DE2415765C2 - - Google Patents

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DE2415765C2
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Description

Die Erfindung betrifft Hydroxyoxocyclopent-an-und-en-säurederivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
und deren Enol-C₁ bis C₇-alkyläther, worin die Zeichen folgende Bedeutung haben:
R= Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Z= eine Carbonyl- oder Methingruppe der Formel -CH, wobei die durch die Punktierung gekennzeichnete Doppelbindung vorhanden ist, und m= 3 oder 4.
Typische Vertreter der Alkylreste R der obigen Formel sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, und deren verzweigtkettigen Isomeren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Carbonylgruppe ist, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Reduktionsmittel umsetzt. In dieser Formel haben R und m die oben angegebenen Bedeutungen. Beispiele für geeignete Reduktionsmittel sind: Alkaliborhydride (z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Natrium-cyanoborhydrid), Zink in Essigsäure, Zink in Alkanolen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Chrom in Essigsäure und Titantrichlorid (gepuffert in Ammoniumacetat-Essigsäure). Geeignete Lösungsmittel zur Durchführung der Alkaliborhydrid-Reaktion sind Wasser oder Wasser-Äthanol. Der Druck, bei dem die Reduktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Der Temperaturbereich liegt zwischen -20 bis 30°C und die Reaktionszeit beträgt von 1 Minute bis 4 Stunden (wobei Zeit und Temperatur im umgekehrten Verhältnis voneinander abhängig sind).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest darstellt, können hergestellt werden durch die Behandlung der entsprechenden Säure unter gleichzeitiger Bildung der Enoläther-Funktion mit einem Veresterungsmittel. Diese Enoläther haben die allgemeine Formel
in der der Alkylrest 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist. Als Veresterungsmittel können z. B. verwendet werden Diazoalkan (z. B. Diazomethan oder jede Verbindung, die Diazomethan in situ freisetzen kann), Methyljodidkaliumcarbonat in Dimethylformamid und Acetondialkylketal. Geeignete Lösungsmittel sind Methanol oder Dimethylformamid. Der Druck, bei dem die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Der Temperaturbereich liegt bei 0 bis 30°C. Die Reaktionszeit beträgt 1 Stunde bis 2 Tage.
Wenn Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden sollen, in der Z ein Methinrest bedeutet und in der die Doppelbindung im Ring vorhanden ist, wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Reduktionsmittel reduziert. Geeignete Reduktionsmittel sind Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in Benzol, Alkalialuminiumhydrid, Boran, Mono- oder Di-alkylboran. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Toluol, Äther und Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt zwischen 50 und 130°C. Der Druck, bei dem die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Der Temperaturbereich liegt zwischen -100 bis +10°C (bevorzugt -70°C) und die Reaktionszeit beträgt ½ bis 6 Stunden (wobei Temperatur und Zeit im umgekehrten Verhältnis zueinander stehen).
Bisher war es nicht bekannt, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel III selektiv und in sehr reiner Form zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z einen Methinrest bedeutet, reduzieren lassen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß dies auf vorstehend beschriebene Weise möglich ist. Die Methinverbindungen eröffnen einen neuen, eleganten Weg zur Herstellung von PGE₂-Derivaten, wie er nachstehend beschrieben wird. Außerdem lassen sich die racemischen Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Z einen Methinrest bedeutet, relativ leicht in ihre optisch aktiven Antipoden spalten, so daß auf diese Weise relativ einfach die reinen optisch aktiven Antipoden der genannten PGE₂-Derivate hergestellt werden können. Diese Spaltung der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I gehört nicht zum Gegenstand des Patents.
Die Herstellung der Ausgangsmaterialien, nämlich der 2,3,5-Trioxocyclopentanalkensäuren, ist analog dem Verfahren für 2,3,5-Trioxocyclopentanalkansäure, das in der DE-OS 21 63 115 beschrieben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von PGE₂-Derivaten mit einer Alkensäure-Seitenkette in der 1-Stellung des Cyclopentanrings der Verbindungen der allgemeinen Formel I. So können z. B. PGE₂-Derivat der allgemeinen Formel
hergestellt werden, in der R und m vorstehende Bedeutung haben, X eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylengruppe und R′ einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und die Schlangenlinie die absolute Konfiguration (R) oder (S) oder die epimere Mischung bedeuten. Diese PGE₂-Derivate werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z einen Methinrest bedeutet, hergestellt durch Reaktion mit einem Alkenyl-Kupfer Reagens der folgenden allgemeinen Formel
Die Herstellung dieses letztgenannten Reagens wird beschrieben von Corey und Beames in J. Am. Chem. Soc., 94, S. 7210 (1972). Ein Beispiel für die Herstellung eines typischen Prostansäurederivats ist die Umsetzung von Methyl-7-(2-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en)hept-5-enoat mit Dihydropyran, was den entsprechenden 3-Tetrahydropyran-2′-yl-äther ergibt, und die Reaktion dieses Äthers mit Lithium-(1-pentenyl)-(3-dimethyltertiärbutyl-silyloxy-1-octenyl-cupr-at, was dann das Methyl-7-[(3-tetrahydropyran-2′-yloxy)-2-(3-dimethylteriärbutyl-silo-xy-1-octenyl)-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-enoat ergibt. Die Entfernung der Schutzgruppen durch Umsetzung mit Essigsäure ergibt das gewünschte racemische Methyl-7-{3(RS)-hydroxy-2-[3(SR)-hydroxy-1-octenyl]-5-oxocyclopentan}hept-5-enoat und das racemische Methyl-7-{3(RS)-hydroxy-2-[3(RS)-hydroxy-1-octenyl]-5-oxocyclopentan}hept-5-enoat.
Die PGE₂-Derivate, die aus den Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I hergestellt werden, zeigen anti-ulcerogene Wirksamkeit und wirken außerdem empfängnisverhütend und auch auf das zentrale Nervensystem.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen werden die Temperaturen in Graden Celsius und die Stoffe in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht Volumenteile ausdrücklich genannt werden. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist dasselbe wie zwischen Gramm und Milliliter. Die NMR-Spektren wurden auf einem 60- oder 100-megaHertz Instrument gemessen, wobei Tetramethylsilan als innerer Standard verwendet wurde; die Angaben erfolgen in Teile/Million [ppm) ( δ ). Die Werte der spezifischen Drehung beziehen sich auf die D-Linie des Natriums (in Chloroform) bei den angegebenen Konzentrationen und Temperaturen.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,54 Teilen 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)-hept-5-cis-ensäure in 11 Teilen Wasser wurde neutralisiert durch die Zugabe von verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid. Die neutralisierte Lösung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt; an diesem Punkt wurden 0,037 Teile Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr 50 Minuten lang bei 0 bis 5°C gerührt und dann durch die Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde verschiedene Male mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne konzentriert und ergab weiße Kristalle der racemischen 7-[3(RS)-Hydroxy-2,5-dioxocyclopentan)]hept-5-cis-ensäure. Der Schmelzpunkt lag bei 83 bis 85°C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2,99 Teilen racemischer 7-[3(RS)-Hydroxy-2,5-dioxocyclopentan]hept-5-cis-ensäure in 26,7 Teilen Methanol (unter Stickstoff) wurden unter Rühren 10,18 Volumenteile Aceton-dimethylketal zugegeben, gefolgt von 3,97 Volumenteilen 1,14% methanolischem HCl. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur etwa 48 Stunden lang stehengelassen und wurde dann vom Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck getrennt. Eine kleine Menge Äther wurde hinzugefügt und die Mischung wurde weitere 48 Stunden stehengelassen, dann in Benzol, enthaltend 1% Triäthylamin, gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit verdünntem wäßrigem Kaliumcarbonat und Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit. Es wurden weiße Kristalle von racemischem Methyl-7-[4(RS)-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-eno-at erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 77 bis 78°C. Die NMR-Maxima lagen bei δ 3,69, δ 3,98, δ 4,29 und δ 5,39 [ppm].
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 0,26 Teilen racemischem Methyl-7-[4(RS)-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-eno-at in einer Mischung aus 3,3 Teilen Tetrahydrofuran und 3,8 Teilen Toluol (unter Stickstoff) wurden tropfenweise bei -70°C 0,33 Volumenteile von 3,3 molarem Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)aluminat in benzolischer Lösung gegeben. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur ungefähr 5½ Stunden fortgesetzt und danach wurde der Reaktionsmischung Methanol zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten Rühren ließ man die Mischung auf Zimmertemperatur aufwärmen, und sie wurde dann auf einen pH-Wert von 2 angesäuert durch Hinzufügung von verdünnter Salzsäure. Die erhaltene zweiphasige Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit und ergab so das Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Adsorption in einer chromatographischen Kieselsäure-Säule, gefolgt durch Eluierung mit Äthylacetat in Benzol und ergab als Öl racemisches Methyl-7-[3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat, mit NMR-Maxima bei etwa δ 3,68, δ 5,57 und δ 7,19 [ppm].
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 0,24 Teilen racemischem Methyl-7-[3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat in 3,2 Teilen Isopropylalkohol wurde eine Lösung hinzugefügt, die aus 0,04 Teilen Natriumhydroxid und 1 Teil Wasser bestand. Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5°C etwa 16 Stunden stehengelassen. Danach wurde die Reaktionsmischung angesäuert durch die Hinzufügung von 1,1 Volumenteilen 1-normaler Salzsäure und wurde dann zu einem kleinen Volumen bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck konzentriert. Die Extraktion dieser sauren Mischung mit Äthylacetat ergab eine organische Lösung, die mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen wurde, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft wurde. Die Reinigung des so erhaltenen Rohprodukts wurde durchgeführt mittels Adsorption in einer chromatographischen Kieselsäure-Kolonne, gefolgt von einer Eluierung mit Äthylacetat in Benzol. Es wurde so die racemische 7-[3(RS)-Hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-ensäure erhalten mit NMR-Maxima bei etwa δ 5,57 und δ 7,19 [ppm].
Die folgenden Beispiele 5 und 6 betreffen die nicht zur Erfindung gehörige Weiterverarbeitung.
Beispiel 5
142 Teile racemisches Methyl-7-[3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat wurde gelöst in 2,2 Teilen Methanol und 0,27 Teilen Pyridin. Zu der Mischung wurden 119 Teile 2(R)-Aminoxyisocapronsäure (caproic acid) zugegeben und die Mischung wurde dann ungefähr 5 Minuten lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Äthylacetat aufgenommen, zunächst mit verünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und dann in einer Kieselerde-Kolonne mit 15% Äthylacetat-Benzol als Eluierungsmittel eluiert und ergab reines Methyl-7-{3(R)-hydroxy-5-[(1-carboxyisoamyl)oxyimino]cyclopent-1-en}hept-5-cis-enoat und reines Methyl-7-{3(S)-hydroxy-5-[(1-carboxyisoamyl)oxyimino]cyclopent-1-en}hept-5-cis-enoat.
0,22 Teile des obigen (R)-Hydroxy-5-oxims wurden in 9,8 Teilen redestilliertem Tetrahydrofuran gelöst und dann mit 1,7 Teilen Ammoniumacetat in 17 Teilen Wasser behandelt und ergab ein Zweiphasensystem. Zu der Mischung wurde 1 Volumenteil einer 20%igen wäßrigen Lösung von Titanchlorid gegeben und die Mischung wurde unter Stickstoff bei 60°C ungefähr eine Stunde gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Die konzentrierte Lösung wurde dann mit Äthylacetat-Benzol verdünnt, mit Äthylacetat-Äther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit und ergab Methyl-7-[3(R)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat mit einer spezifischen Drehung von +2,4° bei 20°C und einer Konzentration von 0,083%.
Bei Anwendung des obigen Verfahrens unter Verwendung der entsprechenden 3(S)-Hydroxy-5-oxim-Verbindung wurde das Methyl-7-[3(S)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat erhalten.
Beispiel 6
Wenn die freien Säuren der Verbindungen gemäß Beispiel 5 hergestellt werden sollen, wird das Verfahren gemäß Beispiel 5 Absatz 1 wiederholt und ergibt die 3(R)- und 3(S)-Hydroxyoximester. Die getrennten Oximester werden dann hydrolysiert wie in Beispiel 4 angegeben und ergeben die reine 7-{3(R)-Hydroxy-5-[(1-carboxyisoamyl)oxyimino]-cyclopent-1-en}hept-5-cis-ensäure und die reine 7-{3(S)-Hydroxy-5-[(1-carboxyisoamyl)oxyimino]-cyclopent-1-en}-hept-5-cis-ensäure.
Die 3(R)- und 3(S)-Hydroxy-oximsäuren werden dann weiter behandelt wie in Absatz 2 und 3 des Beispiels 5 angegeben und ergeben die 7-[3(R)-Hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-ensäure und die 7-[3(S)-Hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-ensäure.

Claims (7)

1. Hydroxyoxocyclopent-an-und-en-säurederivate der allgemeinen Formel und deren Enol-C₁ bis C₇-alkyläther, worinR= Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Z= eine Carbonyl- oder Methingruppe der Formel -CH, wobei die durch die Punktierung gekennzeichnete Doppelbindung vorhanden ist, und m= 3 oder 4sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Methylrest ist.
3. Racemische 7-[3(RS)-Hydroxy-2,5-dioxocyclopentan]-hept-5-cis-ensäure.
4. Racemisches Methyl-7-[4(RS)-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-eno-at.
5. Racemisches Methyl-7-[3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat.
6. Racemisches 7-[3(RS)-Hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-ensäure.
7. Verfahren zur Herstellung von racemischem Methyl-7-[3(RS)-hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat oder der entsprechenden freien Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(2,3,5-Trioxocyclopentan)hept-5-cis-ensäure mit Natriumborhydrid selektiv reduziert,
die erhaltene racemische 7-[3(RS)-Hydroxy-2,5-dioxocyclo-pentan]hept-5-cis-ensäure mit Acetondimethylketal verestert,
das erhaltene racemische Methyl-7-[4(RS)-hydroxy-2-methoxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-eno-at mit Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat in Benzol reduziert und
gegebenenfalls das erhaltene Methyl-7-[3(RS)hydroxy-5-oxocyclopent-1-en]hept-5-cis-enoat mit Natriumhydroxid unter Bildung der freien Säure hydrolysiert.
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