DE1593069B2 - Eckige Klammer auf (2,2-Diacylvinyl)phenoxy eckige Klammer zu -essigsauren, Salze und Ester dieser Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Eckige Klammer auf (2,2-Diacylvinyl)phenoxy eckige Klammer zu -essigsauren, Salze und Ester dieser Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
C=CH^f VO-CH2-COOH
OCH
Ο—CH2-COOH
R-CO
R-CO
X X
^C=CH -V~~V-
in der R und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Halogenmethansäure,
einem Ester oder einem Salz derselben in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die
jeweils erhaltenen Produkte in die Säure, einen Ester oder ein Salz derselben überfuhrt.
3. Diuretisch wirkende Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung
nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft [(2,2-Diacylvinyl)-phenoxy]-essigsäuren, deren pharmakologisch anwendbare Ester
und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende
diuretisch wirkende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diuretisch und saluretisch wirksam und können bei der
Behandlung von mit Elektrolyt- und Flüssigkeitsretension und -hypertension verbundenen Zuständen
verwendet werden. In therapeutischen Dosen in üb-
IO
in der X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einen Ester derselben mit einem Diketon
der Formel
R-CO-CH2-CO-R
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder
b) ein Phenol der Formel
40 liehen Trägermitteln angewandt, vermindern die erfindungsgemäßen
Verbindungen wirksam den Natrium- und Chlorionengehalt des Körpers, erniedrigen einen gefährlichen Überschuß im Flüssigkeitsspiegel
auf ein annehmbares Maß und erleichtern im allgemeinen die gewöhnlich mit Wassersucht verbundenen
Zustände. In diesem Zusammenhang sei auch auf die pharmakologischen Untersuchungen, die hinter den
Beispielen beschrieben werden, verwiesen.
Gegenstand der Erfindung sind [4-(2,2-DiacylvinyI)-phenoxyj-essigsäuren
der Formel
in der die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder den Phenylrest und die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor
oder den Methylrest bedeuten oder beide Reste X zusammen eine 1,3-Butadienylenkette bilden, sowie
deren pharmakologisch anwendbare Ester und Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Säure der Formel
R-CO
R-CO
= CH-^f V-O- CH,- COOH
in der die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder den Phenylrest und die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Chlor oder den
Methylrest bedeuten oder beide Reste X zusammen eine 1,3-Butadienylenkette bilden, sowie deren pharmakologisch
anwendbare Ester und Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Säure der Formel
a) eine Säure der Formel
CH2-COOH
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen Ester derselben mit einem Diketon der Formel
R-CO-CH2-CO-R
in der R die oben angegebene Bedeutung hat,
Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder
b) ein Phenol der Formel
Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder
b) ein Phenol der Formel
45 R-CO
R-CO
in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Halogenmethansäure, einem Ester oder
einem Salz derselben in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls die jeweils erhaltenen Produkte in
die Säure, einen Ester oder ein Salz derselben über-
. 55 fuhrt, sowie diuretisch wirkende Arzneimittel, die
durch einen Gehalt an einer der oben definierten Verbindungen gekennzeichnet sind.
R bedeutet beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Pentyl.
Die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. die Kondensationsmethode, betrifft die Umsetzung
einer formylsubstituierten Phenoxyessigsäure der obenstehenden Formel mit einem Diketon der
oben angegebenen Formel. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Katalysators, wie
eines Aminsalzes einer Carbonsäure, beispielsweise in Gegenwart von Piperidinacetat, durchgeführt. Auch
sollte ein mit Wasser unmischbares Lösungsmittel-
system, in welchem die Reaktionsteilnehmer und Produkte in annehmbarem Maße löslich sind, verwendet
werden; zu typischen Lösungsmitteln gehören beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Mischungen
davon mit Essigsäure oder Dimethylformamid. Es ist auch vorteilhaft, das während der Reaktion gebildete
Wasser zu entfernen, beispielsweise durch die Anwendung von chemischen wasserentziehenden Mitteln
oder Molekularsieben oder durch azeotrope Destillation. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur
durchgeführt werden, erhöhte Temperaturen, beispielsweise die Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems,
werden jedoch bevorzugt. Wenn der verwendete Katalysator eine Base, wie ein Amin,
beispielsweise Piperidin, oder ein Natriumalkoholal ist, wird die Reaktion gewöhnlich in einem Alkohol
als Lösungsungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkanol, oder in Dimethylformamid und vorzugsweise bei
Umgebungstemperatur oder bei Temperaturen wenig oberhalb Umgebungstemperatur durchgeführt.
Die Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens betrifft die Umsetzung eines Phenols der obcn.stchcnden
Formel mit einer Halogenmethansäure, einem Ester oder einem Salz derselben in Gegenwart einer
Base und die sich gegebenenfalls anschließende Hydrolyse des so gebildeten Salzes zu der entsprechenden
freien Säure durch Ansäuern der Reaktionsmischung. Zu geeigneten Basen, die bei dieser Methode verwendet
werden können, gehören beispielsweise Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkylate,
wie Natriummethylat, Kaliummethylat und Natriumäthylat. Geeignete Halogenmethansäuren sind beispielsweise
Chlor-, Brom- und Jodmethansäure. Das Kation geeigneter Halogenmethansäuresalze kann
sich von einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat
ableiten und beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumkation sein.
Die überführung der im ersten Teil der Verfahrensvariante b) erhaltenen Ester oder Salze in die entsprechende
Säure kann durch Umsetzung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
erfolgen. Die Auswahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels ist in starkem Maße
abhängig von dem Charakter der Reaktionsteilnehmer; im allgemeinen kann jedes Lösungsmittel verwendet
werden, das gegenüber den verwendeten Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist und
in dem die Reagenzien in annehmbarem Maße löslich sind, jedoch sind Äthanol und Aceton besonders vorteilhafte
Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden, Temperaturen
wenig oberhalb Raumtemperatur werden jedoch bevorzugt.
Die Hydrolyse eines im ersten Teil der Verfahrensvariante b) erhaltenen Esters wird in üblicher Weise
durch Behandlung des Esters mit einer wäßrigen Lösung einer Säure, beispielsweise mit einer wäßrigen
Chlorwasserstoffsäurelösung, bewirkt. In diesem Fall kann ein Lösungsmittel, wie Essigsäure, verwendet
werden. Andererseits kann diese Hydrolyse auch mit einer wäßrigen Lösung einer Base, wie einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung, durchgeführt werden. Dann ist die Verwendung eines niedrigen Alkanols als
Lösungsmittel vorteilhaft, und es ist notwendig, das dabei gebildete Carboxylatsalzzwischenprodukt mit
einer Säure zu behandeln, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
Die bei der oben beschriebenen Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten formylsubstituierten Phenoxyessigsäuren
werden aus ihren entsprechenden am Kern hydroxysubstituiterten Benzaldehydvorläufern
durch Umsetzung mit einem geeigneten Verätherungsmittel hergestellt. Das Verätherungsmittel ist ein
Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallsalz einer geeigneten Halogenmethansäure. Die Verätherung wird
im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einer wäßrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumcarbonat
ίο oder in Gegenwart der entsprechenden Hydroxide
oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats, wie Natriumäthylat, durchgeführt, und das so erhaltene
Methansäuresalz wird dann in üblicher Weise durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
in das gewünschte formylsubstituierte Phenoxyessigsäurederivat umgewandelt.
Die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels für die Reaktion ist stark abhängig von dem Charakter der
verwendeten Reaktionsteilnehmer; im allgemeinen läßt sich jedoch jedes Lösungsmittel verwenden, das
hinsichtlich der verwendeten Reaktionsteilnehmer im wesentlichen inert ist und in welchem die Reagentien
in annehmbarem Maße löslich sind. Besonders vorteilhafte Lösungsmittel sind Äthanol und Dimethylformamid.
Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden; Temperaturen wenig
oberhalb der Umgebungstemperatur werden jedoch im allgemeinen bevorzugt.
Die formylsubstituierten Phenoxyessigsäuren können auch durch Hydrolyse des entsprechenden formylsubstituierten Esters in einer wäßrigen Lösung einer Säure oder einer Base gewonnen werden.
Die formylsubstituierten Phenoxyessigsäuren können auch durch Hydrolyse des entsprechenden formylsubstituierten Esters in einer wäßrigen Lösung einer Säure oder einer Base gewonnen werden.
Die bei der oben beschriebenen Variante b), d. h. bei der Verätherungsmethode, als Ausgangsstoffe verwendeten
Phenolderivate werden durch Umsetzung eines geeigneten im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds
mit einem Diacylmethan, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators erhalten. Wenn der verwendete
Katalysator eine Base, wie ein Amin, beispielsweise Piperidin, oder ein Natriumalkoholat ist, wird
die Reaktion im allgemeinen in einem Alkohollösungsmittel, wie einem niedrigen Alkanol, oder in
Dimethylformamid und vorzugsweise bei Umgebungstemperaturen oder bei Temperaturen wenig oberhalb
Umgebungstemperatur durchgeführt. Alternativ ist es auch vorteilhaft, an Stelle einer Base, wie eines
Amins oder eines Natriumalkoholats, bei der Umsetzung des hydroxysubstituierten Benzaldehyds mit
mit Diacylmethanen Katalysatoren, wie Aminsalze von Carbonsäuren, beispielsweise Piperidinacetat, und
auch ein mit Wasser unmischbares Lösungsmittelsystem zu verwenden, in welchem die Reaktionsteilnehmerund
das Phenolderivat in annehmbarem Maße löslich sind. Zu typischen Lösungsmitteln gehören
Benzol, Toluol und Xylol oder Mischungen davon mit Essigsäure oder Dimethylformamid. Es wurde auch
für vorteilhaft befunden, das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser beispielsweise durch Anwendung von
chemischen Entwässerungsmitteln, Molekularsieben oder durch azeotrope Destillation zu entfernen. Die
Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden; im allgemeinen werden jedoch erhöhte
Temperaturen, beispielsweise die Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, bevorzugt.
Die oben in Verbindung mit der Variante a) beschriebenen [(2,2-Diacylvinyl)-phenoxy] -essigsäureester
sind nicht nur als chemische Zwischenprodukte brauchbar, sondern sind selbst als Diuretika wirksam.
Die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der [(2,2 - Diacyl vinyl) - phenoxy] - essigsäureester verwendeten
formylsubstituierten Phenoxyessigsäureester werden nach einer der drei nachfolgenden Methoden
hergestellt:
α) durch die Verätherung eines geeigneten im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyds,
ß) durch die Veresterung einer formylsubstituierten Phenoxyessigsäure oder
γ) durch die Formylierung eines Phenoxyessigsäureester.
Die Verätherung gemäß a) wird in ähnlicher Weise
durchgeführt wie die oben beschriebene Verätherung der 2-(p-Hydroxy-benzyliden)-l,3-diketone. Ein im
Kern substituierter Hydroxybenzaldehyd wird mit einem Halogenessigsäureester behandelt. Die Reaktion
wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumoder Kaliumcarbonat oder der entsprechenden Hydroxide,
oder in Gegenwart von Natriumalkoholaten, wie Natriumäthylat, durchgeführt. Es können geeignete
Reaktionslösungsmittel verwendet werden, jedoch haben sich Äthanol und Dimethylformamid als
besonders vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt
werden; im allgemeinen werden jedoch Temperaturen oberhalb der Umgebungstemperatur bevorzugt.
Gemäß der Veresterungsmethode ß) wird eine geeignete formylsubstituierte Phenoxyessigsäure mit einem
geeigneten niederen Alkanol oder substituierten niederen Alkanol unter Bildung des entsprechenden
veresterten Produktes umgesetzt oder alternativ mit einem geeigneten Halogenierungsmittel unter Bildung
des entsprechenden Säurehalogenids umgesetzt, das anschließend mit einem niederen Alkanol oder mit
einem substituierten niederen Alkanol unter Bildung des entsprechenden veresterten Produkts behandelt
wird.
Gemäß der Fomylierungsmethode γ) wird ein geeigneter Phenoxyessigsäureester mit Formaldehyd
und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt, und der so erhaltene entsprechende chlormethylsubstituierte
Phenoxyessigsäureester wird dann mit Hexamethylentetramin und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
unter Rückfluß behandelt.
Die im Kern hydroxysubstituierten Benzaldehyd-Zwischenprodukte sind entweder bekannte Verbindungen
oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden. So bildet sich beispielsweise
bei Behandlung eines Phenols oder eines geeigneten im Kern substituierten Derivates davon mit
Chloroform in Anwesenheit einer wäßrigen Lösung einer Base und bei anschließender Behandlung der
sich ergebenden Mischung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, der entsprechende im Kern hydroxysubstituierte
Benzaldehyd. Andererseits können die hydroxysubstituierten Benzaldehyd - Zwischenprodukte
auch durch die Umsetzung eines Phenols davon mit Cyanwasserstoff und Chlorwasserstoff (Gas) in
Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid erhalten werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in
einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einer Benzollösung.
Die erfindungsgemäß erhältlichen [4-(2,2-Diacylvinyl)-phenoxy]-essigsäuren
fallen im allgemeinen als kristalline Feststoffe an und können gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel
gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Essigsäureäthylester,
Isopropanol, Nitromethan, Essigsäure und Acetonitril und Mischungen von Lösungsmitteln, wie eine
Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan oder eine Mischung von Butanon und Hexan.
In den Rahmen der Erfindung gehören auch die nichttoxischen, pharmakologisch anwendbaren Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Säuren. Im allgemeinen sind für die Herstellung dieser Säureadditionssalze
alle Basen geeignet, die Säureadditionssalze bilden, deren pharmakologische Eigenschaften keine
nachteilige physiologische Wirkung bei der Aufnahme durch das Körpersystem hervorrufen. Zu geeigneten
Basen gehören beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkakalimetallhydroxide und -carbonate, Ammoniak,
primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, und
stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin.
[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Eine Lösung von 48,5 g (0,135MoI) Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetyl)-phenoxy]-acetat
in 225 ml Essigsäure und 100 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Dampfbad 40 Minuten erhitzt, dann gekühlt
und mit 300 ml Wasser verdünnt. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und in einer
verdünnten Natriumbicarbonatlösung gelöst. Eine geringe Menge unlöslicher Stoffe wird durch Filtrieren
entfernt, und das Filtrat wird durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure gegen Kongorotpapier sauer
gemacht. Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus Essigsäureäthylester
umkristallisiert, wobei 32,0 g (71%) [2,3-Dichlor - 4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - essigsäure mit
einem F. = 184,5 bis 186,5° C erhalten werden.
Analyse C14H12Cl2O5:
Berechnet ... C 50,77, H 3,65, Cl 21,41%;
gefunden .... C 50,78, H 3,77, Cl 21,27%.
gefunden .... C 50,78, H 3,77, Cl 21,27%.
Die Ausgangsverbindung Äthyl - [2,3 - dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
wurde in folgender Weise hergestellt:
2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaIdehyd
In einem mit einem mechanischen Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten
5-1-Dreihalskolben werden 2000 ml Wasser, 280 g
(3,78MoI) Calciumhydroxid, 320 g (3,02 Mol) Natriumcarbonat
und 142,6 g (0,875 Mol) 2,3-Dichlorphenol gegeben. Die sich ergebende Suspension wird
auf einem Dampfbad auf 65°C erhitzt, und unter Rühren werden tropfenweise 208 g (1,75 Mol) Chloroform
zugegeben, während die Temperatur bei 60 bis 700C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die
Mischung 1 Stunde bei 60 bis 70° C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert (etwa 31), und der Extrakt wird über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt,
und der feste Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 37,8 g (23%) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd
mit einem F. = 177 bis 1820C erhalten werden. Zweimaliges weiteres Umkristalli-
sieren aus Acetonitril ergibt 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd
in Form weißer Prismen mit einem F. = 184 bis 1850C.
Analyse C7H4Cl2O2:
Berechnet ... C 44,01, H 2,11, Cl 37,12%;
gefunden.... C 44,22, H 2,30, Cl 37,02%.
gefunden.... C 44,22, H 2,30, Cl 37,02%.
Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat
Eine Mischung von 708 g (0,37 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd,
112g (0,81 Mol) Kaliumcarbonat,
135 g (0,81 Mol) Bromessigsäureäthylester und 285 ml Dimethylformamid wird 1,5 Stunden gerührt,
wobei sie auf 55 bis 600C erhitzt wird. Die Reaktionsmischung wird dann in einem Eisbad gekühlt, und
>5 es werden 300 ml Wasser zugegeben. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird auf einem Filter
gesammelt und mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt 97 g (94,5%) Äthyl-(2,3
- dichlor - 4 - formylphenoxy) - acetat, mit einem F. = 89,5 bis91,5°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Cyclohexan hat das Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat einen F. = 92 bis 93° C.
Analyse C11H10Cl2O4:
Berechnet ... C 47,68, H 3,64, Cl 25,59%;
gefunden .... C 47,67, H 3,58, Cl 25,40%.
gefunden .... C 47,67, H 3,58, Cl 25,40%.
Äthyl-[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Eine Mischung von 41,6 g (0,15 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-fornylphenoxy)-acclat,
16,5 g (0,165 Mol) Acetylaceton, 200 ml Äthanol und 3 ml Piperidin wird
25 Minuten bei 45° C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird 22 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und anschließend gekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren
entfernt, wobei sich 48,5 g (90%)Äthyl-[2,3-dichlor - 4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetat mit
einem F. = 118 bis 1230C ergeben. Die Verbindung
wird für die im ersten Abschnitt beschriebene Reaktion ohne Reinigung verwendet.
Aus einer Mischung von Cyclohexan und Äthanol umkristallisiertes Äthyl-[2,3-dichIor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
hat einen F. = 123 bis 125" C.
C 53,50, H 4,49%;
C 53,48, H 4,61%.
C 53,48, H 4,61%.
Berechnet
gefunden .
gefunden .
Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Ein Alternativweg zur Herstellung von Älhyl-[2,3
- dichlor-A-(2,2- diacetylvinyl)- phenoxy] - acetat
besteht darin, 3 g (0,03 Mol) Acetylaceton in einen 100-ml-Rundkolben zu bringen, der mit einem Stickstoffeinleitungsrohr
und einer Kolonne zum Abdestillieren von Reaktionswasser unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels von geringerem
spezifischem Gewicht nach Dean-Stark
für die wirksame Entfernung von Wasser ausgestaltet ist, und dann 2,77 g (0,01 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat,
100 mg Piperidinacetat und 30 ml Toluol zuzugeben. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Toluol wird
durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und das zurückbleibende öl wird mit 10 ml
Äthanol verrieben, wobei sich 2,9 g (81%) Äthyl-[2,3
- dichlor -A- (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetat ergeben. Umkristallisieren aus einer Mischung von
Cyclohexan und Äthanol ergibt gereinigtes Äthyl-[2,3 - dichlor - 4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetat
mit einem F. = 123 bis 1250C.
Beispiel 2
[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Eine Lösung von 7,5 g (0,03 Mol) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure,
5,0 g (0,05 Mol) Acetylaceton, 1 ml Piperidin, 30 ml Essigsäure und 125 ml Toluol
wird 3 Stunden unter Verwendung einer Dean-Stark-Kolonne zur kontinuierlichen Wasserentfernung am
Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann gekühlt und mit 150 ml Wasser behandelt, um die Ausfällung des
Produkts zu bewirken. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert,
wobei [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 184,5 bis 186,5° C
in einer Ausbeute von 34% erhalten wird.
Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:
(2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure
Eine Lösung von 50 g (0,151 Mol)Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat,
erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, und 25,5 g (0,3 Mol) Natriumbicarbonat in 450 ml Äthanol und 900 ml Wasser wird 2 Stunden
auf einem Dampfbad erhitzt, wonach die Lösung gekühlt wird. Das Natriumsalz des ausfallenden Produkts
wird durch Filtrieren gesammelt, in 1500 ml kochendem Wasser gelöst, und die Lösung wird mit
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um 40 g (94%) (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure
mit einem F. = 204 bis 2100C zu fällen. Umkristallisieren
aus Acetonitril ergibt reine (2,3-Dichlor-4-formylphenoxy)-essigsäure mit einem F. = 210 bis 212° C.
Analyse C9H6Cl2O4:
Berechnet ... C 43,40, H 2,43, Cl 28,47%;
gefunden .... C 43,22, H 2,69, Cl 28,28%.
gefunden .... C 43,22, H 2,69, Cl 28,28%.
Äthyl-[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Ein 50-ml-Rundkolben wird mit 1,36 g (0,005 Mol)
3 - (2,3 - Dichlor - 4 - hydroxybenzyliden) - 2,4 - pentandion, 15 ml Dimethylformamid, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat
und 1,67 g (0,01 Mol) Bromessigsäureäthylester beschickt. Die Reaktionsmischung wird
1 Stunde bei 60 bis 700C gerührt und dann in 200 ml Eiswasser gegossen. Das sich abscheidende Produkt
(1,6 g, 90% Ausbeute) wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Umkristallisieren aus einer Mischung von Cyclohexan und Äthanol hat das Produkt einen F. = 123 bis 125° C.
[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Durch die Hydrolyse des Äthyl - [2,3 - dichlor-4-(2,2-diacetyIvinyl)-phenoxy]-acetats
in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
mit einem F. = 184,5 bis 186,5° C erhalten.
Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:
409 513/451
3-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion Analyse C13H17ClO3:
Eine Lösung von 19,1 g (0,1 Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (Beispiel 1), 11 g (0,11 Mol) Acetylaceton
und 3 ml Piperidin in 75 ml Äthanol wird 25 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die
Lösung wird dann mit 75 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das
ausfallende Produkt wird aus einer Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei
12,6 g (46%) 3-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion mit einem F. = 151 bis 153°C erhalten
werden.
Analyse C12H10
Berechnet
gefunden
gefunden
,Cl,
C 52,77, H 3,59°
C 52,74, H 3,53°
C 52,74, H 3,53°
[2,3-Dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch an Stelle des dort beschriebenen Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetyIvinyl)-phenoxy]-acetats
Äthyl-[2,3-dimethy 1 - 4 - (2,2 - diacetyl vinyl) - phenoxy] - acetat eingesetzt
wird, wird [2,3-Dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 168,5 bis 170,5° C
in einer Ausbeute von 54% erhalten.
Analyse C16H18O5:
Berechnet ... C 66,19, H 6,25%;
gefunden .... C 66,36, H 6,18%.
gefunden .... C 66,36, H 6,18%.
Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:
Äthyl-(2,3-dimethylphenoxy)-acetat
Ein 500-ml-Rundkolben wird mit 78 g (0,64 Mol) 2,3-Dimethylformamid, 95 g (1,4MoI) wasserfreiem
Kaliumcarbonat und 225 g(l,34 Mol) Bromessigsäureäthylester beschickt. Die gerührte Reaktionsmischung
wird bei 60 bis 65° C im Wasserbad 45 Minuten erhitzt und dann in 1,51 Eiswasser gegossen. Das Produkt
wird mit 500 ml Äther extrahiert, mit drei 500-ml-Portionen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Der Äther wird bei vermindertem Druck abdestilliert, und das Produkt wird
fraktioniert, wobei sich 86 g (65%) Äthyl-(2,3-dimethylphenoxy)-acetat mit einem Kp. = 153 bis 155°C/
15 mm ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(chlormethyl)-phenoxy]-acetat
Ein mit einem Rührer, Kühler und einem Gaseinleitungsrohr versehener 250-ml-Rundkolben wird mit
21 g (0,1 Mol) Äthyl-(2,3-dimethylphenoxy)-acetat, 40 ml Benzol, 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
und 18 ml einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung beschickt. Die stark gerührte Lösung wird
in einem Eis/Kochsalzbad auf —8°C gekühlt und 1,5 Stunden mit Chlorwasserstoff behandelt. Die Reaktionsmischung
wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird bei vermindertem Druck abdestilliert,
und das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei sich 23,5 g (92%) Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(chlormethyl)-phenoxy]-acetat
mit einem F. = 72 bis 74° C ergeben.
Berechnet ... C 60,82, H 6,67, Cl 13,81%; gefunden .... C 61,06, H 6,61, Cl 13,58%.
Äthyl-(2,3-dimethyl-4-formylphenoxy)-acetat
Eine Mischung von 14,8 g (0,057 Mol) [2,3-Dimethyl - 4 - (chlormethyl) - phenoxy] - acetat, 14,7 g
(0,105 Mol) Hexamethylentetramin und 75 ml 60%igem wäßrigemÄthanol wird 4 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Dann werden 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionsmischung gegeben,
und nach weiteren 5 Minuten am Rückfluß wird die Mischung in Eiswasser gegossen. Das Produkt wird
mit Äther extrahiert und destilliert, wobei sich 7,5 g '5 (56%) Äthyl-(2,3-dimethyl-4-formylphenoxy)-acetat
mit einem Kp. = 140 bis 145°C/0,05 mm ergeben.
Analyse C13H16O4:
Berechnet ... C 66,08, H 6,83%; ίο gefunden .... C 66,43, H 6,99%.
Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch an Stelle des Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetats
Äthyl-(2,3-di-methyl-4-formylphenoxy)-acetat eingesetzt wird, wird Äthyl-[2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
mit einem F. = 83 bis 92° C in einer Ausbeute von 45% erhalten. Dieses Produkt wird in der im ersten Abschnitt dieses Beispiels beschriebenen
Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
[3-Chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für das dort genannte Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Äthyl-[3-chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat eingesetzt und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert wird, wird [3-Chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
mit einem F. = 158 bis 161°C in einer Ausbeute von 68% erhalten.
Analyse C14H13ClO5:
Berechnet ... C 56,67, H 4,42%; gefunden .... C 56,82, H 4,77%.
Berechnet ... C 56,67, H 4,42%; gefunden .... C 56,82, H 4,77%.
Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:
Äthyl-(3-chlor-4-formylphenoxy)-acetat
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für den dort genannten 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd
3-Chlor-4-hydroxybenzaldehyd eingesetzt wird und das Produkt aus einer Mischung von Benzol und
Cyclohexan umkristallisiert wird, wirdÄthyl-(3-chlor-4-formylphenoxy)-acetat
mit einem F. = 60 bis 63°C in einer Ausbeute von 57% erhalten.
Äthyl-[3-chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für das dort genannte Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetatÄthyl-(3-chlor-4-formylphenoxy)-ace-
tat eingesetzt und das Produkt aus einer Mischung von Cyclohexan und Isopropanol umkristallisiert
wird, wird Äthyl-[3-chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat mit einem F. = 55,5 bis 57° C in einer
Ausbeute von 45% erhalten.
Analyse C16HnClO5:
Berechnet ... C 59,17, H 5,28%;
gefunden .... C 59,21, H 5,36%.
gefunden .... C 59,21, H 5,36%.
Beispiel 6
[4-(2,2-Diacetylvinyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure
[4-(2,2-Diacetylvinyl)-1-naphthyloxy]-essigsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch für das dort genannte Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-l-naphthyloxy]-acetat eingesetzt wird, wird [4-(2,2-Diacetylvinyl)
- 1 - naphthyloxy] - essigsäure mit einem F. = 185,5 bis 188,5°C in einer Ausbeute von 48%
erhalten.
Analyse C18Hi6O5:
Berechnet ... C 69,22, H 5,16%;
gefunden .... C 69,13, H 5,24%.
gefunden .... C 69,13, H 5,24%.
Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:
Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat
Eine Mischung von 13 g (0,075 Mol) 4-Formyl-1-naphthol,
15 g (0,15MoI) Kaliumcarbonat, 25 g (0,15MoI) Bromessigsäureäthylester und 75 ml Dimethylformamid
wird bei 55 bis 60° C 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird dann gekühlt, mit 500 ml
Wasser behandelt, und das ausgefällte Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 13,2 g (68%)
Äthyl - (4 - formyl -1 - naphthyloxy) - acetat mit einem
F. = 99 bis 100° C ergeben. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol hat das Produkt einen
F.= 100bisl01,5°C.
Analyse C15H14O4:
Berechnet ... C 69,75, H 5,46%;
gefunden .... C 69,18, H 5,58%.
gefunden .... C 69,18, H 5,58%.
Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-l-naphthyloxy]-acetat
Eine Mischung von 7,1 g (0,0275 Mol) Äthyl-(4-formyl-l-naphthyloxy)-acetat,
3 g (0,03 Mol) Acetylaceton, 10 Tropfen Piperidin und 30 ml Dimethylformamid wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, um das Produkt auszufällen, das aus Äthanol umkristallisiert
wird, wobei sich 3,8 g (40%) Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-l-naphthyloxy]-acetat mit einem F. = 118 bis
120,5° C ergeben.
Analyse C20H20O5:
Berechnet ... C 70,57, H 5,92%;
gefunden .... C 70,12, H 6,12%.
gefunden .... C 70,12, H 6,12%.
[2,3-DichIor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Eine Mischung von 16,6 g (0,06 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat,
erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, 8,0 g (0,07 Mol) Propionylaceton, 2 ml Piperidin und 240 inl Äthanol wird bei Raumtemperatur
3 Tage stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann durch Vakuumdestillation entfernt, das
zurückbleibende öl in Äther aufgenommen und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen
des Äthers bleiben 24 g öliges Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy]-acetat
zurück.
Eine Lösung von Äthyl-[2,3-dichIor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy]-acetat
in 80 ml Essigsäure
und 50 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird auf dem Dampfbad 45 Minuten erhitzt. Die Lösung wird
gekühlt und mit Wasser zur Fällung eines gummiartigen Produkts verdünnt. Beim Verreiben dieses
Produkts mit Isopropanol ergibt sich ein kristallines Produkt, das zweimal aus Isopropanol umkristallisiert
wird, wobei 1,5 g [2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy]-essigsäuremiteinemF.
= 185,5 bis 186,5° C erhalten werden.
Analyse C15H14Cl2O5:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
C 52,19, H 4,09%;
C 52,56, H 4,43%.
C 52,56, H 4,43%.
'5 Beispiel 8
[2,3-Dichlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Eine Mischung von 11,1 g (0,04 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat,
erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, 7,7 g (0,06 Mol) 3,5THeptandion,
1,5 ml Piperidin und 160 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 4 Tage stehengelassen. Das Lösungsmittel
wird dann durch Vakuumdestillation entfernt, und das zurückbleibende öl wird in Äther aufgenommen
und mit Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Äthers bleiben 16 g öliges Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy]-acetat
zurück. Eine Lösung dieser Verbindung in 60 ml Essigsäure und 30 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten auf
dem Dampfbad erhitzt, dann wird die Lösung gekühlt und mit 80 ml Wasser verdünnt. Das sich abscheidende
Produkt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 2,8 g (19%) [2,3-Dichlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
mit einem F. = 168 bis 170° C erhalten werden.
Analyse C16H16Cl2O5:
Berechnet ... C 53,50, H 4,49%;
gefunden .... C 53,63, H 4,73%.
gefunden .... C 53,63, H 4,73%.
Beispiel 9
[4-(2,2-Diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
[4-(2,2-Diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch das dort genannte Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
durch Äthyl[4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat ersetzt und das Produkt aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird, wird
[4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 172,5 bis 174,5° C in einer Ausbeute von 52%
erhalten.
Analyse C14H14O5:
Berechnet ... C 64,11, H 5,38%;
gefunden .... C 63,88, H 5,30%.
gefunden .... C 63,88, H 5,30%.
Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:
Äthyl-[4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, wobei jedoch das dort genannte Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat
durch Äthyl-(4-formylphenoxy)-acetat ersetzt und das Produkt aus einer Mischung von Cyclohexan
und Benzol umkristallisiert wird, wird Äthyl-[4 - (2,2 - diacetylvinyl) - phenoxy] - acetat mit einem
F. = 85,5 bis 86,5°C in einer Ausbeute von 63% erhalten.
Analyse C16H18O5:
Berechnet ... C 66,19, H 6,25%;
gefunden .... C 65,99, H 6,19%.
gefunden .... C 65,99, H 6,19%.
Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy]-acetat
Ein mit einem Stickstoffeinleitungsrohr, einem beständig wirkenden Wasserabscheider und einem mit
einem Calciumchlorid-Trockenrohr verschlossenen Rückflußkühler versehener 250-ml-Rundkolben wird
mit 5,54 g (0,02 Mol) Äthyl-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat (Beispiel 1), 3,25 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-1,3-butandion,
100 mg Piperidinacetat und 50 ml trockenem Toluol beschickt.
Die Reaktionsmischung wird am Rückfluß gekocht, bis die theoretische Wassermenge von 0,36 ml gesammelt
ist, was etwa 1,5 Stunden dauert. Das Toluol wird durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt,
das zurückbleibende öl wird mit 50 ml Äthanol verrieben, und der gebildete Feststoff wird aus Äthanol
umkristallisiert, wobei sich 6,0 g (72%) Äthyl-[2,3-dichlor - 4 - (2 - acetyl - 2 - benzoylvinyl) - phenoxy] - acetat
mit einem F. = 98,5 bis 100,50C ergeben.
Analyse C21H18Cl2O5:
Berechnet ... C 59,87, H 4,31, Cl 16,83%;'
gefunden .... C 59,99, H 4,37, Cl 16,70%.
gefunden .... C 59,99, H 4,37, Cl 16,70%.
[2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Eine gerührte Lösung von 3,9 g (0,0093 Mol) Äthyl-[2,3-dichlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy]-acetat,
15 ml Essigsäure und 7 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure
wird auf einem Dampfbad 45 Minuten erhitzt, dann mit 20 ml Wasser behandelt und gekühlt.
Das sich abscheidende Produkt (2,9 g, 80%) wird aus einer Mischung von Butanon und Hexan umkristallisiert,
wobei sich [2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem F. = 170 bis
171° C ergibt.
Analyse Cj9H14Cl2O5:
Berechnet ... C 58,03, H 3,59, Cl 18,03%;
gefunden .... C 57,77, H 3,74, Cl 18,19%.
gefunden .... C 57,77, H 3,74, Cl 18,19%.
2-Diäthylaminoäthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetat-hydrochlorid
Eine Mischung von 3,3 g (0,01 Mol) [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure,
erhalten wie im Beispiel 1 beschrieben, 4,8 g (0,04 Mol) Thionylchlorid
und 30 ml Benzol wird 35 Minuten am Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird,
Flüchtige Bestandteile werden durch Vakuumdestillation entfernt, wobei das [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-acetylchlorid
als viskoses öl zurückbleibt. Das Säurechlorid wird zu einer Lösung von
2,8 g (0,024MoI) 2-Diäthylaminoäthanol in 50 ml
Äther gegeben. Die sich ergebende Mischung wird mit Wasser extrahiert, und die Ätherlösung wird getrocknet
und mit Chlorwasserstoff zur Fällung des Hydrochloridsalzes des Produktes behandelt. Umkristallisieren aus Isopropanol ergibt 1,7 g (37%) 2-Diäthylaminoäthyl-[2,3-dichlor-4-(2,2-diacetyIvinyl)-phen-
oxy]-acetat-hydrochlorid mit einem F. = 137,5 bis 140,50C.
Analyse C20H25Cl2NO5 · HCl:
Berechnet ... C 51,46, H 5,61, N 3,00%;
gefunden .... C 51,71, H 5,68, N 2,94%.
gefunden .... C 51,71, H 5,68, N 2,94%.
[4-(2,2-Diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Ein mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr verschlossenen
Kühler versehener 150-ml-Kolben wird mit 1,72 g
(0,00843 Mol) 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentan-
'5 dion, 1,86 g (0,01 Mol) Jodessigsäure, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton beschickt. Die
Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, gekühlt und filtriert, wobei 3,2 g eines gelben Feststoffes
erhalten werden, der in 20 ml Wasser gelöst wird. Die sich ergebende Lösung wird mit 6n-Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, und der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet
und aus Essigsäure umkristallisiert. Die so erhaltene Ausbeute an [4-(2,2-DiacetylvinyI)-phenoxy]-essigsäure
beträgt 890 mg (40%). Nach einem zweiten Umkristallisieren aus Essigsäure hat das Produkt einen
F. = 172,5 bis 174,50C.
Die Ausgangsverbindung wurde in folgender Weise hergestellt:
3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
Eine Lösung von 48,8 g (0,4 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 45 g (0,45 Mol) Acetylaceton, 5 ml Piperidin
und 100 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 3 Tage stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird auf 5° C
gekühlt, über Nacht stehengelassen, und der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt
und aus einer Mischung von 70 ml Isopropanol und 120 ml Wasser umkristallisiert. Die so erhaltene Ausbeute
an 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion vom F. = 118 bis 130°C beträgt 40 g (49%). Beim Umkristallisieren
aus einer Mischung von 60 ml Isopropanol und 100 ml Wasser ergibt sich 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion
mit einem F. = 127 bis 1300C.
Analyse C12H12O3:
Berechnet ... C 70,57, H 5,92%;
gefunden .... C 70,52, H 6,08%.
50
gefunden .... C 70,52, H 6,08%.
50
[2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
Ein mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr verschlossenen
Rückflußkühler versehener 150-ml-Kolben wird mit 2,41 g (0,00883 Mol) 3-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion,
erhalten wie im Beispiel 3 beschrieben, 1,86 g (0,01 Mol) Jodessigsäure, 1,38 g
(0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml Aceton beschickt. Die Mischung wird 24 Stunden unter Rückfluß
gerührt, dann gekühlt und filtriert. Der isolierte gelbe Feststoff wird mit Aceton und anschließend mit
Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei sich 3,90 g Produkt ergeben. Der Feststoff wird in 70 ml
Wasser gelöst, und es wird mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich abscheidende weiße Fest-
stoff wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dreimaligem Umkristallisieren
aus Isopropanol beträgt die Ausbeute an [2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy]-essigsäure
vom F. = 184,5 bis 186,50C 700 mg (27%).
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte sind diuretische und saluretische Mittel, die in einer großen
Anzahl therapeutischer Dosierungen in üblichen Trägermitteln verabreicht werden können, beispielsweise
durch orale Verabreichung in Form einer Tablette und als intravenöse Injektion. Die Dosierung der
Produkte kann gleichfalls in einem weiten Bereich schwanken, beispielsweise in Form von gekerbten
Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg des aktiven Bestandteils enthalten, um eine symptomatische
Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten zu erlauben. Diese Dosierungen
liegen gut innerhalb der toxischen oder letalen Dosen der Produkte.
Eine geeignete Dosierungseinheitsform für die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte kann gebildet
werden, indem 20 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines geeigneten Säureadditionssalzes
oder Esters davon mit 174 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat gemischt und indem die 200 mg
Mischung in eine Gelatinekapsel gebracht werden. In ähnlicher Weise können durch Anwendung einer
größeren Menge des aktiven Bestandteils und von weniger Lactose anderer Dosierungsformen in Gelatinekapseln
hergestellt werden. Falls es notwendig ist, mehr als 200 mg der Bestandteile miteinander zu
mischen, können größere Kapseln verwendet werden. Es können komprimierte Tabletten, Pillen oder andere
gewünschte Dosierungseinheiten hergestellt werden, wobei die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
nach üblichen Methoden eingearbeitet werden; gegebenenfalls können die erfindungsgemäß erhältlichen
Produkte auch nach dem Pharmazeuten bekannten Methoden als Elixiere oder als injizierbare Lösungen
aufbereitet werden.
In den Rahmen der Erfindung fällt es auch, zwei oder mehrere der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
in einer Dosierungseinheitsform zu mischen oder zwei oder mehrere dieser Verbindungen mit anderen
bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/
oder Nährstoffen in einer Dosierungseinheitsform zu mischen.
Zur Bestimmung der diuretischen Wirksamkeit der Verbindungen wurden die nachstehenden Versuche
durchgeführt.
Intravenöse Prüfung
Man gibt abgerichteten Mischlingshündinnen im postabsorptiven Zustand oral 500 ml Wasser und
subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit
enthält, in einer Menge von 3,0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum
ersten Mal entleert, danach wird die Entleerung in Abständen von 10 Minuten wiederholt. In der Mitte
zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen.
Nach dieser Kontrollphase injiziert man die zu prüfende Verbindung intravenös in einer Anfangsdosis
von 2,5 mg/kg. Danach erhalten die Hündinnen weiteres Material als Infusion in einer Menge von
3,0 mg/kg/h. Nach einer Zeitspanne von 20 Minuten zur Einstellung des Gleichgewichts wird Harn und
Blut in Abständen von 10 Minuten wiederholt ent-
nommen.
Orale Prüfung
Man gibt Hündinnen, die nichts gefressen hatten, 500 ml Wasser oral und leert die Harnblase. Die zu
prüfende Verbindung gibt man in der angegebenen Dosis in einer Gelatinekapsel und hält das Tier, um
sicherzustellen, daß der Harn vollständig gesammelt wird, in einem Stoffwechselkäfig. Nach Ablauf von
6 Stunden wird die Blase mittels Katheter entleert, und die gesamte Harnprobe wird auf ihren Natrium-,
Kalium- und Chloridgehalt analysiert. Die Ergebnisse werden in Milliäquivalenten Natrium, Kalium und
Chlorid, die in 6 Stunden ausgeschieden werden, wiedergegeben. Die in den Tabellen angegebene
Volumenmenge ist diejenige Menge, die im Verlauf einer 6-Stunden-Periode gesammelt wurde. Die Dosierungen
werden hier als mg/kg per os ausgedrückt, und die Elektrolytwerte werden als Milliäquivalente/
6 Stunden Sammlungsdauer und das Volumen in ml Harn, die in 6 Stunden gesammelt werden, ausgedrückt.
Bei intravenöser Gabe | erhaltene Werte | Auss I + % Rück absorp tion |
:heidung K D1J |
lus dem %Rück- absorp- tion |
rlarn C |
1" % Rück absorp tion |
Ausge schie dene Flüssig keits- menge |
|
aus Beispiel Nr. |
Verbindung Struktur |
N; CM |
99,6 81,0 |
50 | 17 | |||
1 | O ru r C1 C1 C=CH -\~S~ OCH2CO2H CH3-C O |
D2) | 150 | 1628 | 13 | |||
61 | ||||||||
1559 |
') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollvcrbindung bewirkt wird (Mikroäquivalentc/Min.).
2) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
3) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollvcrbindung bewirkt wird (ml/Min.).
) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).
409 513/451
Fortsetzung
aus Beispiel Nr. |
Verbindung Struktur |
O η |
CH3-/ | CH3-/ | C2H5-/ | N C) D2) |
Auss d + % Rück absorp tion |
cheidung K C) D2) |
aus dem % Rück absorp tion |
Harn C C) D2) |
r % Rück absorp tion |
Ausge schie dene Flüssig keits- menge C3) D4) |
Ii Qn Q^ CH3-C \(/ 3 |
Il O |
Il O |
Il 0 |
|||||||||
C = CH -V~~V- OCH2CO2H | O | O H |
O Il |
|||||||||
4 | pTT f~* Ol CH3 C ν |
C2H5-C1^ ν. | J-ITT f~* OI 01 3 \ \ / |
38 1400 |
99,7 84,3 |
4 149 |
35 1583 |
2 12 |
||||
\ V\ C=CH-^ V-OCH2CO2H |
C= CH -\y^- OCH2CO2H | C= CH —\~y— OCH2CO2H C |
||||||||||
CH3-/ | 0 | |||||||||||
Il 0 |
0 Il |
|||||||||||
0 Il |
C=CH-<Q Jr- OCH2COH CH3C Il |
|||||||||||
5 | /-ITT ft Ol Cl C2H5-C^ ^s |
Il O |
0 | 99,9 86,2 |
14 | 3 | 2 | |||||
C= CH —\\- OCH2CO2H | 1207 | 128 | 1284 | 11 | ||||||||
7 | 79,7 76,8 |
|||||||||||
27 1166 |
5 74 |
11 | 4 | |||||||||
1284 | Il | |||||||||||
S | 99,9 87,4 |
|||||||||||
O | 3 | 16 94 |
||||||||||
890 | 2 | 2 | ||||||||||
1027 | 9 | |||||||||||
99.8 92,5 |
||||||||||||
10 | 60 | |||||||||||
29 986 |
114 | |||||||||||
9 | 7 | |||||||||||
6 | 1100 | 10 | ||||||||||
11 317 |
45 75 |
|||||||||||
6 432 |
2 3 |
|||||||||||
') Erhöhung der Ausscheidung, die. durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
2) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
3) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.).
■*) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).
Fortsetzung
aus Beispiel Nr. |
Verbindung Struktur |
O Il |
C2H5 | / | • HCl | "1C2H5 0 Il |
(X | CNHCH2CHHgOH Il I |
SO2 | N. C) D2) |
Auss I + % Rück absorp tion |
cheidung K C) |
aus dem % Rück absorp tion |
Harn C |
r % Rück absorp tion |
Ausge schie dene Flüssig keits- menge C3) D4) |
Il n, r, Ch3C "Λ y o C = CH-/~V- OCH2C 1 CH3/ |
OCH2C-OH | Il I O OCH3 |
||||||||||||||
11 | Il 0 |
H Cl I |
||||||||||||||
H2NO2S | ||||||||||||||||
36 | 31 | 17 | 2 | |||||||||||||
1101 | 115 | 1389 | 10 | |||||||||||||
67 645 |
31 72 |
46 755 |
1,0 6,8 |
|||||||||||||
4 | 4 | 5 | 0,2 | |||||||||||||
305 | 51 | 328 | 2 | |||||||||||||
') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
) Erhöhung der Ausscheidung, die durch die Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroäquivalente/Min.).
3) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der Kontrollverbindung bewirkt wird (ml/Min.).
4) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (ml/Min.).
Bei oraler Gabe erhaltene Werte
Aus | Struktu | O | CH3C Il |
Cl | Kontrolle | r | Dosis, | Na+ | K + | er | Harn |
Beispiel | /-irr /~y κΛ O | Il O |
Γ | Milli- | MiIIi-. | Milli- | volumen, | ||||
Nr. | \ V< | A/ H2NO2S |
mg/kg | äquivalent/ | äquivalent/ | äquivalent/ | |||||
C=CH-< V- | per os | 6Std. | 6Std. | 6Std. | ml/6 Std. | ||||||
/ \=/ | 1 O | ||||||||||
Il | |||||||||||
-0-CH2-C-OC2H5 | 25 | 8 | 22 | 875 | |||||||
1 | 1 | 24 | 7 | 28 | 745 | ||||||
21 | 7 | 29 | 925 | ||||||||
H f) I NH |
|||||||||||
\ / SO2 |
|||||||||||
10 | 20 | 8 | 23 | 642 | |||||||
(Mitte | !wert aus | 24 Versu | chen) | ||||||||
0 | 2 | 2 | 2 | 436 | |||||||
(Mittelwert aus | 23 Versuchen) | ||||||||||
Claims (1)
- Patentansprüche:I. [4 - (2,2 - Diacyl vinyl) - phenoxy] - essigsauren der FormelR-COR-COX X
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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