DE2429354A1

DE2429354A1 - Prosta-5-cis,11,13-trans-triensaeuren und deren derivate

Info

Publication number: DE2429354A1
Application number: DE2429354A
Authority: DE
Inventors: Pierre Crabbe
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1973-06-25
Filing date: 1974-06-19
Publication date: 1975-01-16
Also published as: FR2233994A1; ES427614A1; US3872149A; AU7035674A; FR2233994B1; JPS5032152A; GB1462716A

Description

DipL-fog. P.
Dr. V. Schmied- K
Dipi.-ing.· G. Donnanberg
Dr. P. Wein.'iold, Dr. D. Gudei'
Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39 ·

Case PA-615 .

Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto (Calif., USA)

Prosta-5-eis, 11,13-trans-triensäuren und deren Derivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Prostaglandinderivate, auf ein Verfahren zur Herstellung derselben und auf bestimmte neue Zwischenprodukte, die nach diesem Verfahren, erhalten werden.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Prosta-5-eis,11,13-trans-triensäuren mit [ Sauerstoffhältigen Funktionen an.den Kohlenstoffatomen 9 : und 15* die ausserdem am Kohlenstoffatom 15 durch eine · Methyl-, Aethyi- oder Propylgruppe substituiert sein können, auf die 20-Nor- oder 2Q-Bis-nor-derivate und auf 13.6.74/Dr.:PB/gl ' . · ^

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die 20-AIkylderivate davon, deren Alky!gruppe unverzweigt ist und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Ebenfalls umfasst werden die pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester .und Salze der Carboxylfuhktion sowie din pharmazeutisch unbedenklichen, nicht toxischen Ester und Aether der sekundären Hydroxylgruppen.

Prostaglandine sind Glieder eines neuen hormonalen Systems mit bemerkenswerten biologischen und pharmazeutischen Eigenschaften. Diese Verbindungen gehören zu einer Gruppe von chemisch verwandten Hydroxyfettsäuren mit einer Kette von 20 Kohlenstoffatomen, die einen 5-gliedrigen Ring enthält, und verschiedenen Gehalten an Mehrfachbindungen; eine Anzahl solcher Verbindungen ist in der Literatur beschrieben. Ein Ueberblick über Prostaglandine und die Definition von primären Prostaglandinen finden sich z.B, bei S. Bergstrom, Recent Progress in ■Hormone Research 22, Seiten 153-175 (1966) und S. Bergstrom, .Science Ifjj, Seite 382 (1967).

Prostaglandine sind in den Geweben von Menschen und Säugetieren weit verbreitet und wurden in sehr klei-•nen Mengen aus natürlichen Quellen isoliert. Ausserdem wurde eine Anzahl der natürlich vorkommenden Prostaglandine durch chemische Synthese hergestellt; siehe in diesem Zusammenhang z.B. J. Am. Chem. Soc. £1, Seite 5675 (1969); J.Am, Chem. Soc. c£2, Seite. 2586 (1970) und J. Am. Chem. Soc.

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Selten 1489-l493 (1971) und die dort· zitierte Literatur, W.P. Schneider et al., J. Am. Chem. Soc. £0, Seite 5895. (1968), U. Axen et al., Chem. Commun., Seite 303 (1969) • und W.F. Schneider, Chem. Commun., Seite 304 (1969).

Wegen der bemerkenswerten biologischen und pharmakologischen Eigenschaften, die diese Verbindungsgruppe zeigt, haben derartige Verbindungen und ihre Analogen grosses Interesse gefunden; es wurden nun Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung modifizierter Prostaglandine und Derivate davon entwickelt.

Die neuen Prostaglandinderivate gemSss vorliegender Erfindung können durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

(CH₂)_n-CH₃

(A)

HO R-

(B)

worin R eine Oxogruppe oder die Gruppierung

bedeutet, worin R Wasserstoff oder eine in herkömmlicher

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Weise hydrolysierbare Ester- oder Aethergruppe darstellt,

R Hydroxyl oder eine in herkömmlicher Weise hydrolysierbare veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, B? Methyl, Aethyl oder Propyl darstellt, R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxisches Kation bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 9 darstellt, wobei, falls R^ α-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R^ gebundene Hydroxylgruppe ß-ständig ist und, falls R^ ß-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R^ gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist. -

Die gestrichelten Linien in den obigen Formeln und den folgenden Formeln bedeuten, dass sich die betreffenden Substituenten in der α-Konfiguration befinden, d.h. unter der Ebene des Cyclopentanringes liegen.

Die gewellte Linie bedeutet, dass die betreffenden Substituenten in der α- und/oder ß-Konfiguration vorliegen.

Die Doppelbindungen an den Kohlenstoffatomen 5 und 13 in den Verbindungen geraäss vorliegender Erfindung haben die gleiche Konfiguration wie in den natürlichen Prostaglandinen der PGE₂- oder PGF« -Reihe, d.h. die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 hat die cis-Konfiguration und die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen I3 und 14 die trans-Konfiguration.

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Die bevorzugte Bedeutung von η ist 4, d.h. die bevorzugten Verbindungen gemäss der Erfindung sind diejenigen, die die übliche Kohlenstoffkette mit 20 Kohlenstoffatomen der natürlichen Prostaglandine haben.

Diese neuen Verbindungen besitzen Asymmetriezentren und können so/mit in Form-racemischer Gemische hergestellt werden. Die raeemisehen Gemische können gewünsehtenfalls in geeigneten Stufen nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgespalten werden, wobei man die betreffenden getrennten d- und ^-Isomeren erhält. Selbstverständlich soll die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen optischen Isomeren als auch Gemische derartiger Isomeren umfassen. ..

In dieser Beschreibung haben die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges ausgesagt wird. Der Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Aethyl und Propyl. , .

Der Ausdruck "in herkömmlicher Weise hydrolysierbare Ester oder Aether" bezieht sich auf diejenigen physiologisch unbedenklichen hydrolysierbaren Ester- und Aethergruppenj die auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden und die pharmazeutischen Eigenschaften der Stammverbindung nicht in signifikanter Weise nachteilig

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beeinflussen. Die in herkömmlicher Weise hydrolysierbaren Ester sind von Kohlens toff wasser carbonsäur en abgeleitet. Der Ausdruck "Kohlenwasserstoffcarbonsäure" umfasst sowohl substituierte als auch unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonsäuren; Diese Säuren können vollständig gesättigt sein oder eine verschiedene Anzahl Mehrfachbindungen enthalten, einschliesslieh aromatischer Säuren, können unverzweigt, verzweigt oder cyclisch sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Ausserdem können sie durch funktioneile Gruppen bzw. Atome, z.B. Hydroxylgruppen, bis zu 6 Kohlenstoffabome enthaltende Alkoxygruppen, bis zu 12 Kohlenstoffetome enthaltende Acyloxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Halogenatome und dergleichen, die an das Kohlenwasserstoffgerüst gebunden sind, substituiert sein. Typische in herkömmlicher Weise hydrolysierbare Ester, die durch diesen Begriff umfasst werden und im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen, sind die Essigsäureester, Propionsäureester, Buttersäureester, Valeriansäureester, Capronsäureester,

. Oenänthsäureester, Caprylsäureester, Pelargonsäureester, Acrylsäureester, Undecensäureester, Phenoxyessigsäureester, Benzoesäureester, Phenylessigsäureester, Diphenyl-

- essigsäureester, Diäthy!essigsäureester, TrimethylessigsSureester, tert.-Butylessigsäureester, TrimethylhexansSureester, Methylneopenty!essigsäureester, Cyclohexyl-

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essigsäureester, CyclopentylproplonsSureester, Adamantansäureester, Glycolsäiireester, Methoxyessigsäureester, Bernsteinsäurehalbester ₃ Adipinsäurehalbester, β,ß_rDimethylglutarsäurehalbester, Acetoxyessigsäureester, 2-Chlor-&- nitrobenzoesäureester, Aminoessigsäureester, Diäthylaminoessigsäureester, Piperidinoessigsäureester, ß~Chlorpropionsäureester, TrichloressigsMureester, ß-Chlorbuttersäureester, Bicyelo-[2,2,2]-octan-l-earbonsäureester, 4-Methylbicyclo-[2,2,2]-oct-2-en-!-carbonsäureester und dergleichen. Der bevorzugte in herkömmlicher VTeise hydrolysierbare Ester ist der Essigsäureester.

"in herkömmlicher Weise hydroIysierbare Aether" sind die Methyläther, AethylMther, Cyclopentylather, Tetrahydro furan-2-yläther, Tetrahydropyran-2-ylather und 4-Methoxytetrahydropyran-4-yläther.

Die pharmazeutisch unbedenklichen Kationen sind von pharmazeutisch unbedenklichen Basen abgeleitet und umfassen Metallionen, wie Natriumionen, Kaliumionen, Calciumionen, Magnesiumionen, Aluminiumionen und dergleichen sowie von organischen Aminen abgeleitete Kationen, wie Ammoniumioneri und die Ionen des Triäthylamins, . 2-DimethylaminoSthanols, 2-Diäthylaminoäthanols, Lysins, Arginine, Coffeins, Procains, If-Aethylpiperidins, N^'-Bis-CdehydroabietylJ-äthylendiamins und dergleichen. Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenklich" bezieht sich

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auf Kationen, die die Eigenschaften -der Stammverbindung nicht in signifikanter Weise nachteilig beeinflussen.

Die neuen Prostaglandinderivate gemäss vorliegender Erfindung können nach dem Verfahren erhalten werden, das durch die nachstehende Reaktionsfolge beschrieben wird:

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,0

II

(CH₂)_n-CH₃

IIA

III

OMe.

VI

OR⁵

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VIII

VI

VII

V-A

HO H

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worin. R-* und η die obigen Bedeutungen haben, R Wasserstoff oder Methyl darstellt, Br Wasserstoff oder'eine niedere Acy!gruppe, insbesondere die Acetylgruppe, bedeutet und Ac Acetyl darstellt.

Bei der praktischen Ausführung des obigen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der Formel I, nämlich (2' a-Hydroxy-'4' a- a ce toxy- 5' β- f ormylcyelopent-1' α-y I )-essigsäure-!,2'-lacton, mit dem Natriumsalz einer Dimethy1-2-oxo-n-alkylphosphonsäure der Formel:'

CH₃ (CH₂ )_m-C-CH₂-P-(OCH₃ )₂ . 0

worin m eine ganze Zahl von 2 bis 9 bedeutet, in Dimethoxy-

. . * ein

äthanlösung umgesetzt, wobei7 Gemisch aus dem trans-Dienonläcton der Formel II und dem trans-Enonlacton der Formel HA gebildet wird. Bei dieser Umsetzung handelt es sich um eine modifizierte Wittigreaktion. Verfahrensweisen zur Ausführung der Wittigreaktion sind dem Fachmann wohlbekannt; siehe z.B. S. Trippet et al., Adv. in Organic Chemistry, Bd. 1, S. 6*3-102 und S. Trippet, Quarterly Reviews, Bd. 17, S. 400-440; Im typischen Falle wird die Reaktion unter einer inerten Atmosphäre, z.B. unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphsre, bei Temperaturen zwischen 0 und 4o «C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder

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darunter, unter Verwendung einer mindestens äquimolaren Menge des Reagenzes, bezogen auf den Ausgängsaldehyd der Formel I, vorzugsweise von 1,2 bis 2 Mol des Reagenzes pro Mol des Ausgangsaldehydes, ausgeführt. Diese Reaktion wird je nach der Temperatur und der Konzentration des Reaktionsgemisches ca. 1 bis 4 Stunden lang ausgeführt. Unter den bevorzugten Bedingungen erfolgt die Reaktion bei Raumtemperatur ca. 1 bis 2 Stunden lang. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, indem man die überschüssige Base mit Essigsäure bis pH = 7 neutralisiert und das Lösungsmittel dann unter Hochvakuum bei niedriger Temperatur verdampft oder indem man Wasser zusetzt und das Produkt mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Diäthylather und dergleichen, extrahiert, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Das rohe Produkt kann mittels herkömmlicher Verfahren, wie Chromatographie über Kieselgel oder DünnschichtChromatographie, weiter gereinigt werden, um die Verbindungen der Formel II und HA zu trennen. Die Behandlung der Verbindungen der Formel HA mit einer Base in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, liefert Verbindungen der Formel II, wodurch die Ausbeute an diesen letzteren Verbindungen erhöht wird. Für diese Reaktion geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxyde, -alkoholate oder

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rcarbonate, z.B. Natriumhydroxyd, Natriummethylat, Kaliumcarbonat und dergleichen; die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur während einer Zeit im Bereich von 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise ca. 2 Stunden lang, unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre ausgeführt.

Die als Reagenzien verwendeten Dimethy1-2-oxon-alkylphosphonate können nach dem von E.J. Corey et al. in J. Am. Chem. Soc. 88, 5&54 beschriebenen Verfahren aus Dimethyl-α-lithio-'methanphosphonat und einem Ester einer n-Alkansäure mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. n-Butansäureäthylester, n-Capronsäuremethy!ester und n-Decansäureäthylester, hergestellt werden. Beispiele geeigneter, auf diese Weise erhaltener Reagenzien sind Dimethyl-2-oxopentylphosphonat, Dimethyl-2-oxoheptylphosphönat, Dimethyl-2-oxononylphosphonat und Dimethyl-2-oxododecylphosphonat. ■

Bei der selektiven Reduktion des trans-Dienon-Iactons der Formel II mit einer Lösung von Zinkborhydrid in einem Aetherlösüngsmittel, wie Dimethoxyäthan, erhält man ein Gemisch aus den entsprechenden α- und ß-Hydroxy- . verbindungen der Formel- III (R- und S-Isomere). Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von ca. 5 bis 20 ⁰C ca* 15 Minuten bis 3 Stunden lang ausgeführt, wobei man vorzugsweise einen Ueberschuss an Zinkborhydrid verwendet. Die Zinkborhydridlösung kann aus frisch geschmolzenem Zinkchlorid und Natriumborhydrid in Dimethoxyäthan her-

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gestellt werden. Das Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise isoliert, worauf die epimeren α- und ß-Hydroxy!verbindungen durch Dünnschientehr oma 'aogr a phie getrennt werden.

Durch Reduktion der Verbindungen der Formel III werden die .isomeren Lactole der Formel IV erhalten. Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit überschüssigem Diisobuty!aluminiumhydrid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel.unter Verwendung von 1,5 bis 6 Mol, vorzugsweise ca. 2 Mol, des Reagenzes pro Mol der Verbindung der Formel III. Die Reaktion wird im typischen Falle bei ca. -30 bis -78 ⁰C, vorzugsweise bei ca» -60 ⁰C, während einer Zeit in der Grössenordnung von 1 bis 5 Stunden ausgeführt,, wobei im allgemeinen 2 Stunden genügen, um die Reaktion zu beenden. Für diese Reaktion geeignete organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol. Das Produkt wird aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Extraktion mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und anschliessendes Eindampfen isoliert.

Durch Kondensation eines rohen Lactols der Formel IV mit dem aus 5-Triphenylphosphoniopentansäure und Natriummethylsulfinylcarbanion in Diraethylsulfoxydlösung hergestellten Wittigreagenz erhält man das Prostadiensäure-

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derivat der Formel Y, z.B. Qa

trans-triensäure (Formel V, η = 4) oder die entsprechenden 20-Nor- oder 20-Bis-nor- oder 20-ÄlkyIderivate.

Diese Kondensation wird im typischen Falle bei etwa Raumtemperatur ca. 2 bis.24 Stunden lang unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Zweckmässig wird die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie überwacht und abgebrochen, wenn sie praktisch zu Ende ist. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre, d.h. unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, ausgeführt. Das Anfangsprodukt wird als in Wasser lösliches Natriumsalz erhalten. Die freie Säure kann durch Ansäuern mit beispiels weise verdünnter Salzsäure bis pH = 2 freigesetzt werden, worauf man in herkömmlicher Weise extrahiert und eindampft. Das Prostaglandinderivat wird durch DünnschichtChromatographie weiter gereinigt.

Die 5-Triphenylphosphoniopentansäure kann wie von R. Greenwald et al. in J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) beschrieben aus fj-Bronraentansäure und Tripheriy!phosphin in Acetonitril hergestellt werden. Das Natriummethylsulf inylcarbanion wird aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxyd erhalten, wobei man das Gemisch bei ca. 75 ⁰C rührt, bis die Gasentwicklung aufhört. Im allgemeinen wird es empfohlen, diese Reagenzien unmittelbar vor der . Umsetzung mit dem Lactol der Formel IV herzustellen.

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" ¹⁶~ · 2423354

Ira typischen Falle wird ein molarer Ueberschuss der Reagenzien, bezogen auf das Ausgangslactol der Formel IV, angewandt. Vorzugsweise wird die Triphenylphosphoniopentansäure in Mengen von ca. 2 bis ca. 5*0 Mol pro Mo] der Ausgangsverbindung verwendet, während die Mengen an Natriummethylsulfinylcarbanlon zwischen ca. 2 und ca. 10 Mol pro Mol Ausgangsverbindung liegen. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn man 4,5 Mol des Säurereagenzes und 5 Mol des Anions pro Mol des Lactols der Formel IV verwendet.

Um die 9-0xoprostatriensäuren der Formel VIII (Br = Viasserstoff) zu erhalten, werden die Lactole der Formel IV in Gegenwart von katalytischen Mengen einer starken Mineralsäure oder organischen Säuren, d.h. unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure, Perchlorsäure oder Salzsäure als Katalysator, mit Methanol behandelt, wobei man die Methyläther der Formel VI (R^ = Wasserstoff) erhält, bei denen die Hydroxylgruppe in herkömmlicher Weise verestert wird, wobei man insbesondere Essigsäureanhydrid in Pyridinlösung verwendet, um das entsprechende Acetoxyderivat (Formel VI/ R = Acetyl) herzustellen; die Methyläthergruppe wird dann unter sauren Bedingungen hydrolysiert, z.B. unter Verwendung einer verdünnten Lösung von Salzsäure in Acetonitril, um die freie Lactolgruppe zu regenerieren, worauf man das Lactol mit dem von

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5-Triphenyiphosphoniopentansäure und Natriummethylsulfinylcarbanion abgeleiteten Wittigreagenz kondensiert, wie weiter oben im Zusammenhang mit der Ueberführung der freien Hydroxylverbindung der Formel'XV in eine Verbindung der Formel V im einzelnen beschrieben, wobei man das 15-Acetoxyprostatriensäurederivat der Formel VII (Acetoxyderivat der Verbindung der Formel V) erhält. Die Verbindungen der Formel VII werden dann mit Chromtrioxyd oxydiert, wobei man · insbesondere.eine 8-normale Lösung von Chromtrioxyd in Aceton in Gegenwart von Schwefelsäure (Jonesreagenz) oder einem Komplex aus Chromtrioxyd und 2 Molekülen Pyridin (Collinsreagenz.) verwendet und das entsprechende 9-0xoprostatriensäurederivat der Formel VIII, z.B. 9-Oxo-15ocacetoxyprosta-5~cis,ll,13-träns-triensäure (Formel VIII, R-* = Acetyl) oder die entsprechenden 20-Nor- oder 20-Bisnoroder 20-Alkylderivate erhält, die zu den entsprechenden 15-Hydroxyderivaten (Formel VIII, R^ = wasserstoff)-hydrolysiert werden. Da die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 11 und 12 unter alkalischen Bedingungen unbeständig ist und leicht in die 8(12)-Stellung verschoben wird, wird diese Hydrolyse durch enzymatische Methoden ausgeführt, wobei man als Hydrolysierungsmittel insbesondere die Enzyme, die in dem Medusenhaupt Plexaura homomalla enthalten sind, nach Extraktion ihrer lipoidlöslichen Inhaltsstoffe verwendet. Die Hydrolyse wird in

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einer gepufferten wässrigen Lösung,, die Natriumchlorid und Calciumchlorid enthält, unter neutralen oder fast ■neutralen Bedingungen, d.h. -bei einem pH von ca. 1,2 bis 7*7* ausgeführt. Die 15-Aeetoxyverbindung (Formel VIII, R^ = Acetyl) wird durch Beschallung in der Kochsalzlösung gelöst und diese mit ca. 5 bis ca. 20 Gew.-Teilen fein gemahlenem Medusenhaupt (das vorher mit Kochsalzlösung behandelt worden ist) versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch während einer Zeit in der Grössenordnung von 16 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von ca. 20 bis 37 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, rührt. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden; wenn die Hydrolyse beendet ist, kann die freie Säure aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden, beispielsweise durch Abfiltrieren des unlöslichen Materials und anschliessendes Ansäuern des Filtrates mit einer verdünnten Säurelösung, z.B. unter Verwendung verdünnter Salzsäure, Extraktion mit . einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen, Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstandes durch Säulenehromatographie, Dünnsehiehtchromatographie oder Flüssigkeitschromatographie,

Diese Hydrolyse kann auch unter Verwendung einer

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C-Esterase, z.B. aus Orangenschalen .oder Schweinenieren [J. D. A. Jeffery et al., Bioehem. J. 8l> Seite 591 (1961) bzw, F. Bergmannet al., Bioehem. J. jT£, Seite 209 (I960)] ausgeführt werden.

Die Carboxylfunktion in einer Verbindung der Formel VIII (R - H) wird dann mit einem Diazoalkan, insbesondere mit Diazomethan, in herkömmlicher' V/eise verestert und die Oxogruppe in dem so erhaltenen Methylester ihrerseits mit Natriumborhydrid in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, bei ungefähr Raumtemperatur während eines Zeitraums im Bereich von 30 Minuten bis einer Stunde reduziert, wobei ein Gemisch der entsprechenden 9cc- und 9ß-Hydroxyverbindungen erhalten wird; diese werden durch Chromatographie über Kieselgel getrennt, wobei man annähernd gleiche Mengen der beiden Isomeren (Formel VA, R = Methyl) erhält.

Bei selektiver Oxydation der 9<x,15oc- oder 9ß,15α-Dihydroxyverbindung der Formel VA (R = Methyl) am Kohlenstoffatom 15 mit überschüssigem 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon oder Mangandioxyd in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxah, Chloroform, Tetrahydrofuran und dergleichen, erhält man die entsprechenden 15-Oxoverbindungen der Formel. IX. Wenn die .Oxydation unter Verwendung von 2,3-Dlchlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon als Reagenz ausgeführt wird, cr-

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folgt sie vorzugsweise bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur, d.h. bei ca. 40 bis 50 ⁰C, wobei man ins-' besondere Benzol oder Dioxan als Lösungsmittel verwendet, während eines Zeitraums in der Grössenordnung von 14 bis '20 Stunden, vorzugsweise ca. 18 Stunden lang. Wenn Mangandioxyd als Reagenz verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Chloroform oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von l8 bis 4o Stunden, wobei man das Oxydationsmittel in Portionen in Abstanden von 4 bis 6 Stunden zugibt.

In jedem Falle kann die Reaktion durch Dünnschichtchromatographie oder durch periodische Bestimmung des Ultraviolettspektrums verfolgt werden, Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Verfahren isoliert, z.B. durch Abtrennen des unlöslichen Materials durch Filtrieren, Eindampfen des Filtrats und Reinigen des Rückstandes durch Chromatographie. .

Die Behandlung einer Verbindung der Formel IX mit überschüssigem Alkylmagnesiumhalogenid, d.h. Methyl-, Aethyl- oder Propylmagnesiumbromid oder -chlorid, liefert die entsprechende 15^-Alkyl—-15^-hydroxyverbindung der Formel X (R⁵ = Methyl, Aethyl oder Propyl, R^' = Methyl) als Gemisch der 15(R)- und 15 (S )-Isomeren.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einer Lösung

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in wasserfreiem Aether oder Tetrahydrofuran unter Verwendung von 6 bis l8 Mol Grignardreagenz pro Mol der Ausgangsverbindung bei einer Temperatur zwischen -25 ⁰C und Raumtempera tv-r während eines Zeitraums von 1 bis 4· Stunden unter einer inerten Atmosphäre ausgeführt.

Gemäss der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion ausgeführt, indem man das Reagenz unter einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre zu einer vorher gekühlten .(-25 ⁰C) Lösung der Verbindung· der Formel IX in Diäthylather zugibt, das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen lässt und den Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei die Reaktion im allgemeinen innerhalb von 2.Stunden beendet ist.

Die Reaktion kann auch unter Verwendung eines Alkyllithiums, d.h. Methyl-, Aethyl- oder Propyllithium, als Reagenz ausgeführt werden;' bei Verwendung eines Grignardreagenzes wird aber, eine selektivere Alkylierung erzielt.

Das Gemisch aus den 15ά~Hydroxy-15ß-alkyl- und 15ß-Hydroxy-15a-aIky!verbindungen, d.h. den 15(S)- und 15(R)-Prostatriensäurederivaten» wird durch Dünnschichtchromatographie in die einzelnen Isomeren getrennt.

, Bei der Oxydation einer Verbindung der Formel

hl.

X (R = Methyl) mit" Chromtrioxyd, insbesondere unter ' Verwendung eines Komplexes aus Chromtrioxyd und 2 Mol

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Pyridin (Collinsreagenz), wird das entsprechende 11-Oxo-

4» ·' derivat der Formel XI (R = Methyl) erzeugt.

. ii«

Die Methylester der Formeln VA, X und XI (R =

Methyl) können mittels enzymatischer Methoden hydrolysiert werden, wobei die entsprechenden freien Prostatriensäurederivate (Formel VA, X und XI, R = Wasserstoff) erhalten v/erden. Diese enzymatische Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung einer rohen Pankreaslipase, die im Handel erhältlich ist (Sigma Steapsin); jedoch kann auch die Verwendung anderer Enzymsysteme, deren Verwendbarkeit für die Hydrolyse von gegen alkalische oder saure Bedingungen unbeständigen Verbindungen bekannt ist, praktisch sein. Andere aus Bakterien erhältliche Lipasen, wie die teilweise gereinigte Lipase, die aus der überstehenden Flüssigkeit einer Corynebacterium acnes-Kultur erhalten wird, oder eine Lipase, von der bekannt ist, dass sie auf wasserunlösliche Ester von langkettigen Fettsäuren einwirkt {L. Sarda et al., Bioehem. Biopnys. Acta.. 22, 264 (.1957)1 oder Backhefe [C. J. Sin et al., J. C» S. Chem. Comm. 240 (1972)], können ebenfalls ver- · wendet werden.

Die enzymatische Hydrolyse mit einer rohen Pankreaslipase kann in einer gepufferten wässrigen Lösung, die Natriumchlorid und Calciumchlorid enthält, unter neutralen oder fast neutralen Bedingungen bei einer

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Temperatur von 22 bis 30 ⁰C,. vorzugsweise bei ca. 25 bis 27 ⁰C, ausgeführt werden, wobei man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von beispielsweise verdünnter Natriumhydroxydlösung in Abständen auf 7,2 bis 7,4 hält. Die als Ausgangsmateri-al dienenden Alkylester der

Ii ·
Formel VA, X oder XI (R = Methyl) werden in der vorher hergestellten wässrigen gepufferten Lipaselosung durch Beschallung ' . ' bei ca. 37 ⁰C gelöst, wobei man ca. 0,5 bis ca. 1 ml der Lipaselosung pro mg Substrat verwendet* Die Methylestergruppe wird innerhalb einer kurzen Zeit in der Grössenprdnung von 5 Minuten bis einer Stunde leicht hydrolysiert. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden; wenn die Hydrolyse beendet ist, kann die freie Säure aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Ansäuern mit einer verdünnten Säurelösung, z.B. verdünnter Salzsäure, Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des rohen Produktes durch Chromatographie.

Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung mit sekundären Hydroxylgruppen (Formel V, VA, VIII und X) können in herkömmlicher Weise verestert oder verethert werden, wobei je nach dem speziellen Prostaglandinderivat Monoester oder Diester bzw. Monosther oder Diäther

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erzeugt werden. Die Veresterung kann durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit einem Carbonsäureanhydrid oder -Chlorid mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen in Pyridinlösung ausgeführt werden.

Die Verätherung kann ebenfalls nach herkömmlichen Methoden erfolgen. Beispielsweise erhält man durch Umsetzung mit Dihydropyrane Dihydrofuran oder 4-Methoxy-5,6-dihydro-2H-pyran in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Benzol, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid, die Tetrahydropyran-2^t-yloxy-, Tetrahydrofuran-2'-yloxy- bzw. 4'-Methoxytetrahydropyran-4'-yloxyderivate. Methyläther, Aethylather und Cyclopentyläther können beispielsweise durch Umsetzung der Hydroxylverbindung mit Natriumhydrid und Methyljodid, Aethyljodid bzw. Cyclopentylbromid hergestellt werden.

Obgleich die Veresterungs- bzw. Verätherungsreaktionen gewöhnlich unter Verwendung eines Ueberschusses der Veresterungs- bzw. Verätherungsmittel ausgeführt werden, wird es bevorzugt, mindestens 1 Mol dieser Reagenzien pro in der Ausgangsverbindung vorhandener Hydroxylgruppen zu verwenden.

Die Aethy1- und Propylester der CarboxyIfunktion können durch Behandlung der freien Säure mit überschüssigem Diazoalkan, d.h. Diazoäthan oder Diazopropan, in Aether-

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oder Methylenchloridlösung in herkömmlicher Weise oder durch Umsetzung mit dem betreffenden Niederalkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat bei Raumtemperatur hergestellt werden. .

Die Salze .der Prostansäurederivate gemäss vorliegender Erfindung, können hergestellt v/erden, indem man die entsprechenden freien Säuren mit ca. 1 Mol einer pharmazeutisch unbedenklichen Base pro Mol der freien Säure behandelt. Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Basen sind.z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Ammoniak, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropyiamin, ß-Dimethylaminoäthanol, ß-Diäthylaminoätnanol,· Arginin, Lysin, Coffein, Procain und dergleichen. Im typischen Falle wird die Reaktion in einer wässrigen Lösung oder in einer Lösung in Wasser und einem'inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 0 bis 30 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel sind Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Dioxan und dergleichen; Wenn Salze von zweiwertigen Metallen, wie die Calciumsalze oder Magnesiumsalze, hergestellt werden, wird die als Ausgangsmaterial dienende freie Säure mit mindestens 0,5 Mol der pharmazeutisch unbedenklichen Base pro Mol der freien Säure behandelt.

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Wenn man die obigen Verfahren ausführt, wird es im allgemeinen bevorzugt, die betreffenden Produkte jeder Reaktionsstufe vor ihrer Verwendung als Ausgangsmaterialien in anschliessenden Stufen abzutrennen oder zu isolieren. Beispiele von Trennungs- und Isolierungsverfahren können den folgenden Beispielen entnommen werden. Wenn die Produkte in Form reiner optischer Isomerer hergestellt v/erden sollen, können diese durch Verwendung reiner optischer Isomerer als Ausgangsmaterialien oder durch Aufspaltung der raGemischen Produkte oder racemischen Ausgangsmaterialien·in herkömmlicher Weise erhalten werden, wie beispielsweise von Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben.

Zwar wurden die obigen Verfahren der Einfachheit halber anhand der Methyleste.r-, Methyläther- und Essigsäureesterschutzgruppen beschrieben, aber natürlich können auch andere geeignete Ester- und Aetherschutzgruppen verwendet werden..

Die im obigen Verfahren als Ausgangsmeteria 1 verwendete Verbindung der Formel I wird nach einem Verfahren hergestellt, das beispielsweise von E. J. Corey et al. in J. Am. Chem. Soc. 22, Seiten 1489, 1490 und 1491 (1971) sowie in den dort zitierten Literaturstellen beschrieben wurde; dieses Verfahren kann durch die nachstehenden Reaktionsfolgen erläutert werden:

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COPY

(D

(2)

H₂OCH₂C₆H₅

HO

(7)

I AcO

H₂OCH₂C₆H₅

(8)

CH₂OCH₂C₆H₅

(6)

(5)

1
AcO

CH₂OCH₂C₆H₅

(9)

H₂OH

(10)

H=O

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AcO

CQPY ORIGINAL INSPECTED

(D

worin M Natrium oder Thallium bedeutet.

Kurz zusammengefasst besteht dieses Verfahren in der Umsetzung von Cyclopentadienylnatrium oder CyclopentadienylthaIlium der Formel 1, das durch Umsetzung von Cyclopentadien mit Natriumhydrid oder wässrigem Thallosulfat in Gegenwart von Kaliumhydroxyd erhalten wird [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. cq, Seite 1489 (1971)], mit einem geringen Ueberschuss an Chlormethylbenzylather in Tetrahydrofuran bei annähernd -55 °^c zu 5-Benzyloxymethyl-1,3-cyclopentadien der Formel 2, das der Diels-Alder-Reaktion mit einem Ueberschuss (ca. 5 Mol) 2-Chloracrylnitril in Gegenwart von Cuprifluoroborat als Katalysator unterworfen wird, wobei man ein Gemisch aus den endo- und exo-Cyannitrilen der Formel 3 und 4 erhalt. Dieses Gemisch von stereoisomeren Nitrilen wird in Dirnethylsulfoxyd mit Kaliumhydroxyd behandelt, wobei man das bicyclische anti-Keton der Formel 5 erhält, das bei Umsetzung mit einem geringen Ueberschuss an m-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid in Gegenwart von Natriumbicarbonat eine selektive Baeyer-Villiger-Oxydation zu dem entsprechenden Lacton der Formel 6, nämlich 2-Oxa-3-oxo-/y³-8-syn-benzyloxymethylbicyclo-[3^2,I]-octan, erfährt. Die Verseifung des vorstehenden Lactons der Formel 6 mit 2,5 Aequivalenten Natriumhydroxyd in wässrigem Methanol und die anschliessende

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Neutralisierung mit Kohlendioxyd und- Behandlung mit 2,5 Aequivalenten wässriger Kaliumtrfjodidlösung bei 0 bis 5 "C liefert das Hydroxyjodlacton der Formel J, nämlich (2'α,4 '·α-Dihydroxy-3'ß- jod-5^-"benzyloxymethyleyclopent-1^!a-yl)-essigsäure-1",2V-lacton, das unter herkömmlichen Bedingungen mit Essigsäureanhydrid in Pyridin zu dem entsprechenden Essigsäureester der Formel 8 verestert'wird.

Aus dieser Verbindung wird dann unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid in Gegenwart von katalytischem Mengen·Azobisisobutyronitril in Benzollösung Jod abgespalten., wobei das Lacton der Formel 9 erhalten wird. Aus diesem wird durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium auf Kohle und Perchlorsäure als Katalysatoren in einem geeigneten organischen Lösungsmittel die S'ß-Benzyloxymethylgruppe abgespalten, wobei die Hydroxy-, methy!verbindung der Formel 10 erhalten wird. Diese liefert bei Oxydation mit einem Komplex aus Chromtrioxyd und 2 Mol Pyridin [hergestellt wie von J. C. Collins et al. in Tetrahedron Letters, 3363. (I968) beschrieben] in Methylenchlorid bei ca. 0 ⁰C den gewünschten Aldehyd, nämlich (2'a-Hydroxy-4*a-acetoxy-5'ß-formylcyclopent-1'ocyl)~essigsäure-l,2'-lacton der Formel I.

Die Verbindungen, Ester und Salze gemäss der Erfindung zeigen prostaglandinähnliche biologische Wirkungen und sind somit für die Behandlung von Menschen und

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Säugetieren in Fällen, in denen die .Verwendung von Prostaglandinen angezeigt ist, geeignet. Die Verbindungen, Ester und Salze gemäss der Erfindung sind Bronchodilatatoren und somit brauchbar für die Behandlung von Menschen und Säugetieren gegen Bronchialspasmen oder in anderen Fällen, in dene: starke Bronchodilatatoren angezeigt sind. Die Verbindungen sind auch brauchbar zur Bekämpfung oder Linderung von erhöhtem Blutdruck bei Menschen und Säugetieren und zeigen ferner bei Menschen und Säugetieren eine Depressorwirkung auf das zentrale Nervensystem und sind als Sedativa brauchbar. Ausserdem eignen sich die Verbindungen zur Einleitung der Wehen bei der Schwangerschaft und zur Einleitung der Menstruation, um Abnormalitaten der Menstruation zu korrigieren oder zu vermindern.

Die Verbindungen und/oder Salze gemäss der Erfindung können in den verschiedensten Dosierungsformen entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch verträglichen- Medikaroenten in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich für die oralen oder parenterale Verabreichung oder im Falle von Bronchodilatatoren für die Inhalation eignen, verabreicht werden. Die Verbindungen werden im typischen Falle als pharmazeutische Präparate verabreicht, die als wesentliche Bestandteile die Verbindungen und/oder Salze gemäss der Erfindung sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten. Der pharma-

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zeutische Träger kann entweder ein festes Material oder eine Flüssigkeit oder ein Aerosol, in dem die Verbindung und/oder das Salz gelöst, dispergiert oder suspendiert ist, "sein und kann gewünschtenfalls kleine Mengen Konservierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. Geeignete Konservierungsmittel, die verwendet v/erden können, sind z.B." Benzylalkohol und dergleichen. Geeignete Pufferungsmittel sind z.B. Natriumacetat und pharmazeutische Phosphorsäurosalze, und dergleichen.

Die flüssigen Präparate können z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen. Die festen Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Pillen oder dergleichen, vorzugsweise in Dosierungseinheiten für die einfache Verabreichung oder genaue Dosierung, vorliegen. Geeignete feste Träger sind z.B. pharmazeutische Sorten von Stärke, Lactose, Natriumsaccharin, Talkum, Natriumbisulfit und dergleichen.

- Für~die Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen und/oder Salze z.B. in Form eines Aerosols verabreicht werden, das die Verbindungen oder Salze in einem inerten Treibmittel zusammen mit einem Colösungsmittel, z.B. Äethanol, sowie gegebenenfalls mit Konservierungsmitteln oder Puffermitteln enthält. Weitere allgemeine Informationen bezüglich der Verabreichung von Aerosolen

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durch Inhalation ist in den USA-Patentschriften Nr. 2.868.691 und 3.095.355 enthalten.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden im typischen Falle in Dosierungen von ca. 0,01 bis 10 m£-, •pro kg Körpergewicht verabreicht. Die genaue wirksame Dosierung hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem Zustand, der behandelt wird, und dem Patienten ab.

Die folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung. Wenn nicht ausdrück].ich etwas Gegenteiliges ausgesagt wird, werden als Ausgangsmaterialien racemische Gemische verwendet und entsprechend race» mische Gemische als Produkte erhalten. Alle in Bezug auf Flüssigkeiten angegebenen Mischungsverhältnisse beziehen sich auf Volumenverhältnisse. Falls erforderlich, .v/erden Herstellungen und Beispiele wiederholt, um genügend Ausgangsmaterial für anschliessende Beispiele zu erhalten.

Herstellung 1

A. Eine Lösung von 125 g Thalliumsulfat und 50 g Kaliumhydroxyd in 750 ml Wasser wird unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit 43 ml frisch destilliertem Cyclopentadien versetzt, worauf das Gemisch 10 Minuten lang kräftig gerührt wird; der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Eiswasser, Methanol und Aether gewaschen und ergibt I32 g Cyolopentadieny!thallium-.

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B.'Ein Gemisch aus 2l6,28.g Benzylalkohol, 61,44 gParaformaldehyd, 48l,6 g wasserfreiem Magnesiumsulfat und 1200 ml Methylenchlorid wird in einem Trockeneis-Ac3tonitril-Bad auf eine Temperatur zwischen -50 und -55 ⁰C gekühlt; die kalte Lösung wird unter Rühren mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten lang bei -50 bis -55 ⁰C ge- " halten, worauf der überschüssige Chlorwasserstoff entfernt wird, indem man 30'Minuten lang einen Stickstoffstrom hindurchleitet. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das· feste Material gut mit Pentan gewaschen; die vereinigten Filtrate werden bei einer Temperatur unter 30 ⁰C zur Trockene eingedampft, wobei man ein OeI erhält, das unter vermindertem Druck destilliert wird und Chlormethylbenzyl-' äther liefert.

C. Eine Suspension von I32 g Cyclopentadienylthallium in 200 ml wasserfreiem Aether wird in einem Trokkeneis-Tetrachlorkohlenstoff-Bad auf -20 ⁰C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre im Verlauf von I5 Minuten mit 90 g Chlormethylbenzyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden lang bei -20 ⁰C gerührt. Es wird dann in eine vorher auf -78 ⁰C gekühlte Saugflasche filtriert und der feste Niederschlag, mit kaltem Pentan (-78 ⁰C) gewaschen.

Die filtrierte Lösung wird sofort zu einem Ge-

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misch aus 2l6 g wasserfreiem oc-Chloracrylnitril und 30 g wasserfreiem Cuprifluoroborat gegeben, das vorher auf -78 ⁰C gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von.nicht mehr als 0 ⁰C auf die Hälfte seinem ursprünglichen Volumens eingedampft und das Konzentrat 48 Stunden lang bei 0 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgernisch wird dann in 200 ml gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit zweimal 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrpeknet und uhter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand wird durch Filtration durch 100 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man das reine 2-Chlor-2-cyano-/\_i -T-syn-benzyloxymethylbicyclo- [2,2,1]-heptan erhält.

Herstellung 2

Eine Lösung von 100 g 2-Chlor-2-cyano-A, ~7-syn-benzyloxymethylbicyclo-[2,2,1]-heptan in 368 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren unter einer Argonatmosph?- re im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise mit einer heissen Lösung von 105,2 g Kaliumhydroxyd in 52,6 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 28 Stunden lang bei Raum-

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temperatur gerührt, mit Eiswasser auf das Doppelte seines Volumens verdünnt und mehrere Male mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Destillation unter Hochvakuum (0,6 mm) gereinigt, wobei man T-syn-Benzyloxymethyl-Q-norbornen-S-on erhält, das bei der Dünnschichtchromatographie homogen ist.

Herstellung ^

Eine Suspension voh 55 g m-Chlorperbenzoesäure und 43,5 g Natriumbicarbonat in 570 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren mit 57 g 7-syn-Benzyloxymethyl-2-norbornen-5-on versetzt, wobei man die Temperatur auf ca. 25 ⁰C hält. Das'Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden lang gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt." Das resultierende Gemisch wird mit 470 ml gesättigter wässriger Natriumsulfitlösung kräftig gerührt, die organische Schicht abgetrennt und mit gesättigter Natriumsulfitlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf die vereinigten organischen Methylenchloridextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft werden; so erhält man 2-Oxa-3-oxo-A -8-syn-

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benzyloxymethylbicyclo-[3,2,l]-octan als homogenes OeI.

Herstellung 4

Eine Lösung von βθ g 2-Oxa-3-oxo-/^ - 8-syn-benzyloxymethylbicyclo-[J),2,1]-octan in 70 wl Methanol wird bei O ⁰C mit einer Lösung von 30 g Natriumhydroxyd in 247 ml Wasser versetzt, worauf das resultierende Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Methanol wird dann bei einer Temperatur unter 30 ⁰C im Vakuum verdampft; der Rückstand wird auf 0 ⁰C abgekühlt und mit Aether extrahiert, um die unverseifbaren Produkte zu beseitigen. Die wässrige Phase wird mit Kohlendioxyd neutralisiert und sofort mit einer Lösung von 188,1 g Jod und 369 S Kaliumjodid in 275 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden lang bei 0 ⁰C gerührt und mit Natriumsulfitlösung verdünnt, bis es vollständig entfärbt ist. Es wird dann mit Na tr iurnka lium tar trat gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch aus Aether und Methylenchlorid kristallisiert, wobei man reines (2'a,4'a-Dihydroxy-3'ß-jod-5'ßbenzyloxymethylcyclopent-1' oc-yl)- essigsäure-1,2' - Iac ton erhält.

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"³⁷V 242935A

Herstellung 5

Ein Gemisch aus 2,5 g (2'a,4'a-Dihydroxy-3'ßjod-5' ß-benzyloxymethylcyclopent-1' ot-yl )-essigsäure-1,2'-. lacton, 2,5 ml Pyridin und 5 rcl Essigsäureanhydrid wird 3Ö Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck verdampft, wobei man (2'a-Hydroxy-4^!a-acetoxy-3'ß-_<]'od-5'ß-benzyloxymethylcycloperit-l'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton erhält.

Herstellung 6

Eine Lösung von 6l g (2'a-Hydroxy~4'a~acetoxy-3'ß-jod-5'ß-benzyloxymethylcyclopent-1'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton in 6IO ml über Molekularsieb getrocknetem Benzol wird mit 45,25 g Tri-n-butylzinnhydrid, das nach dem Verfahren von H. G. Kuivila und 0. F. Beumel jr., J. Am. Ghern. Soc. 8^, 1246 (196.I.) hergestellt wurde, und 211 mg Azobisisobutyronitril versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 50 ⁰C gerührt* Dann wird das Benzol unter vermindertem Druck verdampft. Der ölige Rückstand wird in 1,5 Liter Aether gelöst und die ätherische Lösung mehrere Male mit 5#iger wässriger Natriumhydroxydlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über 915 g Kieselgel chromatographiert, wobei man als erstes Eluierungsmittel

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ein Geraisch aus Aether und Hexan im Verhältnis 1:1 verwendet, um als Nebenprodukte erzeugte unpolare Zinnverbindungen zu entfernen. Die mit Aethylacetat eluierten Fraktionen, liefern das gewünschte (2'a-Hydroxy-4¹α-acetoxy-S'ß-benzyloxymethylcyclopent-l'a-ylJ-essigsäurel,2'-lacton. .

Herstellung 7

Eine vorhydrierte Suspension von 1 g lO^igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 50 ml Dimethoxyäthan wird mit 5 g (2'a-Hydroxy-4^ra-acetoxy-5^-benzyloxymethyleyclopent-l'oc-yl)-essigsäure-1,2'-lacton und 1,25 ml Perchlorsäure versetzt, worauf das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt wird, bis die Absorption von Wasserstoff aufhört. Der Katalysator wird dann abfiltriert und mit Aether gewaschen, und die vereinigten organischen Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man (2¹a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5' ß-hydroxymethylcyclopent-1' oc-yl)- essigsäure-1,2' - lacton erhält, das durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Aethylacetat im Verhältnis 9:1 als Eluierungsmittel gereinigt wird.

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Herstellung 8

Eine Suspension von 20 g Celite-Diatomeenerde (24 Stunden lang bei 105 ⁰C getrocknet) und 11,8 g eines Komplexes aus Chromtrioxyd und X. Mol Pyridin [hergestellt wie von J. C. Collins et al. in Tetrahedron Letters, 3363 (1968) beschrieben] in 120 ml wasserfreiem Methylenehlorid, die auf -5 ⁰C gekühlt ist, wird unter Rühren mit 1,3 g (2'a-Hydroxy-Vot-aeetoxy-S'ß-hydroxymethylcyclopent-1'α-yl)-.essigsäure-l,2¹-lacton versetzt, worauf das Gemisch weitere 10 Minuten lang gerührt wird, wobei man die Temperatur zwischen -5 und 0 ⁶G'hält. 4θ g Natriumbisulfitmonohydrat werden-" dann, zugesetzt, worauf das Gemisch weitere 10 Minuten lang gerührt und durch Magnesiumsulfat filtriert wird und die Peststoffe mit Methylenehlorid gewaschen werden, wobei das Filtrat in einem Kolben aufgefangen wird, der in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -60 ⁰C gekühlt wird. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 0 ⁰C zur Trockene eingedampft, wobei man (2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5^lß-formylcyclopent-l^la-yl)-essigsäure-l,2^t-lacton als homogenes OeI erhält. ·

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Beispiel 1

A. Eine Lösung von 100 g Methylphosphonsäuredimethylester in 670 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter einer ArgonatmoSphäre auf -78 ⁰C gekühlt. Die kalto Lösung wird unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 495 ml einer 0,1-molaren Lösung von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran versetzt, wobei man die Temperatur auf -70 ⁰C hält. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten lang unter den gleichen Bedingungen gehalten. Dann wird vorsichtig eine Lösung von 58 ml Capronsäureraethylester in 187 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei man die Temperatur auf -78 ⁰C hält. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei -78 ⁰C gerührt und danach 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die überschüssige Base wird mit Essigsäure neutralisiert und das Lösungsmittel im Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 950 ml Aether und 95Ο ml Wasser gelöst. Die ätherische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Aether wird verdampft und der Rückstand durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei man den reinen 2-0xoheptylphosphonsäuredimethylestor erhält.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von n-Butansäuremcthy!ester, n-Pentansäuromethy!ester,

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' -: ■ - 4i - 242S354

n-Heptansäuremethylester, n-Octansäuremethylester und n-Undecansäureäthylester anstelle von Capronsäuremethylester werden 2-Oxopentylphosphonsäuredimethylester, 2-Oxohexylphosphonsäuredimethylester, 2-Oxooctylphosphansäuredimethy!ester, 2-Oxononylphosphonsäuredimethylester bzw. 2-Oxododecylphosphonsauredi- . methylester erhalten. · '"

B. Eine Suspension von 360 mg Natriumhydrid, das vorher unter Argon mit Pentan gewaschen worden war, in 110 ml Dimethoxyäthan, das frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden ist, wird unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre mit einer Lösung von l·» 69 g 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethylester in 20 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 2,38 g C2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5^!ß-formylcyclopent-l'a-yl)-essigsäure-1,2'-lacton in 4o ml Dimethoxyäthan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann vorsichtig mit Essigsäure neutralisiert (pH = 7) und bei einer Temperatur unter 30 ⁰C unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Dife'thylather im Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel ge-

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reinigt, wobei man [2^fa-Hydroxy-5^f-(3"-oxooct-l"-transenl"-yl)-cyclopent-4' - en-1' α-yl ]-essigsäure-1,2' - lacton (Formel'II, η = 4) und [2'cc-Hydroxy-4'a-aeetoxy-5'ß-<3ⁿoxooct-l"-trans-enl"-yl)-eye lopent-1' α-yl ]~essigsa'urel,2'-lacton (Formel HA, η = 4) sowie eine kleine Menge 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethy!ester erhält.

Eine Lösung von 500 mg [2'a-Hydroxy-4'a-acetoxy-5'ß-(3"-oxooet-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-1'a»yl!-essigsäure-1,2 '-lacton in 25 ml Methanol wird mit 290 mg Kaliumcarbonat versetzt, worauf das- Reaktionsgernisch unter einer Argonatraosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Es wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Aether wird zugesetzt und die organ!· » sehe Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man [2^fa-Hydroxy-5^!- (3"-oxooct-l"-transenl"-yl)-cyclopent-4' - en-1' α-yl !-essigsäure-1,2'- la c ton (Formel II, η = 4) sowie eine kleine Menge zurückgewonnenes Ausgangsmaterial erhält.

Nach dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung von 2-Oxopentylphosphonsa'uredimethylester, 2-0xohexylphosphonsäuredimethylester, 2-Oxooctylphosphonsäuredimethylester, 2-Oxononylphosphonsäuredimethylester und 2-Oxododeoylphosphonsa'uredirnethylester anstelle von 2-0xcheptylphosphonsMuredirnethylester werden als Hauptprodukte

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die folgenden Verbindungen erhalten:- [2'a-Hydroxy-5^f-(3"-oxohex-1"-trans-en-l"-y1)-cyclopent-4 ■■'- en-1' a-yl]- essigsäure-1,2'- la cton, [2' a-Hydroxy-5'- (3"-oxohept-1"-trans-en-l"-y 1)-cyclopen-,-4'-en-1'a-yl !-essigsäure-1,2.'-lacton, [2' a-Hydroxy-5' - (3"-oxonon-1"- trans-en-l"-yl)-cyclopent-4¹-en-l'a-yl]-essigsäure-l,2,'-lacton, [2'a-Hydroxy-5'- (3"-oxodec-1"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4'_en-l^lc;-yl3-essigsäure-l_J2'-lacton und [2^!a-Hydroxy-5'- (3"-oxotridec-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4'-en-l'a-yl]-essigsäure-l,2'-lacton.

Beispiel 2

Eine Lösung von 6,43 g [2'a-Hydroxy-5'-(3¹¹-oxooct-1"-transenl"-yl)-cyelopent-4' - en-1' a-yl ]- essigs*a'ure-l,2-^l-lacton in 50 ml Dimethoxypthan, das frisch über Lithiumaluminiumhydrid destilliert worden ist, wird unter Rühren mit 10,8 ml Zinkborhydridreagenz in wasserfreiem Dimethoxyäthan versetzt. Das Reaktionsgemisch v/ird eine weitere Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit einer gesättigten Natriumbitartratlösung behandelt, bis die Gasentwicklung aufhört. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur unter 30 ⁰C zur Trockene eingedampft, wobei man [2'a-Hydroxy-5'-(3"a-

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hydroxy ο et-1"- trans-en- l"-yl)- cyclopent-4^f -en-1' α-yl ]-essigsäure-1,2'-lacton im Gemisch mit dem 3"ß-Hydroxyisomeren (Formel III, η = 4) erhält/

Dieses ölige Gemisch wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan und Aethylacetat im Verhältnis 6θ:4θ als Eluierungsmittel in die einzelnen Isomeren getrennt.

In ähnlicher V/eise werden die restlichen Oxoverbindungen, die in Beispiel 1 erhalten wurden, in die folgenden Verbindungen übergeführt:

[2'a-Hydroxy-5'- (3"ξ-hydroxyhex-l"-trans-en-l"-yI)-cyclopent-4 ^f -en-1' α-yl ]- essigsäure-1,2' - Iac ton, [2'a-Hydroxy-5^f- (3'^hydroxyhept-l¹¹- trans-en- l"-yl)- cyelopent-4' - en-1' α-yl 3- essigsäure-1,2^! - Iac ton, [2'a-Hydroxy-5'- (3"?-hydroxynon-1"-trans-en-l"-y 1)-cyclopent-4'-en-1'α-yl]-essigsäure-1,2'-lacton, [2'a-Hydroxy-5^!- (3"«j-hydroxydoc-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4'-en-1'α-yl]-essigsäure-1,2'-la cton und [2^la-Hydroxy-5^!-(3"^-hydroxytridec-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4^f-en-1'α-yl !-essigsäure-1,2'-IaCtOn, die durch Dünnschichtchromatographie in die 3"a- und 3"ß-Hydroxyisomeren getrennt werden.

Das Zinkborhydridreagenz wird aus 0,025 Mol geschmolzenem Zinkchlorid und 0,050 Mol Natriumborhydrid in 50 ml Dirne thoxy? than hergestellt, wobei mart das Ge-

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misch unter einer Argonatmosphöre 16.Stunden lang rührt und das unlösliche. Material unter einer Argonatmosphäre abfiltriert. - , .·. _;

Beispiel "5 . .- , · .'·....

1-g [2^!a-Hydroxy-4^f-(3"a-hydroxyoct-l"-trans- .·. en- l"~y 1)- cyelopent- 4' - en-1' a-yl ]- essigsäure-1,2,' -la et on wird in 50 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird

."".-■"■"■ ' einer_Lösung von

auf -60⁰C abgekühlt. Die kalte Lösung wird mitf 2 molaren ■ Aequivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in 3*6 ml wasserfreiem Toluol versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei -60⁰C rührt. Es wird dann mit Methanol verdünnt, bis die Gasentwicklung aufhört. Das Gemisch 'wird weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und mit Aether verdünnt. Die organische Phase wird dann abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ca. 0 ⁰C zur Trockene eingedampft, wobei man[2'a-Hydroxy-5^!~ (3" a- hydroxy oc t-1"- trans- en- l"-yl )-cy cloperit- 4' -en-1 · ayl]-acetaldehyd-l,2'-halbacetal (Pormel IV, η => 4) erhält.

Nach dem gleichen Verfahren werden ausgehend von dem wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellten entsprechenden [2^f a-Hydroxy"-5'- (3^lla-hydroxyalk-1"~trans-enl"-yl)-cyelopent-4'-en-1' a-yl ]-essigsäure-1,2'- läcton die folgenden Verbindungen hergestellt:

409883/1411

[2^!a-Hydroxy-5'- (3"a-hydroxytiex-1"-trans-en-l"-yl)-eyelopent-4^f-en-1¹a-yl!-acetaldehyd-1,2'-halbacetal, [2^fa-Hydroxy-5^!- (3"a-hydroxyhept-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4^f-en-l'a-yl !-acetaldehyd-1,2'-ha lbaceta ti, [2'a-Hydroxy-5'- (3"a-hydroxynon-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4^l-en-l'a-yl !-acetaldehyd-1,2 ^-halbacetal, [2'a-Hydroxy-5'- (3"a-hydroxydec-!"-trans-en-l"-yl)-cyelo-pent-4'-en-1¹ a-yl!-acetaldehyd-1>2'-halbacetal und [2¹Oc-HyCIrOXy-S'- (3"a-hydroxytridec-l"-tr-ans-en-l"-yl)-cyclopent-4'-en-1'a-yl !-acetaldehyd-l,2'-halbacetal.

Beispiel 4

Eine %*spension von 44o mg Natriumhydrid in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyi wird unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 30 Minuten lang auf 80 ⁰C erhitzt. 1,4 ml der resultierenden Lösung werden unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren zu einer Lösung von 640 mg getrockneter ^TriphenylphosphöniopentansBure in 1,5 ml wasserfreierTBimethylsulfoxyd gegeben. Das Reafctionsgemisch wird 5 Miauten lang gerührt. Eine Lösung von 100 mg [2.'a-Hydroxy-5^-. O"a- hydroxyoct-l"- trans- en-rl"-yl)- cyclopent-4^l-ett-i^roc»-yl]-acetaldehyd-l,2'-halbacetal in 1 ml Dimethylsulfoxyd wird zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wird dann bei einer Temperatur unter

409883/1411

35 "C unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 10 ml Wasser gelöst. Die neutralen Produkte werden mit 4x4 ml eines Gemisches aus Aethylacetat und Aether im Verhältnis 1:1 extrahiert. Die wässrige Phase wird mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung bis pH = 2 ange- * säuert und mehrere Male mit einem Gemisch aus Pentan und Diethylether im Verhältnis 1:1 extrahiert. Die vereinig- ten organischen Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und bei einer Temperatur von höchstens 20 ⁰C zur Trockene eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 9*1 als Eluierungsmittel liefert die reine 9a,15α-Dihydroxyprosta-5-cis,ll,13-trans-triensäure (Formel V, η = 4).

Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung der restlichen, in Beispiel 3 erhaltenen Lactole als Ausgangsverbindungen wiederholt, werden die folgenden Verbindungen erzeugt: . . " 9a,ISa-Dihydröxy-SO-bis-nor-prosta-5-eis,11,13-transtriensäure,

9a,15a-Dihydroxy-20-nor-prosta-5-eis,11, Γ5-trans-trien-· säure,

9a,15a-Dihydroxy-20-methylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure,

409883/ΗΠ

9a,15cx-Dihydroxy-20-'äthylprosta-5-cis,ll,13~trans-triensäure und

9a, 15a- Dihydroxy- 20- penty Iprosta- 5-eis, 11,I3- trans-· triensaure.

Die als Reagenz verwendete 5-Triphenylphosphoiiiopentansäure wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus 9*5 g 5-Brompentansäure, 14,4 g Tripheny!phosphin und 100 ml Acetonitril ca. 70 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt'. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Produkt wird durch Zugabe von Aether kristallisiert und durch zwei anschliessende Umkristallisationen aus einem Gemisch aus Acetonitril und Aether weiter gereinigt.

Beispiel 5

A. Eine Lösung von 250 mg [2'a*-Hydroxy~5'- (3"ahydroxyoct-1"-transenl"-yl)-cyclopent-4' -en-1' a-yl ]-acetaldehyd-l,2'-halbacetal in 5 ml wasserfreiem Methanol wird mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Reaktionsgemisch 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Aethylacetat gelöst. Die organische Lösung wird mit lO^iger Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene

409883/Un

eingedampft, wobei man ^'a-Hydroxy-^¹- (3"a-hydroxyoctl"-transenl"-y 1)- cyclopent- 4' - en-1' -y 1 ]- ace ta Idehydl,2'-harbacetal-methyläther (Formel VI, R^ = Wasserstoff, η = 4) erhält. -

B-. Ein Gemisch aus 265 mg [2^ra-Hydroxy-5'- (3"a~ hydroxyoct-l"- trans-en-l"-yl)- cy clopent- 4'- en·-1' -yl ]-acetaldehyd-l,2'-halbacetal-methyläther, 1 ml Essigsäure- " anhydrid und 0,265 ml Pyridin wird 30 T4inuten lang bei Raumtemperatur gerührt; am Ende dieser Zeit beweist die Analyse durch Diinnschichtchromatographie, dass keine Ausgangsverbindung mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man [2' a-Hydroxy-5'- (3"a-acetoxyoct-l"-trans« en- l"-yl)- cy clopent- 4'-en-1'-yl!-acetaldehyd-1,2'-halba cetal-methyläther (Formel VI, R⁵ = Acetyl, η = 4) erhält/

In gleicher Weise werden die anderen in Beispiel 3 erhaltenen Lactole in die entsprechenden Methy1-8'ther-acetate übergeführt, nämlich:

[2' a-Hydroxy-5'- (3"α-acetoxyhex-1¹¹-trans-»en-l"-yl)- cyclopent-4'-en-l^f-yl]-acetaldehyd-1,2'-halbacetal-methylather, [2'0-HyUrOXy-S¹- (3"a-acetoxyhept-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4'-enl'-yl]-acetaldehyd-l, 2 '-halbace tal-methyläther, [2'a-Hydroxy-5^f- (3^ua-acetoxynon-l^H-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4^t-en-l^f-.yl3-acetaldehyd-l,2'-hElbacetal-methyläther, [2'a-Hydroxy-5'- (3"a-acetoxydec-l"-trans-en-l"-yl)-cyclo-

A09883/Un

pent-4'-en-l^l-yl]-acetaldehyd-l,2^l-halbacetal-methyläther

[2'α-Hydroxy-5'- (3"a-acetoxytridec-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-^'-en-l'-ylj-acetaldehyd-l^'-halbacetal-methyl- äther.

Beispiel 6

Eine Lösung von 250 rag [2^f oc-Hydroxy-5^r- (3"aacetoxyoct-lⁿ-trans-en-l"~yl)-cyclopent-4^f-en-l'-yl]-acetaldehyd-'l,2'-halbacetal-methyläther in 10 ml einer 0,03-normalen Lösung von Salzsaure von Acetonitril wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aethylacetat gelöst und die organische Lösung mit lO^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man [2'a-Hydroxy-5^l-(3"a-acetoxyoct-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4'-en-l^lyl]-acetaldehyd-l,2'-halbaeetal erhält.

In ähnlicher Weise werden die restlichen Methylätherverbindungen, die in Beispiel 5 erhalten wurden, zu den entsprechenden freien Lactolen hydrolysiert.

409883/"HlI

BeisOJel 7

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 werden 250 mg [2^r cc-Hydroxy-5^l;- (3"a-a cetoxyoct-l"-trans-en-l"-yl)-cy clopent-4'-en-l'-yl]-acetaldehyd-l,2'-halbacetal mit der Natriumverbindung von 5-Triphenylphosphoniopentansä\ire behandelt, um 9a-Hydroxy-15a-acetoxyprosta-5~cis,11,13-transtriensäure (Formel VII, η =4) herzustellen.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von
[2^ta-Hydroxy-5'~ (3"a-acetoxyhex-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4'-en-1'a-yl]-acetaIdehyd-1,2'-halbacetal,
[2^!a-Hydroxy-5'-(3"a-acetoxyhept-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4¹-en-l'a-yl!-acetaldehyd-1,2'-halbacetal,
[2'a-Hydroxy-5'-(3"a-a cetoxynon-1"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4!-en-1'α-y1!-acetaIdehyd-1,2'-halbaceta1,
[2'a-Hydroxy-5'- (3"a-acetoxydec-1"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4' - en-1' a-yl !-ace ta Idehyd-1,2' -ha lba ce ta 1 und
[2'a-Hydroxy-5^I-(3"a-acetoxytridec-l"-trans-en-l"-yl)-cyclopent-4'-en-l'a-yl!-acetaldehyd-1,2'-halbacetal
als Ausgangsmaterialien v/erden die folgenden Verbindungen erhalten:

9a-Hydroxy-15a-acetoxy-20-bis-nor-prosta-5-eis,11,13-trans-triensäure,

9a-Hydroxy-15a-acetoxy-20-nor-prosta-5-cis,11,13-transtriensaure,
9a-Hydroxy-15a-acetoxy-20-methylprosta-5-eis,11,I3-trans-

409883/1411

triensäure,

9a-Hydroxy-15a~acetoxy-20-gthylprosta-5-ciSill_J13~^trenstriensäure und

9<x-Hydroxy-15a-aeetoxy~20-pentylprosta-5~cis,ll,13-transtriensäure.

Beispiel 8

Eine Lösung von 100 mg 9ct-Hydroxy~15a~aeetoxy~ prosta-5-cis,ll,13~trans-triensäure in h ml gereinigtem Aceton wird auf -10 ⁰C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 0,15 ml einer 8-normalen Chromsäurelösung (hergestellt durch Mischen von 26 g Chromtrioxyd mit 23 ml konzentrierter Schwefelsäure und Verdünnen mit V/asser auf 100 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3° Minuten lang bei -10 ⁰C gerührt. Dann v/erden 0,15 ml Isopropanol zugesetzt, um das überschüssige Reagenz zu zerstören, worauf das Gemisch mit Aethylacetat verdünnt wird. Die Lösung wird sofort dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 9-Ox°-15a-aoetoxyprosta-5-cis,ll,13-trans-triensäure (Formel VIII, R^ = Acetyl, η = 4) erhält, die durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer; Gemisches aus Chloroform und Methanol im Verhältnis 9:1 als Eluierungsmittel gereinigt wird.

409883/H1 1

In ähnlicher V/eise werden -die restlichen, in Beispiel 7 erhaltenen 9a-Hydroxyprosta'triensäuren in die entsprechenden 9-Oxoderivate übergeführt.

• Beispiel, 9

Ein Gemisch aus 90 mg 9-0xo-15a-acetoxyprOsta-5-els,ir,13-trans--triensäure, 1,8 g trockenem, fein gemahlenem, frisch extrahiertem Rückstand des Medusenhauptes Plexaura homomalla (Esper) [erhalten durch Extraktion der Prostaglandlnderivate, die ursprünglich in diesem Medusenhaupt .enthalten sind, wie von A. Prince et al. in Prostaglandins, Bd. 3, Nr. V S. 531 (1973) beschrieben] und 10 ml einer Lösung, die 0.,1'MoI Natriumchlorid und 0,05 Mol Calciumchlorid pro Liter Wasser .enthält, viirä 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei man den pH-V/ert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 0,1-normaler Natriumhydroxyd lösung auf 7,5 bis 7,7 hält. Am Ende dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Aceton verdünnt, wobei man den pH-Wert mit verdünnter Salzsaure atif 4 einstellt. Kohle wii'd zugesetzt, um die Lösung zu entfärben,

Filtration durch worauf das unlösliche Material durculCelite-Diatomeenerde abgetrennt und die Festsubstanz mit mehreren Portionen . Aceton gewaschen" wird. "Die vereinigten Filtrate v/erden unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das Produkt aus dem wässrigen Rückstand mit

4 0 9-883/U Π

Methylenchlorid extrahiert wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man die reine 9-Oxo-15α-hydroxyprosta-5-cis, 11,13-trans-triensäure (Formel VIII, R-³ = Wasserstoff, η = 4) erhält.

In ähnlicher Weise werden ausgehend von den nach dem Verfahren von Beispiel 8 erhaltenen entsprechenden 9-Oxo-15a-acetoxyverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt:

9-Oxo-15α-hydroxy-20-bis-nor-prosta-5-eis,11,13-transtriensäure,

9-Oxo-15<x-hydroxy-20-nor-pros ta-5-eis, 11,13-trans-triensäure ,

Q-Oxo-^a-hydroxy^O-methylprosta-S-cis, 11,13- transtriensäure,

9-0xo-15a-hydroxy-20-äthylprosta-5-cis,11,I3-trans-triensäure.. und

triensäure.

Beispiel 10

Eine Lösung von 100 mg 9a,15a-Dihydroxyprosta-5-cis,ll,13-trans-triensäure in 5 ml Aether wird mit 1 ml

409883/U11

einer ätherischen Diazomethanlösung-versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten wird. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reagenz werden durch Vakuumdestillation entfernt, worauf äc.-r Rückstand durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wird und 9a,ISa-Dihydroxyprosta-5-ei s,11,13-trans-triensäuremethylester (Formel VA-, R = Methyl, η = 4) liefert.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von DiaZOäthan bzw. Diazopropan anstelle von Diazomethan werden die Aethyl- und Propylester der 9oc, lSa-Mhydroxyprosta-^-cis,!!, 13-trans-trlensäure erhalten.

In gleicher Weise werden die anderen in den Beispielen 4, 8 und 9 erhaltenen Prostatriensäurederivate in die entsprechenden Methyl-, Aethyl- und Propylester übergeführt. Beispiele von so erhaltenen Verbindungen sind: 9a,15a-Dihydroxy-20-bi s-nor-prosta-5-c i s,11,13-transtriensäuremethyίester,

9α,15α-Dihydroxy-20-methylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester, ,. ·

-9α,^15a-Dihydröxy~20-äthylprosta-5~cis,11,13-trans-triensäuremethylester,

9α*15α-Dihydroxy-20-äthylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäureäthylester,

9αίl5α-Dihydroxy-20-nor-prosta-5-cis,ll,13-trans-triensäurepropylester,

A0-9883/U 1 1

methylester

9-0xo-15a~hydroxy-7 20-bis-nor-prosta-5-cis,ll,13-transtriensäuremethylester,

9-Oxo-15α-hydroxy-20-nor-prosta-5-eis,11,I3-trans-tr iensäureäthylester,

9-Oxo-15a-hydroxy-20-äthylprosta-5-CiSiIl,I3-trans-trien- · säuremethylester,

9-Oxo-15a-hydroxy-20-pentylprosta-5-eis,11,I3-trans-triensäureäthylester,

9-Oxo-15a-acetoxyprosta-5-cis,ll,13-trans-triensäuremethylester und

9-Oxo-15a-acetoxyprosta-20-äthylprosta-5-eis,11,13-transtriensäure/äthy!ester.

Beispiel 11

Eine Lösung von 3OO ^mS 9-Oxo-15a-hydroxyprosta-5-cis,11,13-trans-triensäuremethy!ester in 5 ml Methanol, die auf 0 ⁰C gekühlt ist, wird mit I60 mg Natriumborhydrid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Wasser wird zugesetzt und das Produkt mit Aethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit verdünnter Salzsäurelösung und Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und

409883/U11

unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Gemischen aus Methylenchlorid und Aethylacetat gereinigt, wobei man 9a,15a-Dihydroxyprosta~5-cis,11,13-trans-triensäuremethy!ester und 9ß*15a-Dihydroxyprosta-5-cis,11,13-trans-triensäuremethylester (Formel VA, R = Methyl, η = 4) in reiner Form in annähernd gleichen Mengen erhält.

In ähnlicher Weise werden aus den entsprechenden 9-Oxoverbindungen die folgenden Verbindungen erhalten: 9a >15a-Dihydroxy-20-bi s-nor-prο sta-5-c i s,11,13-transtriensäurernethylester und

9ß,15a-Dihydroxy-20-bis~nor-prosta-5-cis,ll_i13-transtriensauremethylester;

9a,15a-Dihydroxy-20-äthylprosta-5~cis,11,13-trans-triensäuremethylester und

9ßii5a-Dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis, 11,13-trans-triensäuremethylester; und

9a, 15a-Dihydroxy-20-pentylprosta-5-cis, 11,13-trans-triensäureäthylester und ·

9ß,15a-Dihydroxy-20-pentylprosta-5-cis,11,I3-trans-triensäureäthylester.

'Beispiel 12
A. Ein Gemisch aus 1,5 g 9a,15a-Dihydroxyprosta-

AO9883/1411

5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester, 5Q ml Dioxan und 3 g 2,3-Dichlor-5>6-ciicyano-l,4--benzochinon wird l8 Stunden lang bei 50 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und dor Rückstand in Methylenchlorid gelöst und über Kieselgel chromatographiert. Die mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aethylacetat im Verhältnis 95'·5 eluierten Fraktionen liefern 9or-Hydroxy-15~oxoprosta-5-cis,ll, I3-trans-triensäuremethylester (Formel IX, η = 4) in reiner Form.

B. Eine Lösung von 750 mg 9a>15oc-Dihydroxyprosta-5-cis,11,13-trans-triensäuremethylester in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 3 g aktiviertem Mangandioxyd versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Mangandioxyd wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird wieder in Tetrahydrofuran aufgelöst und mit einer weiteren Charge von 3 S Mangandioxyd wie oben gerührt; diese Operation wird zweimal wiederholt. Nach der letzten Verdampfung des Lösungsmittels und der Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie über Florisil erhält man den reinen 9oc-HydroxyliJ-oxoprosta-S-cis, 11,13-trans- triensäuremethylester, der mit dem in Teil A erhaltenen Ester identisch ist.

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In ähnlicher Weise werden nach den Verfahren von Teil A oder Teil B dieses Beispiels aus den entsprechenden 9a,15a- bzw. 9ß,15a~Dihydroxyprostatriensäureestern die folgenden Verbindungen erhalten: 9a-Hydroxy-15-oxo-20-bis-nor-prosta-5-eis,11,I3-transtriensäuremethylester,

9a-Hydroxy-15-oxo-20-methylprosta-5-ei s,11,I3-transtriensäuremetnylester,

9a-Hydroxy-15-0x0-20-athylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester, ·
9P-HyUrOXy-^-OXOZPrOStB-S-CiS,11,13-trans-triensäuremethylester,

9ß-Hydroxy-15-oxo-20-äthylprosta-5-eis,11,I3-trans-triensäuremethylester und

9ß-Hydroxy-15-oxo-20-pentylprosta-5-cis,11,13-trans-triensäureäthylester.

Beispiel 13

■-.."." · Eine Lösung von 60,5 mg 9Ot-HyUrOXy-IS-OXOPrOStB-5-cis»llil3-'t'^rans-triensäuremethylester in 20 ml vjasserfreiem Aether wird auf -20 ⁰C gekühlt und unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 3 ml einer 3-normalen Lösung von Methylmagnesiumbromid in Aether behandelt. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf O ⁰C steigen, setzt weitere 6 molare Aequivalente

A09883/H 1 1

- 6o -

Methylmagnesiumbromidlösung zu und rührt das resultierende Gemisch 2 weitere Stunden lang. Am Ende dieser Zeit v/erden 5 ml Methanol zugegeben. Das resultierende Gemisch wird mit Aether verdünnt und mehrere Male mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der ätherische Extrakt wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Aethylacetat im Verhältnis 80:20 als Gradient gereinigt, wobei 15ß-Methyl~ 9a,15a-dihydroxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester und 15a-Methyl~9a,15ß-dihydroxyprosta-5-cis,ll_J13-trans-triensäuremethylester (Formel X, Rr = R = Methyl, η = 4) in reiner Form erhalten werden.

In ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Aethylmagnesiumbromid und Propylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid werden 15ß-Aethyl-9a,15a-dihydroxy prosta- 5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester bzw. 15ß-Propyl-9a,15a-dihydroxyprosta-5-cis,11,13-transtriensäuremethylester im Gemisch mit den entsprechenden 15a-Alkyl-15ß-hydroxyisomeren erhalten.

Nach dem gleichen Verfahren werden die restlichen 15-Oxoverbindungen, die in Beispiel 12 erhalten wurden, in die entsprechenden 15^-Methyl-15^-hydroxyderivate,

und 15ξ~Propyl-15^-hydroxy-

409883/H11

derivate übergeführt. Beispiele von. so erhaltenen Verbindungen sind:·

15B-Methy 1-9a, 15a-dihydroxy-20-bis-nor-prosta-5-eis, Il,lj5-trans-triensauremethylester, ·

15ß-Aethyl-9a,15a-dihydroxy-20-methylprosta-5-eis,11,13-trans~triensauremethylester,

9a,15a-Dihydroxy-15ß,20-diäthylprosta-5-eis,11,13-trans- " triensauremethylester,

15ß- Propy 1- 9a, 15a- dihydroxy- 20-ä thylprosta- 5- eis, 11,I3-trans-triensauremethylester,

15ß-Methyl-9ß,lSa-dihydroxyprosta-S-cis,11,13-transtriensäuremethylester,

15ß-Methyl-9ß,15a-dihydroxy-20-äthylprosta-5-eis,11,I3-trans-triensauremethylester und

15ß-]VIe thyl-9ß, 15a-dihy droxy-20-pentylprosta-5-eis, 11,13-trans-triensäureäthylester sowie die entsprechenden 15a-Alkyl-15ß-hydroxyisomeren.

Beispiel l4

Eine Suspension von 2 g Celite-Diatomeenerde (24 Stunden lang bei 105 ⁰C getrocknet) und 1 g eines Komplexes aus Chromtrioxyd und 2 Molekülen Pyridin [hergestellt wie von J. C. Collins et al. in Tetrahedron Letters, 3363.(1968) beschrieben] in I5 ml Methylenchlorid, die auf -5 ⁰C gekühlt ist» wird unter Rühren mit einer Lösung von 130 mg 15ß-Methyl-9a,15a-dihydroxyprosta-5-

AO 9 8 8.3/U 11.

eis,ll,13-trans-triensäuremethylester in 5 ml Methylenchlorid versetzt, worauf das Gemisch 15 v/eitere Minuten lang bei 0 bis 5 ⁰C gerührt wird. Dann werden 300 mg Natriumbisulfat-monohydrat zugesetzt, worauf das Reaktionsgemiseh weitere 10 Minuten lang gerührt wird. Das unlösliche Material wird abfiltriert und gut mit Methylenehlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden im · Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtehromatographie gereinigt, wobei man den reinen 9-Oxo-15ß-methyl-15a-hydroxyprosta-5-eis,11,13~trans-trien-

-Z hl

säuremethylester (Formel XI, R-³ = R = Methyl, n. = 4) erhält. ■

In ähnlicher Vieise werden

15ß-Methyl-9ct,15a-dihydroxy-20-bis-nor-prosta-5-cis,ll, I3-trans-triensäuremethylester,

15ß-Methyl-9a,15a-dihydroxy-20-äthylprosta-5-eis,11,I3-transtriensäuremethylester,

15ß-Aethyl-9a,15a-dihydroxyprosta-5~cis,ll,13-trans-triensäureraethylester,

15ß-Propyl-9a,15a-dihydroxyprosta-5-ois,ll,13-trans-triensäuremethylester,

9a, lSa-Diiiydroxy-15p, 20-diäthylprosta-5-cis, 11,13-transtriensäuremethylester und

15ß-Methyl-9ß,15a-dihydroxy-20-pentylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäureäthylester

409883/H11

in die entsprechenden 9-Oxoverbindungen übergeführt.

Beispiel 1.5

A. Eine Suspension von 4 g roher Pankreaslipase (Sigma L-.3126) in 4o ml einer Lösung, die 0,1 Mol Natriumchlorid und 0,05 Mol Calciumchlorid pro Liter Wasser enthält, wird eine Stunde lang bei 25 ⁰C gerührt. Das Gemisch wird dann eine Stunde lang bei 5OOO Umdrehungen pro Minute und bei 25 bis 30 ⁰C zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird mit 1-normaler Na tr iumhydr oxy d lösung bis pH = 7,^!2 bis 7,4 neutralisiert und direkt für die Hydrolyse der Prostaglandinderivate gemä'ss der Erfindung verwendet.

B. 42 mg 9-Oxo-15ß-fliethyl-15oc-hydroxyprosta-5-eis,11,13-trans-trlensäuremethylester werden durch 20-minütige Beschallung bei 37 ⁰G in 30 ml der wie in Beispiel A beschrieben hergestellten Lipaselösung gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei 25 bis 26 ⁰C 15 Minuten lang magnetisch gerührt, wobei man den pH-Wert Während der Reaktion dauernd mit 1-normaler Natriumhydroxyd lösung auf 7,2 bis 7,4 hält. Das Reaktionsgernisch wird dann unter Verwendung einer 0,2-normalen Salzsäurelösung bis pH = 2,5 angesäuert und das Produkt durch mehrmalige Extraktion mit Aethylacetat und Aether aus der Lösung extrahiert; Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum

409883/U11

zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über 3 g Florisil chromatographiert, wobei man zunehmende Mengen Aethylacetat enthaltenden Aether zum Eluieren der Säule verwendet und die reine 9-Oxo-15ß-methyl-15a-hydroxyprosta-5-eis,11,13-transtriensäure (Formel XI, R-* - Methyl, R = Wasserstoff, η = 4) erhält.

Nach dem gleichen Verfahren werden ausgehend von den entsprechenden, in den Beispielen 11, I3 und 1*1 erhaltenen Alkylestern die folgenden Säuren erhalten: 9ß,15a-Dihydroxyprosta-5-eis,11,I3-trans-triensäure, 9ß,15a-Dihydroxy-20-äthylprosta-5-eis,11,I3-trans-triensäure,

9ß,15a-Dihydroxy-20-pentylprosta-5-eis,11,I3-trans-triensäure,

15ß-Methy1-9α,15α-dihydroxyprosta-5-eis,11,13-transtriensäure,

15ß-Propyl-9a,15a-dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis,11,I3-trans-triensäure,

9-Oxo-15ß-methyl-15a-h„ uroxy-20-bis-nor-prosta-5-cis,11,13-trans-triensäure,

9-Oxo-15a-hydroxy-15ß_r20-diäthylprosta-5-cis,ll,13-transtriensäure,

9-Oxo-i5ß-methyl-15a-hydroxy-20-äthylprosta-5-cis,11,13-trans-triensäure,

409883/U11

9-Oxo-15ß-ä thy l-lSa-hydroxyprosta-5-eis, 11,13-trans-tr iensäure,

9-0xo~ΙΗβ-propyl-15a-hydroxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure,

9-Oxo-15α-methyl-15ß-hydroxyprosta-5-els,11,13-trans-tr ionsäure,

9-Oxo-15ß-methyl-15α-hydroxy-20-pentylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure,

"15ß-Methyl-9α, 15a-dihydroxy-20-bis-nor-prosta-5~cis, 11,13-trans-triensäure,

15ß-Aethyl-9a, 15a-dihydroxy-20-methylprosta-5-'Cis, 11,13-trans-triensäure,·.

9α,15α-Dihydroxy-15ß,20-diäthylprosta-5-cis,ll,13-transtriensäure,' *

15ß-Methyl- 9ß, ^a-dihydroxyprosta- 5- eis, 11,13- trans- trien-" säure, ,^

15ß-MethyIr 9ß /15a-dihydroxy-20-äthylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure und

15ß-Methyl-9ß,15a-dihydroxy-20-pentylprosta-5-cis,ll,13-trana-triensäure. ·

Kin Ot«isoh aus 100 mg Skii 5-ei», 11,13-*trans-trlisnsäure, 0,4 ml Pyridin und 0,8 ml EssißsKure*nhydPid wird eine Stunde lang bei Raumtempera

409883/Un

tür gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Aethylacetat gelöst. 50 mg Natriumbisulf at v/erden zugesetzt, worauf die Lösung durch Ilatomeerierde filtriert wird, Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und ergibt 9α, 15α-Dia cetoxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure.

Nach.dem gleichen Verfahren, aber unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, Capronsäureanhydrid bzw. Cyclopentylpropionsäureanhydrid als Veresterungsmittel erhält man die 9a«15a-Dipropionoxy-, 9a,15a-Dicaproxy- bzw. QotjlSct-Dicyclopentylpropionoxyderivate der Prosta« 5-eis,11,13-trans-triensäure.

In ähnlicher Weise werden 9-Oxo-15a-hydroxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure und 9-Oxo-15α-hydroxy-20-äthy1-prosta-5-eis,11,13-trans-triensäure in die entsprechenden 15-Propionsäureester, 15-Capronsäureester bzw. 15-Cyclopentylpropionsäureester übergeführt.

Beispiel 17 .

Eine Lösung von 100 mg 9a»15<x-Dihydroxyprosta-5-CiS₄Il,13-trans-triensäure in 10 ml Methanol wird mit 3 «1 eln»r 0,1-normalen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch unter verminderten Druck zur Trockene eingedampft, wobei man das Natrlu«salz dir 9a prost*«5-ois,ll,13-.trans-trien8Mure erhKlt.

409883/H11

Wenn man in dem obigen Verfahren 1,1 molare Aequivalente Kaliumhydroxyd (in Form einer 0,1-normalen Lösung) anstelle von Natriumhydroxyd verwendet, wird dns Ka liumsa 1 ζ der 9a, 15a- Dihydroxy pro s ta- 5-c i s,11,13- tra ns · triensäure erhalten. ·

In ähnlicher Weise werden die Natrium- und Kaliumsalze der anderen, in den vorhergehenden Beispielen erhaltenen Prostansäurederivate hergestellt.

Beispiel l8

-Eine Lösung von 100 mg 9a,15a~Dihydroxyprosta·- 5-eis,11,13-trans-triensäure in 10 ml Methanol wird mit einem Gemisch aus 3 ml konzentrierter Ammoniaklösung und 5 ml Methanol versetzt. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft, wobei man das Ammoniumsalz der 9cc, 15a-Dihydroxyprosta-5-eis, 11,13-trans-triensäure erhält.

Wenn man in dem obigen Verfahren Dimethylamin, Diäthylamin oder Dipropylamin anstelle von Ammoniak verwendet, werden die entsprechenden Salze der 9a,15a-Dihydroxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure erhalten.

In ähnlicher Weise werden die Ammonium-, Dimethylamin- , Diäthylamin- undDipropyläminsalze der 9a,15cc~Dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis,11,I3-trans-triensäure,

4098 83/Uli

9-Oxo-15a-hydroxyprosta-5-eis,ll,13-trans-triensäure bzw. 9ß, 15a-Dihydroxyprosta-5~cis,ll,I3-trans-triensäure hergestellt.

Beispiel 19

Eine Lösung von 200 mg 9a,15a-Dihydroxyprosta-5-cis,11,13-trans-triensäuremethylester in 2 ml Methylenchlorid wird mit 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 0,4 ml frisch destilliertem Dihydropyran versetzt. Das Reakt3o.nsgemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Einige Tropfen Pyridin werden zugesetzt, worauf das Gemisch' mit Aether verdünnt wird. Die ätherische Lösung wird mit zu 50 % gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei annähernd 0 ⁰C zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man reinen 9oc,15a-Bis-tetrahydropyran-2'-yloxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester erhält.

Bei der Hydrolyse der Methylestergruppe nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird 9a,15a-Bis-tetrahydro-.pyran-2'-yloxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäure erhalten.

In- ähnlicher Weise, aber unter Verwendung von Dihydrofuran und 4-Methoxydihydropyran anstelle von Dihydropyran in dem obigen Verfahren werden 9a,15a~Bis»tetrahydro-

409883/1411

furan- 2' -yloxyprosta-5-eis,11, I3-trans-triensäure bzw. 9a-»15a-Bis- (4^!-methoxytetrahydropyran-4'-yloxy)-prosta~ 5-ClSjIl, 13-trans-triensa'ure über die entsprechenden Methylester erhalten.

In gleicher Weise werden 9ßil5oc-Dihydroxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester, 9a,15a-Dihydroxy-20-äthylprosta-5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester und 9-Oxo-15α-hydroxyprosta-5-eis,11,13-trans-triensäuremethylester in die entsprechenden Bis- oder Mono-tetra-. hydropyranylather, -tetrahydrofuranyläther oder -(4-methoxytetrahydropyranyl)-äther übergeführt.

409883/U11

Claims

worin R ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung:

0R^J

bedeutet, worin R Wasserstoff oder eine in herkömmlicher Weise hydrolysierbare Ester- oder Aethergruppe

darstellt, R Hydroxyl oder eine zu einem in herkömmlicher Weise hydrolysierbaren Ester oder Aether veresterte bzw. verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, R^ Methyl, Aethyl oder Propyl darstellt, R Wasserstoff, eine niedere Alky!gruppe oder ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxisches Kation bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 9 darstellt, wobei die gewellten

409883/Ui'i

Linien bedeuten, dass der betreffende Substituent in der α- und/oder B-Konfiguration vorliegt, und wobei, falls R α-ständig ist; die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R^ gebundene Hydroxylgruppe ß-ständig ist und/ falls R ß-ständig ist, die an das gleiche-Kohlenstoffatom wie R gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch ge-

kennzeichnet, dass R Sauerstoff und R Wasserstoff bedeuten.

"5..- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R α-Hydroxyl und B-Wasserstoff und

4
R Wasserstoff bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R B-Hydroxyl und α-Wasserstoff und

4 « ■

R Wasserstoff bedeuten.

5· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η = 4 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η = 6 ist.

7· Verbindung nach Anspruch 1 der Formel .(.A),

2 4

worin R Sauerstoff, R Hydroxyl, R V/asserstoff und η 4 bedeuten, d.h. ^-, trans-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliehe Salze.

8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (A),

A0 9 8 83/U11

worin R Sauerstoff, R Hydroxyl, R .Methyl und n 4 bedeuten, d.h. 9-Oxo-15a-hydroxyprosta-5-cis, 11, 13-trans-triensäuremethylester.

9, Verbindung nach Anspruch 1 der Formel .(A),

2 4

worin R Sauerstoff, R Hydroxyl, R Wasserstoff und η 6 bedeuten, d.h. g-Oxo-l^-hydroxy-^O-äthylprosta-^-cis, 11,13-trans-triensäure und" deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (A),

P 4

worin R α-Hydroxyl und ß-Wasserstoff, R Hydroxyl, R Wasserstoff und η 4 bedeuten, d.h. 9^ajl5o^t--Dihydro'xyprosta-5-cis,ll,13-trans-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (A),

2 4

worin R a-Hydroxyl und B-Wasserstoff, R Hydroxyl, R Methyl und η 4 bedeuten, d.h. 9a,15a-Dihydroxyprosta-5-cis,11,13-trans-triensäuremethylester.

12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (A),.

P ' 4 worin R a-Hydroxyl und ß-Wasserstoff, R^ Hydroxyl, R Wasserstoff und η β bedeuten, d.h. 9a,15a-Dihydroxy-20-äthylprosta~5-cis,ll,r5-trans-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

■ 13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (A),

P 4

worin R B-Hydroxyl und α-Wasserstoff, R Hydroxyl, R Viasserstoff und η 4 bedeuten, d.h. 9P.«15o.-Dihydroxyprosta-

409883/U11

5-cis,11,ll-trana-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

14. Verbindung nach Anspruch 1 .der Formel (A),

■ 2 4

worin: R ß-Hydroxyl und α-Wasserstoff, R Hydroxyl, R Methyl und η 4 bedeuten, d.h. 9B,15a-Dihydroxyprosta-5-cis, 11,lüj-trans-triensäuremethylester.

15. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (A),

2 4

worin R ß-Hydroxyl und α-Wasserstoff, R Hydroxyl, R Wasserstoff und η-6 bedeuten, d.h. 9ß»15ct-Dihydroxy-20-äthylprosta-5-cis,11,H-trans-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

16. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B), worin R Sauerstoff, R · ß-Methyl, R Wasserstoff und η 4 bedeuten, d.h. g-Oxo-lSß-methyl-lfja-hydroxyprosta-S-cis,llilVtrans-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

17. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B), worin R Sauerstoff, R^ ß-Methyl, R Methyl und η 4 be-

deuten, d.h. g-

ois,ll»ll-trans-triensäuremethylester.

3,8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B), worin K Sauerstoff, R -ß-Methyl, R Wasserstoff und η β bedeuten, d.h. ^

S-ciBillin-trans-triensäure und deren nicht toxische,.

pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

40988371411

19. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B),

• "Z ]f

worin R α-Hydroxyl und ß-Wasserstoff, H ß-Methyl, R Wasserstoff und η 4 bedeuten, d.h. 15ß-Methyl-9ä,15adihydroxyprosta-5-cis,ll,r5-trons-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

. 2Q. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B),

• ^ 4

worin R α-Hydroxyl und ß-Wasserstoff, R ß-Methyl, R Methyl und η 4 bedeuten, d.h. 15ß-Methyl-9a,15a-dihydroxyprosta-5-^ci^si Hi13-trans~triensäuremethylester.

21. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B), worin R α-Hydroxyl.und ß-Wasserstoff, R^ ß-Methyl, R Wasserstoff und η 6 bedeuten, d.h. 15ß-Methyl-9α,15α- ' dihydroxy-20-äthylprosta-5-ciSjllj13-trans-triensäure und deren nicht toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze. .

22. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B),

^ · ^! 4 worin R ß-Hydroxyl und α-Wasserstoff, R * ß-Methyl, R Wasserstoff und η 4-bedeuten, d/.h.

S-oiSjllill-trans-fcriensaure und deren toxische, pharmazeutisch unbedenkliche Salze, 21* Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (B),

χ 4 worin R ß-Hydroxyl und α-Wasserstoff, R' ß-Methyl, R Methyl und η 4 bedeuten, d.h. 15ß-Methyl-9ß,15a-dihydroxyprar.ta-5-cis, 11, l^-trans-triensäuremethylester.

24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

409883/1411

der Formel:

COOR

oder

(B)

worin R ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung:

OR"

bedeutet, worin R Wasserstoff oder eine in herkömmlicher Weise hydrolysierbare Ester- oder Aethergruppe darstellt,

2 ■ ^: "
R Hydroxyl oder eine zu einem in herkömmlicher V/eise

hydrolysierbaren Ester oder Aether veresterte bzw. verätherte Hydroxylgruppe bedeutet, R* Methyl, Aethyl oder Propyl darstellt, R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch unbedenkliches, nicht toxisches Kation bedeutet und η eine ganze Zahl von 2 bis 9 darstellt., wobei die gewellten Linien bedeuten, dass der betreffende Substituent die α- und/oder ß-Konfi-

409883/1411

guration hat, und wobei, falls R α-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R-* gebundene Hydroxylgruppe ß-ständig ist,und, falls R ß-ständig ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie R^ gebundene Hydroxylgruppe α-ständig ist, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) bei einer Verbindung der Formel: H

(CH₀) -CH,

worin η die obige Bedeutung hat, die Lactolgruppe veräthert und die Hydroxylgruppe der Kohlenwasserstofflcette verestert, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel:

OH

OCH-;

OAc

erhält;

(b) die Methoxygrupp« j η der in Stufe (a) er-

£09883/141 1

haltenen-Verbindung hydrolysiert; .

(e) das in Stufe (b) erhaltene Lactol mit dem von 5-Tr:ohenylphosphoniopentansäure und Natriummethylsulfinylcarbanlon abgeleiteten Wittigreagenz zu der entsprechenden Verbindung der Formel:

COOH

OAc

kondensiert; . .-

' , (d) die ^-Hydroxylgruppe in der in Stufe (c) erhaltenen Verbindung oxydiert; ■

'. (e) die 15a-Acetoxygruppe in der in Stufe (d) erhaltenen Verbindung hydrolysiert;

(f) die Carboxylfunktion verestert und die 9-Oxogruppe reduziert, wobei ein Gemisch der entsprechenden 9&- und 9ß-Hydroxyisomeren der Formel:

.COOCH

(CH₂)_n-CH,

0 9 8 8 3/H Π

erhalten wird;

" ■ (g) die 15a-Hydroxylgruppe der in Stufe (f) erhaltenen Verbindung selektiv oxydiert;

(h). die in Stufe (g) erhaltene Verbindung mit einem Methyl-, Aethyl- oder. Propylmagnesiumhalogenid behandelt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel:

HO H

COOCH

worin R Methyl, Aethyl oder Propyl bedeutet, erhalten wird;

(i) die in Stufe (h) erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel:

COOCH

4 09883/U11

worin R^ die obige Bedeutung hat, oxydiert;

(-j)" die Methylestergruppc in der in Stufe (f). (h) bzw. (i) erhaltenen Verbindung hydrolysiert, um· dir entsprechende freie Säure herzustellen; und

(k) gegebenenfalls die sekundären Hydroxylgruppen verestert oder veräthe.rt und/oder die Carboxylgruppen verestert oder in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt. .

25) Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Stufe (e) unter der .Einwirkung "der-in- dem Medusenhaupt Plexaura homomalla enthaltenen Enzyme ausführt.

26) Heilmittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1-23.

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