AT250933B

AT250933B - Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren

Info

Publication number: AT250933B
Application number: AT452164A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1961-01-19
Filing date: 1962-01-17
Publication date: 1966-12-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbonsäuren und deren Derivate, nämlich zur Herstellung von in ss-Stellung durch Halogen substituierten Acylphenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel 
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 worin R2 einen niederen Alkylrest, Y Wasserstoff oder Halogen und X Halogen bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 EMI1.3 
 

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 bis fünffachen dieses Schwellenwerts entspricht, oder sogar einen noch höheren Wert aufweist. 



   Mit einer einzelnen Dosis einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann zwar die Ausschwemmung einer sehr grossen Elektrolytmenge erreicht werden, insbesondere wenn die Verbindung intravenös verabreicht wird, doch fällt die Wirksamkeit des Produkts rasch auf etwa den Schwellenwert der Ausscheidung von z. B. den Diuretica des Chlorthiazidtyps ab. Es ist daher möglich, die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte zu verwenden, um eine sehr rasche und ausgeprägte Entfernung von Elektrolyten ohne die Gefahr einer Elektrolytentleerung zu erzielen. 
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 cyclischen Amins, wie Piperidin oder Morpholin, in Gegenwart von Formaldehyd oder Paraformaldehyd, hergestellt werden. Die Behandlung des Mannichsalzes mit einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, mit oder ohne Zuführung von Wärme, liefert die gewünschte ungesättigte Acylverbindung. 



   Die nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise hergestellten Salze von Mannichbasen sind neue Produkte. 



   Es sei darauf hingewiesen, dass die Dosierung der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen innerhalb eines weiten Bereiches schwanken kann und vom Alter und dem Gewicht des zu behandelnden Patienten abhängt sowie von dem jeweils zu behandelnden Leiden und der relativen Wirksamkeit des jeweiligen diuretischen Mittels. Aus diesen Gründen können Tabletten, Pillen, Kapseln u. dgl., die beispielsweise 25,50, 100,150, 250,500 mg oder mehr des aktiven Bestandteils enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung für den jeweiligen Patienten hergestellt werden. Diese Dosierungen liegen weit unter der toxischen Dosis der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen. 



   Wenn man bei der Gewinnung der Ausgangsstoffe von einem gesättigten Acylphenoxyderivat mit zwei Methylgruppen und einem Wasserstoff an dem Kohlenstoffatom neben der Carbonylgruppe der Acylfunktion ausgeht, dann kann die ungesättigte Acylgruppe durch Halogenieren der gesättigten Acylgruppe und Entfernung von Halogenwasserstoff unter Einführung einer Doppelbindung durch Behandlung mit Halogenwasserstoff entziehenden Mitteln, wie Silberacetat oder Silberfluorid, in Benzol oder Lithiumchlorid in Dimethylformamid ausgebildet werden. 



   Die bei den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen als Ausgangsstoffe verwendeten gesättigten Acylphenoxyessigsäurederivate können nach folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden :
Die Umsetzung nach Friedel-Crafts kann zur Herstellung der gesättigten Acylverbindungen dienen, in denen die Acylgruppe am   a-ständigen   Kohlenstoff verzweigt ist. Diese Verbindungen können durch gemeinsame Umsetzung des jeweiligen Acylhalogenids und der jeweiligen Phenoxyessigsäure in Gegenwart von Aluminiumchlorid ohne oder mit Lösungsmittel, z. B. Schwefelkohlenstoff, hergestellt werden. 



   Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise mit den Phenoxyessigsäuren nicht reagierenden Acylhalogenide setzen sich gewöhnlich mit den entsprechenden Anisolen oder Phenetolen in Gegenwart von Aluminiumchlorid und eines Lösungsmittels, wie Ligroin (Petroläther), um. Bei Verwendung eines Phenetols kann ein Überschuss an Aluminiumchlorid eingesetzt werden, um gleichzeitig die Äthoxygruppe in die im Endprodukt vorhandene Hydroxylgruppe überzuführen. Bei Verwendung eines Anisols wird das als Zwischenprodukt auftretende acylsubstituierte Anisol durch anschliessende Behandlung mit Aluminiumchlorid, vorteilhafterweise unter Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Heptan, in das Acylphenol übergeführt. 



   Einige Acylphenole können auch aus den entsprechenden Phenolen und erforderlichen Carbonsäuren in Gegenwart von Bortrifluorid hergestellt werden. 



   Das nach einer der vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erhaltene Acylphenol kann dann mit einem    < x-Halogenacetat   umgesetzt und das dabei gebildete Acylphenoxyacetat mit Alkali behandelt werden, um zu der gewünschten Acylphenoxyessigsäure zu gelangen. 



   Die gesättigten Acylphenoxyessigsäurederivate können auch durch Hydrieren des   (a-Alkyliden-     acyl)-phenoxyessigsäurederivats   hergestellt werden, wobei das entsprechende Alkylacylphenoxyessigsäurederivat entsteht. 



   Die in den   folgendenBeispielen verwendete Bezeichnung"Mannich-Vbdg"bezieht   sich auf die Salze der Mannichbasen, die bei einer der in den Beispielen beschriebenen Arbeitsstufen hergestellt werden. 



    B eispiel l : 3-Chlor-4- [2'- (brommethyl)-butyryl] -phenoxyessigsäure :   
Stufe A : Herstellung von   4-Butyryl-3-chlorphenoxyessigsäure :   

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160 g (1, 2 Mol) gepulvertes Aluminiumchlorid und 200 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen 11-Vierhalskolben eingebracht, der mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Innenthermometer ausgestattet ist.   0, 4   Mol 3-Chlorphenoxyessigsäure werden in Anteilen unter Rühren zugegeben. Dann werden 53,5 g   (0,   5 Mol) n-Butyrylchlorid tropfenweise unter Rühren innerhalb von 0,5 h bei einer Temperatur von etwa 22 bis   260C   zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der Reaktionskolben in ein Wasserbad gebracht und die Temperatur 3 h bei   500C   gehalten.

   Der Schwefelkohlenstoff wird dann abdekantiert, und der zurückbleibende Aluminiumkomplex wird zu einem Gemisch von   500g   Eis und 125 ml konz. Salzsäure zugegeben. Man erhält die in der Überschrift angegebene Verbindung mit einem F. von 89 bis   900C.   
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  Analyse <SEP> C <SEP> 12His <SEP> C104 <SEP> : <SEP> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 10% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 81%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 56. <SEP> 24% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 43% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 57%. <SEP> 
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   Stufe B : Herstellung von 4-[2'-(Dimethylaminomethyl)-butyryl]-3-chlorphenoxyessigsäure-hydrochlorid :
In einem 100 ml-Rundkolben, der mit einem zur Anwendung zeitweiligen Saugens geeigneten Auslassrohr ausgestattet ist, wird ein inniges Gemisch von 0,06 Mol 4-Butyryl-3-chlorphenoxyessigsäure, 2, 1 g   (0,   072 Mol) Paraformaldehyd, 5,34 g (0,066 Mol) trockenem Dimethylaminohydrochlorid und 4 Tropfen Essigsäure auf einem Dampfbad etwa 1,5 h lang erhitzt, wobei während dieser Zeitspanne 5oder 6mal etwa 1 min abgesaugt wird. Nach Kühlen erhält man das in der Überschrift angegebene Hydrochlorid vom F. = 127-1290C. 
 EMI3.2 
 
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  Analyse <SEP> C15H20ClNO4.HCl:
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 44% <SEP> H <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 04% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 25%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 32% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 90% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 20, <SEP> 190/0.
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   Stufe C : Herstellung von 4- (2'-Methylidenbutyryl)-3-chlorphenoxyessigsäure:
1 g (0, 003 Mol) der wie in Stufe B beschrieben erhaltenen Mannichverbindung wird in 25 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe einer   lOoigen   Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch gemacht. Die so erhaltene Lösung wird 25 min auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Man erhält so 4-   (2'-MethylidenbutyryI)-3-chlorphenoxyessigsaurevomF. =109   bis   111oC.   
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  Analyse <SEP> C13 <SEP> H13 <SEP> C10 <SEP> : <SEP> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 58, <SEP> 11% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 88% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 20go <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 57, <SEP> 87% <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 05% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 13, <SEP> 02%. <SEP> 
<tb> 
 



   Stufe D : Herstellung von 3-Chlor-4-   -   (brommethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure:
5 g (0,0186 Mol) 3-Chlor-4- (2'-methylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure werden in 25 ml trockenem Äther gelöst und mit trockenem Äther, der mit trockenem Bromwasserstoff bei   250C   gesättigt wurde, behandelt. Es findet eine alsbaldige exotherme Reaktion unter Abscheidung einer weissen Festsubstanz statt. Nach einstündigem Stehen wird die Festsubstanz abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,25 g 3-Chlor-4-[2'-(brommethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure vom F. =   137-140, 5 C.   Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 0, 66 g eines etwas niedriger schmelzenden Materials, wodurch insgesamt 5,91 g   zot   erhalten werden.

   Die vereinigten Produkte werden mehrere Male aus Benzol umkristallisiert und liefern so ein Material vom F. = 140, 5-142,5 C (korr.). 
 EMI3.4 
 
<tb> 
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  Analyse <SEP> C13H14BrClO4:
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 66% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 040/0 <SEP> Br <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 86%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 44, <SEP> 97% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 94% <SEP> Br <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 62%.
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   Beispiel2 :3-Chlor-4-[2'-(chlormethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure:
2 g (0,0074 Mol) 3-Chlor-4- (2'-methylidenbutyryl)pphenoxyessigsäure, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt war, werden in 20 ml trockenem Äther gelöst und mit einer gesättigten Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 20 ml trockenem Äther behandelt. Es scheidet sich alsbald eine Festsubstanz aus der Lösung ab. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das Gemisch filtriert. 



  Man erhält so 1, 75 g (77%) 3-Chlor-4-[2'-(chlormethyl)-butyryl]-phenoxyessigsäure in Form einer weissen Festsubstanz vom F. = 139,   5-141, 5 C.   Nach Umkristallisieren aus Benzol beträgt der Schmelzpunkt 142-143 C (korr.). 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
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<tb> 



  Analyse <SEP> C13H14Cl2O4 <SEP> :
<tb> ber.: <SEP> C=51,17% <SEP> H=4,62% <SEP> Cl=23,24%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 51, <SEP> 64% <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 92% <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 90%.
<tb> 
 
 EMI4.2 
    3 : 3-Chlor-4- [2'-brom-2'- (brommethyl)-butyryll-phenoxyessigsäure-,4, 03   g (0, 015 Mol) 3-Chlor-4-(2'-methylidenbutyryl)-phenoxyessigsäure werden in 150 ml siedendem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und innerhalb von 5 min mit einer Lösung von 2, 4 g   (0, 015 Mol)   Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Die Bromfarbe verschwindet nach Zugabe zu der siedenden Lösung rasch.

   Die Lösung wird gekühlt, und die abgeschiedene weisse Festsubstanz wird abfiltriert und mit 
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 und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man ein Material vom F. = 153,   5-1550C   (korr. ) erhält. 
 EMI4.4 
 
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  Analyse <SEP> C13H13Br2ClO4:
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 36, <SEP> 440/0 <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 06% <SEP> Br <SEP> = <SEP> 37, <SEP> 30% <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 36, <SEP> 81% <SEP> H <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 09% <SEP> Br <SEP> = <SEP> 37, <SEP> 04%.
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Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren der allgemeinen Formel EMI4.5 EMI4.6 R2gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.7 worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Halogen oder einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.