DE2627704C2 - Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2627704C2 DE2627704A DE2627704A DE2627704C2 DE 2627704 C2 DE2627704 C2 DE 2627704C2 DE 2627704 A DE2627704 A DE 2627704A DE 2627704 A DE2627704 A DE 2627704A DE 2627704 C2 DE2627704 C2 DE 2627704C2
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Akihiko Takarazauka Sugie
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Bicycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel:
40
HO R2
worin
45
R ein Wasserstoffatom oder einen Cp bis C5-Alkylrest;
R, einen C1- bis Q-AIkylrest und
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C,- bis C4-Alkylrest bedeuten,
sowie die pharmakologisch unbedenklichen Salze der Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom ist. so
Unter »C|- bis C8-Alkylresten« sind gcrad- oder verzwcigtkcttige Alkylrcste mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Pentyl-, tr-Methyl-n-pentyl- oder avr-Dimethyl-n-pcntylrestc, zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Bicycloheptenverbindungen der angegebenen Formel besitzen verschiedene günstige pharmakologische Wirkungen und eignen sich als Antimagengeschwürmittel, Inhibitoren der Magensaftsekretion, Steuerstoffe für das Zentralnervensystem und weheneinleitende Mittel.
Im einzelnen hat es sich gezeigt, daß die Bicyclohhepten-Derivate der angegebenen Formel eine Antigastrointestinalgeschwür-Aktivität entfalten, d. h. sie inhibieren eine übermäßige Sekretion der Magensäure sowie die Bildung von Gastrointesünalge°chwüren oder aber sie vermögen bei Säugetieren und Menschen Gastrointestinalgeschwüre zu heilen. Sie sind dem bekannten Prostaglandin E2 zwar in der Wirkungsstärke unterlegen, besitzen jedoch neben einer größeren Stabilität eine länger anhaltende Wirkung als Mittel gegen eine Magenüber-Säuerung.
Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Bicycloheptenverbindungen eine merkliche Antireserpin- oder Antitctrabenazin-Aktivität und können somit als psychotrope Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva, verwendet werden.
Schließlich hat es sich noch gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Bicycloheptenverbindungen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben und folglich als weheneinleitende Mittel zum Einsatz gebracht werden können.
Die crfindungsgemäßcn Bicycloheptenverbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
Verfahren (a)
Durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
YO
worin R, und R2 die vorstehende Bedeutung haben und Y für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy-Schutzrest steht, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel:
(RO3P=CH-(CHj)3-COOM
in der R'ftir einen Aryirest steht und M ein AlkaJimetalfatom darstellt.
Im Falle, daß Y für einen Hydroxy-Schutzrest steht, kann das erhaltene Produkt hydrolysiert und die freie Carbonsäure in ein pharmakologisch unbedenkliches Salz überfuhrt werden.
Die Wittig-Reaktion läßt sich unter Verwendung von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Äquivalent(en) Wittig-Reagens der angegebenen Formel in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder Hexan, oder Dimethylsulfoxid, durchführen. Obwohl die Umsetzung üblicherweise bei Raumtemperatur erfolgt, läßt sie sich je nach dem Fortschreiten der Umsetzung durch Erwärmen oder Abkühlen steuern. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und den zu verwendenden Reaktionsteilnehmern ab, sie beträgt in der Regel 2 bis 30 h.
Das Wittig-Reagens der angegebenen Formel läßt sich durch übliche bekannte Umsetzung (vgl. E. J. Carey, J. Amer. Chem. Soc, Band 91, Seite 5675, 1969) einer Verbindung der Formel:
(R')3P—CH2-A-COOH (m-a)
Br"
mit einer Base herstellen.
Die bei der geschilderten Umsetzung erhaltene Bicycloheptenverbindung läßt sich aus dem Reaktionsgemisch abtrennen.
Verfahren (b)
Durch Reduzieren einer Carbonylverbindung der Formel:
COOR
ι / ι _
in welcher die Reste R und R, die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel. Die erhaltenen Carbonsäuren können gegebenenfalls in pharmakologisch unbedenkliche Salze überfuhrt werden.
Für die Reduktion eignen sich sämtliche bekannte Reduktionsmittel, die ohne Angriff der Ester- oder Säurereste oder der Kohlenstoff-Kohlenstoß'-Doppelbindungen lediglich ketonische Carbonylreste zu reduzieren vermögen. Beispiele für solche Reduktionsmittel sind Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- oder Zinkborhydride, Lithium-(tri-tert.-butoxy)-aluminiumhydrid, Metalltrialkoxyborhydride, beispielsweise Natriumtrimethoxyborhydrid, Aluminiumalkoxide, z. B. Aluminiumisopropoxid, Aluminiumäthoxid. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Alkohols, von üioxan,Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach der Reaktionstempcratur und dem verwendeten Reduktionsmittel sehr verschieden sein.
Die Reaktionstemperatur kann von -200C bis +200C reichen.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Bicyclohepten-Derivute lassen sich in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abtrennen und reinigen.
Verfahren (c)
Durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
in welcher die Reste R und R, die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel:
R2-M'
in welcher R2 die vorstehende Bedeutung besitzt und M' für einen Halogenmagnesiumrest oder ein Alkalime-Utllatom steht oder einer Bicycloheptenverbindung der allgemeinen Formel:
COOR
in welcher R und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel:
R1-M'
in welcher R: und M' die vorstehende Bedeutung haben.
Die erhaltenen Carbonsäuren können gegebenenfalls in pharmakologisch unbedenkliche Salze überfuhrt werden.
Die Umsetzung kann unter Verwendung von 1 bis 1,5 Äquivalent(en) metallorganischer Verbindung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder Dimethoxyäthan, oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
Die metallorganische Verbindung läßt sich nach üblichen bekannten Verfahren herstellen. Die Reaktionsbedingungen können je nach der Reaktionstemperatur und der verwendeten metallorganischen Verbindung sehr verschieden sein. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen sollte die Reaktionstemperatur vorzugsweise etwa 00C bis 100C betragen.
Die bei dieser Verfahrensweise erhaltenen neuen Bicycloheptenverbindungen lassen sich nach übliche bekannten Verfahren abtrennen und reinigen.
Die pharmakologisch unbedenklichen Salze der erfindungsgemäßen Bicycloheptenverbindungen sind diejenigen mit pharmazeutisch unbedenklichen Metallkationen, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium- oder Ammonium- oder Aminkationen.
Die erfindungsgemäßen Bicycloheptenverbindungen können oral oder sublingual oder durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion in einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht (als Magensäuresekretionsinhibitoren und Magengeschwüre verhindernde oder heilende Mittel) und etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht als Antidepressiva verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangmaterialien lassen sich nach den im folgenden näher beschriebenen Reaktionen und Maßnahmen herstellen. Die Bicycloheptenverbindungen gemäß Anspruch 6 werden entsprechend der Schrittfolge in den Reaktionsschemata A und B, die Bicycloheptenverbindungen gemäß Anspruch 5 entsprechend der Schrittfolge des Reaktionsschemas C hergestellt.
(1)
Reaktionsschema A
\yOH
(3)
(4)
COOR
^COOR
(8)
COOR
\/OH
(7)
0OR
[a]
COOR
[b]
Im Reaktionsschema 1 besitzen die Reste R und R| die angegebene Bedeutung. Der Rest AC steht für einen Acylrest oder einen N-Alkylcarbamoylrest.
(3)
CH2OH VOAC
(15)
-CHO
(18)
Reaktionsschema B
CHO VOAC
(13)
■CN
(16)
COOR
CHO
(14)
(17)
COOR
COOR
COOR
[d]
In dem Reaaktionsschema B besitzen die Reste R, R, und AC die angegebene Bedeutung.
Reaktionsschema C
CHO
YO
HO
YO1
[a'l
Ib'l
(24)
(27)
YO'
/^CHO
YO
[C]
Im Reaktionsschema C besitzen die Reste R,, R2 und Y die angegebene Bedeutung.
Die Verbin-dung (4) erhält man aus der Verbindung (1) durch die Schrittfolge Reduktion, Monoacylierung, Tosylierung, Cyanierung und Hydrolyse. Die Umwandlung der Verbindung (4) zur Verbindung (5) umfaßt eine Hydrolyse, Lactonisierung und gegebenenfalls Reduktion. Die Verbindung (5) wird unter Bildung eines Hemiacetals reduziert und mit einem Wittig-Reagens behandelt, wobei eine Carbonsäureverbindung (6) entsteht. Die Verbindung (6) wird weiter verestert oder mit einem Amin behandelt, wobei eine Verbindung (7) entsteht.
Die Verbindung (7) wird mit Collin's-Reagens oxidiert und mit einem Wittig-Reagens umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (a) erhalten wird.
Andererseits wird die Aldehydverbindung (8) mit einer katalytischer! Menge Essigsäure und Piperidin epimerisiert und anschließend mit einem Wittig-Reagens zu der Verbindung der Formel (b) umgesetzt. Die Umwandlungen der Verbindung (3) in die Verbindungen (c) und (d) sind im Reaktionsschema B dargestellt.
Die Umwandlungen der Verbindung (3) zur Verbindung (16) umfaßt die Reihenfolge Oxidation, Epimerisierung, Reduktion, Tosylierung, Cyanierung und gegebenenfalls Reduktion. Die Umwandlungen der Verbindung (16) zu den Verbindungen (c) und (d) laufen nach praktisch denselben Stufen ab, wie sie im Reaktionsschema A dargestellt sind. Die Herstellung der Formylmethylenverbindungen a' bis d' sind im Reaktionsschema C wiedergegeben.
Die Umwandlungen der Verbindung (16) und (4) zu den Verbindungen (19), (22), (25) und (27) laufen in praktisch entsprechenden Schritten ab. Die Enonverbindungen (19) und dergleichen) werden mit einem Reduktionsmittel, z. B. Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert oder mit einer metallorganischen Verbindung, z. B. Methylmagnesiumjodid, behandelt, wobei die entsprechenden Hydroxyverbindungen (20 und dergleichen) entstehen. Die Hydroxyverbindungen (20 und dergleichen) werden mit einem Reduktionsmittel, z. B.
Diisobutylaluminiumhydrid, mit oder ohne Schutz eines Hydroxylrestes mit einem Hydroxy-Schutzrest, z. B. Dihydropyranrest, zu den Formylmethylenverbindungen a' bis d'reduziert.
Die erfindungsgemäßen Bicycloheptenverbindungen besitzen drei Asymmetriezentren. Demzufolge fallen unter die angegebene Formel sämtliche Stereoisomeren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die in den Beispielen angegebenen Werte für die IR-Spektren wurden mit einem handelsüblichen Spektralphotometer aufgenommen. Die in den Beispielen angegebenen Keinresonanzspektren wurden ebenfalls mit einem handelsüblichen Gerät mit TMS als innerem Standard au/genommen.
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 3,08 g 2,3-Endobishydroxymethylbicyclo-[2,2,l]hept-5-en in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml Pyridin wird bei einer Temperatur von 0-50C mit 2,4 g Pivaloylchlorid versetzt. Dann wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und schließlich in 100 ml Benzol eingegössen. Die erhaltene Benzolschicht wird mit 30 ml einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,2 g eines öligen Rohprodukts, das auf Aluminiumoxid Chromatographien wird.
Mit einem 10 : l-Benzol/Äthylacetat-Gemisch werden 3,4 g eines öligen 2-Endo-hydroxymethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,l]hept-5-ens eluiert.
IR t££ (cm"1): 3600-3200, 2975, 2925, 2875, 1730, 1480, 1280, 1160.
b) Eine Lösung der 3,4 g des nach a) hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo-[2,2,l]hept-5-ens in 10 ml trockenem Benzol und 10 ml Pyridin wird bei einer Temperatur von 0-50C mit 2,8 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, worauf die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht und dann noch 1 h bei einer Temperatur von 700C gerührt wird. Hierauf wird die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 100 ml Benzol und 30 ml 10%iger Salzsäure eingegossen. Die sich hierbei bildende organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,7 g des gewünschten Tosylat-Derivats in öliger Form erhalten werden. Das erhalter.e ölige Tosylat-Derivat wird 1 h mit NaCN in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 95 bis 1100C umgesetzt, wobei 3,0 g des gewünschten 2-Endocyanmethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,l]hept-5-ens erhalten werden.
IR v™?: 2975, 2925, 2875, 2250, 1730, 1480, 1280, 1160.
Die erhaltenen 3,0 g des Cyanmethyl-Derivats werden in 13 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung eingetragen und darin 7 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zum Ansäuern mit konzentrierter HCl versetzt. Nun wird das saure Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wird die gewünschte ölige Substanz mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei werden 2,0 g eines öligen 2-Endohydroxymethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en-3-endoessigsäurelactons erhalten.
OR v^: 2975, 2925, 2875, 1740, 1480, 1430, 1390, 1350, 1320, 1260, 1160, 1150, 1100, 1040.
c) Eine gerührte Lösung von 2,9 g des nach b) hergestellten 2-Endohydroxymethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en-3-endoessigsäureIactons in 30 ml Toluol wird nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von -700C tropfenweise unter Rühren mit 3,0 g Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h bei einer Temperatur von -700C weitergerührt, worauf vorsichtig eine Lösung von wäßrigem Ammoniumchlorid zugesetzt wird. Dann wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein öliges Hemiacetal erhalten wird.
Gleichzeitig werden 15,58 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in eine aus Natriumhydrid (65 %, 2,6 g) und Dimethylsulfoxid zubereitete Lösung von Natriummethylsulfinylcarboniat eingetragen, worauf die Mischung 10 min bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt wird. Dann wird das erhaltene Wittig-Reagens tropfenweise mit dsm in der geschilderten Weise hergestellten Hemiacetal in 5 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wird es mit 50 ml Benzol verdünnt und in Wasser eingegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Dann wird die gewünschte Carbonsäure mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Carbonsäure-Rohderivat erhalten wird. Dieses wird mit Methanol und konzentrierter Schwefelsäure (in Spuren) verestert, wobei das gewünschte Carboxylat als Rohprodukt erhalten wird. Bei einer Rei-η igung durch Chromatographieren auf Kieselsäure erhält man 3,8 g des gewünschten öligen 2-Endohydroxy methyI-3 -endoKo'-carbomethoxy^'cis-hexenyO-bicycIoP^, 1 ]hept-5-ens.
IR V^; 3600-3200, 2950, 2850, 1740, 1440, 1240, 1160.
d) Ein Gemisch aus 150 ml trockenem Dichlormethan und 28 g Collin's-Reagens (vgl. J. C. Collins und Mitarbeiter in »Tetrahedron Letters« 1968, Seite 3363) wird bei einer Temperatur von etwa 10°C unter Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren mit einer kalten (0-10°C) Lösung von 500 mg des nach c) hergestellten 2-EndohydroxymethyI-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens in 100 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Nach weiterem lOminütigem Rühren werden 100 ml trockenes Benzol zugesetzt. Dann wird das Gemisch filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei wird ein öliges 2-Endoformyl-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en-Derivat erhalten.
Eine kalte (5° C) Suspension von Natriumhydrid (65 %,83 mg) in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 500 mg Dimethylhexanoylinethylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und dann auf eine Temperatur von 50C abgekühlt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nun mit einer Lösung des in der geschilderten Weise hergestellten
Endoformyl-Deriva s in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2 h wird Essigsäure zugesetzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Verdampfungrückstand wird in Benzol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Beim Chromatographieren auf Kieselsäuregel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel erhält
ίο man 530 mg des gewünschten 2-Endo-(3'-oxo-r-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-
bicyclo[2,2,l]hept-5-ens in öliger Form.
IR v^; 3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620, 1440, 1360, 1240, 1200, 1170.
In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von 2-Endohydroxy-methyl-3-exo-(6'-carbo-
methoxy-^'-cis-hexenyO-bicycloP^ljhept-S-ens ein öliges 2-Endo-(3'-oxo-r-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclof2,2,l]hept-5-en.
IR v™?; 3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, J620, 1460, 1440, 1360, 1240, 1160.
In entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphosphonat durch andere Wittig-Reagentien (vgl. J. Amer. Chem. Soc, Band 91, 1969, Seite 5675 und Chem. Rev., Band 74, Seite 87) erhält man folgende Verbindungen:
2-Endo-(3'-oxo-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept- 5-en (ölige Substanz)
IR v2£; 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1670, 1620, 1450, 1420, 1380.
2-Endo-(3'-oxo-r-trans-butenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR v^; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370.
e) 2,6 g des nach d) hergestellten 2-Endoformyl-3-endo-6'-carbornethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens werden epimerisiert*) und mit dem Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphosphonat umgesetzt, wobei 2,8 g eines öligen 2-Exo-(3'-oxo-r-trans-octenyI)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens erhalten werden.
IR V^; 3050, 2950, 2875, 1740, 1700, 1670, 1620, 1440, 1360, 1240, 1200, 1170.
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR ν™?; 3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620, 1460, 1360, 1240, 1170.
2-Exo-(3'-oxo-4'-methyl-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR v^; 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1660, 1620, 1460, 1420, 1380.
2 - Exo - (3' - oxo - 4',4' - dimethyl - Γ - trans - octenyl) - 3 - endo - (6' - carbomethoxy - 2' - eis - hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR v£J"; 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1620, 1460, 1360.
2-Exo-(3'-oxo-7'-methyl-r-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR v^:; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370,
*) Die Epimerisierung erfolgt in der Weise, daß das erhaltene Endoformyl-Derivat in 200 ml Benzol gelöst und tropfen-
6S weise mit 10 Tropfen Piperidin und 10 Tropfen Essigsäure versetzt wird. Dann wird die Reaktionslösung 2,5 h unter
StickstolTatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 5%iger Salzsäure, einer wäßrigen NaHCCVLösung und Wasser gewaschen, über MgS(>4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das 2-Exoformyl-Derivat erhalten wird.
2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-butenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR i££; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370.
Eine Lösung mit 500 mg des nach e) hergestellten 2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy^'-cis-hexenyO-bicycloP^lJhept-S-ens wird unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von -2O0C in ein Gemisch aus Zinkborhydrid, das aus 680 mg wasserfreien Zinkchlorids und 380 mg Natriumborhydrid in Dimethoxyäthan hergestellt worden war, eingetragen. Nach beendetem Eintragen wird das Rühren 4 h bei einer Temperatur von -200C und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Verbrauch des überschüssigen Zinkborhydrids durch Zugabe von Aceton wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei ein sirupöser Rückstand anfällt. Dieser wird durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die hierbei gebildete ölige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei eine ölige Substanz erhalten wird. Diese wird auf Kieselsäuregel Chromatographien. Beim Eluiuren mit Benzol erhält man 450 mg eines öligen 2-Exo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-he:[enyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens.
IR v^; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1360.
In entsprechender Weise erhält man folgende Verbindungen:
2-Endo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR v™?; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1360.
2 - Exo - (3' - hydroxy - 4' - methyl - Γ - trans - octenyl) - 3 - endo - (6' - carbomethoxy - 2' - eis - hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR ι£ϋ"; 3650, 3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1370, 1210.
|; 2 - Endo - (3' - hydroxy - 4' - methyl - Γ - trans - octenyl) - 3 - exo - (6' - carbomethoxy - 2' - eis - hexenyl)-
;·; bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
f IR ν™?; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1370, 1210.
,J 2-Exo-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-1'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-eis-hexenyl)-bi-
cyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
Γ IR ι& 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 1740, 1460, 1420, 1360, 1330, 1210, 1160.
I"\ 2 - Exo - (3' - hydroxy -T- methyl - Γ - trans - octenyl) - 3 - endo - (6' - carbomethoxy - 2' - eis - hexenyl)-
bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ö'ige Substanz)
·;■■ IR ν™? ; 3600-3200, 3050, 2975, 2950, 2850, 1740, 1450, 1430, 1370, 1210.
j 2-Endo-(3'-hydroxy-r-trans-butenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en
■ (ölige Substanz) so
!•■I IR »S 3600, 3200, 3050, 2950, 2850, 1740, 1450, 1370, 1340, 1240, 1160.
;·: 2-Endo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en
(ölige Substanz)
- IR ι-Ξ; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1440, 1360, 1250, 1160.
r g) Eine Lösung von 1,0 g des gemäß 0 hergestellten 2-Exo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbo-
!■;. methoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-ens in 20 ml Methanol und 10 ml einer 5%igen wäßrigen
!,, Natriumhydroxidlösung wird 2 h bei einer Temperatur von 0-50C gerührt, und dann unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei ein sirupöser Rückstand anfällt. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit Äther und zum Ansäuern auf einen pH-Wert von 3 mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung versetzt, worauf
die Ätherschicht abgetrennt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man
; 850 mg 2-Exo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicycIo[2,2,l]hept-
;'■ 5-en in Form einer öligen Substanz.
IR v™: ; 3600-2500, 3050, 2950, 2925, 2850, 1710, 1450, 1400, 1340. 1240.
In entsprechender Weise lassen sich die gemäß den Beispielen 10,2 c) und 3 hergestellten Esterderivate in die entsprechenden Carbonsäurederivate überfuhren.
Beispiel 2
a) Eine Lösung von 1,1 g des nach Beispiel 1 b)hergestellt2n2-Endocyanmethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,l]hept-5-ens in 25 ml Methanol und 20 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Benzol extrahiert, worauf die Benzoisch-cht gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man 700 mg eines öligen 2-Endocyanmethyl-3-endohydroxymethylbicyclo[2,2,l]hept-5-ens.
IR v™?; 3650-3150, 3050, 2950, 2250, 1420, 1340.
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 1 e) erhält man unter Verwendung des in der geschilderten Weise hergestellten 2-Exoformyl-Derivats bei der Umsetzung mit dem Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphosphonat 4,2 g eines öligen 2-Exo-(3'-oxo-lvirans-octenyl)-3-endocyanmethylbicyclo[2,2,ljhept-5-ens.
IR v™?; 2950, 2925, 2875, 2250, 1695, 1670, 1620, 1480, 1460, 1420, 1370, 1340.
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-4'-methyloctenyl)-3-endocyanmethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz) IR v™?; 3050, 2950, 2875, 2250, 1690, 1660, 1620, 1460, 1420, 1380, 1340, 1220, 1180.
2 - Endo - (3' - oxo - Γ - trans - octenyl) - 3 - exocyanmethylticycloP^lJhept - 5 - en (ölige Substanz) IR v^T; 3050, 2950, 2875, 2250, 1700, 1670, 1630, 1480, 1460, 1420: 1340.
2-Endo-(3'-oxo-l'-trans-4'-methylocten>l)-3-exocyanmethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz) IR v^™; 3050, 2950, 2925, 2875, 2250, 1710, 1660, 1620, 1460, 1420, 1380, 1340, 1220.
b) Entsprechend den Ausführungen von Beispiel 10 erhält man durch Reduktion des Oxoderivats die folgenden Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien werden gemäß Beispiel 2 a) hergestellt.
2 - Exe - (3' - hydroxy - Γ - trans - octenyl) - 3 - endocyanmethylbicyclo[2,2,l]hept - 5 - en (ölige Substanz) IR C; 3600-3200, 2950, 2925, 2850, 2250, 1460, 1420, 1340.
2-Exo-(3'-hydroxy-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-endocyanmethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR v^T; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2875, 2250, 1460, 1420, 1380, 1340, 1250.
2-Endo-(3'-hydroxy-4'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-exocyanmethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
IR ν™?; 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 2250, 1460, 1420, 1380, 1250.
2 - Endo - (3' - hydroxy - Γ - trans - octenyl) - 3 - exocyanmethylbicyclo[2,2,l]hept - 5 - en (ölige Substanz) IR V^; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 2250, 1460, 1420, 1340.
2-Endo-(3'-hydroxy-4'-äthyl-l'-trans-octenyl)-3-exocyanmethylbicyclo[2,2,l]heptan (ölige Substanz) IR v™?; 3600-3200, 2950, 2875, 1460, 1420, 1400, 1330, 1140.
c) EineLösungvon 1,2 g des nach Beispiel 2 b) hergestellten 2-Exo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endocyanmethylbicyclo[2,2,l]hept-5-ens, 3 g Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Dichlormethan wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,3 g des gewünschten 2-Exo-(3'-tetrahydropyranyloxy-r-trans-octenyOO-endocyanmethylbhycloP^.nhept-S-ens in Form einer öligen Substanz erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung der in der geschilderten Weise hergestellten Tetrahydropyranyläther in 20 ml Toluol werden bei einer Temperatur von -60°C bis -50°C unter Stickstoffatmosphäre 9,7 mMol Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zutropfen gelassen.
Das Rühren wird bei einer Temperatur von -7O0C 4 h fortgesetzt, worauf 5 ml einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zugesetzt werden. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml einer l%igen wäßrigen Salzsäurelösung versetzt und das Ganze 30 min bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird die gebildete organischen Schicht abgetrennt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,3 g 2-Exo-(3'-tetrahydropyranyloxy-l'-trans-octenyl)-3-endoformylmethylbicyclo[2,2,l]hept-5-ens in Form einer öligen Substanz erhalten werden.
IR μ™1;1; 3050, 2975, 2950, 2800, 2700, 1720, 1470, 1460, 1440, 1370, 1350, 1340.
Eine Lösung von aus Natriumhydrid (50%, 1,476 g) und 30 ml Dimethylsulfoxid zubereitetem Natriummethylsulfinylcarboniat wird mit 6,8 g 4-CarboxybutyltriphenyIphosphoniumbromid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 2O0C 20 min gerührt wird.
Zu dem erhaltenen Wittig-Reagens wird das in der geschilderten Weise hergestellte Formylmethyl-Derivat in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 h bei einer Temperatur von etwa 25° C gerührt und schließlich mit 100 ml Benzol verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird tropfenweise unter Kühlen und Rühren mil Wasser versetzt. Hierauf wird die abgetrennte wäßrige Schicht sorgfältig mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung angesäuert. Die gebildete ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatschicht mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man ein öliges Rohprodukt. Das ölige Rohprodukt wird mit Diazomethan in Äther verestert, worauf das hierbei erhaltene rohe Methylesterderivat auf Kieselsäure chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Benzol erhält man 550 mg 2-Exo-(3'-tetrahydropyranyIoxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbornethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en in Form einer öligen Substanz.
IR V^; 3050, 2950, 2875, 1740, 1470, 1450, 1440, 1370, 1240, 1020.
Das in der geschilderten Weise hergestellte Tetrahydropyranyläther-Derivat wird in eine Lösung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20 : 10 : 3) eingetragen, worauf die erhaltene Lösung 6 h bei einer Temperatur von 400C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der hierbei erhaltene ölige Rückstand wird ma Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliges 2-Exo-(3'-hydroxy-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en erhalten wird.
Das erhaltene Produkt wird aufgrund seines IR-Spektrums als die nach Beispiel 1 f) hergestellte Verbindung identifiziert.
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2 - Exo - (3' - hydroxy - 3' - methyl - Γ -trans - octenyl) -3 - endo- (6' - carbomethoxy -2' - eis - hexenyl) - bicyclo-[2,2,t]hept-5-en (ölige Substanz)
Diese Verbindung wird aufgrund ihres IR-Spektrums als die nach dem folgenden Beispiel 3 hergestellte Verbindung identifiziert.
2-Endo-(3'-hydroxy-r-trans-octenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en (ölige Substanz)
Diese Verbindung wird aufgrund ihres IR-Spektrums als die nach Beispiel 10 hergestellte Verbindung identifiziert.
Beispiel 3
Eine Lösung von 300 mg des nach Beispiel 1 e) hergestellten 2-Exo-(3'-oxo-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbörneihuxy-2'-cis-hexenyl)-bicyciö[2,2,i]hcpi-5-eiis in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur von 10-150C unter Rühren mit einer Lösung von 1,1 Äquivalent Methylmagnesiumjodid in trockenem Äther versetzt. Hierauf wird 2 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zersetzung des Komplexes durch Zusatz einer Lösung von wäßrigem Ammoniumchlorid wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Die hierbei erhaltene ölige Schicht wird mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man eine ölige Substanz, die auf Kieselsäure chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Benzol erhält man 263 mg eines öligen 2-Exo-(3'-hydroxy-3'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2'-cis-hexenyI)bicyclo[2,2,l]hept-5-ens.
60 IR V1Ji?; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740 1450, 1430, 1360.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Bicycloheptenverbindungen der allgemeinen Formel:
    COOR
    HO R2
    worin
    R ein Wasserstoffatom oder einen C,- bis C5-Alkylrest;
    R, einen Q- bis C8-Alkylrest und
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen C,- bis C4-Alkylrest bedeuten,
    sowie die pharmakologisch unbedenklichen Salze der Verbindungen, bei denen R ein Wasserstoffatom ist. 2. 2-Exo-(3'-hydroxy-1 '-trans-octenyO^-endo-iö'-carboxy^'-cis-hexenylJ-bicycIoP^, 1 Jhept-5-en.
    3. 2-Exo-(3'-hydroxy-3'-methyl-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carboxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en.
    4. 2-Exo-(3'-hydroxy-4',4'-dimethyl-l'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carboxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,l]-hept-5-en.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Bicycloheptenverbindung der allgemeinen Formel:
    Y0
    worin R, und R2 die vorstehende Bedeutung haben und Y für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy-Schutzrest steht, mit einem Wittig-Reagens der allgemeinen Formel:
    (RV=CH-(CHj)3-COOM
    in der R'für einen Arylrest steht und M ein Alkalimetallatom darstellt,
    umsetzt und im Falle, daß Tür Y ein Hydroxy-Schutzrest steht, die erhaltenen Produkte hydrolysiert und gegebenenfalls die freien Carbonsäuren in deren pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Bicycloheptenverbindung der allgemeinen Formel:
    (I T ^=* ~ COOR
    in welcher die Reste R und R| die vorstehende Bedeutung haben,
    mit einem Reduktionsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren in deren pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
    6(i 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1, dadurch
    gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Bicycloheptenverbindung nach Anspruch 6
    a) mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
    R2-M'
    in welcher R2 die vorstehende Bedeutung besitzt und M' für einen Halogenmagnesiumrest oder ein Alkalimetallatom steht oder
    b) eine BicycloheptenverbinduDg der allgemeinen Formel:
    O ,o
    in welcher R und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel:
    R1-M'
    in welcher Ri und M' die vorstehende Bedeutung haben,
    umsetzt und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Carbonsäuren in deren phaarmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
    8. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Bicycloheptenverbindung nach Anspruch 1 bis 4 sowie mindestens einen pharmazeutisch inerten Träger bzw. mindestens ein pharmazeutisch inertes Streck- oder Verdünnungsmittel.
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