DE2710971A1

DE2710971A1 - Tricyclische furanverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2710971A1
Application number: DE19772710971
Authority: DE
Inventors: Norbert Busch; Roland Yves Mauvernay; Jacques Moleyre
Original assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Current assignee: Centre Europeen de Recherches Mauvernay CERM
Priority date: 1976-03-17
Filing date: 1977-03-12
Publication date: 1977-09-29
Also published as: CH599191A5; US4105785A; FR2344284A1; GB1522457A; FR2344284B1; JPS52139054A

Description

VON KREISLER SCHCfNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chern. Aluk von Kreisler, Köln Dipl.-Chcm. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln

5KOLNl ¹¹· ^{MärZ 1977}

DLlClI/.V.NNHAUS AM HAUPIUAIIUHOF

AvK/Ax

Centre Europeen de Recherches Mauvernay Route de Marsat Rioin, Frankreich

Tricyclische Furanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

709839/0816

Telefon: (02 21) 23 45 41 -4 ■ Telex ■ 81,2307 dopa d IcIi .,nimm _; r>om,,ui..iit Köln

Die Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen, die einen Furanring enthalten. Diese Verbindungen sind substituierte 2-Methyl-4-/T3*-dimethylamino)propyliden/-9 ,10-dihydrobenzo-/^4,j>/cycloheptaAl_f 2-b/f urane.

Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch Cyclisierung von substituierten Furanderivaten sowie Thymoanaleptika, die diese Verbindungen enthalten.

Die in der Psychotherapie verwendeten Arzneimittel sind neueren Ursprungs. Seit der Entdeckung der neuroleptischen Eigenschaften von Chlorpromazin ermöglichten die über die Phenothiazinderivate durchgeführten Forschungen die Entdeckung von Substanzen von außerordentlichem therapeutischem Wert. Diese Erfolge führten zur Entwicklung weiterer tricyclischer Verbindungen, insbesondere der Iminodibenzylderivate und ihrer Homologen, die die wichtigste der beiden Gruppen von Thymoanaleptika bilden. Die zweite dieser beiden Gruppen umfaßt die I.M.A.0.-Verbindungen (Inhibitoren der Monoaminoxydase).

Von den bis heute gefundenen Verbindungen sind das Imipramin (Imipramin-Untergruppe) und Amitryptilin (Dibenzocycloheptadien-Untergruppe) als die repräsentativsten Verbindungen von zwei Untergruppen zu nennen:

Imipramin (US-PS 2 554 736)

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CH-CH₂-CH₂-N

CIL

(ID

Amitriptylin (BE-PS 584 061)

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß neue Verbindungen, die die allgemeine Struktur des Dibenzocycloheptadiens aufweisen, in denen jedoch ein Phenylring durch einen Furylring ersetzt ist, wertvolle thymoanaleptische Eigenschaften haben, wie sich aus dem später folgenden Bericht über pharmakologische Versuche ergibt.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel

CH-CH₀-CH₀-N

in der R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) ist dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander die folgenden fünf Reihen von Reaktionen durchführt, wobei man

1) 2-Brommethyl-3-carbäthoxyfuran in bekannter Weise mit Triäthylphosphit behandelt, anschließend das erhal-

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tene Phosphonat mit Natriumhydrid bei niedriqer Temperatur in einem Lösungsmittel und dann mit einem Benzoesäurealdehyd umsetzt, der in geeigneter Weise mit einem Rest R, der Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, substituiert ist, und die erhaltene äthylenische Verbindung einer katalytischen Hydrierung unter Druck unterwirft,

2) in bekannter Weise die in 5-Stellung am Furanring des in der Stufe (1) erhaltenen substituierten 2-Phenäthyl-3-carbäthoxyfurans formylierte Verbindung herstellt und den in dieser Weise erhaltenen Aldehydester zuerst mit Semicarbazidhydrochlorid ·. unter Erhitzen am Rückflußkühler in alkoholischer Lösung und dann mit Kaliumhydroxyd behandelt,

3) eine Lösung der in der Stufe (2) erhaltenen 2-Phenäthyl-5-methylfuran-3-carbonsäure in Benzol mit Phosphorpentachlorid umsetzt,

4) das in der Stufe (3) erhaltene, in wasserfreiem Dichlormethan gelöste Säurechlorid mit Aluminium-

20 chlorid cyclisiert und

5) das in der Stufe (4) erhaltene 9,10-4H-Dihydro-benzo-/4,57*-cyclohepta-//l,2-b_/-4-furanon einer Grignard-Reaktion mit Dimethylaminopropanmagnesiumjodid unterwirft und das Produkt dieser Grignard-Reaktion hydro-

25 lysiert und dehydratisiert.

Dieses Verfahren umfaßt somit fünf Reaktionsstufen, für die eine bevorzugte Ausführungsform nachstehend beschrieben wird.

In der ersten Stufe werden substituierte 2-Phenäthyl-3-carbäthoxyfurane hergestellt. Hierzu behandelt man das als Ausgangsprodukt verwendete disubstituierte Furan (IV) mit Triäthylphosphit nach der von U.Michael und S.Grorvowitz beschriebenen Methode (Chemica Scripta 4

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(1973) 126) und dann das erhaltene Phosphonat mit Natriumhydrid bei niedriger Temperatur unter Verwendung eines Lösungsmittels wie 1,2-Dimethoxyäthan (DME) und anschließend mit einem Benzoesaurealdehyd, das mit dem Rest R der vorstehend beschriebenen Art substituiert ist.

Abschließend wird die erhaltene äthylenische Verbindung einer katalytischen Hydrierung unter Druck unterworfen, wobei als Katalysator vorzugsweise 30%ige Palladiumkohle verwendet wird. Diese erste Reihe von Reaktionen kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

(IV)

COOC CH=CH

(Y)

In der zweiten Stufe werden 2-Phenäthyl-5-methylfuran-3-carbonsäuren hergestellt. Hierzu wird ausgehend von der in der vorherigen Stufe erhaltenen Verbindung, zuerst die in 5-Stellung am Furanring formylierte Verbindung nach der Methode hergestellt, die von J.P.Marquet und Mitarbeitern beschrieben wurde (Bull.Soc.Chim.2323 (1973)). Der hierbei erhaltene Aldehydester wird zuerst mit semicarbazidhydrochlorid behandelt, wobei das

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Gemisch in äthanolischer Lösung am Rückflußkühler erhitzt wird, und dann mit Kaliumhydroxyd behandelt. Diese zweite Reihe von Reaktionen kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

Semicarbazid KOH

(VI) In der dritten Stufe werden die Chloride der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säuren hergestellt. Hierzu wird eine Lösung der Säure (VI) in Benzol mit Phosphorpentachlorid umgesetzt. Diese Reaktion kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

γι

PCI5

(YII)

In der vierten Stufe werden die in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindungen cyclisiert, wobei 9,10-4H-Dihydro-benzo//l,J}7^rcyclohepa/.l,2-b/-4-furanone erhalten werden. Hierzu wird als Cyclisierungskatalysator Aluminiumchlorid verwendet, das mit den in wasserfreiem Dichlormethan gelösten Verbindungen (VII) umgesetzt wird, wobei die Temperatur vom Beginn der Reaktion an bei etwa 0⁰C gehalten wird. Die Reaktion kann durch das

20 folgende Schema dargestellt werden:

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AO

(Al

(VII)

In der fünften Stufe wird aus einem Furanon (VIII) eine Verbindung gemäß der Erfindung hergestellt. Hierzu wird das Furanon (VIII) einer Grignard-Reaktion mit Dimethylaminopropanmagnesiumjodid unterworfen und anschlies— send das Produkt hydrolysiert und mit Essigsä'ureanhy— drid dehydratisiert. Diese Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

ι M_G (cii₂)₃ n;

viii

Hydrolyse und (CH₇CO)₂O

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele im Zusammenhang mit der Synthese von 2,7-Dimethyl-4-£( 3'-dimethylamino)propyliden7-9,10-dihydrobenzo-/4,j>7cyclohepta/T,2-b_7furan (Verbindung Nr.1) ausführlicher beschrieben .

Beispiel 1
1.Stufe: 2-/73 ·-Methyl) phenäthy2_7-3-äthoxycarbonyIf uran

Ein äquimolares Gemisch von 2-Brommethyl-3-äthoxycarbonylfuran (232 g) und Triäthylphosphit (166 g) wird allmählich bis zum Einsetzen dsr Reaktion erhitzt und dann 3 Stunden bei 150°C gehalten. Nach der Destillation werden 239 g S-Äthoxycarbonyl^-furylmethyldiäthylphosphonat vom Siedepunkt 2O5-21O°C/2O mm Hg erhalten.

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Zu einer im Öl enthaltenen 50%igen Dispersion von 4,8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml 1,2-Dimethoxyäthan (DME) wird tropfenweise unter gutem Rühren eine Lösung von 29 g (0,1 Mol) des in der beschriebenen Weise erhaltenen Phosphonats in 100 ml DME gegeben. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung werden tropfenweise 12 g (0,1 Mol) m-Tolylaldehyd zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 1 1 Wasser gegossen und mehrmals mit Äther extrahiert. Nach . dem Abtreiben des Äthers unter vermindertem Druck wird das als Rückstand verbleibende Öl der fraktionierten Destillation unterworfen. Das erhaltene Olefin hat einen Siedepunkt von 2O2-212°C/12 mm Hg.

Zur Hydrierung dieses Olefins werden 25 g in 300 ml Äthanol gelöst. Nach Zusatz von 0,2 g 30%iger Palladiumkohle wird das Gemisch in einen Autoklaven gegeben, in den Wasserstoff unter einem Druck von 40 Bar eingeführt wird. Das Gemisch wird gerührt, bis die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Äthanol abgedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das nach fraktionierter Destillation einen Siedepunkt von 182-184°C/1O mm Hg hat.

2.Stufe: 2-/T3·-Methyl)phenäthyJ7-5-methyIfuran-3-carbonsäure

25,5 g der in der ersten Stufe erhaltenen Verbindung wird mit dem Komplex von Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid (7 g DMF, 18 g POCl₃) behandelt, indem allmählich das Phosphoroxychlorid zugesetzt und das Gemisch anschließend 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in 300 ml einer gesättigten Natriumacetatlösung gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Destillation wird der Aldehydester vom Siedepunkt 22O°C/15 mm Hg erhalten.

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Dann werden 28 g des in der beschriebenen Weise erhaltenen Aldehydesters in 200 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 11 g Semicarbazidhydrochlorid und 15 g hydratisiertem Natriumacetat wird das Gemisch eine Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Das Äthanol wird dann abgedampft und der erhaltene Feststoff mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet. Das in dieser Weise als Zwischenprodukt gebildete Semicarbazon wird unmittelbar für die anschließende Reaktion verwendet, indem eine Lösung von 16,8 g Natriumhydroxyd in 25O ml Diäthylenglykol zugesetzt wird.

Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf ein Drittel seines Volumens eingeengt. Der Rückstand wird in kaltem Wasser gelöst und die Lösung mit ln-Salzsäure angesäuert. Die erhaltene Furancarbonsäure wird abgenutscht und aus Äthanol umkristallisiert, wobei farblose nadeiförmige MikrökristalIe vom Schmelzpunkt 118-120⁰C erhalten werden.

3.Stufe: 2-/T3^l-Methyl) phenäthy2.7-5-methylf uran-3-car-

bonsäurechlorid

in 200 ml Benzol werden 24,4 g (0,1 Mol) der in der zweiten Stufe erhaltenen Säure und 21 g (0,1 Mol) Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, worauf das gebildete Benzol und das gebildete Oxychlorid unter vermindertem Druck auf dem Wasserbad abgedampft werden, wobei als Rückstand ein Öl erhalten wird, das dem gewünschten Säurechlorid entspricht und unmittelbar in dieser Form in der folgenden Stufe ver-

30 wendet wird.

4.Stuf£: 2,J-4H-Dimethyl-9,lO-dihydro-benzo/4,57cycloheptaAl,2-b/-4-furanon

Zu einer Lösung von 26 g (0,1 Mol) des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Säurechlorids in 250 ml

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wasserfreiem Dichlormethan werden auf einmal 13,5 g Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei O⁰C und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Das Gemisch wird anschließend in 250 ml ln-Salzsäure gegossen und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die gesamte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert und erneut mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird ein Rückstand erhalten, der der fraktionierten Destillation unterworfen wird. Die erhaltene Verbindung hat einen Siedepunkt von 2OR-212^UC/ 15 mm Hg.

5.Stufe: 2, 7-Dimeth^l-4-/T3^l-dimeth_y^lamij2o)-propyl iden7-9,10-dihydrobenzo-/4 ,Ji/cyclohepta-Al, 2-b/ furan

Zunächst wird in situ das Jodidderivat von Dimethylaminomagnesiumpropan hergestellt. Hierzu werden in einen Reaktor 1,82 g Magnesium und ein Jodkristall gegeben. Anschließend wird bis zur Sublimation des letzteren erhitzt. Nach der Abkühlung werden 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf erneut zum Sieden erhitzt und tropfenweise eine Lösung von O,4 g Äthyljodid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt wird.

Nach dem Einsetzen der Reaktion wird eine Lösung von 9,1 g 3-Dimethylamino-l-chlorpropan in 3O ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Verschwinden des gesamten Magnesiums wird gekühlt und tropfenweise eine Lösung von 11,3 g der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung zugesetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden der Reaktion bei Raumtemperatur überlassen und dann in 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gegossen. Man extrahiert mit Äther, wäscht mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung,

35 trocknet und dampft das Lösungsmittel ab.

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Der erhaltene ölige Rückstand wird dehydratisiert, indem er mit siedendem Essigsäureanhydrid behandelt wird. Das überschüssige Anhydrid und die gebildete Essigsäure werden entfernt, worauf 100 ml 0,5n—Salzsäure zugesetzt werden und mit Benzol extrahiert wird. Die Salzsäurephase wird alkalisch gemacht, wobei ein öl ausgefällt wird, das mit Chloroform behandelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wird. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und Destillation wird die gewünschte Verbindung in Form eines viskosen Öls vom Siedepunkt 178-183°C/1 mm Hg erhalten.

Elernentarana Iyse:	Beispiel	2	81	C	8,	H	4	N
Derechnet			8O	,31	8,	53	4	,74
Gefunden			,19		33		,85

Durch Wiederholung der gleichen Reihe von Reaktionen unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von p-Tolylaldehyd als Aldehyd in der ersten Stufe, wird 2,6-Dimethyl-4-/T3^l-dimethylamino)-propy 1 iden7-9,10-dihydrobenzo-/4",j>7-cyclohepta/T, 2-b7-furan (Verbindung Nr.2) erhalten, das die Form eines sehr viskosen Öls vom Siedepunkt 165°C/O,5 mm Hg hat.

Elementaranalyse; Berechnet 25 " Gefunden

Beispiel 3

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Benzoesäurealdehyd _als Aldehyd in der ersten Stufe wird 2-Methyl-4-/T3'-dimethylamino)-propylidejT/-9 , lO-dihydrobenzo-Z/ljJS/cycloheptaAl, 2-b/furan in Form eines gelben Öls vom Siedepunkt 159°C/O,4 mm Hg erhalten.

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C	31	8	H	4	N
81,	74	8	,53	4	,74
8O,		,56	,92

	- vr- 1S	C	IO	2710971	N
Elementaranalyse:		81,	99	H	,98
Berechnet		80,	8,24 4	,70
Gefunden			8,29 4

Pharmakoloqische Eigenschaften

Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen gemäß der Erfindung, die ihre Verwendung in der Therapie ermöglichen, wurden durch eine Reihe von Versuchen ermittelt, deren wichtigste Ergebnisse nachstehend im Vergleich zu den mit Amitryptilin erhaltenen Ergebnissen genannt sind. Die Versuche werden nachstehend unter Hinweis auf die Verfasser genannt, die sie erstmals beschrieben. Die erhaltenen Versuchsergebnisse sind in der anschließenden Tabelle zusammengestellt.

1) Akute Toxlzltät bei oraler Verabreichung bei der Maus

Die akute Toxizität wurde bei der Maus nach der Methode von Behrens und Karber bestimmt (Arch.Exp.Path. Pharm. 177 (1935) 379).

2) Antagonismus der mit Reserpin ausgelösten Hypothermie

Die Verabreichung von Reserpin bei der Maus (1 mg/kg i.v.) ruft Hypothermie hervor, der durch gewisse Antidepressiva entgegengewirkt werden kann. Die in der Tabelle genannten Werte entsprechen bei den genannten Dosen dem maximalen Temperaturanstieg. (Boissier und Mitarbeiter, Therapie 1966, XXI, 109-117)

3) Antagonismus der mit Prochlorperazin bei der Ratte

ausgelösten Katalepsie

Durch Injektion von Prochlorperazin wird bei der Ratte ein kataleptischer Zustand hervorgerufen, der durch die Antidepressiva mehr oder weniger gehemmt wird. Die Werte der prozentualen Hemmung sind in der Tabelle genannt. (J.R.Boissier und P.Simon, Therapie 18 (1963) 1257-1277).

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4) Verstärkung der mit Amphetamin bei der Ratte hervorqerufenen Stereotypien

Durch Verabreichung von D-Amphetamin bei der Ratte (4 mg/kg i.p.) wird ein stereotypes Verhalten hervorgerufen, das mit verschiedenen Produkten verstärkt oder abgeschwächt werden kann. Die in der Tabelle genannten Werte geben die prozentuale Verstärkung an. (I.P.Lapin und E.L. Schelkunov (1963) Second International Pharmacological Meeting 1, 205 Pergamon Press).

10 5) Antioxotremorinwirkung bei der Maus

Die Verabreichung von Oxotremorin bei der Maus (2 mg/kg i.p.) ruft Tremorsymptome hervor. Die in der Tabelle genannten Werte stellen die prozentuale Hemmung dieser Symptome dar. (G.M.Everett, Nature, London 177 (1956) 1238).

6) Spontanmotilität der Maus

Eine Stunde nach Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere in Gruppen von je zwei in einen runden Durchgang gestellt, der von Infrarotlichtbündeln bestrichen wird, die es ermöglichen, die Ortsveränderungen zu zählen. Die Zahl der Ortsveränderungen wird während einer Dauer von 10 Minuten gezählt und mit dem Wert für eine Vergleichsgruppe verglichen. In der Tabelle ist für die genannte Dosis die prozentuale Verringerung

25 der Zahl der Ortsveränderungen genannt.

7) Analgetlsche Wirkung

Diese Wirkung wurde bei der Maus nach der Heizplattenmethode ermittelt. Die in der Tabelle genannten Werte sind die Dosis des erfindungsgemäßen Produkts in mg/kg (oral), die es 50% der behandelten Tiere ermöglicht, länger als 5 Sekunden die Wärmeeinwirkung zu ertragen. (N.B.Eddy und D.J. Leimbach, Pharmacol.Exp.Ther. 107 (1953) 385-393).

Ϋ09839/0&16

	Verbindung Nr. 1	Ergeb nisse	Verbindung Nr. 2	Ergebnisse	Ergebnisse	Amitryptilin	Ergebnisse
1) Akute Toxizität	Dosis mg/kg	1 totes Tier/10	Dosis mg/kg	1 totes Tier/10	300 ng/kg p.o.	Dosis mg/kg	250 mg/kg p.o
2) Hypothermie (Reserpin)	600 ρ·ό·	+ I⁰C	600 p.o.	+ 0,6^eC	+ 3^eC	^DL5O	+ 2,5^eC
3) Katalepsie (Prochlorperazin)	12,5 p.o.	- 26,1 Z	25 p.o.	- 44,4 7.	- 33,3 7.	50p.o.	- 33,3 7.
4) Stereotypien (Amphetamin)	20 i.p.	+ 105 7.	20 i.p.	+ 141 7.	+ 9,2 7.	20 i.p.	+ 65 X
5) Wirkung gegen Oxotremorin	5 i.p.	- 35 7.	5 i.p.	- 30 7.	- 75 7.	20 p.o.	- 100 Z
6) Spontan- motilität	100 p.o.	- 95,3 7.	100 p.o.	- 84,4 7.	- 84 7.	100 p.o.	- 8o τ
7) Analgesie	100 p.o.	48 mg/kg p.o.	100 p.o.	47 mg/kg p.o.	keine spezifische Wirkung	80 p.o.	16 mg/kg p.o.
^ED50	ED 50	Verbindung Nr. 3	ED 50
Dosis mg/kg
^DL50
50 p.o.
40 i.p.
5 i.p.
100 p.o.
100 p.o.

p.o. β oral

i.p. = intraperitoneal

Die üblichen psychopharmakologischen Versuche ergaben, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung antidepressive Eigenschaften (Wirkungen gegen Reserpin und Katalepsie) aufweisen. Insbesondere ist eine starke Wirkung der Verbindung Nr.3 auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie festzustellen.

Der Test der mit Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien zeigt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung keine neuroleptische Komponente aufweisen.

Alle Verbindungen gemäß der Erfindung weisen eine mäßige zentrale anticholinergische Wirkung auf. Sie rufen bei der Maus eine starke Verminderung der Spontanmotilität hervor. Einige der Verbindungen zeigen eine zusätzliche analgetische Wirkung.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich somit in der Therapie für die Behandlung von depressiven Syndromen, wobei die Tagesdosen je nach Verabreichung zwischen 50 und 250 mg liegen können.

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Claims

5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einer ersten Stufe 2-Brommethyl-3-carbäthoxyfuran in bekannter Weise mit Triäthylphosphit behandelt, anschließend das erhaltene Phosphonat mit Natriumhydrid bei niedriger Temperatur in einem Lösungsmittel und dann mit einem Benzoesäurealdehyd umsetzt, der in geeigneter Weise mit einem Rest R, der Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, substituiert ist, und die erhaltene äthylenische Verbindung einer katalytischen Hydrierung unter Druck unterwirft,

b) in einer zweiten Stufe in bekannter Weise die in 5-Stellung am Furanring des in der Stufe (a) erhal-

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/ υ a ο ο * ORlQ(NAL INSPECTED

tenen 2-Phenäthyl-3~carbäthoxyfurans formylierte Verbindung herstellt und den in dieser Weise erhaltenen Aldehydester zuerst mit Semicarbazidhydrochlorid unter Erhitzen am Rückflußkühler in alkoholischer Lösung und dann mit Kaliumhydroxyd behandelt,

c) in einer dritten Stufe eine Lösung der in der Stufe (b) erhaltenen 2-Phenäthyl-5-methylfuran-3-carbonsäure in Benzol mit Phosphorpentachlorid umsetzt,

d) das in der Stufe (c) erhaltene, in wasserfreiem Dichlormethan gelöste Säurechlorid mit Aluminiumchlorid cyclisiert und

e) in einer fünften Stufe das in der Stufe (d) erhaltene 9,10-4H-Dihydrobenzo/4,^7cyclohepta/T,2-b7-4-furan einer Grignard-Reaktion mit Dimethylaminopropanmagnesiumjodid unterwirft und das Produkt dieser Grignard-Reaktion hydrolysiert und dehydratisiert.

6) Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe (a) als Lösungsmittel 1,2-Dimethoxyäthan (DME) verwendet.

7) Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in der Stufe (a) in Gegenwart von 30%iger Palladiumkohle durchführt.

8) Verfahren nach Anspruch 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit Semicarbazidhydrochlorid in der Stufe (b) unter Erhitzen am Rückflußkühler in äthanolischer Lösung durchführt.

9) Verfahren nach Anspruch 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Temperatur zu Beginn der Cyclisierungsreaktion in der Reaktionsstufe (d) bei etwa O⁰C hält.

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10) Arzneimittelzubereitungen mit thymoanaleptischer Wirkung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4.

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