AT251565B - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in ss-Stellung eine substituierte Thiogruppe tragenden Acylphenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel 
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 worin Rl einen niederen Alkylrest oder einen durch Carboxyl substituierten niedern Alkylrest und   R2   einen niederen Alkylrest bedeuten. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften und eignen sich daher zur Behandlung von vielen Leiden, die auf übermässig starke Retention von Elektrolyten zurückzuführen sind, wie zur Behandlung von Ödemen u. dgl. Die Dosierung der neuen,   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen kann innerhalb eines weiten Bereiches schwanken und hängt von dem Alter und dem Gewicht des zu beandelnden Patienten ab sowie von dem jeweils zu behandelnden Leiden und der relativen Wirksamkeit des jeweiligen diuretischen Mittels. Aus diesen Gründen können Tabletten, Pillen, Kapseln u. dgl., die beispielsweise etwa 25,50, 100,150, 250,500 mg oder mehr des aktiven Bestandteils enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung für den jeweiligen Patienten hergestellt werden.

   Diese Dosierungen liegen weit unter der toxischen Dosis der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach der durch nachfolgendes Schema erläuterten Reaktion hergestellt : 
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Nach dem vorstehenden Reaktionsschema wird das Mercaptan R-SH mit dem   (ot-Alkylidenacyl)-   phenoxyderivat einer Carbonsäure umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhafterweise unter schwachem Erwärmen ausgeführt, das nur so stark zu sein braucht, dass die Reaktionsteilnehmer schmelzen. Nach der Abkühlung wird das Produkt im allgemeinen in Form eines Feststoffes erhalten. Falls das Mercaptan   R-SH flüchtig   ist, wird ein Überschuss eingesetzt, um zu gewährleisten, dass genügend Mercaptan in der Reaktionsmischung vorhanden und eine entsprechende Ausbeute an Endprodukt sichergestellt ist. 



  Ein Erwärmen der Reaktionsmischung ist nicht erforderlich, falls das Mercaptan und die   oc-Alkylioden-   acylverbindung leicht reagieren. Im allgemeinen kann die Reaktion sowohl mit oder ohne Lösungsmittel als auch mit oder ohne Erwärmen durchgeführt werden. 

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   Wenn anderseits jeder Reaktionsteilnehmer in Natriumbicarbonatlösung löslich ist, so können die Reaktionsteilnehmer in einer gesonderten wässerigen Natriumbicarbonatlösung aufgelöst werden ; die Lösungen werden dann vereinigt und, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, stehengelassen, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist. 
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 oder geschüttelt, bis das lösliche Produkt gebildet und das gesamte oder das im wesentlichen gesamte unlösliche Mercaptan verschwunden ist. 



   Die Mercaptanausgangsmaterialien sind bekannt und können entweder im Handel erhalten oder nach in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. 



   Die   &alpha;-Methylenacylphenoxyessigsäuren,   die bei der vorstehend angeführten Reaktion verwendet werden, können durch verschiedene Methoden erhalten werden, wobei einige davon im nachstehenden Schema veranschaulicht werden. 
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 deren Auswahl prinzipiell davon abhängig ist, ob Z Wasserstoff oder ob Z Methyl   oder -CH2-Alkyl   ist. 



   Falls Z Wasserstoff ist, wird die gesättigte Acylphenoxyessigsäure (VII) in die    < x-Methylenacylphen-   oxyessigsäure (X) so umgewandelt, dass zuerst das Mannich-Derivat (VIII) gebildet wird, das nach Behandlung mit Natriumbicarbonat die gewünschte Verbindung (X) ergibt. 



   Das Mannich-Derivat wird vorteilhafterweise durch Umsetzung der gesättigten Acylverbindung (VII) mit einem Salz eines sekundären Amins, wie einem   di-nied.-Alkylamin   oder einem Salz eines cyclischen Amins, z. B. Piperidin oder Morpholin, in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd, hergestellt. 



  Die Behandlung des Mannich-Salzes mit einer Base, wie wässerigem Natriumcarbonat oder vorzugsweise Natriumbicarbonat, gegebenenfalls unter Erwärmen, gibt die gewünschte ungesättigte Acylverbindung (X). 



   Die Halogenwasserstoffabspaltung bei unsymmetrisch verzweigtkettigen   oc-Bromacylphenoxyessig-   säuren, in welchen das oc-Kohlenstoffatom der Acylgruppe auch zwei Alkylsubstituenten trägt, geht so vor sich, dass die Doppelbindung in die längere Kette eingeführt wird, wenn die eine der oc-Alkylgruppen eine Methylgruppe ist und es wird nur ein Produkt erhalten. Falls das oc-Kohlenstoffatom unsymmetrisch substituiert ist und die Gruppen Äthylgruppen oder höhere Gruppen sind, so wird die Doppelbindung willkürlich in irgendeiner der Ketten gebildet, jedoch können die gebildeten Isomeren oft getrennt werden. 



  Wenn das   oc-Kohlenstoffatom   symmetrisch durch Äthyl oder höhere Gruppen substituiert ist, wird nur ein ungesättigtes Produkt erhalten. 



   Falls Z Methyl oder insbesondere wenn   Z -CH2-Alkyl   ist, so wird die gesättigte Acylphenoxyessigsäure (VII) in die ungesättigte Verbindung (X) durch Halogenieren der Verbindung VII, anschliessende Behandlung der halogenierten Verbindung IX mit einem   Halogenwasserstoff-abspaltenden   Mittel behandelt. Dieses Verfahren ist insbesondere von Wert, wenn in dem gesättigten Acylphenoxyderivat (VII) sowohl R2 als auch   Z = CHg   bedeuten. Die gesättigte Acylverbindung (VII) wird vorteilhaft unter Bildung einer Verbindung IX bromiert, die dann durch Behandlung mit einem Halogenwasserstoff-abspaltenden Mittel, wie vorteilhafterweise Lithiumbromid oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid oder Silberacetat oder Silberfluorid in Benzol, in eine Verbindung X umgewandelt wird.

   Falls in dem oben angegebenen Ausgangsmaterial VII   R     2 = CHa   und Z = Äthyl oder eine höhere Alkylgruppe ist, wird das überwiegende Produkt (nachstehend als X-A veranschaulicht) die Doppelbindung in der längeren Kette enthalten. Die isomere Verbindung (nachstehend als X-B veranschaulicht) wird im allgemeinen das untergeordnete Produkt sein. 
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   Herstellung von gesättigten Acylphenoxyessigsäuren (VII). 



   Die als Zwischenprodukt auftretende gesättigte Acylphenoxyessigsäure der Formel VII kann im allgemeinen nach einer von zwei Methoden aus den bekannten Phenolen (I) hergestellt werden. 



   Die erste Methode umfasst das Erhitzen des Phenols der Formel I mit einem Überschuss von Chloressigsäure in Gegenwart von wenigstens 2 Molen eines Alkalihydroxyds zur Bildung von Phenoxyessig- 
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 Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Acylhalogenid 
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 und einer Verbindung der Formel VI in Gegenwart von Aluminiumchlorid umgewandelt. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, durchgeführt werden. Wenngleich diese Methode begrenzte Anwendbarkeit hat, ist sie, wenn anwendbar, üblicherweise die Methode der Wahl, da sie den direktesten Verfahrensweg darstellt. 



   Die zweite Methode umfasst zwar einen längeren Verfahrensweg, hat aber eine umfassendere Anwendbarkeit. Bei dieser Verfahrensweise wird das Phenol (I) in das entsprechende Anisol (II) (oder Phenetol) nach an sich bekannten Methoden, wie durch Reaktion mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, umgesetzt. Das Anisol (II) (oder Phenetol) wird dann mit dem Acylhalogenid 
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 in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid und einem Lösungsmittel, wie Ligroin oder Schwefelkohlenstoff, zur Reaktion gebracht. Das Acylanisol (III) (oder-phenetol) wird dann in das entsprechende Acylphenol (IV) umgewandelt, indem eine nachfolgende Behandlung mit zusätzlichem Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Heptan, vorgenommen wird. 



   Das Acylphenol (IV) wird dann mit einer Halogenessigsäure (vorzugsweise Chloressigsäure) in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxyd zur gesättigten Acylphenoxyessigsäure (VII) umgesetzt. 



   Eine Verbindung der allgemeinen Formel VII kann auch aus einer Verbindung der Formel IV nach einem Zweistufenverfahren hergestellt werden, bei welchem man das Acylphenol (IV) mit einer Suspension von Natriumhydrid in Äthylendimethyläther (Glyme) (oder Natriumäthylat in Äthanol) behandelt und anschliessend mit einem Halogenessigsäureester, wie Äthylbromacetat, unter Bildung eines Acylphenoxyessigsäureesters (V) behandelt werden. Durch Hydrolyse des Esters (V) mittels wässeriger oder alkoholischer Base erhält man die Verbindung der Formel VII. 



   Die im folgenden verwendete   Bezeichnung "Mannich-Verbindung"bezieht   sich auf die Salze der Mannich-Basen, welche bei einer in den speziellen Beispielen beschriebenen Arbeitsstufe erhalten werden. Die Schmelzpunkte stellen korrigierte, die Siedepunkte unkorrigierte Werte dar. Die Schmelzpunkte einiger der Verbindungen sind schwierig zu definieren, da sich die Verbindungen innerhalb eines weiten Bereiches zersetzen. 



   Die folgenden Arbeitsweisen veranschaulichen die Herstellung der   (oc-Alkylidenacyl)-phenoxyessig-   säure-Ausgangsmaterialien, wie sie bei der Herstellung der neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet werden. 



   Arbeitsweise I : Herstellung von   3-Chlor-4- (2'-methylidenbutyryl) -phenoxyessigsäure :  
Stufe A : Herstellung von   3-Chlor-4-butyrylphenoxyessigsäure :  
217 g (1, 625 Mol) pulverförmiges Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen   11-Vierhalskolben   gebracht, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Innenthermometer ausgestattet ist.   93, 3   g (0, 5 Mol) 3-Chlorphenoxyessigsäure werden portionenweise unter Rühren zugegeben 
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 in 1, 5 1 gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und das erhaltene klare gelbe Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende gelbe Öl verfestigt sich langsam und gibt einen Festkörper, der bei   76-85   C   schmilzt.

   Nach Umkristallisieren aus Benzol werden 66, 7 g (51% d. Th. ) der in der Überschrift angegebenen Säure mit einem F.   89-90   C erhalten.   



   Analyse   : C". H"CIO,   berechnet : C   = 56, 15%, H = 5, 10%, Cl = 13, 81% ;   gefunden : C   = 56, 24%, H = 5, 43%, Cl = 13, 57%.   



   Stufe B : Herstellung von 3-Chlor-4-[2'-(dimethylaminomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid :
In einem 100 ml Rundkolben, der mit einem Ansatzrohr zur intermittierenden Ausübung einer Saugwirkung ausgestattet ist, wird eine innige Mischung aus 5, 12 g (0, 02 Mol) 3-Chlor-4-butyrylphenoxyessigsäure,   0, 78   g (0, 022 Mol) Paraformaldehyd,   1, 78   g (0, 02 Mol) trockenes Dimethylaminhydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure am Wasserbad etwa 1, 5 Stunden erhitzt, wobei während dieser Zeitspanne 5- oder 6mal etwa 1 min abgesaugt wird. Nach dem Abkühlen wird ein Festkörper erhalten, der nach Verreiben mit Aceton das gewünschte Produkt in Form eines weissen Festkörpers liefert.

   Nach Umkristallisation aus Acetonitril und aus Isopropylalkohol wird das in der Überschrift angegebene Hydrochlorid vom F.   127-129  C erhalten.   



   Analyse   : CtgH CINOHCl   berechnet : C 51, 44%, H =   6, 04%, Cl = 20, 25% ;   gefunden : C   = 51, 32%, H = 5, 90%, Cl = 20, 19%.   



   Stufe C : Herstellung von   3-Chlor-4- (2'-methylidenbutyryl) -phenoxyessigsäure :  
Die wie in Stufe B angegeben erhaltene Mannich-Verbindung wird in 25 ml Wasser aufgelöst, und die LösungwirddurchZugabevon10%einerNatriumcarbonstlösungschwachbasischgestellt, Dieentstehende Lösung wird etwa 25 min am Wasserbad erhitzt, abgekühlt und mit 6n-Salzsäure angesäuert, wobei man ein Rohprodukt in 69%iger Ausbeute erhält. F. =   108-109, 50   C. Nach Umkristallisieren aus einer 
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 (2'-methylidenbutyryl) -phenoxyessigsäuregefunden : C   57, 87%, H = 5, 05%, Cl = 13, 02%.   



   Arbeitsweise II : Herstellung von   3-Chlor-4-methacryloylphenoxyessigsäure :  
Stufe A : Herstellung von   3-Chlorphenoxyessigsäure :     64, 27   g (0, 5 Mol) m-Chlorphenol werden zu einer Lösung von 75 g (1, 875 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser gegeben. Zu dieser Lösung gibt man bei einer Temperatur von 40   C eine Lösung von 

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 80, 5 g (0, 852 Mol) Chloressigsäure in 80, 5 ml Wasser langsam zu. Sobald der Zusatz beendet ist, wird die Mischung unter Rühren am Wasserbad   l   Stunde erhitzt, worauf man die Reaktionsmischung abkühlt und mit 11 Wasser versetzt. Die Lösung wird filtriert und mit konz. Salzsäure gegen Kongorot   angesäuert ;   das sich abscheidende rosa Öl wird mit Äther extrahiert.

   Die Ätherlösung wird dann mit mehreren Portionen von insgesamt 400 ml einer   10% igen Natriumbicarbonatlosung   extrahiert, um das Produkt aus dem unumgesetzten Phenol zu entfernen. Nach Ansäuerung des Natriumbicarbonatextrakts erhält man ein Öl, das sich bald verfestigt. Die Feststoffe werden abfiltriert und in einem Ofen bei   650 C   getrocknet. 



  Man erhält 67, 8 g   (73%   d. Th. ) der in der Überschrift angegebenen Säure mit einem F. = 110-111 C (korrigiert). 



   Stufe B : Herstellung von   3-Chlor-4-isobutyrylphenoxyessigsäure :  
Dieses Produkt wird wie unter Arbeitsweise I, Stufe A angegeben unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt : 
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<tb> 3-Chlorphenoxyessigsäure <SEP> ................................ <SEP> 37,3 <SEP> g <SEP> (0,20 <SEP> Mol)
<tb> Isobutyrylchlorid <SEP> ........................................... <SEP> 26,6g <SEP> (0,25 <SEP> Mol)
<tb> pulverförmiges <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 83, <SEP> 9 <SEP> g <SEP> (0, <SEP> 63 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 200 <SEP> ml.
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   Man erhält 8, 93 g   (17, 3%   d. Th. ) 3-Chlor-4-isobutyrylphenoxyessigsäure mit einem F. = 137-139 C
Analyse   : C12H1aCl04   berechnet : C =56,15%, H =   5, 10%, Cl = 13, 82% ;   gefunden : C =56,04%, H=5,245, Cl=15,05%. 



   Stufe C : Herstellung von 3-Chlor-4-(2-bromisobutyryl)-phenoxyessigsäure:   10, 17   g (0, 0397 Mol) 3-Chlor-4-isobutyrylphenoxyessigsäure werden zu 250 ml Eisessig bei Zimmertemperatur zugegeben. Dann lässt man zur Reaktionsmischung bei etwa 25   C unter Rühren innerhalb 1 Stunde 6, 34 g (0, 0397 Mol) Brom in 30 ml Eisessig zutropfen und setzt das Rühren 1 weitere Stunde fort. 



  Die Reaktionsmischung gibt man zu einer Mischung aus 300 g Eis und 500 ml Wasser. Das erhaltene Rohprodukt wird aus einer Mischung aus Hexan und Benzol umkristallisiert. Nach Kühlen der Mischung auf 5  C während 1 Stunde fällt das Produkt aus ; es wird abgetrennt und bei   65  C   getrocknet, wobei 
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   39Analyse   : C12H12BrCl04   berechnet : C   = 42, 94%,   H =   3, 61%,   Br = 23, 81% ; gefunden : C =   43, 33%,   H =   3, 78%,   Br =   23, 22%.   



   Stufe D : Herstellung von   3-Chlor-4-methacryloylphenoxyessigsäure :  
5 g (0, 0149 Mol) der bromierten gemäss Stufe C erhaltenen Verbindung werden in 200 ml Benzol aufgelöst und mit 5 g (0, 0299 Mol) Silberacetat versetzt. Die Mischung wird unter Rühren 4 Stunden unter   Rückflusskühlung   erhitzt und dann abgekühlt. Man versetzt mit 150 ml Wasser und 15 ml konz. Salzsäure, worauf das Silbersalz ausfällt und durch Filtrieren abgetrennt wird. Das Benzol wird auf ein kleines Volumen eingeengt ; man verdünnt mit Hexan und filtriert die Feststoffe, die sich abscheiden, ab, wobei man 2, 8 g mit dem F. = 125-127 C erhält.

   Nach vier Umkristallisationen aus Benzol erhält man 1, 05 g 
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 = 128-1290 CAusführungsbeispiele :
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Umsetzung eines Mercaptans mit einer   &alpha;-Methylenacyl-   phenoxyessigsäure in einem organischen Lösungsmittel. 



    Beispiel 1 : 3-Chlor-4-[2'- (äthylmercaptomethyl) -butyryl]-phenoxyessigsäure :      4, 03   g   (0, 015   Mol)   3-Chlor-4- (2'-methylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure   (erhalten nach Arbeitsweise I) und 12, 4 g (Op, 2 Mol) Äthylmercaptan werden in 15 ml trockenem Äther gelöst. Man lässt die Lösung verschlossen 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Die flüchtigen Materialien werden bei Zimmertemperatur verdampft ; es verbleiben 4, 65 g (70%) einer weissen Festsubstanz vom F. =   86-890 C.   



  Durch mehrmaliges Umkristallisieren dieses Materials aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan erhält man 3-Chlor-4-[2'-(äthylmercaptomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure vom F. = 88-90  C (korrigiert). 



   Analyse C15H19ClO4S berechnet : C=54,46%, H=5,79%; gefunden : C =   54, 94%,   H =   5, 90%.   



    Beispiel 2 : 4- [2'-Carboxymethybnercaptomethyl)-propionyl]-3-chlorphenoxyessigsäure :    Äquimolare Mengen von 4-Methacryloyl-3-chlorphenoxyessigsäure, die nach Verfahrensweise II hergestellt war, und von Thioglykolsäure werden auf einem Dampfbad etwa 5 min lang erhitzt. Das sich beim Abkühlen bildende feste Produkt wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so   4-[2'- (Carboxy-     methyl-mercaptomethyl)-propionyl]-3-chlorphenoxyessigsäure,   die einen Schmelzpunkt bei etwa 102  C aufweist. 

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  Analyse   C14H15Cl06S   berechnet : C = 48,34%, H =   4, 64%, Cl   =   10,     02% ;   gefunden : C =   48, 58%, H = 4, 82%, Cl   =   10, 08%.   



    Beispiel 3 : 3-Chlor-4- [2'- (carboxymethylmercaptomethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure :    
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  Analyse C15H17ClO8S berechnet : C =   49, 95%,   H = 4,75%, Cl=9,835; gefunden : C = 49,76%, H =   4, 74%, Cl   =   9, 97%.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI6.2 worin R einen niederen Alkylrest oder einen durch Carboxyl substituierten niederen Alkylrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R-SH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt.