AT335445B - Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsaure-derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsaure-derivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indanylcarbonsäure-Derivaten, die insbesondere als Arzneimittel wertvoll sind.
Die neuen Indanylcarbonsäure-Derivate haben die allgemeinen Formel
EMI1.1
i in welcher
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R, und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen Cl-C5-Alkylrest oder einen G3-C7-Cyclo- alkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff sein kann, Rg Wasserstoff oder ein Cl-C5-Alkylrest und R4 Wasserstoff oder die Gruppe M l/v, in der M ein Metallatom und v seine Wertigkeit bedeu- tet. Bevorzugt werden Metalle der Gruppen I, II und in des Periodensystems, insbesondere
Na, K, Ca und Al.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen
Formel
EMI1.2
worin X, R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, der Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure der Formel (I) (R4 = H) in ein Metallsalz überführt.
Die Nitrile der allgemeinen Formel (R) können durch eine Friedel-Crafts-Reaktion durch Umsetzung von Indanen der allgemeinen Formel
EMI1.3
mit einem Säurehalogenid oder-anhydrid der Formel
EMI1.4
EMI1.5
Gegenwart eines Lewis-Säure als Katalysator unter Bildung von Ketonen der allgemeinen Formel
EMI1.6
anschliessende Reduktion dieser Ketone in an sich bekannter Weise unter Bildung von Alkoholen der allgemeinen
<Desc/Clms Page number 2>
Formel
EMI2.1
Umsetzung dieser Alkohole mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphortribromid oder Thionylchlorid, zu den bromierten bzw. chlorierten Derivaten und anschliessende Umwandlung dieser Derivate durch Umseti zung mit einem Alkalicyanid, z. B. Natrium-oder Kaliumcyanid, in Nitrile der Formel (II), erhalten wer- den.
Als Lewis-Säure, die als Katalysator dient, wird Aluminiumchlorid bevorzugt. Als Reduktionsmittel für die Ketone werden vorzugsweise Alkaliborhydride, z. B. Natrium- oder Kaliumborhydrid, oder Lithiumalu- miniumhydrid verwendet.
Nitrile der allgemeinen Formel (11), in der Rg Wasserstoff ist, können hergestellt werden, indem Indane der allgemeinen Formel
EMI2.2
der Chlormethylierung in Gegenwart von Salzsäure und Formaldehyd oder Trioxymethylen unterworfen werden, wobei chlorierte Derivate der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin X, Ri und R2 die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten werden. Diese Derivate werden anschliessend durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid, z. B. Natrium-oder Kaliumcyanid, in Nitrile der Formel (11), in der R3 Wasserstoff ist, umgewandelt.
Nitrile der allgemeinen Formel (11), in der R3 ein Alkylrest ist, können hergestellt werden, indem in einem Nitril der Formel (ici), in der R3 Wasserstoff ist, das Wasserstoffatom in ce-Stellung durch Umsetzung mit Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid oder Kalium-tert. butylat durch ein Metallatom ersetzt wird, wobei Alkaliderivate der Formel
EMI2.4
in der M ein Alkalimetall ist, erhalten werden. Durch Umsetzung dieses Derivats mit einem Alkylhaloge-
EMI2.5
vorzugsweiseRg ein Alkylrest ist, hergestellt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten neuen Verbindungen haben interessante pharmakologische Eigenschaften und sind wertvoll für die Therapie, insbesondere alsanalgetika und entzündungs- hemmende Mittel. Insbesondere eignen sich die Verbindungen gemäss der Erfindung beispielsweise als entzündungshemmende Mittel für die Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Beispielsweise können Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere für die Behandlung von Entzündungen und Algien, rheumatischen Erkrankungen und schmerzhaften Syndromen wertvoll sind, unter Verwendung eines physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffs und einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer ungiftigen Additionssalze hergestellt werden.
<Desc/Clms Page number 3>
Die Verbindungen der Formel (I) können dem Menschen in Form von Kapseln, die 50 bis 250 mg Wirkstoff enthalten, in einer Dosis von 2 bis 6 Kapseln/Tag, in Form von Suppositorien, die 100 bis 500 mg Wirkstoff enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 5 Suppositorien, in Form von Suspensionen, die 25 mg Wirkstoff pro 5 ml enthalten, in einer Tagesdosis von 10 bis 40 ml und in Form von Injektionslösungen, die 50 mg Wirkstoff pro 2 ml Lösung enthalten, in einer Tagesdosis von 2 bis 4 Injektionen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (1) haben eine DL50 bei der Ratte von etwa 250 mg/kg bei oraler Verabreichung, eine geringe geschwürsbildende Wirkung und ein höheres Verhältnis von Aktivität zu Toxizität als bekannte Produkte mit analogen pharmakologischen Eigenschaften.
Die pharmakologischen Eigenschaften der Produkte gemäss der Erfindung werden durch die folgenden Versuche veranschaulicht.
Entzündungshemmende Wirkung
Gruppen von je 12 männlichen SPF-Ratten, Stamm OFA, mit einem Gewicht von 120 bis 130 g erhalten oral die Testverbindungen (jeweils 1/2 Dosis). 2,5 h später wird den Tieren 0,05 ml einer 1%0gen Carragheeninlösung subkutan in die Sohle einer Hinterpfote injiziert. Das Volumen der Hinterpfote, in die das phlogogene Mittel injiziert worden ist, wird in regelmässigen Abständen gemessen. Die Dosis effectiva 50 wird beim Höhepunkt der Erscheinung bei den Kontrolltieren berechnet. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle I genannt, in der der prozentuale Rückgang der Entzündungen angegeben ist.
Tabelle I
EMI3.1
<tb>
<tb> mg/kg <SEP> oral <SEP> Beispiel
<tb> 1 <SEP> 2
<tb> 4 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 8-29
<tb> 16 <SEP> - <SEP> 43
<tb> 32 <SEP> 15 <SEP> 61
<tb> 64 <SEP> 42 <SEP> 73
<tb> 128 <SEP> 88 <SEP> 75
<tb> 256 <SEP> - <SEP> ED50, <SEP> mg/kg <SEP> 130 <SEP> 22
<tb>
Analgetische Wirkung
Gruppen von je 6 männlichen Mäusen (SPF., Stamm OF 1)'die ein Gewicht von 19 bis 20 g haben, erhalten die Testverbindungen oral. Eine Stunde später werden jeder Maus 0, 3 ml einer 0, 02%igen Lösung von Phenylbenzochinon intraperitoneal injiziert. Von der 5. bis 10. min nach dieser Behandlung wird die Zahl der Schmerzreaktionen (Krümmungen des Unterleibs) gezählt. Die prozentuale Hemmung dieser Reaktionen ist nachstehend in Tabelle H angegeben.
Tabelle II
EMI3.2
<tb>
<tb> mg/kg <SEP> oral <SEP> Beispiel
<tb> 1 <SEP> 2
<tb> 2 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 4 <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 8-17
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Beispiel 1 : a) 1, 3-Dimethyl-5-chlormethylindan
Formel (ill) : R R=CHg ; X = H
Ein Gemisch von 73 g 1, 3-Dimethylindan, 28 g Trioxymethylen, 64 ml Essigsäure, 41 ml 85% iger Phosphorsäure und 100 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 h bei einer Temperatur zwischen 58 und 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen, und die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck de-
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25 g Kaliumcyanid in 30 ml Wasser innerhalb einer Stunde gegeben.
Das Gemisch wird 4 h am Rückflusskühler erhitzt, dann gekühlt mit einem Gemisch von Wasser und Eis verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird gut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers wird der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Auf diese Weise werden 31,8 g der gewünsch-
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c) [(1,3-Dimethyl)-5-indanyl]-essigsäure
Formel (I) : Rl R = CHg ; Rg = R4 = X = H
Eine Lösung von 31,8 g [(1,3-Dimethyl)-5-indanyl]-acetonitril in 175 ml Äthanol, das eine Lösung von 62'g Kaliumhydroxyd in 100 ml Wasser enthält, wird 16 h am Rückflusskühler erhitzt.
Nach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und dann filtriert. Das Filtrat wird bei 00C mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Toluol werden 20 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 116 bis 117 C erhalten.
Beispiel 2 : a) [ (2- Isopropyl) -5-indanyl]-methylketon
Eine Lösung von 100 g 2-Isopropylindan und 65 ml Essigsäureanhydrid in 400 ml Methylenchlorid wird innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einer Suspension von 190 g Aluminiumchlorid in 400 ml Methylenchlorid gegeben, wobei so gekühlt wird, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 100C bleibt. Das Gemisch wird anschliessend 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen und mit Salzsäure auf PH 3 angesäuert. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des 137 g wiegenden Rückstandes unter vermindertem Druck werden 105,5 g des gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen erhalten, die bei sehr niedriger Temperatur (unter 400C) schmelzen. Siedepunkt 121 bis 125 C/1, 5 mm Hg. b) [(2-Isopropyl)-5-indanyl]-α-äthanol
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liumborhydrid in kleinen Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h mit einem Magnetrührer bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck eingedampft und mit Eis versetzt. Die organischen Produkte werden mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumchlorid getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird.
Hiebei werden 106 g der gewünschten Verbindung erhalten, die in roher Form für die folgenden Verfahrensschritte verwendet wird. c) [ (2-Isopropyl)-5-indanyl]-a-chloräthyl
Zu einer Lösung von 106 g [(2-Isopropyl)-5-indanyl]-7alpha;-äthanol in 500 ml Benzol werden in 2 h 70 ml Thionylchlorid gegeben, während mit dem Magnetrührer gerührt wird. Nach einer Rührdauer von 15 min bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die Mutterlauge mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, einer 5%igen Biearbonatlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter Vakuum destilliert.
Hiebei werden 104, 1 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls vom Siedepunkt 132 bis 136 C/1, 5 mm Hg erhalten. d) [ (2-Isopropyl)-5-indanyl]-2-methylacetonitril
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3propyl)-5-indanyl]-a"-chloräthyl in 70 ml Dimethylsulfoxyd zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4, 5 h bei 70 bis 800C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, in einem Gemisch von Wasser und Eis aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gut gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem
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Druck destilliert, wobei 74, 1 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls vom Siedepunkt 135 bis 150 C/1,5 mm Hg erhalten werden. e) 2-Methyl- [ (2-isopropyl)-5-indanyl]-essigsäure
Eine Lösung von 74, 1 g [(2-Isopropyl)-5-indanyl]-2-methylacetonitril in 185 ml Äthanol, das 185 ml Wasser und 74 g Kaliumhydroxyd enthält, wird 12 h am Rückflusskühler erhitzt. Dem Reaktionsgemisch werdenEis undWasser zugesetzt. Die neutralen Produkte werden mit Äther extrahiert. Nach dem Ansäuern der Mutterlauge in der Kälte wird die Säure mit Äther extrahiert.
Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.Nach dem Abdampfen des Äthers und Umkristallisation in Petroläther werden 50, 6 g der gewünschten Verbindung in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 81 bis 830C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indanylcarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
X Wasserstoff oder Halogen bedeutet, R, und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für einen C1-C5-Alkylrest oder einen C3-C7-Cyclo- alkylrest stehen, wobei wenigstens einer der Reste Rl und R2 Wasserstoff sein kann, Rg Wasserstoff oder ein C-Cg-Alkylrest und R Wasserstoff oder die Gruppe M l/v, in der M ein Metallatom und v seine Wertigkeit bedeu- 4 tet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel
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worin X, E,RundR die obigen Bedeutungen haben, der Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure der Formel (I)
(R4 = H) in ein Metallsalz überführt.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von neuen Indanylearbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I), jedoch mit der Massgabe, dass R3 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel (II), in welcher X, Ri und R 2 die obigen Bedeutungen haben und R 3 Wasserstoff ist, der Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure der Formel (I) (R4 = H) in ein Metallsalz überführt.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Indanylearbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I), jedoch mit der Massgabe, dass R3 einen .-C -Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitril der allgemeinen Formel (II), in welcher X, Rl und R2 die obigen Bedeutungen haben und R3 eine C-C-Alkylgruppe darstellt, der Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure der Formel (I) (R =H) in ein Metallsalz überführt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT367276A AT343645B (de) | 1974-12-16 | 1976-05-20 | Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsauren und deren salzen |
| AT367176A AT343644B (de) | 1974-02-07 | 1976-05-20 | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylestern von indanylcarbonsauren |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5726/74A GB1492175A (en) | 1974-02-07 | 1974-02-07 | Indane derivatives |
| GB3722074 | 1974-08-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA75775A ATA75775A (de) | 1976-07-15 |
| AT335445B true AT335445B (de) | 1977-03-10 |
Family
ID=26240104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT75775A AT335445B (de) | 1974-02-07 | 1975-02-03 | Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsaure-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT335445B (de) |
-
1975
- 1975-02-03 AT AT75775A patent/AT335445B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA75775A (de) | 1976-07-15 |
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