DE1593069C3

DE1593069C3 -

Info

Publication number: DE1593069C3
Application number: DE1593069A
Authority: DE
Inventors: John Beeh Bicking; Edward Jethro Cragoe Jun.
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-08-20
Filing date: 1966-08-19
Publication date: 1974-11-14
Also published as: IL26310A; NO119023B; GB1117887A; FI44604C; DK127722B; DE1593069A1; FI44604B; CH481859A; FR5991M; BE685660A; BR6682227D0; NL6611758A; NL148301B; DE1593069B2; SE341005B; FR1514982A; US3465022A; AT277981B; AT283331B

Description

R-CO

OCH

O—CH₁-COOH

R-CO

X X

^C = CH-/~\—OH

Die Erfindung betrifft [(2,2-Diacylvinyl)-phenoxy]-essigsäuren, deren pharmakologisch anwendbare Ester und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende diuretisch wirkende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diuretisch und saluretisch wirksam und können bei der Behandlung von mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretension und -hypertension verbundenen Zuständen verwendet werden. In therapeutischen Dosen in üblichen Trägermitteln angewandt, vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam den Natrium- und Chlorionengehalt des Körpers, erniedrigen einen gefährlichen Überschuß im Flüssigkeitsspiegel auf ein annehmbares Maß und erleichtern im allgemeinen die gewöhnlich mit Wassersucht verbundenen Zustände. In diesem Zusammenhang sei auch auf die pharmakologischen Untersuchungen, die hinter den Beispielen beschrieben werden, verwiesen.

Gegenstand der Erfindung sind [4-(2,2-Diacylvinyl)-phenoxy]-essigsäuren der Formel

in der die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest und die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder den Methylrest bedeuten oder beide Reste X zusammen eine 1,3-Butadienylenkette bilden, sowie deren pharmakologisch anwendbare Ester und Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Säure der Formel

in der X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einen Ester derselben mit einem Diketon der Formel

R-CO-CH₂-CO-R

in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder b) ein Phenol der Formel

in der R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Halogenmethansäure, einem Ester oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die jeweils erhaltenen Produkte in die Säure, einen Ester oder ein Salz derselben überfuhrt.

3. Diuretisch wirkende Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

R-CO

C = CH

O—CH,- COOH

in der die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest und die Reste X. die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff. Chlor oder den Methylrest bedeuten oder beide Reste X zusammen eine 1,3-Butadienylenkette bilden, sowie deren pharmakologisch anwendbare Ester und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Säure der Formel

OCH

CH₁-COOH

in der X die oben angegebene Bedeutung hat. oder einen Ester derselben mit einem Diketon der Formel

R-CO-CH₂-CO-R

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder
b) ein Phenol der Formel

R-CO

: = CH--/ V-OH

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Halogenmethansäure, einem Ester oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die jeweils erhaltenen Produkte in die Säure, einen Ester oder ein Salz derselben überführt, sowie diuretisch wirkende Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer der oben definierten Verbindungen gekennzeichnet sind.

R bedeutet beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl.

Die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. die Kondensationsmethode, betrifft die Umsetzung einer formylsubstituierten Phenoxyessigsäure der obenstehenden Formel mit einem Diketon der oben angegebenen Formel. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie eines Aminsalzes einer Carbonsäure, beispielsweise in Gegenwart von Piperidinacetat, durchgeführt. Auch sollte ein mit Wasser unmischbares Lösungsmittel-

system, in welchem die Reaktionsteilnehmer und Produkte in annehmbarem Maße löslich sind, verwendet werden; zu typischen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen davon mit Essigsäure oder Dimethylformamid. Es ist auch vorteilhaft, das während der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen, beispielsweise durch die Anwendung von chemischen wasserentziehenden Mitteln oder Molekularsieben oder durch azeotrope Destillation. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden, erhöhte Temperaturen, beispielsweise die Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystcms, werden jedoch bevorzugt. Wenn der verwendete Katalysator eine Base, wie ein Amin, beispielsweise Piperidin, oder ein Natriumalkoholat ist, wird die Reaktion gewöhnlich in einem Alkohol als Lösungsungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkanol, oder in Dimethylformamid und vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder bei Temperaturen wenig oberhalb Umgebungstemperatur durchgeführt.

Die Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Umsetzung eines Phenols der obcn;;tehcnden Formel mit einer Halogenmethansäiire. einem Ester oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Base und die sich gegebenenfalls anschließende Hydrolyse des so gebildeten Salzes zu der entsprechenden freien Säure durch Ansäuern der Reaktionsmischung. Zu geeigneten Basen, die bei dieser Methode verwendet werden können, gehören beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkylate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat und Natriumäthylat. Geeignete Halogenmethansäuren sind beispielsweise Chlor-, Brom- und Jodmethansäure. Das Kation geeigneter Halogenmethansäuresalze kann sich von einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat ableiten und beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumkation sein.

Die überführung der im ersten Teil der Verfahrensvariante b) erhaltenen Ester oder Salze in die entsprechende Säure kann durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, erfolgen. Die Auswahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels ist in starkem Maße abhängig von dem Charakter der Reaktionsteilnehmer; im allgemeinen kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber den verwendeten Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist und in dem die Reagenzien in annehmbarem Maße löslich sind, jedoch sind Äthanol und Aceton besonders vorteilhafte Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden, Temperaturen wenig oberhalb Raumtemperatur werden jedoch bevorzugt.

Die Hydrolyse eines im ersten Teil der Verfahrensvariante b) erhaltenen Esters wird in üblicher Weise durch Behandlung des Esters mit einer wäßrigen Lösung einer Säure, beispielsweise mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, bewirkt. In diesem Fall kann ein Lösungsmittel, wie Essigsäure, verwendet werden. Andererseits kann diese Hydrolyse auch mit einer wäßrigen Lösung einer Base, wie einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, durchgeführt werden. Dann ist die Verwendung eines niedrigen Alkanols als Lösungsmittel vorteilhaft, und es ist notwendig, das dabei gebildete Carboxylatsalzzwischenprodukt mit einer Säure zu behandeln, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die bei der oben beschriebenen Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten formylsubstituierten Phenoxyessigsäuren werden aus ihren entsprechenden am Kern hydroxysubstituiterten Benzaldehydvorläufern durch Umsetzung mit einem geeigneten Verätherungsmittel hergestellt. Das Verätherungsmittel ist ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallsalz einer geeigneten Halogenmethansäure. Die Verätherung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einer wäßrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart der entsprechenden Hydroxide oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats, wie Natriumäthylat, durchgeführt, und das so erhaltene Methansäuresalz wird dann in üblicher Weise durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in das gewünschte formylsubstituierte Phenoxyessigsäurederivat umgewandelt.

Die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels für die Reaktion ist stark abhängig von dem Charakter der verwendeten Reaktionsteilnehmer; im allgemeinen läßt sich jedoch jedes Lösungsmittel verwenden, das hinsichtlich der verwendeten Reaktionsteilnehmer im wesentlichen inert ist und in welchem die Reagentien in annehmbarem Maße löslich sind. Besonders vorteilhafte Lösungsmittel sind Äthanol und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden; Temperaturen wenig oberhalb der Umgebungstemperatur werden jedoch im allgemeinen bevorzugt.

Die formylsubstituierten Phenoxyessigsäuren können auch durch Hydrolyse des entsprechenden formylsubstituierten Esters in einer wäßrigen Lösung einer Säure oder einer Base gewonnen werden.

Die bei der oben beschriebenen Variante b), d. h. bei der Verätherungsmethode, als Ausgangsstoffe verwendeten Phenolderivate werden durch Umsetzung eines geeigneten im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds mit einem Diacylmethan, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators erhalten. Wenn der verwendete Katalysator eine Base, wie ein Amin, beispielsweise Piperidin, oder ein Natriumalkoholat ist, wird die Reaktion im allgemeinen in einem Alkohollösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, oder in Dimethylformamid und vorzugsweise bei Umgebungstemperaturen oder bei Temperaturen wenig oberhalb Umgebungstemperatur durchgeführt. Alternativ ist es auch vorteilhaft, an Stelle einer Base, wie eines Amins oder eines Natriumalkoholats, bei der Umsetzung des hydroxysubstituierten Benzaldehyds mit mit Diacylmethanen Katalysatoren, wie Aminsalze von Carbonsäuren, beispielsweise Piperidinacetat, und auch ein mit Wasser unmischbares Lösungsmittelsystem zu verwenden, in welchem die Reaktionsteilnehmer und das Phenolderivat in annehmbarem Maße löslich sind. Zu typischen Lösungsmitteln gehören Benzol, Toluol und Xylol oder Mischungen davon mit Essigsäure oder Dimethylformamid. Es wurde auch für vorteilhaft befunden, das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser beispielsweise durch Anwendung von chemischen Entwässerungsmitteln, Molekularsieben oder durch azeotrope Destillation zu entfernen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden; im allgemeinen werden jedoch erhöhte Temperaturen, beispielsweise die Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, bevorzugt.

Die oben in Verbindung mit der Variante a) beschriebenen [(2,2 -Diacyl vinyl)- phenoxy] -essigsäureester sind nicht nur als chemische Zwischenprodukte brauchbar, sondern sind selbst als Diuretika wirksam.

Die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der [(2,2 - Diacylvinyl) - phenoxy] - essigsäureester verwendeten formylsubstituierten Phenoxyessigsäureester werden nach einer der drei nachfolgenden Methoden hergestellt:

α) durch die Verätherung eines geeigneten im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds,

ß) durch die Veresterung einer formylsubstituierten Phenoxyessigsäure oder

γ) durch die Formylierung eines Phenoxyessigsäureester.

IO

Die Verätherung gemäß u) wird in ähnlicher Weise durchgeführt wie die oben beschriebene Verätherung der 2-(p-Hydroxy-benzyliden)-l,3-diketone. Ein im Kern substituierter Hydroxybenzaldehyd wird mit einem Halogenessigsäureester behandelt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder der entsprechenden Hydroxide, oder in Gegenwart von Natriumalkoholaten, wie Natriumäthylat, durchgeführt. Es können geeignete Reaktionslösungsmittel verwendet werden, jedoch haben sich Äthanol und Dimethylformamid als besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden; im allgemeinen werden jedoch Temperaturen oberhalb der Umgebungstemperatur bevorzugt.

Gemäß der Veresterungsmethode ß) wird eine geeignete formylsubstituierte Phenoxyessigsäure mit einem geeigneten niederen Alkanol oder substituierten niederen Alkanol unter Bildung des entsprechenden veresterten Produktes umgesetzt oder alternativ mit einem geeigneten Halogenierungsmittel unter Bildung des entsprechenden Säurehalogenids umgesetzt, das anschließend mit einem niederen Alkanol oder mit einem substituierten niederen Alkanol unter Bildung des entsprechenden veresterten Produkts behandelt wird.

Gemäß der Fomylierungsmethode γ) wird ein geeigneter Phenoxyessigsäureester mit Formaldehyd und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, und der so erhaltene entsprechende chlormethylsubstituierte Phenoxyessigsäureester wird dann mit Hexamethylentetramin und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß behandelt.

Die im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyd-Zwischenprodukte sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden. So bildet sich beispielsweise bei Behandlung eines Phenols oder eines geeigneten im Kern substituierten Derivates davon mit Chloroform in Anwesenheit einer wäßrigen Lösung einer Base und bei anschließender Behandlung der sich ergebenden Mischung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, der entsprechende im Kern hydroxysubstituierte Benzaldehyd. Andererseits können die hydroxysubstituierten Benzaldehyd - Zwischenprodukte auch durch die Umsetzung eines Phenols davon mit Cyanwasserstoff und Chlorwasserstoff (Gas) in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid erhalten werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einer Benzollösung.

Die erfindungsgemäß erhältlichen [4-(2,2-Diacylvinyl)-phenoxy]-essigsäuren fallen im allgemeinen als kristalline Feststoffe an und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Essigsäureäthylester, Isopropanol, Nitromethan, Essigsäure und Acetonitril und Mischungen von Lösungsmitteln, wie eine Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan oder eine Mischung von Butanon und Hexan.

In den Rahmen der Erfindung gehören auch die nichttoxischen, pharmakologisch anwendbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Säuren. Im allgemeinen sind für die Herstellung dieser Säureadditionssalze alle Basen geeignet, die Säureadditionssalze bilden, deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung bei der Aufnahme durch das Körpersystem hervorrufen. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkakalimetallhydroxide und -carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, und stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin.

Beispiel 1

[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Eine Lösung von 48,5 g (0,135 Mol) Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetyl)-phenoxy]-acetat in 225 ml Essigsäure und 100 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Dampfbad 40 Minuten erhitzt, dann gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und in einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Eine geringe Menge unlöslicher Stoffe wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorotpapier sauer gemacht. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 32,0 g (71%) [2,3-Dichlor - 4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - essigsaure mit einem F. = 184,5 bis 186,5° C erhalten werden.

Analyse C₁₄H₁₂Cl₂O₅:

Berechnet ... C 50,77, H 3,65, Cl 21,41%;
gefunden .... C 50,78, H 3,77, Cl 21,27%.

Die Ausgangsverbindung Äthyl - [2,3 - dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat wurde in folgender Weise hergestellt:

2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd

In einem mit einem mechanischen Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten 5-1-Dreihalskolben werden 2000 ml Wasser, 280 g (3,78MoI) Calciumhydroxid, 320 g (3,02 Mol) Natriumcarbonat und 142,6 g (0,875 Mol) 2,3-Dichlorphenol gegeben. Die sich ergebende Suspension wird auf einem Dampfbad auf 65° C erhitzt, und unter Rühren werden tropfenweise 208 g (1,75 Mol) Chloroform zugegeben, während die Temperatur bei 60 bis 70° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei 60 bis 70°C gerührt.

Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert (etwa 31), und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 37,8 g (23%) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd mit einem F. = 177 bis 182⁰C erhalten werden. Zweimaliges weiteres Umkristalli-

sieren aus Acetonitril ergibt 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd in Form weißer Prismen mit einem F. = 184 bis 185° C.

Analyse C₇H₄Cl₂O₂:

Berechnet ... C 44,01, H 2,11, Cl 37,12%;
gefunden .... C 44,22, H 2,30, Cl 37,02%.

Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat

Eine Mischung von 708 g (0,37 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd, 112g (0,81 Mol) Kaliumcarbonat, 135 g (0,81 Mol) Bromessigsäureäthylester und 285 ml Dimethylformamid wird 1,5 Stunden gerührt, wobei sie auf 55 bis 6O⁰C erhitzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann in einem Eisbad gekühlt, und es werden 300 ml Wasser zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt 97 g (94,5%) Äthyl-(2,3 - dichlor - 4 - formylphenoxy) - acetat, mit einem F. = 89,5 bis 91,5°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan hat das Äthyl-(2,3-dich!or-4-formylphenoxy)-acetat einen F. = 92 bis 93° C.

Analyse C₁₁H₁₀Cl₂O₄:

Berechnet ... C 47,68, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden .... C 47,67, H 3,58, Cl 25,40%.

Äthyl-[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat

Eine Mischung von 41,6 g (0,15 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-fornylphenoxy)-acctat, 16,5 g (0,165 Mol) Acetylaceton, 200 ml Äthanol und 3 ml Piperidin wird 25 Minuten bei 45° C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird 22 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend gekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren entfernt, wobei sich 48,5 g (90%) Äthyl-[2,3-dichlor - 4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetal mit einem F. = 118 bis 123°C ergeben. Die Verbindung wird für die im ersten Abschnitt beschriebene Reaktion ohne Reinigung verwendet.

Aus einer Mischung von Cyclohexan und Äthanol umkristallisiertes Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat hat einen F. = 123 bis 125' C.

C 53,50, H 4,49%;
C 53,48, H 4,61 %.

[2,3 - dichlor -A- (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetat ergeben. Umkristallisieren aus einer Mischung von Cyclohexan und Äthanol ergibt gereinigtes Äthyl-[2,3 - dichlor-A- (2,2- diacetylvinyl)- phenoxy] - acetat mit einem F. = 123 bis 125⁰C.

Beispiel 2
[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

ίο Eine Lösung von 7,5 g (0,03 Mol) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure, 5,0 g (0,05 Mol) Acetylaceton, , 1 ml Piperidin, 30 ml Essigsäure und 125 ml Toluol wird 3 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Kolonne zur kontinuierlichen Wasserentfernung am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt und mit 150 ml Wasser behandelt, um die Ausfällung des Produkts zu bewirken. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxyessigsäure mit einem F. = 184,5 bis 186,5° C in einer Ausbeute von 34% erhalten wird.

Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:

(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure

Eine Lösung von 50 g (0,151 Mol)Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat, erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, und 25,5 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat in 450 ml Äthanol und 900 ml Wasser wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wonach die Lösung gekühlt wird. Das Natriumsalz des ausfallenden Produkts wird durch Filtrieren gesammelt, in 1500 ml kochendem Wasser gelöst, und die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um 40 g (94%) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure mit einem F. = 204 bis 210⁰C zu fällen. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt reine (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäuremiteinemF. = 210 bis 212° C.

Analyse C₉H₆Cl₂O₄:

Berechnet ... C 43,40, H 2,43, Cl 28,47%;
gefunden .... C 43,22, H 2,69, Cl 28,28%.

Berechnet
gefunden .

Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat

Ein Alternativweg zur Herstellung von Äthyl-[2,3 - dichlor - 4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetat besteht darin, 3 g (0,03 Mol) Acetylaceton in einen 100-ml-Rundkolben zu bringen, der mit einem Stickstoffeinleitungsrohr und einer Kolonne zum Abdestillieren von Reaktionswasser unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels von geringerem spezifischem Gewicht nach Dean-Stark für die wirksame Entfernung von Wasser ausgestaltet ist, und dann 2,77 g (0,01 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat, 100 mg Piperidinacetat und 30 ml Toluol zuzugeben. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Toluol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das zurückbleibende öl wird mit 10 ml Äthanol verrieben, wobei sich 2,9 g (81%) Äthyl-

Beispiel 3

Äthyl-[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat

Ein 50-ml-Rundkolben wird mit 1,36 g (0,005 Mol) 3 -(2,3 - Dichlor-A-hydroxybenzyliden)- 2,4- pentandion, 15 ml Dimethylformamid, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 1,67 g (0,01 Mol) Bromessigsäureäthylester beschickt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 60 bis 7O⁰C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Produkt (1,6 g, 90% Ausbeute) wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Cyclohexan und Äthanol hat das Produkt einen F. = 123bisl25°C.

[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Durch die Hydrolyse des Äthyl - [2,3 - dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetats in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 184,5 bis 186,5° C erhalten.

Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:

409 513/451

3-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion Analyse C₁₃H₁₇ClO₃:

Eine Lösung von 19,1 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (Beispiel 1), 11 g (0,11 Mol) Acetylaceton und 3 ml Piperidin in 75 ml Äthanol wird 25 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann mit 75 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das ausfallende Produkt wird aus einer Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 12,6 g (46%) 3-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion mit einem F. = 151 bis 153°C erhalten werden.

Analyse C₁₂H₁₀Cl₂O₃:

Berechnet ... C 52,77, H 3,59%;
gefunden .... C 52,74, H 3,53%.

Beispiel 4

[2,3-Dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch an Stelle des dort beschriebenen Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetats Äthyl-[2,3-dimethyl - 4 - (2,2 - diacetyl vinyl) - phenoxy] - acetat eingesetzt wird, wird [2,3-Dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 168,5 bis 170,5° C in einer Ausbeute von 54% erhalten.

Analyse C₁₆H₁₈O₅:

Berechnet ... C 66,19, H 6,25%;
gefunden .... C 66,36, H 6,18%.

Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:

Äthyl-(2,3-dimethylphenoxy)-acetat

Ein 500-ml-Rundkolben wird mit 78 g (0,64 MoI) 2,3-Dimethylformamid, 95 g (1,4MoI) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 225 g (1,34 Mol) Bromessigsäureäthylester beschickt. Die gerührte Reaktionsmischung wird bei 60 bis 65⁰C im Wasserbad 45 Minuten erhitzt und dann in 1,51 Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit 500 ml Äther extrahiert, mit drei 500-ml-Portionen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert, und das Produkt wird fraktioniert, wobei sich 86 g (65%) Äthyl-(2,3-dimethylphenoxy)-acetat mit einem Kp. = 153 bis 155°C/ 15 mm ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(chlormethyl)-phenoxy]-acetat

Ein mit einem Rührer, Kühler und einem Gaseinleitungsrohr versehener 250-ml-Rundkolben wird mit 21g (0,1 Mol) Äthyl-(2,3-dimethylphenoxy)-acetat, 40 ml Benzol, 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 18 ml einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung beschickt. Die stark gerührte Lösung wird in einem Eis/Kochsalzbad auf —8°C gekühlt und 1,5 Stunden mit Chlorwasserstoff behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird bei vermindertem Druck abdestilliert, und das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei sich 23,5 g (92%) Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(chlormethy!)-phenoxy]-acetat mit einem F. = 72 bis 74° C ergeben.

Berechnet ... C 60,82, H 6,67, Cl 13,81%;
gefunden .... C 61,06, H 6,61, Cl 13,58%.

Äthyl-(2,3-dimethyl-4-formylphenoxy)-acetat

Eine Mischung von 14,8 g (0,057 Mol) [2,3-Dimethyl - 4 - (chlormethyl) - phenoxy] - acetat, 14,7 g (0,105MoI) Hexamethylentetramin und 75 ml 60%igem wäßrigemÄthanol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann werden 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, und nach weiteren 5 Minuten am Rückfluß wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und destilliert, wobei sich 7,5 g

'5 (56%) Äthyl-(2,3-dimethyl-4-formylphenoxy)-acetat mit einem Kp. = 140 bis 145°C/0,05 mm ergeben.

Analyse C₁₃H₁₆O₄:

Berechnet ... C 66,08, H 6,83%;
gefunden .... C 66,43, H 6,99%.

Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch an Stelle des Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetats Äthyl-(2,3-di-methyl-4-formylphenoxy)-acetat eingesetzt wird, wird Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat mit einem F. = 83 bis 92°C in einer Ausbeute von 45% erhalten. Dieses Produkt wird in der im ersten Abschnitt dieses Beispiels beschriebenen Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 5

[3-Chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für das dort genannte Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat Äthyl-[3-chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat eingesetzt und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert wird, wird [3-Chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 158 bis 161°C in einer Ausbeute von 68% erhalten.

Analyse C₁₄H₁₃ClO₅:
Berechnet ... C56,67, H4,42%;
gefunden .... C 56,82, H 4,77%.

Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:

Äthyl-(3-chlor-4-formylphenoxy)-acetat

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für den dort genannten 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaI-dehyd 3-Chlor-4-hydroxybenzaIdehyd eingesetzt wird und das Produkt aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert wird, wird ÄthyI-(3-chlor-4-formylphenoxy)-acetat mit einem F. = 60 bis 63°C in einer Ausbeute von 57% erhalten.

^ Äthyl-[3-chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für das dort genannte Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetatÄthyl-(3-chlor-4-formylphenoxy)-ace- tat eingesetzt und das Produkt aus einer Mischung von Cyclohexan und Isopropanol umkristallisiert wird, wird ÄthyI-[3-chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat mit einem F. = 55,5 bis 57°C in einer Ausbeute von 45% erhalten.

Analyse C₁₆H₁₇ClO₅:

Berechnet ... C 59,17, H 5,28%;
gefunden .... C 59,21, H 5,36%.

Beispiel 6
[4-(2,2-Diacetylvinyl)-1 -naphthyloxy]-essigsäure

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für das dort genannte Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-l-naphthyloxy]-acetat eingesetzt wird, wird [4-(2,2-Diacetylvinyl) -1 - naphthyloxy] - essigsäure mit einem F. = 185,5 bis 188,5°C in einer Ausbeute von 48% erhalten.

Analyse C₁₈H₁₆O₅:

Berechnet ... C 69,22, H 5,16%;
gefunden .... C 69,13, H 5,24%.

Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:

Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat

Eine Mischung von 13 g (0,075 Mol) 4-Formyl-1-naphthol, 15 g (0,15MoI) Kaliumcarbonat, 25 g (0,15MoI) Bromessigsäureäthylester und 75 ml Dimethylformamid wird bei 55 bis 60°C 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 500 ml Wasser behandelt, und das ausgefällte Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 13,2 g (68%) Äthyl -(4-formyl -1 -naphthyloxy)-acetat mit einem F. = 99 bis 100° C ergeben. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol hat das Produkt einen F.= 100bisl01,5°C.

Analyse C₁₅H₁₄O₄:

Berechnet ... C 69,75, H 5,46%;
gefunden C 69,18, H 5,58%.

Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-1 -naphthyloxy]-acetat

Eine Mischung von 7,1 g (0,0275 Mol) Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat, 3 g (0,03 Mol) Acetylaceton, 10 Tropfen Piperidin und 30 ml Dimethylformamid wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, um das Produkt auszufällen, das aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei sich 3,8 g (40%) Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-l-naphthyloxy]-acetat mit einem F.= 118 bis 120,5⁰C ergeben.

Analyse C₂₀H₂₀O₅:

Berechnet ... C 70,57, H 5,92%;
gefunden .... C 70,12, H 6,12%.

Beispiel 7

[2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Eine Mischung von 16,6 g (0,06 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat, erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, 8,0 g (0,07 Mol) Propionylaceton, 2 ml Piperidin und 240 fnl Äthanol wird bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann durch Vakuumdestillation entfernt, das zurückbleibende öl in Äther aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Äthers bleiben 24 g öliges Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy]-acetat zurück.

Eine Lösung von Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-acetyl-2-propionyIvinyl)-phenoxy]-acetat in 80 ml Essigsäure und 50 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird auf dem Dampfbad 45 Minuten erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und mit Wasser zur Fällung eines gummiartigen Produkts verdünnt. Beim Verreiben dieses Produkts mit Isopropanol ergibt sich ein kristallines Produkt, das zweimal aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei 1,5 g [2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy]-essigsäuremiteinemF. = 185,5 bis 186,5° C erhalten werden.

Analyse C₁₅H₁₄Cl₂O₅:

Berechnet ... C 52,19, H 4,09%;
gefunden .... C 52,56, H 4,43%.

'5 Beispiel 8

[2,3-Dichlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Eine Mischung von 11,1 g (0,04 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat, erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, 7,7 g (0,06 Mol) 3,5-Heptandion, 1,5 ml Piperidin und 160 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann durch Vakuumdestillation entfernt, und das zurückbleibende öl wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Äthers bleiben 16 g öliges Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy]-acetat zurück. Eine Lösung dieser Verbindung in 60 ml Essigsäure und 30 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann wird die Lösung gekühlt und mit 80 ml Wasser verdünnt. Das sich abscheidende Produkt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 2,8 g (19%) [2,3-Dichlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 168 bis 170° C erhalten werden.

Analyse C₁₆H₁₆Cl₂O₅:

Berechnet ... C 53,50, H 4,49%;
gefunden .... C 53,63, H 4,73%.

Beispiel 9
[4-(2,2-Diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch das dort genannte Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat durch Äthyl[4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat ersetzt und das Produkt aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird, wird [4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 172,5 bis 174,5⁰C in einer Ausbeute von 52% erhalten.

Analyse C₁₄H₁₄O₅:

Berechnet ... C64,ll, H 5,38%;
gefunden .... C 63,88, H 5,30%.

Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:

Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch das dort genannte Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat durch Äthyl-(4-formylphenoxy)-acetat ersetzt und das Produkt aus einer Mischung von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert wird, wird Äthyl-[4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetat mit einem F. = 85,5 bis 86,5°C in einer Ausbeute von 63% erhalten.

Analyse C₁₆H₁₈O₅:

Berechnet ... C 66,19, H 6,25%;
gefunden .... C 65,99, H 6,19%.

Beispiel 10

Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy]-acetat

Ein mit einem Stickstoffeinleitungsrohr, einem beständig wirkenden Wasserabscheider und einem mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr verschlossenen Riickflußkühler versehener 250-ml-Rundkolben wird mit 5,54 g (0,02 Mol)Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat (Beispiel 1), 3,25 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-1,3-butandion, 100 mg Piperidinacetat und 50 ml trockenem Toluol beschickt.

Die Reaktionsmischung wird am Rückfluß gekocht, bis die theoretische Wassermenge von 0,36 ml gesammelt ist, was etwa 1,5 Stunden dauert. Das Toluol wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt, das zurückbleibende öl wird mit 50 ml Äthanol verrieben, und der gebildete Feststoff wird ausÄthanol umkristallisiert, wobei sich 6,0 g (72%) Äthyl-[2,3-dichlor - 4 - (2 - acetyl - 2 - benzoyl vinyl) - phenoxy] - acetat mit einem F. = 98,5 bis 100,5⁰C ergeben.

Analyse C₂₁H₁₈Cl₂O₅:

Berechnet ... C 59,87, H 4,31, Cl 16,83%;
gefunden .... C 59,99, H 4,37, Cl 16,70%.

[2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Eine gerührte Lösung von 3,9 g (0,0093 Mol) Äthyl-[2,3 - dichlor - 4 - (2 - acetyl - 2 - benzoyl vinyl) - phenoxy]-acetat, 15 ml Essigsäure und 7 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Dampfbad 45 Minuten erhitzt, dann mit 20 ml Wasser behandelt und gekühlt. Das sich abscheidende Produkt (2,9 g, 80%) wird aus einer Mischung von Butanon und Hexan umkristallisiert, wobei sich [2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 170 bis 171⁰C ergibt.

Analyse C₁₉H₁₄Cl₂O₅:

Berechnet ... C 58,03, H 3,59, Cl 18,03%;
gefunden .... C 57,77, H 3,74, Cl 18,19%.

Beispiel 11

2-DiäthylaminoäthyI-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat-hydrochlorid

Eine Mischung von 3,3 g (0,01 Mol) [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure, erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, 4,8 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und 30 ml Benzol wird 35 Minuten am Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird, Flüchtige Bestandteile werden durch Vakuumdestillation entfernt, wobei das [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetylchlorid als viskoses öl zurückbleibt. Das Säurechlorid wird zu einer Lösung von 2,8 g (0,024MoI) 2-Diäthylaminoäthanol in 50 ml Äther gegeben. Die sich ergebende Mischung wird mit Wasser extrahiert, und die Ätherlösung wird getrocknet und mit Chlorwasserstoff zur Fällung des Hydrochloridsalzes des Produktes behandelt. Umkristallisieren aus Isopropanol ergibt 1,7 g (37%) 2-Diäthylaminoäthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phen-

oxy]-acetat-hydrochlorid mit einem F. = 137,5 bis 140,5⁰C.

Analyse C₂₀H₂₅Cl₂NO₅ · HCl:

Berechnet ... C 51,46, H 5,61, N 3,00%;
gefunden .... C 51,71, H 5,68, N 2,94%.

Beispiel 12

[4-(2,2-Diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Ein mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr verschlossenen Kühler versehener 150-ml-Kolben wird mit 1,72 g (0,00843 Mol) 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentan-

'5 dion, 1,86 g (0,01 Mol) Jodessigsäure, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton beschickt. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, gekühlt und filtriert, wobei 3,2 g eines gelben Feststoffes erhalten werden, der in 20 ml Wasser gelöst

ze wird. Die sich ergebende Lösung wird mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert. Die so erhaltene Ausbeute an [4-(2,2-Diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure beträgt 890 mg (40%). Nach einem zweiten Umkristallisieren aus Essigsäure hat das Produkt einen F. = 172,5 bis 174,5° C.

Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:

3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion

Eine Lösung von 48,8 g (0,4 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 45 g (0,45 Mol) Acetylaceton, 5 ml Piperidin und 100 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird auf 5° C gekühlt, über Nacht stehengelassen, und der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und aus einer Mischung von 70 ml Isopropanol und 120 ml Wasser umkristallisiert. Die so erhaltene Ausbeute an 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion vom F. = 118 bis 130°C beträgt 40 g (49%). Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von 60 ml Isopropanol und 100 ml Wasser ergibt sich 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion mit einem F. = 127 bis 130° C.

Analyse C₁₂H₁₂O₃:

Berechnet ... C 70,57, H 5,92%;
gefunden .... C 70,52, H 6,08%.
50

Beispiel 13

[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure

Ein mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr verschlossenen Rückfiußkühler versehener 150-ml-Kolben wird mit 2,4 Ig (0,00883 Mol) 3-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion, erhalten wie im Beispiel 3 beschrieben, 1,86 g (0,01 Mol) Jodessigsäure, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton beschickt. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann gekühlt und filtriert. Der isolierte gelbe Feststoff wird mit Aceton und anschließend mit Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei sich 3,90 g Produkt ergeben. Der Feststoff wird in 70 ml Wasser gelöst, und es wird mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich abscheidende weiße Fest-

stoff wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt die Ausbeute an [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure vom F. = 184,5 bis 186,5° C 700 mg (27%).

Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte sind diuretische und saluretische Mittel, die in einer großen Anzahl therapeutischer Dosierungen in üblichen Trägermitteln verabreicht werden können, beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Tablette und als intravenöse Injektion. Die Dosierung der Produkte kann gleichfalls in einem weiten Bereich schwanken, beispielsweise in Form von gekerbten Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils enthalten, um eine symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten zu erlauben. Diese Dosierungen liegen gut innerhalb der toxischen oder letalen Dosen der Produkte.

Eine geeignete Dosierungseinheitsform für die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte kann gebildet werden, indem 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines geeigneten Säureadditionssalzes oder Esters davon mit 174 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat gemischt und indem die 200 mg Mischung in eine Gelatinekapsel gebracht werden. In ähnlicher Weise können durch Anwendung einer größeren Menge des aktiven Bestandteils und von weniger Lactose anderer Dosierungsformen in Gelatinekapseln hergestellt werden. Falls es notwendig ist, mehr als 200 mg der Bestandteile miteinander zu mischen, können größere Kapseln verwendet werden. Es können komprimierte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Dosierungseinheiten hergestellt werden, wobei die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen nach üblichen Methoden eingearbeitet werden; gegebenenfalls können die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte auch nach dem Pharmazeuten bekannten Methoden als Elixiere oder als injizierbare Lösungen aufbereitet werden.

In den Rahmen der Erfindung fällt es auch, zwei oder mehrere der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in einer Dosierungseinheitsform zu mischen oder zwei oder mehrere dieser Verbindungen mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/ oder Nährstoffen in einer Dosierungseinheitsform zu mischen.

Zur Bestimmung der diuretischen Wirksamkeit der Verbindungen wurden die nachstehenden Versuche durchgeführt.

Intravenöse Prüfung

Man gibt abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Zustand oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthält, in einer Menge von 3,0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum ersten Mal entleert, danach wird die Entleerung in Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen.

Nach dieser Kontrollphase injiziert man die zu prüfende Verbindung intravenös in einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg. Danach erhalten die Hündinnen weiteres Material als Infusion in einer Menge von 3,0 mg/kg/h. Nach einer Zeitspanne von 20 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichts wird Harn und Blut in Abständen von 10 Minuten wiederholt ent-

nommen.

Orale Prüfung

Man gibt Hündinnen, die nichts gefressen hatten, 500 ml Wasser oral und leert die Harnblase. Die zu prüfende Verbindung gibt man in der angegebenen Dosis in einer Gelatinekapsel und hält das Tier, um sicherzustellen, daß der Harn vollständig gesammelt wird, in einem Stoffwechselkäfig. Nach Ablauf von 6 Stunden wird die Blase mittels Katheter entleert, und die gesamte Harnprobe wird auf ihren Natrium-, Kalium- und Chloridgehalt analysiert. Die Ergebnisse werden in Milliäquivalenten Natrium, Kalium und Chlorid, die in 6 Stunden ausgeschieden werden, wiedergegeben. Die in den Tabellen angegebene Volumenmenge ist diejenige Menge, die im Verlauf einer 6-Stunden-Periode gesammelt wurde. Die Dosierungen werden hier als mg/kg per os ausgedrückt, und die Elektrolytwerte werden als Milliäquivalente/ 6 Stunden Sammlungsdauer und das Volumen in ml Harn, die in 6 Stunden gesammelt werden, ausgedrückt.

Bei intravenöser Gabe

Verbindung

O
Il

erhaltene Werte

C)
D²)

Ausscheidung

I ⁺

K

C)
D²)

ms dem

Harn

er

C)
D²)

% Rück
absorp
tion

Ausge

Il p. _r,
CH₃-C W

schie

C = CH -\/— OCH₂CO₂H
CH₃ C

%Rück-
absorp-
lion

+

dene
Flüssig

Struktur

0

61

50

17

keits-

N

1559

150

% Rück
absorp
tion

1628

menge

99,6
81,0

C³)
D")

aus
Beispiel
Nr.

1

13

') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).

²) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).

³) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.).

⁴) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).

409 513/451

Fortsetzung

	Verbindung	O it	CH₃-C⁷	CH₃-C Il	CH₃-C	QH₅-C⁷	QH₅-C⁷	CH₃C Il	Ausscheidung aus dem	Na ⁺	C) D²)	%Rück absorp tion	K ⁺	C) D²)	% Rück absorp tion	Harn	Cl"	C) D²)	% Rück absorp tion	Ausge-
		CH₃-C CH₃ CH₃	Il O	Il 0	Il 0	Il 0	Il 0	Il O												schie-
		C = CH ~\\~ OCH₂CO₂H	O Μ	0 I!	O Il	0 Il	0 Il								dene Flüssig
	Struktur	Il _r, CH₃-C Cl	C₂H₅-C Cl Cl	ρ Li c Cl Cl C₂H₅ C^ \/	CH₃-C ^Ck P	Il ^-^ CH₃C <f > ο		38	99,7 84,3	4		35		keits-
	C = CH-^^-X-OCH₂CO₂H	C= CH —€~\— OCH₂CO₂H	C=CH -\~\- OCH₂CO₂H	C=CH -\~S— OCH₂CO₂H	\ >=\ Il C = CH^ J^OCH₂COH		1400		149		1583		menge
aus Beispiel Nr.								C³) D⁴)


4		99,9 86,2					2
	0		14		3 1284		12
	1207		128


5		79,7 76,8
					11 1284		2
	27 1166		5 74				TT


7		99,9 87,4
					2
	3 890		16 94		1027		4 11


g		99,8 92,5

	29 986		60 114		9 1100		2
							9


10
	11 317		45 75		6 432
						7 10


6

	2 3

²) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalentc/Min.)

) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).

Fortsetzung

Verbindung

O

— OCH₂CH₂N · HCl

0
Μ

/γ

CNHCH₂CHHgOH

NH

H₂NO₂S

SO₂

Ausscheidung aus dem

Na ⁺

C)
D²)

% Rück
absorp
tion

K ⁺

C)
D²)

% Rück
absorp
tion

Harn

er

C)
D²)

% Rück
absorp
tion

Ausge-

CH₃C Cl Cl ₀

"C₂H₅

OCH₂C-OH

v\

Il I
O OCH₃

/Va /

schie-

C=CH-/~\— OCH₂C —
CH₃C
Il

H

dene
Flüssig

Struktur

Il
O

Cl I

keits-

menge

aus
Beispiel
Nr.

I

C³)
D⁴)

36
1101

31
115

17
1389

11

67

31

46

645

72

755

2
10

1,0

4

5

6,8

305

51

328

0,2

2

') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.)-

³) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.)·

Struktu

O
Il

Cl

I

Kontrolle

Bei oraler Gabe erhaltene

r

Werte

Na⁺
Milli-
äquivalent/
6Std.

K⁺
MiIIi-.
äquivalent/
6Std.

cr
MiJIi-
äquivalent/
6Std.

Harn
volumen,
ml/6 Std.

Aus
Beispiel
Nr.

Il Q Q
CH₃C _N/
^Xc__CH^V
/ N=/
CH₃C
Il

/V
H₂NO₂S

Dosis,
mg/kg
per os

Il
O

¹ O
Il
-0-CH₂-C-OC₂H₅

25
24
21

8
7
7

22
28
29

875
745
925

1

H
f)
NH

K /
SO₂

20

8

23

642

10

(Mitte

lwert aus

24 Versu

chen)

2

436

0

(Mittelwert aus

23 Versuchen)

Claims

1. [4-(2,2
der Formel

R-CO

Patentansprüche:
- Diacylvinyl)- phenoxy] -essigsauren

C = CH

-0-CH₁-COOH