DE1468313A1 - 4-Alkanol-phenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

4-Alkanol-phenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1468313A1
DE1468313A1 DE19641468313 DE1468313A DE1468313A1 DE 1468313 A1 DE1468313 A1 DE 1468313A1 DE 19641468313 DE19641468313 DE 19641468313 DE 1468313 A DE1468313 A DE 1468313A DE 1468313 A1 DE1468313 A1 DE 1468313A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
mol
chloro
phenylacetic acid
molecular weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19641468313
Other languages
English (en)
Inventor
Sprague James Maurice
Schultz Everett Maynard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE1468313A1 publication Critical patent/DE1468313A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/36—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ 1468313 8 München 27, Pienzenauerstraße 28
Tel
Telegramme: Chemindus München
DR. DIETER MORF Telefon 483225 und 486415
Patentanwälte
4, Sep. 1588 8484/M 60
P 14 68 515. 7
Neue Unterlagen
MERCK & CO., INCORPORATED 126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V.St.A.
4-Alkanol-phenylessigsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Alkanoyl-phenylessigsauren und deren nichttoxische Salze, Ester und Amide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Strukturformel
Neue Unterlagen 909808/1192
BAD ORIGINAL
8484
in der
R1 einen niedrig-molekularen Alkylrest und
Rp, ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten. Eingeschlossen in die obige Formel sind die Salze, Ester und Amide.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen diuretische, natriuretische und chloruretische Eigenschaften und sind daher zur Behandlung von Erkrankungen, die sich aus Ubermässi» ger Retention von Flüssigkeit oder Ubermässiger Retention von Elektrolyten, insbesondere Natriumchlorid oder Natrium- und Chlorionen, ergeben, sowie zur Behandlung von Ödemen und anderen mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretention verbundenen Zuständen wertvoll. Diese neuen Produkte können entweder oral oder intraperltoneal in Form von Pillen, Kapseln* Tabletten, Elixieren oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden, die alle nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden können und etwa 50 mg bis etwa 250 mg je Einheitsdosierungsform enthalten. Da die irgendeinem Patienten zu verabreichende Menge je nach dem Altar, dem Gewicht und vielen anderen Faktoren schwankt, werden diese Doaierungsformen so zur Verfügung gestellt, dass die Dosic von einem Arst für die optimale
BAD ORIGINAL
90S808/1192
U68313
Wirkung bei dem einzelnen Patienten geeignet eingestellt werden kann,
Die 4-Alkanoyl-phenylessigsauren und deren nichttoxische Salze, Ester und Amide werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine 4-Alkanoyl-phenylessigsäure der allgemeinen Formel
R1 -CH2-CO- ^ ^ -CH2COOH
in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und dem Salz eines niedrig-molekularen Dlalkylamins umsetzt und die gebildete Mannlohverbindung der allgemeinen Formel
fe 0
R1 -CH-C- ^ ^> -CH2COH
Y Y1 . HA
in der die Reste R1 und R die vorstehende Bedeutung haben, Y und Y1 niedrig-molekulare Alkylreste bedeuten und HA eine organische oder anorganische Säure darstellt, mit einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in üblicher Welse in ein nichttoxisches Salz, einen Ester oder ein
Amid UbsrfUhrt. BAD ORiQlNAL
909808/1192
U68313
Im Pomielbild kann diese Reaktion wie folgt dargestellt werden:
R1-CH2-C-
-CH2COOH
Mannich-Reaktion
R1-CH-C-<^
A ι
CH8
A,
Y Y1 . HA
0 .CH2COH
Base
CH2COOH
II
III
Die Behandlung des Mannioh-Salzee (II) mit einer Base, wie beispielsweise Natriumbioarbonat, «it oder ohne Anwendung von Wärme ergibt die gewünschte 4-Alkanoyl-phenylessigsäure (III).
BAD
9 0 9808? 141"92
Η683Ί3
8484
Die erfindungegemässen neuen Verbindungen wurden wie folgt auf ihre diuretische Wirksamkeit getestet. Dabei wurden als Vergleiohssubstanzen die in der Vergleichstabelle angegebenen, aus der belgischen Patentschrift 612 755 bakannten Verbindungen gewählt.
BAD ORIGINAL
9 0 9 8 0 87 ^ f 9 2
Vergleichstabelle über dl»retIsche Wirksamkeit
CD >
σ ο
Name der zu prüfenden Na+ -Ausscheidung Harn K -Ausschei C-C Cl~-Ausschei- D-C ausgeschiedene co
Verbindung aus dem dung aus dem dung aus dem FlUssigkeits- OC
_(i j sorption Harn 26 Harn 353 men«e 4*·
(4) C C ft(3) r\ _f»
O O X Λ X
4-:fj2-Methyl enbuty - 25 220 95,4 20 22 1 2,4
rai)-phenyless ig- 16 375 730 3,4
(O säure
O 99,8
W75
co 3-Chlor-4-(2-methy- 584 H 14 36 35 2J, 2,9
OO lenbutyryl)-phenyl- 99,7 90 706 5,0
O
οα 		essigsäure 99,7
I> 4-(2-Methylenbutyryl)- 3 JL2 -42 7 -1 2,1, 0,9
phenoxyessigsäure 3" 99,5 27 3,0
CO 99,9
K> 2-/Ϊ- (2-Methylenbu H -55 50 4 1,0 0,1
ιΤΓ
tyryl )-3-ehlorphen- 0 3
oxyy-propi ons äure
(1) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird
(Mikroäquivalente/Min.)
(2) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung be
wirkt wird (Mikroäquivalente/toin.)
(3) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird
(ml/toin.)
(4) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung be
wirkt wird (ml/Hin.)
cn oo co
Beispiel
ssssssasBsasasx:
4-(2-Methylenbutyryl)-phenylessigsäure
Stufe A ι Herstellung von 4-Butyrylphenyle3Slgsä'ure
Zu einem Qemlsah von 11,7 S (0,1 Mol) Phenylacetonitril und 53#6 g (0,4 Mol) Alumlnlumchlorld werden unter Rühren 21,4 g (0,2 Mol) Butyrylchlorld innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Das Gemlaoh wird j5 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt und in Eiswasser gegossen. Das ölige Produkt wird destilliert, wobei man 12 g Produkt vom Kp 148 bis 165 0C bei 0,7 mm Druck erhält. Dieses öl kristallisiert bei Abkühlen teilweise, und das kristalline 4-Butyrylphenylacetonitril wird durch Abpressen auf porösem Ton erhalten. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 2,5 g 4-Butyrylphenylacetonitril vom P * 65 bis 68 0C.
8,8 g (0,047 Mol) 4-Butyrylphenylacetonitril und 150 ml konzentrierte Salzsäure werden 0,75 Stunden auf einem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Beim Abkühlen des Gemisches kristallisiert das Produkt. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man 5 g 4~Butyrylphenylessigsäure vom P « 78 bis 82 0C. Zusätzliche Umkristallisatlonen ergeben das Produkt mit einem konstanten Schmelzpunkt von 80 bis 82 0C.
BAD ORfQINAU
909808/1192
8484
Analyse:
berechnet: C 69,88 ft H 6,84 % gefunden: C 70,00 ft H 6,87 %
Stufe B: Herstellung von 4-(2-Dimethylaminomethylbutyryl)-phenylesslgsäure-hydrochlorld
Ein Gemisch von 20,6 g (0,1 Mol) 4-Butyrylphenylessigsäure, 4,2 g (0,14 Mol) Paraformaldehyd, 9,0 g (0,11 Mol) Dimethylamin-hydroohlorid und 1,5 ml äthanolischem Chlorwasserstoff wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Der erhaltene feste 'Kuchen wird mit 230 ml siedendem Ieopropylalkohol verrieben, und das kristalline Produkt wird gesammelt. Man erhält so 21,0 g 4-(2-Dimethylaminomethylbutyryl)-phenyles8igsKurehydroehlorid vom P - 180 bis I85 0C.
Stufe Ct Herstellung von 4-(2-Methylenbutyryl)-phenylessigsäure
Eine Lösung von 18 g (0,06 Mol) 4-(2-Dimethylarainomethylbutyryl)-phenylesslgsäure-hydroohlorid in I50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird 12 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und zur Ausfällung des Produktes angesäuert, das wiederholt aus Cyclohexan-Bensol umkrletallieiert wird. Man erhält so 2,3 g 4-(2-M«thylenbutyry3)· phenylessigsäure vom F * 75 bis 75 0C.
o BAD ORIGINAL
9 0 9 8 0 87 T Γ9 2
Analyse: CjJH^O-
berechnet: C 71,54 %', H 6,47 % gefunden: C 71,52 %i H 6,55 #
Sat rium-4- (g-methylenbutyryl) -phenylacetat
5 g (0,023 Mol) 4-(2-M.öthylenbutyryl)-phenylessigsäure aus Stufe C werden langsam unter Schütteln zu einer Lösung von ln-Natrlumhydroxid (mit einem Gehalt von 0,023 Mol Natriumhydroxid) zugegeben, wobei eine Lösung von Natrium-4-(2-methylenbutyryl)-phenylacetat in Wasser erhalten wird. Das Salz kann durch Eindampfen der Lösung zur Trookne isoliert werden.
Beispiel 2
axtsassssaasaaaBsaaas
3-Chlor-4-(2-methylenbufcyryl)-phenylessigsäure
Stufe At Herateilung von 3-(3~Chlor-4-butyry!phenyl)-propionsäure
61,0 g (0,456 Mol) Aluminiumohlorid und 25,8 g (0,140 Mol) 3-Chlorhydrozimtsäure werden zu 200 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, und das Oemisoh wird 10 Minuten bei 50 0C gerührt, Dann wird das Oemisoh auf 25 0C abgekühlt, und 18,6 g (0,175 Mol) Butyrylohlorid werden tropfenweise innerhalb einer halben Stunde zugegeben. Naoh der Zugabe des Säureohlorids wird
BAD ORIGINAL - 9 -
909808/1192
H68313
AO
das Gemisch in einem Wasserbad von 50 0C 5 Stunden lang erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt, und der Schwefelkohlenstoff wird abgezogen. Unter Kühlen In einem Bisbad werden 100 ml Eiswasser und 15 ml konzentrierte Salzsäure zu dem dunklen« gummiartigen Rückstand zugegeben. Das abgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird dann fünfmal mit Je 100 ml 5#igem Natrlumblcarbonat extrahiert. Der Bloarbonatextrakt wird mit Salzsäure angesäuert, wobei 12 g 5-(3-Chlor-4-butyrylphenyl)-propionsäure erhalten werden, die nach Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 79 bis 80 0C sohmilzt.
Analyse: C15H152 berechnet: C 61,30 $; H 5,93 # gefunden: C 61,13 #; H 5,93 %
Stufe B: Herstellung von 3-/3-Chlor-4-(l°hydroxybutyl)-pheny17-propionsäure
28,0 g (0,110 Mol) der in Stufe A hergestellten Verbindung werden in einer Lösung von 7 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gelöat, und eine Lösung von 1,69 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser wird innerhalb von 0,75 Stunden zugegeben. Der braune Komplex wird darm duroh Zugabe von 15 g festem Natrium hydroxid, RUhren während 0,75 Stunden und ansohliessendes Ko-
98087^92 BAD OR1GlNAL
U68313
λ*
.chen führend 1 Stunde hydrolysiert. Das abgekühlte Oemisch wird mit Xther extrahiert, und der Ätherextrakt wird gut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrooknet. Nach Entfernen des Äthers duroh Verdampfen erhält man 29,0 g 2-/3-Chlor-4-(l-hydroxybutyl)-phenyl/-propionsäure, die ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.
Stufe C: Herstellung von Methyl-3-/3-ohlor-4-(l-hydroxybutyl)-phenyl7-propionat
27,0 g der in Stufe B hergestellten Verbindung werden in 230 ml Methanol gelöst, die Temperatur wird auf 0 0C eingestellt, und 7 ml konzentrierte Schwefelsäure werden vorsichtig zugegeben. Das Gemisch wird 16 stunden bei 0 0C gehalten (eine höhere Temperatur bewirkt die Verätherung der Hydroxylgruppe), und 1 1 Wasser wird dann zugegeben. Das wässrige Oemisch wird dreimal mit je 60 ml Xther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit 50 ml 10£igem Natriumbloarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrooknet. Nach Entfernen des Xthers durch Verdampfen wird der Rückstand destilliert, wobei man 22,3 g Methyl-3-^3-chlor-4-(l-hydroxybutyl)-phenyl7-propionat vom.Kp - 152 bis 153 0C bei 0,3 mm Druok erhält. Das Produkt scheint nach Prüfung duroh Dampfphasenohromatographie homogen zu sein.
Analyse: C1^H1
berechnet: C 62,10 %\ H 7,07 %l Cl 13,10 % gefunden: C 62,51 %\ H 6,93 Jf; Cl 12,87 %
BAD ORIGINAL
909808/119-2
H68313
Stufe D: Herstellung von 3V3-Chlor-4-(l-hydroxybutyl)-phenyl7-1j 1-dlphenylpropanol-(1)
Zu einem aus 12,4 g (O45 Mol) Magnesium und 80 g (0,5 Mol) Brombenzol in l6o ml Äther hergestellten Orignard-Reagens wird innerhalb einer halben Stunde eine Lösung von 11,1 g (0,041 Mol) der in Stufe C hergestellten Verbindung In 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Ss wird ein gelinder Stickstoffstrom durch den Kolben geleitet, und das Oemlsoh wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei der Äther duroh Tetrahydrofuran im Masse seines Verdampfens durch Mitführen mit dem » Stickstoff ersetzt wird (insgesamt werden 240 ml Tetrahydrofuran verwendet). Das erhaltene dunkelbraune Oemiech wird abgekühlt und zu einem Oemlsoh von 400 g Eis und 100 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die Wassersohicht wird dreimal mit je 75 ml Äther extrahiert . Die Tetrahydrofuransohloht wird mit dem Ätherextrakt vereinigt und dann mit verdünnter Salzsäure, mit Wasser, mit 5£lgem Natriumhydroxid und erneut mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand zur Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Biphenyls einer Daapfdestillation unterzogen (2,5 1 Destillat werden gesammelt). Der verbleibende Rückstand wird abgekühlt und mit Äther extrahiert, und das Rohprodukt wird duroh Verdampfen des Äthers isoliert. Das Rohprodukt {15 g) wird in «In wenig Benzol gelöst und auf
- 12 -909808/1 192 bad original
H683T3
/IQ
eine Säule von neutralem Aluminiumoxid (140 g) aufgebracht. Die SSuIe wird mit 2 1 Benzol eluiert und der Nebenprodukte enthaltende Abfluss verworfen. Das Produkt wird aus der Säule durch Slution mit 600 ml Äther entfernt, wobei man 5,1 g Produkt erhält. Die weitere Blution mit 300 ml Äthanol liefert zusätzliche 4,6 g 3-^-(nilor-4-(l-hydroxybutyl)-phenyl/-1,1-diphenylpropanol-(1).
Analyse: C^^2Jp102
berechnet: C 76,03 %\ N 6,89 %i Cl 8,98 %
gefunden: C 76,29 %% N 6,85 %', Cl 8,96 %
Stufe B: Herstellung von 3-(3-Chlor-4-butyrylphenyl)-1,1-diphenylpropanol-(1)
4,84 g (0,0122 Mol) der In Stufe D hergestellten Verbindung werden in 35 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird auf -15 °C abgekühlt. Bine Lösung von 2,44 g (0,0244 Mol) Chromtrioxid in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren innerhalb 1 Stunde zügegeben. Das Gemisch wird dann 4 Stunden bei -10 0C gehalten und ansohlleasend auf Bis gegossen. Das wässrige Oemisoh wird mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wird mit Wasser bis zur Klarheit gewasohen. Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 4,8 g 3-(>Chlor-4-butyrylphenyl)-l,l-diphenyl-
BAD ORIGINAL
909β08"/*Ρΐ92
U68313
8484
propanol-(1), das ohne Reinigung in der näohsten Stufe verwendet wird.
Stufe P: Herstellung von 2t-Chlor->4t-(3j3"diphenylallyl)-butyrophenon
Eine Lösung von 9 g der in Stufe S hergestellten Verbindung in 90 ml Essigsäure und 50 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde .unter Rückfluss erhitzt, und die Lösungsmittel werden dann duroh Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Xther gelöst, und die Ätherlösung wird mit Natrlumbioarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Äthers duroh Verdampfen erhält man 8,24 g 2l-Chlor-4l-{3,3-diphenylallyl)-butyrophenon in Form eines dioken Sirups.
Analyse:
bereohnet: C 79,88 & H 6,43 % gefunden: C 78,78 %\ H 6,42 %
Stufe Q: Herstellung von 3»Chlor-4-butyrylphenyleialyMure
1 g (0,00264 Mol) der in Stufe F hergestellten Verbindung werden in 10 ml Chloroform gelöst und dl» Lösung wird auf 40 0C erwärmt. Dann wird tropfenweise unter Rühren «In» Lösung von
BAD ORIGINAL
Η68313
1,0 g (O4Ol1MoI) Chromtrioxid in 2 ml Wasser und 5,4 ml Essigsäure zugegeben. Die Temperatur steigt auf 46 °C# und es scheidet sioh eine schwarze Pestsubstanz ab. Wenn die Temperatur abzufallen beginnt, wird das Gemisch 20 Minuten bei 30 0C erhitzt. Die Lösungsmittel werden bei 55 0C unter vermindertem Druck entfernt, und verdünnte Salzsäure und Xther werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure bis zur Klarheit und dann mit 25 ml einer 10£igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen· Beim Ansäuern des Bicarbonatextrakte soheidet sioh ein Ol ab, das sieh bald verfestigt. Man erhält 5*Cfclor-4~butyxylphenylesslgsaure, die nach Kristallisation aus Methyleyolohexan bei etwa 67 0C schmilzt.
Analyses C
berechnet: C 59*88 & H 5·** 0* Cl 14,75 % gefundent C 59*56 %; H 5,37 te Cl 14,85 %
Stufe H: Herstellung von 3-Chlor«4-(2-methylenbutyryl)-phenylessigsäure
1 g (0,004l Mol) 5-Chlor-4~butyrylphenylessigeaure wird mit 0*555 g (0,0041 Mol) DJmethylamin-hydroohlorid und 0,15 g (0,004l Mol) Paraformaldehyd vermischt. 0,1 ml Essigsäure werden zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. 100 ml Wasser werden zugegeben, und das
• ■
ÖAD ORIGINAL
909808?W §2
U68313
8484
Oemisoh wird dann mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Natrlumbicarbonat basisch gemaoht, IO Minuten auf einem Dampfbad bei 90 0C erhitzt« dann abgekühlt und angesäuert, worauf das Oemisoh trüb wird. Das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Xther verdampft, wobei 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenylessigsäure zurückbleibt.
Analyse:
berechnet: C 61,78 %; H 5,SO %\ Cl 14,03 J* » gefunden: C 61,56 Jß; H 5,30 Ji; Cl 13,80 %
SAD ORIGINAL
90980Ö7*!6192

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der R1 einen niedrig-molekularen Alkylrest und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten, und ihre nichttoxisohen Salze, Ester und Amide.
    2. 4-(2-Methylenbutyryl)-phenylessigsäure.
    5. 5-Chlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenylessigsäure.
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-A1-kanoyl-phenylessigsäure der allgemeinen Formel
    -CH2COOH
    R1TCH2-CO- <£ ^ -CH2
    in an eich bekannter Weise mit Formaldehyd oder Paraform aldehyd und dem Salz eines niedrig-molekularen Dialkylamins umsetzt und die gebildete Mannlohverbindung der allgemeinen Formel
    - 37 - BAD ORIGINAL
    90 9808/1192
    H68313
    R1 -CH-C- ^ ^). -CH2COH
    In der die Reste R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben« Y und Y1 niedrig-molekulare Alkylreste bedeuten und HA eine organische oder anorganische Säure darstellt« mit einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in Üblicher Weise in ein nichttoxisches Salz« einen Ester oder ein Amid Überführt.
    5· Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung geraäss Ansprüchen 1 bis 2.
    - 18 -
    BAD ORIGINAL 909808/1192
DE19641468313 1963-03-07 1964-03-04 4-Alkanol-phenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1468313A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US263434A US3352901A (en) 1963-03-07 1963-03-07 Phenylacetic acids, esters, and amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1468313A1 true DE1468313A1 (de) 1969-02-20

Family

ID=23001752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19641468313 Pending DE1468313A1 (de) 1963-03-07 1964-03-04 4-Alkanol-phenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3352901A (de)
AT (1) AT259545B (de)
BE (1) BE644771A (de)
BR (1) BR6457353D0 (de)
CH (1) CH450393A (de)
DE (1) DE1468313A1 (de)
ES (1) ES297620A1 (de)
FI (1) FI41957B (de)
FR (2) FR1559562A (de)
GB (2) GB1050632A (de)
NL (1) NL6402329A (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3860639A (en) * 1970-06-22 1975-01-14 Merck & Co Inc {8 (2-Nitro-1-alkenyl)aryl{9 alkanoic (and alkenoic)-acids and related compounds
US3907878A (en) * 1973-02-20 1975-09-23 Sandoz Ag Acyl substituted phenyl propionic acids
US3962320A (en) * 1973-12-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Bis-substituted benzyl acetic acids
US4329281A (en) * 1978-06-05 1982-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Hapten compositions
FR2711651B1 (fr) * 1993-10-28 1995-12-22 Adir Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

Also Published As

Publication number Publication date
FR3784M (fr) 1965-12-27
GB1050633A (de)
AT259545B (de) 1968-01-25
US3352901A (en) 1967-11-14
BE644771A (de) 1964-09-07
FR1559562A (de) 1969-03-14
BR6457353D0 (pt) 1973-08-28
ES297620A1 (es) 1964-07-01
CH450393A (de) 1968-01-31
NL6402329A (de) 1964-09-08
FI41957B (de) 1969-12-31
GB1050632A (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2164919A1 (de) Hypolipidaemisch wirksame imidazolyl-(2)carbinole und verfahren zu ihrer herstellung
AT390054B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzoylderivaten von aliphatischen carbonsaeuren
DE2637098A1 (de) Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE1468313A1 (de) 4-Alkanol-phenylessigsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1468201B1 (de) phenoxy-essigsaeure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1593091C3 (de)
DE1695136A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoisoxazolen
DE1593069C3 (de)
DE1618643A1 (de) Aryloxysubstituierte Carbonsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE2560602C2 (de) Sauerstoffhaltige Diarylamidine
DE1921651A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,substituierten Phenylalkansaeuren
AT250933B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäuren
DE2524394A1 (de) Alpha-aminomethyl-3-aethyl-4-hydroxybenzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE1593113C3 (de) 4-(2-Nitro-l-aIkenyl)-phenoxyessigsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2542096A1 (de) Symmetrische hydroxythioalkane, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende heilmittel
AT330164B (de) Verfahren zur herstellung der neuen 3-indenylessigsaure
DE2504689A1 (de) Indanderivate
DE1518329C (de) Substituierte Mono , Di und Tn hydroxybenzylalkohole und Verfahren zu deren Herstellung
AT236933B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Diphenylalkanolaminen und deren Salzen
DE1768352B2 (de)
DE857501C (de) Verfahren zur Herstellung von Disulfiden
DE1468228C (de) Substituiert? Naphthyloxyessigsauren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE99255C (de)
AT252899B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(3&#39;-Aminopropyl)-5H-dibenzo-[a, d]-cycloheptenen bzw. den 10, 11-Dihydroderivaten derselben
AT333741B (de) Verfahren zur herstellung der neuen 5-fluor-2-methyl-1-(4&#39;-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsaure