KR20070007104A - 화합물 - Google Patents

화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070007104A
KR20070007104A KR1020067019160A KR20067019160A KR20070007104A KR 20070007104 A KR20070007104 A KR 20070007104A KR 1020067019160 A KR1020067019160 A KR 1020067019160A KR 20067019160 A KR20067019160 A KR 20067019160A KR 20070007104 A KR20070007104 A KR 20070007104A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
het
alkyl
formula
compound
oxy
Prior art date
Application number
KR1020067019160A
Other languages
English (en)
Inventor
크래그 존스톤
대런 맥커리쳐
커트 고든 파이크
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34889135&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070007104(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0403595A external-priority patent/GB0403595D0/en
Priority claimed from GB0413388A external-priority patent/GB0413388D0/en
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20070007104A publication Critical patent/KR20070007104A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

R1은 메틸이고; R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며; HET-1은 5- 또는 6-원, 임의 치환된 C-결합 헤테로아릴 고리이며; HET-2는 4-, 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 임의 치환된 헤테로시클릴 고리이며; R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며; R4는 수소, 임의 치환된 (1-4C)알킬 및 HET-2로부터 선택되고; R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며; 또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고; HET-3은 예를 들어 임의 치환된, N-결합, 4, 5 또는 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며; p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고; m은 0 또는 1이며; n은 0, 1 또는 2이고; 단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 기술된다. GLK 활성화제로서 이들의 용도, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 이들의 제조 방법도 기술된다.
화학식 I

Description

화합물{COMPOUNDS}
본 발명은 글루코키나아제(GLK 또는 GK)를 통해 매개되는 질병 또는 의학적 질환의 치료 또는 예방에 유용한 벤조일 아미노 헤테로시클릴 화합물에 관한 것으로, 이것은 인슐린 분비를 위한 글루코스 역치를 감소시킨다. 또한, 상기 화합물은 간 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 혈중 글루코스를 저하시키는 것으로 예상된다. 이러한 화합물은 타입 2 당뇨병 및 비만의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 이용하여 GLK에 의해 매개되는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
췌장 β-세포 및 간 실질 세포에서, 주 혈장 막 글루코스 전달물질은 GLUT2이다. 생리학적 글루코스 농도 하에, GLUT2가 막을 통하여 글루코스를 전달하는 속도는 이들 세포 내 글루코스 흡수의 전체 속도로 제한되는 속도는 아니다. 글루코스 흡수 속도는 글루코키나아제(GLK)에 의해 촉매 작용되는, 글루코스에서 글루코스-6-포스페이트(G-6-P)로의 인산화 속도로 제한된다[1]. GLK는 글루코스에 대한 고(6 내지 10 mM) Km을 가지며, G-6-P의 생리학적 농도에 의해 억제되지 않는다[1]. GLK 발현은 몇몇 조직과 세포 유형으로 한정되는 것은 아니지만, 췌장 β-세포와 간 세포에서 가장 현저하다[1]. 이들 세포에서, GLK 활성은 글루코스 이용 에 대해 속도가 제한되므로, 글루코스 유도 인슐린 분비 및 간 글리코겐 합성의 정도를 조절한다. 이러한 과정들은 전신 글루코스 항상성의 유지에 중요하고, 둘 다 당뇨병에 기능장애를 일으킨다[2].
당뇨병의 한 가지 서브타입, 소아의 타입 2 성인 발병 당뇨병(MODY-2)에서, 이 당뇨병은 기능 변이의 GLK 손실에 의해 유발된다[3, 4]. MODY-2 환자의 과혈당증은 췌장과 간의 결함성 글루코스 이용으로부터 유래한다[5]. MODY-2 환자의 췌장에서 결함성 글루코스 이용은 글루코스 자극된 인슐린 분비에 대한 역치를 상승시킨다. 바꾸어 말하면, GLK의 희귀한 활성화 변이는 가족성 과인슐린증에서 유래하는 이 역치를 감소시킨다[6, 7]. MODY-2 당뇨병에서 관찰되는 감소된 GLK 활성 이외에, 간 글루코키나아제 활성도 타입 2 당뇨병에서 감소된다[8]. 중요하게는, GLK의 전신 또는 간 선택성 과발현은 이 질환의 규정식 모델 및 유전학적 모델에서 당뇨병 표현형의 전개를 방지 또는 반전시킨다[9-12]. 더욱이, 프럭토스로 타입 2 당뇨병을 단시간 처치하는 것은 간 글루코스 이용의 자극을 통하여 글루코스 내성을 개선시킨다[13]. 이 효과는 후술되는 메카니즘에 의해 간 세포 내 프럭토스 유발 세포솔 CKL 활성 증가를 통하여 중재되는 것으로 믿어진다[13].
간 GLK 활성은 GLK 조절 단백질(GLKRP)와의 관련을 통하여 억제된다. GLK/GLKRP 복합체는 GLKRP에 결합하는 프럭토스-6-포스페이트(F6P)에 의해 안정화되고, 이 당 포스페이트의 프럭토스-1-포스페이트로의 치환에 의해 탈안정화된다. F1P는 식이 프럭토스의 프럭토키나아제 매개 인산화에 의해 발생된다. 결과적으로, GLK/GLKRP 복합체 통합성 및 간 GLK 활성은 영양학적으로 의존하는 방식으로 조절 되는데, F6P는 흡수후 상태에서 상승하는 반면에, F1P는 정찬후 상태에서 우세하기 때문이다. 간 세포와는 대조적으로, 췌장 β-세포는 GLKRP의 부재 하에 GLK를 발현한다. 그러므로, β-세포 GLK 활성은 그 기질, 글루코스의 이용률에 의해서만 조절된다. 소형 분자는 직접적으로 또는 GLK/GLKRP 복합체의 탈안정화를 통하여 GLK를 활성화시킬 것이다. 전자의 화합물 부류는 간과 췌장에서 글루코스 이용을 자극하는 것으로 예상되는 반면에, 후자는 타입 2 당뇨병의 치료에서 치료학적 이점을 갖는 것으로 예상되는데, 이 질환은 두 조직에서 결합성 글루코스 이용을 특징으로 하기 때문이다.
GLK 및 GLKRP와 KATP 채널은 에너지 균형의 조절과 음식물 섭취의 조절에서 중요한 뇌의 영역인 시상하부의 뉴런에서 발현된다[14-18]. 이들 뉴런은 식욕 증진 및 식욕 부진 신경펩티드를 발현하는 것으로 나타났으며[15, 19, 20], 주변 글루코스 농도 변화에 의해 억제되거나 여기되는 시상하부 내 글루코스 감지 뉴런인 것으로 추정된다[17, 19, 21, 22]. 이들 뉴런의 글쿠코스 레벨 변화를 감지하는 능력은 다양한 유전학적 및 실험적으로 유도된 비만 모델에서 결함이 있다[23-28]. 글루코키나아제의 경쟁적 억제제인 글루코스 유사체의 대뇌내 뇌실(icv) 주입은 마른 래트에게서 음식물 흡수를 자극한다[29, 30]. 이와는 대조적으로, 글루코스의 icv 주입은 급식을 억제한다[31]. 따라서, GLK의 소형 분자 활성화제는 GLK에 대한 중추 효과를 통하여 음식물 섭취 및 체중 증가를 감소시킬 것이다. 그러므로, GLK 활성화제는 당뇨병 이외에, 비만을 비롯한 섭식 장애의 치료에서 치료학적 용도를 가질 것이다. 시상하부 효과는 타입 2 당뇨병의 치료에 대하여 글루코스 항상성의 정규화에서 간 및/또는 췌장에서 활성화하는 동일 화합물의 효과에 추가적 또는 상승적일 것이다. 따라서, GLK/GLKRP 시스템은 잠재적인 "당뇨비만(Diabesity)" 표적(당뇨병과 비만에서의 이점)으로서 기술할 수 있다.
GLK는 또한 K-세포 및 L-세포로부터 각각 유래하는 내분비 펩티드인 GIP (글루코스 의존 인슐린분비 폴리펩티드) 및 GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1)의 글루코스 민감성 분비를 조절하는 것으로 알려진 특정 내분비 세포에서 발현한다(32, 33, 34). 따라서, GLK의 소분자 활성화제는 이러한 내분비 세포들에서 GIP 및 GLP-1의 분비를 자극한 결과, 인슐린 분비, β-세포 기능 및 생존 및 체중에 대한 추가적인 유익한 효과를 볼 수 있다.
WO 00/58293호 및 WO 01/44216호(Roche)에는 일련의 벤질카르바모일 화합물이 글루코키나아제 활성화제로서 기재되어 있다. 이러한 화합물이 GLK를 활성화시키는 메카니즘은 GLK 활성이 NADH 생성과 관련이 있기에, 광학적으로 측정되는 분석으로 이러한 화합물의 직접 효과를 측정함으로써 평가된다(이하 기술되는 시험관내 분석의 설명 참조). 본 발명의 화합물은 GLK를 직접 활성화시키거나 GLKRP와 GLK와의 상호작용을 억제함으로써 GLK를 활성화시킬 수 있다.
추가의 GLK 활성화제는 WO03/095438 (치환된 페닐아세트아미드, Roche), WO03/055482 (카르복사미드 및 설폰아미드 유도체, Novo Nordisk), WO2004/002481 (아릴카르보닐 유도체, Novo Nordisk), 및 WO03/080585 (아미노-치환된 벤조일아미노헤테로사이클, Banyu)에 기술되어 있다.
본 발명자들의 국제특허출원 번호: WO03/000267은 글루코키나아제 (GLK) 효소의 활성화제인 일군의 벤조일 아미노 피리딜 카르복실산을 기술한다.
본 발명자들의 국제특허출원 번호: WO03/015774는 화학식 (A)의 화합물을 기술한다:
Figure 112006067161865-PCT00001
(A)
(식 중, R3은 카르복실산 치환된 피리딜 이외의 치환된 헤테로사이클이다)
국제특허출원 WO2004/076420 (Banyu)은 일반적으로 WO03/015774에 기술된 것들의 하위 세트들이며, 여기에서 예를 들어 R1은 (치환된) 알킬 에테르이고 R2는 (치환된) 페녹시이다.
놀랍게도 본 발명자들은 GLK 효소에 대해 일반적으로 월등한 잠재성, 및 예를 들어 더 높은 수용성, 더 높은 투과성, 및/또는 더 낮은 혈장 단백질 결합 중 하나 이상을 포함하는 더 유리한 물리적 특성을 가지는, WO 03/015774에 기술된 것들 중 일반적으로 선택된 하위 그룹인 소그룹의 화합물을 발견하였다. 결과적으로 이러한 특성들을 균형되게 갖는 상기 화합물은 예를 들어, 경구 글루코스 부하 시험(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)에서의 활성에 의해 측정한 바와 같이 경구 복용후 더 높은 무혈장 수준 및 월등한 생체내 효용성을 나타내는 것으로 기대된다. 따라서 이러한 화합물 그룹은 더 낮은 용량에도 월등한 경구 노출을 제공하기 때문에, GLK에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 질환의 치료 또는 예방에서의 사용 에 특히 적절하다.
따라서, 본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112006067161865-PCT00002
식 중,
R1은 메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4, 5 또는 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 7-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3 (여기서 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되나, 단, 본 발명의 범위 내에 포함되지 않는 WO2004/076420에 예시된 화합물은 제외한다.
본 발명의 다른 양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 -C(O)-HET-3 및 -SO2-HET-3으로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4, 5 또는 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 7-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3 (여기서 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4 내지 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 -C(O)NR41R51, -SO2NR41R51 및 -S(O)pR41로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R41은 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R51은 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4, 5 또는 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 7-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3 (여기서 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인,
상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R4는 수소, (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨], 및 HET-2로부터 선택되고;
HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 HET-2이며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4, 5 또는 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 7-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되고;
R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3 (여기서 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인,
상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
R4가 -C(O)NR5R5인 경우, 각각의 R5는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되며, 따라서 R4의 상기 정의는 (이에 제한되지는 않지만) -CONH2, -CONHMe, -CONMe2 및 -CONMeEt를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 HET-2 고리를 포함하는 곳에서는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 R4 기를 포함하는 곳에서는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 R5 기를 포함하는 곳에서는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 R8 기를 포함하는 곳에서는, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
유사한 통상의 사실들이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 상의 모든 기타 기들 및 치환체들에 적용된다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 기타 염들이 예를 들어, 화합물을 단리 또는 정제하는데 유용할 수 있지만, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그의 적절한 예는 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르이다. 따라서 다른 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르에 관한 것이다.
본 명세서에서 일반 용어 "알킬" 은 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기 모두를 포함한다. 그러나 "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 직쇄형 변형물에 대해서만 특수하며 t-부틸과 같은 개별 분지쇄형 알킬기에 대한 언급은 분지쇄형 변형물에 대해서만 특수하다. 예를 들어, "(1-4C)알킬" 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 통상적인 사실들이 기타 일반 용어에 적용된다.
확실함을 위해, 2-위치의 질소를 포함하는 HET-1 기에 대한 언급은 상기 기가 결합하는 아미드 질소 원자에 대한 2-위치를 가리킨다. 예를 들어, 하기 구조들이 포함된다 (이에 제한되지는 않음):
Figure 112006067161865-PCT00003
상기 정의된 바와 같이 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리로서 HET-1의 적절한 예는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다.
HET-2는 포화, 또는 부분 또는 완전 불포화 고리일 수 있다.
HET-2의 적절한 예로서는 아제티디닐, 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 피라닐, 및 4-피리도닐을 포함한다.
HET-2는 임의의 적절히 이용가능한 C 또는 N 원자에 의해 결합될 수 있고, 따라서 예를 들어, "이미다졸릴" 로서 HET-2는 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸릴을 포함한다.
4-6 원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리로서 HET-3의 적절한 예로서는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐이 있다.
7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리로서 HET-3의 적절한 예로서는 호모피페라지닐, 호모-모르폴리노, 호모-티오모르폴리노 (황이 SO 또는 S(O)2 기로 산화된 이의 변형물) 및 호모-피페리디닐이 있다.
6-10 원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리로서 HET-3의 적절한 예로서는 하기 나타낸 것들(식 중, 점선은 분자의 나머지에 대한 결합 지점을 가리킴)과 같은 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리가 있다:
Figure 112006067161865-PCT00004
특히 HET-3은
Figure 112006067161865-PCT00005
(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)과 같은 [2,2,1] 시스템이다.
HET-3의 적절한 예로서는 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐이 있다.
HET-4의 적절한 예로서는 푸르일, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 트리아졸릴이 있다.
헤테로시클릴기 HET-1 내지 HET-4의 정의는 질소 상에서 치환될 수 있는 헤테로아릴 고리를 포함하고, 이러한 치환은 하전된 4가의 질소 원자를 초래하지는 않는다. HET-1 내지 HET-4의 정의는 임의의 O-O, O-S 또는 S-S 결합을 포함한다. HET-1 내지 HET-4의 정의는 불안정한 구조를 포함하지는 않는다.
(1-4C) 알킬의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 tert-부틸을 포함하고; (3-6C) 시클로알킬의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하며; 할로의 예로서는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고; 히드록시(1-4C)알킬의 예로서는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시이소프로필 및 4-히드록시부틸을 포함하며; (1-4C)알콕시(1-4C) 알킬의 예로서는 메톡시메틸, 에톡시메틸, tert-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 메톡시프로필, 2-메톡시프로필 및 메톡시부틸을 포함하고; (1-4C) 알킬 S(O)p(1-4C) 알킬의 예로서는 메틸설피닐메틸, 에틸설피닐메틸, 에틸설피닐에틸, 메틸설피닐프로필, 메틸설피닐부틸, 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸, 에틸설포닐에틸, 메틸설포닐프로필, 메틸설포닐부틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, 메틸티오프로필, 및 메틸티오부틸을 포함하며; 아미노(1-4C)알킬의 예로서는 아미노메틸, 아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 1-아미노이소프로필 및 4-아미노부틸을 포함하고; (1-4C) 알킬아미노 ( 1-4C)알킬의 예로서는 (N-메틸)아미노메틸, (N-에틸)아미노메틸, 1-((N-메틸)아미노)에틸, 2-((N-메틸)아미노)에틸, (N-에틸)아미노에틸, (N-메틸)아미노프로필, 및 4-((N-메틸)아미노)부틸을 포함하며; 디(1-4C)알킬아미노 (1-4C) 알킬의 예로서는 디메틸아미노메틸, 메틸(에틸)아미노메틸, 메틸(에틸)아미노에틸, (N,N-디에틸)아미노에틸, (N,N-디메틸)아미노프로필 및 (N,N-디메틸)아미노부틸을 포함하고; (1-4C)알 킬아미노 의 예로서는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 tert-부틸아미노를 포함하며; 디(1-4C)알킬아미노의 예로서는 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디-이소프로필아미노 및 디부틸아미노를 포함하고; -C(O)(1-4C)알킬의 예로서는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 tert-부틸 카르보닐을 포함한다.
상기 정의된 화학식 I의 특정 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 GLK를 직접 자극하거나, GLK/GLKRP 상호작용을 억제하는 특성을 소유하는 임의의 이러한 광학 활성 또는 라세미 형태를 본 발명의 정의에 포함함을 이해해야 한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술, 예컨대 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다. 또한, 특정 화합물이 호변이상 형태로 존재할 수 있으며, 또한 본 발명은 GLK를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상 형태에 관한 것임을 이해해야 할 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 제공되며, 대안적인 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 추가의 대안적인 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르가 제공되고, 추가의 대안적인 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해 가능한 에스테르의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
변화가능한 기의 특정예는 하기와 같다. 이러한 예들은 상기 또는 하기 정의된 임의의 예, 정의, 청구항, 양태 또는 구체예와 적절히 사용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 I의 가장 광범위한 정의에 대해서 개별 제한 수단으로서 사용될 수 있다. 또한, 각각의 하기 예들은 화학식 I의 가장 광범위한 정의를 제한하기 위해 하나 이상의 다른 하기 예들과 병용하여 사용될 수 있다.
(1) R2는 -C(O)NR4R5 이고
(2) R2는 -SO2NR4R5 이며
(3) R2는 -S(O)pR4 이고
(4) R2는 HET-2 이며
(5) m은 1이고 R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고
(6) m은 1이고 n은 0 또는 1이며
(7) m은 1이고 n은 0이며
(8) m은 1이고 n은 1이며
(9) m은 1이고, n은 0이며 R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고
(10) m은 1이고, n은 1이며 R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고, R3은 에테르 결합에 대해 오르소 위치에 존재하며
(11) m은 1이고, n은 1이며, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고, R3은 에테르 결합에 대해 메타 위치에 존재하며
(12) n은 0이고
(13) n은 1이며
(14) n은 2이고
(15) n은 2이며 R3은 모두 할로이고
(16) n은 2이고 각각의 R3은 독립적으로 할로 또는 메톡시이며
(17) m은 1이고, n은 2이며 R2 는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고
(18) m은 1이고, n은 2이며, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고 각각의 R3 은 에테르 결합에 대해 오르소 위치에 존재하며
(19) m은 1이고, n은 2이며, R3은 모두 할로이고, R2는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고 각각의 R3 은 에테르 결합에 대해 오르소 위치에 존재하며
(20) R3은 플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고
(21) R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며
(22) R3은 할로이고
(23) R3은 클로로 또는 플루오로이며
(24) R3은 플루오로이고
(25) R3은 메톡시이며
(26) n은 2이고 R3은 모두 플루오로이며,
(27) n은 2이고, R3은 모두 플루오로이며 에테르 결합에 대해 3- 및 5-위치 (메타-위치)에 존재하고
(28) m은 1이며, n은 2이고, R2 는 에테르 결합에 대해 파라 위치에 존재하고, R3은 모두 플루오로이며 에테르 결합에 대해 3- 및 5-위치에 존재하고
(29) p는 0이며
(30) p는 1이고
(31) p는 2이며
(32) HET-1은 5-원 헤테로아릴 고리이고
(33) HET-1은 6-원 헤테로아릴 고리이며
(34) HET-1은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고
(35) HET-1은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 치환되며
(36) HET-1은 비치환되고
(37) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 및 트리아졸릴로부터 선택되며
(38) HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고
(39) HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되고
(40) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴 및 옥사졸릴로부터 선택되고
(41) HET-1은 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고
(42) HET-1은 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴로부터 선택되고
(43) HET-1은 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택되고
(44) HET-1은 피라졸릴이며
(45) HET-1은 피리딜 또는 피라지닐이고
(46) HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, 티아디아졸릴 및 피리딜로부터 선택되고;
(47) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 선택되고
(48) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸로부터 선택되며
(49) R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 및 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬로부터 선택되며
(50) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며
(51) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택되며
(52) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택되며
(53) R6은 메틸이고
(54) R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택되며
(55) R6은 메틸, 에틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 히드록시메틸 및 메톡시메틸로부터 선택되며
(56) R6은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 메톡시메틸로부터 선택되며
(57) 2개의 치환체 R6이 존재하는 경우, 이들은 모두 메틸, 에틸, 브로모, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고; 바람직하게는 모두 메틸이며
(58) R6은 (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 선택되고
(59) R6은 HET-4이며
(60) HET-4는 푸르일, 피롤릴 및 티에닐로부터 선택되고
(61) HET-4는 푸르일이며
(62) R4는 수소이고
(63) R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이며
(64) R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 선택된 1개의 치환체로 치환됨]이고
(65) R4는 (1-4C)알킬이며
(66) R4는 -OR5에 의해 치환된 (1-4C)알킬이고
(67) R4는 HET-2에 의해 치환된 (1-4C)알킬이며
(68) R4는 (3-6C)시클로알킬, 특히 시클로프로필이고
(69) R4는 R7로부터 선택된 기에 의해 치환된 (3-6C)시클로알킬이며
(70) R4는 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택된 기에 의해 치환된 (3-6C)시클로알킬이고
(71) R4는 HET-2이며
(72) R4는 수소, (1-4C)알킬, 및 -OR5에 의해 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택되고
(73) HET-2는 비치환되며
(74) HET-2는 (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되고
(75) HET-2는 완전 포화 고리계이며
(76) HET-2는 완전 불포화 고리계이고
(77) HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되며
(78) HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐로부터 선택되며
(79) HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며
(80) HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2-옥사졸리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며
(81) HET-2는 모르폴리노, 푸르일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 2-옥사졸리디노닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며
(82) HET-2는 모르폴리노, 푸르일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며
(83) R5는 수소이고
(84) R5는 (1-4)알킬, 바람직하게는 메틸이며
(85) R5는 수소 또는 메틸이고
(86) R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 및 히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되며
(87) R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, 및 히드록시(1-4C)알킬로부터 선택되며
(88) R7은 히드록시, 메톡시, -COMe, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 및 히드록시메틸로부터 선택되며
(89) R7은 (1-4C)알킬, 히드록시 및 (1-4C)알콕시로부터 선택되며
(90) R7은 메틸, 에틸, 메톡시 및 히드록시로부터 선택되며
(91) R7은 메틸이고
(92) R8은 메틸, 히드록시, 메톡시, -COMe, -CONH2, -CONHMe, -CONMe2, 히드록시메틸, 히드록시에틸, -NHMe 및 -NMe2로부터 선택되며
(93) R8은 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택되며
(94) R8은 메틸, -COMe, -CONH2, 히드록시에틸 및 히드록시로부터 선택되며
(95) R8은 메틸이고
(96) HET-3은 완전 포화 고리이며
(97) HET-3은 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택되며
(98) R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 HET-3에 의해 정의되는 바와 같은 고리를 형성하고
(99) HET-3은 피롤리디닐 및 아제티디닐로부터 선택되며
(100) HET-3은 아제티디닐이고
(101) HET-3은 상기 정의된 바와 같은 4, 5 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며
(102) HET-3은 상기 정의된 바와 같은 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이고
(103) HET-3은 상기 정의된 바와 같은 6 내지 10-원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 고리이며
(104) HET-3은 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일이고
(105) HET-3은 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일로부터 선택되며
(106) HET-3은 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 하기에 본 발명의 화합물의 바람직한 군들이 제공된다:
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [-OR5로 임의 치환됨], 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 4-6 원 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4 내지 6 원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
R8은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [-OR5로 임의 치환됨], 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 4-6 원 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4 내지 6 원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 7-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되고;
R8은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이고;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 4-6 원 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4 내지 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
R8은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3 (여기서 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 4-6 원 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
R7은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4 내지 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 7-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되고;
R8은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되고;
R8은 -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3 (여기서 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이며;
p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
m은 0 또는 1이며;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 5- 또는 6- 원 헤테로시클릴 고리이고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 5- 또는 6- 원 헤테로시클릴 고리이고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 수소, (1-4C)알킬, [-OR5에 의해 임의 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 모르폴리노, 푸르일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[-OR5에 의해 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 모르폴리노, 푸르일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 수소, (1-4C)알킬[-OR5에 의해 임의 치환됨], 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 모르폴리노, 푸르일, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 및 2-옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[-OR5에 의해 임의 치환됨], 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 및 2,4-디옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[-OR5에 의해 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 및 2,4-디옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[-OR5에 의해 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0이며;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4는 메틸로 임의 치환된 피페리디닐이며;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[-OR5에 의해 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 및 2,4-디옥소이미다졸리디닐로부터 선택되며;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬[-OR5에 의해 임의 치환됨], 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 피페리디닐 또는 피페라지닐이며;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하며, 상기 고리는 (1-4C)알킬에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환되고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜 및 피리다지닐로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하며, 상기 고리는 (1-4C)알킬에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환되고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하며, 상기 고리는 R8에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환되고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
R8은 히드록시, (1-4C)알콕시 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5 또는 -SO2NR4R5이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 또는 아제티디닐 고리를 형성하며, 상기 고리는 R8에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환되고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되며;
R8은 피롤리딘 또는 피페리딘인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 피페리디닐, 또는 피페라지닐 고리를 형성하며, 상기 고리는 (1-4C)알킬에 의해 또는 피롤리디닐 고리에 의해 탄소 또는 질소 원자 상에서 임의 치환되고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 아제티디닐 고리를 형성하며, 상기 고리는 히드록시에 의해 탄소 원자 상에서 임의 치환되고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 7-원 고리 HET-3을 형성하며, 상기 고리는 메틸에 의해 탄소 EH는 질소 원자 상에서 임의 치환되고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며;
R2는 -CONR4R5이고;
R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 6-10 원 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 HET-3을 형성하며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 히드록시메틸, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리이고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [-OR5에 의해 임의 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [-OR5에 의해 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨]이고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [-OR5에 의해 임의 치환됨] 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 수소, (1-4C)알킬 [-OR5에 의해 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되며;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R4는 (1-4C)알킬이고;
R6은 메틸인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
m은 1이며 n은 0이고;
HET-1은 티아졸릴, 티아디아졸릴 및 피라졸릴로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R4는 (3-6C)시클로알킬이고;
R6은 메틸인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 -S(O)pR4이고;
p는 1 또는 2이며;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 (1-4C)알킬이고;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 5- 또는 6- 원 헤테로시클릴 고리이고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 메틸이며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 메틸이며;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 메틸이며;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R5는 수소 또는 메틸이며;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고;
R7은 -OR5 및 (1-4C)알킬로부터 선택되는,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되고;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 아제티디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 3-옥소피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리디노닐, 2-옥소테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 1,3-디옥솔라닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 피라닐 및 4-피리도닐로부터 선택되고;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리미디닐로부터 선택되며;
R2는 HET-2이고;
R3은 할로 또는 트리플루오로메틸이며;
R6은 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 아미노메틸, N-메틸아미노메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택되고;
HET-2는 푸르일, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,2,3-트리아졸릴로부터 선택되고;
R7은 (1-4C)알킬인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서,
R1은 메틸이고;
m은 1이며 n은 0 또는 1이고;
HET-1은 티아졸릴, 피라졸릴, N-메틸피라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 이속사졸릴; 5-메틸이속사졸릴, 푸르일, 디메틸아미노메틸티아졸릴, 및 메틸티아디아졸릴로부터 선택되며;
R2는 N-메틸피페라진-4-일카르보닐, 2-(아미노카르보닐)-피롤리딘-1-일카르보닐, N-(메틸)-N-(디메틸아미노카르보닐메틸)-아미노카르보닐, (3-옥소-피페라진-1-일)카르보닐, N-(메틸)-N-(히드록시에틸)-아미노카르보닐, 2-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-에틸아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐메틸아미노카르보닐, 테트라히드로피란-4-일메틸아미노카르보닐, (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐, (4-히드록시에틸-피페라진-1-일)카르보닐, N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-(메틸)-아미노카르보닐, 이미다졸-1-일프로필아미노카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐, 메톡시에틸아미노카르보닐, 시클로프로필메틸아미노카르보닐, 메틸설포닐에틸아미노카르보닐, 2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸아미노카르보닐, 3-히드록실아제티딘-1-일카르보닐, 모르폴리노카르보닐, N-아실피페라진-1-일카르보닐, (N-메틸피페리딘-4-일)아미노카르보닐, 이미다졸-2-일메틸아미노카르보닐, 아제티딘-1-일카르보닐, N-메틸호모피페라진-1-일카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 아미노설포닐, 디메틸아미노설포닐, 이소프로필아미노설포닐, N-메틸피페라진-1-일설포닐, 메틸설피닐, 메틸티오, 1,3,4-옥사디아졸리-2-일, 2,5-디메틸이속사졸-4-일, 3-푸르일, 및 메틸설포닐로부터 선택되며;
R3은 클로로 또는 플루오로인,
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 각각의 실시예이며, 이들 각각은 본 발명의 추가의 독립적인 양태를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 또한 임의의 2가지 이상의 실시예를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다:
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
1-(4-{3-(1-메틸에틸)옥시-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페녹시벤조일)프롤린아미드;
3-(4-{[[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸](메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(3-옥소피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-({[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}카르보닐)페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(메틸설포닐)에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-클로로-4-{3-(1-메틸에틸)옥시-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페녹시}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
3-클로로-4-{3-(1-메틸에틸)옥시-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페녹시}-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[4-(아미노설포닐)-2-플루오로페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{2-클로로-4-[(디메틸아미노)설포닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{2-클로로-4-[((1-메틸에틸)아미노)설포닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{2-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아미노설포닐)-5-클로로-2-플루오로페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설피닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(에틸티오)페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(4-푸란-3-일페닐)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3,4-티아디아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-N-(5-메틸이속사졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-N-이속사졸-3-일-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
N-[5-(2-푸르일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
N-{4-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}-3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
3-({4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}옥시)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다:
3-(4-{[[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸](메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-({[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}카르보닐)페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[(2-메톡시에틸)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(시클로프로필메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(메틸설포닐)에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-({[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페녹시)-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-클로로-4-{3-(1-메틸에틸)옥시-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페녹시}-N-(2-메톡시에틸)벤즈아미드;
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(4-{[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다:
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
1-(4-{3-(1-메틸에틸)옥시-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페녹시}벤조일)프롤린아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(3-옥소피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{4-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-({4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}옥시)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{2-클로로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)설포닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다:
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{4-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(4-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}페녹시)-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-({4-[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]페닐}옥시)-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-클로로페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-플루오로페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다:
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
3-[(4-푸란-3-일페닐)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기를 포함한다:
N-[5-(2-푸르일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다:
3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시}-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
다른 양태에서, 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 포함한다:
3-클로로-4-{3-(1-메틸에틸)옥시-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페녹시}-N,N-디메틸벤즈아미드;
3-[4-(아미노설포닐)-2-플루오로페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{2-클로로-4-[(디메틸아미노)설포닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-{2-클로로-4-[((1-메틸에틸)아미노)설포닐]페녹시}-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(아미노설포닐)-5-클로로-2-플루오로페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설피닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-[4-(에틸티오)페녹시]-5-(1-메틸에틸)옥시-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3,4-티아디아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-피리딘-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]-N-피라진-2-일벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-N-(5-메틸이속사졸-3-일)-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
3-(1-메틸에틸)옥시-N-이속사졸-3-일-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
N-{4-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}-3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드;
또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
본 발명의 화합물은 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 생전구체 또는 약학적으로 허용가능한 화합물이다(예컨대, 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 특히 생체내가수분해 가능한 에스테르). 다양한 형태의 프로드러그가 당업계에 공지되어 있다. 그러한 프로드러그 유도체의 예로는 하기 문헌을 참조할 수 있다:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편집 (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder 등 편집 (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen;
c) H. Bundgaard 편집, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard, p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bulll, 32, 692 (1984).
상기 인용 문헌의 개시 내용은 본 명세서에서 참고 인용한다.
프로드러그의 예는 다음과 같다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모(母)산 또는 모알콜을 생성하는 약학적으로 허용가능한 에스테르가 있다. 카르복시에 대하여 적당한 약학적으로 허용가능한 에스테르로는 C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸; C1 - 6알칸오일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르; C3 - 8시클로알콕시카르보닐옥시C1 - 6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1 - 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르가 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 인산 에스테르(포스포아미드계 고리 에스테르를 포함함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해 결과로서 모히드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피온일옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르 형성기의 선택예로는 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다.
본 발명의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 에컨대 무기산 또는 유기산, 에컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 벤즈옥사진온의 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
본 발명의 다른 특징은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드러그를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, GLK를 통하여 매개되는 질병, 특히 타입 2 당뇨병의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 이러한 방식으로 사용하기 위한 약학 조성물로 적절히 조제된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 GLK 매개 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 GLK 매개 질환, 특히 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물에 의해 치료될 수 있는 특정 질환으로는 혈당 과다증의 위험이 없는 진성 당뇨병 타입 2에서의 혈중 글루코스 감소(및 잠재적으로 타입 1 치료), 이상지방혈증, 비만, 인슐린 내성, 대사 증후군 X, 손상된 글루코스 내성이 있다.
상기 논의된 바에 따라, GLK/GLKRP 시스템은 잠재적인 "당뇨비만" 표적(당뇨병과 비만의 이점)으로서 기술할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는 당뇨병 및 비만의 조합 치료용 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 비만의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 비만 및 당뇨병의 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 비만 및 당뇨병을 조합 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드러그의 유효량을 비만의 치료가 필요한 포유류에게 투여함으로써 비만을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 통기 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로솔), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 근육내 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌제)에 적절한 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예컨대 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕괴와 후속 흡수를 개질하거나, 또는 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여, 어떠한 경우든 당업계에 널리 알려진 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분말 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제의 예는 이미 앞에서 언급한 것들로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두와 같은 천연 인지질, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 조제할 수 있으며, 또한 진통제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 공지의 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압식 에어로솔의 형태일 수 있다. 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로솔 추진제를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위하여 1 종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주와 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양으로 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 목적 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려져 있는 의학 원리에 따라서 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 중증도, 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 본질적으로 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 1일 투여량을 수용하도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우에 더 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 정맥내 투여를 예를 들면, 예컨대 0.5 mg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 투여량이 대체로 사용된다. 유사하게, 통기 투여의 경우, 예컨대, 0.5 mg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용된다. 그러나, 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에서 설명된 GLK 활성의 상승은 단독 요법으로서 적용할 수 있거나 또는 치료받고 있는 질환에 대한 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료와 조합하여 적용할 수 있다. 이러한 병용 치료는 치료의 개별 성분을 동시, 순차적 또는 개별적 투여 방법으로 실현할 수 있다. 동시적 치료는 단일 정제 또는 개별 정제로 존재할 수 있다. 예를 들면, 진성 당뇨병 치료에서는 다음과 같은 주요 치료 카테고리를 포함할 수 있다:
1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
2) 설포닐우레아를 포함하는 인슐린 분비촉진제(예를 들면, 글리벤클라미드, 글리피자이드), 식사 섭취 글루코스 조절제(예를 들면, 리파글리니드, 나테글리니드);
3) 인크레틴 작용을 향상시키는 제제(예를 들면, 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 및 GLP-1 아고니스트);
4) PPARγ 아고니스트를 포함하는 인슐린 감작화제(예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존), 및 배합된 PPARα 및 γ 활성을 지닌 제제;
5) 간의 글루코스 밸런스를 조절하는 제제(예를 들면, 메트포르민, 프럭토스 1,6 비스포스파타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글리코겐 신타제 키나제 억제제);
6) 장으로부터 글루코스의 흡수를 감소시키도록 설계된 제제(예를 들면, 아카보스);
7) 신장에 의한 글루코스의 재흡수를 방지하는 제제(예를 들면, SGLT 억제제);
8) 장기간 과당혈증의 합병증을 치료하도록 설계된 제제(예를 들면, 알도즈 환원 효소 억제제);
9) 항비만제제(예를 들면, 시부트라민 및 올리스타트);
10) 항-이상지혈증제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제(예를 들면, 스타틴); PPARα 아고니스트(비브레이트, 예컨대 겜피브로질); 담즙산 격리제(콜레스티라민); 콜레스트롤 흡수 억제제(식물성 스타놀, 합성 억제제); 담즙산 흡수 억제제(IBATi) 및 니코틴산 및 유사체(니아신 및 서방성 제제);
11) 항고혈압제, 예컨대 β-블록커(예컨대, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예컨대, 리시노프릴); 칼슘 안타고니스트(예컨대, 니페디핀), 앤지오텐신 수용기 안타고니스트(예컨대, 칸데사탄), α안타고니스트 및 이뇨제(예컨대, 프로세미드, 벤즈티아지드);
12) 지혈 조절제, 예컨대 혈액 응고제, 원섬유용해 활성제 및 항혈소판제제; 트롬빈 안타고니스트; Xa 인자 억제제; VⅡa인자 억제제; 항혈소판제제(예컨대, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린;
13) 글루카콘의 작용을 길항시키는 제제; 및
14) 항염증성제제, 예컨대 비스테로이드성 항염증성 약물(예컨대, 아스피린) 및 스테로이드성 항염증성제제(예컨대, 코르티손).
본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기 설명된 실시예에서의 최종 생성물로서 생성된 개별 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 프로드러그가 제공된다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 이러한 화합물 또는 구조적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 작용기는 종래의 방법을 이용하여 보호 및 탈보호 처리할 수 있다. 보호기, 예컨대 아미노 및 카르복실산 보호기(뿐만 아니라 형성 및 경우에 따른 탈보호의 수단)의 예에 대해서는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic SynTHFsis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 추가의 양태에 따르면, 방법 a) 내지 d)(달리 정의되지 않는 한, 변수들은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(a) 하기 화학식 Ⅲ의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
화학식 Ⅲ 화학식 IV
Figure 112006067161865-PCT00006
(b) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
화학식 V 화학식 VI
Figure 112006067161865-PCT00007
[식 중, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, 또는 X1이 히드록실기이고 X2가 이탈기이며; 방법 (b)는 하기 화학식 VII(식 중, P1은 하기 기술된 바와 같은 보호기임)의 중간체 에스테르를 이용하여 다른 문헌에 기술되고 당업계에 잘 공지된 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수반하여도 달성될 수 있음]
화학식 V 화학식 VII
Figure 112006067161865-PCT00008
(c) 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
화학식 VIII 화학식 IX
Figure 112006067161865-PCT00009
[식 중, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고 X4는 히드록실기이거나, 또는 X3이 히드록실기이고 X4가 이탈기 또는 유기금속성 시약이며; 방법 (c)는 하기 화학식 X의 중간체 에스테르를 이용하여 다른 문헌에 기술되고 당업계에 잘 공지된 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수반하여도 달성될 수 있음]
화학식 VIII 화학식 X
Figure 112006067161865-PCT00010
(d) 하기 화학식 XI의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물을 반응시키는 단계,
화학식 XI 화학식 XII
Figure 112006067161865-PCT00011
[식 중, X5는 이탈기임]
및 이후에, 필요하다면 하기의 단계를 수행할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
(ⅲ) 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성시키는 단계.
공정 b) 내지 d)의 적합한 이탈기 X1 내지 X5는 이러한 유형의 반응에 있어서 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 예를 들어 할로, 알콕시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 또는 p-톨루엔설포닐옥시, 또는 이탈기(예컨대 옥시트리페닐포스포늄기)로 인시투 전환될 수 있는 기(예컨대 히드록시기)가 있다.
화학식 III 내지 XII의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 공지되어 있거나, 또는 예를 들어, 본 명세서의 실시예에 예시된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 추가의 정보에 대해서는, 본 출원인의 PCT 국제공개공보 WO 03/000267, WO 03/015774 및 WO 03/000262 및 여기에 포함된 참조 문헌을 참조한다. 일반적으로, 임의의 아릴-0 또는 알킬-0 결합은 적합한 염기의 존재하에서 친핵성 치환 또는 금속 촉매화된 공정에 의해 형성될 수 있다.
당업계에 잘 공지된, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 방법의 예는, 작용기 상호전환 예컨대 가수분해, 수소화, 가수소분해, 산화 또는 환원, 및/또는 예컨대 아미드 또는 금속-촉매화된 커플링, 또는 친핵성 치환 반응과 같은 표준 반응에 의한 추가의 작용기화를 포함한다.
상기 반응에 대한 구체적인 반응 조건은 다음과 같다(여기서, P1이 보호기인 경우, P1은 바람직하게는 C1 - 4알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸임):
공정 a) - 아미드를 형성시키는 카르복실산과 아미노기의 커플링 반응은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면,
(i) 적절한 커플링 반응, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCM, 실시예 또는 DMF 중에서 DMAP의 존재하에 EDAC와 수행되는 카르보디이미드 커플링 반응; 또는
(ii) 적합한 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드의 존재하에 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 카르복실기가 산 클로라이드로 활성화되는 반응. 이어서 그 산 클로라이드는 0℃ 내지 80℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 실시예 또는 DCM 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응할 수 있다.
공정 b) - 화학식　V 및 VI의 화합물은 0 내지 100℃ 범위의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서, 임의로는 마이크로파 가열, 또는 팔라듐(II) 아세테이트, 탄소상 팔라듐, 구리(II)아세테이트 또는 구리(I)요오드와 같은 금속 촉매를 이용하여, 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 함께 반응시킬 수 있으며; 대안적으로, 화학식 V 및 VI의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 THF 또는 DCM 중에서, 적절한 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀, 및 아조디카르복실레이트 예컨대 디에틸아조디카르복실레이트과 함께 반응시킬 수 있고; 공정 b)는 또한 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체와 같은 화학식 VII의 에스테르에 대한 전구체를 이용하여 상기 기술된 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성을 수반하여 수행될 수 있다.
공정 c) - 화학식 VIII 및 IX의 화합물은 0 내지 200℃ 범위의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서, 임의로는 마이크로파 가열, 또는 팔라듐(II) 아세테이트, 탄소상 팔라듐, 구리(II)아세테이트 또는 구리(I)요오드와 같은 금속 촉매를 이용하여, 염기 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 함께 반응시킬 수 있으며; 공정 c)는 또한 아릴-니트릴 또는 트리플루오로메틸 유도체와 같은 화학식 X의 에스테르에 대한 전구체를 이용하여 상기 기술된 바와 같은 카르복실산으로의 전환 및 아미드 형성을 수반하여 수행될 수 있다.
공정 d) - 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응은 0 내지 200℃ 범위의 온도에서 극성 용매, 예컨대 DMF 또는 비극성 용매 예컨대 THF 중에서, 강염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 이용하여, 임의로는 마이크로파 가열, 또는 팔라듐(II) 아세테이트, 탄소상 팔라듐, 구리(II)아세테이트 또는 구리(I)요오드와 같은 금속 촉매를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 III, VI, VII, IX 및/또는 XI의 특정 중간체는 신규한 것이며 본 발명의 독립된 양태를 포함한다.
제조 공정 동안, 분자 내의 작용기를 위한 보호기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 보호기는 문헌에 기술되어 있거나, 또는 해당 보호기의 제거에 적합한 것으로 당업자인 화학자에게 알려진 바와 같은 임의의 편리한 방법에 의해 제거할 수 있는데, 이러한 방법은 분자내 다른 곳에 위치한 기를 최소한으로 방해하면서 보호기의 제거를 실시하도록 선택된다.
보호기의 구체적인 예는 편의를 도모하기 위하여 제시되어 있으며, 여기서 "저급"이란 용어는 이것이 적용되는 기가 바람직하게는 1-4 개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 이것의 예는 달리 규명할 필요가 없다는 점을 이해해야 한다. 보호기 제거에 대한 방법의 구체적인 예가 제시된 경우, 이들 보호기는 역시 마찬가지로 달리 규명할 필요가 없다. 구체적으로 언급하지 않지만, 당연히 보호기의 용도 및 탈보호 방법은 본 발명의 범위에 속한다.
카르복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜 또는 에스테르 형성 실라놀의 잔기일 수 있다(상기 언급된 알콜 또는 실라놀은 1-20 개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하다). 카르복시 보호기의 예는 직쇄 또는 분지쇄 (1-20C) 알킬기(예를 들면, 이소프로필, t-부틸); 저급 알콕시 저급 알킬기(예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부톡시메틸); 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬 기(예를 들면, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸); 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬 기(예를 들면, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸); 아릴 저급 알킬 기(예를 들면, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 벤즈히드릴 및 프탈리딜); 트리(저급 알킬) 실릴 기(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 트리(저급 알킬) 실릴 저급 알킬 기(예를 들면, 트리메틸실릴에틸); 및 (2-6C) 알케닐 기(예를 들면, 알릴 및 비닐에틸)을 들 수 있다.
카르복실 보호기 제거에 적절한 방법은 예를 들면 산-, 금속- 또는 효소 촉매화 가수분해를 포함한다.
히드록시 보호기의 예로는 저급 알케닐 기(예를 들면, 알릴); 저급 알칸올(예를 들면, 아세틸); 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들면, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐 기(예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들면, 벤조일옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리 저급 알킬/아릴실릴 기(예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 아릴 저급 알킬 기(예를 들면, 벤질); 및 트리아릴 저급 알킬 기(예를 들면, 트리페닐메틸)를 들 수 있다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀, 아르알킬 기(예를 들면, 벤질 및 치환된 벤질, 예컨대 p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 및 트리페닐메틸); 디-p-아니실메틸 및 푸릴메틸 기; 저급 알콕시카르보닐(예를 들면, t-부톡시카르보닐); 저급 알케닐옥시카르보닐(예를 들면, 알릴옥시카르보닐); 아릴 저급 알콕시카르보닐 기(예를 들면, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르복실, o-니트로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐); 트리알킬실릴(예를 들면, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 알킬리덴(예를 들면, 메틸리덴); 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴 기를 들 수 있다.
히드록시 및 아미노 보호기 제거에 적절한 방법은 예를 들면 산-, 염기-, 금속- 또는 효소 촉매화된 가수분해, 또는 o-니트로벤질옥시카르보닐과 같은 경우, 또는 실릭 기의 경우 광분해 플루오라이드 이온을 사용하는 것을 포함한다.
아미드 기에 대한 보호기의 예로는 아르알콕시메틸(예를 들면, 벤질옥시메틸 및 치환된 벤질옥시메틸); 알콕시메틸(예를 들면, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴에톡시메틸); 트리 알킬/아릴실릴(예를 들면, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴); 트릴 알킬/아릴실릴옥시메틸(예를 들면, t-부틸디메틸실릴옥시메틸, t-부틸디페닐실릴옥시메틸); 4-알콕시페닐(예를 들면, 4-메톡시페닐); 2,4-디(알콕시)페닐(예를 들면, 2,4 디메톡시페닐); 4-알콕시벤질(예를 들면, 4메톡시 벤질); 2,4-디(알콕시)벤질(예를 들면, 2,4-디(메톡시)벤질); 및 알크-1-에닐(예를 들면, 알릴, 부테닐 및 치환된 비닐, 예를 들면, 2-페닐비닐)을 들 수 있다.
아르알콕시메틸 기는 아미드 기를 적절한 아르알콕시메틸 클로라이드와 반응시킴으로서 그 아미드 기 상에 도입할 수 있고, 촉매 수소화에 의해 제거할 수 있다. 알콕시 메틸, 트리 알킬/아릴실릴 및 트리알킬/실릴옥시메틸 기는 그 아미드를 적절한 클로라이드와 반응시킴으로써 도입할 수 있고, 산, 또는 실릴 함유 기의 경우 클로라이드로 제거할 수 있다. 알콕시페닐 및 알콕시벤질 기는 적절한 할라이드와 아릴화 및 알킬화에 의해 도입하고, 질산 세륨 암모늄과(ceric ammonium nitrate)에 의해 제거한다. 최종적으로, 알크-1-에닐 기는 그 아미드를 적절한 알데히드와 반응시킴으로써 도입할 수 있고, 산으로 제거할 수 있다.
하기의 실시예는 예시를 목적으로 한 것으로, 본 출원의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 각각의 예시된 화합물은 본 발명의 구체적인 독립적인 양태를 나타낸다. 하기 비제한적 실시예에서는 달리 특별하게 언급하지 않은 한, 다음과 같이 실시한다.
(i) 증발은 진공하에서 회전식 증발에 의해 수행하였고, 후처리(work-up)는 잔류 고체, 예컨대 건조제를 여과에 의해 제거 후에 수행하였다.
(ⅱ) 조작은 실온, 즉 18-25℃ 범위의 온도 및 불활성 기체, 예컨대 아르고 및 질소의 대기하에 수행하였다.
(ⅲ) 수율은 단지 예시만을 위해 기재한 것으로 반드시 얻을 수 있는 최대치를 의미하는 것은 아니다.
(ⅳ) 화학식 I의 최종생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명 (NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였다. 양성자 자기 공명 화학적 이동 값은 델타 척도로 측정하였고, 피크 다중도는 다음과 같이 나타내었다: s, 단일피크; d, 이중피크; t, 삼중피크; m, 다중피크; br, 넓은 피크; q, 사중피크; quin, 오중피크
(v) 중간체는 일반적으로 전부 특성화하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(vi) 바이오티지(Biotage) 카트리지는 바이오티지 펌프 및 분획수집 시스템(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)을 사용하여 용출되는, 예비 포장된 실리카 카트리지(40 g 내지 400 g)을 의미한다.
약 어
DCM 디클로로메탄;
DEAD 디에틸디아조카르복실레이트;
DIAD 디이소프로필아조디카르복실레이트;
DMSO 디메틸 설폭시드;
DMF 디메틸포름아미드;
EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
히드로클로라이드;
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트;
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피;
HPMC 히드록시프로필메틸셀룰로스;
LCMS 액체 크로마토그래피 / 질량 분광법;
NMR 핵자기 공명 분광법;
RT 실온;
THF 테트라히드로푸란;
TFA 트리플루오로아세트산;
CDCl3 중수소클로로포름
모든 화합물 명칭은 ACD NAME 컴퓨터 패키지를 이용하여 유도하였다.
실시예 1: 3-(1- 메틸에틸 ) 옥시 -5-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐] 페녹시 }- N -1,3-티아졸-2- 일벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00012
DMF (2 mL) 중 4-({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페닐}옥시)벤조산 (100 mg), HATU (122 mg) 및 1-메틸피페라진 (32 mg)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합 된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올로 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (103 mg).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.3 (s, 4H), 3.4-3.5 (br, 4H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H); m/z 481 (M+H)+
유사한 방식으로, 실시예 1a-1z 도 제조하였다:
Figure 112006067161865-PCT00013
Figure 112006067161865-PCT00014
Figure 112006067161865-PCT00015
Figure 112006067161865-PCT00016
$커플링 시약으로서 HATU 대신에 EDAC를 사용하였다.
*에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하였다.
# = 참조예
실시예 1을 위해 필요한 산은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
4-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(1,3-티아졸-2- 일아미노 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )벤조산
Figure 112006067161865-PCT00017
THF (100 mL) 중 에틸 4-({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐]페닐}옥시)벤조에이트 (2.5 g)의 용액을 물 (50 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (1.3 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 THF를 진공에서 제거하였다. 수성층을 1M 염산 (30 mL)으로 산성화시키고, 고체 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (2.22 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 12.75 (s, 1H); m/z 399 (M+H)+
에틸 4-({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(1,3-티아졸-2- 일아미노 ) 카르보닐 ]페닐}옥시) 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00018
DCM (170 mL) 중 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아 미드 (3.06g), 4-에톡시카르보닐페닐보론산 (3.0g), 구리 (II) 아세테이트 (3.0g), 트리에틸아민 (7.6 mL) 및 갓 활성화된 4Å 분자체 (12g)를 실온 및 대기압 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, DCM (2 x 50 mL)로 세척하고, DCM을 진공에서 제거하여 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 1M 염산 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (2.64 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H); m/z 427 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]- N -1,3-티아졸-2- 일벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00019
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (11.2 g)를 트리플루오로아세트산 (60 mL)에 용해시키고 티오아니솔 (17.8 mL)로 처리하였다. 트리플루오로아세트산을 진공에서 제거하기 전에 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하도록 하였다. 잔류물을 이소헥산 (100 mL)으로 처리하고 추가의 이소헥산 (2 x 20 mL)으로 세척하기 이전에 고체를 여과 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기물을 물 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하고, 진공에서 증발시키기 전에 건조시켜 (MgSO4) 고체를 수득하고 이를 이소헥산 (200 mL)으로 세척하고 진공에서 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (7.18 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 6H), 4.55 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.44 (s, 1H); m/z 279 (M+H)+, 277 (M-H)-
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐 메틸)옥시 ]- N -1,3-티아졸-2- 일벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00020
0℃로 냉각된 DCM (400 mL) 중 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (20 g)의 용액에 염화옥살릴 (12.2 mL) 및 DMF (0.4 mL)을 교반하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 16시간 동안 교반한 후, 유기물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (100 mL)으로 공비화하였다. 미정제 물질을 DCM (200 mL)에 용해시키고 이를 DCM (200 mL) 중 2-아미노티아졸 (10.5 g) 및 디이소프로필에틸아민 (24.3 mL)의 교반된 현탁액에 천천히 첨가하였다. 유기물을 진공에서 제거하기 이전에 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고 1M 수성 염산 (300 mL)으로 세척하였다. 수성층을 추가의 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하고, 혼합된 유기물을 식염수 (75 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 목적하는 화합물을 수득하고 (28 g), 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 6H), 4.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.33-7.47 (brm, 6H), 7.55 (d, 1H); m/z 369 (M+H)+, 367 (M-H)-;
1H NMR 스펙트럼은 또한 소량의 에틸 아세테이트와 일치하는 신호를 포함하였다.
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐 메틸)옥시 ]벤조산
Figure 112006067161865-PCT00021
THF:메탄올 (300 mL)의 1:1 혼합물 중의 메틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페 닐메틸)옥시]벤조에이트 (37 g) 용액에 4M 수산화나트륨 용액 (150 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 이어서 유기물을 진공에서 제거하였다. 수성층을 염산 (2M)을 이용하여 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 혼합하고, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켜 목적하는 화합물을 수득하고 (33.5 g), 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H)
메틸 3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00022
DMF (250 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 (25 g)의 용액에 무수 탄산칼륨 (297 mmol), 및 벤질 브로마이드 (143 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기물을 혼합하고 추가의 물, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켜 목적하는 화합물을 수득하고 (37 g) 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H)
메틸 3-히드록시-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00023
DMF (180 mL) 중 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트 (0.1 mol)의 교반된 용액에 분말 탄산칼륨 (0.2 mol) 및 2-요오도프로판 (0.1 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1000 mL)을 붓고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 물 (2회) 및 식염수로 순차적으로 세척하고; 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켜 담황색 오일 (12.6 g)로 미정제 생성물을 수득하였다. 이를 톨루엔 (40 mL)으로 처리하고 밤새 방치하였다. 불용성 물질 (출발 페놀)을 여과로 제거하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 (10%에서 15% v/v까지 증가)를 포함하는 헥산으로 용출시켜 크로마토그래피 (2 x 90 g 바이오티지 실리카 카트리지)하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였는데 (25% 수율), 이는 유사한 절차에 의해 제조된 샘플과 동일함이 tlc로 확인되었다.
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5 - 4.6 (헵트, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)
실시예 2: 3- 클로로 -4-{3-(1- 메틸에틸 ) 옥시 -5-[(1,3-티아졸-2- 일아미노 )카르보닐] 페녹시 }- N -(2- 메톡시에틸 ) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00024
DMF (2 mL) 중 3-클로로-4-({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노)카르보닐] 페닐}옥시)벤조산 (107 mg), HATU (122 mg) 및 2-메톡시에틸아민 (38 mg)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 mL). 혼합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 용리액으로 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (85 mg).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.4 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.6 (t, 1H); m/z 486 (M+H)+.
유사한 방식으로, 실시예 2a도 제조하였다:
Figure 112006067161865-PCT00025
실시예 2를 위해 필요한 산은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
3- 클로로 -4-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(1,3-티아졸-2- 일아미노 )카르보닐] 페닐 } 옥시 )벤조산
Figure 112006067161865-PCT00026
THF (30 mL) 중 메틸 3-클로로-4-({3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(1,3-티아졸-2-일아미노) 카르보닐]페닐}옥시)벤조에이트 (950 mg)의 용액을 물 (15 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (237 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 THF를 진공에서 제거하였다. 수성층을 1M 염산 (5.3 mL)으로 산성화하고, 고체 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 목적하는 산을 수득하였다 (880 mg).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 4.7-4.8 (m, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 12.75 (s, 1H)
메틸 3- 클로로 -4-({3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(1,3-티아졸-2- 일아미노 )카르보닐] 페닐 } 옥시 ) 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00027
아세토니트릴 (5 mL) 중 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (208 mg) 및 메틸 3-클로로-4-플루오로벤조에이트 (141 mg)의 용액에 탄산칼륨 (104 mg)을 첨가하고 교반된 혼합물을 'Smith Creator Microwave' 에서 160℃, 30분 동안 가열하였다. 혼합물 실온 및 대기압으로 복귀시키고, 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 이소헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하는 에스테르를 수득하였다 (178 mg).
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 3.9 (s, 3H), 4.5-4.6 (m, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H); m/z 447 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 합성은 실시예 1에 상기 기술되어 있다.
실시예 3: 할로겐화 설폰아미드의 제조를 위한 일반 절차
DCM (2 mL) 중 적절한 아민 (1.8 mmol)의 용액에, DCM (2 mL) 중의 염화설포닐 (0.72 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 염산 (4 mL)으로 처리하고 유기물을 분리하였다. 진공에서 증발시켜 미정제 플루오로설폰아미드를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
아세토니트릴 (3 mL) 중 미정제 플루오로설폰아미드 (7.2 mmol)의 용액에, 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 'Smith Creator Microwave'에서 170℃, 100분간 가열하고, 여과하고 생성된 유기물을 진공에서 증발시켰다. 이후 잔류물을 이소헥산 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 Redisep (12 g, SiO2) 카트리지 상에서 Isco Optix 크로마토그래피 시스템을 이용하여 크로마토그래피하여, 목적하는 화합물을 수득하였다.
상기 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여, 실시예 3a-3e를 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드로부터 제조하였다:
Figure 112006067161865-PCT00028
$상기 실시예를 위해 필요한 설폰아미드를 1:1 비율의 아민:염화설포닐을 이용하여 제조하고, 1M 수성 수산화나트륨으로 처리하여 단리시켰다.
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 합성은 상기 실시예 1에 기술되어 있다.
실시예 4: 3-(1- 메틸에틸 ) 옥시 -5-[4-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페녹시 ]- N -1,3-티아졸-2- 일벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00029
DCM (10 mL) 중 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드 (280 mg), 4-(메탄설피닐)벤젠보론산 (368 mg), 구리 (II) 아세테이트 (363 mg), 트리에틸아민 (0.7 mL) 및 갓 활성화된 4Å 분자체 (1.4 g)의 용액을, 실온 및 대기압 하에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, DCM (2 x 10 mL)을 세척하고, DCM을 진공에서 제거하여 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 1M 염산 (35 mL) 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 잔류물을 용리액으로서 이소헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (180 mg).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 4.74 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 12.62 (bs, 1H); m/z 417 (M+H)+
하기 실시예를 유사한 방식으로 합성하였다:
Figure 112006067161865-PCT00030
$DCM 중의 0-2% 메탄올로 용출시키는 추가의 크로마토그래피 필요.
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드의 합성은 상기 실시예 1에 기술되어 있다.
실시예 5: 3-[4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 페녹시 ]-5-(1- 메틸에틸 ) 옥시 - N -(1-메틸-1H- 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00031
DCM (2 mL) 중 3-{[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시] 벤조산 (0.3 mmol)의 교반된 용액에 염화옥살릴 (50 ㎕) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 증발시켜 생성된 산 클로라이드를 DCM (1 mL)에 용해시키고, DCM (2 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.38 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 2M 염산으로 2회 세척한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 식염수로 포화시켰다. 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과, 증발시켜 생성물을 수득하였다 (84% 수율).
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.25 (br m, 4H), 8.70 (br s, 1H); m/z 447 (M+H)+
3-{[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산의 제조는 하기 기술된다:
3-{[4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 페닐 ] 옥시 }-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]벤조산
Figure 112006067161865-PCT00032
THF (2 mL) 중 메틸 3-{[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]옥시}-5-[(1-메틸 에틸)옥시]벤조에이트 (0.31 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 (0.62 mmol) 및 물 (0.35 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 추가의 수산화리튬 (0.31 mmol) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 3시간 동안 교반하고, 2M 염산으로 산성화시키고 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 혼합된 유기층들을 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 여과, 증발시켜 생성물을 수득하였다 (약 100% 수율).
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (m, 1H); m/z 368 (M+H)+, 366 (M-H)-
메틸 3-{[4-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 페닐 ] 옥시 }-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00033
메틸 3-[(4-브로모페닐)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 (0.74 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 (0.81 mmol)을 디메톡시에탄 및 2M 탄산나트륨 (6 mL)의 1:1 혼합물에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.015 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 80℃에서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과한 후 진공에서 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 및 2M 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 실리카 상에서 용리액으로서 이소헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 크로마토그래피하여 목적하는 에스테르를 수득하였다 (43% 수율).
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (br m, 3H), 7.35 (br s, 1H); m/z 382 (M+H)+
메틸 3-[(4- 브로모페닐 ) 옥시 ]-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00034
DCM (500 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 (0.024 mol), 4-브로모페닐 보론산 (0.048 mol), 구리 (II) 아세테이트 (0.048 mol), 트리에틸아민 (0.12 mol) 및 갓 활성화된 4Å 분자체 (25 g)의 용액을 실온 및 대기압 하에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM을 진공에서 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 및 2M 염산 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 포화 수성 탄산수소나트륨, 식염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 실리카 상에서 이소헥산 중 10-40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로, 목적하는 에스테르를 수득하였다 (56% 수율).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.55 (d, 2H); m/z 367 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트의 합성은 상기 실시예 1에 기술되어 있다.
실시예 6: 3-[(4-푸란-3- 일페닐 ) 옥시 ]-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]- N -(1- 메틸 -1H-피라졸-3-일) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00035
실시예 5에 대해 상기 기술된 방식과 유사하게, 3-[(4-푸란-3-일페닐)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드를 3-[(4-푸란-3-일페닐)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산으로부터 제조하였다.
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H); m/z 418 (M+H)+
3-[(4-푸란-3-일페닐)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산을 실시예 5에 기술된 3-{[4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐]옥시}-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산과 유사한 방식으로 메틸 3-[(4-브로모페닐)옥시]-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트로부터 제조하였다.
3-[(4-푸란-3- 일페닐)옥시 ]-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조산
Figure 112006067161865-PCT00036
메틸 3-[(4-푸란-3- 일페닐 ) 옥시 ]-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00037
실시예 7: 아미드 합성에 대한 일반 절차 - HATU 커플링
디이소프로필에틸아민 (2.5 당량)을 DMF (20 mL) 중 3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산 (1 당량), HATU (1.25 당량) 및 아민 (1.25 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 용해된 초기 현탁액은 어두운 오렌지색 용액으로 변하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비화하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 혼합하고 1M 염산으로 순차적으로 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 식염수로 포화시켰다. 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이를 이소헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 목적하는 화합물을 수득하였다 (40-70% 수율).
상기 방법을 사용하여, 실시예 7a-7c를 제조하였다:
Figure 112006067161865-PCT00038
#실시예 7c는 닫힌계에서 이소헥산을 증기 확산시켜 에틸아세테이트 중의 화합물 용액으로 만들고, 이어서 혼합물을 실온에서 4일에 걸쳐 mpt 145-147℃에서 천천히 증발시켜 결정화시킬 수 있다.
실시예 7a-7c의 합성을 위해 필요한 산은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산
Figure 112006067161865-PCT00039
THF (90 mL) 중 메틸 3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조에이트 (15.1 mmol)의 용액을 1M 수산화나트륨 (37 mmol) 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 13시가 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류 용액을 물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 수용액을 1M 시트르산 용액으로 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 40 mL). 추출물을 혼합하고, 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (82% 수율).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.2(d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.95 (d, 2H); m/z 349 (M-H)-
메틸 3-{(1- 메틸에틸 ) 옥시 }-5-{[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ] 옥시 } 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00040
DCM (250 mL) 중의 메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트 (24 mmol), 보론산 (1.1 당량), 구리 (II) 아세테이트 (1.1 당량), 트리에틸아민 (5 당량) 및 갓 활성화된 4Å 분자체 (31 g)의 현탁액을 실온 및 대기압 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM을 진공에서 제거하여 잔류 오일을 에틸 아세테이트 및 1-2M 염산 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피(용리액으로서 이소헥산 중 10-40% 에틸 아세테이트)하여 목적하는 에스테르를 수득하였다 (64% 수율).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.25 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.2(d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.95 (d, 2H); m/z 365 (M+H)+
메틸 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]벤조에이트의 합성은 상기 실시예 1에 기술되어 있다.
실시예 8: 아미드 합성에 대한 일반 절차 - 옥시염화인 커플링
옥시염화인 (0.75 mmol; 1.5 당량)을 피리딘 (5 mL) 중 3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산 (0.5 mmol) 및 적절한 아민 (1.25 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 수취하였다. 혼합물을 물, 1M 시트르산 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하여, 이를 이소헥산 중 30-90% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로, 목적하는 생성물을 수득하였다 (~20% 수율).
상기 방법을 이용하여, 실시예 8a 및 8b를 제조하였다:
Figure 112006067161865-PCT00041
3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산의 합성은 상기 실시예 7에 기술되어 있다.
실시예 9: 아미드 합성에 대한 일반 절차 - 염화옥살릴 커플링
무수 DCM (2 mL) 중 3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산 (0.285 mmol)의 교반된 용액에, 아르곤 하에 염화옥살릴 (2 당량) 및 DMF (1 방울)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1-2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 미정제 혼합물을 피리딘 (2 mL) 중에서 수취하고 적절한 아민 (2.2 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하거나, 또는 필요하다면 가열하고, TLC 및/또는 LCMS로 모니터링하였다. 피리딘을 진공에서 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 1M 시트르산 및 식염수 용액으로 순차 적으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시키며, 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (이소헥산 중 30-90% 에틸 아세테이트로 용출)하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (보통 35-40% 수율).
유사한 방식으로, 실시예 9a-9c를 제조하였다:
Figure 112006067161865-PCT00042
3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산의 합성은 상기 실시예 7에 기술되어 있다.
실시예 10: N -{4-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1,3-티아졸-2-일}-3-(1- 메틸에틸 ) 옥시 -5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시 ] 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00043
THF (4 mL) 중 N-{4-클로로메틸-1,3-티아졸-2-일}-3-(1-메틸에틸)옥시-5-[4-(메틸설포닐)페녹시]벤즈아미드 (1.0 mmol)의 용액에 THF (10 mL, 2M 용액) 중 디메틸아민을 첨가하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 수취하였다. 혼합물을 1M 수산화나트륨 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 20-80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (15% 수율).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.3 (d, 6H), 2.2 (s, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H); m/z 490 (M+H)+, 488 (M-H)-
실시예 10을 위해 필요한 클로로메틸티아졸은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
N -{4- 클로로메틸 -1,3-티아졸-2-일}-3-(1- 메틸에틸 ) 옥시 -5-[4-( 메틸설포닐 ) 페녹시] 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00044
DCM (10 mL) 중 3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산 (1.0 mmol)의 교반된 용액에 1 방울의 DMF 및 염화옥살릴 (2.0 mmol; 2.0 당량)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM으로 공비화하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 DCM 중 4-클로로메틸티아졸-2-일아민 (1.0 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.5 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이소헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (53% 수율).
1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 6H), 2.2 (s, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H)
3-{(1-메틸에틸)옥시}-5-{[4-(메틸설포닐)페닐]옥시}벤조산의 합성은 상기 실시예 7에 기술되어 있다.
4-클로로메틸티아졸-2-일아민의 제조는 문헌 (J. Indian Chem . Soc., 1960, 37, 241)에 기술되어 있다.
실시예 11: 3-{[4-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )-2- 클로로페닐 ] 옥시 }-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00045
탄산칼륨 (300 mg, 2.18 mmol)을 DMF (5.0 mL) 중의 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 (300 mg, 0.81 mmol) 및 1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]아제티딘 (269 mg, 1.31 mmol)에 첨가하고 교반된 혼합물을 'Smith Creator Microwave'에서 160℃, 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도 및 대기압으로 하고 진공으로 감압하였다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (394 mg)
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 2.37 (quin, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.20- 4.20 (brm, 4H), 4.59 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.43 (brs, 1H); m/z 469, 471 (M+H)+
실시예 11을 위해 필요한 페놀은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]- N -(1-메틸-1 H -피라졸-3- 일 )벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00046
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (51 g; 0.14 mol)를 메탄올 (500 mL) 및 THF (500 mL) 중에 용해시키고 플라스크를 비우고 아르곤으로 일소하였다 (3회). 10% 탄소상 팔라듐 (5.1 g)을 첨가하고 플라스크를 추가로 비우고 최종적으로 수소 기체로 일소하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 비우고 질소로 일소하였다 (3회). 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트을 첨가하고 여과 목적하는 화합물을 수득하였다 (30.5 g). 제2 수득물도 동일한 방법으로 수득하였다 (4.0 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (sept, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H); m/z 276 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]- N -(1-메틸-1 H -피라졸-3- 일 )-5-[(페닐 메틸)옥시 ]벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00047
DMF (2 방울)를 DCM (700 mL) 중 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (40.0 g, 0.14 mol) 및 염화옥살릴 (14.6 mL, 0.17 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 DCM 및 초과의 염화옥살릴을 진공에서 증발시켰다. 잔류 산 클로라이드를 DCM (300 mL)에 용해시키고 DCM (300 mL) 중 1-메틸-3-아미노피라졸 (14.25 g, 0.147 mol) 및 트리에틸아민 (41 mL, 0.29 mol)에 0℃에서 적가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반하였다. DCM을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 1N 염산 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL) 및 식염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (51 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50 (sept, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H). m/z 366 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산의 제조는 실시예 1에 기술하였다.
1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)카르보닐]아제티딘의 제조는 하기 기술되어 있다:
1-[(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )카르보닐] 아제티딘
Figure 112006067161865-PCT00048
DCM (50 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로벤조산 (1.74 g, 10.0 mmol)의 용액에 염화옥살릴 (1.05 mL, 12.0 mmol) 및 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 DCM 및 초과의 염화옥살릴을 진공에서 증발시켰다. 잔류 산 클로라이드 및 아제티딘 히드로클로라이드 (1.12 g, 12 mmol)를 DCM (25 mL) 중에서 수취하고 트리에틸아민 (4.18 mL, 30 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. DCM을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이 트 (100 mL) 및 1N 염산 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/이소헥산으로 결정화하여 표제화합물을 수득하였다 (1.64 g).
1H NMR δ (CDCl3): 2.4 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)
실시예 12: 3-{[4-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )-2- 플루오로페닐 ] 옥시 }-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00049
DMF (5 mL) 중 3-플루오로-4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조산 (300 mg, 0.73 mmol), HATU (590 mg, 1.52 mmol) 및 아제티딘 히드로클로라이드 (138 mg, 1.45mmol)의 현탁액에, 디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 mL). 혼합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하 는 화합물을 수득하였다 (190 mg).
1H NMR δ (CDCl3): 1.38 (d, 6H), 2.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.20-4.42 (m, 4H), 4.58 (sept, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 8.44 (brs, 1H); m/z 453 (M+H)+
실시예 12를 위해 필요한 산은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
3-플루오로-4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1 H -피라졸-3- 일 )아미노] 카르보닐 }페닐)옥시]벤조산
Figure 112006067161865-PCT00050
이전 반응으로부터 단리된 메틸 3-플루오로-4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조에이트 및 3-플루오로-4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조산 (0.75 g, 1.76 mmol)의 혼합물을 THF (30 mL)에 용해시키고 물 (15mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.37 g, 8.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 THF를 진공에서 제거하였다. 수성층을 1M 염산 (10 mL) 으로 산성화하고, 고체 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (0.57 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.29 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.71 (sept, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 10.83 (brs, 1H). m/z 414 (M+H)+
메틸 3- 플루오로 -4-[(3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-{[(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]카르보닐} 페닐 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00051
탄산칼륨 (500 mg, 3.64 mmol)을 DMF (5.0 mL) 중 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 (500 mg, 1.82 mmol) 및 메틸-3,4-디플루오로벤조에이트 (370 mg, 2.18 mmol)의 혼합물에 첨가하고 교반된 혼합물을 'Smith Creator Microwave'에서 160℃, 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온 및 대기압으로 하고 진공에서 감압시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, pH 4로 하고 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하고, 식염수 (10 mL)로 세척 및 건조시켜 (MgSO4), 목적하는 화합물 및 3-플루오로-4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조산의 혼합물을 수득하였다 (0.75 g). 상기 혼 합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
m/z 428 및 414 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 11에 기술되어 있다.
실시예 13: 3-{[4-( 아제티딘 -1- 일카르보닐 ) 페닐 ] 옥시 }-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]- N -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00052
DMF (5 mL) 중 4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조산 (300 mg, 0.63 mmol), HATU (600 mg, 1.60 mmol) 및 아제티딘 히드로클로라이드 (150 mg, 1.52 mmol)의 현탁액에, 디이소프로필에틸아민 (0.56 mL, 3.04 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 mL). 혼합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (120 mg).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 2.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.75 (sept, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 10.80 (brs, 1H); m/z 435 (M+H)+
실시예 13을 위해 필요한 산은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1 H -피라졸-3- 일 )아미노] 카르보닐 }페닐)옥시]벤조산
Figure 112006067161865-PCT00053
THF (580 mL) 중 에틸 4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조에이트 (14.74 g, 0.035 mol)의 용액을 물 (290 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (7.31 g, 0.175 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 THF를 진공에서 제거하였다. 수성층을 1M 염산 (10 mL)으로 산성화시키고, 고체 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (12.6 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.28 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.71 (sept, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.98 (d, 2H), 10.85 (brs, 1H), 12.80 (brs, 1H). m/z 396 (M+H)+
에틸 4-[(3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-{[(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일)아미노]카르보닐} 페닐 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00054
탄산칼륨 (1g, 7.26 mmol)을 DMF (18 mL) 중 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드 (1 g, 3.63 mmol) 및 에틸-4-플루오로벤조에이트 (672 mg, 3.99 mmol)의 혼합물에 첨가하고 교반된 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 가열하였다. 에테르 (100 mL)를 첨가하고 물 (3 x 50 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용축시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (0.6 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.35 (m, 9H), 3.78 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 4.58 (sept, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.51 (s, 1H). m/z 424 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤즈아미드의 제조는 실시예 11에 기술되어 있다.
실시예 14: 3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-[(4-{[메틸(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]카르보닐} 페닐 ) 옥시 ]- N -(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00055
DMF (4 mL) 중 4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조산 (250 mg, 0.61 mmol), HATU (480 mg, 1.27 mmol) 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 (170 mg, 1.21 mmol)의 현탁액에, 디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.24 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 15 mL). 혼합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 잔류물을 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (52 mg).
1H NMR δ (CDCl3): 1.29 (d, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.80 (m, 6H), 4.70 (sept, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.50 (s, 1H). m/z 524 (M+H)+
실시예 14를 위해 필요한 산은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다:
4-[(3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-{[(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노]카르보닐} 페닐 ) 옥시 ]벤조산
Figure 112006067161865-PCT00056
THF (105 mL) 중 에틸 4-[(3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-{[(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노]카르보닐}페닐)옥시]벤조에이트 (2.8 g, 6.35 mmol)의 용액을 물 (53 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (1.33 g, 31.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 THF를 진공에서 제거하였다. 수성층을 1M 염산 (30 mL)으로 산성화하고, 고체 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 목적하는 화합물을 수득하였다 (2.6 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 4.72 (sept, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.97 (d, 2H). m/z 414 (M+H)+
에틸 4-[(3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]-5-{[(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)아미노]카르보닐} 페닐 ) 옥시 ] 벤조에이트
Figure 112006067161865-PCT00057
탄산칼륨 (9.38 g, 68 mmol)을 DMF (160 mL) 중 3-히드록시-5-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)벤즈아미드 (10 g, 34 mmol) 및 에틸-4-플루오로벤조에이트 (6.71 g, 41 mmol)의 혼합물에 첨가하고 교반된 혼합물을 115℃에서 72시간 동안 가열하였다. 에테르 (300 mL)를 첨가하고 물 (3 x 100 mL), 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 5 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (2.8 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (m, 9H), 2.45 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 4.77 (sept, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 13.38 (brs, 1H). m/z 442 (M+H)+
3-히드록시-5-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]- N -(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일) 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00058
3-[(1-메틸에틸)옥시]-N-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-5-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (33 g, 86 mmol), 트리플루오로아세트산 (160 mL) 및 티오아니솔 (50.5 mL)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. TFA를 진공에서 제거하고 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 혼합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 마쇄하고 이소헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 세척하여 목적하는 화합물을 수득하였다 (12.8 g).
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.31 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 4.67 (sept, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 13.25 (brs, 1H). m/z 294 (M+H)+
3-[(1- 메틸에틸 ) 옥시 ]- N -(3- 메틸 -1,2,4- 티아디아졸 -5-일)-5-[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 벤즈아미드
Figure 112006067161865-PCT00059
DMF (2 방울)를 DCM (500 mL) 중 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (29.6 g, 0.103 mol) 및 염화옥살릴 (10.78 mL, 0.12 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 DCM 및 초과의 염화옥살릴을 진공에서 제거하였다. 잔류 산 클로라이드를 DCM (220 mL)에 용해시키고 DCM (220 mL) 중 5-아미노-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (12.43 g, 0.108 mol) 및 트리에틸아민 (30.34 mL, 0.216 mol)에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 가온하고 실온에서 72시간 동안 교반하였다. DCM을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 1N 염산 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 (200 mL) 및 식염수 (100 mL)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 20% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로, 목적하는 화합물을 수득하였다 (33 g).
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.51 (sept, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 11.48 (brs, 1H). m/z 384 (M+H)+
3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-[(페닐메틸)옥시]벤조산의 제조는 실시예 1에 기술되어 있다.
생물학적 테스트:
화학식 I의 화합물의 생물학적 효과는 하기 방식으로 테스트할 수 있다:
(1) 효소 활성
재조합 인간 췌장 GLK의 효소 활성은 GLK, ATP 및 글루코스를 배양하여 측정할 수 있다. 생성물 형성 속도(즉 G-6-P)는 분석물을 G-6-P 데히드로게나제, NADP/NADPH 시스템에 커플링하고, 340 nm에서 광학 밀도의 시간에 따른 선형적 증가를 측정함으로써 결정할 수 있다(Matschinsky et al, 1993). 화합물에 의한 GLK의 활성화는 문헌[Brocklehurst et al, Diabetes, 53, 535-541]에 설명된 바와 같이 GLKRP의 존재 또는 부재하에 그러한 분석을 이용하여 평가할 수 있다.
재조합 GLK 및 GLKRP 의 생성
인간 GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989)에 설명된 확립된 기법을 이용하여 인간 간 mRNA로부터 PCR에 의해 얻었다. PCR 프라이머는 문헌(Tanizawa et al, 1991; 및 Bonthorn, D.T. et al, 1994(후에 Warner, J.P. 1995로 정정됨))에 나타낸 GLK 및 GLKRP cDNA 서열에 따라 설계하였다.
블루스크립트 ( Bluescript ) II 벡터에서의 클로닝
GLK 및 GLKRP cDNA는 문헌(Yanisch-Perron C et al)에서 사용되는 것과 유사한 재조합 클로닝 벡터 시스템인 pBluescript II(Short et al 1998)를 사용하여 이. 콜리에서 클로닝하였는데, 이는 박테리오파지 T3 및 T7 프로모터 서열에 의해 플랭킹된 다중의 독특한 제한 부위를 함유하는 폴리링커 DNA 단편을 가진 colEI계 레플리콘; 필라멘트상 파지 복제 기원 및 암피실린 약물 내성 마커 유전자를 포함 하였다.
형질전환
일반적으로, 이. 콜리 형질전환은 전기 영동에 의해 수행되었다. 균주 DH5a 또는 BL21(DE3)의 400 ㎖ 배양물은 L-육즙(broth)에서 0.5의 OD 600으로 성장시키고, 2,000g에서 원심분리에 의해 수거하였다. 세포를 빙냉 탈이온수에서 2 회 세척하고, 10% 글리세롤 1 ㎖에 재현탁시켰으며, -70℃에서 분액으로 저장하였다. 결찰 혼합물은 밀리포어(Millipore) V 시리즈TM 멤브레인(0.0025 mm 공극 크기)을 사용하여 탈염하였다. 세포 40 ㎖를 얼음 상에서 10 분 동안 0.2 cm 전기 영동 큐벳 중에서 결찰 혼합물 또는 플라스미드 DNA 1 ㎖로 항온 처리한 다음, 0.5 k Vcm-1, 250 mF에서 Gene PulserTM 장치(바이오라드)를 사용하여 펄스화하였다. 형질전환체는 10 mg/㎖의 테트라실린 또는 100 mg/㎖의 암피실린으로 보충한 L-아가 상에서 선택하였다.
발현
GLK는 N-말단 메티오닌에 직접 인접한 6-His 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는, 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pTB375NBSE로부터 발현하였다. 대안으로, 다른 적당한 벡터는 pET21(+)DNA, Novagen, 카테고리 번호 697703이다. 6-His 태그를 사용하여 Qiagen으로부터 구입한 니켈-니트릴로트리아세트산 아가로스로 패킹된 칼럼(카테고리 번호 30250) 상에서 재조합 단백질을 정제하였다.
GLKRP는 C-말단 FLAG 태그를 함유하는 재조합 단백질을 생성하는 이. 콜리 BL21 세포 내 벡터 pFLAG CTC(IBI 코닥)로부터 발현하였다. 단백질은 초기에 DEAE 세파로스 이온 교환 후, 시그마-알드리치에서 구입한 M2 항FLAG 면역친화성 칼럼(카테고리 번호 A1205) 상에서 최종 정제를 위하여 FLAG 태그를 이용하여 정제하였다.
(2) 경구 글루코스 부하 시험( Oral Glucose Tolerance Test , OGTT )
경구 글루코스 부하 시험을 실험 전에 2주 이상 동안 고지방 식단(45 % kcal 지방)을 섭취한 의식이 있는 Zucker 비만 fa/fa 래트(12-13 주령 이상)에 대해 수행하였다. 상기 동물을 실험용으로 사용 전에 2시간 동안 절식시켰다. 시험 화합물 또는 비히클을 체중 1 kg 당 2 g의 용량으로 글루코스 용액의 경구 투여 전에 120분 동안 경구 급여하였다. 혈중 글루코스 농도를 Accucheck glucometer를 사용하여 글루코스 투여 전과 후 다른 시간 때(60분의 시간 코스)에 꼬리로부터 혈액 샘플을 채취하여 측정하였다. 혈중 글루코스 농도의 시간 곡선을 만들고 120분 동안의 곡선 아래 면적(area-under-the-curve, AUC)을 계산하였다(글루코스 투여 시점은 0 시간). 퍼센트 억제는 0 퍼센트 억제로서 비히클-대조군에서 AUC를 이용하여 측정하였다.
Figure 112006067161865-PCT00060
Figure 112006067161865-PCT00061
실시예 7c 실시예 II107
본 발명의 화합물은 일반적으로 약 500nM 미만의 EC50를 갖는 글루코키나아 제에 대한 활성을 갖는다. 예를 들어, 실시예 7c는 50nM의 EC50를 갖는다.
WO 03/015774의 실시예 7c 및 실시예 II107은 광범위하게 유사한 EC50 수치를 가진다. 그러나 실시예 7c는 월등한 경구 노출을 가지며 10 mg/kg에서 18% OGTT 활성을 가지지만, WO 03/015774의 실시예 II107은 10 mg/kg에서 활성이 아니다.
참조문헌
1 Printz, R. L., Magnuson, M. A. and Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-96
2 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-87
3 Froguel, P., Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., Sun, F., Lesage, S., Stoffel, M., Takeda, J. and Passa, P. (1993) New England Journal of Medicine 328, 697-702
4 Bell, G. I., Pilkis, S. J., Weber, I. T. and Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58, 171-86
5 Velho, G., Petersen, K. F., Perseghin, G., Hwang, J. H., Rothman, D. L., Pueyo, M. E., Cline, G. W., Froguel, P. and Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-61
6 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger, C., Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C., Matschinsky, F. M. and Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
6a Gloyn, A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley, P., Shiota, C., Buettger, C., Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M., and Hattersley, A.T.; Diabetes 52: 2433-2440
7 Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt, M. A., Matschinsky, F. M. and Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-30
8 Caro, J. F., Triester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Frazier, N. L. and Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-22
9 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L., Fanelli, B., Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M. and Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-95
10 Shiota, M., Postic, C., Fujimoto, Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan, D., Grimsby, J., Grippo, J. F., Magnuson, M. A. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-9
11 Ferre, T., Pujol, A., Riu, E., Bosch, F. and Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-30
12 Seoane, J., Barbera, A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C. B. and Guinovart, J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-8
13 Moore, M. C., Davis, S. N., Mann, S. L. and Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-53
15 Lynch, R. M., Tompkins, L. S., Brooks, H. L., Dunn-Meynell, A. A. and Levin, B. E. (2000) Diabetes 49, 693-700
16 Roncero, I., Alvarez, E., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57
17 Yang, X. J., Kow, L. M., Funabashi, T. and Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763-1772
18 Schuit, F. C., Huypens, P., Heimberg, H. and Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-11
19 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25, Supp5, S68-S72
20 Alvarez, E., Roncero, I., Chowen, J. A., Thorens, B. and Blazquez, E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-7
21 Mobbs, C. V., Kow, L. M. and Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-54
22 Levin, B. E., Dunn-Meynell, A. A. and Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, R1223-31
23 Spanswick, D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D. and Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-5
24 Spanswick, D., Smith, M. A., Mirshamsi, S., Routh, V. H. and Ashford, M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-8
25 Levin, B. E. and Dunn-Meynell, A. A. (1997) Brain Research 776, 146-53
26 Levin, B. E., Govek, E. K. and Dunn-Meynell, A. A. (1998) Brain Research 808, 317-9
27 Levin, B. E., Brown, K. L. and Dunn-Meynell, A. A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe, I. C., Boden, P. R. and Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365-77
29 Fujimoto, K., Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe, Y. and Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-82
30 Kurata, K., Fujimoto, K. and Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-51
31 Kurata, K., Fujimoto, K., Sakata, T., Etou, H. and Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-20
32 Jetton T.L., Liang Y., Pettepher C.C., Zimmerman E.C., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M., and Magnuson M.A., J. Biol. Chem., Feb 1994; 269: 3641 - 3654 .
33 Reimann F. and Gribble F. M., Diabetes 2002 51: 2757-2763
34 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Science, Vol 290, Issue 5498, 1959-1962 , 8 December 2000

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112006067161865-PCT00062
    식 중,
    R1은 메틸이고;
    R2는 -C(O)NR4R5, -SO2NR4R5, -S(O)pR4 및 HET-2로부터 선택되며;
    HET-1은 2-위치의 질소 원자 및 임의로는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-결합 헤테로아릴 고리이며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자, 또는 고리 질소 원자(단, 이는 4급화되지는 않음) 상에서 R6으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되며;
    HET-2는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원, C- 또는 N-결합 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며, 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R7로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되고;
    R3은 할로, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시 및 시아노로부터 선택되며;
    R4는 수소, (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 (1-4C)알킬이며;
    또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있고;
    R6은 (1-4C)알킬, 할로, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, (1-4C)알킬S(O)p(1-4C)알킬, 아미노(1-4C)알킬, (1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬, 디(1-4C)알킬아미노(1-4C)알킬 및 HET-4로부터 독립적으로 선택되며;
    R7은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알콕시(1-4C)알 킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되고;
    HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 4, 5 또는 6-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
    HET-3은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개의 추가의 헤테로원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, N-결합, 7-원, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 내의 황 원자는 임의로는 S(O) 또는 S(O)2기로 산화될 수 있으며; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 R8로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의 치환되거나; 또는
    HET-3은 1개의 추가의 질소 원자 (결합하는 N 원자 이외에)를 임의로 포함하는, 6-10 원 바이시클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴 고리이며, 여기서, -CH2-기는 임의로는 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고; 상기 고리는 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 히드록시 및 R3으로부터 선택된 1개의 치환체로 임의 치환되고;
    R8은 -OR5, (1-4C)알킬, -C(O)(1-4C)알킬, -C(O)NR4R5, (1-4C)알킬아미노, 디(1-4C)알킬아미노, HET-3 (여기서 상기 고리는 비치환됨), (1-4C)알콕시(1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 및 -S(O)pR5로부터 선택되며;
    HET-4는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원, C-또는 N-결합 비치환된 헤테로아릴 고리이며;
    p는 (각 경우에 있어서 독립적으로) 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 또는 1이며;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    단, m이 0인 경우, n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 본 발명의 범위 내에 포함되지 않는 WO2004/076420에 예시된 화합물을 제외한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (S) 구조를 가지는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, HET-1은 5-원 고리인 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5로부터 선택하고 R4 및 R5는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 HET-3에 의해 정의된 헤테로시클릴 고리계를 형성할 수 있는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, HET-3은 4- 내지 6-원 고리인 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(O)NR4R5 및 -SO2NR4R5 로부터 선택되고 R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택하는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -SO2R4이고 R4는 (1-4C)알킬 [HET-2, -OR5, -SO2R5, (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 -C(O)NR5R5로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨], (3-6C)시클로알킬 (R7로부터 선택된 1개의 기로 임의 치환됨) 및 HET-2로부터 선택하는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 HET-2인 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물을, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  11. 약제로서 사용을 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  12. GLK를 통해 매개되는 질병의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  13. 타입 2 당뇨병의 치료용 약제의 제조에서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  14. GLK 매개 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물의 유효량을 투여함으로써 GLK 매개 질병을 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, GLK 매개 질병은 타입 2 당뇨병인 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식 Ⅲ의 산 또는 이의 활성화된 유도체와 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
    화학식 Ⅲ 화학식 IV
    Figure 112006067161865-PCT00063
    (b) 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시키는 단계[또는 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수반하는, 하기 화학식 VII(식 중, P1은 보호기임)의 중간체 에스테르와의 반응 단계]; 또는
    화학식 V 화학식 VI
    Figure 112006067161865-PCT00064
    [식 중, X1은 이탈기이고 X2는 히드록실기이거나, 또는 X1이 히드록실기이고 X2가 이탈기임]
    화학식 V 화학식 VII
    Figure 112006067161865-PCT00065
    (c) 하기 화학식 VIII의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물을 반응시키는 단계[또는 에스테르 가수분해 및 아미드 형성을 수반하는, 하기 화학식 X의 중간체 에스테르와의 반응 단계]; 또는
    화학식 VIII 화학식 IX
    Figure 112006067161865-PCT00066
    [식 중, X3은 이탈기 또는 유기금속성 시약이고 X4는 히드록실기이거나, 또는 X3이 히드록실기이고 X4가 이탈기 또는 유기금속성 시약임]
    화학식 VIII 화학식 X
    Figure 112006067161865-PCT00067
    (d) 하기 화학식 XI의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물을 반응시키는 단계;
    화학식 XI 화학식 XII
    Figure 112006067161865-PCT00068
    [식 중, X5는 이탈기임]
    및 이후에, 필요한 경우,
    (i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ⅱ) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    (ⅲ) 염, 프로드러그 또는 용매화물을 형성시키는 단계
    (상기 모든 식 중, 변수는 달리 언급하지 않는 한, 제1항에 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 것인 방법.
  17. 본원에 예시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 염, 프로드러그 또는 용매화물.
KR1020067019160A 2004-02-18 2005-02-15 화합물 KR20070007104A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0403595A GB0403595D0 (en) 2004-02-18 2004-02-18 Compounds
GB0403595.2 2004-02-18
GB0413388.0 2004-06-16
GB0413388A GB0413388D0 (en) 2004-06-16 2004-06-16 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070007104A true KR20070007104A (ko) 2007-01-12

Family

ID=34889135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067019160A KR20070007104A (ko) 2004-02-18 2005-02-15 화합물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20080312207A1 (ko)
EP (1) EP1718625A1 (ko)
JP (1) JP2007523905A (ko)
KR (1) KR20070007104A (ko)
AR (1) AR048495A1 (ko)
AU (1) AU2005214137B2 (ko)
BR (1) BRPI0507734A (ko)
CA (1) CA2554686A1 (ko)
IL (1) IL177217A0 (ko)
NO (1) NO20064008L (ko)
TW (1) TW200604186A (ko)
UY (1) UY28755A1 (ko)
WO (1) WO2005080360A1 (ko)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2004220234C1 (en) 2003-02-13 2013-01-17 Msd K.K. Novel 2-pyridinecarboxamide derivatives
WO2004076420A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
US20080280872A1 (en) * 2004-02-18 2008-11-13 Craig Johnstone Benzamide Derivatives and Their Use as Glucokinase Activating Agents
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2614746C (en) * 2005-07-09 2011-05-10 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
EP1940767A2 (en) * 2005-09-07 2008-07-09 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
KR20080048504A (ko) 2005-09-29 2008-06-02 사노피-아벤티스 페닐- 및 피리디닐-1,2,4-옥사디아졸론 유도체, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
EP2261216A3 (en) 2006-07-24 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazoles as glucokinase activators
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
UY30822A1 (es) * 2006-12-21 2008-07-31 Astrazeneca Ab Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT2197849E (pt) 2007-10-09 2013-04-23 Merck Patent Gmbh Derivados de n-(pirazole-3-il)-benzamida como ativadores de glucoquinase
KR20100117137A (ko) * 2008-02-27 2010-11-02 메르크 파텐트 게엠베하 당뇨병 치료를 위한 카르복사마이드-헤테로아릴유도체
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
EP2324028A2 (en) 2008-08-04 2011-05-25 AstraZeneca AB Therapeutic agents 414
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
WO2010116176A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Astrazeneca Ab Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
US8450494B2 (en) 2009-06-22 2013-05-28 Cadila Healthcare Limited Disubstituted benzamide derivatives as glucokinase (GK) activators
MX2012001228A (es) * 2009-07-31 2012-04-20 Cadila Healthcare Ltd Derivados de benzamida sustituidos como activadores de glucocinasa (gk).
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
BR112012016025A2 (pt) * 2009-12-11 2018-11-06 Astellas Pharma Inc. composto de benzamida
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP2022553490A (ja) * 2019-10-11 2022-12-23 ナンヤン・テクノロジカル・ユニバーシティー 分解性高分子材料

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2750393A (en) * 1954-12-01 1956-06-12 Sterling Drug Inc Iodinated 5-henzamidotetrazoles and preparation thereof
US2967194A (en) * 1958-05-15 1961-01-03 Pennsalt Chemicals Corp 4-trifluoromethylsalicylamides
GB1400540A (en) * 1972-12-06 1975-07-16 Smith Kline French Lab Salicylamides and compositions thereof
US4009174A (en) * 1972-12-08 1977-02-22 The Boots Company Limited Esters of substituted nicotinic acids
GB1437800A (en) * 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
GB1561350A (en) * 1976-11-05 1980-02-20 May & Baker Ltd Benzamide derivatives
FR2344284A1 (fr) * 1976-03-17 1977-10-14 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Nouveaux composes tricycliques a cycle furannique et leur application comme antidepresseurs
US4474792A (en) * 1979-06-18 1984-10-02 Riker Laboratories, Inc. N-Tetrazolyl benzamides and anti-allergic use thereof
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
CA1327358C (en) * 1987-11-17 1994-03-01 Morio Fujiu Fluoro cytidine derivatives
US5466715A (en) * 1991-12-31 1995-11-14 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles
US5661153A (en) * 1994-07-19 1997-08-26 Japan Energy Corporation 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US5510478A (en) * 1994-11-30 1996-04-23 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
US5672750A (en) * 1994-12-16 1997-09-30 Eastman Chemical Company Preparation of aromatic amides from carbon monoxide, an amine and an aromatic chloride
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5712270A (en) * 1995-11-06 1998-01-27 American Home Products Corporation 2-arylamidothiazole derivatives with CNS activity
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
FR2757852B1 (fr) * 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
US6348474B1 (en) * 1997-06-27 2002-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
US6613942B1 (en) * 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6200995B1 (en) * 1998-01-29 2001-03-13 Tularik Inc. PPAR-γ modulators
DE19816780A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Bayer Ag Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6197798B1 (en) * 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
US6610846B1 (en) * 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) * 1999-03-29 2004-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Активаторы глюкокиназы
US6320050B1 (en) * 1999-03-29 2001-11-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
AU1917201A (en) * 1999-11-18 2001-05-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Amide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
WO2001064642A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
AU7049401A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Hoffmann La Roche Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators
AU2406402A (en) * 2000-11-22 2002-06-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd Substituted benzene derivatives or salts thereof
BR0115999A (pt) * 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
US7132546B2 (en) * 2000-12-22 2006-11-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
CN1551866A (zh) * 2001-08-09 2004-12-01 СҰҩƷ��ҵ��ʽ���� 羧酸衍生物化合物及包含这些化合物为活性成分的药物
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JPWO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
GB0226931D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004076420A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
US20050171171A1 (en) * 2003-11-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as FLT-3 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
NO20064008L (no) 2006-09-06
EP1718625A1 (en) 2006-11-08
AU2005214137B2 (en) 2008-05-29
US20080312207A1 (en) 2008-12-18
BRPI0507734A (pt) 2007-07-10
UY28755A1 (es) 2005-09-30
WO2005080360A1 (en) 2005-09-01
AU2005214137A1 (en) 2005-09-01
JP2007523905A (ja) 2007-08-23
AR048495A1 (es) 2006-05-03
IL177217A0 (en) 2006-12-10
CA2554686A1 (en) 2005-09-01
TW200604186A (en) 2006-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005214137B2 (en) Compounds
EP1718624B1 (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents
JP4860606B2 (ja) 糖尿病の処置にｇｌｋアクチベーターとして用いるためのヘテロアリールベンズアミド誘導体
US7902200B2 (en) Chemical compounds
US20080234273A1 (en) Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
US20070287693A1 (en) Benzamide Derivatives That Act Upon The Glucokinase Enzyme
JP2008516936A (ja) ２型糖尿病および肥満の処置において有用であるフェノキシベンズアミド化合物
CN101018773A (zh) 在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物
MXPA06009510A (en) Compounds
MXPA06009511A (en) Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid