DE2627704A1 - Neue bicycloheptenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue bicycloheptenverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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DE2627704A1 DE19762627704 DE2627704A DE2627704A1 DE 2627704 A1 DE2627704 A1 DE 2627704A1 DE 19762627704 DE19762627704 DE 19762627704 DE 2627704 A DE2627704 A DE 2627704A DE 2627704 A1 DE2627704 A1 DE 2627704A1
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Description

Neue Bicycloheptenverbindungen, Verfahren zu ihrer Her- . stellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Bicyclohepten-Derivate, insbesondere neue Bicycloheptonverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie mindestens eines der Bicyclohepten-Derivate enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Bicyclohepten-Derivate der allgemeinen Formel:
A-Z
[I]
worin bedeuten:
A einen C^- bis C^-Alkylenrest;
B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
-2-609882/1225
ein Wasserstoffatom, einen C1- bis Cg-Alkylrest, C^- bis Cg-Alkoxyalkyl-, Cc.- bis Cy-Cycloalkyl-, C5- bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, C7- bis C10-Arylalkyl-(Aralkyl-) oder C7- bis C1Q-Aryloxyalkylrest;
R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C^-Alkylrest und
Z einen Carboxyl-, Cp- bis Cc-Alkoxycarbonyl- oder C1- bis Cc-Carbamoylrest,
sowie deren nicht-toxische Salze, im Falle, daß der Rest Z für einen Carboxylrest steht.
Unter "Cp- bis C^-Alkylenresten" sind Alkylenreste mit bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthylen-, Propylen- und Butylenreste, zu verstehen. Unter"C1- bis Cg-Alkylresten" sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Pentyl-, a-Methyl-n-pentyl- oder α,α-Dimethyl-n-pentylreste, zu verstehen.
Bevorzugte Beispiele der C^- bis Cg-Alkyloxyalkylreste sind A'thoxyäthyl-, Äthoxypropyl-, Pentpxymethyl-, Pentoxyäthyl-, Hexoxyäthyl- oder Hexoxymethylreste.
Bevorzugte Beispiele für Cc- bis Cy-Cycloalkylreste bzw. Cc- bis Cg-Cycloalkylalkylreste sind Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylreste.
-3-
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Bevorzugte Beispiele der Arylreste sind Phenyl- und mit C1- bis C^-Alkylresten, C^- bis C^-Alkoxyresten oder Halogenatomen substituierte Phenylreste. Bevorzugte Beispiele der Cy- bis C10-Arylalkylreste sind Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropylreste.
Bevorzugte Beispiele der Cy- bis C10-Aryloxyalkylreste sind Alkylreste mit gegebenenfalls halogensubstituierten, z.B. chlor- oder bromsubstituierten, oder mit C,.- bis C^- Alkyl- oder Cj- bis C^-Alkoxyresten substituierten Phenoxyresten.
Bevorzugte Beispiele der C2- bis Cc-Älkoxycarbonylreste sind Methoxycarbonyl- und Äthoxycarbonylreste. Bevorzugte Beispiele der C1- bis Cc-Carbamoylreste sind Carbamoyl-, Monoalkylcarbamoyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl- oder N-Äthylcarbamoylreste, sowie Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl-, z.B. N-Dimethylcarbamoyl- oder Ν,Ν-Dläthylcarbamoylreste.
Die erfindungsgemäßen Bicyclohepten-Derivate der Formel I besitzen verschiedene günstige pharmakologische Wirkungen und eignen sich als Antimagengeschwürmittel, Inhibitoren der Magensaftsekretion, Steuerstoffe für das Zentralnervensystem und weheneinleitende Mittel.
Im einzelnen hat es sich gezeigt, daß die Bicyclohepten-Derivate der Formel I eine Antigastrointestinalgeschwür-Aktivität entfalten, d.h. sie inhibieren eine übermäßige Sekretion der Magensäure sowie die Bildung von Gastrointestinalgeschwüren oder aber sie vermögen bei Säugetieren und Menschen Gastrointestinalgeschwüre zu heilen.
-4-609882/1225
Ferner besitzen.die Bicyclohepten-Derivate der Formel I eine, merkliche Antireserpin- oder Antitetrabenazin-Aktivität und können somit als psychotrope Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva, verwendet werden.
Schließlich hat es sich noch gezeigt, daß die Bicyclohepten-Derivate der Formel I eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur ausüben und folglich als weheneinleitende Mittel zum Einsatz gebracht werden können.
Besonders gut geeignete Bicyclohepten-Derivate der Formel I sind solche der folgenden allgemeinen Formel:
HO
worin die Reste R^, Rp, A und Z die angegebene Bedeutung besitzen. Diese Verbindungen besitzen insbesondere gute Eigenschaften als MagensäureSekretioninhibitoren und. Steuerstoffe bzw. Regulatoren für das Zentralnervensystem.
Bevorzugte Bicyclohepten-Derivate der Formel I sind solche der allgemeinen Formel:
cooR
609882/1225 -5-
- 5 - 2527704
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest;
R"^ einen C^- bis Cy-Alkyl-, C^- bis Cg-Alkyloxyalkyl-, Cc- bis Cy-Cycloalkyl-, C,-- bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Cy- bis C^Q-Arylalkyl- oder Cy- bis C^Q-Aryloxyalkylrest und
R"2 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest.
Die erfindungsgemäßen neuen Bicyclohepten-Derivate der Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
Verfahren (a):
Erfindungsgemäße Bicyclohepten-Derivate der allgemeinen Formel:
- COOH
HO
worin die Reste A, B, X, R. und Rp die angegebene Bedeutung besitzen, lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
X -
YO Xl2
609 8 82/1225
worin die Reste B, X, R^ und R^ die angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxy-Schutzrest steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(R')3P = CH - A - COOM (III)
worin der Rest A die angegebene Bedeutung besitzt, R1 für einen Arylrest steht und M ein Alkalimetall bedeute·^ und, sofern Y einen Hydroxy-Schutzrest, z.B. einen Tetrahydropyranylrest oder Alkoxyalkylresi^ darstellt, Hydrolysieren der erhaltenen Produkte herstellen.
Die Wittig-Reaktion läßt sich unter Verwendung von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 4 Äquivalent(en) Wittig-Reagens der "Formel III in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol oder Hexan, oder Dirnethylsulfoxid, durchführen. Obwohl die Umsetzung üblicherweise bei Raumtemperatur erfolgt, läßt sie sich je nach dem Fortschreiten der Umsetzung durch Erwärmen oder Abkühlen steuern. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur und den zu verwendenden Reaktionsteilnehmern ab, siebeträgt in der Regel 2 bis 30 h.
Das Wittig-Reagens der Formel III läßt sich durch übliche bekannte Umsetzung (vgl. E.J. Carey "J. Amer. Chem. Soc", Band 91, Seite 5675 - 1969 -) einer Verbindung der Formel:
(R'U£ -CH9-A-COOH (Ill-a)
^B" ά
-7-60 9 8 82/1225
mit einer Base herstellen.
Das bei der geschilderten Umsetzung erhaltene Bicyclohepten-Derivat läßt sich aus dem Reaktionsgemisch abtrennen. Die
im !falle, daß der Rest Y für einen Hydroxy-Schutzrest steht, erhaltenen Bicyclohepten-Derivate können in üblicher bekannter· Weise hydrolysiert und gereinigt werden.
Verfahren (b):
Neue Bicyclohepten-Derivate der allgemeinen Formel:
.A- Z
[Id]
worin die Reste A, B, X, R^ und Z die angegebene Bedeutung besitzen, lassen sich durch Reduzieren einer Carbonylverbindung der Formel:
A-Z
CIV]
worin die Reste A, B, X, Z und R^ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel herstellen. Für diese Reduktion eignen sich sämtliche bekannte Reduktionsmittel,
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die ohne Angriff der Ester- oder Säurereste oder der Kohlenstoff -Kohlen'stoff-Doppelbindungen lediglich ketonische Carbonylreste zu reduzieren vermögen. Beispiele für solche Reduktionsmittel sind Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- oder Zinkborhydride, Lithium-(tri-tert.-butoxy)aluminiumhydrid, Metalltrialkoxyborhydride, beispielsweise Natriumtrimethoxyborhydrid, Aluminiumalkoxide, z.B. Aluminiumisopropoxid, Aluminiumäthoxid und dergleichen. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols, von Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen können je nach der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Reduktionsmittel sehr verschieden sein.
Die Reaktionstemperatur kann von -20° bis +200C reichen.
Die bei diesem Verfahren erhaltenen Bicyclohepten-Derivate lassen sich in üblicher bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch abtrennen und reinigen.
Verfahren (c):
Neue Bicyclohepten-Derivate der allgemeinen Formel:
-A-Z
[IeJ
worin die Reste A, B, X, Z und R^ die angegebene Bedeutung
—9—
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besitzen und R'2 für einen C^- bis C^-Alkylrest steht, lassen sich durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin die Reste A, B, X, Z und R^ die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
R«2 - M' (V)
worin R'2 die angegebene Bedeutung besitzt und M1 für ein Magnesiumhalogenid oder Alkalimetall steht, oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
A-Z 0
worin die Reste A, B, Z, X und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel:
R^ - M' (VII)
worin M1 die angegebene Bedeutung besitzt und der Rest R',, dem Rest R^ (mit Ausnahme der Bedeutung eines Wasserstoffatoms) entspricht, herstellen.
-10-
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Die Umsetzung kann unter Verwendung von 1 bis 1,5 Äquivalent (en) organischer Metallverbindung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, oder Dirnethoxyäthan, oder eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
Die organische Metallverbindung läßt sich nach üblichen bekannten Verfahren herstellen. Die Reaktionsbedingungen können je nach der Reaktionstemperatur und der verwendeten organischen Metallverbindung sehr verschieden sein. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen sollte die Reaktionstemperatur vorzugsweise etwa 0° bis 100C betragen.
Die bei dieser Verfahrensweise erhaltenen neuen Bicyclohepten-Derivate lassen sich nach üblichen bekannten Verfahren abtrennen und reinigen.
Sofern der Rest Z die Bedeutung -COOH besitzt, können die Bic3'-clohepten-Carbonsäurederivate der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt werden.
Die pharmakologisch unbedenklichen Salze der erfindungsgemäßen Bicyclohepten-Verbindungen sind diejenigen mit pharmazeutisch unbedenklichen Metallkationen, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calcium- oder Ammonium- oder Aminkationen.
Die neuen erfindungsgemäßen Bicyclohepten-Derivate können oral oder sublingual oder durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion in einer täglichen Dosis von etwa
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1 bis 100 mg/kg Körpergewicht (als Magensäuresekretioninhibitoren und Magengeschwüre verhindernde oder heilende Mittel) und etwa 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht als Antidepressive verabreicht v/erden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien lassen sich nach den im folgenden näher beschriebenen Reaktionen und Maßnahmen herstellen. Die Bicyclohepten-Verbindungen
der Formel IV werden entsprechend der Schrittfolge· in den Reaktionsschemata A und B, die Bicyclohepten-Verbindungen der Formel II entsprechend der Schrittfolge des Reaktionsschemas C hergestellt.
Reaktionsschema A:
OH . rfTV^ OH
-12-609882/1225
A-Z
s* CHO
(8)
.A-Z
[IVa]
A-Z
Im Reaktionsschema A besitzen die Reste A, B, 2 und R1 die angegebene Bedeutung. Der Rest Ac steht für einen Acylrest oder einen N-Alkylcarbamoylrest.
Reaktionsschema B:
,CHO "•v/OAC
CHO
(3)
(13)
CH2OH
(15)
CN OH
(16)
.A-Z
v~— OH
(17)
-13-
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A-Z
A-Z
[IVc]
--CHO
(18)
,A-Z
Bf I ^R [IVd]
In dem Reaktionsschema B besitzen die Reste A, B, R,., Z und Ac die angegebene Bedeutung.
-14-
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2027704
ΙΌ
S=S
O O
ON
id
ro
ω.
ro
SL rf·
H-O
ts
CQ CQ O
tr ο
OJ Ω
H M O
M M
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Im Reakt ions schema C besitzen die Reste B, R-., R2, X und Y die angegebene Bedeutung.
Die Verbindung (4) erhält man aus der Verbindung (1) durch die Schrittfolge Reduktion, Monoacylierung, Tosylierung, Cyanierung und Hydrolyse. Die Umwandlung der Verbindung (4) zur verbindung (5) umfaßt eine Hydrolyse, Lactonisierung und gegebenenfalls Reduktion. Die Verbindung (5) wird unter Bildung eines Hemiacetals reduziert und mit einem Wittig-Reagens behandelt, wobei eine Carbonsäureverbindung (6) entsteht. Die Verbindung (6) wird weiter verestert oder mit einem Amin behandelt, wobei eine Verbindung (7) entsteht. Die Verbindung (7) wird mit Colling *s-Reagens oxidiert und mit einem Wittig-Reagens umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (IVa) erhalten wird.
Andererseits wird die Aldehydverbindung (8) mit einer katalytischen Menge Essigsäure und Piperidin epimerisiert und anschließend mit einem Wittig-Reagens zu der Verbindung der Formel (PPd) umgesetzt. Die Umwandlungen der Verbindung (3) in die Verbindungen IVc und IVd sind im Reaktionsschema B dargestellt.
Die Umwandlungen der Verbindung (3) zur Verbindung (16) umfaßt die Reihenfolge Oxidation," Epimerisierung, Reduktion, Tosylierung, Cyanierung und gegebenenfalls Reduktion. Die Umwandlungen der Verbindung (I6)^zu den Verbindungen IVc und IVd laufen nach praktisch denselben Stufen ab, wie sie im Reaktionsschema A dargestellt sind. Die Herstellung der Formylmethylenverbindungen Ha bis d sind im Reaktionsschema C wiedergegeben.
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Die Umwandlungen der Verbindimg (16) und (4) zu den Verbindungen (19), (22), (25) und (27) laufen in praktisch entsprechenden Schritten ab. Die Enonverbindungen (19 und dergleichen) werden mit einem Reduktionsmittel, z.B. Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert oder mit einer metallorganischen Verbindung, z.B. Methylmagnesiumjodid, behandelt, wobei die entsprechenden Hydroxyverbindungen (20 und dergleichen) entstehen. Die Hydroxyverbindungen (20 und dergleichen) werden mit einem Reduktionsmittel, z.B. Diisobutylaluminiumhydrid, mit oder ohne Schutz eines Hydroxylrestes mit einem Hydroxy-Schutzrest, z.B. Dihydropyranrest, zu den Formylmethylenverbindungen Ha bis Hd reduziert.
Die erfindungsgemäßen Bicyclohepten-Derivate besitzen drei Asymmetriezentren. Demzufolge fallen unter die angegebene Formel sämtliche Stereoisomeren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Die in den Beispielen angegebenen Werte für die IR-Spektren wurden mit einem handelsüblichen Spektralphotometer aufgenommen. Die in den Beispielen angegebenen Kernresonanzspektren wurden ebenfalls mit einem handelsüblichen Gerät mit TMS als innerem Standard aufgenommen.
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,08 g 2,3-Endobishydroxymethylbicyclo-[2,2,1 ]hept-5-en in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und 5 ml Pyridin wird bei einer Temperatur von 0° bis 50C mit 2,4 g
-17-
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Pivaloylchlorid versetzt. Dann wird die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und schließlich in 100 ml Benzol eingegossen. Die erhaltene Benzolschicht wird mit 30 ml einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung und dann mit Wasser gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 4,2 g eines öligen Rohprodukts, das auf Aluminiumoxid chromatographiert wird.
Mit einem 10:1-Benzol/Äthylacetat-Gemisch werden 3,4 g eines öligen 2-Endo-hydroxymethyl-3--endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens eluiert.
IRV™=im (cm"1): 3600-3200, 2975, 2925, 2875, 1730, 1480,
1280, 1160
Beispiel 2
Eine Lösung der 3,4 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyelo[2,2,1]hept-5-ensAn 10 ml trockenem Benzol und 10 ml Pyridin wird bei einer Temperatur von 0° bis 50C mit 2,8 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt, worauf die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht und dann noch 1 h lang bei einer Temperatur von 700C gerührt wird. Hierauf wird die Reaktionslösung in ein Gemisch aus 100 ml Benzol und 30 ml 10biger Salzsäure eingegossen. Die sich hierbei bildende organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5,7 g des gewünschten Tosylat-Derivats in öliger Form erhalten werden. Das erhaltene ölige Tosylat-Derivat wird 1 h lang mit NaCN in Di-
-18-
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methylsulfoxid bei einer Temperatur von 95° bis 11O°C umgesetzt, wobei 3,0 g des gewünschten 2~Endocyanomethyl-3-endo-pivaloyloxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens erhalten werden.
; 2975' 2925' 2875» 225°» 175°» 148°» 1280» 11β0
Die erhaltenen 3,0 g des Cyanomethyl-Derivats werden in 13 ml einer 20%igen Natriumhydroxidlösung eingetragen und darin 7 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zum Ansäuern mit konzentrierter HCl versetzt. Nun wird das saure Reaktionsgemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wird die gewünschte ölige Substanz mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei werden 2,0 g eines öligen 2-Endohydroxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en-3-endoessigsäurelactons erhalten.
IRV lilm; 2975, 2925, 2875, 1740, 1480, 1430, 1390, 1350, 1320, 1260, 1160, 1150, 1100, 1040
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 150 ml trockenem Dichlormethan und 28 g Collin's-Reagens (vgl. J.C. Collins und Mitarbeiter in "Tetrahedron Letters", Seite 3363 - 1968 -) wird bei einer Temperatur von etwa 1O0C unter Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren mit einer kalten (0° bis 100C) Lösung von 3,0 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-Endohydroxyme-
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thyl-3-endopivaloyloxymethylt»icyclo[2,2,1 ]hept-5-ens in 100 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Nach weiterem 10-minütigen Rühren werden 100 ml trockenes Benzol zugesetzt. Dann wird das Gemisch filtriert, worauf das FiItrat unter vermindertem Druck eingeengt wird. Hierbei wird ein öliges 2-Endoformyl-Derivat erhalten. Das erhaltene Endoformyl-Derivat wird in 200 ml Benzol gelöst und tropfenweise mit 10 Tropfen Piperidin und 10 Tropfen Essigsäure versetzt. Dann wird die Reaktionslösung 2,5 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 5%iger Salzsäure, einer wäßrigen NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter vermindertem ^ruck eingeengt, wobei 2,5 g eines öligen 2-Exoformyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens erhalten werden.
Kernresonanzspektrum in CCl^: 9,7 (Formylproton)
Das erhaltene Exoformyl-Derivat wird in absolutem Äthanol bei einer Temperatur von 0° bis 100C mit Natriumborhydrid reduziert, wobei ein öliges 2-Exohydroxymethyl-3~endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en erhalten wird.
Entsprechend den in Beispiel 2 geschilderten Maßnahmen erhält man 1,1 g eines öligen 2-Endohydroxymethyl-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens.
irVf";111; 3400, 2225, 1430, 1350, 1260, 118O
-20-
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Beispiel 4
Eine gerührte Lösung von 2,9 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2-Endohydroxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en-3-endoessigsäurelactons in 30 ml Toluol wird nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von -7Q°C tropfenweise unter Rühren mit 3,0 g Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h lang bei einer Temperatur von -700C ■weitergerührt, worauf vorsichtig eine Lösung von wäßrigem Ajtfmoniumchlorid zugesetzt wird. Dann wird das Gemisch filtriert, das FiItrat wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein öliges Hemiacetal erhalten wird.
Gleichzeitig werden 15»58 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in eine aus Natriumhydrid (65%, 2,6 g) und Dimethylsulfoxid zubereitete Lösung von Natriumdimethylsulfinylcarbanid eingetragen, worauf die Mischung 10 min lang bei einer Temperatur von etwa 200C gerührt wird. Dann wird das erhaltene Wittig-Reagens tropfenweise mit dem in der geschilderten Weise hergestellten Hemiacetal in 5 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wird es mit 50 ml Benzol verdünnt und in Wasser eingegossen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Dann wird die gewünschte Carbonsäure mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein Carbonsäure-Rohderivat erhalten wird. Dieses wird mit Methanol und konzentrierter Schwefelsäure (in Spuren) verestert, wobei das gewünschte Carboxylat als Rohprodukt er-
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halten wird. Bei einer Reinigung durch Chromatographieren auf Silikagel erhält man 3,8 g des gewünschten öligen 2-Endohydroxymethyl-3-endo-(6»-carbomethoxy-2*-cis-hexenyl) bicyclo[2,2,1]hept-5-ens.
; 3600-3200, 2950, 2850, 1740, 1440, 1240, 1160
Beispiel 5
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 4 wird 1 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, mit dem Wittig-Reagens (4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid) behandelt und schließlich verestert, wobei 600 mg des gewünschten 2-Endohydroxymethyl-3-exo-(6!-carbomethoxy-2l-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens in öliger Form erhalten werden.
3600-3200, 2950, 2850, 1740, 1440, 1240, 1160
Beispiel 6
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 3 werden 500 mg des gemäß Beispiel 4 hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-endo-(6l-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens mit Collin's-Reagens zu einem öligen 2-Endoformyl-3-endo-(6 *-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1jhept- 5-en oxidiert.
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Eine kalte (5°C) Suspension von Natriumhydrid (65%, 83 mg) in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit einer Lösung von 500 mg Dimethylhexanoylmethylphosphonat in trockenem Tetrahydrofuran.versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisoh "bei Raumtemperatur 1,5h lang gerührt und dann auf eine Temperatur von 50C abgekühlt.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nun mit einer Lösung des in der geschilderten Weise hergestellten Endoformyl-Derivats in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2 h wird Essigsäure zugesetzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Verdampfungsrückstand wird in Benzol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Beim Chromatographieren auf Silikagel unter Verwendung von Benzol als Eluiermittel erhält man 580 mg des gewünschten 2-Endo-(3!-oxo-1l-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens in öliger Form.
' 2950' 2875' 1740' 1695> 167O> 1620» 1360, 1240, 1200, 1170
In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung des ge mäß Beispiel 5 hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-exo-(6' carbomethoxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens ein öliges 2-Endo-(3*-oxo-1i-trans-octenyl)-3-exo(6t-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en·
3050, 2950, 2875, 1740, 1695, 1670, 1620, 1460, 1440, 1360, 1240, 1160
-23-609882/1225
In entsprechender Weise, jedoch unter Ersatz des Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphosphonat durch andere Wittig-Re^entien (vgl. "J. Am. Chem. Soc", Band 91, Seite 5675 - 1969 - und »Chem. Rev.", Band 74, Seite 87) erhält man folgende Verbindungen:
2-Endo-(3 *-oxo-4«-methyl-1«-trans-octenyl)-3-exo-(6f-carbomethoxy-2f-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1J-hept-5-en (ölige Substanz)
; 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1670, 1620, 1450, 1420, 1380
2-Endo-(3 *-oxo-1*-trans-butenyl)-3-exo(6 f-carbomethoxy-2f cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370
Beispiel 7
Entsprechend den Ausführungen in Beispielen 3 und 6 werden 2,6 g des gemäß Beispiel 6 hergestellten 2-Endoformyl-3-endo-(6l-carbomethoxy-2 f-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens epimerisiert und mit dem Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphosphonat umgesetzt, wobei 2,8 g eines öligen 2-Exo-(3 f-oxo-1*-trans-octenyl)-3-endo-(6 f-carbomethoxy-2!-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens erhalten werden.
3050, 2950, 2875, 1740, 1700, 1670, 1620, 1440, 1360, 1240, 1200, 1170
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In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-EXQ-C31 -oxo-11-trans-octenyl)-3-exo-(6t-carl!omethoxy-2!- cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (Ölige Substanz)
'' 305°» 295°» 2875s 174°* 1695> 1β70> 1620,1460, 1360, 1240, 11?0
methoxy-2!-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2;?1 ]hept-5-en (ölige Substanz)
]5i; 3050, 2950y 2925, 2875f 1740, 1690, 1660, 1620,
IJIcX
1460, 1420, 1380
2-Exo-(3f-oxo-4',4ä-dimethyl-1!-trans-octenyl)-3-endo-(6' carbomethox3i'-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en (öli ge Substanz)
j 3050, 2950, 2925, 2875, 1740, 1690, 1620, 1460, 1360
2-Exo-(3 f-oxo-7f-methyl-1'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2 ' -cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz )
3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1670, 1620, 1440, 1370
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2-Endo- (3' -oxo-1 *-trans-butenyl)-3-exo- (6 * -carbomethoxy-2 cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,i]hept-5-en, (ölige Substanz)
; 305°» 295°» 285°> 1740' 169°» 1670' 1620' 144°» 1370
2-Exo-(3!-oxo-4t-cyclohexyl-1 l-trans-rbutenyl)-3-endo-(6icarbomethoxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
Film
IR V max j 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1660, 1620, 1450,
1380, 1240
2-Exo-(3 f-oxo-4r-phenyl-1t-trans-butenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2f-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
Film. 3050^ 2950^ 2850^ 1740> i6gOj 1670^ 162O> i440i 1370
2-Exo-(3f-oxo-1r-trans-propenyl)-3-endo-(6 »-carbomethoxy-2l-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
Film· 3050, 2950, 2925, 1740, 1690, 1470, 1370, 1340, 1280
2-Exo-(3 *-oxo-1 i -trans-4'~amyloxybutenyl)-3-endo-(6f-carbomethoxy-2r-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz
-26-
609882/1225
; 3050, 2950, 2850, 1740, 1690, 1620, 1440, 1360
2-Exo-(3T-oxo-5 f-äthoxy-1t-trans-pentenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz
IR^ ^m; 3050, 2975, 2875, 1740, 1700, 1670, 1620, 1440, 1380, 1$0, 1250, 1180
2-Exo- (3f -oxo-1f -trans-4 l-phenoxybutetiyl)-3-endo- (6' -carbomethoxy-2l-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz
), 2875, 1740, 1690, 1620, 1600, 1500, 1440, 1370, 1220, 1170
2-Exo-(3f-oxo-1*-trans-4*-p-fluorphenoxybutenyl)-3-endo-(6 * carbomethoxy-2«-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz
; 2950, 2850, 1740, 1695, 1620, 1600, 1500, 1440, 1220, 1110
Beispiel 8
Eine Lösung von 1,1 g des gemäß Beispiel 2 hergestellten 2-Endocyanomethyl-3-endopivaloyloxymethylbicyclo[2,2,1jhept-5-ens in 25 ml Methanol und 20 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druok eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit Benzol extrahiert, worauf die
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Benzolschicht gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man 700 mg eines öligen 2-Endocyanomethyl-3-endohydroxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens.
3650-3150, 3050, 2950, 2250, 1420, 1340
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 3 erhält man unter Verwendung von 4,5 g des Endohydroxymethyl-Derivats ein öliges 2-Exoformyl-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en.
Kernresonanzspektrum in CCl^: 9,75 ppm (Pormylproton)
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 7 erhält man unter Verwendung des in der geschilderten Weise hergestellten 2-Exoformyl-Derivats bei der Umsetzung mit dem Wittig-Reagens Dimethylhexanoylmethylphosphonat 4,2 g eines öligen 2-Exo-(3*-oxo-1'-trans-octenyl)-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens.
? 295°» 2925> 2875> 2250> 1695' 167°» 1620> 1480» 1460, 1420, 1370, 1340
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-Exo-(3f-oxo-1«-trans-4 *-aethyloctenyl)-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,i]hept-5-en (ölige Substanz)
3050, 2950, 2875, 2250, 1690, 1660, 1620, 1460, 1420, 1380, 1340, 1220, 1180
-28-609882/1225
2127704
2-Endo- (3'-OXO-I-1 -trans-octenyl )-3-exocyanomethylbicyclo-[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3050, 2950, 2875, 2250, 1700, 1670, 1630, 1480, 1460, 1420, 1340
2-Endo-(3*-oxo-1f-trans-4{-methyloctenyl)-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3O5O> 2950' 2925» 2875' 2250' 1710' 166°» 1620> 1460, 1420, 1380, 1340, 1220
2- (4 *-Phenyl-3'-oxo-1*-trans-butenyl)-3-cyanomethylbicyclo-[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
IR^ max* 3ΟβΟ> 29β0» 293°» 285°' 225°» 1β90' 1β70' 1620» 1460, 1370.
Beispiel 9
700 mg des gemäß Beispiel 3 hergestellten 2-Endohydroxymethyl-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens werden unter Atmosphärendruck mit 5% Pd auf C in Methanol hydriert. Die erhaltene methanolische Lösung wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, worauf das Piltrat eingeengt wird. Hierbei erhält man 700 mg eines öligen 2-Endohydroxymethyl-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,1]heptans.
; 3600-3100, 2925, 2225, 1450, 1420
-29-
609882/1225
212770*
Entsprechend den Ausführungen in Beispiel 8 erhält man unter Verwendung des in der geschilderten Weise hergestellten Endohydromethyl-Derivats 710 mg eines öligen 2-Endo-(3f. oxo-1'-trans-4'-äthyloctenyl)-S-exocyanomethylbicyclo[2,2,1 heptans.
IRVl^lm; 2950, 2875, 2250, 1690, 1660, 1620, 1460, 1420,
1380
Beispiel 10
Eine Lösung mit 500 mg des gemäß Beispiel 7 hergestellten 2-Exo-(3'-oxo-1·-trans-octenyl)-3-endo-(6!-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens wird unter Rühren und Kühlen auf eine Temperatur von -200C in ein Gemisch aus Zinkborhydrid, das aus 680 mg wasserfreien Zinkchlorids und 380 mg Natriumborhydrid in Dimethoxyäthan hergestellt worden war, eingetragen. Nach beendetem Eintragen wird das Rühren 4 h lang bei einer Temperatur von -200C und dann dne weitere h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Verbrauch des überschüssigen Zinkborhydrids durch Zugabe von Aceton wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wobei ein sirupöser Rückstand anfällt. Dieser wird durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die hierbei gebildete ölige Schicht wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei eine ölige Substanz erhalten wird. Diese wird auf Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Benzol erhält man 450 mg eines öligen 2-Exo-(3 *-hydroxy-1!-transoctenyl )-3-endo-(6f-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)bicyclo-[2,2,1]hept-5-ens.
-30-609882/1225
j 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1360
In entsprechender Weise erhält man folgende Verbindungen:
2-Endo-(3 ^hydroxy-1l-trans-octenyl)~3-exo-(6i-carbomethoxy-2!-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1360
2-Exo-(3'-hydroxy-4 *-methyl-1?-trans-octenyl)-3-endo-(6*- carbomethoxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
IRV ^m; 3650,3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1370, 1210
2-Endo-(3 f-hydroxy-4'-methyl-1'-trans-octenyl)-3-exo-(6 *- carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (öli ge Substanz)
; 3600-3100, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, 1430, 1370, 1210
2-Exo-(3!-hydroxy-4',4'-dimethyl-1 i -trans-octenyl)-3-endo (6'-carbomethoxy-2 t -cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 1740, 1460, 1420, 1360, 1330, 1210, 1160
-31-609882/1225
2-Exo-(3'-hydroxy-T'-methyl-it-trans-octenyl)-3-endo-(6tcarbomethoxy-2f-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
IRV ^m; 3600-3200, 3050, 2975, 2950, 2850, 1740, 1450, 1430, 1370, 1210
2-Endo-(3'-hydroxy-1f-trans-butenyl)-3-exo-(6'-carbomethoxy-2l-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3600,3200, 3050, 2950, 2850, 1740, 1450, 1370, 1340, 1240, 1160
2-Exo-(3l-hydroxy-4·-cyclohexyl-1*-trans-butenyl)-3-endo-(6 *-carbomethoxy-2 *-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3600-3200, 3050, 2900, 2850, 1740, 1480, 1440, ■ 1330, 1240
2-Exo-(3 <-hydroxy-1l-transpropenyl)-3-endo-(6 *-carbomethoxy-2t-cis-hexenyl)«-bicyclo[2,2,1 ]hept-5-en (ölige Substanz)
!H; 3600-3150, 2950, 2875, 1740, 1470, 1420, 1390, max
1180
2-Exo-(3·-hydroxy-4!-phenyl-1*-trans-butenyl)-3-endo-(6fcarbomethoxy-2l-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
? 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 1740, 1600, 1500, 1450, 1440, 1360, 1340, 1240
-32-609882/1225
2-Exo-(3'-hydroxy-4!-amyloxy-1*-trans-butenyl)-3-endo-(6f carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (öli ge Substanz)
'' 3600-3200, 2950, 2850, 1740, 1480, 1450, 1440, 1360, 1310, 1210, 1110
2-Exo-(3'-hydroxy-5 *-äthoxy-1*-trans-pentenyl)-3-endo-(6 * carbomethoxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (öli ge Substanz)
i 3600-3200, 3050, 2975, 2875, 1740, 1440, 1380, 1360, 1250, 1110
2-Exo-(3!-hydroxy-1*-trans-4f-phenoxybutenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2 t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en
; 3600-3200, 2975, 2875, 1740, 1610, 1500, 1440, 1220, 1170
2-Exo-(3J-hydroxy-1'-trans-4'-p-fluorphenoxybutenyl)-3-endo-(6 *-carbomethoxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]-hept 5-en
^i; 3600-3200, 2975, 2850, 1740, 1600, 1500, 1440, 1220, 1110
2-Endo-(3'-hydroxy-1f-trans-octenyl)-3-endo-(6t-carbomethoxy-2i-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1440, 1360, 1250, 1160
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BeJS]JeI 11
Eine^OO mg des gemäß Beispiel 7 hergestellten 2-Exo-(3foxo-1»-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2' -cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens wird bei einer Temperatur von 10 bis 15 C unter Rühren mit einer Lösung von 1,1 Äquivalent Methylmagnesiumjodid in trockenem Äther versetzt. Hierauf wird 2 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Zersetzung des Komplexes durch Zusatz einer Lösung von wäßrigem Ammoniumchlorid wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Die hierbei erhaltene Ölige Schicht wird mit Benzol extrahiert, worauf die Benzolschicht mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man eine ölige Substanz, die auf Silikagel chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Benzol erhält man 263 mg eines öligen 2-Exo-(3t-hydroxy-3I-methyl-1'-trans-octenyl)-3-endo~ (6f-carbomethoxy-2*-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens.
3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 1740, 1450, · 1430, 1360
Beispiel 12
Entsprechend den Ausführungen von Beispiel 10 erhält man durch Reduktion des Oxoderivats die folgenden "Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien werden entsprechend den Ausführungen von Beispiel 8 hergestellt.
2-Exo-(3f-hydroxy-1'-trans-octenyl)-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
+) Lösung von
h+) in 15 ml trockenen Tetrahydrofurans -34-
609882/1225
; 3600-3200, 2950, 2925, 2850, 2250, 1460, 1420, 1340
2-Exo-(3'-hydroxy-^'-methyl-1r-trans-octenyl)-3-endocyano· methylbicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2875, 2250, 1460, 1420, 1380, 1340, 1250
2-Endo-(3 t-hydroxy-4t-methyl-1 ^trans-octenylj^-exocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
^max^ 3600-3200, 3050, 2950, 2875, 2250, 1460, 1420, 1380, 1250
2-Endo-(3f-hydroxy-1!-trans-octenyl)-3-exocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2850, 2250,- 1460, 1420, 1340
2-Endo-(3 *-hydroxy-4*-äthyl-1!-trans-octenyl)-3-exocyano methylbicyclo[2,2,1]heptan (ölige.Substanz)
?H; 3600-3200, 2950, 2875, 1460, 1420, 1400, 1330, 1140
Beispiel 13
Entsprechend den Ausführungen von Beispiel 11 erhält man unter Verwendung von 2,0 g des gemäß Beispiel 8 hergestellt
-35-609882/1225
ten 2-Exo-(3!-oxo-1!-trans-octenyl)-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,i]hept-5-ens 1,6 g 2-Exo-(3?-hydroxy-3l-methyl-1t-trans-octenyl)-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en als ölige Substanz.
; 3600-3200, 3050, 2950, 2925, 2250, 1460, 1420, 1370, 1340, 1150
Beispiel 14
Eine Lösung von 1,2 g des gemäß Beispiel 12 hergestellten 2-Exo- (3' -hydroxy-1 * -trans-octenyl)-3-endo-cyanomethylbicyclo-[2,2,1]hept-5-ens, 3 g Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Dichlormethan wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,3 g des gewünschten 2-Exo-(3!-tetrahydropyranyloxy-1f-trans-octenyl)-3-endocyanomethylbicyclo[2,2,1]hept-5-ens in Form einer öligen Substanz erhalten werden.
Zu einer gerührten Lösung der in der geschilderten Weise hergestellten Tetrahydropyranylether in 20 ml Toluol werden bei einer Temperatur von -60° bis -500C unter Stickstoff atmosphäre 9,7 mMol Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zutropfen gelassen.
Das Rühren wird bei einer Temperatur von -7O0C 4 h lang fortgesetzt, worauf 5 ml einer wäßrigen Ammoniumchioridlösung zugesetzt werden. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml einer 1%igen wäßrigen Salzsäurelösung ver-
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setzt und das Ganze 30 min lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wird die gebildete organische Schicht abgetrennt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,3 g 2-Exo-(3l-tetrahydropyranyloxy-1'-trans-octenyl)-3-endoformylmethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en in Form einer öligen Substanz erhalten werden.
3050, 2975, 2950, 2800, 2700, 1720, 1470, 1460, 1440, 1370, 1350, 1340.
Eine Lösung von aus Natriumhydrid (50%, 1,476 g) und 30 ml Dimethylsiifoxid zubereitetem Natriumdimethylsulfinylcarbanid wird mit 6,8 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch bei einer Tempera tür von 200C 20 min lang gerührt wird.
Zu dem erhaltenen Wittig-Reagens wird das in der geschilder ten Weise hergestellte Formylmethyl-Derivat in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 h lang bei einer Temperatur von etwa 250C gerührt und schließ lich mit 100 ml Benzol verdünnt. Das verdünnte Gemisch wird tropfenweise unter Kühlen und Rühren mit Wasser versetzt. Hierauf wird die abgetrennte wäßrige Schicht sorgfältig mit einer 10bigen wäßrigen Salzsäurelösung angesäuert. Die gebildete ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf die Äthylacetatschicht mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man ein öliges Rohprodukt. Das ölige Rohprodukt wird mit Diazomethan in Äther verestert, worauf das hierbei erhaltene rohe Methylesterderivat auf Silikagel chromatographiert wird. Beim
-37-
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Eluieren mit Benzol erhält man 550 mg 2-Exo-(3«-tetrahyd.ropyranyloxy-1f-trans-octenyl)-3-endo-(6l-carbomethoxy-2tcis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en in Form einer öligen Substanz.
IRV m^x m; 3050, 2950, 2875, 1740, 1470, 1450, 1440, 1370, 1240, 1020.
Das in der geschilderten Weise hergestellte Tetrahydropyranyläther-Derivat wird in eine Lösung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (20 : 10 : 3) eingetragen, worauf die erhaltene Lösung 6 h lang bei einer Temperatur von 4O0C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der hierbei erhaltene ölige Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Salzlake gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein öliges 2-Exo-(3'~hydroxy-1!-trans-octenyl)-3-endo-(6l-carbomethoxy-2tcis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en erhalten wird.
Das erhaltene Produkt wird aufgrund seines IR-Spektrums als die gemäß Beispiel 10 hergestellte Verbindung identifiziert.
In entsprechender Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
2-Exo-(3 9-hydroxy-3'-methyl-1!-trans-octenyl)-3-endo-(6·- carbomethoxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz).
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Diese Verbindung wird aufgrund ihres IR-Spektrums als die gemäß Beispiel 11 hergestellte Verbindung identifiziert.
2-Endo-(3'-hydroxy-1'-trans-octenyl)-3-exo-(6 »-carbomethoxy-2l-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en (ölige Substanz)
Diese Verbindung wird aufgrund ihres IR-Spektrums als die gemäß Beispiel 10 hergestellte Verbindung identifiziert.
Beispiel 15
Eine Lösung von 1,0g des gemäß Beispiel 1O hergestellten 2-Exo-(3f-hydroxy-1'-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carbomethoxy-2i-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-ens in 20 ml Methanol und 10 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wird 2 h lang bei einer Temperatur von 0° bis 50C gerührt, und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein sirupöser Rückstand anfällt. Der erhaltene sirupöse Rückstand wird mit Äther und zum Ansäuern auf einen pH-Wert von 3 mit einer 1Obigen wäßrigen Salzsäurelösung versetzt, worauf die Ätherschicht abgetrennt, mit Salzlake gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Hierbei erhält man 850 mg 2-Exo-(3'-hydroxy-1'-trans-octenyl)-3-endo-(6fcarboxy-2t-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en in Form einer öligen Substanz.
; 3600-2500, 3050, 2950, 2925, 2850, 1710, 1450, 1400, 1340, 1240.
-39-
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In entsprechender Weise lassen sich die gemäß den Beispielen 10,11 und 14 hergestellten Esterderivate in die entsprechenden Carbonsäurederivate überführen.
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Claims (10)

  1. Patentansprüche Verbindungen der Formel:
    B<1 ' R,
    HO
    worin bedeuten:
    A einen Cp- bis C#-Alkylenrest;
    B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
    R1 ein Wasserstoff atom, einen C..- bis Cg-Alkyl-, C^- bis • Cg-Alkyloxyalkyl-, C5- bis Cy-Cycloalkyl-, C5- bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, C7- bis C1Q-Arylalkyl- (Aralkyl-) oder Cy- bis C10-Aryloxyalkylrest;
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen C^- bis C^rAlkylrest •und
    Z einen Carboxyl-, Cp- bis C,--Alkoxycarbonyl- oder C^- Carbamoylrest,
    oder im Falle, daß Z für einen Carboxylrest steht, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2. Verbindungen der Formel:
    -41-
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    HO
    worin bedeuten:
    A einen Cp- bis C^-Alkylenrest;
    R1 einen C1- bis Cg-Alkyl-, C^- bis Cg-Alkyloxyalkyl-, ' C5- bis Cr^-Cycloalkyl-, C5- bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, C7- bis C^-Arylalkyl- (Aralkyl-) oder C7- bis C1Q-Aryloxyalkylrest;
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C^-Alkylrest und
    Z einen Carboxyl-, Cp- bis C1-- Alkoxy carbonyl oder C1-bis Cc-Carbamoylrest,
    oder, im Falle, daß Z für einen Carboxylrest steht, deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
  3. 3. Verbindungen der Formel:
    COOR
    worin bedeuten:
    -42-
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    R ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis Cp-Alkylrest;
    R1 einen C,-- bis Cy-Alkyl-, C^- bis Cg-Alkyloxyalkyl-, C5- bis Cy-Cycloalkyl-, C5- bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Cy- bis C1O-Arylalkyl- (Aralkyl-) oder Cy- bis C1Q-Aryloxyalk^rlrest und
    R.2 ein Wasserstoff atom oder einen C1- bis C^-Alkylrest.
  4. 4. 2-Exo-(3'-hydroxy-1!-trans-octenyl)-3-endo-(6'-carboxy-21 -cis-hexenyl)-bicycüc[2,2,1 ]hept-5-en.
  5. 5. 2-Exo-(3l-hydroxy-3'-methyl-1'-trans-octenyl)-3-endo-(6 '-carboxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en.
  6. 6. 2-Exo-(3'-hydroxy-4!,4'-dimethyl-1'-trans-octenyl)-3-
    • endo-(6·-carboxy-2'-cis-hexenyl)-bicyclo[2,2,1]hept-5-en.
    -43-
    609882/1225
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Bicyclohepten-Derivaten der Formel:
    sr^ ^n ^ A-COOH
    HO
    worin bedeuten:
    A einen C2- bis C^-Alkylenrest;
    B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
    R1 ein Wasserstoffatom, einen C^- bis Cg-Alkyl-, C-- bis Cg-Alkoxyalkyl-, C5- bis CU-Cycloalkyl-, C5- bis CQ-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Cy- bis C10-Arylalkyl- oder C7 bis C1Q-Aryloxyalkylrest und
    Rp ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C^-Alkylrest,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Bicyclohepten-Verbindung der Formel:
    Ty cho
    B ( I
    -κ;
    YO
    -44-
    609882/1225
    NACHGEREICHT
    worin die Reste B, X, A, R^ und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Wasserstoffatom oder einen
    Hydroxy-Schutzrest steht, mit einem Wittig-Reagens der Formel:
    (RO3P = CH - A - COOM
    worin der Rest A die angegebene Bedeutung besitzt, R1 für einen Arylrest steht und M ein Alkalimetall darstellt, umsetzt und, im Falle, daß Y für einen Hydroxy-Schutzrest steht, die erhaltenen Produkte hydrolysiert.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch.7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Wittig-Reagens in einer Menge von 2 bis 4 Äquivalenten zum Einsatz bringt.
    \;
  10. 10 . Verfahren zur Herstellung von Bicyclohepten-Derivaten der Formel:
    HO
    worin bedeuten:
    A einen Cp- bis C/-Alkylenrest;
    .45. 609882/1225
    B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
    FL ein Wasserstoff atom, einen C,.- bis Cg-Alkyl-, C^- bis Cp-Alkoxyalkyl-, C1-- bis CU-Cycloalkyl-, C1-- bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, C7- bis C^-Arylalkyl- oder C7- bis C1 ,-,-Aryloxyalkylrest und
    Ί0
    Z einen Carboxyl-, Cp- bis Cc-Alkoxycarbonyl oder C,-bis Cn-Carbamoylrest,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Bicyclohepten-Verbindung der Formel:
    A-Z
    worin die Reste A, B, X, R^ und Z die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchführt.
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel ein Metallborhydrid verwendet.
    13. Verfahren zur Herstellung von Bicyclohepten-Derivaten der Formel:
    -46-
    609882/1225
    NACHGEREICHT I ■ I
    A-Z
    ι R1
    HO
    worin "bedeuten:
    A einen Cp- bis C/-Alkylenrest;
    B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
    R1 ein Wasserstoffatom, einen C,- bis Cg-Alkyl-, C/-bis Cg-Alkoxyalkyl-, C5- bis Cy-Cycloalkyl-, C5- bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, C7- bis C^Q-Arylalkyl- oder Cy- bis C^0-Aryloxyalkylrest;
    R' einen C,.- bis C^-Alkylrest und
    Z einen Carboxyl-, Cn- bis C,--Alkoxycarbonyl- oder C1,-bis Cc-Carbamoylrest,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    9.) eine Bicyclohepten-Verbindung der Formel:
    B'
    X-C ]
    609882/1225
    worin die Reste A, B, X, R1 und Z die angegebene Bedeutung besitzen,
    mit einer metallorganischen Verbindung der Formel:
    R«2 - M'
    worin R'p die angegebene Bedeutung besitzt und M1 für ein Magnesiumhalogenid oder Alkalimetall steht, oder
    b) eine Bicyclohepten-Verbindung der Formel:
    A- c—
    worin die Reste A, B, X und Z die angegebene Bedeutung besitzen und R2 für ein Wasserstoffatom oder einen C1-bis CV-Alkylrest steht, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel:
    - M
    worin M1 die angegebene Bedeutung besitzt und R1^ (mit Ausnahme der Bedeutung eines Wasserstoffatoms) dem Rest R1 entspricht, umsetzt.
    14I Verfahren nach Anspruch 13,dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
    -48-60 9 8 82/1225
    15· Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur'von -10° bis 200C durchführt.
    16. 2-Endo-hydroxymethylbicyclo[2,2,1]hept-5-en-3-endoessigsäurelacton.
    17. Verbindungen der Formel:
    .:— c
    ■ HO worin bedeuten:
    B und X jeweils einen-Äthylen- oder Vinylenrest;
    R1 ein Wasserstoffatorn, einen C1- bis Cg-Alkyl-, C^- bis Cg-Alkyloxyalkyl-, Cc- bis Cy-Cycloalkyl-, Cc bis Cg-Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Cy- bis C10-Arylalkyl- oder Cy- bis C10Aryloxyalkylrest und
    Rg ein Wasserstoffatom oder einen C1- bis C^-Alkylrest.
    18. Verbindungen der Formel:
    Ax- C— Rn
    Il x 0
    -49-609882/1225
    worin bedeuten:
    A einen Cp- bis C»-Alkylenrest;
    B und X jeweils einen Äthylen- oder Vinylenrest;
    R^ ein Wasserstoffatom, einen CL- bis Cg-Alkyl-, C^- bis Cg-Alkyloxyalkyl-, C^- bis Cy-Cycloalkyl-, C^- bis Cg-Cyoloalkylalkyl-, Aryl-, C7- bis C1Q-Arylalkyl- oder C7- bis C.Q-ArJß-oxyalkylrest und
    Z einen Carboxyl-, C2- bis Cc-Alkoxycarbonyl- oder C1- bis Cc-Carbamoylrest.
    19. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens eines Bicyclohepten-Derivats nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 sowie mindestens einen pharmazeutisch inerten Träger bzw. mindestens ein pharmazeutisch inertes Streck- oder Verdünnungsmittel.
    609882/1225
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2407921A1 (fr) * 1977-11-04 1979-06-01 Squibb & Sons Inc Nouveaux 7-oxa-bicycloheptanes et -bicycloheptenes, utiles notamment comme agents cardiovasculaires, et leur procede de preparation

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2719976C2 (de) * 1977-05-04 1985-09-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Bicyclische Aldehyde und Verfahren zu deren Herstellung
WO1980001381A1 (en) * 1979-01-05 1980-07-10 R Jones Substituted bicyclo (2,2,1) heptanes and hept-2-enes
JPH0259143B2 (de) * 1979-01-05 1990-12-11 Nat Res Dev
US4256663A (en) * 1979-07-05 1981-03-17 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-6a-carba-PGI2 amides
US4269779A (en) * 1979-07-05 1981-05-26 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-6-oxo-PGF1 amides
ZA829068B (en) * 1980-07-01 1983-02-23 Nat Res Dev Prostaglandins
US4436934A (en) 1981-02-05 1984-03-13 Iowa State University Research Foundation, Inc. Bicyclic prostaglandin analogs and method of synthesis
US4837234A (en) * 1981-12-23 1989-06-06 National Research Development Corporation Prostaglandins
US4628061A (en) * 1981-12-23 1986-12-09 National Research Development Corporation Prostaglandins
DE3401949A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Norbornan- und norbornencarbonsaeureamide, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von norbornan- und norbornencarbonsaeureamiden als arzneimittel
US4542160A (en) * 1984-07-30 1985-09-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of use of bicycloheptane substituted prostaglandin analogs as cardiovascular agents
US4647585A (en) * 1984-11-08 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bicycloheptane substituted ethers
US4611006A (en) * 1985-06-28 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane substituted ethers useful in the treatment of thrombotic disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1388590A (en) * 1972-09-06 1975-03-26 Hickson & Welch Ltd 3-oxadiazolyl-coumarins and their use as brightening agents
US3959263A (en) * 1974-06-19 1976-05-25 American Home Products Corporation Prostaglandin intermediate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2407921A1 (fr) * 1977-11-04 1979-06-01 Squibb & Sons Inc Nouveaux 7-oxa-bicycloheptanes et -bicycloheptenes, utiles notamment comme agents cardiovasculaires, et leur procede de preparation

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