DE1593069A1 - [(2,2-Diacylvinyl)-aryloxy(bzw. arylthio)]-alkancarbonsaeuren,ihre Salze,Ester und Amide und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

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126 BMt Lincoln Avmn·, Rahwy, K. J. 07065» T.et.A.

/t2,2-Dltoylvinyl)~aryloxy (btw.
ihr· 8alM, MBf r ma Aald· und Ytrfmhren mir R«rtt«llttnc dl·-

Mr

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse chemieeher Verbindungen» die allgemein ale /(2,2-Diacylvinyl)-aryloxy (und arylthio)./alkaneäuren bezeichnet werden können, und die niohttoxiachen Pharmakologiech verträglichen Salze, Eoter- und Afflidderivate davon.

Es iet ein Ziel der Erfindung, neue Herstellungsverfahren für die vorstehend erwähnten /^2,2-Diacylvinyl)-aryloxy (und arylthio)./alkaneäuren und deren Ester- und Aeidderivate xu beschreiben.

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e Unterlagen (Art.7flAt>t.2Nr.i8«tz3dMXnd«run9igM.v.4.t.^t7l

BAD ORIGINAL

Pharmakologieohe Untersuchungen aeigen, daß die vorliegenden Produkte diuretlsoh und securetisch wirksane Mittel sind, die bei der Behandlung von alt Elektrolyt- und flüssigkeitereteneion und -hypertension verbundenen Zuständen verwendet werden können. Bei der Anwendung in therapeutischen Dosen in üblichen Trägermitteln Veraindern die vorliegende Produkte wirksam die Menge an Matrium- und Ohloridionen im Körper» erniedrigen einen gefährlichen Ubersohufi la Flüssigkeitsspiegel auf ein annehmbares MsJ und erleichtern la allgemeinen die gewöhnlioh mit Wassersucht verbundenen Zustände.

BIe erfindungsgemässen /Ϊ2,2,-Diacylvinyl)-aryloxy (und arylthiol/alkansäuren sind Verbindungen mit der folgenden Strukturformel

R¹-CO

Λί-wu—j- y-A-Y-OOOH R^-CO \amm/

In dieser formel bedeutenι
A Sauerstoff oder Schwefel,

R¹ und R , die gleich oder verschieden sein können. Alkyl, beispielsweise liedrigalkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,

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ν '

Butyl, Pentyl und dergleichen! Aryl, beispielsweise einkerniges Aryl, wie eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder duroh einen oder mehrere gleiche oder ungleiche Substituenten, wie Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy, substituiert sein kann, und Aralkyl, beispielsweise einkerniges Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl und dergleichen» das unsubstitulert oder duroh einen oder mehrere gleiche oder ungleiche Substituenten, wie Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy, substituiert sein kann,

X gleiche oder verschiedene Gruppen, wie Wasserstoff, Halogen einschliesslich Halogenalkyl, beispielsweise einen Trihalogenmethylrest, wie Trifluormethyl, und dergleichen, Alkyl, beispielsweise Niedrigalkyl, Alkoxy, beispielsweise Niedrigalkoxy, Nitro, Alkanamido, beispielsweise Niedrigalkanamido,wie Acetamido,oder es bedeuten swei X-Reete an benaohbarten Kohlenstoffatomen des Benzolringe zusammen eine Kohlenwasserstoffkette (d.h. ein bivalenten organischen Best, der nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthält), die drei bis vier Kohlenetoffatome zwisohen ihr.en Anknüpfungspunkten (am Benzolring) enthält, beispielsweise Irimethylen, Tetramethylen, 1,3-Butadienylen (d.h. die Gruppe -CHeCH-CH-CH-) und dergleichen, Y Alkylen oder Halogenalkylen mit maximal sechs Kohlenstoffatomen, die ein bis drei lineare Kohlenstoffatome zwischen dem Carboxylteil und dem Sauerstoff- (oder Schwefel-) Teil enthal-

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ten, repräsentative Alkylen- und Halogenalkylenreete für Y sind beispielsweise Methylen, Äthylen, Äthyliden, Trimethylen, Propyllden, Isopropyliden, Fluormethylen und dergleichen, und η eine ganze Zahl nit einem Wert von eins bis vier.

Eine bevorzugte Ausführungeform der Erfindung betrifft die /(2,2-Diacylvinyl)-phenoxx/alkanBäuren mit der folgenden S trukturformel:

R¹-CO

0-C_nH_2n-COOH

1 2

worin R und R gleiche oder verschiedene Niedrigalkylreste, X und X , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl und zusammengenommen eine 1,3-ButadienylenverknUpfung (d.h. -CH=CH-CH-CH-) und η eine ganze Zahl mit einem Y/ert Von eins bis drei bedeuten. Diese Verbindungsklasse zeigt besonders gute diuretische und saluretische Aktivität und stellt eine bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen dar·

Die /{2,2-Diaoylvinyl)-aryloxy (und arylthiol/alkansäuren I werden zweokmässigerweise nach einer oder mehreren von drei

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Alternativarbeitβweisen hergestellt, wovon die erste die Kondensation einer forayl-substituierten Aryloxy (oder Arylthio)-alkanaäure mit einem Diketon» die »weite die Verätherung eines 2-(Hydroxy (oder Mercapto)-beneyliden)-1,3-diketone und die dritte die Hydrolyse eines /{2»2-Diacylvlnyl)-aryloxy (oder arylthiol/alkansaureesters umfaßt. '

Die erste dieser Arbeitsweisen» d.h„ die Kondensationsmethode » betrifft insbesondere die Umsetzung einer formyl-eubstituierten Aryloxy- (oder Arylthlo)-alkansäure II mit einem Diaoylmethan. Diese Reaktion wird vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Katalysators» wie eines Amlnsalzes einer Carbonsäure» beispielsweise in Gegenwart von Fiperidinaoetat und dergleichen durchgeführt« Auch sollte ein mit Wasser unmischbares ' Lösungsmittelsystem, worin die Reaktionsteilnehmer und Produkte in annehmbarem Maße löslich sind» verwendet werden» au typischen Lösungsmittel gehören beispielsweise Benzol» Toluol» Xylol oder Mischungen davon mit Essigsäure, Dimethylformamid und dergleichen. Es ist auch vorteilhaft» dasewährend der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen» beispielsweise durch die Anwendung von chemischen was erentziehenden Mitteln» Molekularsieben» durch azeotrope Destillation und dergleichen. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden» jedoch ist es am meisten erwünscht, die Reaktion bei erhöhter

- 5 *
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BAD ORiGiNAL

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Temperatur durohsufUhren, wie beispielsweise bei der Rückfluß« temperatur dee Lösungemittelsystems. Sie folgende Gleichung gibt die Reaktion wiedert

R¹-CO

OH₂ -ι- ΟΟΗ

-Y-OOOH

1 2

worin A, R , R , X₉ Y und m die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die zweite Hauptarbeiteweise, nach der die erfindungsgemäeeen Produkte hergestellt werden können, betrifft die Reaktion eines 2-(Hydroxy- (oder Meroapto)-bensyliden)-1,3-diketons III mit einem geeigneten Verätherungsmiitel in Gegenwart einer Base und ansohllessender Umsetzung des so gebildeten /T2,2,-Diacylvinyl)-aryloxy-(oder arylthio^alkaneäuresalses IV in die entsprechende freie Säure duroh Ansäuern der Reaktionsaisohung· Zu geeigneten Basen» die bei dieser Methode verwendet werden können, gehören beispielsweise ein Alkalimetalloarbonat» wie Kaliumcarbonat, ein Alkalimetallalkylat, wie Natriuamethylat,

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Bad

Keliummethylat, Natriumäthylat und dergleichen. Diese Heratelluagemethode ist geeignet, um die /l2,2-Diaoylvlnyl)-aryloiy-(oder arylthio)/alkansäure-Produkte Xa zu erhalten, die eine Älkylenkatte mit einem einzelnen Kohlenstoffatom oder mit drei Kohlenetoffatomen «wischen dem Carboacylteil und dem Sauerstoff·» (oder Schwefel )-Teil aufweisen, da das verwendete Verätherungsmittel eint Halogenalkanaäure der Formel X-X-COOM ist» worin 2 Halogen, beispielsweise Chlor, Brom» Jod und dergleichen, Ϊ ein Methylen- oder Trimethylenreet, der in geeigneter Weise durch Alkyl- oder Halogenreete, wie eine Miinofluorgruppe, substituiert sein kann, und H Vaeserstoff oder das sich von einem Alkelimetallhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonat und dergleichen ableitende Kation, wie ein Natrium- oder Kaliumkation» bedeuten* Die folgen.de Gleichung, worin das verwendete Verätherungsmittel eine Halogenalkansäure und das basische Reagenz Kaliumcarbonat ist, veranschaulicht diese Herstellungemethode. Es ist dabei jedooh klar, dass die Alkalimetallsalze des Ilalo^enalkansäurereaktionsteilnehmers ebenfalls in einer im übrigen gleichen Arbeitsweise verwendet werden können und dass auch andere basieohe Reagenzien, wie Natriumcarbonat oder Alkalimetallalkylate Anwendung finden können:

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"C=OH

AH + X¹-Y¹-COOH

III

R^c-

Ia

-Y¹-COOK

A-Y-COOH

12 11

In den Formeln haben A, R, R , X, X , Y und m die oben angegebene Bedeutung und H⁺ stellt das sich von einer organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und dergleichen ableitende Kation dar. Die Auswahl eines geeigneten Reaktionslösungsmittels ist in starkem Maße abhängig von dem Charakter der Reaktionsteilnehmer und im allgemeinen kann jedes Lösungsmittel, das gegenüber den verwendeten Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist und in dem die Reagenzien in annehmbarem Maße löslich Bind, jedoch sind Äthanol und Aceton besonders vorteilhafte Lösungsmittel eur Durchführung der Re-

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aktion. Die Reaktion kann auch bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden» jedoch ist ee im allgemeinen erwünscht, die Reaktion bei Temperaturen wenig oberhalb Raumtemperatur durchzuführen.

Solche/12₉2-Diaoylvinyl)-aryloxy (oder arylthloj/alkaneäuren, die Ewei lineare Kohlenstoffatome in der Alkylenkette swisohen dem Carboxylteil und dem Sauerstoff- (oder Schwefel-) Teil enthalten, werden ebenfalle durch die Veretherung elnee 2-(Hydroxy-(oder Mercapto)-beneyliden)-1,3-diketone ZII erhalten, jedoch wird anstelle des Metallsalsee einer Balogenalkansäure, wie bei der rorhergehenden Arbeitsweise beeohrieben, Fropiolaoton oder ein in geeigneter Weise substituiertes Derivat davon verwendet■> Die Umsetzung des 2-(Hydroxy- (oder Mercapto)-benzyliden)-1,3-dlketone mit dem Lacton wird in Gegenwart einer Base, wie einer wässrigen Lösung von latriumhydroxid und vorzügeweieβ unter Erhitzen bei BUokfluStemperaturen durchgeführt. Ansäuern der so erhaltenen sioh ergebenden Mischung V ergibt dann das gewünsohte Produkt Ib. Die folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion!

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R^-CO

R²-C0

C-CO

MOH

III

H¹-CP T" r3 r3

OOOM

V H⁺

In den foraeln haben A₉ M₉ H , R , X,a und H⁺ die oben angegebene Bedeutung und die Reite R^» die gleioh oder Tereohieden eein können, bedeuten Wasserstoff oder liedrigalkyl.

Die dritte Hauptarbeitsweise sur Herstellung der erflndungegeaässen Produkte besteht in der Hydrolyse eines Esters einer geeigneten /12,2-DiaoylYinyl)-aryloxy (oder arylthio)/alkansäure YI* Die Hydrolyse wird in üblicher Welse duroh Behand-

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lung des Eatere Vi nit einer wässrigen Lösung einer Säure» beispielsweise mit einer wässrigen Chlorwasserstoffsäureiesung durchgeführt» wobei in dieses fall ein Lösungsmittel wie Essigsäure verwendet werden kann oder diese Hydrolyse kann al-. temativ mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie einer wässrigen Natriumbioarbonatlösung durchgeführt werden» In diesem Fall ist die Verwendung eines Lösungsmittels wie eines niedrigen Alkanols vorteilhaft» bei der Verwendung einer wässrigen Lösung einer Base ist es jedooh notwendig» das dabei gebildete Carboxylatsalsswisohenprodukt mit einer Säure su behandeln» um dae gewünschte Produkt su erhalten. Sie folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethodet

R1-CO	J>C*Ci	R^-CO	Φ»	•	Hydrolyse
	tt—#i \-A-Y-COOR
	Nease^
	VI	R1 -00
	2 Λ<^

1 2

In den Formeln haben A» R » R » Χ» Ϊ und m die oben angegebene Bedeutung und R stellt einen Hydrooarbylreet dar, d.h. einen organisch«* Reet» der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff be-

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steht» wie ein Alkylreet und dergleichen.

Die bei der oben erwähnten Umsetzung mit Diaoylmethanen als Ausgangsstoffe verwendeten formyl-substituierten Aryloxy-(oder Arylthio)-alkansäuren II werden aus ihren entsprechen» den am Keen hydroxy-(oder mercapto-)eub8tituierten Benzaldehydvorläufern TII duroh die Umsetzung der letssteren mit einem geeigneten Terätherungsreagens hergestellt.

Wenn beispielsweise die Herstellung einer forrnyl-substituierten Aryloxy- (oder Arylthio)-alkaneäure Ha erwünscht ist, worin die Alkylenkette in dem Alkansäureteil ein oder drei lineare Kohlenstoffatome in der Kette zwischen den Carboxyl- und den Sauerstoff- (oder Sohwefel-)-Resten enthält, ist das Terätherungsmittel ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallsalz einer geeigneten Halogenalkansäure der Formel X-Y-COOM, worin die Reste M, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen« Sie Terätherung wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart der entsprechenden Hydroxide oder in (legenwart eines Natriumalkoholats, wie Hatriumäthylat, durchgeführt, und das so erhaltene Alkansäuresalz wird dann in üblicher Weise duroh Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure, in das gewünschte formyl-substituierte Aryl-

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oxy- (oder Arylthio)-alkaneäurederivat Ha uogewandelt· Die folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion:

VII Ha

In den Formeln haben A, M, X, X¹, Y¹, a und H⁺ die oben angegebene Bedeutung.

Die Wahl eines geeigneten Lösungsmittels für die Reaktion ist stark abhängig von dem Charakter der verwendeten Reaktionsteilnehmer, jedoch kann la allgemeinen festgestellt werden, dass jedes Lösungsmittel verwendet werden kann, das hlneiehtlioh der verwendeten Reaktionsteilnehmer la wesentlichen inert ist und worin die Reagentlen in annehmbarem Maße löslich sind. Zu Lösungsmitteln, die sich als besonders vorteilhaft erwiesen haben, gehören Äthanol und Dimethylformamid., Die Reaktion kann auch bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, es ist jedoch im allgemeinen erwünscht, die Reaktion bei Temperaturen wenig oberhalb Umgebungstemperatur durchzuführen.

Solche forayl-substltuierten Aryloxy- (oder Arylthio)-alkan-8äure-Ausgangsstoffe Hb, worin dl· Alkylenkette zwischen der

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rad ORiGiNAi

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Carboxylgruppe und dem Sauerstoff- (oder Schwefel-) Teil zwei lineare Kohlenstoffatom enthalt, , werden aus ihren entsprechenden in Kern hydroxy- (oder mercapto)-substituierten Bensaldehyden VII durch die Umsetsung der letzteren mit Propiolaoton oder Bit einen in geeigneter Weise substituierten Propiolaoton in Gegenwart einer Bast, wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung» vorzugsweise während die Lösung bei Rückflußtemperature** erhitst wird» hergestellt. Anechliessend wird durch Ansäuern des so gebildeten Carboxylatswieohenprodukts die entsprechende formyl-substituierte Aryloxy- (oder Arylthio)-alkansäure Hb erhalten· Sie folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion:

OCH

OCH

r r
-C — C-

COOM

-C C-COOH

IXb

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In den Formeln haben A, U₉ R , X, m und H⁴* die oben angegebene Bedeutung«

Die formyl-Bubetituierten Aryloxy- (oder ArylthioJ-alkaneäuren II können auch durch Hydrolyse des entsprechenden formylsubetituierten Aryloxy- (oder Arylthio)-alkansäureeetere VIII in einer wässrigen Lösung einer Säure oder einer Base hergestellt werden, wie es die folgende Gleichung zeigt:

VIII II

In den Formeln haben A, R, X, Y und m die oben angegebene Bedeutung.

Die bei der oben beschriebenen zweiten Hauptarbeitsweise zur Herstellung der erfindungsgemässen Produkte, d.h. bei der Terätherungemethode, als Ausgangsstoffe verwendeten 2-(Hydroxy-(oder -Mercapto)-benzyliden)-1,3 -diketone III werden durch die Umsetzung eines geeigneten im Kern hydroxy- (oder meroapto) substituierten Benzaldehyde YII mit einem Diacylmethan, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators erhalten. Nenn der verwendete Katalysator eine Base wie ein Amin, beispielsweise

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Piperidin, oder ein Natriumalkoholat ist, wird die Reaktion im allgemeinen in einen Alkohollusungsmittel» wie einem niedrigen Alkenol oder in Dimethylformamid und vorzugsweise bei Umgebungstemperaturen oder bei Temperaturen wenig oberhalb Umgebungstemperatur durchgeführt. Alternativ ist es auch vorteilhaft» anstelle der Verwendung einer Base» wie eines Amine oder eines Natriumalkoholats bei der Umsetzung des hydroxy-(oder mercapto)-substituierten Benzaldehyds mit Diacylmethanen Katalysatoren wie Aminsalze von Carbonsäuren, beispielsweise Piperidinaoetat, und auch ein mit Wasser unmischbares Lösungsmittelsystem zu verwenden, worin die Reaktionsteilnehmer und die 2-(Hydroxy- (oder Mercapto)-benzyliden)-1,3-diketon-Verbindungen III in annehmbarem Maße löslich sind. Zu typischen Lösungsmitteln gehören Benzol, toluol und Xylol oder Mischungen davon mit Essigsäure, Dimethylformamid und dergleichen. Es wurde auch für vorteilhaft befunden, das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser, beispielsweise durch die Anwendung von chemischen Entwässerungemitteln, Molekularsieben oder durch azeotrope Destillation zu entfernenο Die Reaktion kann bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, jedoch ist es im allgemeinen am meisten bevorzugt, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei der Rüokflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, durchzuführen. Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Arbeitsweise:

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R¹ -CO

VII

1 2

In den Formeln haben A₉ R , R , X und m die oben angegebene Bedeutung·

Die oben in Verbindung mit der dritten Hauptarbeitsweise aur Hersteilung der erfindungsgemässen Produkte besohriebenen /(2,2-Diacylvinyl)-aryloxy (oder arylthioj/alkaneäureeeter VI sind nicht nur als chemische Zwischenprodukte brauohbar» sondern sind selbst als Diuretika wirksam« Diese Ester können nach einer oder mehrerer von drei Methoden hergestellt werden:

a) durch die Verätherung eines 2-(Hydroxy- (oder Meroapto)- ■ benzyliden)-1,3-diketons III durch Umsetzung des Diketons mit einem geeigneten Halogenalkansäureester,

b) durch die Kondensation eines formyl-substituierten Aryloxy-(oder Arylthio)-alkansäureest;er8 mit einen Diacylmethan und

c) durch die Veresterung einer /(2,2-Diaoylvinyl)-aryloxy-(oder arylthio^alkansäure I naoh üblichen Methoden ο

Diese Verätherungs-y Kondeneations- und Veresterungemethoden werden weiter unten erläutert·

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Die Verätherungsmethode a) zur Herstellung dieser Esterderivate betrifft insbesondere die Umsetzung eines 2-(Hydroxy-(oder Meroapto)-benzyllden)-1₉3~diketons III mit einem geeigneten Halogenalkansäureester der formel X-Y-COOR, worin R, I und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen. Es soll festgestellt werden, daß die Definition vom Y -Rest lediglich auf Methylen oder Iriaethylen beschränkt ißt, die durch Alkyl oder Fluor substituiert sein können» so dass die nach dieser Methode hergestellten /(2,2-Diacylvinyl)-aryloxy- (oder arylthiojt/alkansäureester nur ein Kohlenstoffatom oder alternativ drei lineare Kohlenstoffatome zwischen dem Carboxylteil und dem Sauerstoff- (oder Schwefel-) Teil des Esterderivates VIa enthalten. Die folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktionι

^^ AH + X¹ -Y¹-COOR

R¹-CO

in

Via

• 1 2 11 In den Formeln haben A, R₉ R , R , X₉ X₉ Y und m die oben angegebene Bedeutung.

- 18 ~

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Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats, wie Natriumäthylat, durchgeführt. Die Auswahl eines geeigneten Reaktionslösungemittels ist stark von dem Charakter der verwendeten Reaktionsteilnehmer abhängig, jedoch kann im allgemeinen jedes lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern im wesentlichen inert ist und worin die Reagentien in annehmbarem Maße löslich sind«, Beispielsweise haben sich Äthanol und Dimethylformamid als besondere vorteilhafte Lösungsmittel bei der Durchführung der Reaktion erwiesen. Die Reaktion kann bei der Umgebungstemperatur durchgeführt werden, im allgemeinen ist es jedoch erwünscht, die Reaktion bei Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur durchzuführen.

Die Kondensationemethode b) zur Herstellung der Esterderivate VI umfasst die Reaktion eines formyl-substituierten Aryloxy-(oder Arylthio)-alkansäureesters VIII mit einem Diacylmethan in Gegenwart eines Katalysators. V/enn der verwendete Katalysator eine Base, wie ein Amin,beispielsweise Piperidin, oder ein Natrlumalkoholat ist, wird die Reaktion gewöhnlich in einem Alkohollösungemittel, wie einem niedrigen Alkenol, oder in Dimethylformamid und vorzugsweise bei Umgebungstemperaturen oder bei Temperaturen wenig oberhalb Umgebungstemperatur duroh-

" ¹⁹ " 009816/1860 _

geführt. Wenn jedoch Katalysatoren, wie Aminsalze ron Carbonsäuren, beispielsweise Piperidinaoetat und dergleichen, verwendet werden, wird ein nit Wasser unmischbaree Lösungsmittelsystem verwendet, worin äie Reactionsteilnehmer und Produkte in annehmbarem Maße löslich sind, und das während der Reaktion gebildete Wasser wird in üblicher Weise entfernt, beispielsweise durch Anwendung chemischer wasserentziehender Mittel, von Molekularsieben oder durch azeotrope Destillationo Zu typisohen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Benzol, Toluol und Xylol oder Mischungen davon mit Essigsäure, Dimethylformamid und dergleichen» Die Reaktion kann auch bei Umgebungstemperaturen durchgeführt werden, jedoch 1st es im allgemeinen am vorteilhaftesten, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen durchzuführen, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsysteme. Die folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion:

+ OCH-^-' >A.Y-C00R >

Sessss/

▼HI _λ (_X)iu

•A-Y-COOR

VI - 20 -

1 .m

R¹-CO '

R²-C0

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1 2 ·

In den Formeln haben A, H, R , R₉ X, Y und m die oben angegebene Bedeutung.

Die Veresterungsmethode c) für die Herstellung der /Ϊ2,2-Diacylvinyl)-aryloxy (oder arylthioX/alkansäureester VI wird auf zwei zur Wahl stehenden Wegen durchgeführt. So können die Esterderivate VI entweder durch die Umsetzung einer /I2,2-Diacylvinyl)-aryloxy (oder arylthio^/alkansäure I mit einem geeigneten niedrigen Alkenol, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie einer Säure, beispielsweise von Schwefeisäure, durchgeführt werden, um das entsprechende veresterte Produkt VI zu erhalten, oder /{2,2-Diacylvinyl)-aryloxy-(oder arylthio)./alkansäure I kann durch die Umsetzung mit einem geeigneten Ualogenierungemittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurehaiogenid umgewandelt und dieses dann mit einem geeigneten Alkohol, beispielsweise mit einem niedrigen Alkanol oder mit einem Dialkylamino-substituierten niedrigen Alkenol, wie 2-Diäthylaminoäthanol, behandelt werden, um das entsprechende veresterte Produkt herzustellen. Die folgenden Gleichungen veranschaulichen die Reaktionι

- 21 -

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R¹ -CO

C-CH

SOCl

-T-COOH

ROH

ROH

U).

R'-CO

R²-CO

CaCH

L-Y^COOR

VI

In den Fornein haben A, B₉ R₉R², X₉ Y und a die oben angegebene Bedeutung«

Die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der /(2,2-Diaoylvinyl)-arylOxy (oder arylthio^/alkaneäureester VI verwendeten forayl-aubetituierten Aryloxy- (oder Arylthio)-alkan8äureester Till werden naoh einer der drei Methoden hergestelltt

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9750 '

a) Durch die Verätherung eines geeigneten im Kern hydroxy-(oder mercapto)-substituierten Bensaldehyds VII,

b) duroh die Veresterung einer forayl-substituierten Aryloxy-(oder Arylthio)-alkansäure II oder

o) duroh die Formylierung eines Aryloxy- (oder Arylthio)-alkansäureesters IX.

Die VerätherungBmethode a) aur Herstellung der formyl-substituierten Aryloxy-(oder Arylthioj-alkansäureester wird in einer Weise durchgeführt, die der für die Verätherung der 2-(Hydroxy-(oder Mercapto)-bensyliden)-1,3-diketone III oben beschriebenen Weise ähnlich iet, indes sie ait einem geeigneten Halogenalkan säureester umgesetst werden. Nach dieser Methode wird ein im Kern substituierter Hydroxy* (oder Mercapto)-benzaldehyd VII mit einem Halogenalkansäureester behandelt, in dem der das Halogen und die Carboxylgruppen verbindende Alkylenreet ein Methylen- oder Trimethylenrest ist, die durch einen oder mehrere Alkylreste oder eine Fluorgruppe substituiert sein können· Die folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion:

+ X¹-Y¹-GOÖR

VII

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Jn den Formeln haben A, R, X₉ X₉ T und m die oben angegebene Bedeutung.

Es ist klar, daee im Hinblick auf die Beschränkung der Länge der Alkylenkette (ddu des Restes Y ) in dem Halogenalkansäureester-Reaktionsteilnehmer die obige Veräthejrungsreaktion auf die Herstellung von formyl-substituierten Aryloxy- (oder Arylthio)-essigsäure- und -buttersäureester und Derivate davon, worin die Alkylenkette des Essigsäure- und des Buttersäureteils durch eine Alkyl- oder eine Fluorgruppe substituiert ist, beschränkt ist« Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base,wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder der entsprechenden Hydroxide» oder in Gegenwart von Natriumalkoholaten, wie Natriumäthylat, durchgeführte Es können geeignete Reaktionslösungsmittel verwendet werden, jedoch haben sich Äthanol oder Dimethylformamid als besondere vorteilhafte Reaktionsmedien erwiesene Die Reaktion kann auch bei Umgebungstemperaturen durchgeführt, werden, im allgemeinen ist es jedoch erwünscht, die Reaktion bei

J ' I

Temperaturen oberhalb Umgebungstemperatur durchzuführen.

Die Vereeterungsmethode b) zur Herstellung der formyl-eubstituierten Aryloxy-(oder Arylthlo)-alkansäureester VIII wird durch die Umsetzung einer geeigneten formyl-substituierten

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Ayyloxy-(oder Arylthio)-alkaneäure II ait einem geeigneten niederen Alkanol, substituierten niederen Alkanol und dergleichen durchgeführt, um dae entsprechende rereeterte Produkt zu erhalten» oder wird alternativ duroh die Umsetzung einer formyl-substituierten Aryloxy-(oder Arylthio)-alkansäure II mit einem geeigneten Halogenlerungsmittel sur Bildung des entsprechenden Säurehalogenide und ansohllessender Behandlung des so gebildeten formyl-substltuierten Aryloxy-(oder Arylthio )-alkansäurehalogenide X mit einem niederen Alkanol oder mit einem substituierten niederen Alkanol sur Herstellung dt» entsprechenden vereeterten Produkts VIII durchgeführt«, Dl· folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion:

OCH

SOOl,

A-T-COOH

II

ROH

ROH

(X

- 25 -

\mm/ VIII

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BAD ORIGINAL

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In den Formeln haben A₉ R₉ X₉ Y und m die oben angegebene Bedeutung.

Die Formylierungsmethode o) zur Herstellung der formyleubetituierten Aryloxy-(oder Arylthio)-alkan8äureester-Zwi8chenprodukte VIII wird durchgeführt, indem ein geeigneter Aryloxy-(oder Arylthid)»alkansäureester IX mit Formaldehyd und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt wird» um den entsprechenden chlormethylsubBtituierten Aryloxy-(oder Arylthio)-aikaneäureester XI zu erhalten, und daa so erhaltene Chlormethylderivat wird dann mit Hexamethylentetramin und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluß behandelt, um die gewünschte formylsubstituierte Verbindung VIII zu erhalten ο Sie folgende Gleichung veranschaulicht die Reaktion:

+ CH₂O + HCl ·- * ClCH₂-^- ■ Va-Y-COOR

IX

Hexamethylen tetraein

HCl

OCH-τζ- Λ-A-Y-COOR VIII

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In den Formeln haben A, R₉ Y₁ X und m die oben angegebene Bedeutung.

Die im Kern hydroxy-(und meroapto)-8ubstituierten Benzaldehyd-Zwlsohenprodukte VII sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach, den Fachmann bekannten Methoden erhalten werden. So wird beispielsweise durch die Behandlung eines Phenols oder eines geeigneten im Kern substituierten Derivates davon mit Chloroform in Anwesenheit einer wässrigen Lösung einer Base und ansohliessende Behandlung der sich ergebenden Mischung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, der entsprechende im Kern hydroxy-substituierte Benzaldehyd erhaltene Alternativ können die hydroxysubstituierten Benzaldehyd-Zwischenprodukte auch durch die Umsetzung eines Phenols oder eines geeigneten im Kern substituierten Derivate davon mit Cyanwasserstoff und Chlorwasserstoff (Gas) in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid erhalten werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einer Benzollösung· Die folgende Gleichung veranschaulicht diese Herstellungsmethoden:

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SAD ORIGINAL

IH + OHOl₁

Baee/H₂0

Säure

YII

VII

In den Formeln haben X und m die oben angegebene Bedeutung.

Sie erfindungsgemäee erhältlichen /l2,2-Diacylvinyl)-aryloxy-(und ar/lthio}/alkanBäure-Produkte I fallen im allgemeinen als kristalline Feststoffe an und können gegebenenfalls duroh Umkristallisieren aus einen geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise EsBigeäureäthylester, Isopropanol, Nitromethan, Essigsäure, Acetonitril und dergleichen oder Mischungen von Lösungsmitteln, wie «ine Misohung von Essigsäureäthyleeter und Hexan oder ein· Mischung von Butanon und Hexan und dergleichen.

- 2Θ -

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9750 V593069

In den Rahmen der Erfindung gehören auch die nioht-toxisohen pharmakologisoh verträglichen Säureadditionssalse der Yor-1legenden Produkte I. Ia allgemeinen wird jede Base ale la Rahmen der Erfindung liegend betrachtet, die mit den obigen /(2,2-Diaoylvinyl)-aryloxy(und arylthio^/alkaneäuren I ein Säureadditionseals bildet und deren Pharmakologieone Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung hei der Aufnahme durch das Körpersystem hervorrufen» Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxyde, -oarbonate und. dergleichen» Ammoniak, primäre, eekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamlne, Dialkylamine, Xrialkylamlne, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin, und dergleichen.

In den Rahmen der Erfindung fallen auch die Amidderivat· der /"(2,2-Diaoylvinyl)-aryloxy-(oder arylthio^/alkansäuren I, die nach mehreren Methoden hergestellt werden können. Qemäes einer Methode können die Amidderivate durch Umwandlung einer /12,2-Diacylvinyl)-aryloxy (oder arylthiol/alkaneäure in das entsprechende Säurehaiogenid in üblicher Weise und durch Behandlung des Säurehalogenlds mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin, um das gewUnsohte Amid zu erhalten, hergestellt werden. Eine andere Herstellungsmethode besteht in der Umsetsung einer /(2,2-Diacylvinyl)-aryloxy (oder arylthiol/alkaneäure I alt

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009818/1869

ß-AD

So

einen spesiellen Reagens,wie Dioyclohexyloarbodiimid, H-Äthyl-5-phenyliaoxa«olium-3 * -eulf onat, 1,1· -Carbonyldiimidaaol, 1,1'-Thionyldiimidasol und dergleichen, und der Behandlung dee aρ gebildeten Zwieohenprodukta mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin für die Bildung des entepreohenden Amldprodukts· loch eine weitere Methode sur Herstellung der Amidderivate der vorliegenden Produkte I umfaßt die Verätherung βine8 2-(Hydroxy- (oder -Mercapto)-beneyliden)-1,3-diketone III mit einem Halogenalkansäureaaid der Formel I¹-T¹-CORR^R⁵, worin X¹ und

1 L 5

Y die oben angegebene Bedeutung besitzen und R und R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Aralkyl, Alkoxyaikyl oder Dialkylamlnoalkyl bedeuten« Diese und andere äquivalente Methoden aur Herstellung der Amidderivate der vorliegenden Produkte I sind dem Fachmann geläufig und diese Amide sind in dem Umfang, wie sie sowohl nioht-toxiaoh als auch für den Körper physiologisch verträglich sind, funktioneile Äquivalente der entsprechenden /(2,2-Diacylvinyl)-aryloxy-(und arylthio)/alkaneäure-Produkte I.

Me folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässen Arbeitsweisen sur Herstellung der /l[2,2-DiaoylTinyl)-aryloxy-(und arylthio)/alkaneäuren I und dieee selbst erläutern, ohne die Erfindung in irgendeiner Welse jbu beschränken, da alle von

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009816/1869

der Formel I umfassten Produkte in analoger Weise hergestellt werden können, indem anstelle der in den Beispielen angegebenen Ausgangsstoffe die geeigneten Auβgangeetoffβ eingeeetst werden.

Beispiel 1

/2,3-Dichlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxyessigsäure Stufe A;

2.3~Diohlor-4-hydroxybenzaldehyd

In einen mit einem mechanischen Rührer, Kühler, Thermometer und Tropftrichter ausgerüsteten 5 1-Dreihalskolben werden 2000 ml Wasserj 280 g (3,78 Mol) Calciumhydroxid, 320 g (3,02 Mol) Natriumcarbonat und 142,6 g (0,875 Mol) 2,3-Diohlorphenol gegebene Sie sich ergebende Suspension wird auf einem Dampfbad auf 65⁰O erhitzt und unter Rühren werden tropfenweise 208 g (1,75 Mol) Chloroform zugegeben, wänrend die Temperatur bei 60 bis 70⁰C gehalten wird. Nach der Beendigung der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei 60 bis 70⁰C gerührt.

Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wird mit JBssigsäureäthylester extrahiert (etwa 3 1) und der

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009816/1869

BAD ORIGINAL

Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Dae Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rüoketand wird aus Toluol umkristallisiert, wobei 37*8 g (23 50 2,3-Dichlor-4-fl*ydroxybenEaldehyd mit einem F * 177 bis 182⁰O erhalten «erden. Zweimaliges weiteres Um» kristallisieren aus Acetonitril ergibt 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzeldehyd in Form weißer Prismen mit einem F a 184 bis 185⁰G₀

Analyse 0«H,CIgOgϊ

berechnet: 0 44,01 Ή 2,11 Cl 37,12 £ gefundeni 44,22 2,30 37,02 #

Stufe Bt

Äthyl-(2.5-diohlor-4-formylphenoxy)-aoetat

Eine Mi8chung von 708 g (0,37 Hol) 2,3-Diohlor-4-hydroxybenzaldehyd, 112 g (0,81 Mol) Kaliumcarbonat, 135 g (0,81 Hol) , Bromeesigsäureäthylester und 285 ml Dimethylformamid werden 1,5 Stunden gerührt, wobei sie auf 55 bis 6O⁰O erhitzt werden. Die ReaktionsmiBohung wird dann in einen Eisbad gekühlt und es werden 300 ml Wasser sugegeben. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird auf einem Filter gesavimelt und mit WaB β er gewaschen. Umkriatallisation aus Cyolohetan ergibt 97 g (94,5 i>) Äthy:b{2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetafc, mit einem F = 89,5 bis 91,5°C« Haoh sweimaligea Umkristallisieren aus Cyolohexan

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009816/1869

9893069

hat das Äthyl(2,3-dioülor-4-foriaylphenoxy)-acetat einen ? ■ 92 bis 93⁰C

Analyse C₁₁H₁₀CIgO,!

berechnet! 0 47,68 H 3,64 Cl 25,59 *

gefunden! 47,67 3,58 25,40

Stufe C (a):

Äthyl/2.3-Dichlor-4(2.2-diacetylvlnyl)»phenoaot7acetat„

Eine Mischung von 41,6 g (0,15 Mol) Äthy*(2,3-diohlor-4-formylphenoxy)-acetat» 16,5 g (0,165 Mol) Acetylaceton, 200 ml Äthanol und 3 nl Piperidin werden 25 Minuten bei 45⁰O erwärmt, um eine klare Lösung su erhalten« Sie Lösung wird ' 22 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und ansohlieesend gekühlt. Die sieh abscheidenden Kristalle werden durch Filtrieren entfernt wobei sich 48,5 g (90 Jt) Äthyl/*2,3-diohlor-4-(2y2-diaoetylvinyl)~phenoxy/acetat mit einen P ■ 118 ble 123⁰C ergeben. Sie Verbindung wird in Stufe D ohne Reinigung verwendet.

Aus einer Mischung von Cyolohexan und Äthanol umkrietallieiertee Äthyl/2_f5-dichlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenory7aoetat hat einen » * 123 bis 125⁰O.

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0 0 9 8 16/1 86.9 .

BAD ORIGINAL

'593069

Analyse C₁₆H₁₆Cl₂O₅I

berechnet: G 53,50 H 4,49 * gefunden! 53,48 4,61 #

Stufe C (b):

Athyl/2,3-dichlor-4-(2,2-diaoetylvlnyl)-phenoxy/aoetat

Ein Alternativweg zur Herstellung von Äthyl/2,3-diohlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxy/acetat besteht darin, 3 g (0,03 Mol) Aoetylaoeton in einen 100 ml Rundkolben au bringen, der mit einem Stiokstoff-Einleitungsrohr und einer Dean-Stark-Kolonne für die wirksame Entfernung von Wasser ausgestattet ist, und dann 2,77 g (0,01 Mol) £tbyl<2,3-dichlor-4-formylphenoxy)~ aoetat, 100 mg Plperldinaoetat und 30 ml Toluol zuzugeben_o Die Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Toluol wird dureix !Destillation bei vermindertem Druok entfernt unä das surUokblelbende öl wird mit 10 ml Äthanol verrieben, wobei sioh 2,9 g (81 5·) Äthyl/2,3-diohlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-' phenoxy/aoetat ergeben» Umkristallisieren aus einer Mischung von Cyolohexan und Äthanol ergibt gereinigtes Äthy1/2,3-diohlor-4*(2,2-dlaoetylvinyl)-phenoxx/aoetat mit einem F 123 bie 125⁰C

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009816/1869

J593069

Stufe Dt

/2,3-Dichlor-4-(2,2-diaoety!vinyl)-phenoxyessigsäure

Eine Lösung von 48,5 g (0,135 Mol) Äthyl/2,3-diohlor-4-(2,2-diacetyl)-phenoxy./aoetat in 225 ml Essigsäure und 100 ml 5-%iger Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Dampfbad 40 Minuten erhitzt, dann gekühlt und mit 300 ml Wasser verdünnt« Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und in einer verdünnten Natriumbioarbonatlösung gelöst« Sine geringe Menge unlöslicher Stoffe wird durch Filtrieren entfernt und das Piltrat wird durch die Zugabe von ChIorwasserstoffclure gegen Kongorot-Papier sauer gemaoht« Der sich ergebende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt» getrocknet und aus Eesigsäureäthylester umkristallisiert· wobei 32,0 g (71 i») /2,3-Diohlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy/esBigeäure mit einem F « 184,5 bis 186,5⁰O erhalten werden.

Analyse ^ci4^Hi

berechnet« C 50,77 H 3,65 Cl 21,41 + gefunden: 50,78 3,77 21,27 *

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 für die Herstellung von /2,3-Dichlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxx/essigBäure beschrieben, werden die Produkte /2-Methyl-3-chlor-4-(2,2-dlacetylvinyl)-phenoxyessigsäure und /2-Chlor-3-methyl-4-(2,2

- 35 009816/1869

BAD ORIGINAL

⁹⁷⁵⁰ 9593069

diac etylvinyl ^phenoxyessigsäure hergestellt, indem anstelle dee in Stufe A genannten 2,3-Dichiorphenols das 2-Methyl-3-ohlorphenol bzw. das 2-Chlor-3-methylphenol eingesetzt werden und wobei im wesentlichen dem in den Stufen A, B, C(a) und D des vorstehenden Beispiele beschriebenen Verfahren gefolgt wird.

Beispiel 2

/2,3-Diohlor-4-( 2,2-dlaoetylvinyl)-phenoxy_J?e88igsäure

Stufe A»

(2.3-Dlohlor-4-formylphenoxy)-essigsäure

Eine Lösung von 50 g (0,151 Mol) ÄthyM2,3-dichlor-4-formylphenoxy) -acetat, erhalten wie in Beispiel 1, Stufe B, beschrieben, 25,5 g (0,3 Mol) Natriumbioarbonat in 450 ml Äthanol und 900 ml Wasser wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wonach die Lösung gekühlt wird« Das Hatriumealz des ausfallenden Produkte wird durch Filtrieren gesammelt, in 1500 ml kochendem Wasser gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert, üb 40 g (94 ^) (2,3^MDiohlor-4~foraylphenoxy)-essigsäure ait einem F ■ 204 Me 210⁰C zu fällen. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt reine (2,3~Diohlor-4-formylphenoxy)-essigsaure ait einem F * 210 - 212⁰C.

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009816/1869

«93069

Analyse CgHgC^^L*

berechnett C 43,40 H 2,43 01 28,47 3* gefunden! 43,22 2,69 28,28 #

Stufe B:

/2,3-Piohlor-4-(2,2-diaoetylYinyl)-phenoxy/-eBaigBäure

Eine Lösung von 7,5 g (0,03 Mol) (2,3-Diohlor-4-for»ylphenoxy)-essigsäure, 5,0 g (0,05 Mol) Acetylaceton, 1 ml Piperidin, 30 ml Essigsäure und 125 ml Toluol wird 3 Stunden unter Verwendung einer Sean-Stark-Kolonne zur kontinuierlichen Wasserentfernung am Rückfluß erhitst· Die Lösung wird dann gekühlt und mit 150 ml Wasser behandelt, um die Ausfällung des Produkts zu bewirken· Pas Restprodukt wird durch Filtrieren gesammelt und wird aus Sssigsäureäthylester uokristallisiert, wobei ^2,3-Diohlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxx7essigBäure mit einem F * 184,5 bis 186,5⁰C in einer Ausbeute von 34 i> erhalten wird.

Beispiel 3

/2t3-Diohlor«4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxx/ee8igeäure

Stufe Ai 3-(2 α 3-DiOl

009816/1869

BAD

Eine Lösung von 19,1 g (O₉I Mol) 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd (Beispiel 1, Stufe.A)₁ 11 g (0,11 Mol) Acetylaceton und 3 ml Piperidin in 75 ml Äthanol wird 25 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit 75 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Das ausfallende Produkt wird aus einer Mischung von Benzol und Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 12,6 (46 36) 3-(2,3-Diohlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion mit einem ? » 151 bis 193⁰C erhalten werden.

Analyse C₁

berechnet: C 52,77 H 3,69 1» gefundeni 52,74 3·53 9&

Stufe Bi

A'thyl/2,3-Bichlor-4- (2,2-diace tylviny 1) -phenoxy/aoe tat

Bin 50 ml Rundkolben wird mit 1,36 g (0,005 Mol) 3-(2,3-Dichlor-4-hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion, 15 ml Dimethylformamid, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 1,67 g (0,01 Mol) Bromeeeigsäureäthylester beschickt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 60 bis 70⁰C gerührt und dann in 200 ml Elswasser gegossen. Das sich abscheidende Produkt (1,6 g, 90 # Au&beute)wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet« Rech dem Umkristallisieren aus einer Misohung

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009816/1869

von Cyolohexan und Äthanol hat das Produkt einen F β 123 bis

Stufe C:

/2,3-Dichlor-4-(2, 2-diacetylvinyl) -phenoxyessigsäure

Durch die Hydrolyse des Äthyl/2,3-diohlor-4-12,2-diaoetylvinyl)-phenoxy/acetats von Stufe B in der in Beispiel 1, Stufe Ώ, beschriebenen Weise wird /2,3-Diohlor-4-(2,2-diaoetylvlnyl)~ phenoxyessigsäure mit einem V = 184,5 bis 186,5⁰C erhalten.

Beispiel 4

/2,3-Dimethyl~4-(2,2-diacetylvinyl) -phenoxy/eflsigsäure Stufe At

Äthyl-C 2.3-dimethy!phenoxy) -ace tat

Ein 500 ml Hundkolben wird mit 78 g (0,64 Mol) 2,3-Dimethylyhenol, 450 ml Dimethylformamid, 195 g (1,4 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 225 g (1»34 Mol) Bromessigeäureäthylester beschickt. Die gerührte Reaktlonsmisohung wird bei 60 bis 65⁰C im Wasserbad 45 Minuten erhitzt und dann in 1,5 1 Biswasser gegossen. Das Produkt wird Bit 500 ml Äther extrahiert, mit drei 500 ol-Portionen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Der Äther wird bei vermindertem Druck ab-

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009816/1669

BAD OFtiGlNAL

9750 ^O

destilliert und das Produkt wird fraktioniert, wobei eich 86 g (65 /i) Äthyt(2»3-dimethylphenoxy)-acetat mit einem Kp = 153 Ms 155°C/15 mm ergeben. Das Produkt wird in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet·

Stufe Bt

Äthyl/2,3-dimethy 1-4·-(chlormethyl)-ph en oxy/ao et at

Ein mit einem Rührer, Kühler und einem Saseinleltungsrohr versehener 250 ml-Rundkolben wird mit 21 g (0,1 Mol) Äthyl-(2,3-dimethylphenoxy)-acetat, 40 ml Benzol, 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 18 ml einer 37»#igen wässrigen Formaldehydlösung beschickt. Die stark gerührte Lösung wird in einem EisAochealzbad auf -8⁰C gekühlt und wird 1,5 Stunden mit Chlorwasserstoff behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann wird die Benzolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Benzol wird bei vermindertem Druck ab-) destilliert und das Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei sich 23t5 g (92 ^) Äthyl/2,3-dimethyl-4-(ohlormethyl)-phenoxx/acetat mit einem F » 72 bis 74⁰C ergeben.

Analyse C₁^H₁

berechnet» C 60,82 H 6,67 Cl 13,81 gefunden: 61,06 6,61 13,58

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009816/1869

Stufe 0:

Äthyl-( 2.3-dime th.vl-4-f ormylphenoxy) -aoetat

Eine Mischung von 14_t8 g (0,057 Mol) /2,3-Dimethyl-4-(ohlormethyl)-phenoxy/acetat, 14,7 g (0,105 Mol) Hexamethylentetramin und 75 ml 60-^igee wässriges Äthanol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitst. Dann werden 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu der Reaktionemieohung gegeben und nach weiteren 5 Minuten am Rückfluß wird die Mischung in £iswasser gegossen» Das Produkt wird in Äther extrahiert und destilliert, wobei sich 7,5 g (56 #) ÄthyH2,3-dimethyl-4-formylphenoxy)-aoetat mit einem Kp ■ 140 - 145⁰C /0,05 mm ergeben.

Analyse C13B15O4*

berechnet: C 66,03 H 6,83 # gefunden: 66,43 6,99 #

Stufe D:

Äthyl/2,3-dimethyl-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxy/aoetat

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe C(a), wobei jedoch anstelle des ÄthyH2,3-diohlor-4-formylphenoxy)-aoetat das Äthy3r{2,3-dime cbyl-4-formylphenoxj)-aoetat eingesetzt wird, wird Äthyl/2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxjj/aoetat mit einem P = 83 - 92⁰G in^einer Ausbeute von 45 % erhalten. Dieses Produkt wird in der Käohsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.

- 4-1 -

0096 16/1QÜS

-. — — *

BAD Of=MGlNAL

Stufe £:

/2,3-J)imethyl-4-( 2,2-diacetylvinyl) -phenoxy/esaigaäure

Gemäae dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe D, wobei jedoch anstelle des dort beschriebenen Äthyl/2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinylj-phenoxy/acetat das Äthyl/2,3-dimethyl-4-(2,2-diacetylvinyD-phenoxy/acetat eingesetzt wird, wird die /2,3-Dimethyl«4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxyessigsäure mit einem P * 168,5 - 170,5°Cin einer Ausbeute von 54 # erhalten.

Analyse

berechnet: C 66,19 H 6,25 gefunden: 66,36 6,18

Beispiel 5

^- (2,2-diacetylvinyl) -»phenoxyj^eaaigsaure

Stufe A:
ÄthyH 3-ohlor-4-f ormylphenoxy) -»ace tat

Gemäaa dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, wobei jedoch für den dort genannten 2,3-Dichlor-4--hydr oxy benzaldehyd der 3~uhlor-4-hydroxybenzaldehyd eingesetzt wird und wobei dae Produkt aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert wird, wird das Äthylr(3--chlor-4-forfflyl-phenoxy)-aQetat mit einem f * 60 - 63⁰C in einer Ausbeute von 57 # erhalten.

"* ⁴² "" 009816/t869

bad "

Stufe B:

&tfayl/5-Chlor-4-(2,2-diaoetylvlnyl)-phenoxy./aoetat

Gamäsa dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe C(a), wobei jedoch für das dort genannte XthyH2,3~dichlor-4-formylphenoxy)-acetat dae Äthyl -(3-chlor~4-formylphenoxy)aoetat einge setzt und wobei das Produkt aus einer Mischung von Cyolohexan und leopropanol umkristallisiert wird, wird daa Äthyl/5-chior-4-(2f2-diaoetylvinyl)-phenoxy/aoetat mit einen P * 55,5 57⁰G in einer Auebeute von 45 # erhalten.

Analyse G₁₆H₁

berechnet« C 59»17 H 5,28
gefunden: 59,21 5,36

Stufe Ot

/3-Chlor-4-( 2,2-diace ty lvinyl ^phenoxyessigsäure

Gemäßs dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe D, wobei jedoch für aas dort genannte Äthyl/2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-ph@noxx/acetat dtas Äthyl/5-chlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenox3c7-acetat eingesetzt und wobei das Produkt aus leopropanol umkristallieiert wird, wird /3-Chlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxyyoeeigBäure mit einem I¹ = 150 - 161⁰C in einer Ausbeute von 66 i» erhalten.

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009816/1869

PAD OFHGJNAL

Analyse

berechnet: C 56,67 H 4,42 gefunden: 56,82 4,77

Beispiel 6

/4-(2_>2"Diacetylvinyl)~1-»naphthyloxy7e8sigBättre

Stufe A:

Ä thyl*( 4-formyl-1-naphthyloxy)-acetat

Eine Mischung von Ug (0,075 Mol) 4-5Ormyl-1-naphthol, 15 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat, 25 g (0,15 Mol) Bromeseigsäureäthylester und 75 ml Dimethylformamid wird bei 55 - 6O⁰C Stunde gerührt« Die Mischung wird dann gekühlt, mit 500 ml Wasser behandelt und das ausgefällte Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei eich 13,2 g (68 #) Äthyt{4-formyl-1-naphthyloxy)-acetat mit einem P = 99 - 100⁰C ergeben. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol hat das Produkt einen P « 100 - 101,5⁰Ci

Analyse C₁₅H₁₄O₄:

berechnet: C 69,75 H 5,46 ^ gefunden: 69,18 5,58 i»

- 44 -

009816/1869

Stufe B;

Äthyl/4— (2,2-diaoetylvinyl)-1-naphthyloxy/aoetat

Eine Mischung von 7*7 g (0,0275 Mol) Äthy:t(4-formyl-1-n&phthyloxy)-acetat, 3 g (0,03 Mol) Acetylaceton, 10 Tropfen Piperidin und 30 ml Dimethylformamid wird zwei !Cage bei Baumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, um das Produkt auszufällen, das aus Äthanol Siukristallieiert wird, wobei sich 3,8 g (40 $) Äthyl^-(2,2-aiacetylvinyl)-1-naphthyloxy/acetat mit einem P ■ 118 120,5⁰C ergeben.

Analyse G₂₀

berechnet? C 70,57 H 5,92 * gefunden: 70,12 6,12 $

Stufe C:

. 4-(2,2-Diacetylvinyl)-1-naphthyloxg/essigsäure

iiäss dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe D, wobei jedoch für

dort genannte lthyl/2,3-dichlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)- ;. noxy./aeetat das Athyl/4-(2,2-diacetylvinyl)-1-naphthyloiy/- ^etat eingesetzt wird, wird die /4-(2,2-Diacetylvinyl)-1-rxphthyloxy/essigsäure mit einem P *· 185*5 - 188,5⁰O in einer Ausbeute von 48 > erhalten.

BAD ORIGINAL

Analyse

berechnet* O 69,22 H 5,16 gefunden: 69,13 5»24

Beispiel 7

/g ,3-Piohlor-4-( 2-ao«tyl-2-propionylvinyl) -phenoxyessigsäure

Eine Mischung von 16,6 g (0,06 Hol) Äthyl-(2,3-diehlor-4-formylphenoxy)-acetat, erhalten wie in Beispiel 1, Stufe B beschrieben, 8,0 g (0,07 Mol) Propionylaoeton, 2 ml Piperidin und 240 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 3 Tage stehen gelassen· Das Lösungsmittel wird dann durch Vakuumdestillation entfernt, das zurückbleibende Ol wird in Äther aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser gewaaohen. Naoh dem Verdampfen des Äthers bleiben 24 g öliges Äthyl/2,3-diohlor-4-(2-aoetyl-2-propionylvinyl)-phenoxy_/acetat zurück.

Eine Lösung von Äthyl/2_f3-dicblor-4-(2-acetyl-2-propiony1-Yinyl)~phenoxx/aoetat in 80 ml Essigsäure und 50 ml 5-%iger Chlorwasserstoffsäure wird auf dem Dampfbad 45 Minuten erhitzt. Die Löeung wird gekühlt und mit Wasser but Fällung eines gum» miartigen Produkts verdünnt. Beim Verreiben dieses Produkte ■it Ieopropanol ergibt sieh ein krietallinee Produkt» das swei-

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0098t6/1869

mal aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei 1,5 g /2,3-Dichlor-4-(2-acetyl-2-propionylvinyl)-phenoxx/eesigaäure mit einem F = 185,5 - 186,5⁰G erhalten werden.

Analyse C₁₅H₁₄Cl₂O₅:

berechnet: 0 52,19 H 4,09 * gefunden: 52,56 4,43 56

Beispiel 8

/2 g 3"Piohlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy/eeslgeäure

Eine Mischung von 11,1 g <O,O4 Mol) ÄthyK2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat, erhalten wie in Beispiel 1, Stufe B beschrieben, 7,7 g (0,06 Mol) 3,5-Heptandion, 1,5 ml Piperidin und 160 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur 4 Tage stehen gelassen· Das Lösungsmittel wird dann durch Vakuumdestillation entfernt und das zurückbleibende Ol wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Beim Eindampfen des Äthers bleiben 16 g öliges Äthyl/2,3-dichlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxy/acetat zurück. Eine Lösung dieser Verbindung in 60 ml Essigsäure und 30 ml 5-#iger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann wird die Lösung gekühlt und mit 80 ml Wasser verdünnt. Das sich abscheidende Produkt wird aus Eesigeäureäthyleeter umkristallisiert, wobei 2,8 g

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009816/1869

ORIGINS

9750

(19 S^) /2_f3-Diohlor-4-(2,2-dipropionylvinyl)-phenoxx7e88ig8äure ait einem F =» 168 - 170⁰C erhalten werden.

Analyse

berechnet: C 53,50 H 4,49 # gefunden: 53,63 4,73 "h

Beispiel 9

/4-( 2 _f2-Diace ty lvinyl ^phenoxyessigsäure

Stufe A;

ÄthylA-( 2,2-diacetylvinyl) -phenoxx/acetat

GemäeB dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe C(a), wobei jedoch das dort genannte Äthyl*<2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-acetat durch Äthy3r(4-formylphenoxy)-acetat ersetzt und das Produkt aus einer Mischung von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert wird, wird Äthyl/4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy_/acetat mit ) einem F ■ 85,5 - 86,5⁰C in einer Ausbeute von 63 9» erhalten.

Analyse

berechnet: C 66,19 H 6,25 gefunden: 65,99 6,19

- 48 -

009816/1869

*4θ

9750

Stufe B:

-(2, 2-I>iac e ty I vinyl ^

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe D, wobei jedoch das dort genannte Xthyl/2,3-dichlor-4-(2_t2-diacetylvinyl)-phenoxy/aeetat durch Ätnyl/4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenox£/-acetat ersetzt und das Produkt aus Eesigeäureäthyleeter u·- kristalliBiert wird» wird /4-(2,2-diacetyIvinyl)-phenoxy/— essigsäure mit einem F * 172,5 - 174,5⁰C in einer Auebeute von 52 56 erhalten.

Analyse

berechnet: G 64,11 H 5,38 5* gefunden: 63»88 5,30 £

Beispiel 10

2-/2 ₉ 3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy/propionaäure

Stufe A:

Äthy1-2-(2.3-dichlor-4-formylpfaenoxy)-propionat

Eine Misohung von 5»0 g (0,026 Mol) 2,3-Diohlor-4-hydroiybenzaldehyd (Beispiel 1, Stufe A)₉ 9,2 g (0,051 Mol) Äthyla-bro. propionat, 5,2 g (0,038 Mol) Kaliuncarboiat und 25 al Dimethylformamid wird bei 55 - 60⁰C 16 Stunden gerührt. Die

- 49 -

009816/1869

Mischung wird mit Wasser verdünnt und der sich abscheidende Feststoff wird aus Gyolohexan unkristallisiert, wobei sich 4,6 g (61 #) Äthyl-2-(2_f3-diohlor-4-for«ylphettoiy)-propionat mit einem F = 67,5 - 68,5⁰G ergeben.

Analyse ^ci2^H12^Cl2°4^:

berechnet! G 49,51 H 4,15 Cl 24,36 £ gefundens 49,97 4,57 23,78 *

) Stufe.Bt

Athyl-2-/2,3-diohlor-4-( 2,2-diacetylvinyl)-phenoxi7propionat

Bine Hisehung von 7,25 g (0,025 Mol) Äthyl-2-(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-propionat, 2,5 g (0,025 Mol) Acetylaceton, 0,6 g Piperidin und 13 ml Äthanol wird 20 Minuten unter Erwärmen auf 45⁰O gerührt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann über lacht gekühlt.

Sas kristalline Produkt wird geeammelt, wobei 7,5 g (87,5 7») ί Äthyl-2-/£, 3-diohlor-4-(2 _t2-diacetylTinyl)-phenoxi7propionat mit einem P = 110 τ 112⁰C erhalten werden. Mach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Eesigsäureäthyleeter und Hexan hat das Produkt einen F = 112 - 1t3°C.

Analyse O

berechnet! 0 54,70 H 4,86 gefunden» 54,83 5,05

-50- 009816/1869

⁵AD

⁹⁷⁵⁰ η

Stufe Ct

2-/2,3-»Diohlor-4-( 2,2-diacetylTinyl) -

Geaäss dem Verfahren reut Beispiel 1, Stufe D, wobei Jedoch dae dort, genannte Äthyl/2,3-dichlor-4-(2,2-diaottylrinyl)-phenoxy/aoetat duroh Ithyl-2-^2,3-diohlor-4-(2_t2-diaoetylvinyl)-phenoxj7propionat ersetst und dae Produkt aus einer Mischung von Eeslgs&ureäthylester und Hexan !»kristallisiert wird» wird 2-/2,3-Pichlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoi3i7-propionsäure Bit eine« F * 152 - 154⁰O in einer Ausbeute Ton 36 £ erhalten·

Analyse

0IS11U0V*1	C	52,	19	H	4,	09
berechnets		52»	55		4,	10
gefunden!

Beispiel 11

/3- (2,2-Piace tylviny 1 )-4-fthlorphenoxy7esa jgsäure

Stufe Ai

Äthy3r( ^-f ornyl-4-ohlorphenoiXy )«-

Eine Suspension von I₉ 6 g (O,0?96 Mol) 3-Hydroxy-6-ohlorbensaldehyd und 13,2 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat in 30 al Dieethylformaaid wird alt 16,7 g (0,1 Mol) ithylbroaacetat behandelt. Die Mischung wird bei 55°C 1,5 Stunden gerührt, dann gekühlt,

- 51 -

0098 1 6/ 1869

Bad

nit Wasser yerdUnnt und alt Äther extrahiert. Die ätherische LusuQg wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konsentriert, wobei ein Ol gebildet wird, das destilliert wird, wobei sich ein öligeβ Produkt Bit einem Kp « 155 175°C/O,O5 Mi ergibt· Dieses Produkt krietallisiert und ergibt 3,6 g (58 Jl) ÄthyH3-forayl-4-chlorphenoxy)-aoetat mit einem Ϊ « 54 - 56⁰C. Haoh dem Umkristallisieren aus Butylohlorid hat das Äthyt{3--formyl-4-ohlorphenoxy)-acetat einen * F « 58 - 6O⁰O.

Analyse

C11H11OlO^i	0	54	»44	H	4,	57
bereohnets		54	• 67		4,	76
gefunden!

Stufe Bt

-( 2,2-DiaoetylTinyl) -^-ohlorphenoxz/essigeäure

Eine Mischung von 4 g (0,0165 Mol) ÄthytO-forayl^-chlorphenoxy)-acetat, 1,65 g (0,0165 Mol) Acetylaceton, 0,4 ml Piperidin und 15 ml Äthanol wird 20 Minuten unter Erwärmen auf 45⁰C gerührt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtempera·» tür gehalt« und dann über Haobt gekühlt. Die Lösung wird mit Äther Tordünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konsentriert, wobei sich 5,5 g eines Öles ergeben, das au« Athyl/5-(2,2~diaoetylYin?l)-»4-ohlorphenoxx/aoetat besteht ·

- 52 -

009816/1869

9750 ■

Dae Ätnyl/3-(2,2-diaoetylYinyl)-4-ohlorphenoxx/-acetat wird in 25 ml Essigsäure und 14 ml 5-9tiger Chlorwasserstoffsäure gelöst und die Lösung wird 1 Stunde auf 100⁰C erhitst. Die Lösung wird dann mit Äther extrahiert und die Ätherphas« wird mit einer gesättigten NatriumbioarbonatltSeung extrahiert· Die wässrige Schicht wird angesäuert und das Produkt wird in Äther extrahiert. Die ätherisohe Lösung wird eingedampft und das Produkt wird aus einer Mischung von Sssigsäureäthyleater und Hexan umkristallisiert, wobei 2,3 g (48,5» /3-(2,2-Diacetylvinyl)-4-chlorphenoxx/eseig8äure mit einem P » 98 100⁰C erhalten werden· Nach dem Umkristallisieren aus Butyl-Chlorid hat das Produkt einen F - 102 - 104⁰C.

Analyse G₁₄H₁

berechnetι C 56,67 H 4,42 gefunden! 56,63 4,63

Beispiel 12

/2- (2 , 2-DiacetylYlnyl)-4-»ohlorphenox3i/essigsäure Stufe A»
ÄthyH2-formyl-4-ohlorphenoxy)-acetat

Gemäss dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B, wobei Jedoch der dort genannte 2,3-Diohlor-4-hydroxybenieldehyd durch 5-Chlor-

- 53 -.

009816/1869

BAD

ealicylaldehyd trsttst und das Produkt aus einer Mieohung von Btnsol und Cyoloiitzan uakrietallieiert wird, wird λ thy H 2-forayl-4-chlorphenoxy)-aottat «it tinte Ϊ ■ 51 - 54,5⁰G in •intr Auebeute von 71 Jt erhalten.

Bjuft Bt

Xthyl/S-( 2» 2-dlaoetylvinyl )-4-ohlorphtnoxy/aottat

Geaäee dem Verfahren von Btiepitl 1, Stuft O(a), wobei jtdooh ™ dae dort genannte ithyl<2_t3-<licnlor-4-forBylphenoxy)-aoetat durch AtnyM2-formyl-4-ohlorphenoxy)-aoetat artetet und dae tion ergebende Produkt aut einer Mieohung von Cyclohexan und Btneol uakrlttallltiert wird, wird Athyl/2-(2_f2-diaoetylvinyl)-4-Ohlorphenoxx7ao*tat ait tinea P » 82,5 - 84,5⁰C in tintr Auebeute von 77 % erhalten·

Analyee O₁^H₁-ClOcJ

berechnet: O 59»17 H 5,28 * gefunden: 59»34 5»36 > ί

Stuft Ci

/2*-( 2 f 2-Biaoetylvinyl) -4"OhlorphenoxyJ⁷eeBigeüure

QtBäaa de« Verfahren -von Beiepiel 1_f Stuft B₉ wobti jtdooh daa dort genannt« Athyl^2,3-diohlor-4-(2_t2-diaoetylvinyl)-phenoxj7-aottat durob Ätfc7l/2-(2,2-dimoetylvinyl)-4-ohlorphenoxy7aoetat

- 54 -

009816/186«

SS

ersetzt und das sich ergebende Produkt aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird, wird /2-(2,2-DiaoβtyIvinyl)-4-chlorphenoxy/eselgsäure nit einem F « 146,5 - 149⁰C in einer Anbeute von 51 % erhalten·

Analyse C₁ .H₁

berechnet: C 56*67 H 4,42 i> gefunden: 56,93 4,57 1»

Beispiel 13

2₉ 2-Maoetylvinyl)»4-acetamidophenoiy/taalgcäure

Indem der 5-Chlorsalioylaldehyd von Beispiel 12, Stufe A durch den 5-Acetataidosalicylaldehyd eraetst und in wesentlichen

den Stufen A, B und C dieses Beispiels gefolgt wird, wird /2~(2,2-Biacetylvinyl)-4-aoetamidophenoxy/e88ig8äure hergestellt.

Beispiel 14

/2- (2,2-Diace tylvinyl) -4,6-dichlorpheno3cy/e8BlgBäurs

Stufe A:

ÄthyH 2-f ormyl-4_B ί >»d 3 olHor phenoxy) -acetat

55 -

0098 16/1860

'593069 Si

Gemäee dem Verfahren von Beispiel 1» Stufe B, wobei jedoch der dort genannte 2,3-Dichlor-4-hydroxybenzaldehyd durch 3,5-Dichlorsaicylaldehyd ersetzt und das eich ergebende Produkt aua wässrigem Äthanol umkristallisiert wird, wird Xthyt{2-formyl-4»6-diohlorphenoxy)-acetat mit einem F * 52 - 53⁰O in einer Ausbeute von 85 % erhalten.

Analyse

berechnet: C 47,69 H 3,64 Cl 25,60 gefunden: 47,65 3,97 25,46

Stufe Bt

Äthyl/2-(2,2-diacetylvinyl)-4,6-diohlorphenoxj/aoetat

Eine Mischung von 11,1 g (0,04 Hol) Äthyt(2<-formyl-4_f6-diehlorphenoxy)-acetat, 4 g (0,04 Mol) Acetylaceton, 1 ml Piperidin und 20 ml Äthanol wird 30 Hinuten unter Erwärmen auf 45⁰C gerührt«, Pie Lösung wird 3 Stunden bei Raumtempera tur gehalten und dann über Nacht gekühlt.

kristallin« Produkt wird gasassslt, wobei 12 g (70 i») Äthyl/2-(2,2-diacetylvinyl)-4,6-dichlorphenoxy/acetat mit einem P 3 83 - 85⁰G ©rhaltex? werden.

Eine Probe des Xthyl/^-(2,2-diaoetylTifiyl)«4t6-diohlorph«nozx7-

009818/1869

ί593069 5%

acetate, die aus einer Mischung τοη Esslgsäureäthylester und Hexan weiter umkristallisiert worden ist, hat einen I » 85 87⁰C.

Analyse ^ci6^H16^Cl2°5^:

berechnet: C 53,50 H 4,49 5< gefundene 53,62 4,66 9·

Stufe C:
/2-(2_t2~DiacatylTinyl)-4,6~dichlorphenoxy/es8ig8äure

dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe D, wobei jedoch das dort genannte Äthyl/2,3-dichlor-4-(2_t2-diacetylvinyl)-phenoxj/-acetat durch Äthyl/S-(2,2-diaeetylvinyl)-4,6-dichlorphenox£7-soetat ersetzt und das sich ergebende Produkt aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan umkrletallisiert wird, wird /2-(2,2-Diaoetylvinyl)-4,ö-diohlorphenoxj/essigsäure mit einem F = 113,5 - 115,5⁰C in einer Ausbeute τοη 29■# erhalten.

Analyse °14^H12^C12°5'

berechnet! C 50,77 H 3,65 t gefunden« 50,83 3,96 1»

- 57 -

4593069

9750 Si

Beispiel 15

/2 ,3-Diohlor«-4-( 2-acetyl-2-benzoy !vinyl) -phenoxy/easigsäure

Stufe At

A" thy 1/2,3-diohlor-4-(2-»aoety1-2-benzoy!vinyl)-phenoxy/aoetat

Ein mit einem Stickatoffeinleitungsrohr, einem konstanten Wasserabscheider und einem mit einem Caloiumohlorid-Trockenrohr verschlossenen Rückflußkühler versehener 250 ml-Rundkolben wird mit 5»54 g (0,02 Mol) ithyt(2,3-dichlor-4-formylphenoxy)-aoetat (Beispiel 1, Stufe B), 3,25 g (0,02 Mol) 1-Phenyl-1,5-butandion, 100 mg Fiperidinaoetat und 50 ml trockenem Toluol beschickt·.

Die Reaktionemischung wird am Rückfluß gekocht, bis die theoretische faseermenge von 0,36 ml'gesammelt ist, was etwa 1,5 Stunden dauert· Das Toluol wird duroh Bestillation bei vermindertem Druck entfernt, das zurückbleibende öl wird mit 50 ml Äthanol verrieben und der gebildete Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 6,0 g (72 1>) Xthyl2^,3-diohlor-4-(2-acetyl-2-benzoylvinyl)-phenoxy/acetat mit einem P ■ 98,5 100,5⁰C ergeben.

Analyse ^C21^H18^C12°5^:

berechnet! C 59,87 H 4,31 Cl 16,83 * sefundent 59,99 4,37 16,70 Jt

"*⁵⁸~

009816/1869

4593069

53 '. .

Bs

,3~3)i9hlor-»4-(2-aoatyl-2-bengoylvinyl) -phenoxy/βββ igeäure

gerührte Lösung von 3,9 g (0,0093 Mol)

4-(2~aeetyl-2~ben2oylvinyltahenoxv/aoetat, 15 al Essigsäure und 7 ml 5->ige Chlorwasβerstoffsäure wird auf einem Dampfbad 45 Minuten erhitet, dann mit 20 ml Wasser behandelt und gekühlt. Dae sich abscheidende Produkt (2,9 g» 80 50 wird au· einer Mischung von Butanon und Hexan umXristallieiert, wobei eich /213-Diohlor-4-(2-aoeiyl-2-ben«oylvinyl)-phenoxy/eeeigmit einem P * 170 - 171⁰G ergibt.

C₁ qH«j ^.ClgOc i

berechnet: C 58,0? H 3,59 01 18,03 5· gefundeni 57,77 3,74 18,19 *

Β@·^;- spiel

Siae is äung von 1,6 g (0,005 Mol) /2,3-Diohlor-4-(2,2-diaoe-%l^-:w"'-."---phenoxx/eeeigsaurf-f srhalten wie In Beispiel 1 bes^ep:;,st. 2,4 g (O₉C-.: MeI) fhionylchlorid und 15 ml Benaol -t::i- "? /--Inuten aai Euckilyir göteoeht» wobei ein« ^Lare Lösung Q~?m::---<£.3. ?ird_o Dair^ wti;--i*j% ^i¹? flUefctiger* Kg^t&ndtfila durch

4593069 Go

aoety!vinyl)-phenoxx7&cetylchlorid ale viskosββ öl zurückbleibt.

Sine Methoiyaminlösung wird hergestellt, indem 1,3 g (0,015 Hol) Methoxyaminhydroohlorid zu einer LOeung von 0,35 g (0,015 Mol) fiatrlun in 8 el Äthanol gegeben werden. Zu dieser Lösung wird /2,3-Diohlor-4-(2,2-dlacetylvinyl)-phenoxx7-aoetylohlorid gegeben und nach 10 Minuten wird die Mischung mit 20 ml Waeeer verdünnt, um das Festprodukt auszufällen. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol ergeben sich 0,3 g (17 Jt) reines H-Methoxy-2-/2,3-dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxy/acetamid mit einem P * 159,5 - 162⁰C.

Analyse C^ -

berechnet: C 50,02 H 4,19 * 3,89 gefunden! 50,19 4,51 3,79

Beispiel 17

N-Benzy1-2-/2»3-dichlor-4-(2,2-diacety1vinyl)-phenoxy/acetamld

1₉2 g (0,005 Mol) N-Äthyl-5-phenyli8oxa8Olium-3'-eulfonat werden zu einer Lösung von 1,6 g (0,005 Mol) /2,3-Dlohlor-4-f2,2-diacetylvinyl)-phenoxyessigsäure, erhalten wie in Bei·

- 60 009816/1869

*7>u 4593069

spiel 1 beschrieben und 0,5 g (0,005 Mol) Triäthylamin in 10 ml Aoetonitril gegeben und die Mischung wird 30 Minuten gerührt, um eine klare Lösung au erhalten. Es werden 0,6 g (0,005 Mol) Beneylamin zugegeben und die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen· Sie Lösung wird mit 20 ml Wasser verdünnt, um das Produkt aussufallen, das aus einer Mischung von Benzol und Cyolohexan umkrlBtallisiert wird, wobei 1,0 g (48 f>) H-Ben*yl-2-/2,3-diohlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxv/acetamid mit einem F « 126,5 - 129,5⁰C erhalten werden·

Analyse C₉₁

berechnet: C 60,01 H 4,56 I 3,33 gefunden: 60,20 4,49 3,34

Beispiel 18

/2,3-Piohlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxy/aeetamid

Eine Mischung von 4 g (0,012 Mol) ^2,3-Dichlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxyessigsäure, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, 24,6 g (0,206 Mol) Thionylchlorid und 15 ml Benaol wird 3 Stunden a» Rückfluß erhitet, wobei eine klare Lösung erhalten wird· Flüchtige Bestandteile werden durch Vakuumdestillation entfernt, wobei das /2,3-Diohlor-4-(2,2-diaottyl-

- 61 -

o -;· s a : α.- ι s $ s

BAD

_975O 4593069

vinyl)-phenoxy/acetylohlorid als viskoses öl zurückbleibt.

la Verlauf von 15 Minuten wird au dem öligen /2,3-Dichlor-4-(2,2~diaoetylvlnyl)-phenoxy/aoetylchlorid in 50 al Benzol wasserfreies Ammoniak gegeben. Nach der Entfernung des Anmoniumohlorids durch Filtrieren wird das FiItrat konaentriert, wobei sioh I₉Og festes ^£,3-Diohlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxy/acetamid alt einem F ■ 189 - 192⁰C ergeben«

Umkristallisieren des Produkte aus Eesigsäureäthylester liefert 800 mg <20 Jt) reines /2,3-Diehlor-4-(2,2-diacetylTinyl)~ ρηβηοχχ/aoetamid mit einen F - 194*5 - 196,5⁰O.

Analyse G₁.H₁»ClgNO,:

bereohnet) 0 50,93 H 3,97 N 4,24 * gefunden: 50,89 4,03 4,22 £

Beispiel 19

2-Diäthylaminoäthyl/2,3-diohlor-4-(2,2-diacetylvinyl)ph aoetat-hydroohlorld,

Eine Mieohung von 3*3 g (0,01 Mol) /2,3-Dichior-4-(2,2-di~ acetylvinyl)-phenoxy/eesig8äure, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben» 4*8 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und 30 ml Bensol

- 62 -

009818/1869

J593Q69

wird 35 Minuten am Rückfluß erhitzt, wobei eine Klare Lösung erhalten wird. Flüchtige Bestandteile werden durch Vakuum* dtatillation entfernt, wobei das /2,3-£iohlor-4-(2,2-diaoetyloinyD-phenoiy/aoetylchlorid al β viekoeei Ol zurückbleibt· Dae Säurechlorid wird zu einer Lösung von 2,8 g (0,024 Mol) 2-Diäthylaainoäthanol in 50 ml Äther gegeben. Die sioh ergebende Mischung wird mit lasser extrahiert und die Ätherlöeung wird getrocknet und mit Chlorwasserstoff sur Fällung dee Eydroohloridsalzes des Produktes behandelt. Umkristallisieren au.; Isopropanol ergibt 1,7 g (37 50 2-Diäthylaninoäthyl/2,3-cItehlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxj/aoetat-hydroohlorid Bit F « 137,5 - H0,5°C.

Analyse C₂₀H₂c01₂H0,--HCli

berechnet: C 51,46 H 5,61 K 3,00 gefunden! 51,71 5,68 2,94

Bei a ,j i e 1 20

3-/ 3- ichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenox^propionsäure

3~Biohlor-4»f ormylphenoxy) -propionsäure

38 ₉2 g (0,2 Mol) S^-Diohlor^-hydroxybenaaldehyd, erhalten wis in Beispiel 1 , Stufe A_f *b«Bohri«ben» werden in 200 ml einer

10/1869

^6AD

₉₇₅o »593069

1O-'/iigen Hatriumhydroxidlösung gelöst. Sie Lösung wird zum Sieden erhitzt und 144 g (2,0 Mol) ß-Propiolaoton werden tropfenweise mit einer, solchen Geschwindigkeit zugegeben, um die Lösung am Sieden su halten. Während der Zugabe wird 10-5»ige Hatriumhydroxidlösung in solchen Mengen sugegeben, ÜB die Mischung alkalieoh »u halten. Ansohliessend wird die Lösung gekühlt und es wird angesäuert. Das ausgefällte Material wird in Äther gelOst und das Produkt wird in 5-^ige HatriuabicarboDatlösung extrahiert. Beim Ansäuern der wässrigen Lösung fällt die 3-(2r3-Diohlor-4-formylphenozy)-propionsäure aus, die durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt wird·

Stufe Bt

3-/S 1 3-Diohlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenox^propionsäure

3-/2,3-Dichlor~4-(2,2-diaoetylvinyl)-phenoxyj^pr op ioneäure wird erhalten, wenn im wesentlichen gemäss dem in Beispiel 2, Stufe B beschriebenem Verfahren gearbeitet wird, wobei jedoch die dort genannte (2,3-Diohlor-4-formylphenoxy)-essigsäure durch die 3-(2,3-Diohlor-4-formy!phenoxy)-propionsäure ersetst wird.

- 64 -

009816/1869

Beispiel 21

2%-(2_t2-I?iaoetylvinyl)-pheno3ty7eBsigsäure

Stufe Ai

ft-(4-Hydroxybengyliden)«2. 4-pentandlon

line Lösung von 48,8 g (0,4 Mol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 45 g (0,45 Mol) Acetylaceton, 5 al Piperidin and 100 al Äthanol wird bei Raumtemperatur 3 Tage stehen gelassen· Die Reaktionsmisohung wird auf 5⁰C gekühlt» Über Haoht stehen gelassen und der sich abscheidende Feststoff wird durch FiI-trieren entfernt und aus einer Misohung von 70 ml Isoproponol und 120 al. Wasser umkristallisiert. Die so erhaltene Ausbeute an 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion vom P a 118 - 130⁰O beträgt 40 g (49 #). -Bein Umkristallisieren aus einer Mischung von 60 ml Ieopropanol und 100 ml Wasser ergibt sioh 3-(4-Hydroxybenzyliden)-2,4-pentandion mit einem F * 127 - 130⁰C.

Analyse

bereohneti C 70,57 H 5,92 gefunden» 70,52 6,08

ufe Ba

- (2,3-Dia ο a ty !vinyl ^phenoxyessigsäure

Ln mit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Caloium-

- 65 -

BAD ORIGINAL

chlorid-Xrookenrohr verschlossenen Kühler versehener 150 ml-Kolben wird Bit 1,72 g. (0,00843 Mol) 3-(4-IIydroxybensyliden)-2,4-pentandlon, 1,86 g (0,01 Mol) Jodesaigeäure, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml A₀«ton beschickt. Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluß gerührt, gekühlt und filtriert, wobei 3,2 g «Ines gelben Feetetoffee entfernt werden, der in 20 «1 Walser gelöst wird. Die eich ergebende Lösung wird ait 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der sich abeoheidende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, getrocknet und aus Eeelgeäure uakriBtallisiert. Sie so erhaltene Auebeut· an 2$-( 2,2-diacetylvinyl ^phenoxyessigsäure beträgt 89Q mg (40 *). Fach einem aweiten Umkristallisieren aus Essigsäure hat das Produkt einen F » 172,5 - 174,5⁰C.

Beispiel 22

,3-Piohlor-4-(2,2-diaoetylYinyl)-phenoxg7es8 igaäure

CIn nit einem mechanischen Rührer und einem mit einem Calciumohlorid-Srookenrohr verschlossenen RUekflußkuhler versehener 150 »1-Kolben wird mit 2,41 g (0,00883 Mol) 3-(2,3-I)iohior-4-hydro3£ybenayliden)-2,4-pentandion, erhalten wir in Beispiel 3, Stufe A beschrieben, 1,86 g (0,01 Mol) Jodessigsäure, 1,38 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 80 ml Aoeton beeohiokt.

- 66 -

009816/1869

8AD

4593069

Sie Mi, ίchung wird 24 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann geki&lt mid filtriert. Der isolierte gelbe Feststoff wird mit Aceton und anschliessend mit Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei eioh 3,90 g Produkt ergeben· Der Feststoff wird in 70 ml Wasser gelöst und es wird mit 6n Chlorwaaserstoffsäure angesäuert. Der eich abscheidende weiße Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hach dreimaligen Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt die Ausbeute an /2,3-Dichlor-4-(2,2-diaoetylvinyl)-ptianoxy/essigsäure vom F - 184,5 - 186,5⁰C 700 mg (27 JO.

Bsispiel 2?

/2 1 3-Diohlor-4-(2,2-dlacetylvinyl)-phenoxy/fluoreB8ig8äure

/;u «iner Lösung von 5»46 g (0,02 Mol) 2,3-Dichlor-4-(2,2-diaeetylvinyl)-phenol in 22 ml Dimethylformamid werden 6,08 g (o,,4ii öl) Kaliumcarbonat gegeben. Dann werden 8,14 g (0,004 ;-'"' ylbromfluoracetat zugegeben und die Reaktionsmischung i wir er Rühren 1,5 Stunden auf 55 - 60⁰C erhitzt.

Di tionamiaohung wird in Eis gekühlt und mit 110 ml Was-,i9'· ysei :·dielt. Das sich ergebende öl wird mit Äther extrahiert jLii,;. la- Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt,

- 67 -

U-. ■: ·:: -5/1869

PAD ORIGINAL

»593069

9750

wobei sich ein öliger Rttoketand ergibt·

Der zurückbleibende Seter wird mit einer Mischung von 34 ml Essigsäure und 17 ml 5-#iger Chlorwasserstoffsäure behandelt und OtS Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Die gekühlte Reaktionelösung wird mit 51 ml Wasser verdünnt, dabei scheidet sich ein Feststoff ab. So werden 5»32 g Substanz mit einem P = 147 - 155⁰G erhaltene Beim Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Cyolohexan ergibt sich die /2,3-DiChIOr^-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxx/-fluoressigeäure in Form leicht gelber Nadeln mit einem P » 159 - 160⁰Co

Analyse G₁₄H₁₁Gl

berechnet: C 48,16 H 3,18 gefunden! 48,42 3,35

In ähnlicher Weise, wie es in Beispiel 1, Stufe B-D, für P die Herstellung der /2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxx7essigsäure beschrieben ist, können alle erfindungsgemassen /"(2,2-Diaoylvinyl)-aryloxy(und arylthiol/alkaneäure-Produkte I erhalten werden. So können die entsprechenden /X2,2-Diacsylvinyl)-aryloxy(und arylthioj/alkaneäureprodukte I erhalten werden, wenn anstelle des 2,3-Diohlor-4-hydroxybenz-

- 68 009816/1869

₃.,υ

aldehyde und der Äthylbromacetat-Reaktioneteilnehmer, die in Beispiel 1, Stufe B genannt sind, in geeigneter Weise im Kern Hydroxy- (oder Merkapto-) substituierte Benzaldehyde und ein geeigneter Halogenalkaneäurealkylester eingesetzt werden, ■ und wenn im weaentliehen naoh dea In den Stufen B₉ O(a) und D von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet wird· Sie folgenden Gleichungen veranschaulichen die Reaktion von Beispiel 1, Stufe B₉ Stufe C(a) und Stufe D und geben susanmen mit Tabelle 1 die in Kern Hydroxy- (oder Merkapto-)-substituierten Benzaldehyd- und Halogenalkansäurealkyleeter-Ausgangsstoffe des Verfahrene und die entsprechenden Produkte wieder, die dabei erhalten werden.

009816/1860

9750

V /

-Y-COOR

R¹-OO

CH₂

Β²-00

BeBtZC₂H₅OH

-Y-COOR

- 70 -

008816/1888

Tabelle 1

Belspo	R	R1	R2	X2	H	15	X6	A	Y
24	-O2H5	-CHj	-CHj	H	-OCHj	H	H	S	-CH2-
25	-CHj	-CHj	-CHj	H	HO2	H	H	0	-CH2-
26	-C2H5	-CHj	-CHj	H	Cl	H	H	0	-CH2-
27	-CjH7	-οη2-/Λ	-CHj	Cl	H	H	H	0	-CH2-
28	-C2H5	-C2H5	-CHj	H		H	H	S	-CH2-
		OCHj			Cl
29	-CHj		-CHj	Cl	Br	H	H	0	-CH2-
30	-CH.	-OBr	-CHj	H	H	H	H	0	-CH2-
31	-O2U5	-C2H5	-C2H5	-CHj	Ci	H	-CHj	0	-CHg-
32	-QHj	-C2H5	/ft-*		-CHj	H	H	0	-(CHg)5-
33	-0A	-CH,^3	-CHj	-CHj	Cl	-CH,	-CHj	0	-CHCHj-
34	-C2H5	-O"CH3	-CHj	Cl	P	H	H	0	-CHg- '
35	'CHj	-CHj	-CHj	H	H	H	H	0	-CH2-
36	^C4H9		-CHj	H	-CHj	H	H	S	-CH2-
37	-CHj	-C2H5	-C2H5	H	2*4"	-CHj	H	0	-(QH2),-
38	-0A	-CHj	-CHj	-(CH	H	H	0	-CH2-

- 71 ~
009816/1869

BAD OMGlNAL

Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte sind diuretische und saluretische Mittel, die in einer grossen Anzahl therapeutischer Dosierungen in üblichen Trägermitteln verabreicht werden können» beispielsweise durch orale Verabreichung in Form einer Tablette und als intravinöse Injektion. Die Dosierung der Produkte kann gleichfalls in einem weiten Bereich schwanken, beispielsweise in Form von gekerbten Tabletten, die 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg des aktiven Be- ^ Standteils enthalten, um eine symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten zu erlauben. Diese Dosierungen liegen gut unterhalb der toxischen oder letalen Dosen der Produkte.

Eine geeignete Dosierungselnheitsform für die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte kann gebildet werden, indem 20 mg einer /12,2-Diacylvinyl)-aryloxy(und arylthio)-;7alkansäure I oder eines geeigneten Säureadditionssalzes, Ester- oder Amidderivates davon mit 174 mg Lactose und 6 mg Magnesiumstearat gemischt und indem die 200 mg Mischung in eine Gelatinekapsel No.1 gebracht werden. In ähnlicher Weise können durch Anwendung einer gröeseren Menge des aktiven Bestandteils und von weniger Lactose anderer Dosierungsformen in Gelatinekapseln No.1 hergestellt werden. Falls es notwendig ist, mehr als 200 mg der Bestandteile miteinander zu mischen, können grös-

- 72 0098 16/1669 -^

sere Kapseln verwendet werden. Eb können komprimierte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Dosierungseinheiten hergestellt werden, wobei die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nach üblichen Methoden eingearbeitet werden und gegebenenfalls können die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte nach dem Pharmazeuten bekannten Methoden als Elixiere oder als injizierbare Lösungen aufbereitet werden.

In den Rahmen der Erfindung fällt es auch, zwei oder mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in einer Dosierungseinheitsform zu mischen oder zwei oder mehrere dieser Verbindungen mit anderen bekannten Diuretika und Saluretika oder mit anderen gewünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in einer Bosierungseinheitsform zu mischen.

Das folgende Beispiel soll die Herstellung einer repräsentativen Dosierungsform veranschaulichen:

Beispiel 39

Trocken-gefüllte Kapseln» die 20 mg aktiven Beetandteil pro Kapsel enthalten

Pro Kapsel

/2,3-Dichlor-4-(2,2-diacetylvinyl)-phenoxyessigsäure 20 mg

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BAD ORIGINAL

Pro Kapsel (Forts.)

Lactose
Magnesiumstearat

Kapselgrösse Ho.1

Die /2,3-Di ohlor-4-( 2,2-diacetylvlnyl)-phenoxyessigsäure wird auf ein Nr 60-Pulver zerkleinert und dann werden lactose und Magnesiumstearat durch ein Nr 60 Siebgewebe auf das Pulver ge- ^ leitet und die vereinigten Bestandteile werden 10 Minuten gefflisoht und dann in Trockengelatihekapseln Ho.1 gefüllte

Es können ähnliche trookengefüllte Kapseln hergestellt werden, indem der aktive Beetandteil des obigen Beispiels durch irgendeine andere der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eraetst wird·

Aus der vorstehenden Beschreibung geht hervor, dass die /Ϊ2,2-Diacylvinyl)-aryloxy(und arylthioi/alkansäureprodukte I der ™ vorliegenden Erfindung eine wertvolle Verbindungsklasse darstellen, die bisher nicht hergestellt worden ist. Sie angegebenen Beispiele dienen dabei lediglich sur Yeranachaulichung der Erfindung, tür den Paohmann liegen »ahlreiche Änderungen und Modifikationen auf der Hand, die den Rahmen der Erfindung nioht Verlassen.

- 74 009816/1869

Claims (1)

1. a»; Λΐί 1969

   Patentansprflohe

   1· Verbindungen der allgemeinen Formel

   und deren Salse» Beter und Amide, worin A Sauerstoff oder

   1 2
   Schwefel» B und R , die gleich oder Teraehieden sein können, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, wobei die Aryl- und Armlkylreate uneubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder Tereohiedene Substituents, wie Halogen» Viedrigalkyl oder ffiedrigalkoxy, substituiert aein können, die Beste X, die gleich oder rerachieden g 2ia können» Yaaaeretoff, Halogen» Alkyl» Alkoxy, Vitro, Alkanamido oder awei Beate Z an benachbarten Kohlenstoffatomen des Bensolrings susammen eine Kohlenwaaaerstofficette mit drei bis Tier Xohlenatoffatoaen " zwischen ihren Anknüpfungapunkten, T Alkylen oder Halogenalkylen und m eine ganse Zahl 'mit einem Wert τοη eins bis Tier bedeuten.

   2. /2»3-Diohlor-'4- ( 2»2-diaoetylTinyl) -phenozy/eaaigaaure ·

   3. /2,3-l>imethyl-4-( 2,2-diaoetylTinyl)-phenoii7eeeigeIurt.

   009816/J869

   Neue üntertaeen ^*νΜ·.2ΗΓ.ΐ9&34**η*™ο*«._%4.β>ιοΙ[

   BAD ORIGINAL

   4· /4-(2,2-Diacetylrlnyl)-1-TiapJithyloii7ee8igetture.

   5·

   6. Z2,3-Blohlor-4-(2,2-dipropionylTliiyl)-phenoxi/eeiieeättre.

   7· 2-/2_f5-W.chlor-4-(2,2-dlacetylTliiyl)-plienoix7propicmBaure.

   β, I-Methoiy-2-/5,3-dioiaor-4-(2,2«dieoetylTltiyl)-phenoxi7·.

   P aoet«Mid.

   9· I-BenByl-2-Z2,3-dichlop-4-(2,2-uiaoetylTliiyl)-plienoxy7mc#t-

   10. /2,3-Dichlor<-4-( 2,2-4iao«tylTinyl) -phenoxy7*c«t«Mld.

   11. 2-DiäthyleBinoÄthylZ2,3-dichlor-4-(2,2-<liao*tylTlnyl)plienoxi7 aoetat-^iydroolilocrid.

   009816/1869
   -Τβ-

   13* /2-(2,2-DiacetylvinylM,

   3-Diohlor-M 2-aeetyl-2-b«nsoylYlnyl)-phenox27-estlg sfiure.

   15· ^2-Methyl-3-chlor-*-(2,
   16.

   17* Verfahren tttt¹ H«pet*llung yon V*Pblnduae«n bit 16, dadurch e*kenn*eiohnet, da·· «tit a) entweder eine Verbindung der Formel

   OGH

   -A-Y-COOH

   worin A, X» T und ■ die oben angegebene Bedeutung besltten, mit einer Verbindung der Foreel

   worin R¹ und fP die oben angeene Bedeutung beiltien, In Gegenwart eine» Katalysator· umetit, oder
   b) da·· aan eine Verbindung der Porwl

   009816/1869 _BAD

   «AH

   worin A« R¹, H², X «nd a die oben angegebene Bedeutung besltsen, sit einea YorithenuigsBlttel, «1« «liter Halogenalkanslure oder einen Sals einer Halogenalkattsture, nobel die Alkylenkette der Halogenalkanslttren die Methylen« oder Trtaetbylengruppe 1st, die dureh Alkyl oder Belogen substituiert sein kernten, oder ein·» fraplolaeton der fonwl

   ()₂
   I I

   worin R? Vuseretoff oder MiedrlnOkyl bedeutet. In Gegenwart einer Beet uaaetst» und das so gebildete SaIs gegebenenfalls aaaSaert, ist die Mure su erhalten» oder e) dass BSJi ein BsterderlYmt der Star· hydrolysiert, üb die entsprechende Siure su erhalten und die Sture gegebenenfalls In ein SaIs, einen Ester oder ein ABid überführt·.

   18. ArsnelBlttslwlrkstoff, bestehend aus einer Verbindung gtaiss Ansprüchen i bis ti·

   009816/1869