KR20070085371A - 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법 - Google Patents

페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070085371A
KR20070085371A KR1020077011040A KR20077011040A KR20070085371A KR 20070085371 A KR20070085371 A KR 20070085371A KR 1020077011040 A KR1020077011040 A KR 1020077011040A KR 20077011040 A KR20077011040 A KR 20077011040A KR 20070085371 A KR20070085371 A KR 20070085371A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
methyl
het
Prior art date
Application number
KR1020077011040A
Other languages
English (en)
Inventor
필립 콘월
데이비드 시몬 에니스
멜빈 에드워드 길스
쉘리 루이스 젠킨
제레미 스테픈 파커
바르티 파텔
제이콥 로버트 제임스 퍼킨스
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0423042A external-priority patent/GB0423042D0/en
Priority claimed from GB0502963A external-priority patent/GB0502963D0/en
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20070085371A publication Critical patent/KR20070085371A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 (a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 하기 화합물:(i) X2의 친핵성 방향족 치환에 의한 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 및 (ⅱ) 예를 들어, 친핵성 방향족 치환에 의한 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계; (b) 필요한 경우, X1을 카르복실산으로 전환하는 단계; 및 (c) 상기 카르복실산기를 적절한 헤테로시클릭 아민과 커플링하는 단계를 포함하고, 여기서 모든 변수는 명세서에서 정의한 바와 같다.
Figure 112007035786583-PCT00050
Figure 112007035786583-PCT00051
Figure 112007035786583-PCT00052

Description

페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING PHENOXY BENZAMIDE COMPOUNDS}
본 발명은, 인슐린 분비에 대한 글루코스 역치(threshold)의 감소를 유도하는, 글루코키나제(GLK 또는 GK)를 통해 매개된 질환 또는 약학적 병태의 치료 또는 예방에 유용한 화합물의 개선된 화학적 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 간 글루코스 흡수를 증가시켜 혈당을 낮추는 것으로 예측된다. 이러한 화합물은 제2형 당뇨병 및 비만 치료에 효과적일 수 있다. 본 발명은 또한 개선된 화학적 방법에 유용한 중간 생성물에 관한 것이다.
췌장 β-세포 및 간 실질 세포에서, 주된 원형질막 글루코스 운반체는 GLUT2이다. 생리학적 글루코스 농도 하에서, GLUT2가 상기 막을 통해 글루코스를 운반하는 속도는 상기 세포 내의 글루코스 흡수의 전체 속도를 제한하지 않는다. 상기 글루코스 흡수 속도는 글루코키나제(GLK)에 의해 촉진되는 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)으로의 글루코스의 인산화 속도에 의해 제한된다[1]. GLK는 글루코스에 대한 높은 (6-10mM) Km를 가지며, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 몇몇 조직 및 세포 유형, 대부분 현저하게는 췌장 β-세포 및 간 세포(헤파토사이트(hepatocyte))에 대해 제한된다[1]. 상기 세포에서, GLK 활성은 글루 코스 작용에 대한 제한 속도이고, 따라서 글루코스 유도된 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성 정도를 조절한다. 이들 과정들은 체내 전체 글루코스 호메오스타시스(homeostasis) 유지에 있어서 중요하고, 양 모두는 당뇨병에 있어서 문제가 있다[2].
당뇨병의 한 하위 유형인, 청년기에 발생하는 성숙기 개시 당뇨병 유형-2(MODY-2: Maturity-Onset Diabetes of the Young Type-2)에 있어서, 상기 당뇨병은 GLK 결실 기능 돌연변이(GLK loss of function mutation)에 의해 유발된다[3,4]. MODY-2 환자의 고혈당증은 췌장 및 간 양 모두의 결함있는 글루코스 작용으로부터 유발된다[5]. MODY-2 환자의 췌장 내의 결함있는 글루코스 작용으로 인해 글루코스 작극된 인술된 분비에 대한 역치가 증가하게 된다. 반대로 말하면, GLK의 돌연변이를 거의 활성화시키지 않게 되어 상기 역치를 감소시켜, 가족성 고인슐린증을 유발하게 된다[6, 6a, 7]. MODY-2 당뇨병에서 확인되는 GLK 활성 감소 이외에, 간 글루코키나제 활성이 또한 제2형 당뇨병에서 감소된다[8]. 중요하게는, 전체적인 또는 간 선택적인 GLK의 과다발현이 상기 질환의 식이성 및 유전성 모델 모두에서 당뇨성 표현형의 진전을 예방하거나 전향시키게 된다[9-12]. 더욱이, 플룩토스에 의한 제2형 당뇨병의 갑작스런 치료는 간 글루코스 작용의 촉진을 통해 내당력(glucose tolerance)을 향상시킨다[13]. 이러한 효과는 하기 기술된 메카니즘에 의해 간세포 내의 세포질 GLK 활성에서의 플룩토스 유도된 증가를 통해 매개되는 것으로 생각된다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)과의 결합을 통해 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 결합된 플룩토스-6-포스페이트(F6P)에 의해 안정화되고, 플룩토스-1-포스페이트(F1P)에 의한 상기 당 포스페이트의 치환으로써 불안정화된다. F1P는 식이성 플룩토스의 플룩토키나제 매개된 인산화에 의해 생성된다. 결과적으로, GLK/GLKRP 복합체 통합 및 간 GLK 활성은, F6P가 흡수 후 상태에서 우세하고, F1P가 식 후 상태에서 보다 우세한 바와 같이, 영양상 의존적인 방식으로 조절된다. 간세포와는 대조적으로, 췌장 β-세포는 GLKRP 부재하에 GLK를 발현한다. 따라서, β-세포 GLK 활성은 이의 기질인 글루코스의 활용가능성에 의해 광범위하게 조절된다. 소규모 분자는 직접 또는 GLK/GLKRP 복합체의 불안정화를 통해 GLK를 활화할 수 있다. 전자의 화합물 부류는 간 및 췌장 모두의 글루코스 작용을 촉진하는 것으로 예측되는 반면에, 후자는 간에서 선택적으로 작용하는 것으로 예측된다. 그러나, 어느 한 쪽의 프로파일을 갖는 화합물은, 상기 양 장기 내의 결함있는 글루코스 작용을 특징으로 하는 질환과 같은 제2형 당뇨형의 치료에 있어서 치료적 이점이 있는 것으로 예측된다.
GLK, GLKRP 및 KATP 채널은 에너지 균형 조절 및 음식 섭취 제어에 있어서 중요한 뇌 영역인 시상 하부의 뉴런에서 발현한다[14-18]. 상기 뉴런은 식욕 증진 및 식욕 감퇴의 신경펩티드를 발현하는 것으로 나타나며[15, 19, 20], 주위 글루코스 농도 변화에 의해 억제되거나 활발하게 되는 시상 하부 내의 글루코스-반응성 뉴런인 것으로 가정된다[17,19,21,22]. 글루코스 수준의 변화에 대한 상기 뉴런의 감지능은 비만의 다양한 유전적 또는 실험적 유도 모델에 있어 결함이 있다[23-28]. 글 루코키나제의 경쟁 억제체인 글루코스 유사체의 뇌실내 도관(Intracerebroventricular(icv)) 주입으로 마른 래트의 음식 섭취를 촉진한다[29, 30]. 반대로, 글루코스의 icv 주입은 섭식을 억제한다[31]. 따라서, GLK의 소규모 분자 활성화제는 GLK에 중추적인 영향을 미침으로써 음식 섭취 및 체중 증가를 감소시킬 수 있다. 따라서, GLK 활성화제는 당뇨병 이외에 비만을 비롯한 섭식 장애 치료에 있어서, 치료적으로 사용할 수 있다. 시상 하부 효과는, 제2형 당뇨병 치료를 위한, 글루코스 호메오스타시스 정상화에 있어서 간 및/또는 췌장에서 작용하는 동일 화합물의 효과에 추가적 또는 상조적일 수 있다. 따라서, GLK/GLKRP 시스템은 (당뇨병 및 비만 모두에 유익한) 잠재 '당뇨비만(diabesity)' 표적으로서 기술될 수 있다.
또한, GLK는 인크레틴 펩티드 GIP(글루코스 의존성 인슐린분비 폴리펩티드) 및 GLP-1(유사글루카곤 펩티드-1)의 각각 장 K-세포 및 L-세포로부터의 글루코스 반응성 분비가 제어되는 것으로 생각되는 특정 장-내분비(entero-endocrine) 세포에서 발현한다(32, 33, 34). 따라서, GLK의 소규모 분자 활성화제는 인슐린 분비, b-세포 작용 및 생존, 및 이들 장-내분비 세포로부터의 GIP 및 GLP-1 분비 촉진 결과로서의 체중 증가에 추가적으로 이로운 영향을 미칠 수 있다.
본 출원인의 공동 출원(WO2005/080359, WO2005/080360, PCT/GB2005/002166 및 우선권 출원 GB0423044.7 및 GB0423043.9)에서, 본 발명자는 GLK 활성화제로서 유용한 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물을 기술한다.
Figure 112007035786583-PCT00001
상기 식 중,
R1은 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메틸이고;
X는 메틸 또는 에틸이며;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;
HET-1은 2번 위치에서 질소 원자를 함유하는, 임의로 치환된 5원 또는 6원의 C-결합된 헤테로아릴 고리이며;
HET-2는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 4원, 5원 또는 6원의 C- 또는 N-결합된 헤테로시클릴 고리이고;
R3는 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[임의로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(임의로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
R4와 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물은 N-헤테로시클릴-아릴 아미드이고, 여기서 아릴 고리는 치환된 알킬 에테르 및 아릴옥시 치환체에 의해 3,5-이치환된다. 상기 화합물은 하기 반응식 1 및 2에서 도시되는 반응 경로를 이용하여 합성하는 것이 일반적이다:
Figure 112007035786583-PCT00002
상기 식 중, X는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고, P는 메틸 또는 트리알킬실릴기와 같은 보호기이다.
Figure 112007035786583-PCT00003
상기 반응 경로 양 모두의 출발 물질은 메틸(3,5-디히드록시)벤조에이트이다. 페닐 고리 주위의 다양한 치환체의 결합 순서는 변하지만, 도시된 두 경로에서 출발 물질 중 2개의 히드록시기를 구별하기 위해 합성 경로 중에 보호기(반응식 1 및 2의 벤질)를 사용하는 것이 필요하다. 이는 필연적으로 추가 합성 단계를 유도하여, 그 결과로서, 상기 생성물을 상당한 규모로 제조하여야 하는 경우, 최종 생성물의 단위 중량당 비용을 증가시키고, 폐기물 및 환경에 미치는 영향을 증가시키게 된다.
이와 동시에, 유사한 화학식을 갖는 화합물이 공지되어 있다(WO 2004/076420). 상기 화합물에 사용되는 경로는 반응식 3에 도시한다.
Figure 112007035786583-PCT00004
그러나, 상기 도시한 바와 같이, 메톡시메틸 보호기는 여전기 상기 경로에 이용된다.
이러한 화합물이 상업적으로 유용하기 위해서는, 하나 이상의 효율적인 단기 합성 경로를 개발할 필요가 있다. 본 발명자는 전술한 이전 경로와 연관된 문제가 상기 사용되는 산 또는 에스테르 대신에 할로 치환된 출발 물질 및 임의의 카르복실산 전구체를 사용하여 극복될 수 있음을 발견하였다. 이는 효율적인 단기 경로를 유도할 뿐만 아니라, 몇몇 보호기가 필요치 않게 한다.
추가로, 본 발명 방법의 특정 양태는, 원치 않는 부산물(P(O)Ph3)을 산출하고 잠재 폭발 위험을 갖는 출발 물질(DEAD)을 사용하는 미츠노부 조건(Mitsunobu condition)(PPh3, 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD))의 이용을 필요로 하지 않는다. 추가로 본 발명 방법의 특정 양태는 임의의 중금속 촉매 사용을 필요로 하지 않기 때문에, 원치 않는 폐기물을 최소화하고, 생성물 중 잠재 잔류물을 최소화한다.
본 발명의 제1 양태에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제시되며, 상기 방법은
(a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을
(i) 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 X2의 친핵성 방향족 치환에 의해 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계, 및
(ⅱ) 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하거나, X3가 Br인 경우, 울만 에테르 반응(Ullman ether reaction)에 적합한 조건 하에서 친핵성 방향족 치환에 의해 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 필요한 경우, X1을 카르복실산으로 전환하는 단계; 및
(c) 상기 카르복실산기를 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 커플링하는 단계
를 포함하고,
이후 필요한 경우,
(i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물로 전환하는 단계;
(ⅱ) R1이 히드록시메틸의 보호 형태인 경우, 보호기를 제거하는 단계;
(ⅲ) 프로드러그를 형성하는 단계; 및/또는
(ⅳ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
를 포함한다.
Figure 112007035786583-PCT00005
,
[상기 식 중,
R1은 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메틸이고;
X는 메틸 또는 에틸이며;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;
HET-1은 2번 위치에서 질소 원자, 및 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 C-결합된 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 그로 인해 4차화되지 않음)에서 R6로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4원, 5원 또는 6원의 C- 또는 N-결합된 헤테로시클릴 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R7으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R3는 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
R4는 수소, (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(R7으로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(R7으로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되며;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
R4와 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 HET-3으로 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
R6는 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
HET-1이 2-피리딜인 경우, R6는 추가로 카르복시일 수 있으며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, N-결합된, 4원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
HET-3는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, N-결합된, 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있 으며, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
HET-3는 1개의 추가 질소 원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, 6-10원의 이중환 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 히드록시 및 R3로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 C- 또는 N-결합된 비치환 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 경우에 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며; 및
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2임],
Figure 112007035786583-PCT00006
[상기 식 중, X1은 카르복실 또는 이의 전구체이고, X2는 F이며, X3는 F, Br 및 OH으로부터 선택됨],
Figure 112007035786583-PCT00007
[상기 식 중, X는 하기 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, R1은 메틸, 메톡시메틸 및 히드록시메틸(또는 이의 보호된 형태)로부터 선택됨],
Figure 112007035786583-PCT00008
[상기 식 중, R2, R3, m 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, X4는 X3가 F 또는 Br인 경우에 OH이며, X4는 X3가 OH인 경우에 이탈기임],
Figure 112007035786583-PCT00009
단계 (a)(i) 및 (ⅱ)는, 하기 반응식 4에 도시하는 바와 같이, 어느 한 쪽의 순서, 즉 치환체 R1 내지 R3 및 X1 내지 X4의 특성에 따른 바람직한 순서로 수행할 수 있는 것으로 이해되게 된다.
Figure 112007035786583-PCT00010
화학식 (Ⅵ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 특정 화합물은 신규하며, 본 발명의 개별적인 독립 양태를 형성한다.
X1이 카르복실산의 전구체인 화학식 (Ⅵ)의 특별한 화합물로는 하기 화합물 중 임의의 하나 이상을 들 수 있다:
3-브로모-5-이소프로폭시-벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-tert-부톡시-1-메틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-벤질옥시-1-메틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-(트리페닐메틸)옥시-1-메틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-테트라히드로피라닐옥시-1-메틸에톡시)벤조니트릴; 및
3-브로모-5-(2-알릴옥시-1-메틸에톡시)벤조니트릴.
X1이 카르복실산의 전구체인 화학식 (Ⅵ)의 더욱 특별한 화합물로는 하기 화합물 중 임의의 하나 이상을 들 수 있다:
3-브로모-5-(2-메톡시-1-에틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-tert-부톡시-1-에틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-벤질옥시-1-에틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-(트리페닐메틸)옥시-1-에틸에톡시)벤조니트릴;
3-브로모-5-(2-테트라히드로피라닐옥시-1-에틸에톡시)벤조니트릴; 및
3-브로모-5-(2-알릴옥시-1-에틸에톡시)벤조니트릴.
X1이 카르복실산인 화학식 (Ⅵ)의 특별한 화합물로는 하기 화합물 중 임의의 하나 이상을 들 수 있다:
3-브로모-5-이소프로폭시-벤조산;
3-브로모-5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-tert-부톡시-1-메틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-벤질옥시-1-메틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-(트리페닐메틸)옥시-1-메틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-테트라히드로피라닐옥시-1-메틸에톡시)벤조산; 및
3-브로모-5-(2-알릴옥시-1-메틸에톡시)벤조산.
X1이 카르복실산인 화학식 (Ⅵ)의 더욱 특별한 화합물로는 하기 화합물 중 임의의 하나 이상을 들 수 있다:
3-브로모-5-(2-메톡시-1-에틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-tert-부톡시-1-에틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-벤질옥시-1-에틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-(트리페닐메틸)옥시-1-에틸에톡시)벤조산;
3-브로모-5-(2-테트라히드로피라닐옥시-1-에틸에톡시)벤조산; 및
3-브로모-5-(2-알릴옥시-1-에틸에톡시)벤조산.
화학식 (Ⅵ)의 더욱 특별한 화합물로는 단일 거울상이성질체, 특히 (1S) 거울상이성질체로서 상기 특별한 화합물을 들 수 있다.
화학식 (Ⅶ)의 특별한 화합물로는 3-플루오로-5-[4-(메탄설포닐)페녹시]벤조니트릴을 들 수 있다.
화학식 (Ⅷ)의 특별한 화합물로는 하기 화합물을 들 수 있다:
3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴[및 3- (4-메탄설포닐-페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤조니트릴로서 또한 표기될 수 있는 라세미 형태];
3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산[및 3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤조산으로서 또한 표기될 수 있는 라세미 형태];
3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴; 및
3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산.
화학식 (Ⅷ)의 더욱 특별한 화합물로는 하기 화합물 중 임의의 하나 이상을 들 수 있다:
3-[이소프로폭시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
3-[이소프로폭시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산;
3-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
3-[(1S)-2-벤질옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산;
3-[(1S)-2-트리페닐메틸옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
3-[(1S)-2-트리페닐메틸옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산;
3-[(1S)-2-테트라히드로피라닐옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
3-[(1S)-2-테트라히드로피라닐옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산;
3-[(1S)-2-알릴옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴; 및
3-[(1S)-2-알릴옥시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산.
화학식 (Ⅷ)의 더욱 특별한 화합물로는 3-[히드록시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산이 있다.
화학식 (I)의 특별한 화합물(보호 형태)로는 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드가 있다.
R1 중의 히드록시메틸기를 보호하는 데 사용되는 보호기로는 1차 알콜 보호용으로 당업계에 공지된 기 중 어떠한 기도 적합하다(예를 들어, 문헌["Protective groups in Organic Chemistry" 2nd Edition, TW Greene and PGM Wuts, 1991] 참조). 이러한 보호기를 함유하는 화학식 (Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어 X가 메틸인 경우, 시판되고 있는 하기 프로판디올 출발 물질로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112007035786583-PCT00011
R1 중의 히드록시메틸기를 보호하는 데 사용되는 보호기로는 t-부틸, 벤질, 트리틸(트리페닐메틸) 및 테트라히드로피란-2-일이 더욱 적합하고; 따라서, 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 바람직하다:
Figure 112007035786583-PCT00012
더욱 적합한 보호기로는 알릴 에테르가 있다.
한 양태에서, 하기 화학식의 tert-부틸 에테르가 바람직한 보호기이다.
Figure 112007035786583-PCT00013
상기 보호기는 당업계에 공지된 방법에 의해 합성 경로 중 용이한 시점에서 제거할 수 있다. 예를 들어, 벤질기는 수소화에 의해 제거할 수 있다. 트리틸기 또는 tert-부틸기는 산에 의한 처리로써 제거할 수 있다. tert-부틸기 제거를 위한 적합한 산 또는 산성 조건으로는, 예를 들어 메탄올 중 염산에 의한 처리, 또는 암버리스트 수지에 의한 처리, 또는 포름산에 의한 처리를 들 수 있다.
카르복실산 전구체로서 X1으로는 -CO2(1-4C)알킬, -CHO, -CH2OP(여기서, P는 적합한 보호기임), 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸 및 할로가 적합하다.
더욱 적합하게는 -CO2Et, 시아노 및 트리플루오로메틸이 있다.
시아노 및 트리플루오로메틸, 특히 시아노가 바람직하다.
단계 (a) 내지 (c)에 대한 적합한 조건은 하기와 같다:
공정단계 (a)(i) 친핵성 방향족 치환 반응에 적합한 용매는 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, M B Smith & J March (eds), 2001, 5th Edition, Chapter 13, pg 850] 참조); 일반적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리디논(NMP), 디메틸설폭시드(DMSO) 또는 디메틸아세트아미드(DMA)가 적합하다. 적합한 염기는 이러한 반응에 관한 당업계에 공지되어 있는 것들 중 임의의 염기이고, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨과 같은 무기 염기 및 리튬 헥사메틸디실라지드와 같은 유기 염기를 들 수 있다.
상기 용매가 DMF이고, 상기 염기가 탄산칼륨인 것인 더욱 적합하다.
공정단계 (a)(ⅱ) X3가 F이고 및 X4가 OH인 경우, 상기 반응에 적합한 조건은 단계 (a)(i)에 대해 상기 기술된 것이 일반적이다. 상기 용매가 DMF이고, 상기 염기가 리튬 헥사메틸디실라지드인 것이 더욱 적합하다.
X3 = Br인 경우, 상기 반응은 울만 반응이고, 이러한 반응 및 이 반응을 수행하는 데 요구되는 조건은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[K Kunz, U Scholz, D Ganzer, Synlett, 2003, 2428-2439, G Mann, C Incarvito, A L Rheingold & J Hartwig, J. Am . Chem . Soc ., 1999, 121, 3224-3225 및 A Aranyos, D W Old, A Kiyomori, J P Wolfe, J P Sadighi & S L Buckwald, J. Am . Chem . Soc., 1999, 121, 4369-4378] 참조).
일반적으로, 적합한 조건은 높은 융점의 용매, 예컨대 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 DMSO를 사용하는데, 구리 또는 팔라듐 촉매, 예컨대 구리, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 염화구리(Ⅱ), 브롬화구리(Ⅱ), 요오드화구리(Ⅱ), 산화구리(Ⅱ), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 또는 비스디벤질리덴아세톤 팔라듐(0), 촉매에 대한 리간드, 예컨대 1,10-페난트로닌, 네오쿠프린, 1,3-디케톤, 라세미-2-(디-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 또는 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센, 및 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘과 같은 무기 염기 및 나트륨 tert-부톡시드와 같은 유기 염기를 사용하여 상기 페놀을 탈양성자화하게 된다.
예를 들어, 상기 반응은 촉매로서 염화구리(I), 리간드로서 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 및 염기로서 탄산세슘을 사용하여 NMP 중에서 수행할 수 있다.
X3 = OH이고 X4가 이탈기인 경우, 상기 친핵성 방향족 치환 반응은 적합한 용매(통상적으로 극성 비양성자성), 예컨대 DMF, NMP, DMSO 또는 DMA 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨을 사용하여 상기 페놀을 탈양성자화하여 유사하게 수행한다. 이탈기로서 X4는, 예를 들어 할로, 메실레이트 및 토실레이트가 적합하다. X4는 할로, 바람직하게는 플루오로인 것이 더욱 적합하다.
공정 단계 (b) 필요한 경우, 카르복실산으로의 X1의 전환에 적합한 조건은 하기와 같다:
X1이 -CO2(1-4C)알킬인 경우: 수성 산 또는 염기 중의 가수분해;
X1이 -CHO인 경우: 예를 들어 산화은(I), 텅스텐산나트륨/과산화수소를 사용한 산화;
X1이 -CH2OP인 경우: 탈보호화(조건은 보호기 용도에 따라 다르고 당업계에 공지됨) 및, 예를 들어 산화마그네슘(Ⅳ), 텅스텐산나트륨/과산화수소를 이용한 산화;
X1이 CN인 경우: 산 또는 염기의 수성 또는 유기 용액을 사용한 가수분해(예를 들어, 염산 또는 수산화나트륨 수용액);
X1이 트리플루오로메틸인 경우: 강산, 예컨대 진한 황산;
X1이 메틸인 경우: 예를 들어, 과망간산칼륨을 사용한 산화;
X1이 할로겐인 경우: 전형적으로 강산(예를 들어, n-부틸 리튬) 및 이산화탄소를 사용한 카르복실화.
특히 당업자가 화합물 내에 존재하는 치환체의 특성에 의해 대체예가 바람직할 수 있음을 이해할 수 있는, 당업계에 공지되어 있는 상기 예시적 조건의 대체예 가 사용될 수 있음이 이해되게 된다.
바람직하게는 X1 = CN이고 상기 반응은 용매로서 에탄올 중 10% 물 중에서, 염기로서 수산화나트륨을 사용하여 수행한다.
사용되는 조건에 따라, 생성된 산은 유리 산 또는 상기 산의 염으로서 단리될 수 있음이 이해되게 된다. 염은, 당업계에 공지된 조건을 사용하여, 다음 공정 단계 중에 직접 사용되거나, 유리 산으로 (예를 들어, 계 내에서) 전환될 수 있다.
X1이 카르복실산인 화학식 (Ⅷ)의 화합물의 특별한 염으로는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 유기 염기를 함유한 염, 예컨대 아민일 수 있다. 특별한 예로는 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산의 모르폴린 및 tert-부틸아민 염, 더욱 특히는 tert-부틸아민 염이 있다.
공정 단계 (c) 화학식 (V)의 헤테로시클릭 아민 유도체와 카르복실산 유도체의 커플링에 적합한 조건은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어
(i) 실온에서 DCM, 클로로포름 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중 디메틸아미노피리딘(4-DMAP)의 존재 하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(EDAC), 또는 대안으로 실온에서 THF와 같은 적합한 용매 중 카르보닐디이미다졸(CDI)로 수행되는 카르보디이미드 커플링 반응과 같은 적절한 커플링 반응을 사용하는 조건; 또는
(ⅱ) DCM과 같은 적합한 용매 및, 필요한 경우, 촉매량의 DMF의 존재 하에, 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해, 카르복실기가 산 클로라이드로 활화되는 반응 조건. 이후, 산 클로라이드는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 DCM 또는 피리딘과 같은 적합한 용매 중에 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 반응할 수 있다.
공정 (c)에 대한 바람직한 조건은 실온에서 THF와 같은 적합한 용매 중의 카르보닐디이미다졸(CDI)이다.
(형성 및 최종 비보호 수단뿐만 아니라) 당업계에 공지되어 있는 보호기의 예는 문헌[T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 전술된 공정의 각 개별 단계가 제시되며; 즉, 화학식 (Ⅱ)에서 (VI)로, (Ⅱ)에서 (Ⅶ)으로, (VI)에서 (Ⅷ)으로, 및 (Ⅶ)에서 (Ⅷ)으로의 각각의 전환이 본 발명의 개별적인 독립 양태로서 제시된다.
본 발명의 대안적인 양태에서, X1이 CN인 경우, 팔라듐 또는 니켈 촉매 작용을 이용하여, 단계 (b)는 CN 내지 -CONH2의 부분 가수분해 단계를 포함하고, 이어서 단계 (c)는 화학식 (Ⅸ)의 할로-헤테로시클릭 유도체와의 커플링 단계를 포함하며, 여기서 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
Figure 112007035786583-PCT00014
본 발명의 추가 대안적인 양태에서, X2는 히드록시이고, 단계 (a)(i)는 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 사용하여 수행한다:
Figure 112007035786583-PCT00015
상기 식 중, X는 본 명세서에서 화학식 (Ⅲ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, LG는 할로, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다. 상기 친핵성 치환 반응은 화학식 (X)의 화합물 중에 존재하는 키랄 중심에서 입체 화학의 전화를 유도한다. 상기 반응에 적합한 조건으로는 DMF, NMP, DMSO 또는 DMA와 같은 극성 비양성자성 용매, 및 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 무기 염기의 사용을 들 수 있다. 이러한 SN2 반응에 대한 일반적인 정보는, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, M B Smith & J March (eds), 2001, 5th Edition, Chapter 10, p 389]에서 참조할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, X3는 F 및 OH로부터 선택된다. 추가 양태에서, X3는 F이다.
한 양태에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 3-히드록시-5-트리플루오로메틸-플루오로벤젠이다.
한 양태에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 3-플루오로-5-시아노-브로모벤젠이다.
한 양태에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 3,5-디플루오로벤조니트릴이다.
또다른 양태에서, 단계 (a)(i)는 단계 (a)(ⅱ) 이전에 수행한다; 즉, 반응식 4에서 도시된 바와 같은 경로는, 하기에서 예시하는 바와 같이, (Ⅱ)→(VI)→(Ⅷ)이다:
Figure 112007035786583-PCT00016
한 양태에서, 단계 (a)(ⅱ)는 단계 (a)(i) 이전에 수행한다; 즉, 반응식 4에서 도시된 바와 같은 경로는, 하기에서 예시하는 바와 같이, (Ⅱ)→(Ⅶ)→(Ⅷ)이다:
Figure 112007035786583-PCT00017
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 (Ⅱ)이 화합물은 3,5-디플루오로벤조니트릴이고, 단계 (a)(ⅱ)는 단계 (a)(i) 이전에 수행한다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물 제조 방법[반응식 5에서 예시]이 제시되며, 상기 방법은,
(i) 디플루오로벤조니트릴(Ⅱa)을 4-메탄설포닐페놀과 반응시켜 화학식 (Ⅶ a)의 화합물을 산출하는 단계;
(ⅱ) 상기 화학식 (Ⅶa)의 화합물을 화학식 (Ⅲa)의 화합물(여기서, R1a는 메톡시메틸, 히드록시메틸 또는 이의 보호 형태임)과 반응시켜 화학식 (Ⅷa)의 화합물을 산출하는 단계;
(ⅲ) 니트릴을 가수분해하여 화학식 (Ⅷb)의 화합물을 산출하고, 헤테로시클릭 아민과 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 산출하는 단계
를 포함하며, 이후 필요한 경우,
(i) 화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (Ib)의 또다른 화합물로 전환하는 단계;
(ⅱ) R1a가 히드록시메틸의 보호 형태인 경우, 상기 보호기를 제거하는 단계;
(ⅲ) 프로드러그를 형성하는 단계; 및/또는
(iv) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
를 포함한다.
Figure 112007035786583-PCT00018
적합하게는 본 발명의 양태에서,
R1a는 메톡시메틸 또는 tert-부톡시메틸(히드록시메틸의 보호 형태로서)이고;
HET-1은 (1-4C)알킬에 의해 임의로 치환되는 피라졸릴이며; 및/또는
상기 화합물 (Ⅷb)은 염으로서 단리된다.
본 발명의 추가 양태에서, 반응식 5에서 도시하는 바와 같은 방법이 제시되고, 상기 반응식에서 화학식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 메톡시메틸 또는 tert-부톡시메틸임)은 후에 화학식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 히드록시메틸임)로 전환한다.
상기 양태의 한 실시양태에서, 화학식 (Ⅷb)의 화합물은 중간 생성물인 화학 식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 메톡시메틸 또는 tert-부톡시메틸임)의 단리 없이 화학식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 히드록시메틸임)로 전환된다.
화학식 (I)의 화합물이 또다른 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 예는 당업계에 공지되어 있으며, 가수분해, 산화 또는 환원과 같은 작용기 상호전환, 및/또는 아미드 또는 금속 촉매된 커플링과 같은 표준 반응, 또는 친핵성 치환 반응에 의한 추가 작용기화를 포함한다.
화학식 (I) 또는 (Ib)의 한 화합물이 또다른 화학식 (I) 또는 (Ib)의 화합물로 전환하는 일부 조건 하에서, 또는 화학식 (I) 또는 (Ib)의 화합물의 보호 형태로부터 보호기를 제거하는 조건 하에서, 염이 형성될 수 있음이 이해되게 된다. 이어서, 상기 염은 소정의 최종 화합물로서 사용될 수 있거나, 화학식 (I) 또는 (Ib)의 화합물의 유리 형태로 전환될 수 있거나, 필요한 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 대안적인 염 형태로 전환될 수 있다. 이러한 방법은 동반하는 예에서 예시된다.
본 발명에서 기술되는 일부 중간 생성물은 GLK의 활성화제로서의 작용성을 그 자체로 가지며, 따라서 본 발명의 독립 양태로서 존재함을 이해하게 된다. 추가로, 본 발명에 기술되는 특정 중간 생성물은 또한, 화학식 (I) 또는 (Ib)의 화합물을 온혈 동물, 예컨대 인간에 투여함으로써 생체 내에서 형성되는 대사 산물일 수 있음을 이해하게 된다.
본 발명의 화합물을 프로드러그 형태로 투여할 수 있다. 프로드러그는, 체내 에서 분해하여 본 발명의 화합물(본 발명 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체 내 가수분해성 에스테르)을 산출하는 생체전구체 또는 약학적으로 허용가능한 화합물이다. 프로드러그의 다양한 형태는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드러그 유도체의 예로서, 하기 문헌을 참조할 수 있다:
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen;
(c) H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs" by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
(d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
(e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
(f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
상기 인용된 문헌의 내용을 본 발명에서 참조 인용하였다.
프로드러그의 예는 하기와 같다. 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체 내 가수분해성 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 체내에서 가수분해하여 어미 산 또는 알콜을 산출하는 약학적으로 허용가능한 에스테르 이다. 카르복시에 대한 적합하고 약학적으로 허용가능한 에스테르로는 C1　내지　C6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1　내지　C 6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3　내지　C8시클로알콕시카르보닐옥시C1　내지　C6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1 - 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르를 들 수 있다.
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체 내 가수분해성 에스테르는 포스페이트 에스테르(포스포라미딕 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르, 및 에스테르의 생체 내 가수분해 결과로서 붕괴하여 어미 히드록시기/들을 산출하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세트옥시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 들 수 있다. 히드록시에 대한 생체 내 가수분해성 에스테르 형성기로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 산출함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 산출함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 선택할 수 있다.
본 발명 화합물의 적합하고 약학적으로 허용가능한 염으로는, 예를 들어 충분히 염기성인, 예를 들어 무기 또는 유기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 첨가 염인 본 발명 화 합물의 산-첨가 염이 있다. 추가로, 충분히 산성인 본 발명의 벤족사지논 유도체의 적합하고 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는, 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기를 갖는 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 갖는 염이 있다.
본 명세서에서, 일반 용어 "알킬"은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬 기 모두를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별적인 알킬기를 언급하는 경우, 직쇄 형태만을 특정하게 의미하고, t-부틸과 같은 개별적인 분지쇄형 알킬기를 언급하는 경우, 분지쇄 형태만을 특정하게 의미한다. 예를 들면,
"(1-4C)알킬"로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 들 수 있다. 유사한 규칙이 다른 일반 용어에 적용된다. 확인의 차원에서, 2번 위치에 질소를 함유하는 HET-1 기를 언급하는 경우, 상기 기가 결합되어 있는 아미드 질소 원자에 대한 2번 위치를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 정의한 바와 같은 5원 또는 6원의, C-결합된 헤테로아릴 고리로서 적합한 HET-1의 예로는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 트리아졸릴을 들 수 있다.
HET-2는 포화, 또는 부분 또는 전부 불포화된 고리일 수 있음이 이해되게 된다.
HET-2의 적합한 예로는 아제티디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라닐 및 4-피리도닐을 들 수 있다.
HET-2는 적절하게 이용가능한 C 또는 N 원자에 의해 결합될 수 있고, 따라서, 예를 들어 "이미다졸릴"로서 HET-2는 1-, 2-, 4- 및 5- 이미다졸릴을 포함하는 것이 이해되게 된다.
4-6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리로서 HET-3의 적합한 예로는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐이 있다.
7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리로서 HET-3의 적합한 예로는 호모피페라지닐, 호모-모르폴리노, 호모-티오모르폴리노(및 이의, 황이 SO 또는 S(O)2 기로 산화되는 형태) 및 호모-피페리디닐이 있다.
6-10원 이중환 헤테로시클릭 고리로서 HET-3의 적합한 예로는 하기 도시되는 구조에 의해 예시되는 고리와 같은 이중환 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고 리가 있다(여기서 점선은 분자 나머지 부분에 결합된 지점을 나타냄):
Figure 112007035786583-PCT00019
HET-4의 적합한 예로는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴이 있다.
헤테로실릴 HET-1 내지 HET-4 기의 정의는 질소 상에 치환될 수 있는 헤테로아릴 고리를 포함하고, 이러한 치환은 충전된 4차 질소 원자를 유도하지 않을 수 있음이 이해되게 된다. HET-1 내지 HET-4의 정의는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함하도록 의도되지 않음이 이해되게 된다. HET-1 내지 HET-4의 정의는 불안정한 구조를 포함하도록 의도되지 않음이 이해되게 된다.
(1-4C) 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 들 수 있고; (3-6C) 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있으며; 할로의 예로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 들 수 있고; 히드록시(1-4C)알킬의 예로는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 4-히드록시부틸을 들 수 있으며; (1-4C)알콕시(1-4C) 알킬의 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시프로필 및 메톡시부틸을 들 수 있고; (1-4C) 알킬 S(O)p(1-4C) 알킬의 예로는 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 에틸설피닐에틸, 메틸설피닐프로필, 메틸설피닐부틸, 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 에틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 메틸설포닐부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 메틸티오프로필 및 메틸티오부틸을 들 수 있으며; 아미노(1-4C)알킬의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 1-아미노이소프로필 및 4-아미노부틸을 들 수 있고; (1-4C) 알킬아미노 ( 1-4C)알킬의 예로는 (N-메틸)아미노메틸, (N-에틸)아미노메틸, 1-((N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸)아미노)에틸, (N-에틸)아미노에틸, (N-메틸)아미노프로필 및 4-((N-메틸)아미노)부틸을 들 수 있으며; 디(1-4C)알킬아미노 (1-4C) 알킬의 예로는 디메틸아미노메틸, 메틸(에틸)아미노메틸, 메틸(에틸)아미노에틸, (N,N-디에틸)아미노에틸, (N,N-디메틸)아미노프로필 및 (N,N-디메틸)아미노부틸을 들 수 있고; (1-4C)알 킬아 미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 들 수 있으며; 디(1-4C)알킬아미노의 예로 는 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디-이소프로필아미노 및 디부틸아미노를 들 수 있고; -C(O)(1-4C)알킬의 예로는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 tert-부틸 카르보닐을 들 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제시되며, 여기서,
R1은 히드록시메틸이고;
X는 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이며;
HET-1은 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, HET-1은 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환되며;
R3는 플루오로 또는 클로로이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
R2는 메틸설포닐, 아제티디닐카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸설포닐, 디메틸아미노설포닐 및 피롤리디닐카르보닐로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제시되며, 여기서,
R1은 히드록시메틸이고;
X는 메틸 또는 에틸이며;
HET-1은 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, HET-1은 메틸 또는 에 틸에 의해 임의로 치환되며;
R3는 플루오로 또는 클로로이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
R2는 아제티디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제시되며, 여기서,
R1은 히드록시메틸이고;
X는 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이며;
HET-1은 피라졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, HET-1은 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 치환되며;
R3는 플루오로 또는 클로로이고;
m은 1이며, n은 0 또는 1이고;
R2는 메틸설포닐이다.
본 발명의 추가 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이다.
Figure 112007035786583-PCT00020
(Ia)
상기 식 중,
R3는 플루오로, 클로로, C1 - 3알킬 및 C1 - 3알콕시로부터 선택되고;
R1은 메틸 및 메톡시메틸로부터 선택되며;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 메틸이다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I) 의 화합물이 제시된다. 상기 양태의 특별한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이고, 3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드이다. 상기 양태의 더욱 특별한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이고, 3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드이다. 상기 양태의 더욱 특별한 실시양태에서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이고, 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드이다.
본 발명의 방법에 의해 제조되는 화합물은 글루코키나제(GLK)의 활성화제로 서 유용하다. 상기 활성은 당업계에 공지된 시험 방법, 예를 들어 본 발명자의 특허 출원 WO 03/015774, WO2005/080359 및 WO2005/080360에 제시된 방법에 의해 확인될 수 있다. 또한, 문헌[Brocklehurst et al, Diabetes 2004, 53, 535-541]을 참조할 수 있다.
예를 들어, 하기 실시예의 화합물 정제 방법은 예시적이며, 대체예가 당업자가 적절하다고 생각할 수 있는 경우에 사용될 수 있음이 이해되게 된다.
여기서 본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되게 되며, 달리 언급하지 않는 경우,
(i) 증발은 진공 중에 회전 증발에 의해 수행하였고, 후처리 절차는 여과에의해 건조제와 같은 잔류 고형물을 제거한 후에 수행하였고;
(ⅱ) 작동은 실온, 즉 18-25℃ 범위 및 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체의 대기 하에서 수행하였으며;
(ⅲ) 수율은 단지 예시를 위해 제시하였고, 반득시 수득가능한 최대량인 것은 아니고;
(ⅳ) 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분석 기법에 의해 확인하였으며; 양성자 자기 공명 화학적 이동 수치는 델타 스케일 상에서 측정하였고, 피크 다중도는 다음과 같다: s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; m, 다중 피크; br, 넓은 피크; q, 사중 피크; quin, 오중 피크;
(v) 중간 생성물은 일반적으로 그 특성을 완전히 규명하지는 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였으며;
(vi) 바이오티지(biotage) 카트리지는 예비 패킹된 실리카 카트리지(40 g 내지 400 g)를 의미하며, 이는 바이오티지 펌프 및 분획 수집기 시스템을 사용하여 용리된다; Biotage UK Ltd, 영국 허츠 허트포드(Hertford, Herts, UK) 소재.
약어
DCM 디클로로메탄
DMSO 디메틸 설폭시드
DMF 디메틸포름아미드
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피/질량 분석법
NMR 핵 자기 공명 분석법
CDCl3 듀테로클로로포름
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드
MTBE 메틸tert-부틸 에테르
THF 테트라히드로푸란
TMSI 트리메틸실릴요오다이드
NMP N-메틸피롤리돈
TFA 트리플루오로아세트산
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우 로늄 헥소플루오로포스페이트
실시예 1 - 디플루오로벤조니트릴로부터의 출발
3-{[(1 S )-1-( 히드록시메틸 )에틸] 옥시 }- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드의 제조
Figure 112007035786583-PCT00021
3- 플루오로 -5-[4-( 메탄설포닐 ) 페녹시 ] 벤조니트릴
Figure 112007035786583-PCT00022
4-메탄설포닐-페놀(7.6 g, 44 mmol)을 건조 DMF(61 ml) 중에 교반하고, 무수 탄산칼륨(9.1 g , 66 mmol)을 첨가하며, 상기 혼합물을 130℃로 1 시간 동안 가열하였다. 3,5-디플루오로-벤조니트릴(6.1 g, 44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하 며, 130℃로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(183 ml)을 첨가하며, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하였다(3.0 g). 수성 DMF를 톨루엔(3 x 122 ml)으로 추출하였고, 톨루엔 추출물을 물(4 x 122 ml)로 세척하며, 용매를 진공으로 제거하여 고형분 물질 5.0 g을 산출하였다. 이를 미리 단리된 침전물과 배합하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리액 60% n-헥산 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고형분으로서 표제 생성물(7.1 g, 수율 56%)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.09 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 8.00 (d, 2H)
대안 방법:
3,5-디플루오로벤조니트릴(23.23 mmol; 3.23 g)을 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가한 후, 무수 탄산칼륨(17.42 mmol, 2.43 g)을 첨가하고, 이어서 여분의 건조 NMP(15.5 ml) 및 여분의 건조 DMF(2 ml)를 첨가하였다. 온도를 130℃로 상승시키고, 상기 용액을 반응 혼합물이 암갈색이 될 때까지 교반하였다. 이어서, NMP(2.5 ml) 중에 용해된 4-메탄설포닐 페놀(11.61 mmol; 2.0 g)을 시린지 펌프(syringe pump)로 1 시간 동안 첨가하고, 상기 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃로 냉각하고, 톨루엔(20 ml)을 첨가한 후, 물(20 ml)를 첨가하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성/NMP/DMF 층을 톨루엔(20 ml)으로 재추출하였다. 배합된 톨루엔 추출물을 물(3 x 20 ml)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 4 시간에 걸쳐 60℃에서 20℃로 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 제거하며, 톨루엔 여과물을 작은 부피(~10 ml)로 증류시키고, 잔류 백색 슬러리를 50℃로 가온하였다. iso-헥산(40 ml)을 첨가하고 온도를 4 시간에 걸쳐 20℃로 낮추었다. 생성물을 여과에 의해 단리시켰다(2.81 g; 82.7%).
3-(4- 메탄설포닐 - 페녹시 )-5-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에톡시 ) 벤조니트릴
Figure 112007035786583-PCT00023
NaHMDS(0.63 g, 3.4 mmol)를 50 ml 둥근 바닥 플라스크(질소로 퍼지 처리)에 투입하고, 건조 DMF(5 ml)를 첨가하며, 혼합물을 0-5℃로 냉각시켰다.
1-메톡시프로판-2-올(0.31 g, 3.4 mmol)을 첨가하고(발열성), 혼합물을 실온으로 천천히 가온하며, 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 3-플루오로-5-(4-메탄설포닐-페녹시)벤조니트릴(1.0 g, 3.4 mmol)을 건조 DMF(5 ml) 중에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 교반하고 70℃로 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 ml)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 톨루엔(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 배합된 톨루엔 추출물을 물(4 x 30 ml)로 세척하고, 용매를 진공으로 증발시켜 맑은 오일 1.0 g을 산출하고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액 60% n-헥산 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 맑은 오일로서 표제 생성물(0.74g, 수율 60%)을 산출하였다.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)
3-[(1 S )-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤조니트릴
Figure 112007035786583-PCT00024
NaHMDS(24.5 mmol; 4.74 g)를 50 ml 둥근 바닥 플라스크에 투입한 후, 건조 DMF(32.5 ml)를 투입하였다. 상기 플라스크를 질소로 퍼지 처리하고, 혼합물을 0-5℃로 냉각시키며, 6℃ 이하의 온도를 유지하면서 5 분에 걸쳐 S-1-메톡시프로판-2-올(22.31 mmol; 2.01 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0-5℃에서 25 분 동안 방치한 후, 실온으로 35 분에 걸쳐 천천히 가온하였다.
3-플루오로-5-(4-메탄설포닐-페녹시)-벤조니트릴(22.31 mmol; 6.50 g)을 건조 DMF(32.5 ml) 중에 용해시키고, 이를 S-1-메톡시프로판-2-올의 음이온을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃로 가열하고, 70℃에서 18 시간 동안 방치하였다. 물(20 ml)를 첨가한 후, 충분한 톨루엔을 첨가하여 침전된 고형분을 용해시켰다. 혼합물을 추가로 톨루엔(3 x 100 ml)으로 추출하고, 배합된 톨루엔 추출물을 물(3 x 200 ml)로 세척하였다. 톨루엔 층을 진공에서 작은 부피로 증류시 키고, iso-헥산(50 ml)을 첨가하였다. 소정 생성물 중의 생성된 침전물을 여과 제거하고, iso-헥산(2 x 25 ml)으로 세척하며, 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하였다(6.0 g, 수율 74.4%).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.32 (d, 3H)
3-(4- 메탄설포닐 - 페녹시 )-5-(2- 메톡시 -1- 메틸 - 에톡시 )벤조산
Figure 112007035786583-PCT00025
3-(4-메탄설포닐-페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)벤조니트릴(0.1 g, 0.27 mmol)을 에탄올(1.0 ml) 중에 용해시키고, 응축기가 구비된 5 ml 둥근 바닥 플라스크에 투입하였다. 물(0.2 ml, 11.1 mmol)을 첨가한 후, 수산화나트륨(물 중 18.9 M, 0.2 ml, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공으로 증발시키며, 잔류물을 물(10 ml) 및 MTBE(10 ml) 사이에서 분배하고, 상기 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl(2.5 ml, 5 mmol)로써 pH 1로 산성화시키고, MTBE(10 ml)를 첨가하여 생성물을 추출하였다. 상기 MTBE 추출물은 MgSO4 상에서 건조한 후, 진공으로 증발 시켜 백색 고형분으로서 표제 화합물을 산출하였다(0.1 g, 수율 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
3-[(1 S )-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ]벤조산
Figure 112007035786583-PCT00026
3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴(0.1 g, 0.27 mmol)을 에탄올(1.0 ml) 중에 용해시키고, 응축기 및 자석 교반기가 구비된 5 ml 둥근 바닥 플라스크에 투입하였다. 물(0.2 ml, 11.1 mmol)을 첨가한 후, 수산화나트륨(물 중 18.9 M, 0.2 ml, 3.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 용매를 진공으로 증발시켰다. 잔류물을 물(10 ml) 및 MTBE(10 ml) 사이에서 분배하고, 상기 층들을 분리하였다. 수성 상을 2 M HCl(2.5 ml, 5 mmol)로써 pH 1로 산성화시키고, MTBE(10 ml)를 첨가하여 생성물을 추출하였다. 상기 MTBE 추출물은 MgSO4 상에서 건조한 후, 진공으로 증발시켜 연황색 오일을 산출하였다(0.1 g, 수율 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.33 (d, 3H).
3-[(1 S )-2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드
Figure 112007035786583-PCT00027
디이소프로필에틸아민(2.5 eq.)을 DMF(20 ml) 중 3-{(1S)-2-메톡시-(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산(2.0 g, 5.25 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 2.5 g, 6.6 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민(0.64 g, 6.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 초기 현탁액을 진한 오렌지색 용액에 용해하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. DMF를 진공으로 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공비 혼합하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 배합한 후, 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 상기 용액을 건조(MgSO4)하고, 여과하며, 진공으로 증발시켜 미정제 생성물을 산출하였고, 이를 크로마토그래피 처리(이소헥산 중 50% 에틸 아세테이트)하여 소정의 화합물(수율 25%)을 산출하고 출발 물질을 회수하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 10.85 (br s, 1H)
m/z: 460 (M+H)+
3-[(1 S )-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드
Figure 112007035786583-PCT00028
트리메틸실릴 요오다이드(11.06 ml, 76.25 mmol)를 아르곤 하에서 21 시간 동안 건조 아세토니트릴(100 ml) 중 3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드(7.00 g, 15.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 물(40 ml)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭 처리하고 아세토니트릴을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml) 및 1 M 수성 염산으로 희석시키고, 오렌지색 층을 분리하며, 10 %w/v 수성 나트륨 티오설페이트 펜타히드레이트로 추가 세척하여 잔류 요오드를 제거하였다. 오렌지색 층을 분리하고, 건조(MgSO4)하며, 여과 및 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피(메탄올:디클로로메탄 3% 대 5%로 용리)로써 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(5.70 g, 84%)을 산출하였다. 고온 에탄올(125 mg/ml)로부터 재결정화하여 무색의 침정으로서 표제 화합물을 산출하였다(87% 회수); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (d, 3H), 2.10 (t, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.43 (s, 1H); m/z 444 (M-H)-
실시예 2:
상기 실시예는 화학식 (Ⅷ)의 화합물 형성을 예시한다.
3-(3,5- 디플루오로페녹시 )-5-(2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 )벤조산 .
Figure 112007035786583-PCT00029
3-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤조니트릴(1.00 eq; 9.40 mmol; 3.00 g)을 에탄올(515 mmol; 30.0 ml; 23.7 g)과 함께 100 ml 둥근 바닥 플라스크(1 목, 응축기, 자석 교반)에 투입하였다. 물(138 mmol; 2.49 ml; 2.49 g)을 투입한 후, 수산화나트륨(물 중 18.9 M, 47.0 mmol; 2.49 ml; 3.75 g)을 투입하고, 혼합물을 환류(배스 온도 90℃)로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공으로 제거하여 무색 용액(물은 제거되지 않음)을 산출하였다. 혼합물을 물(50 ml) 및 MTBE(50 ml) 사이에서 분배하고, 상기 층들을 분리하였다(수성 층 pH=14). 수성 상을 HCl 용액(2 M, 수성, 50 ml)으로 산성화하고, MTBE(50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하며, 휘발물을 진공으로 제거하여 무색 오일로서 3-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤조 산을 산출하였다(3.15 g, 99%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.54 (m, 3H), 4.62 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).
3-(3,5- 디플루오로페녹시 )-5-(2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ) 벤조니트릴 .
Figure 112007035786583-PCT00030
3,5-디플루오로페놀(2.00 eq; 51.8 mmol; 6.74 g)을 100 ml 둥근 바닥 플라스크(3 목, 2 마개, 아르곤 입구를 구비한 공기 응축기, 자석 교반, 오븐 건조)에 투입한 후, NMP(471 mmol; 45.3 ml; 46.7 g) 및 탄산세슘(51.8 mmol; 16.9 g)을 투입하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 살포 처리한 후, 제1 구리 모노클로라이드(6.48 mmol; 641 mg), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온(1.30 mmol; 271 μl; 239 mg) 및 3-브로모-5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤조니트릴(1.00 eq; 25.9 mmol; 7.00 g)을 연속적으로 투입하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 살포 처리한 후, 120℃로 가열하고 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl 용액(1 M, 수성, 200 ml) 및 MTBE(200 ml) 사이에서 분배하였다. 상기 층들을 분리하고 유기 부위를 NaOH 용액(1 M, aq, 200 ml), 물(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하였다. 생성된 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하며, 용매를 진공으로 제거하여 갈색 오일을 산출하였다. 상기 물질을 플래시 칼럼 크로 마토그래피로써 정제하여 담황색 오일로서 3-(3,5-디플루오로페녹시)-5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤조니트릴을 산출하였다(5.17 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.01 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).
3- 브로모 -5-(2- 메톡시 -1- 메틸에톡시 ) 벤조니트릴
Figure 112007035786583-PCT00031
NaHMDS(148 mmol; 27.2 g)를 1000 ml 둥근 바닥 플라스크(4 목, 온도계, 균일 압력 적가 깔대기, 마개, 질소 입구, 자석 교반, 오븐 건조, 질소 퍼지)에 투입한 후, DMF(300 ml)를 투입하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, 1-메톡시-2-프로판올(1.50 eq; 148 mmol; 14.3 ml; 13.4 g)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 온도는 25℃로 상승하였다. 혼합물을 냉수탕을 이용하여 23℃로 냉각시킨 후, DMF(90 ml) 중 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴(1.00 eq; 99.0 mmol; 20.0 g)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다(냉수탕은 여전히 존재). 첨가 중 상기 혼합물은 27℃로 가온하였고, 황색에서 갈색으로 변하였다. DMF(10 ml)의 라인 세척물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반한 후, HCl 용액(2 M, 수성, 200 ml)을 첨가하여 켄칭 처리하였고, 암갈색 반응 혼합물은 담황색으로 변하였다. 상기 혼합물을 물(400 ml)에 투입하고 EtOAc(3 x 400 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 물(3 x 400 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하며, 여과하고, 용매를 진공으로 제거하여 오렌지색 오일로서 3-브로모-5-(2-메톡시-1-메틸에톡시)벤조니트릴을 산출하였다(25.38 g, 95%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.33-1.31 (d, 3H).
실시예 3:
합성 경로
Figure 112007035786583-PCT00032
3-[(1 S )-2- tert - 부톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤조니트릴
Figure 112007035786583-PCT00033
3-목 둥근 바닥 플라스크(응축기 구비된 100 ml, 격막 온도계 및 자기 추적 자(magnetic follower)에 수소화나트륨(32.96 mmol, 1.32 g)을 투입하였다. 상기 플라스크를 불활성 대기 하에 배치하고, 건조 NMP(80 ml)를 투입하였다. 생성된 현탁액에 (S)-1-tert-부톡시-2-프로판올(30.21 mmol; 3.99 g)을 온도 제어로 H2 생성을 제어하면서 0.2 ml 분취액으로 첨가하였다. 기체 생성이 중단될 시, 한 분액으로 3-플루오로-5-(4-메탄설포닐-페녹시)벤조니트릴(실시예 1 참조, 27.46 mmol, 8.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔(240 ml)을 첨가한 후, 물(240 ml)을 첨가하였다. 함유물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 분별 깔대기로 이송하였다. 2개의 층을 분리하고 수성 층을 톨루엔(240 ml)으로 추가 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고 수산화나트륨(160 mmol, 160 ml)으로 1회 세척한 후, 물(4 x 160 ml)로 세척하였다. 톨루엔을 진공으로 제거하여 오일을 잔류시키고, 천천히 고형화시켰다(9.20 g; 수율 83.02%).
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 7.92 (d, 2H) 7.33 (s, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.07 (t, 1H); 4.62 (m, 1H); 3.44 (m, 2H); 3.19 (s, 3H); 1.21 (d, 3H); 1.07 (s, 9H).
3-[(1 S )-2- tert - 부톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ]벤조산
Figure 112007035786583-PCT00034
3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴(23.7 mmol; 9.56 g)을 에탄올(95.60 ml) 중에 용해시키고, 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 이송하며, 에탄올(5 ml)을 사용하여 상기 플라스크의 잔류 고형분을 세척하였다. 물(6.25 ml) 및 수산화나트륨(118.5 mmol; 6.30 ml)을 첨가하고, 반응물을 환류로 18 시간 동안 가열하였다. 에탄올을 진공으로 제거하였다. 잔류 황색 현탄액을 MTBE(162.5 ml) 및 물(162.5 ml) 중에 용해시켰다. 2개의 층을 분리하고, MTBE 층을 폐기하며, 수성 층을 2 M HCl(100 ml)로 산성화하였다. 수성 층을 MTBE(162.5 ml)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 황산마그네슘으로 건조하며, MTBE를 진공으로 제거하여 소정의 생성물을 산출하였다(7.0 g, 수율 69.9%).
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 7.92 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.09 (s, 9H).
({3-[(1 S )-2- tert - 부톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤조일 } 옥 시 )( tert -부틸)암모늄
Figure 112007035786583-PCT00035
tert-부틸아민 용액을 MTBE(2.27 L)를 함유하는 반응 용기에 tert-부틸아민(0.31 L, 2.94 mol)을 첨가하여 제조하였다. 상기 용액을 상온에서 교반한 후, 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산(1.13 Kg, 267 mol) 및 MTBE(2.54 L)를 함유하는 제2 반응 용기에 투입하였다. 상기 첨가 중 반응 온도는 20-30℃로 유지하였고, 잔류 tert-부틸아민은 MTBE(0.57 L)로 세척하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 38-40℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 18-25℃로 1-2 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 결정이 발생할 때까지 방치하였다. 생성물을 여과로 단리하고 MTBE(2.28 L)로 2회 세척하며, 38-40℃의 진공 오븐에서 건조하였다. 이로써 표제 화합물(1.32 Kg, 수율 100%)이 산출되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 4.45 (육중 피크, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.16 (s, 9H)
3-[(1 S )-2- tert - 부톡시 -1- 메틸에톡시 ]-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ]벤조산
Figure 112007035786583-PCT00036
물(100 mL) 중 시트르산(7.35 g, 38.25 mmol)을 용해시켜 수성 시트르산을 제조하였다. 시트르산 수용액을 ({3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조일}옥시)(tert-부틸)암모늄(94.6 %w/w에서 10 g, 19.13 mmol) 및 MTBE(80 mL)를 함유하는 반응 용기에 첨가하였다. 2개 상 혼합물을 상온에서 30 분 동안 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE(80 mL)로 추출하였다. 2개의 유기 상을 배합하고 염수(3 x 80 mL)로 3회 세척한 후, 물(2 x 80 mL)로 세척하였다. 배합된 MTBE 추출물을 작은 부피로 증류시키고, 새로운 MTBE(80 mL)를 첨가하며, 혼합물을 작은 부피로 증류시켰다. 아세토니트릴(120 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃, 209 mbar에서 작은 부피로 증류시켰다. 상기 공비건조(azeodry)를 한번 더 반복하여 표제 화합물의 건조 아세토니트릴 용액을 산출하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.53 (육중 피크, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.19 (s, 9H)
3-[(1 S )-2- tert - 부톡시 -1- 메틸에톡시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드
Figure 112007035786583-PCT00037
1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)(7.44 mmol, 1.21 g)을 25 ml 3-목 둥근 바닥 플라스크(응축기, 질소 라인, 자석 교반기, 온도계 및 격막이 구비됨)에 투입하였다. 상기 플라스크를 불활성 대기 하에 배치하고, THF(160.9 mmol, 13.1 ml)를 첨가하였다. 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산(6.20 mmol, 2.62 g)을 THF(10.48 ml) 중에 용해시키고, 상기 플라스크에 2 ml 분취액으로 5 분에 걸쳐 첨가한 후, 추가 THF(5 ml)를 사용하여 세척하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 온도는 60℃로 상승시키고, 톨루엔(13.1 ml) 중에 용해된 3-아미노 1-메틸 피라졸(6.82 mmol; 662.2 ml)을 한 분액으로 반응물에 첨가한 후, 추가 톨루엔(4 ml)을 사용하여 세척하였다. 반응물을 60℃에서 18 시간 동안 방치하였다. 용매를 진공으로 제거하고 진한 황색 오일을 잔류시키고, MTBE(100 ml) 및 수산화나트륨(1 M, 50 ml)을 첨가하며, 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 수산화나트륨(1 M, 20 ml)으로 세척한 후, HCl(2 M, 30 ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공으로 제거하여 진한 황색 오일을 산출하였다. 소량을 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액 80% 이소프로필 아세테이트:20% iso-헥산)를 사용하여 정제함으로써 소정의 생성물을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 10.89 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.24 (d, 3H).
대안 절차:
질소 대기 하의 건조 1L-재킷형 용기(jacketed vessel)에 아세토니트릴(250 mL)을 투입하였다. 상부 교반을 개시하고, 반응물을 25℃로 가온하였다. 반응의 소정 온도 도달 시, CDI(149.11 mmol, 24.18 g)를 반응기에 투입하였다. 이어서, 아세토니트릴 중 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산의 39.8 %w/w 용액을 90 분에 걸쳐 일정 흐름으로서 상기 반응물에 투입하였다. 상기 첨가 완료 후, 아세토니트릴(50 mL)의 라인 세척물을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다.
이후, 반응 온도는 60℃로 증가하였고, 아세토니트릴(50 mL) 중에 용해된 3-아미노 1-메틸 피라졸(117.51 mmol, 17.24 g)을 한 분액으로 상기 반응물에 투입한 후, 아세토니트릴(50 mL) 라인 세척물을 투입하였다. 상기 반응물을 60℃에서 18 시간 동안 방치하였다. HPLC 분석으로 상기 용액이 소정의 아미드 생성물 11.71 %w/w를 함유함을 확인하였다. 이는 표제 화합물의 수율 91%(53.78 g; 100.72 mmol)를 나타낸다. 상기 용액은 상기 생성물의 단리 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.89 (s, 1H, NH), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.25 (d, 3H).
3-[(1 S )-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드
Figure 112007035786583-PCT00038
25 ml 둥근 바닥 플라스크에 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드(498.4 μmol, 250.0 mg)를 투입하였다. 이를 메탄올(4 ml)에 용해시키고, HCl(4 ml)을 상기 플라스크에 한 분액으로 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공으로 제거하여, 정치시 액체 형태로 빠르게 변하는 무색의 고형분을 산출하였다. 상기 액체를 iPrOAc(10 ml) 및 물(10 ml) 중에 용해시켰다. 수성 층을 추가 iPrOAc(10 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 MgSO4에 의해 건조시키고, 용매를 진공으로 제거하여 백색의 포말 고형분으로서 미정제 표제 화합물(142 mg; 수율 63.95%)을 산출하였다.
상기 물질(110 mg)의 샘플을 에탄올(0.5 mg) 중에 용해시킨 후, 환류로 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성물의 작은 스파툴라(spatula) 분량을 45-50℃에서 첨가하여 시드를 제공함으로써 재결정화를 도왔다. 교반 몇몇 일 후, 재결정화된 고형분을 여과에 의해 단리시켜 결정질 고형분으로서 소정의 생성물을 산출하였다(50 mg, 수율 45%).
1H NMR (400 MHz, d-6 DMSO) δ: 10.89 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)
대안 절차:
3-[(1 S )-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드 염산염
Figure 112007035786583-PCT00039
3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드(아세토니트릴 중 11.41 %w/w 용액 456.32 g; 103.80 mmol)의 용액을 재킷형 용기에 투입하였다. 교반된 혼합물을 93℃ 내지 101℃(재킷 온도)로 가열하고, 총 370 mL의 증류물이 수집될 때까지 대기압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고(재킷 온도 30℃), MTBE(500 mL)를 첨가하여 혼탁한 혼합물을 산출하였다. 재킷 온도를 20℃로 설정하고, 수성 염산(2.10 M 용액 250 mL)을, 반응 혼합물의 온도가 23.6℃에 도달할 때에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 분리하였다. 상부 유기 층을 물(250 mL)로 세척하고, 상기 층들을 분리하였다. 보유한 유기 층을 가열하고(재킷 온도 68℃), 총 440 mL의 증류물이 수집될 때까지 대기압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 이소프로필 알콜(300 mL)을 용기 내 혼합물에 첨가하였다. 재킷 온도를 95℃로 설정하고, 총 250 mL의 증류물이 수집될 때까지 대기압 하에서 용매를 증류에 의해 제거하였다. 상기 혼합물을 20℃ 내지 21℃로 냉각시키고, 염화수소 용액(이소프로판올 중 5.52 M, 616 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃로 40 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 추가 70 분 동안 방치한 후, 3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드(66 mg)의 시드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가 15 분 동안 교반한 후, 한번 더 시딩하였다(53 mg). 상기 혼합물을 15℃로 400 분에 걸쳐 미리 프로그래밍된 냉각 램프 상에 방치하였다. 상기 생성물은 냉각 프로파일 개시 대략 40 분 후에 결정화하기 시작하였다. 냉각 램프 개시 후 대략 20 시간 동안 교반한 후, 결정화된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 수집된 고형분을 MTBE(150 mL)로 세척하였다. 생성물 케이크를 여과기 상에서 흡입 건조시킨 후, 45℃에서 대략 18 시간 동안 추가로 진공 건조하여 표제 화합물을 산출하였다(40.52 g; HPLC 분석으로 순도가 94.22 %w/w임(분석용 수집 후 수율 73.4%)).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.52 (br s), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)
3-[(1 S )-2-히드록시-1- 메틸에톡시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)-5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드
Figure 112007035786583-PCT00040
3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드 염산염(2907.8 g, 6.03 mol) 및 에틸 아세테이트(30 L)를 반응 용기에 투입하고 교반하여 진한 크림의 슬러리를 산출하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(7.3 L)을 15 분 이상에 걸쳐 상기 반응물에 투여하였다(기체 생성을 제어하기 위함). 상기 혼합물을 고형물이 용해하여 맑은 용액을 산출할 때까지 30 분 이상 동안 교반하였다. 상기 수성 상을 제거하고 폐기하며, 유기 상을 물(14.6 L)로 세척하고, 결정화 용기로 스크리닝하였다. 상기 혼합물을 증류에 의해 공비건조하고; 에틸 아세테이트 용액을 31.0 L에서 14.5 L로 증류하며, 새로운 에틸 아세테이트(14.5 L)를 첨가하고, 반응 용기 내에 잔존하는 에틸 아세테이트가 14.5 L가 될 때까지 상기 증류를 반복하였다. 반응 혼합물을 -0.4℃/분으로 45℃로 냉각한 후, 45℃에서 18 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 시딩하고, MTBE(29 L)를 ~1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하며, 상기 반응 온도를 45℃로 유지하고; 이어서 상기 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, -0.4℃/분으로 20℃로 냉각하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 18 시간 동안 방치한 후, 생성물을 여과에 의해 단리하고 MTBE(6.0 L)로 세척하며, 40℃의 진공 오븐에서 건조하였다. 이로써 표제 화합물 2216 g(수율 82%)을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.85 (t, 1H), 4.55 (육중 피크, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.20 (d, 3H)
13C NMR (100MHz, DMSO) δ 162.98, 160.80, 159.46, 155.85, 146.78, 136.76, 135.15, 130.89, 129.59, 118.19, 111.07, 110.91, 110.79, 97.41, 75.09, 64.08, 43.74, 38.29, 16.38
참조문헌
1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. 및 Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. 및 Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702
4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. 및 Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86
5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. 및 Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61
6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. 및 Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
6a Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C., Buettger, C., Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M., 및 Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440
7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. 및 Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30
8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. 및 Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22
9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. 및 Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95
10 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. 및 Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. 및 Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30
12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. 및 Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. 및 Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. 및 Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. 및 Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. 및 Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. 및 Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. 및 Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25, supplement 5, S68-S72.
20 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. 및 Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. 및 Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. 및 Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31
23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. 및 Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5
24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. 및 Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
25 Levin, B. E. 및 Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
26 Levin, B. E., Govek, E. K. 및 Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
27 Levin, B. E., Brown, K. L. 및 Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe, I. C., Boden, P. R. 및 Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. 및 Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
30 Kurata, K., Fujimoto, K. 및 Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51
31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. 및 Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20
32 Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M., 및 Magnuson M.A., J. Biol. Chem., Feb 1994; 269: 3641-3654.
33 Reimann F. 및 Gribble F. M., Diabetes 2002 51: 2757-2763
34 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, Vol 290, Issue 5498, 1959-1962, 8 December 2000.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을
    (i) 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하여 X2의 친핵성 방향족 치환에 의해 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    (ⅱ) 적합한 용매 중에서 적합한 염기를 사용하거나, X3가 Br인 경우, 울만 에테르 반응(Ullman ether reaction)에 적합한 조건 하에서 친핵성 방향족 치환에 의해 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 단계;
    (b) 필요한 경우, X1을 카르복실산으로 전환하는 단계; 및
    (c) 상기 카르복실산기를 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 커플링하는 단계
    를 포함하고,
    이후 필요한 경우,
    (i) 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또다른 화합물로 전환하는 단계;
    (ⅱ) R1이 히드록시메틸의 보호 형태인 경우, 보호기를 제거하는 단계;
    (ⅲ) 프로드러그를 형성하는 단계; 및/또는
    (ⅳ) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112007035786583-PCT00041
    ,
    [상기 식 중,
    R1은 히드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메틸이고;
    X는 메틸 또는 에틸이며;
    R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되고;
    HET-1은 2번 위치에서 질소 원자, 및 임의로 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 고리 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 C-결합된 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 그로 인해 4차화되지 않음)에서 R6로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4원, 5원 또는 6원의 C- 또는 N-결합된 헤테로시클릴 고리이며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가 능한 탄소 또는 질소 원자에서 R7으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R3는 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되고;
    R4는 수소, (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬(R7으로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환됨], (3-6C)시클로알킬(R7으로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되며;
    R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이거나; 또는
    R4와 R5는 이들에 결합되어 있는 질소 원자와 함께 HET-3으로 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
    R6는 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    HET-1이 2-피리딜인 경우, R6는 추가로 카르복시일 수 있으며;
    R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알 킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
    HET-3는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, N-결합된, 4원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    HET-3는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1개의 추가 헤테로원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, N-결합된, 7원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리 중의 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 기로 임의로 산화될 수 있고, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    HET-3는 1개의 추가 질소 원자(결합 N 원자 이외에도)를 임의로 함유하는, 6-10원의 이중환 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에서 히드록시 및 R3로부터 선택된 1개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;
    R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3(여기서, 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
    HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 C- 또는 N-결합된 비치환 헤테로아릴 고리이며;
    p는 (각 경우에 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이며; 및
    n은 0, 1 또는 2이고;
    단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2임],
    Figure 112007035786583-PCT00042
    [상기 식 중, X1은 카르복실 또는 이의 전구체이고, X2는 F이며, X3는 F, Br 및 OH으로부터 선택됨],
    Figure 112007035786583-PCT00043
    [상기 식 중, X는 하기 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, R1은 메틸, 메톡시메틸 및 히드록시메틸(또는 이의 보호된 형태)로부터 선택됨],
    Figure 112007035786583-PCT00044
    [상기 식 중, R2, R3, m 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같고, X4는 X3가 F 또는 Br인 경우에 OH이며, X4는 X3가 OH인 경우에 이탈기임].
    Figure 112007035786583-PCT00045
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 R1이 히드록시메틸 또는 메톡시메틸이고, X가 메틸인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서 m이 1이고, n이 0이며, R2가 메틸설포닐인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 화합물인 방법:
    Figure 112007035786583-PCT00046
    (Ia)
    상기 식 중,
    R3는 플루오로, 클로로, C1 - 3알킬 및 C1 - 3알콕시로부터 선택되고;
    R1은 메틸 및 메톡시메틸로부터 선택되며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 메틸이다.
  5. 제1항에 있어서, 반응 경로가 하기 경로를 포함하도록 단계 (a)(i)를 단계 (a)(ⅱ) 이전에 수행하는 것인 방법:
    Figure 112007035786583-PCT00047
  6. 제1항에 있어서, 반응 경로가 하기 경로를 포함하도록 단계 (a)(ⅱ)를 단계 (a)(i) 이전에 수행하는 것인 방법:
    Figure 112007035786583-PCT00048
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물의 제조 방법이며,
    (i) 디플루오로벤조니트릴(Ⅱa)을 4-메탄설포닐페놀과 반응시켜 화학식 (Ⅶa)의 화합물을 산출하는 단계;
    (ⅱ) 상기 화학식 (Ⅶa)의 화합물을 화학식 (Ⅲa)의 화합물(여기서, R1a는 메톡시메틸, 히드록시메틸 또는 이의 보호 형태임)과 반응시켜 화학식 (Ⅷa)의 화합물을 산출하는 단계;
    (ⅲ) 니트릴을 가수분해하여 화학식 (Ⅷb)의 화합물을 산출하고, 헤테로시클릭 아민과 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 산출하는 단계
    를 포함하며, 이후 필요한 경우,
    (i) 화학식 (Ib)의 화합물을 화학식 (Ib)의 또다른 화합물로 전환하는 단계;
    (ⅱ) R1a가 히드록시메틸의 보호 형태인 경우, 보호기를 제거하는 단계;
    (ⅲ) 프로드러그를 형성하는 단계; 및/또는
    (iv) 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112007035786583-PCT00049
  8. 제7항에 있어서, R1a가 메톡시메틸 또는 tert-부톡시메틸인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, HET-1이 (1-4C)알킬에 의해 임의로 치환되는 피라졸릴인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ⅷb)의 화합물은 염으로서 단리하는 것인 방법.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 메톡시메틸 또는 tert-부톡시메틸임)은 이후 화학식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 히드록시메틸임)로 전환하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 (Ⅷb)의 화합물은 중간 생성물인 화학식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 메톡시메틸 또는 tert-부톡시메틸임)의 단리 없이 화학식 (Ib)의 화합물(여기서, R1a는 히드록시메틸임)로 전환하는 것인 방법.
  13. 3-플루오로-5-[4-(메탄설포닐)페녹시]벤조니트릴인 제6항에서 정의된 화학식 (Ⅶ)의 화합물.
  14. 하기 화합물로부터 선택된 화합물인 제5항에서 정의된 화학식 (Ⅷ)의 화합물:
    3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴[및 라세미 형태];
    3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조니트릴;
    3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산;
    3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산의 모르폴린 염;
    3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤조산의 tert-부틸아민 염.
  15. 화합물 3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드.
  16. 제1항의 방법에 의해 수득할 수 있는 화학식 (I)의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
    3-[(1S)-2-tert-부톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
    3-[(1S)-2-히드록시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드; 및
    3-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에톡시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드.
KR1020077011040A 2004-10-16 2005-10-11 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법 KR20070085371A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0423042A GB0423042D0 (en) 2004-10-16 2004-10-16 Chemical process
GB0423042.1 2004-10-16
GB0502963A GB0502963D0 (en) 2005-02-12 2005-02-12 Chemical process
GB0502963.2 2005-02-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070085371A true KR20070085371A (ko) 2007-08-27

Family

ID=35613767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077011040A KR20070085371A (ko) 2004-10-16 2005-10-11 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7700640B2 (ko)
EP (1) EP1802570A1 (ko)
JP (1) JP2008516935A (ko)
KR (1) KR20070085371A (ko)
AU (1) AU2005293343B2 (ko)
BR (1) BRPI0516595A (ko)
CA (1) CA2581619A1 (ko)
IL (1) IL182095A0 (ko)
MX (1) MX2007004560A (ko)
NO (1) NO20071710L (ko)
WO (1) WO2006040527A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2392275C2 (ru) * 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2006268406C1 (en) * 2005-07-09 2011-02-24 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
BRPI0818348A2 (pt) 2007-10-09 2015-04-07 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de n-(pirazol-3-il)-benzamida como ativadores de glicocinase
PE20110568A1 (es) 2008-08-04 2011-09-07 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos 414
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
FR1526074A (fr) 1967-03-22 1968-05-24 Rech S Ind S O R I Soc D Méthoxy-phényl-amino-2-thiazoles, leurs amides et leurs procédés de préparation
FR2088019A1 (en) 1970-05-08 1972-01-07 Rabot Ets David Esters of 2 and 6-substituted nicotinic acids - with vasomotor active
GB1352415A (en) 1970-05-03 1974-05-08 Boots Co Ltd Esters of substituted nicotine acids
CS173097B1 (ko) 1972-12-01 1977-02-28
GB1400540A (en) 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPS5734314B2 (ko) 1973-12-22 1982-07-22
GB1561350A (en) 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
GB1588242A (en) 1977-10-28 1981-04-23 May & Baker Ltd N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives
US4474792A (en) 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
JPS5721320A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Chugai Pharmaceut Co Ltd Blood sugar level depressing agent
JPS5775962A (en) 1980-10-29 1982-05-12 Shionogi & Co Ltd 2-alkoxybenzamide derivative
FR2493848B2 (fr) 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS5869812A (ja) 1981-10-22 1983-04-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 血糖降下剤
JPS59139357A (ja) 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
JPS61205937A (ja) 1985-03-09 1986-09-12 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
JPS62142168A (ja) 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62158252A (ja) 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
CA1327358C (en) 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
JP2852659B2 (ja) 1988-03-03 1999-02-03 富山化学工業株式会社 ピペラジン誘導体およびその塩
DE3822449A1 (de) 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
JPH04300832A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有　　　　　　　　　　　効成分とするロイコトリエン拮抗剤
JPH04300874A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Tsumura & Co 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体
US5466715A (en) 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
JPH0627025A (ja) 1992-07-06 1994-02-04 Toto Ltd 分子認識機能膜及びこれを用いたセンサー
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5661153A (en) 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5792109A (en) 1994-09-01 1998-08-11 Leland L. Ladd Irrigation pump and system
JPH08143565A (ja) 1994-11-16 1996-06-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド化合物
US5510478A (en) 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JPH08301760A (ja) 1995-05-10 1996-11-19 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP3168915B2 (ja) 1995-05-25 2001-05-21 田辺製薬株式会社 医薬組成物
US5712270A (en) 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
JP3735741B2 (ja) 1995-11-24 2006-01-18 株式会社大塚製薬工場 縮環ピリミジン誘導体
JPH10101672A (ja) 1996-08-06 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アデノシン増強剤
JPH10101671A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 一酸化窒素合成酵素阻害剤
AUPO395396A0 (en) 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
JPH10212271A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Zeria Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換ベンゾイルアミン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
JPH1129480A (ja) 1997-05-12 1999-02-02 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 縮環ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
WO1999000359A1 (fr) 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6114483A (en) 1997-08-27 2000-09-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymerization of olefins
JPH11171848A (ja) 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc 芳香族アミド誘導体
WO1999024415A1 (fr) 1997-11-12 1999-05-20 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Agonistes du recepteur du retinoide
GB9725298D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Zeneca Ltd Insecticidal thiazole derivatives
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
DE19816780A1 (de) 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
JP4191825B2 (ja) 1998-09-10 2008-12-03 あすか製薬株式会社 ５−アミノイソキサゾール誘導体
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
US6320050B1 (en) 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
WO2001035950A2 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
EP1132381A1 (en) 2000-03-08 2001-09-12 Cermol S.A. Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
CA2407416C (en) 2000-05-03 2006-07-18 Paige Erin Mahaney Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
AU2002224064B2 (en) 2000-11-22 2005-12-08 Astellas Pharma Inc. Substituted benzene derivatives or salts thereof
KR100545431B1 (ko) 2000-12-06 2006-01-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 축합된 이종방향족 글루코키나제 활성화제
CA2432713C (en) 2000-12-22 2009-10-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
US20040077697A1 (en) 2001-02-02 2004-04-22 Hiroyuki Koshio 2-Acylaminothiazole derivative or its salt
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
CA2457468A1 (en) 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1336607A1 (en) 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1600442B1 (en) * 2003-02-26 2018-01-17 Msd K.K. Heteroarylcarbamoylbenzene derivative
EP1608629A1 (en) * 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
US7750160B2 (en) 2003-11-13 2010-07-06 Ambit Biosciences Corporation Isoxazolyl urea derivatives as kinase modulators
GB0327761D0 (en) * 2003-11-29 2003-12-31 Astrazeneca Ab Compounds
BRPI0418212A (pt) 2003-12-29 2007-04-27 Banyu Pharma Co Ltd composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, ativador da glicocinase, e, medicamentos para a terapia e/ou prevenção da diabete, e da obesidade
RU2392275C2 (ru) * 2004-02-18 2010-06-20 Астразенека Аб Бензамидные производные и их применение в качестве активирующих глюкокиназу агентов
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0516595A (pt) 2008-09-23
IL182095A0 (en) 2007-07-24
MX2007004560A (es) 2007-06-08
WO2006040527A8 (en) 2007-05-03
WO2006040527A1 (en) 2006-04-20
CA2581619A1 (en) 2006-04-20
AU2005293343B2 (en) 2009-03-19
EP1802570A1 (en) 2007-07-04
US7700640B2 (en) 2010-04-20
NO20071710L (no) 2007-05-15
JP2008516935A (ja) 2008-05-22
AU2005293343A1 (en) 2006-04-20
US20080200694A1 (en) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070085371A (ko) 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법
JP4673429B2 (ja) グルコキナーゼ（ｇｌｋ）活性化剤としてのベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
JP4860606B2 (ja) 糖尿病の処置にｇｌｋアクチベーターとして用いるためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
DE60210782T2 (de) Glukokinase beeinflussende verbindungen
ES2322709T3 (es) Derivados de benzamida y su uso como agentes activadores de la glucocinasa.
JP2009508832A (ja) グルコキナーゼ活性化剤としてのヘテロ二環式化合物
JP4651714B2 (ja) 糖尿病の治療においてｇｌｋ活性化剤として使用するためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
US20040214868A1 (en) Amino nicotinate derivatives as glucokinase (GLK) modulators
CA2609235A1 (en) Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
JP2009504621A (ja) 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
WO2007007042A1 (en) Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
JP2008516936A (ja) ２型糖尿病および肥満の処置において有用であるフェノキシベンズアミド化合物
KR20070007104A (ko) 화합물
KR20100031531A (ko) 종양 치료를 위한 ｍｅｔ 키나아제 억제제로서의 2-옥소-3-벤질-벤족사졸-2-온 유도체 및 관련 화합물
JP2008542247A (ja) グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
CN101039901B (zh) 制备苯氧基苯甲酰胺化合物的方法
MXPA06009511A (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid