3363; 1969) in Methylenchlorid bei etwa 0° wird der Aldehyd der Formel 9 erhalten, der ohne vorhergehende Reinigung stereospezifisch in das trans-Enonlacton der Formel 10 umgewandelt wird, indem man es mit dem Natriumanion von Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in Dimethoxyäthan etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Wird das Enon etwa 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit einem Überschuß an Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan behandelt, so bildet sich eine Mischung aus α· und ^-Hydroxyverbindungen; durch Dünnschicht-Chromatographie über Silikagel wird diese Mischung getrennt, und man erhält die gewünschte oc-hydroxylierte Verbindung der Formel 11 (R⁹ = p-Phenylbenzoyl) in reiner Form. Die p-Phenylbenzoyloxygruppe wird dann unter alkalischen Bedingungen — vorzugsweise unter Verwendung von wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol — hydrolysiert und das Diol mit Dihydropyran in Methylenchloridlösung und in Anwesenheit von p-ToluolsuIfonsäure zu der Bis-tetrahydropyranyloxyverbindung der Formel 12 veräthert, die durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei etwa -60° das Lactol liefert, nämlich [2'a-Hydroxy-4'oc-tetrahydropyranyloxy-5'j?-(3"a-tetrahydropyranyloxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 '«- ylj-acetaldehyd-l^'-hemiacetal der Formel I A.

Durch Umsetzung eines Hydroxyjodlactons der Formel 7A mit frisch destilliertem Phosphoroxychlorid in einer Pyridinlösung bei anfangs 0° und schließlich bei

Zimmertemperatur, erhält man die Dehydrolactonverbindung der Formel 13. Um die Hydrogenolyse des Allylhydroxyls während der Reduktion der Doppelbindung zu verhindern, wird die Lactongruppe durch Behandlung mit methanolischem 2N-Natriumhydroxyd geöffnet und anschließend sorgfältig mit 3N-Salzsäure in Äthylacetat auf einen pH-Wert von 6 neutralisiert; hierdurch wird die Hydroxysäure der Forme! 14 erhalten. Die katalytische Reduzierung dieser Hydroxysäure mit Raney-Nickel in Methanol unter anschließender kurzer Einwirkung von Säure liefert das Lacton der Formel 15, das mittels der oben beschriebenen Verfahren, d.h. durch Hydrogenolyse bei der Benzyioxymethylverbindungder Formel 15 (R⁸ = Benzyl) oder durch Reaktion mit Bortribromid bei der Methoxymethylverbindung der Formel 15 (R⁸ = Methyl), zu der Hydroxymethylverbindung der Forme! 16 hydrolysiert wird.

Die Hydroxymethylverbindung der Formel 16 wird dann in das gewünschte [2'a-Hydroxy 5'^-(3"a-tetrahy-

dropyranyloxyoct-1 "(t)-en-1 "-yty-cyclopent-1 'a-yl]-acetaldehyd-l,2'-hemiacetal der Formel I B umgewandelt. Wie oben für die Umwandlung der Verbindung 9 in die Verbindung I A beschrieben, wird hierbei die Verbindung der Formel 16 mit einem Chromtrioxid-Dipyridin-Komplex zu dem Aldehyd oxidiert, worauf man den Aldehyd mit dem Natriumanion von Dimethyi-2-oxoheptylphosphonat zu dem trans-Enonlacton kondensiert, die Ketogruppe mit Zinkborhydrid selektiv reduziert und das [2'ix-Hydroxy-5'/?-(3"\-Hydroxyoct-1 "(t)-en-i "-yl)-cyclopent-l 'vyl]-essigsäure-1.2'-lacton in Mischung mit dem 3"/?-Hydroxy-lsomeren erhält, diese Isomeren durch Dünnschicht-Chromatographie trennt, die S'^-Hydroxyverbindung mit Dihvdropyran veräthert und den Lactonring mit Diisobuu!aluminiumhydrid reduziert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen. Ester und Salze zeigen eine den Prostaglandinen entsprechende biologische Wirksamkeit und können daher bei Menschen i:nd Säugetieren zur Behandlung der gleichen Beschwerden eingesetzt werden wie die Prostaglandine. Die erfindungsgemäßen Verbindungen. Ester und Salze sind Bronchodilatoren und eignen sich zur Behandlung von Bronchialspasmen und anderen Beschwerden, die starke Bronchodilatoren erfordern. Sie wirken bei Übererregbarkeit regulierend und dämpfend, üben einen beruhigenden Einfluß auf das zentrale Nervensystem aus und können somit als Beruhigungsmittel verwendet werden. Außerdem können sie bei Schwangerschaften zur Einleitung der Wehentätigkeit sowie zur Korrektur oder Verminderung menstrueller Unregelmäßigkeiten eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze können in den verschiedensten Dosierungsformen, entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen Medikamenten, verabreicht werden; sie können zu pharmazeutischen Präparaten für die orale oder parenterale Verabreichung verarbeitet werden und — falls sie als Bronchodilatoren verwendet werden sollen — auch zu Inhalationspräparaten. Diese pharmazeutischen Präparate bestehen im wesentlichen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salzen und einem pharmazeutischen Träger. Der pharmazeutische Träger kann ein festes oder flüssiges Material oder ein Aerosol sein, in dem die Verbindung und/oder das Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert wird und das außerdem kleine Mengen an Konservierungsmitteln und/oder pH-Puffermittel enthalten kann. Geeignete Konservierungsmittel sind z. B. Benzylalkohol u. dgl. Als Puffermittel eignen sich z. B. Natriumacetat oder pharmazeutische Phosphatsalze.

Flüssige Präparate können z. B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirups oder Elixieren hergestellt werden. Feste Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen od. dgl. vorliegen und enthalten den Wirkstoff in einer zur einfachen Verabreichung und genauen Dosierung geeigneten Menge. Als feste Träger eignen sich z. B. pharmazeutisch brauchbare Arten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin,Talkum oderNatriumbisulfid.

Für Inhalationszwecke können die Verbindungen und/oder Salze z. B. in Form eines Aerosols angewandt werden, das aus den Verbindungen oder Salzen in einem inerten Treibmittel, zusammen mit einem Kolösungsmittel, wie Äthanol, und gegebenenfalls Konservierungsmitteln und Puffermitteln, besteht. Allgemeine Informationen über die Inhalationsanwendung von Aerosolen können den US-Patentschriften 28 68 691 und 30 95 355 entnommen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Dosierungen von etwa 0.1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt selbstverständlich von der Verabreichungsart, den zu behandelnden Beschwerden und dem Patienten ab.

Die nachstehend aufgeführten Herstellungsverfahren

Ji) und Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, werden racemische Mischungen als Ausgangsmaterialien verwendet und infolgedessen auch racemische Mischungen als Produkte erhalten. Die Abkürzung »D.S.C.« steht für Dünnschicht-Chromatographie, und bei Flüssigkeiten sind alle Mischungsverhältnisse in Volum-Teilen angegeben. Falls erforderlich, wurden Herstellungsverfahren und Beispiele wiederholt, um ausreichende Mengen an Ausgangsmaterialien Für die nachfolgenden Beispiele /u

■«ι erhalten.

Versuch 1

A. In eine Lösung von 125 g Thalliumsulfat und 50 g ■r> Kaliumhydroxyd in 750 ecm Wasser wurden unter einer Argonatmosphäre 43 ecm frisch destilliertes Cyclopentadien gerührt, worauf die Mischung 10 Minuten heftig weitergerührt wurde; die gebildete gelbe Ausfällung wurde abfiltriert, mit Eiswasser Methanol und Äther ■ίο gewaschen und ergab 132 g Cyciopenladienylthallium (Verbindung 1).

B. Eine Mischung aus 216,28 g Benzylalkohol, 61,44 g Paraformaldehyd, 481,6 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 1200 ecm Methylenchlorid wurde in einem Bad aus Trockeneis und Acetonitril auf -50° bis —55° abgekühlt; dann wurde die kalte Lösung unter Rühren mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 10 Minuten auf — 50° bis —55° gehalten, und dann wurde der

bo Überschuß an Chlorwasserstoff ausgespült, indem 30 Minuten ein Stickstoffstrom durch die Mischung geleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das feste Material sorgfältig mit Pentan gewaschen; anschließend wurden die kombinierten Filtrate bei einer

b5 Temperatur unter 30° zur Trockne eingedampft. Es wurde ein Öl erhalten, daß bei der Destillation unter reduziertem Druck Chlormethylbenzyläthcr lieferte (Verbindung 2).

C. Eine Suspension von 132'gCyclopentadienylthalIium in 200 ecm wasserfreiem Äther wurde in einem Trockeneis-Tetrachlorkohlenstoff-Bad auf —20° gekühlt. In die gekühlte Mischung wurden innerhalb von 15 Minuten unter einer Argon-Atmosphäre 90 g Chlormethylbenzyläther gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung 3'/2 Stunden bei —20° gerührt, in einem Filtrierkolben, der vorher auf —78° abgekühlt worden war, filtriert, und die feste Ausfällung mit kaltem Pentan (— 78°) gewaschen.

Die filtrierte Lösung wurde sofort zu einer Mischung aus 216 g wasserfreiem a-Chloracrylnitri! und 30 g wasserfreiem Cuprifluorborat gegeben, die vorher auf — 78° abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur von nicht mehr als 0^c auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft und das Konzentrat wurde 48 Stunden bei 0^c gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 200 ecm) und gesättigter Natriumchloridlösung (2 χ 200 ecm) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde gereinigt, indem er durch 100 g Silikagel filtriert wurde, wobei als Eluierungsmittel Benzol verwendet wurde; es wurde reines 2-Chlor-2-cyan-/)'ⁱ-7-syn-benzyloxymethylbicyclo-2.2.1 )-heptan erhalten (Verbindung 3: R" = Benzyl).

Versuch 2

In eine gut-gerührte Aufschlämmung aus 74.1 g Cyclopentadienylthallium in 100 ecm wasserfreiem Äther, die unter einer Argon-Ai mosphäre in einem Trockeneis-Tetrachlorkohlenstoff-Bad auf -20 bis 22 (innere Temperatur) abgekühlt worden war. wurden innerhalb von 15 Minuten tropfenweise 20.13 g Chlormethylmethylaiher gegeben, worauf die Aufschlämmung 7 Stunden bei -20^c bis -22" gerührt wurde. Dann w urde die Reaktionsmischung in einen vorgekühlten Kolben (mn Trockeneis-Aceton auf -70 ) filtriert und der Rückstand an Thalliumchlorid dreimal mit je 100 ecm kaltem (-70 ) Äther gewaschen. Das kombiniert'. Filtrai wurde dann aus einem Tropftrichter mit Trockeneis-Mantel in eine Suspension von 29.65 g Cupritetrafluorborat in 87.5 g wasserfreiem Λ-Chloracrylnitril. die auf 0° gehalten würde, getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 18 Stunden im Dunkeln bei 0^c gerührt. Darauf wurden 100 ecm gesättigte Natriumchlondlösung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden nacheinander mit gesättigtem Natriumcarbonat (2 χ 10Ü ecm) und Natriumchlorid (2 χ 100 ecm) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen unter reduziertem Druck bei Zimmertemperatur lieferte 2-Chlor-2-cyan-4⁵-7-synmethoxymethylbicyclo-(2.2.1)-heptan in Form eines klären, blaßgelben Öls (Verbindung 3; R^s = CH₃).

Versuch 3

In eine gerührte Lösung vor 100 g der gemäß Versuch 1 erhaltenen Verbindung 3 (R⁸ = Benzyl) in 368 ecm Dimethylsulfoxyd wurde innerhalb von 15 Minuten unter einer Argon-Atmosphäre eine heiße Lösung von 105.2 g Kaliumhydroxid in 5Z6 ecm Wasser getropft- Die Reaktionsmischung wurde 28 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Eiswasser auf das zweifache ihres Volumens verdünnt und mehrmals mit

Äther extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde zweimal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Destillation unter einem hohen Vakuum (0,6 mm Hg) gereinigt und lieferte 7-Syn-benzyloxymethyl-2-norbornen-5-on, das bei der D.S.C. homogen war (Verbindung 5; RS= Benzyl).

Mittels des gleichen Verfahrens wurde 7-Syn-methoxymethyl-2-norbornen-5-on erhalten, wenn man die Verbindung 3 (R⁸ = CH₃) gemäß Versuch 2 als Ausgangsmaterial verwendete.

Versuch 4

Eine Suspension von 55 g m-Chlorperbenzoesäure und 43,5 g Natriumbicarbonat in 570 ecm wasserfreiem Methylenchlorid wurde innerhalb von 15 Minuten unter Rühren mit 57 g die gemäß Versuch 3 erhaltenen Verbindung 5 (R* = Benzyl) versetzt, wobei die Temperatur auf etwa 25^C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die so erhaltene Mischung wurde heftig mit 470 ecm einer gesättigten wäiJrgen Natriumsulfitlösung verrührt, worauf die orgjtusche Schicht abgetrennt und mit gesättigter Natriumsulfitlösung gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es wurde 2-Oxa-3-oxo-/lⁱ-8-syn-benzyloxymethylbicyclo-(3.2.1)-octan in Form eines homogenen Öls erhalten (Verbindung 6: R" = Benzyl).

Entsprechend kann das 2-Oxa-3-oxo-4⁵-8-syn-methoxymethylbicyclo-(3.2.1.)-octan hergestellt werden.

Versuch 5

In eine Lösung von 60 g der gemäß Versuch 4 erhaltenen Verbindung 6 (R⁸ = Benzyl) in 70 ecm Methanol wurde bei 0" eine Lösung von 30 g Natriumhydroxid in 247 ecm Wasser gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Methanol im Vakuum bei einer Temperatur unter 30^c abgedampft, auf 0^r abgekühlt und mit Äther extrahiert, um die nicht-verseifbaren Produkte zu entfernen. Die wäßrige Phase wurde mit Kohlendioxid neutralisiert und sofort mit einer Lösung von 188,1 g Jod und 369 g Kaliumjodid in 275 ecm Wasser behandelt- Darauf wurde die Reaktionsmischung 48 Stunden bei 0° gerührt und bis zur vollständigen Entfärbung mit einer Natriumsulfitlösung verdünnt. Anschließend wurde sie mit Natriumkaliumtartrat gesättigt und mit Methyienchlorid exirahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft Der ölige Rückstand wurde aus Äther-Methylenchlorid auskristallisiert und lieferte das reine (2'«,4'a-Dihydroxy-3'^-jod-5'^-benzyloxymethyI-cyclopent-l'a-ylj-essigsäure-l^'-lacton (Verbindung 7;

_b0 R⁸ = Benzyl; R^q = H).

Versuch 6

Zu einer Lösung von 39,45 g der gemäß Versuch 5 erhaltenen Verbindung 7 (R⁸ = Benzyl; R⁹ = H) in 152 ecm Wasserfreiem Pyridin wurden 3Z8g p-Biphenylcarbonsäurechlorid gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, mit 9 ecm Wasser versetzt und erneut 1 Stunde gerührt.

um das überschüssige Reagens zu zerstören. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, worauf der Rückstand in Methylenchlorid-Cyclohexan (3:2) gelöst wurde. Die organische Lösung wurde nacheinander mit einer 10%igen Salzsäurelösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und lieferte (2'«-Hydroxy-4'«-p-phenylbenzoyloxy-3'ß-jod-S'^-benzyloxymethylcyclopent-l'a-y^-essigsäure-l^'-lacton, das durch Kristallisation gereinigt werden konnte (Verbindung 7; R⁸ = Benzyl, R⁹ = p-Phenylbenzoyl).

Muteis des gleichen Verfahrens kann (2'iv-Hydroxy-4'a-p-phenylbenzoyloxy-3'-/3-jod-5'|?-methoxy-methylcyclopent-l'a-ylj-essigsäure-l^'-lacton hergestellt werden.

Versuch 7

Versuch 8

A. zu einer vorhydrierten Suspension von 1 g eines 10°/oigen Palladium-Holzkohle-Katalysators in 200 ecm wasserfreiem Dimethoxyäthan wurden 10 g der gemäß Versuch 7 erhaltenen Verbindung 8 (R⁹ = p-Phenylbenzoyl; R^s = Benzyl) und 1 ecm Perchlorsäure gegeben, worauf die Mischung unter einer Wasserstoff-Atmosphäre so lange gerührt wurde, bis die Wasserstoff-Absorption beendet war. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate wurden mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft Durch Auskristallisation des Rückstandes aus Chloroform wurde (2'Ä-Hydroxy-4'Ä-p-phenylbenzoyloxy-5'j3-hydroxymethylcyclopent-l'a-y^-essigsäure-l^'-lacton erhalten (Verbindung 8; R⁹ = p-Phenylbenzoyl; R⁸ = H).

B. Eine Lösung von 15 g (2'a-Hydroxy-4⁽Ä-p-phenylbenzoyloxyö'/J-methoxymethylcyclopent-1 'a-yl)-essigsäure-lJ2'-lacton in 190 ecm wasserfreiem Methylen-

20

Zu einer Lösung von 61 g der gemäß Versuch 6 erhaltenen Verbindung 7 (R⁸ = Benzyl; R⁹ = p-Phenylbenzoyl) in 610 ecm Benzol (über Molekularsieben getrocknet) wurden 45,25 g Tri-n-butylzinnhydrid — hergestellt gemäß dem Verfahren von H. G. Kuivila und O. F. Beumel aus »]. Am. Chem. Soc«, 83, Seite 1246 (1961) — und 211 mg Azobisisobutyrnitril gegeben. Die Mischung wurde bei 50° 30 Minuten gerührt, worauf das Benzol durch Abdampfen unter reduziertem Druck entfernt, der ölige Rückstand in 1,5 1 Äther gelöst und die ätherische Lösung mehrmals mit « einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde über 915 g Silikagel Chromatographien, wobei als erstes Eluierungsmittel Äther-Hexan (1 : 1) verwendet wurde, um die nicht-polaren Zinn-Nebenprodukte zu entfernen. Die mit Äthylacetat eluierten Fraktionen lieferten das gewünschte (2'oc-Hydroxy-4'ix-p-phenylbenzoyloxy-5'^-benzyloxymethylcyclopent-l 'a-yl)-essigsäure-l,2'-lacton (Verbindung 8; R' = p-Phenylbenzoyl, R⁸ = Benzyl),
in gleicher Weise kann (2',x-Hydroxy-4Ot-p-phenyl-

benzoyloxy-S'/J-methoxy-methylcyclopent-1 '(x-yl)-essigsäure-1,2'-lacton hergestellt werden.

chlorid wurde unter Rühren in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf —78° abgekühlt und mit 25 ecm Bortribromid behandelt. Die Mischung durfte sich dann unter Rühren rasch auf 0° erwärmen und wurde 50 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Zu der so erhaltenen Lösung wurden 270 ecm Äther gegeben, um das überschüssige Bortribromid zu zersetzen, wobei die Reaktionsmischung auf 0° gehalten wurde. Anschließend wurde sie in eine heftig gerührte Aufschlämmung aus 95 g Natriumbicarbonat in 500 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumkaliumtartrat gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Auskristallisation aus Chloroform gereinigt und ergab (2'a-Hydroxy^'a-p-phenylbenzoyloxy-S'ß-hydroxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton, das mit dem Produkt aus Teil A identisch war (Verbindung 8; R⁹ = p-Phenylbenzoyl; R⁸ = H).

C. In eine auf -5° abgekühlte Suspension von 300 g Diatomeenerde (24 Stunden bei 105 getrocknet) und 61,5 g eines Chromtrioxid-Dipyridin-Komplexes (hergestellt gemäß dem Verfahren von J. C. Collins u. a. aus »Tetrahedron Letters«, 3363; 1968) in 610 ecm wasserfreiem Methylenchlorid wurden 10 g (2'a-Hydroxy-4'ocp-phenylbenzoyloxy-S'^-hydroxymethylcyclopent-1 'ocyl)-essigsäure-l,2'-lacton gelöst in 60 ecm Methylenchlorid eingerührt, worauf die Mischung weitere 10 Minuten bei —5° bis 0° gerührt wurde. Dann wurden 100 g Natriumbisulfitmonohydrat zugesetzt, und die Mischung wurde erneut 10 Minuten gerührt, durch Magnesiumsulfat filtriert; die festen Stoffe wurden mit Methyienchlorid gewaschen, und das Filtrat wurde in einen Kolben geleitet, der in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf —60° gekühlt wurde. Dann wurden die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 0° zur Trockne eingedampft, und es wurde (2'a-Hydroxy-4'a-p-phenylbenzoyloxy-5'^-formylcyclopent-l'a-yn-essigsäure-i^'-lacton in Form eines homogenen Ols erhalten (Verbindung 9; R⁹ = p-Phenylbenzoyl).

Versuch 9

Eine Lösung von 22 g der gemäß Versuch 5 enthaltenen Verbindung 7 (R⁸ = Benzyl; R⁹ = H) in 60 ecm wasserfreiem Pyridin wurde auf 0° abgekühlt

so und tropfenweise unter Rühren mit einer Mischung aus 8 ecm Phosphoroxychlorid und 20 ecm Pyridin behandelt Nach Beendigung der Zugabe wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung mit einer 10%igen Salzsäurelösung gewaschen, wobei die wäßrigen Phasen erneut mit methyienchlorid extrahiert wurden.

Darauf wurden die vereinigten organischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumsulfitlösung bis zur vollständigen Entfärbung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; sie lieferten (2'a-Hydroxy-5'ßbenzyloxymethylcyclopent^'-en-l'ix-yQ-essigsäure-l^'-

keton in Form eines farblosen Öls (Verbindung 13; R⁸ = Benzyl).

In gleicher Weise wurde aus (2'a,4'a-Dihydroxy-3'0-jod-S'/J-methoxymethylcyclopent-lOcyty-essigsäure-l^'-

laclon das entsprechende (2'a-Hydroxy-5'^-methoxy-

methylcyclopent-4'-en-1 'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton hergestelll.

Versuch 10

Eine Lösung von 13 g der gemäß Versuch 9 enthaltenen Verbindung 13 (R⁸ = Benzyl) in 20 ecm Methanol wurde unter Rühren auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 6,5 g Natriumhydroxid in 65 ecm Wasser behandelt; nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Methanol wurde unter reduziertem Druck bei einer Temperatur unter 30° entfernt und die so erhaltene wäßrige Lösung auf 0° abgekühlt und mit Äther extrahiert, um die nicht-verseifbaren Produkte abzutrennen. Die wäßrige Phase wurde sorgfältig bei 0" mit 3n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert, mit 100 ecm Äthylacetat versetzt und dann auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und sechsmal mit je 50 ecm Äthylacetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisation des Rückstandes aus Hexan-Methylenchlorid wurde dip reine (2'<x-Hydroxy-5'^-benzyloxymethylcyclopent-4'-en-i'«-yl)-essigsäure erhalten (Verbindung 14; R⁸ = Benzyl).

In gleicher Weise wurde 2'a-Hydroxy-5'|3-methoxymethylcyclopent^'-en-1 '<x-yl)-essigsäure-1,2'-lacton in (2'«-Hydroxy-5'^-methoxymethylcyclopent-4'-en-1 'ixyl)-essigsäure umgewandelt.

Versuch 11

In eine vorhydrierte Suspension von 10 g Raney-Nikkel in 200 ecm Methanol wurden 13 g der gemäß Versuch 10 erhaltenen Verbindung 14 (R⁸ = Benzyl) gegeben, worauf die Mischung unter einer Wasserstoff-Atmosphäre solange gerührt wurde, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und sorgfältig mit Äther gewaschen. Die kombinierten organischen Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, worauf der ölige Rückstand in 200 ecm Äthylacetat gelöst wurde. Die so erhaltene Lösung wurde dann bis zur Erzielung eines pH-Wertes von 2 bis 3 mit 3 η-Salzsäure behandelt und weitere 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde sie mit Natriumbicarbonat neutralisiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft; sie lieferte (2'ix-Hydroxy-S'^-benzyloxymethylcycIopent-ra-ylO-essigsäure-l,2'-lacton, das laut D. S. C. homogen war (Verbindung 15); R⁸ = Benzyl).

In gleicher Weise wurde (2'a-Hydroxy-5'j3-methoxymethylcyclopent-4'-en-l'a-yl)-essigsäure in (2'<%-Hydroxy-5'^-methoxymethylcyclopent-1 'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton umgewandelt

Versuch 12

Gemäß dem Versuch 8, Teil A und B, wurden ^'a-Hydroxy-S'ß-benzyloxymethylcyclopent-1 'a-yl)-essigsäure-l,2'-lacton und (2'«-Hydroxy-5'jJ-methoxymethylcyclopent-l'a-ylj-essigsäure-l^'-lacton in (2'oc-Hydroxy-S'/J-hydroxymethylcyclopent-l'Ä-yty-essigsäure-l,2'-lacton umgewandelt, das durch Oxidation mit einem Chromtrioxid-Dipyrin-Komplex gemäß dem Verfahren des Teils C des Herstellungsverfahrens 8 (2'(X-Hydroxy-5'j3-formylcyclopent-ra-yl)-essigsäure-1,2'-lacton lieferte. (Verbindung 9); R⁹ = H).

Versuch 13

A. Eine Lösung von 100 g Dimethylphosphonat in 670 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter einer Argon-Atmosphäre auf -78⁰C gekühlt. In die kalte Lösung wurden tropfenweise unter einer Argon-Atmosphäre 495 ecm einer 0,1 m-Lösung von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran gerührt, wobei die Temperatur auf -7O⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung weitere 10 Minuten unter den gleichen Bedingungen gehalten, worauf eine Lösung von 58 ecm Methylcaproat in 187 ecm Tetrahydrofuran sorgfältig untergemischt wurde, während die Temperatur auf -78°C gehalten wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei — 78° C und anschließend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die überschüssige Base wurde mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel unter einem hohen Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther-Wasser (1 :1, jeweils 950 ecm) gelöst und die ätherische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt, wodurch reines Dimethyl-1,2-oxoheptylphosphonat erhalten wurde.

B. Zu einer Suspension von 1,55 g Natriumhydrid (vorher unter Argon mit Pentan gewaschen) in 355 ecm Dimethoxyäthan, die frisch aus Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden war, wurde unter Rühren und unter einer Argon-Atmosphäre eine Lösung von 7,1 g Dimethyl-1,2-oxoheptylphosphonat in 150 ecm Dimethoxyäthan gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit 10 g der gemäß Versuch 8C erhaltenen Verbindung 9 (Rq = p-Phenvlbenzoyl) versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, sorgfältig mit Essigsäure neutralisiert (auf einen pH-Wert von 7) und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur unter 30° zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Chromatographie über Magnesiumsilikatgel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel diente; es wurde [2'a-Hydroxy-4'«-p-phenylbenzoyloxy-5'/?-(3"-oxo-oct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'oc-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und eine kleine Menge an Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat erhalten. (Verbindung 10); R⁹ = p-Phenylbenzoyl).

In gleicher Weise wurde (2'a-Hydroxy-5'j3-formylcyclopent-l'a-yl)-essigsäure-l,2'-lacton in [2'oc-Hydroxy-5'/3-(3"-OXO-OCt-1 "(t)-en-1 "-ylVcyclopent-1 'a-yl]-essigsäure-l,2'-lacton umgewandelt

Versuch 14

In eine Lösung von 5,34 g der gemäß Versuch 13 erhaltenen Verbindung 10; (R₉ = p-Phenylbenzoyl) in 36 ecm Dimethoxyäthan, das frisch aus Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden war, wurden 9 ecm Zinkborhydrid in wasserfreiem Dimethoxyäthan gerührt Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumbitartrat behandelt, bis kein Gas mehr entwickelt wurde. Darauf wurde sie mit Methylenchlorid verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur unter 30° zur Trockne eingedampft Es wurde

[2'a-Hydroxy-4'a-p-phenylbenzoyloxy-5'ß-(3"oc-hydroxyoct-l'XtJ-en-r'-ylJ-cyclopent-ra-yl]-Essigsäure-1,2'-lacton in Mischung mit dem 3"/3-Hydroxy-Isomeren erhalten (Verbindung 11; R9 = p-Phenylbenzoyl).

Die ölige Mischung wurde durch D. S. C. in die einzelnen Isomeren getrennt, wobei als Eluierungsmittel Benzol-Methylisobutylketon(2 :1) diente.

Durch das gleiche Verfahren wurde [2'a-Hydroxy-57?- (3"-OXO-OCt-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'a-yl]-essigsäure-l,2'-lacton in eine Mischung aus [2'a-Hydroxy-5'/J-(3"a-Hydroxyoct-l"(l)-en-l"-yl)-cyclopent-rix-yl)-essigsäure-1,2'-lacton und dem 3"/3-Hydroxy-Isomeren umgewandelt; die Isomeren wurden durch D. S. C. getrennt.

Das Zinkborhydrid-Reagens wurde aus 0,025 Mol geschmolzenem Zinkchlorid, 0,050 Mol Natriumborhydrid und 50 ecm Dimethoxyäthan hergestellt; die Mischung wurde 16 Stunden gerührt, worauf die unlöslichen Stoffe unter einer Argon-Atmosphäre abfiltriert wurden.

Versuch 15

Eine Lösung von 3,7 g der gemäß Versuch 14 erhaltenen Verbindung 11 (Rq = p-Phenylbenzoyl) in 37 ecm wasserfreiem Methanol wurde mit 1.14 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt und 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 0^D abgekühlt und mit wäßriger 10 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht. Es wurde Äthylacetat zugegeben und die organische Lösung mit einer gesättigten Natnumbicarbonatlösung und einer gesättigten Nalriumkaliumbitartratlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtrieren durch eine Magnesiumsilikatgel-Kolonne (130 g) gereinigt. Die mit Methylenchlorid-Äthylacetat eluierten Fraktionen lieferten Methyl-p-biphenylcarboxylat und die mit Äthylacetat eluierten Fraktionen [2'<v.4''x-Dihydroxy-5','}-(3"\-hydroxyoct-1 "(t)-en-l "-ylj-cyclopent-i 'a-yl]-essigsäure-1,2'-IaCtOn. (Verbindung 11: R"= H).

Versuch 16

Zu einer Lösung von 2,3 g der gemäß Versuch 15 erhaltenen Verbindung 11 (R" = H) in 23 ecm Methylenchlorid wurden 2,3 ecm frisch destilliertes Dihydropyran und 23 mg wasserfreie p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, mit einigen Tropfen Pyridin versetzt und mit Äther verdünnt. Die äthersiche Lösung wurde mit 100 ecm einer 50%igen wäßrigen Natriumchloridlösung und dann mit einer gesättigten Natriumehioridiösüiig gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bei etwa 0° zur Trockne eingedampft; sie lieferte [2'a-Hydroxy-4'a-tetrahydropyranyloxy-5'/3-(3"a-tetrahydropyranyloxyoct-1 "(t)-enl"-yl)-cyclopent-l'a-yl]-essigsäure-l,2'-lacton in Form eines Öls (Verbindung 12).

In gleicher Weise wurde [2'a-Hydroxy-5'$-(3"a-hydroxyoct-l"(t)-en-l"-yl)-cyclopent-l'«-yl]-essigsäure-1,2'-Iacton in [2'a-Hydroxy-5'j3-(3"a-tetrahydropyranyloxyoct-r'itj-en-r'-yn-cyclopent-ra-ylj-essigsäurel,2'-lacton umgewandelt

Versuch 17

Es wurde 1 g der gemäß Versuch 16 erhaltenen Verbindung in 20 ecm wasserfreiem Toluol gelöst Die

Lösung wurde auf — 60⁰C abgekühlt und dann unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei -60° mit 3,43 ecm einer Mischung aus 1 ecm Diisobutylaluminiumhydrid und 3 ecm wasserfreiem Toluol versetzt. Darauf wurde sie mit Methanol verdünnt, bis die Gasentwicklung beendet war, weitere 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit Äther verdünnt Die organische Phase, die abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei etwa 0° zur Trockne eingedampft wurde, ergab [2'<%-Hydroxy-4'oi-tetrahydropyranyloxy-

5'|?-(3"a-tetrahydropyranyloxyoct-l"(t)-en-l"-yl)-cyclopent-1 '«-yl]-acetaldehyd-1,2'-hemiacetal (Verbindung la).

In gleicher Weise wurde [2'<x-Hydroxy-5'|3-(3"a-te-

trahydropyranyloxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'λ-yl]-essigsäure-l,2'-lacton in [2'<x-Hydroxy-5'ß-(3"a-te-

trahydropyranyloxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'ayl]-acetaldehyd-l,2'-hemiacetal umgewandelt.

Versuch 18

Gemäß dem Versuch 15, 16 und 17 wurden 2 g

[2'\-Hydroxy-4'A-p-phenylbenzoyloxy-5'|3-(3"/J-hydroxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)cyclopent-1 'nc-yl]-essigsäure-1,2-

lacton erst in [2'ix-4'tt-Dihydroxy-5'J3-(3"|9-hydroxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclopent-1 'oi-yl]-essigsäure-1.2-lacton.

dann in [2'<\-Hydroxy-4'ix-tetrahydropyranyloxy-5'$- (3'TJ-tetrahydropyranyloxyoct-1 "(t)-en-1 "-yl)-cyclo-

pent-Trt.-yl]-essigsäure-1,2'-lacton und schließlich in [2'ivHydroxy-4'<vtetrahydropyranyloxy-5'/i-(3"|3-tetrahydropyranyloxyoct-1 "(t)-en-1 "-ylj-cyclopent-i 'rx-yl]-

acetaldehyd-1.2'-hemiacetal umgewandelt (Verbindung

B c i s ρ i e I 1

a) Eine Mischung aus 2.14 g Pent-4-in-l-ol und 250 ecm wasserfreiem Äther wurde unter einer Argon-Atmosphäre in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -70°C gekühlt. In die gerührte kalte Mischung wurden dann tropfenweise 26.2 ecm 2 m-Methyllithium

41) in Äther gegeben. Nach Beendigung der Zugabe durfte sich die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde weitere 18 Stunden gerührt Darauf wurde eine Lösung von 380 mg [2'a-Hydroxy-4'atetrahydropyranyloxy-5'/S-(3"ix-tetrahydropyranyl- oxyoct-1"(t)-en-1"-yl)-cyclopent-ra-yl]-acetyldehyd-1,2'-hemiacetal in 5 ecm wasserfreiem Äther zugegeben und die Mischung 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nun in Etswasser gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesät tigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 20° zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Magnesiumsilikatgel gereinigt. Die mit Äthylacetat-Methanol (90 :10) eluierten Fraktionen lieferten 1,6 j ,9«-Trihydroxy-l la,15a-bis-tetrahydropyranyloxyprost-4-in-13-trans-en. (Verbindung Π; R¹ = H).

bo Die 6a- und 6j3-Hydroxy-Isomeren können durch D. S. C auf Silikagel getrennt werden, wobei eine Mischung aus Methylenchlorid und Äther (1 :1) als Eluierungsmittel dient

In gleicher Weise wurde [2'<x-Hydroxy-57?-(3"a-te-

b5 trahydropyranyloxyoct-1 "(t)-en-1 "--ylj-cyclopent-1W-yl]-acetaldehyd-1.2'-heTniacetal in l,6|,9a-Trihydroxy-1 Sa-tetrahydropyranyloxyprost^-in-13-trans-en umgewandelt

b) Eine Mischung aus 300 mg der gemäß Teil a) erhaltenen Verbindung Il (R¹ = H), 2 ecm Pyridin und 0,2 ecm Acetylchlorid wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es wurde l,6|,9a:-Triacetoxy-11a.,15Ä-bistetrahydropyranyl-oxyprost-4-in-l 3-trans-en erhalten, d;;s mittels Filtration durch Florisil gereinigt werden kann (Verbindung III; Ac = CH₃CO).

In gleicher Weise wurde 1,6 j ,9«-Trihydroxy-15a-tetrahydropyranyloxyprost-4-in-13-trans-en in l,6).9a-

Triacetoxy-1 Sa-tetrahydropyranyloxyprosM-in-13-trans-en umgewandelt.

c) Eine Suspension von 117,5 mg Cuprojodid in 2 ecm wasserfreiem Äther wurde unter Rühren und unter Argon-Atmosphäre auf etwa - 10°C abgekühlt und mit 2 Mol-Äquivalenten einer 2 m-Lösung von Methyllithium in Äther behandelt. Die so erthakene farblose 21) Lösung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Band auf — 75°C abgekühlt, mit einer Lösung von 100 mg. der gemäß Teil b) erhaltenen Verbindung 111 (AC = CHiCO) in 3 ecm wasserfreiem Äther versetzt und 5 Stunden bei —75" gerührt. Dann wurde die Temperatur der Mischung auf — 10° erhöht, gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Magnesiumsilikatgel gereinigt. Die mit Melhylenchlorid-Äther (80 : 20) eluierten Fraktionen lieferten das reine l^a-Diacetoxy-lla.lSa-bis-tetrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-trien (Verbindung VIII; Ac = CHiCO; R' = Tetrahydropyranyloxy).

Bei Verwendung von Lel^a-Triacetoxy-lSa-tetrahydropyranylprost-4-in-l 3-trans-en als Ausgangsmaterial lieferte das oben beschriebene Verfahren l^a-Diacetoxy-lSa-tetrahydropyranyloxyprosta^S.lS-trans-trien.

d) Eine Mischung aus 110 mg. der gemäß Teil c) erhaltenen Verbindung VIII (AC = CH₃CO; R' = Tetrahjdropyranyloxy), 50 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2 ecm wasserfreiem Methanol wurde 18 4-, Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Argon-Atmosphäre gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft: es wurde l,9i\-Dihydroxy-l 1 \.15-\-bis-tetrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-transtrien erhallen. (Verbindung IX; R'' = Tetrahydropyranyloxy).

In gleicher Weise wurde 1.9\-Diacetoxy-15A-tetrahydropyranyl-oxyprosia-4.5.13-trans-trien in 1.9\-Dihy-

droxy-lSft-tetrahydropyranyloxypiOSta^.S.n-transtrien umgewandelt.

e) Eine Lösung von 300 mg der gemäß Teil d) _b0 erhaltenen Verbindung IX: R¹ = Telrahydropyranyloxy in 10 ecm Aceton wurde auf — 10' abgekühlt und in einer Stickstoff-Atmosphäre unter Rühren mit 0,8 ecm einer 8 η-Lösung von Chromsäure (hergestellt, indem 26 g Chromtrioxid mit 23 ecm konzentrierter Schwefelsäure gemischt und mit Wasser auf 100 ecm verdünnt wurden) behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung weitere 90 Minuten bei - 10° gerührt, zur Zerstörung

30

33 des überschüssigen Reagens mit einigen Tropfen Isopropanol versetzt und mit Athylacetat verdünnt. Die Lösung wurde sofort dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. In den öligen Rückstand wurden 2,4 ecm einer Mischung aus Essigsäure und Wasser (65:35) gegeben, worauf die Reaktionsmischung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand lieferte, nach der Reinigung durch D. S. C. unter Verwendung von Athylacetat als Eluierungsmittel, die reine 9-Keto-lla,15a-dihj'droxyprosta-4,5,13-trans-triensäure (Vebrindung X; R' = OH; NMR-Spektrum: oU5k' 0,87 (3 H,t), 3,95-4,15(2 H,m),4,90-5,20(2 H,m),5,50-5,65(2 H,m).

In gleicher Weise wurde l.ga-Dihydroxy-lSa-tetrahydropyranyl-oxyprosta-4,5,13-trans-trien in 9-K.eto-15a-hydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäure umgewandelt.

f) Eine Mischung aus 100 mg der gemäß Teil c) erhaltenen Verbindung X (R' = OH), 27.5 mg (1,1 Mol-Äquivalente) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2 ecm wasserfreiem Methanol wurde 2 Stunden unter einer ^rgon-Atmosphäre bei 0° gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Wasser zugegeben und das Produkt mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch D. S. C. gereinigt und lieferte reines 9a-Acetoxy-l 1i\,15i\-bis-tetrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-trien-l-ol (Verbindung XILAc = CHiCO: R¹ = Tetrahydropyranyloxy).

Durch Oxidation der obengenannten Verbindung mit 8 n-Chromsäure gemäß dem Verfahren von Teil e) wurde die 9i\-Acetoxy-l li\,15<\-bis-tetrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-triensäure erhalten. Diese Verbindung wurde dann mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (25 mg) in Methanol behandelt (Verfahren gemäß Teil d) mit Oxalsäure angesäuert und lieferte die 9a-Hydroxy-1 la.lSft-bis-tetrahydropyranyloxyprosta^.S.^-transtriensäure.

g) Eine Lösung von 50 mg der gemäß Teil f) erhaltenen Verbindung in 0,15 ecm Tetrahydrofuran wurde mit 1,3 ecm 65°/oiger wäßriger Essigsäure behandelt. Dann wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 45° gerührt, auf 0° abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Unter Verwendung von Chloroform-Methanol (9:1) als Eluierungsmittel wurde der ölige Rückstand durch D. S. C. gereinigt und lieferte die reine 9(χ,11λ.15λ-Τγι-hydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäure (Verbindung XV: R' = OH; IR-Speklrum 1·!,,'!,; 3360. I960, 171OcIn'; NMR-Spektrum: ό',Κ"' 0,80-1,00 (3 H. m), 3.21 -4,30 (3 H, m),4,90-5,30 (2 H, m), 5,38-5,60 (2 H.m).

Das oben beschriebene Verfahren wurde mit l,9*-Diacetoxy-15(\-tetrahydropyranyloxyprosta-4.5,13-trans-trien als Ausgangsmaterial wiederholt; es wurde zuerst 9«-Acetoxy-15a-tetrahydropyranyloxyprosta-4,5,13-trans-trien-l-ol. dann 9i\-Acetoxy-l Wtetrahydropyranyloxyprosta-4,5.13-trans-triensäure, darauf 9λ- Hydroxy- 15(vTetrahydropyranyloxyprosta· 4,5,13-trans-triensäure und schließlich 9a,15a-Dihydroxyprosta-4,5,13-transtriensäure erhalten; Öl; IR-Spektrum: V₁ ¹JiT 3390. 1955, 1710cm-'; NMR-Spektrum: <5ΐLiV¹0,77- 1,33 (3 H, m), 3,94-4,37 (2 H, m), 5,00-5,85 (4 H, m); MS-Spektrum: m/e 318 (M⁺ - H₂O), 300 (M+-2H₂).

130 232/46

Beispiel 2

Eine Mischung aus 400 mg 9a-Hydroxy-llo,15a-bistetrahydropyranyloxyprcsta-4,5,13-trans-triensäure und 60 ecm ätherischem Diazomethan wurde 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 9a-Hydroxy-lla,l 5abis-tetrahydropyraTiyloxyprosta^.S.lS-trans-triensäuremethylester gebildet. Dieser kann gemäß Beispiel 1, Teil g, in die Tris-hydroxy-verbindung umgewandelt werden.

In gleicher Weise können die folgenden Ester hergestellt werden:

9a-Hydroxy-15ct-tetrahydropyranyloxyprosta-

4,5,13-trans-triensäuremethylester;
9 Keto-lSa-tetrahydropyranyloxyprosta-

4,5,13-trans-triensäuremethylester;
9-K.eto-11 α,Ι Sa-bis-tetrahydropyranyloxyprosta-

4,5,13-transtriensäuremethylester.

Beispiel 3

a) gemäß Beispiel 1, Teile a—c und f) sowie Beispiel 2 wurde aus [2'ot-Hydroxy-4'a-tetrahydropyranyloxy-5'^-

(3"j3-tetrahydropyranyl-oxyoct-l"(t)-en-1"-yl)-cyelopent-ra-yl]-acelaldehyd-l,2'-hemiacetal 9a-Hydroxy-

11 α,Ι 5|3-bis-tetrahydropyranyloxyprosta-4,5,l 3-transtriensäuremethylester hergestellt.

b) eine Lösung von 500 mg des gemäß Teil a) erhaltenen Esters in 10 ecm 65%iger wäßriger Essigsäure wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde sie unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf 50 g Magnesiumsilikatgel gereinigt. Die mit Diäthyläther-Äthylacetat (80:20) eluierten Fraktionen lieferten reinen got.lla.lS/J-Trihydroxyprosta^.S.lS-trans-triensäuremethylester.(VerbindungXVI;R^r = OH).

Bei Verwendung der entsprechenden 1 la,15a-Bis-tetrahydropyranyloxy- oder lSa-Tetrahydropyranyloxyverbindungen wurde 9a,11a,15a-Trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester erhalten. Öl; IR-Spektrum: o»!,,","' 3400,1965, 1735 cm-'; NMR-Spektrum: ΛΊ&¹' 0,87 (3 H, t), 3,65 (3 H, s), 3,70-4,30 (3 H, m), 5,00 - 5,25 (2 H, m), 5,40 - 5,65 (2 H, m).

Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 750 mg 9a,l Ia,15j3-Trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 15 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 3 g aktiviertes Mangandioxyd gegeben. Dann wurde die reaktionsmischung 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, das Mangandioxid abfiltriert und mit Aceton gewaschen und das kombinierte Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde erneut in Tetrahydrofuran gelöst um! mit weiteren 3 g Mangandioxid verrührt; dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Nachdem abschließend das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Magnesiumsilikatgel gereinigt worden war, wurde der reine ga.lla-Dihydroxy-lS-keto-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester erhalten (Verbindung XVII; Ri" = OH).

b) Zu einer gerührten Mischung aus 6 ecm Hexamethyldisilazan und 1,2 ecm Trimethylchlorsilan wurde unter einer Argon-Atmosphäre eine Lösung von 200 mg der gemäß Teil a) erhaltenen Verbindung in 20 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung unter wasserfreien Bedingungen bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ecm Toluol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und dieses Verfahren wurde mehrmals wiederholt. Es wurde roher 9a,l la-Bis-(trimethylsilyloxy)-15-ketoprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester erhalten (VerbindungXVIII;R⁷ = Trimethylcresyloxy).

c) Das obengenannte rohe Produkt wurde in 20 ecm wasserfreiem Diäthyläther gelöst und die Lösung in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf —78°C abgekühlt In die Lösung wurde dann tropfenweise unter einer

Argon-Atmosphäre eine Ätherlösung von 1,1 Mol-Äquivalenten Methyllithium (2,8 ecm 0,22 m-Methyllithium in Äther) eingerührt. Die so erhaltene Mischung durfte sich dann unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen und wurde weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und die Ätherphase wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es wurde der rohe 9a,lla-Bis-

(trimethylsilyloxy)-15) -hydroxy-15 (-methylprosta-4,5.13-trans-triensäuremethylester (Mischung aus 15(X- Hydroxy- 15^-methyl- und \5ß- Hydroxy- 15α-mwethylverbindung) erhalten (Verbindung XIX;

3,i Ro = CH₁; R⁷ = Trimethylsilyl; NMR-Spektrum: ό\&'' 0,87 (3 H, t), 1,26 (3 H, s), 3,66 (3 H, s). 3,60-3,90 (3 H, s), 4,03-4.20 (1 H, m), 5.00-5,25 (2 H. m), 5,20-5,70 (2 H. m).

d) Eine Lösung aus 250 mg des rohen 9a,11«-Bis-(trimethylsilyloxy)-151 -hydroxy-15 j -methylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylesters in 10 ecm 70%igem wäßrigem Methanol wurde 72 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand, der eine Mischung aus 9a, 1 la,15Ä-Trihydroxy-15/?-methylprosta-4,5,l 3-trans-triensäuremethylester und 9a,l 1 α,Ι 5j?-Trihydmxy-15a-methylprosta-4,5,l 3-transiriensäuremethylester enthielt, unter Verwendung von Äthylacetat-Äther (75 :25) als Eluierungsmittel durch D. S. C. gereinigt. Die Mischung der Ester ist ein Öl; IR-Spektrum: V₁',,",¹: 3350, 1955, 1745cm '; NMR-SpektruiTKO¹, HJV 0,78-0,96(3 H, t),l,25 (3 H, s), 3,65 (3 H, s), 3,75-4,04 (1 H, m), 4,13-4,40 (1 H, m), 5,00-5,24 (2 H, m), 5,40-5.60(2 H, m).

Es wurden die einzelnen Isomeren in reiner Form erhalten, d.h. 9λ,1 la,15a-Trihydroxy-15^-methylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester, Öl; IR-Spektrum: νL","' 3400, 2955.2940, 2870,1970,1745,1725 cm- '; NMR-Spektrum (¹¹C): 0',Us¹' 14,04, 22,65, 23,82, 24,09, 27,34,27,86,32,28,33,22,42,59,42,71,42,91, (50,03,50,32)d, 51,72, 55,91, 72.91,78,47,89,82,90,11,91,09, 128,57, 139,36, 173,72, 204,32; ber.: für C₂₂H₃₆O₅: C 69,4; H 9,5; gef.: C 69,39; H 9,52; und 9a,lla,15/?-Trihydroxy-15a-methyl prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (Verbindung

_b0 XX R" = CHs; Rf = OH); öl; IR-Spektrum I_n ¹',"' 3400, 2955,2930,2870,1970,1745,1725 cm '; NMR-Spektrum ('³C):'ims¹' 14,01, 22,66, 23,76 (23,83, 24,09)d, 27,34, 28,38, 32,28,33,22,42,62,42,78 (50,12,50,32)d, 51,72,52,92,72,89, 78,51, (89,82, 90,08)d, (90,99, 91,09)d, 128,48, 139,27, (173,73, 173,83)d, (204,26, 204,35)d; ber.: für C₂₂H₃₆O₅: C 69,4; H 9,5; gef.: C 69,61; H 9,68.

Wiederholte man das in Teil b—d beschriebene Verfahren und verwendete als Ausgangsmaterial in Teil

b) den ga-Hydroxy-lS-ketoprosta^AU-trans-triensauremethylester, dann erhielt man den 9<%,15(x-Dihydroxy-

15j3-methylprosta-4,5,l 3-trans-triensäuremethylester und 9<x,l 5^-Dihydroxy-15cc-methylprosta-4,5,l 3-transtriensäuremethylester. ϊ

Beispiel 5

Es wurden 20 mg 9a, 1 la.lSa-Trihydroxy-lSjS-methylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in einer Mischung aus 2 ecm Methanol, 2 ecm Wasser und 90 mg Kaliumcarbonat gelöst. Dann wurde die Reaktionsmischung 16 Stunden unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 40° gehalten, mit 10 ecm Wasser versetzt und unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen einge- π dampft. Sie wurde nun mit 5O°/oiger Essigsäure angesäuert und mehrmals mit Älhylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte, die übei Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurden, lieferten 9a,l 1a,15a-Tri- zu

hydroxy-15/i-methy]prosta-4.5,l3-trans-triensäure. (Verbindung XXI; R" = CHj; R'" = OH). In gleicher Weise wurden 9a,15<x-Dihydroxy-15j3-methylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in die entsprechende freie Säure umgewandelt. >■->

In ähnlicher Weise erhielt man 9a,151 -Dihydroxy-15 j methylprosta-4,5,13-trans-triensäure; Öl: IR: v'_m"y 3600, 1955, 1915 cm-¹ und 9oc,1 la,15j-Trihydroxy-15|- methylprosla-4,5,13-trans-triensäure; Öl; IR: VJ_n'¹,"' 3360, 1960, 1720cm¹; NMR: (V₁ Ii,¹'0.78-0,97 (3H,'l), 1,27 (3 H, s), 3,78-4,07 (IH, m), 4,07-4,35 (IH, m), •4,95-5,29 (2 H, m), 5,40-5,63 (2 H, m). MS: m/e 348 (M * - H₂O) 330(M + -2 H₃O), 312 (M + -3 H₂O).

B e i s ρ i e 1 6 J'>

a) Eine Suspension von 4 g roher Pancreas-Lipase (Sigma L-3126) in 40 ecm einer Lösung von 0,1 m-Natriumchlorid und 0,05 m-Calciumchlorid in Wasser wurde 1 Stunde bei 25° gerührt und 1 Stunde bei 25° bis 30° mit 5000 U/Min zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde mit einer 1 n-Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 7,2 bis 7,4 neutralisiert und sofort zur Hydrolyse der erfindungsgemäßen Prostaglandinderivate verwendet. ^

b) Es wurden 42 mg 9a,11a,15«-Trihydroxy-15j3-methylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester innerhalb von 20 Minuten bei 37° durch Beschallung in 30 ecm der gemäß Teil A hergestellten Lipaselösung gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 25° bis 26° magnetisch gerührt und während dieser Zeit ständig mit 1 N-Natriumhydroxidlösung auf einem pH-Wert von 7,2 bis 7,4 gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung mit einer O,2n-Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und das Produkt mehrmals mit Äthylacetat und Äther aus der Lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und auf 3 g Magnesiumsilikatgel Chromatographien. Die Kolon- (,0 ne wurde nacheinander mit Methylenchlorid-Diäthyläther-Mischungen, Diäthyläther, Diäthyläther-Äthylacetat-Mischungen, reinem Äthylacetat und Äthylacetat-Methanol (80:20) eluiert. Die mit der letzten Lösungsmittelmischung eluierten Fraktionen lieferten die reine ga.lloc.lSa-Trihydroxy-lSjJ-methylprosta-4,5,13-trans-triensäure (Verbindung XXI; R⁶ = CH₃; Ri" = OH), die dem Produkt des Beispiels 5 entsprach.

Beispiel 7

Eine Lösung von 500 mg 9-Keto-l 1a,15a-bis-tetrahydropyranyl-oxyprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 10 ecm 65%iger wäßriger Essigsäure wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Darauf wurde die Lösung unter verminderten: Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über 50 g Magnesiumsilikatgel gereinigt. Die mit Diäthyläther-Äthylacetat (80:20) eluierten Fraktionen lieferten den reinen 9-Keto-l lct,15&-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester.

In entsprechender Weise kann der 9-Keto-l 5ft-hydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester erhalten werden.

Beispiel 8

a) Zu einer Lösung aus 400 mg 9-Keto-l lcc,15«-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 3 ecm Methanol wurde eine Lösung von 400 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 500 mg Natriumacetat in 10 ecm Methanol-Wasser (1:1) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung 18 Stunden unter einer Argon-Atmosphäre auf Zimmertemperatur gehalten und anschließend das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, die Mischung mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es wurde 9-Hydroxyiinino-l 1a,15a-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäuremeihylester (Verbindung XXIl, (R¹ = OH)) erhalten.

In entsprechender Weise kann der 9-Hydroxyimino-15(X-hydroxyprosta-4,5,l 3-trans-triensäuremethylester hergestellt werden.

b) Zu einer Lösung von 250 mg der gemäß Teil a) erhaltenen Verbindung XXII (R¹" = OH) in 5 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde 1 g aktiviertes Mangandioxid gegeben, die Reaktionsmischung 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das Mangandioxid abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Darauf wurde der Rückstand erneut in Tetrahydrofuran gelöst und mit weiterem 1 g Mangandioxid verrührt; die;, wurde zweimal wiederholt. Nach endgültiger Abdampfung des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie auf Florisil wurde der reine 9-Hydroxyimino-11 «-hydroxy-15-keto-prosta-4,5,l 3-trans-triensäuremethylester (Verbindung XXIlI; R¹" = OH) erhalten.

Entsprechend wurde der g-Hydroxyimino-lS-ketoprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester hergestellt.

c) Zu einer gerührten Mischung aus 3 ecm Hexamethyldisilazan und 0,6 ecm Trimethylchlorsilan wurde unter einer Argon-Atmosphäre eine Lösung von 200 mg der gemäß Teil b) hergestellten Verbindung XXIlI (R¹" = OH) in 15 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, worauf die erhaltene Mischung unter wasserfreien Bedingungen 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Dann wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand in 10 ecm Toluol gelöst und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; dieses Verfahren wurde mehrmals wiederholt, und es wurde der rohe 9-Tnme-

thylsilyloxyimino-lla.-trimethylsilyloxy-15-ketopmsta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (Verbindung XXIV) erhalten.

d) Das obengenannte rohe Produkt wurde in 20 ecm wasserfreiem Diäthyläther gelöst und die erhaltene Lösung in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf —78° abgekühlt. Dann wurde in die kalte Lösung tropfenweise unter einer Argon-Atmosphäre eine Ätherlösung von 1,1 Mol-Äquivalenten Methyllithium (Z7 ecm 0,22 n-Methyllithium in Äther) eingerührt. Dann ließ man die Mischung unter Rühren Zimmertemperatur erreichen und rührte sie weitere 2 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wurde die Reaktionsmischung in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und die Ätherphase abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es wurde roher 9-Trimethylsilyloxyimino-lla-trirnethylsilyloxy-15)-hy-

droxy-151 -melhylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (Mischung aus 15(R)- und -(S;-Verbindungen) erhalten.

e) Eine Lösung von 250 mg des rohen 9-Trimeihylsilyloxyimino-11 a-trimethylsilyloxy-15 j -hydroxy-15 j -me· thylprosta-4,15,13-trans-triensäuremethylesters in 10 ecm 70%igem wäßrigem Methanol wurde 18 Stunden unter einer Kohlendioxid-Atmosphäre auf Zimmertemperatur gehallen. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch D. S. C. unter Verwendung von Äthylacetat-Äther (75 : 25) als Eluicrungsmittel gereinigt. In dieser Weise wurden die einzelnen Isomeren in reiner Form erhallen, d. h. 9-Hydroxyimino-l 1/\.!5a-dihydroxy-15,i-mcthylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester und 9-Hydroxyimino-l H,15/i-dihydroxy-15\-methylprosta-4.5,13-transtriensäuremelhylester (15(S)- und 15(R)-Vcrbindungen) (Verbindung XXV).

f) Zu einer gerührten Lösung von 150 mg 9-Hydroxyimino-11 α,15a-dihydroxy-15/?-methylprosta-4,5,l 3-

trans-triensäuremethylester in 3 ecm Methanol wurde eine Lösung von 150 mg Thallium(IIl)-nitrat in 3 ecm Methanol gegeben, die Reaktionsmischung 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und die Ausfällung abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Dem Filtrat wurden 5 ecm verdünnte Essigsäure zugesetzt, worauf die Mischung 5 Minuten gerührt und der organische Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Dann wurde der Rückstand durch Chromatographie über Magnesiumsilikatgel gereinigt. Die mit Diäthyläther-Äthylacetat (9:1) eluierten Fraktionen lieferten den reinen 9-Keto-l la.l5f\-dihydroxy-l 5/?-methylprosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester (Verbindung XXVI: R^b = CH₃; R¹ = OH). Wiederholte man die Verfahren der Teile d) und f) unter Verwendung von 9-Hydroxyimino-15-ketoprosta-4,5,l 3-trans-triensäuremethylester als Ausgangsmaterial. so wurde eine Mischung aus g-KetolSa-hydroxy-lS/i-methylpiOsta-4.5,13-trans-triensäuremethylester und dem 15/3-Hydroxy-15a-methyl-lsomeren erhalten, die durch Chromatographie über Magnesiumsilikatgel getrennt wurden.

Beispiel 9

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 6 wurde 9-Keto-l 1«,l5a-dihydroxy-15/?-methylprosla-4,5,13-trans-triensäuremethylester in 9-Keto-l la,15a-dihydroxy-15j3-methylprosta-4,5,l 3-trans-triensaure umgewandelt (VerbindungXXVIl; R" = CH₃=R¹" = OH).

B e i s ρ i e J 10

Zu einer Lösung von 100 mg 9-Keto-l 1aJ5a-dihydroxyprosta-4,5,13-transj-triensäure in 5 ecm Meihylenchlorid wurde eine Ätherlösung von Diazomethan gegeben, bis die Mischung die Farbe des Reagens aufwies. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und lieferte 9-Keto-l 1«,1 So.-dihydroxyprosta^.S.lS-trans-triensäuremethylester.

In gleicher Weise können die 9a,l la,15ct-Trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäure und die 9a,15a-Dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäure in die entsprechenden Methylester umgewandelt werden.

9&,15|-Dihydroxy-15|-rnethyl-prosia-4,5,13-transtriensäuremethylesler,-Öl; NMR-Spektrum: ö\[)V' 0.86 (3 H, t). 1,25 (3 H, s), 3.66 (3 H, s). 4,20-4.36 (1 H. m). 5,00-5,25(2 H, m). 5,25-5.62 (2 H.m):9a,15a-Dihydroxy-prosta-4,5,13-trans-triensäuremethylester: Öl; NMR-Spektrum: oUi's¹ 0,87 (3 H. t), 3,65 (3 H, s). 3.90-4.Ϊ5 (1 H. m). 4,20-4.35 (1 H. m). 5.00-5,25 (2 H. m). 5,30-5,75(2 H. m).

Wurde Diazoäthan anstelle von Diazomethan verwendet, so wurden die Äthylester der genannten Säuren gebildet.

Beispiel 11

Einer Lösung von 100 mg 9-Keto-l ]<x.\5a-dihydroxyprosta-4.5,13-trans-triensäure in 10 ecm Methanol wurden 2,6 ecm einer 0.1 n-Nalriumhydroxydlösung zugesetzt, worauf die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Man erhielt das Nalriiimsalz der 9-Keto-l 1 \.15A-dihydroxyprosta-4.5.1 3-transtriensäure.

Wurden anstelle von Natriumhydroxid bei dem beschriebenen Verfahren 1,1 Mol-Äquivalente Kaliumhydroxid (in Form einer 0.1 η-Lösung) verwendet, so wurde das Kaliumsalz von 9-Keio-l la,15a-dihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäure erhalten.

In gleicher Weise kann man auch die Natrium- und Kaliumsalze der anderen beschriebenen Säuren herstellen.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 100 mg 9a,1 la,15a-Trihydroxyprosta-4,5,!3-trans-triensäure in 10 ecm Methanol wurde eine Mischung aus 3 ecm konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung und 5 ecm Methanol gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft und lieferte das Ammoniumsalz von 9a.I Ia.l5a-Trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäure.

Wurde das Ammoniumhydroxyd durch Dimethylamin, Diethylamin oder Dipropylamin ersetzt, so wurden die entsprechenden Salze von 9a,l 1a.l5a-Trihydroxyprosta-4,5,13-trans-triensäure erhalten.

In gleicher Weise können auch die Ammonium-, Dimethylamine Diethylamin- und Dipropylaininsalze

der anderen beschriebenen Proslansäurederivate der vorhergehenden Beispiele hergestellt werden, z. B. die Aminsalze von

9- Keto-11 λ,Ι 5a-dihydrox yprosta-4,5,13-trans-

triensäure,
9(X,15a-Dihydro*yprosta-4,5,13-trans-

triensäure,

Tabelle I

4,5,13-trans-triensäure und
9-Keto-1 laJSa-dihydroxy-IS^-methylprosta-4,5,13-trans-triensäure.

In den folgenden Tabellen I und Il werden neue erfindungsgemäße Verbindungen den beiden Standards PGE2und PG E₂-V gegenübergestellt.

Tcslvcrbiiidung

Gcrbillus-Colon-Koniraklion(l)

PGH₂ = 1 PGF₂,, = I llamstcrulcruskonlraktion(2)

PGR₂ = 1 PGF₂,,= 1

Antilertililäl beim
weiblichen ll;tnistcr(3)

PGE₂ = 1 PGF₂,, = 1

9α·,1ία,15α·-ι rihydroxyprosla- —0,2 —0,1

4,5,13(t)-lriensäure

^,llffJSI-Trihydroxy-lSl-melhyl- -0,02 -0,015 prosta-4,5,13(t)-lriensäuremelhylcster; akute subkutane Toxizität
SlO mg/kg (Einzeldosis, Maus)

9ff,lla\15/i-Trihydroxyprosta- -0,1 -0,005

4,5,13(t)-lriensäure

9a-,llo\15ö'-Trihydroxyprosta- -0,06 -0,03

4,5,13(t)-triensäuremethylester

' = Durchschnitt

(1) vgl. Versuchsprotokoll 1

(2) vgl. Versuchsprotokoll 2

(3) vgl. Vcrsuclisprolokoll 3

3 0,15' 10

(Durch.+)

2 <0,l 40

< 0,002 < 0,001 <4>

-1,4 -0,07 -10

0,4-

Tabellc !!

Teslverhindung

Verhältnis von Anlifcrtililät/
Gcrbillus-Colon-Konlraklion
beim weiblichen Hamster
als Standard

PGH-. = 1 PCJl-I

Verhältnis von Anlilcrtililät/ 1 lamstcruleruskontraklion
beim weiblichen Hamster
als Standard

PGH, -

PGF₂,, = 1

9a.llff,15CT-Tnhydroxyprosta-4,5,13(l)-triensäurc 50 10

9fl.l lffJ5!-Trihydroxy-15!-melhylprosta-4,5,I3(t)-trien- 1333 267 säuremethylester

9a',llff,15/»-Tnhydroxyprosta-4,5.13(l)-triensäure 400 80

9a-,lla'.15ff-Trihydroxyprosla-4,5.13(t)-triensäure- 167 33 methvlester

3,3
20

200
7.1

6.7
40

400
14

Wie ersichtlich, sind die obigen Verhältnisse für beide Standards PGEi und PGF₂,, alle »1«. und alle vier Tcstvcrbindungen besitzen überlegene Verhältnisse, d. h. hile&lyüsche Wirksaniteil, im Vergleich ?" den Standards. Ungeachtet der /ur Bestimmung des Verhältnisses verwendeten Untersuchung ist dieses größer als 1 (mindestens 3J) und in manchen Rillen gegenüber den Standards außergewöhnlich hoch. d.h. 1333.

Die gesuchte, gewünschte Wirksamkeit ist die luteolytische Wirksamkeit, gemessen durch die Antifertilitätsuntersuchung beim weiblichen Hamster (Versuchsprotokoll 3), ohne gleichzeitige Kontraktion der glatten Muskulatur, gemessen durch in-vitro-Untersuchungen gemäß Gerbillus-Colon (Versuchsprotokoll 1) und Hamsteruteruskontraktion (Versuchsprotokoll 2). — Wie aus der obigen Tabelle (Tabelle 1) ersichtlich, besitzen alle beanspruchten Verbindungen im Vergleich zu den Standards ein günstigeres Wirksamkeitsverhältnis: siehe hierzu insbesondere Tabelle II.

Bei der oben genannten luteolytischen Wirksamkeit mißt die vorgelegte Untersuchung, d h. die Amifertilitätsuntersuchung, die Fähigkeit des aktiven Mittels zur indirekten Senkung zirkulatorischer Progesteronwerte, weil Progesteron zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft notwendig ist und eine Abnahme seiner Werte zu einem Schwangerschaftsabbruch

b5 (Endpunkt) führt- Luteolytische Mittel wirken vermutlich in derselben Weise, d. h. sie bewirken eine Regression des corpus luteum und wirken unter damit verbundener Senkung des zirkulatorischen Progeste-

rons, also indirekt. Östrus und Ovulation erfolgen natürlich. So kann durch Einleitung der Luteolyse mit diesen Mitteln eine Synchronisation der Brunft und damit der Ovulation bewirkt und Stuten zu einem vorherbestimmten Zeitpunkt besamt werden, ohne daß ϊ die Brunft festgestellt oder die Ovarien angeregt werden müssen.

Versuchsbericht 1

Bestimmung der Wirksamkeit bei der Kontraktion der "' glatten Muskulatur im in-vitro-Versuch amGerbilluscolon

Versuchstier:

Männl.Gerbillus, junges erwachsenes Tier π

Träger:

De Jalon's Pufferlösung, enthaltend 0,53 MM CaCI₂

95% Sauerstoff, 5% CO₂

Temperatur:
30⁰C

Methode:

Der Dickdarm wurde aus dem Gerbillus entfernt, 2^r> mit Pufferlösung gespült und dann in einer Kammer aufgehängt, wobei das eine Ende an eine.η Umwandler und einer Aufzeichnungsvorrichtung befestigt wurde. Die Testmaterialien wurden in einigen Tropfen Äthanol gelöst und (1) mit Puffer verdünnt oder (2) eine äquimolare Menge NaHCOi-Lösung zur Herstellung des Nalriumsalzes zugefügt. Zur Erzielung der gewünschten Konzentrationen wurden noch weitere Verdiinnungen vorgenommen als das Testmaterial in die Muskelkammer eingeführt wurde. Der Dickdarm wurde dem Testmaterial 60 bis 90 Sek. ausgesetzt (diese Zeit reicht zur Erzielung der maximalen Spitze aus) und dann gespült. Die Ansprechbarkeit der Muskulatur wurde durch wiederholte Reizung mit einem Prostaglandinstandard bestimmt.

Versuchsbericht 2

Bestimmung der Wirksamkeit bei der Kontraktion der glatten Muskulatur im in-vitro-Versuch

am Hamsteruterus

Versuchstier:

Erwachsener Hamster, 8 Tage trächtig

Träger: De Jalon's Pufferlösung, enthaltend 0,53 MM CaCI₂

Gas: 95% Sauerstoff, 5% CO₂

Temperatur: 3O⁰C

Methode: Hamster, deren einer Teil des Uterus abgebunden war, wurden befruchtet. Am Tag 8 (Tag der Samenfeststellung = Tag 1) wurden die Hamster getötet, und der keine Implantate enthaltende Teil des Uterus wurde entfernt und der Länge nach in zwei Teile geschnitten. Jedes Stück wurde in einer Kammer aufgehängt, wobei ein Ende an einem • Umwandler und einer Aufzeichnungsvorrichtung befestigt wurde. Die Testmaterialien wurden in einigen Tropfen Äthanol gelöst und (1) mit Puffer verdünnt oder (2) eine äquimolare Menge NaHCOj-Lösung zur Herstellung des Natnumsalzes zugefügt. Zur Erzielung der gewünschten Konzentrationen wurden noch weitere Verdünnungen vorgenommen als das Testmaterial in die Muskelkammer eingeführt wurde. Der Uterusstreifen wurde dem Testmaterial 60 bis 180 Sek. ausgesetzt (diese Zeit reicht zur Erzielung der maximalen Spitze aus) und dann gespült. Die Ansprechbarkeit der Muskulatur wurde durch wiederholte Reizung mit einem Prostaglandinstandard bestimmt.

45 Versuchsbericht 3
Bestimmung der Antifertilität beim Hamster

Versuchstier: Weibl. Goldhamster, erwachsen, trächtig

Träger: Polyäthylenglykol 400

Methode: Die Testmaterialien wurden täglich an den Tagen 4 bis 7 (Tag der Samenfeststellung = Tag 1) verabreicht Am Tag 8 wurden die Hamster getötet und die Anzahl der lebensfähigen und resorbierbaren Fötusse, die Anzahl der alten und neugebildeten Corpora lutea sowie die Anzahl der Eier in den Eileitern bestimmt

Claims

Patentansprüche: !.Verbindungen der Formel
R⁷

'' Xr¹H—r· — nu/ \/

COOR"

10

R⁽

in welcher R¹ für Wasserstoff oder Hydroxy steht, R⁴ Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder das Kation eines pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzes bedeutet, R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht, R⁷ Oxo oder

«-Hydroxy bedeutet und die Wellenlinien ( ) die

κ- oder ^-Konfiguration anzeigen, oder Mischungen derselben, mit der Maßgabe, daß, wenn R⁶ für Wasserstoff steht, die OH-Gruppe sich in der «-Konfiguration befindet.
2. !iix.ilix.lSj-Trihydroxy-lSj-methylprosta-4,5,13(t)-triensäuremethylester.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 und 2, worin R⁷ = «-Hydroxy bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 1 Mol einer Verbindung der Formel

H
0 h-OH

30

35

(D

R"

OTHP

in der R¹' für Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe steht, mit 5 bis 15 Mol des Dilithiumsalzes von Pent-4-in-l-ol in einem inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen bei etwa Zimmertemperatur behandelt,

b) die erhaltene Trihydroxyacetylenverbindung der folgenden Formel

55

60

in der R¹' die obengenannte Bedeutung besitzt, in einen Triester, wie das Triacetat, umwandelt; c) den Ester der Stufe b) mit 4 Mol-Äquivalenten einer Lithiumdialkylkupferverbindung innerhalb von etwa 3 bis 7 Stunden bei -50 bis -78°Cumsetzt:

65

d) die erhaltene Verbindung der Formel
OAc

R¹

OTHP

OAc

(VIII)

in der R'' die obige Bedeutung besitzt und Ac für eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, steht, unter basischen Bedingungen hydrolysiert;

e) die erhaltene monohydroxylierte Verbindung mit CrO3/H2SO₄ (Jones-Reagens) oxidiert;

f) die in dem Molekül verbliebenen geschützten Hydroxylgruppen hydrolysiert und

g) gegebenenfalls die freie Carboxylgruppe in einen niedrigen Alkylester mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß für die Veresterung in Stufe d) Methyllithium und Acetylchlorid verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Reagens in Stufe c) Lithiumdimethylkupfer verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die basische Hydrolyse der Stufe d) unter Verwendung eines Überschusses an wasserfreiem Kaliumcarbonat durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe f) Tetrahydropyranyloxygruppen unter Verwendung wäßriger Lösungen von Essigsäure, Oxalsäure oder Weinsäure hydrolysiert werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrolysierungsmittel 65%ige wäßrige Essigsäure verwendet wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁷ = Oxo bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) die nach Anspruch 3d) erhaltene dihydroxylierte Verbindung mit CrO3/H2SO4 (Jones-Reagenz) oxydiert;

b) die erhaltene Verbindung der Formel:

COOH

(X)

OTHP

in welcher R¹' für Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe steht, in einen Alkylester umwandelt;

c) die Tetrahydropyranyloxygruppen unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert;

d) die 9-Ketogruppe als Oxim schützt;

e) die Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 selektiv mit Mangandioxid oxidiert;

f) die gegebenenfalls am Kohlenstoffatom 11 vorhandene, α-ständige Hydroxylgruppe als Trimethylsilyläther schützt;

g) die 15-Ketoverbindung mit etwa 1,1 Mol-Äquivalenten von Methyllithium oder eines Methylmagnesiumhalogenids behandelt;

h) in den erhaltenen Reaktionsprodukten die gegebenenfalls anwesende Trimethylsilyloxygruppe hydrolysiert;

i) die ¹.5<x-Hydroxy-l5jS-methyI- und 15/5-Hydroxy-15a-methyl-isomeren durch Dünnschichtchromatographie trennt;

j) das Oxim zu der entsprechenden Ketoverbindung hydrolysiert, gewünschtenfalls

k) die Carbonsäurealkylestergruppe chemisch oder enzymatisch hydrolysiert und gewünschtenfalls

1) die freie Carboxylgruppe in ein pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt.