AT338257B - Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmazeutisch wirksamen Naphthalinderivaten. 



   Es ist bekannt, dass bestimmte Naphthalinderivate wertvolle entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen und daher zur Behandlung von verschiedenen rheumatischen und arthritischen Zuständen verwendet werden können. Ein besonders wirksames Naphthalinderivat, das klinische Anwendung gefunden hat, ist Naxopren der Formel 
 EMI1.1 
 Diese Verbindung und bestimmte verwandte Verbindungen sind in den brit.   PatentsohriftenNr. 1, 271, 132,   
 EMI1.2 
 179   Cl971], 8.   114 beschrieben. 



   Leider wurde festgestellt, dass die Verbindung der Formel (I) bei manchen Personen in einer Dosis, die nicht wesentlich höher ist als die therapeutische Dosis, eine schwere Reizung des Magen-Darm-Traktes verursacht. 



   Es wurde nun gefunden, dass andere Naphthalinderivate gute entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen, während sie in bezug auf die Magen-Darm-Reizung ein verbessertes therapeutisches Verhältnis besitzen. Derartige Verbindungen besitzen die allgemeine Formel 
 EMI1.3 
 worin X Chlor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, Ri Wasserstoff oder Methyl ist, Ai eine Gruppe CO oder CHOH ist und die strichlierte Linie zwei Wasserstoffatome darstellt oder eine zweite Bindung ist. 



   In derartigen Verbindungen ist X am zweckmässigste eine Methoxy- oder Methylthiogruppe, vorzugsweise eine Methoxygruppe. 



   Besonders geeignete Verbindungen der Formel (II) sind solche der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin Ai und Ri die oben angegebene Bedeutung haben. 



   Verbindungen der Formel (IIa), worin Ai eine Gruppe CO bedeutet, können aktiver sein als die entsprechenden Verbindungen, worin Ai eine Gruppe CHOH ist. 



   Aus obigem geht hervor, dass eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel   (IIa)   jene der Formeln 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 und 
 EMI2.2 
 sind, worin    R   1 die obige Bedeutung hat. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R1 Methyl ist, zeigen in hoher Dosis östrogene Wirkungen, wogegen solche, worin    R1   Wasserstoff ist, derartige Wirkungen mit geringerer Wahrscheinlichkeit zeigen. Demgemäss sind bevorzugte Verbindungen   4- {6-Methoxy-2-naphthyl) -bumn-2-on und 4- (6-Methoxy-2-     - naphthyl)-but-3-en-2-on.    



   Diese beiden Verbindungen und ihre Analoga, worin das a-Kohlenstoffatom einen Methylsubstituenten trägt, zeigten eine verlängerte entzündungshemmende Wirksamkeit, als sie in einer Dosis von 100   mg/kg/Tag   gemäss dem   Ratten-Carageen-Entzündungshemmungstest   geprüft wurden, jedoch den Magen in einer dreimal so hohen Dosis nicht reizten. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können entzündungshemmenden und/oder analgetischen Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht sind, einverleibt werden. Derartige Zusammensetzungen können jede übliche Form aufweisen, wie Tabletten, Kapseln, Täschchen, od. dgl. 



  Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen 20 bis 100 mg, vorzugsweise 100 bis 600 mg des aktiven Bestandteiles der Formel (II). Derartige Dosierungsformen können ein-oder mehrmals täglich (vorzugsweise zwei-bis viermal täglich) eingenommen werden, so dass die tägliche Dosis für einen 70 kg schweren Menschen gewöhnlich 300 bis 3000 mg, insbesondere 500 bis 2000 mg, beispielsweise 600 bis 1600 mg, beträgt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) besteht darin, dass man ein Naphthalinderivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin X,   R   und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und   B Brom,   Chlor oder Jod bedeutet, mit einem Methylmetallderivat der allgemeinen Formel   CHa - B2' (IV)    worin   B2   ein Metall bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 worin    R1   und die strichlierte Linie die obige Bedeutung haben, den Rattenmengen in einer Dosis von 300 mg/kg/Tag bei oraler Verabreichung nach 3 Tagen nicht übermässig reizen, während am Ende einer 1 1/2 Tage dauernden oralen Behandlung mit der Verbindung der Formel (I)

   in der gleichen Dosis eine sehr schwere Magenreizung festgestellt wurde. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 TabelleI 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Östrogenität <SEP> Entzündungshemmung <SEP> 
<tb> Allen-Doisy-Test <SEP> Ratten-Carrageen-Test
<tb> 3- <SEP> (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-50 <SEP> mg/kg <SEP> subkutan, <SEP> inaktiv <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> oral,
<tb> - <SEP> butanon <SEP> (Maus) <SEP> aktiv
<tb> 600 <SEP> mg/kg <SEP> oral, <SEP> inaktiv
<tb> (Ratte)
<tb> 3-Hydroxy-3-methyl-4- <SEP> (6'- <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> subkutan, <SEP> aktiv <SEP> 50 <SEP> und <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> oral,
<tb> - <SEP> methoxy-2'-naphthyl)- <SEP> (Maus) <SEP> aktiv
<tb> -pentan-2-on
<tb> 4- <SEP> (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-100 <SEP> mg/kg <SEP> subkutan, <SEP> inaktiv <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> oral,
<tb> - <SEP> pent-3-en-2-on <SEP> (Maus)

   <SEP> aktiv
<tb> 4- <SEP> (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-300 <SEP> mg/kg <SEP> oral, <SEP> aktiv <SEP> 300 <SEP> mg/kg <SEP> oral,
<tb> - <SEP> pentan-2-on <SEP> (Ratte) <SEP> aktiv
<tb> 4- <SEP> (6'-Methoxy-2'-naphthyl)- <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> oral, <SEP> inaktiv <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> oral,
<tb> - <SEP> pentan-2-on <SEP> (Ratte) <SEP> schwach <SEP> aktiv
<tb> 100 <SEP> mg/kg <SEP> oral,
<tb> Aktivität <SEP> 1 <SEP> h <SEP> nach <SEP> Verabreichung
<tb> 4- <SEP> (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-300 <SEP> mg/kg <SEP> oral, <SEP> inaktiv <SEP> 300 <SEP> mg/kg <SEP> oral,
<tb> - <SEP> 3-buten-2-on <SEP> (Ratte) <SEP> aktiv
<tb> 
 *) Aspirin   (300 mg/kg) ergibt eine äquivalente Aktivität 2 h nach Verabreichung   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel1 :a)Äthyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-butenoat(Zwischenprodukt)
10, 8 g Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) wurden dreimal mit Cyclohexan gewaschen und in einem Stickstoffstrom trocken geblasen. 150 ml trockenes 1,2-Dimethoxyäthan wurden zugesetzt und die Aufschlämmung bei Raumtemperatur gerührt. 54   g Triäthylphosphonoacetat   wurden tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 30 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin in 300 ml   1, 2- Dimethoxyäthan   wurde zugegeben und die Lösung unter Stickstoff über Nacht unter Rückfluss gehalten. 



   Dann wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wurde mit   Natriumcarbonatlösung   und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Äthyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-butenoat als gelber Feststoff in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Durch NMR zeigte sich, dass das Produkt vorwiegend das trans-Isomere war. 



   NMR : trans-Vinylproton 3, 69 r, 
 EMI5.1 
   00 T,11, 5 cps.    



   - CH3 : zwei Peaks sehr nahe beieinander bei 7, 28 T, entspricht insgesamt 3 Protonen. 



     IR : CarbonyJabsorption   bei 1708   om-t.   b) Äthyl-3- (6'-methoxy-2'-naphthyl)-butyrat (Zwischenprodukt)
24 g Äthyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-butenoat wurden in 100 ml   Äthylacetat   aufgenommen und   2,     4 g   10% Pd/C wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur und einem Druck von   3, 5 kg/om2   hydriert. 



   Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wobei Äthyl-3-(6'-methoxy-2'-naphthyl)- - butyrat als farbloser Feststoff in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. 



     IR : Gesättigte Estercarbonylabsorption   bei 1730   cm-'.   



      NMR: CH -CH : Protonenduplett   bei 8, 68 T, J = 11 ops. 



   Keine Vinylprotonen vorhanden. c) 3-   (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-buttersäure (Zwischenprodukt)  
14, 4 g Äthyl-3-   (6'-methoxy-2'-naphthyl)-butyrat   wurden in 300 ml Methanol und 150 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung aufgenommen und die Mischung 2 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Säureextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 11,9 g (92%) 3- (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-buttersäure als weisser Feststoff erhalten wurden, Fp. 126 bis 129 C. 



   IR : Carbonylabsorption bei   1700 om-t.   d) 4-   (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on   (Endprodukt)
8, 15 ml Thionylohlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 19 g 3-   -Methoxy-2' -naphthyl)-     - buttersäure   in 200 ml trockenem Benzol zugesetzt und die Mischung über Nacht leicht am   Rückfluss   gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei das rohe Säurechlorid als braunes Öl erhalten wurde. 



   253 ml (2, 18 Mol in Äther) Methyllithium wurden mit trockenem Äther auf 2   l   verdünnt, auf   00C   abgekühlt und unter Stickstoff gerührt.   48, 6   g Cuprojodid wurden zugesetzt und das Rühren 10 min lang fortgesetzt. Die Mischung wurde   auf-70 C   gekühlt und eine Lösung des rohen Säurechlorids in Äther (250 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 15 min bei -700C unter Stickstoff gerührt. 350 ml Methanol wurde zugesetzt, um die Reaktionsmischung abzukühlen, und die Mischung mit Wasser verdünnt und angesäuert. Zur Erleichterung der Filtration wurde Kieselgur zugesetzt und die Reaktionsmischung durch ein Kieselgurkissen filtriert.

   Die Äthylschicht wurde mit   Natriumcarbonatlösung   und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch kurze   Säulenchromatographie   gereinigt, wobei 10, 7g (57%) 4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pen-   tan-2-on   als blassgelbes Öl erhalten wurden, das sich bei Stehenlassen verfestigte. 



   IR : Carbonylabsorption bei 1705   om -1.   
 EMI5.2 
 : CH CO- : 3Protonsinglettbei 8, 01 r,Beispiel 2: a)   Trans-3- (6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-butensäure (Zwischenprodukt)  
27, 4 g Äthyl-trans-3-   (6'-methoxy-2'-naphthyl)-2-butenoat   wurden in 600 ml Methanol und 300 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung aufgenommen und die Mischung 2 h unter Rückfluss gehalten. Das Natriumsalz des gewünschten Säureproduktes kristallisierte aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthyl-   ). cetat extrahiert   und die wässerige Schicht abgetrennt. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Das Natriumsalz der Säure wurde in der wässerigen Schicht suspendiert und die Mischung angesäuert. 



  Äthylacetat wurde zugesetzt und die Mischung erwärmt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 20,7 g eines blassgelben Feststoffes erhalten wurden. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 15,9 g (67,8%)   Trans-3-     (6' -methoxy-2'-naphthyl) -2-butensäure   als 
 EMI6.1 
 : (Nujol) : Carbonylabsorption8, 15 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise zu einer Lösung von 14 g Trans-3- (6'-methoxy-2'-   - naphthyl) -2-butensäure   und 140 ml trockenem Benzol zugesetzt und die Mischung 4 h lang leicht am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei das rohe Säurechlorid als braunes Öl erhalten wurde. 



   173,3 ml Methyllithium (2, 1 Mol in Äther) wurden mit trockenem Äther auf 1200 ml verdünnt, auf   00C     abgekühlt und unter Stickstoff gerührt. 34,75 g Cuprojodid wurden zugesetzt und das Rühren 10 min lang fortgesetzt. Die Mischung wurde auf C abgekühlt und eine Lösung des rohen Säurechlorids in Äther   (150 ml) einlaufen gelassen. Die Mischung wurde 15 min bei -700C und Stickstoff gerührt. 150 ml Methanol wurden zugesetzt, um die Reaktionsmischung abzukühlen, und die Mischung mit Wasser verdünnt und angesäuert. Zur Erleichterung der Filtration wurde Kieselgur zugesetzt und die Reaktionsmischungdurchein Kieselgurkissen filtriert. Die Ätherschicht wurde mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde.

   Das Produkt wurde durch kurze   Säulenchromatographie   gereinigt und durch Umkristallisation aus Petroläther (60 bis 800C) wurden 11,5 g (82,   2%)     Trans-4-   (6'-methoxy-2'-naphthyl)-pent-3-en-2-on als blassgelber Feststoff erhalten, Fp. 98 bis   101 C.   



   IR   (Nujol) :   Carbonylabsorption bei 1680   om-1.   



   NMR : Vinylprotonsinglett bei 3,30 T. 



      CH3CO- : 3   Protonensinglett bei 7,30 T. 



   Beispiel3 :4-(6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-ol
Zu einer Lösung von 2 g   4- (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on,   hergestellt wie in Beispiel 1 beschieben, in 100 ml Methanol, in Eis gekühlt, wurde 1 g Natriumborhydrid zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h lang gerührt, mit verdünnter HCI angesäuert und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die mit Was- 
 EMI6.2 
   getrocknetBeispiel 4 : 4- (6' -Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-ol   
2 g 4- (6'-Methoxy-2'-naphthyl)-pentan-2-on, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in 100 ml Äther wurden zu einem Grignard-Reagens, hergestellt aus 1, 0 ml Methyljodid und 0,5 g Magnesium in 100 ml Äther, zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h lang unter   Rückfluss   erhitzt, abgekühlt undm it gesättigter Ammo-   niumchloridlösung   zersetzt.

   Durch Extrahieren mit Äther und Eindampfen wurden 1, 5 g eines klaren farblosen Öls erhalten. 



   IR : 3350   om-1   (OH). Keine C = 0 Absorption vorhanden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten der allgemeinen Formel EMI6.3 worin X Chlor, Brom, Methoxy, Methylthio oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R1 Wasserstoff oder Methyl ist, A eine Gruppe CO oder CHOH ist und die strichlierte Linie zwei Wasserstoffatome darstellt oder eine zweite Bindung ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthalinderivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin X, Ri und die strichlierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und Bi Brom, Chlor oder Jod bedeutet, mit einem Methylmetallderivat der allgemeinen Formel CH3-B2 , (IV) worin B2 ein Metall bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin X und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
    wonach gegebenenfalls die Verbindung der Formel (V) zu einer Verbindung der Formel (II) reduziert wird, worin A eine Gruppe CHOH bedeutet.
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