PT2197849E - Derivados de n-(pirazole-3-il)-benzamida como ativadores de glucoquinase - Google Patents

Derivados de n-(pirazole-3-il)-benzamida como ativadores de glucoquinase Download PDF

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PT2197849E
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Norbert Beier
Denis Carniato
Christine Charon
Ulrich Emde
Johannes Gleitz
Lars Thore Burgdorf
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Description

1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE N-(PIRAZOLE-3-IL)-BENZAMIDA COMO ATIVADORES DE GLUCOQUINASE"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção tinha o objetivo de encontrar novos compostos com propriedades valiosas, em particular aqueles que podem ser usados para a preparação de medicamentos. A presente invenção relaciona-se com compostos que são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças mediadas por niveis deficientes de atividade de glucoquinase, tais como diabetes mellitus, e métodos para preparar esses compostos. São também fornecidos métodos para tratar doenças e distúrbios caracterizados pela subativação da atividade da glucoquinase ou que podem ser tratados ativando a glucoquinase, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto desta invenção. A identificação de compostos pequenos que especificamente ativam, regulam e/ou modulam a transdução de sinal da glucoquinase é portanto desejável e um objetivo da presente invenção. Para além disso, o objetivo desta invenção foi a preparação de novos compostos para a prevenção e/ou tratamento de Diabetes Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia.
Surpreendentemente verificámos que derivados de N-(pirazole-3-il)-benzamida ativam a glucoquinase; portanto, estes compostos são particularmente adequados para a prevenção e tratamento de Diabetes Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia. Verificou-se que os compostos de acordo com a invenção e os seus sais possuem 2 propriedades farmacológicas muito valiosas sendo ao mesmo tempo bem tolerados. Em particular, eles apresentam efeitos ativadores de glucoquinase. A presente invenção relaciona-se portanto com compostos de acordo com a invenção como medicamentos e/ou componentes ativos de medicamentos no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e com o uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e também com um processo para o tratamento das referidas doenças que compreende a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um doente que necessita dessa administração. 0 hospedeiro ou doente pode pertencer a qualquer espécie de mamifero, por exemplo uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo ratos, ratazanas e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, onde fornecem um modelo para o tratamento de uma doença humana. A diabetes mellitus (DM) é uma doença progressiva muitas vezes associada a obesidade caracterizada pela deficiência em insulina e resistência à insulina ou ambas. A glicose sanguínea em jejum e pós-prandial está elevada, expondo o doente a complicações agudas e crónicas (micro e macrovasculares) conduzindo a cegueira, insuficiência renal, doença cardiaca, enfarte e amputações. A melhoria do controlo glicémico demonstrou diminuir o risco destas complicações. Devido à natureza progressiva da doença, uma estratégia de tratamento progressivo é necessária para manter o controlo glicémico. Há duas formas de diabetes mellitus: tipo 1, ou diabetes juvenil ou diabetes mellitus 3 insulinodependente (IDDM) , e tipo 2, ou diabetes da idade adulta ou diabetes mellitus não insulinodependente (NIDDM). Os doentes de diabetes Tipo 1 têm uma insuficiência absoluta de insulina devida à destruição imunológica das células β pancreáticas que sintetizam e secretam insulina. A diabetes Tipo 2 é mais complexa em termos de etologia e é caracterizada por uma deficiência relativa de insulina, uma ação reduzida da insulina, e resistência à insulina. NIDDM de inicio precoce ou diabetes do jovem no inicio da maturidade (MODY) partilham várias caracteristicas das formas mais comuns de NIDDM cujo inicio ocorre na meia-idade (Rotter et al 1990). Um modo claro de herança (dominante autossómico) foi observado para MODY. Pelo menos, 3 mutações distintas foram identificadas nas familias de MODY (Bell et al. 1996). A importância da Glucoquinase (GK) na homeostase da glicose foi demonstrada pela associação de mutantes de GK com diabetes mellitus em humanos (MODY-2) e por alteração no metabolismo da glicose em ratos transgénicos e ratos de genes inativados (Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999) . A GK, também conhecida como hexoquinase IV ou D, é uma das quatro isozimas de hexoquinase que metabolizam a glicose em glicose 6-fosfato [Wilson, 2004]. A GK é conhecida por se expressar em células neurais/neuroendócrinas, hepatócitos e células pancreáticas e desempenha um papel central na homeostase de todo o organismo [Matschinsky et al. 1996; 2004]. A GK desempenha um papel importante como sensor de glicose para controlar a homeostase da glicose no plasma através do aumento da secreção de insulina pelas células β pancreáticas e do metabolismo da glicose no figado mas também aumentando a secreção de GLP1 pelas células L. As células β, detetoras de glicose no núcleo arqueado do hipotálamo (ARC) podem depender da GK para detetar um aumento de glicose e facilitar a secreção de insulina 4 induzida por glicose. 0 mecanismo de ação múltiplo sugere que ativadores de GK vão exercer os seus efeitos biológicos em doentes diabéticos e obesos melhorando a informação sobre a glicose total do organismo o que fornece expectativas racionais de que o melhoramento da atividade da GK seria uma nova estratégia terapêutica para distúrbios metabólicos. É antecipado que os ativadores de GK vão restaurar a secreção de hormonas pancreáticas apropriadas e incretina em conjunto com a supressão da produção de glicose hepática sem induzir hipoglicémia severa.
TÉCNICA ANTERIOR
Outros derivados da benzamida são divulgados como
ativadores de glucoquinase em WO 03/015774 Al, EP 1 420 784 Bl, WO 2005/080359 Al, WO 2005/080360 Al, WO 2005/121110, WO 2006/040527, WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO
2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041 , WO 2007/007042, WO 2007/017649
Bibliografia
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004 Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41. Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004
Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice
Rifkin and Porte (Eds) NY, 378-413
Bell et al 1996
Froguel et al. 2003
Bali et al. 1995
Postic et al. 1999
5 RESUMO DA INVENÇÃO A invenção relaciona-se com compostos isolados de acordo com a reivindicação 1 cobertos pela fórmula I
em que R1, R2, R3, R4, R“ cada um, independentemente uns dos outros, significa Η, A, OA, Hal, [C(R )2]mAr, [C (R12) 2] mHet, [C(R13)2]mO[C(R13)2]mR , S(0)nR , NR10R11, N02, CN, CONR10Rn, SOnNR10R11,,12 NR10COR11, NR10CONR10R11, 0-Alk-NR10Rn, O[C(R ) 2]mHet, NR10SOnRn,
COR 10 COOR10,so3H, O [C (R12) 2 ] mCONR10R11, 0-Alk-NR10CORn, O [C (R12) 2] mAr, S (0) n [C (R12) 2] mHet ou s (0)n[C(R12)2]mAr, R6, R7 cada um, independentemente um do outro, significa Η, A, [C (R12) 2] mAr, [ C (R12) 2 ] mO [ C (R12) 2 ] mR12, S(0)nR CONR10R11 / NR10CORn, [C (R12) 2] mHet, 12 NR10CONR10R11, NR10Rn, NR10SOnR11, [C (R12) 2 ] m0C0A, CN, COOR10,
COR 10 so3H, SOnNR10R11, O-Alk-NR10Rn, 0 [C (R12) 2] mCONR10Rn, O-Alk-NR^COR11, ,12, O [C (R12) 2] mHet, 0[C(R1/)2]mAr, S (O) n [C (R12) 2] mAr, D significa Ar ou Het, R10, R11 cada um, independentemente um do outro, significa Η, A, Ar ou Het, A significa alquilo ramificado ou não-ramifiçado tendo 1-10 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 não-adjacentes podem ser substituídos por O, S, SO, S02, NH, NA' , NAr, S (O) n [C (R12) 2] mHet ou 6 NHet e/ou por grupos -CH=CH- e/ou adicionalmente 1-7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F, Cl, Br, =S, =NR12 e/ou =0 ou significa cicloalquilo tendo 3-7 átomos de C, que é não substituído ou mono-, di- ou trisubstituido por =0, F, Cl, OH, AO', OAr' , OHet', SOnA', SOnAr', SOnHet', NH2, NHA' , NA'2, NHAr' e/ou NHHET', A' significa alquilo não ramificado ou ramificado tendo 1-6 átomos de alquilo em que 1-7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
Alk significa alquileno não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,
Ar significa fenilo, naftilo ou bifenilo, cada um sendo não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentasubstituido por A, Hal, [C (R12) 2] mAr' , [C (R12) 2] mHet' , 0 [C (R12) 2] mR12, S(0)nR12, NH2, NHA', NA'2, NHAr', NHHet' , N02, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COR12, NR12C0N (R12) 2, NR12SOnR12, COR12, S03H, SOnN (R12) 2r O-Alk-N (R12) 2, 0 [C (R12) 2] mC0N (R12) 2, 0-Alk-NR12C0R12, 0 [C (R12) 2] mHet' , 0[C (R12)2]mAr', S (0) n [C (R12) 2]mHet' e/ou s (0) n [C (R12) 2]mAr' ,
Het significa um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 até 4 átomos de N, 0 e/ou S, que podem ser mono-, di- ou trisubstituido por Hal, A, [C (R122] mAr' [C (R12) 2] mHet' , 0[C(R122]mAr', 0 [C (R12) 2] mHet' , [C (R12)2]mcicloalquilo, [C (R12) 2] m0R12, [C (R12) 2] mN (R12) 2, N02, CN, [C (R12)2]mCOOR12, 0[C (R12)2]mCOOR12, [C (R12) 2] mC0N (R12) 2) [C (R12) 2] mC0NR12N (R12) 2) 0 [C (R12) 2]mC0N (R12) 2, 0[C (R12)2]mCONR12N(R12)2, [C (R12) 2] mNR12C0A, NR12C0N (R12) 2, [C (R12) 2]mNR12S02A, COR12, S02N(R12)2, S(0)mA, =S, =NR2 e/ou =0 (oxigénio da carbonila),
Ar' significa fenilo, naftilo ou bifenilo, em que cada um é não substituído ou mono-, di- ou trisubstituido por Hal, A, OR12, N(R12)2, N02, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12C0A, 7 NR12CON(R12)2, NR12S02A, COR12, S02N(R12)2, S(0)nA, [C (R12)2]mCOOR12 e/ou O [C (R12) 2] mCOOR12,
Het' significa um heterociclo mono- ou biciclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 até 4 átomos de N, 0 e/ou S, que podem ser mono-, di- ou trisubstituido por Hal, A, OR12, N(R12)2, N02, CN, COOR12, CON(R12)2, nr12coa, nr12so2a, COR12, S02N(R12)2, S(0)nA, =S, =NR12 e/ou = 0 (oxigénio de carbonila), R12 significa H ou alquilo não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C ou significa cicloalquilo tendo 3-7 átomos de C, não substituído ou monosubstituído por =0,
Hal significa F, Cl, Br ou I, m significa 0, 1, 2, 3 ou 4, n significa 0, 1 ou 2, e os seus sais farmaceuticamente usáveis e estereoisómeros, incluindo misturas destes em todas as proporções. A invenção relaciona-se com os compostos de fórmula I e seus sais e com um processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a Reivindicação 1 e os seus sais farmaceuticamente usáveis e estereoisómeros, caracterizado por
um composto de fórmula II R2 R1
L
O R3 R4 R5
II 8 em que L significa Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente funcionalmente modificado e R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados correspondentes indicados na Reivindicação 1,
é reagido com um composto de fórmula III R6
N-N^
Alk-D em que
Alk, D, R6 e R7 têm os significados correspondentes indicados na Reivindicação 1 , e/ou uma base ou ácido de fórmula I é convertida em um dos seus sais. A invenção também se relaciona com os estereoisómeros (isómeros E, Z) e os hidratos e solvatos destes compostos. Solvatos dos compostos são tomados para significar aduções de moléculas de solventes inertes nos compostos que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou dihidratos ou alcoolatos.
Os compostos de fórmula I também significam os seus s solvatos farmaceuticamente usáveis. 9
Derivados farmaceuticamente usáveis são tomados para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção.
Derivados do pró-fármaco é tomado para significar compostos de fórmula I que foram modificados, com, por exemplo, grupos alquilo ou acilo, açúcares ou oligopéptidos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos ativos de acordo com a invenção.
Estes incluem também polímeros biodegradáveis derivados dos compostos de acordo com a invenção, como é descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). A expressão "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou componente ativo farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica que é procurada ou pretendida, por exemplo por um investigador ou médico, num tecido, sistema, animal ou humano.
Para além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, comparado com um sujeito correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência: tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, sindrome, condição, queixa, distúrbio ou prevenção dos efeitos secundários ou também a redução no progresso de uma doença, condição, distúrbio ou efeitos secundários ou também a redução da progressão de uma doença, condição ou distúrbio. A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também compreende as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal. A invenção também se relaciona com misturas de compostos de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diastereómeros, por exemplo na proporção de 1:1 , 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. 10
Estas são misturas particularmente preferíveis de compostos estereoisoméricos.
Para todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez, os seus significados são independentes uns dos outros.
Acima e abaixo, os radicais e parâmetros R1, R2, R3, R4 e D têm os significados indicados para a fórmula I, a menos que expressamente indicado de outra forma. A significa alquilo, é não ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferencialmente significa metilo, além disso etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, além disso também pentilo, 1-, 2- ou 3- metilbutilo, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropilo, 1-etil- propilo, hexilo, 1- , 2- , 3- ou 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2- , 2,3- ou 3,3-dimetilbutilo, 1- ou 2- etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropilo, além disso preferencialmente, por exemplo, trifluorometilo. A significa muito particularmente preferencialmente alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferencialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo ou 1,1,1-trifluoroetilo.
Para além disso, A preferencialmente significa alquilo não ramificado ou ramificado tendo 1-10 átomos de C, em que um ou dois grupos CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O e/ou adicionalmente 1-7 átomos de H podem ser substituídos por OH, F e/ou Cl. Cicloalquilo significa preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo.
Alk preferencialmente significa CH2 ou CH2CH2. R1, R3, R5 significam preferencialmente H. 11 R2, R4 preferencialmente significam cada um, independentemente um do outro, OA, Hal, [0 [C (R12) 2] mHet ou 0 [C (R12) 2]mAr, em que R12 preferencialmente significa H. R6, R7 preferencialmente significam cada um, independentemente um do outro H ou A. R6, R7 particularmente preferencialmente significam cada um, independentemente um do outro H ou metilo, etilo, propilo, isopropilo ou butilo. R10, R11 preferencialmente significam H. R12 preferencialmente significa H ou alquilo não ramificado ou ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, particularmente preferencialmente H ou CH3.
Ar significa, por exemplo, fenilo, o-, m- ou p-tolilo, o-, m- ou p-etilfenilo, o-, m- ou p-propilfenilo, o-, m- ou p-isopropilfenilo, o-, m- ou p-tert-butilfenilo, 0-, m- ou p-hidroxif enilo, o-,- m- ou p-nitrofenilo, o-, m- ou p-aminofenilo, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- ou p-(N-metil-aminocarbonil)fenilo, o-, m- ou p-acetamidofenilo, o-, m- ou p-metoxifenilo, o-, m- ou p-etoxifenilo, o-, m-ou p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- ou p-(N,N- dimetilaminocarbonil)fenilo, o-, m- ou p-(N- etilamino)fenilo, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- ou p-fluorofenilo, o-, m- ou p-bromofenilo, o-, m- ou p-clorofenilo, o, m- ou p-(metilsulfonamida)fenilo, o-, m- ou p-(metil- sulfonil)fenilo, o-, m- ou p-cianofenilo, o-, m-ou p-ureidofenilo, o-, m- ou p-formilfenilo, o-, m- ou p-acetilfenilo, o-, m- ou p-aminosulfonilfenilo, o-, m- ou p-carboxifenilo, o-, m- ou p-carboximetilfenilo, o-, m- ou p-carboximetoxifenilo, ainda preferencialmente 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2.6- , 3,4- ou 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenilo, 2,4- ou 2,5-dinitrofenilo, 2,5-ou 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4- 12 cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2,3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6- trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, p-iodofenilo, 3,6- dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo ou 2,5-dimetil-4- clorofenilo.
Ar preferencialmente significa, por exemplo, fenilo que é não substituído ou monosubstituido por SOnNR , preferencialmente metilaminosulfonilo; por SOnA, preferencialmente, SO2CH3; por CONHA, COOA, COOH, CH2COOH ou CH2COOH. Ar muito particularmente é preferencialmente fenilo que é não substituído.
Ar' preferencialmente significa, por exemplo, fenilo que é não substituído ou mono-, di- ou trisubstituído por Hal, A, OH, OA, S02A, COOA ou CN, muito particularmente preferencialmente fenilo que é não substituído ou mono-, di- ou trisubstituído por Hal e/ou A.
Independentemente de outras substituições, Het significa, por exemplo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5-isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinilo, além disso preferencialmente 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ilo, 1- ou 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ilo, 13 1.2.3- tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 4- ou 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6- ou 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- , 6- ou 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-inolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinilo, 5- ou 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-l,4-oxazinilo, além disso preferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ilo ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Os radicais heterociclicos podem também ser parcialmente ou totalmente hidrogenados. Het pode portanto significar também, por exemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ou -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ou 5-furilo, tetrahidro-2- ou -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- ou -3-tienilo, 2.3- dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- ou -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ou -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- ou -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro- 1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ou -4-piranilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxan-2-, -A- ou -5-ilo, hexahidro-1-, -3-ou -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinilo, 1-, 2- ou 3-piperazinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-l,4-oxazinilo, além disso 14 preferencialmente 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- ou 6-ilo, 2,3-(2-oxometilenodioxi)fenilo ou também 3,4- dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-6- ou -7-ilo, além disso preferencialmente 2,3-di-hidrobenzofuranilo ou 2,3-dihidro-2-oxofuranilo.
Het preferencialmente significa um heterociclo monociclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 até 4 átomos de N, 0 e/ou S, que podem ser monosubstituido por A, [C (R12) 2]mCON (R12) 2 e/ou =0 (oxigénio da carbonila) .
Het particularmente preferencialmente significa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo ou piperazinilo, cada um é não substituído ou monosubstituido por A, [C (R12) 2] mC0N (R12) 2 e/ou =0 (oxigénio da carbonila), em que [C (R12) 2] mC0N (R12) 2 preferencialmente significa C0NH2, CONHCH3 ou C0N(CH3)2.
Het' preferencialmente significa um heterociclo monociclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 até 2 átomos de N e/ou 0, que pode ser não substituído ou mono-, di- ou trisubstituido por A, Hal, OH e/ou OA.
Het' particularmente preferencialmente significa um heterociclo monociclico saturado tendo 1 até 2 átomos de N e/ou 0, que pode ser não substituído ou mono- ou disubstituído por A.
Numa forma de realização adicional, Het' muito particularmente significa pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou piperazinilo.
Numa forma de realização adicional, Het' particularmente preferencialmente significa furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou 15 piperazinilo, cada um é não substituído ou mono-, di- ou trisubstituído por A, Hal, OH e/ou OA.
Heterociclo mono- ou bicíclico saturado, insaturado ou aromático significa, por exemplo, 2- ou 3-furilo, 2- ou 3-tienilo, 1-, 2- ou 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolilo, 2-, 4- ou 5-oxazolilo, 3-, 4- ou 5-isoxazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazolilo, 3-, 4- ou 5- isotiazolilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ou 6- pirimidinilo, além disso preferencialmente 1,2,3-triazol-l-, -4- ou -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3- ou 5-ilo, 1- ou 5- tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol- 3- ou -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ilo, 1,2,4- tiadiazol-3- ou -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ilo, 3- ou 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo, 4- ou 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolilo, 1-, 2-, 3-, 4- , 5-, 6- ou 7-indazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5- , 6- ou 7- benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ou 7-benz- 2.1.3- oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinilo, 5- ou 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-l,4- oxazinilo, além disso preferencialmente 1.3- benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3- benzotiadiazol-4- ou -5-ilo ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, para além disso 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ou -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- ou 5-furilo, tetrahidro-2- ou -3- furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- ou -3-tienilo, 2.3- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolilo, 2,5- dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5- pirrolilo, 1-, 2- ou 3- pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- ou -4-imidazolilo, 2,3- 16 dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ou -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- ou -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinilo, 2-, 3- ou 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ou -4- piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ilo, hexahidro-1-, -3-ou -4- piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinilo, 1-, 2- ou 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-dihidro-2H-benzo-1,4-oxazinil, 2,3-metilenodioxifenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-etilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenilo, 2,3-dihidrobenzofuran-5- ou 6-ilo, 2,3- (2-oxometilenodioxi)fenilo ou também 3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-6- ou -7-ilo, além disso 2,3-dihidrobenzofuranilo ou 2,3-dihidro-2-oxofuranilo.
Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e podem portanto ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fórmula I engloba todas estas formas.
Os compostos de acordo com a invenção é também as matérias-primas para a sua preparação são, adicionalmente, preparados por métodos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo em trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser exato sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Pode também fazer-se uso aqui de variantes conhecidas per se, que não são aqui mencionadas em mais pormenor. 17
Se desejado, as matérias-primas podem também ser formadas in situ de modo a que não sejam isoladas da mistura de reação, mas em vez disso são imediatamente convertidas nos compostos de acordo com a invenção.
As matérias-primas são geralmente conhecidas. No entanto, se forem novas podem ser preparadas por métodos conhecidos per se.
Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, podem preferencialmente ser obtidos reagindo um composto de fórmula I com um composto de fórmula III. A reação é realizada por métodos que são conhecidos pelo especialista na técnica. A reação é geralmente realizada num solvente inerte, na presença de um agente de ligação a ácido, preferencialmente um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso ou outro sal de um ácido fraco dos metais alcalinos ou alcalino-terrosos, preferencialmente de potássio, sódio, cálcio ou césio. A adição de uma base orgânica, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina pode também ser favorável.
As matérias-primas das fórmulas II e III são conhecidas em alguns casos. Se não forem conhecidas, podem ser preparadas por métodos conhecidos per se.
Nos compostos de fórmula II, L é preferencialmente Cl, Br, I ou um grupo OH reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, um imidazolide ou alquilsulfoniloxi tendo 1-6 átomos de carbono (preferencialmente metilsulfoniloxi ou trifluorometilsulfoniloxi) ou arilsulfoniloxi tendo 6-10 átomos de carbono (preferencialmente fenil- ou p-tolilsulfoniloxi).
Radicais deste tipo para ativação do grupo carboxilo em reações de acilação tipicas são descritos na literatura 18 (por exemplo em trabalhos padrão, tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Gerog-Thieme-Verlag, Stuttgart). Ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, por exemplo através da adição de HOBt ou N-hidroxisuccinimida.
Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorinados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou tert-butanol; éteres, tais como éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tais como éter monometilico ou monoetilico de etileno glicol, éter dimetilico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilos, tais como acetonitrilo; sulfóxidos, tal como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfureto de carbono; ácidos carboxilicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etilo, ou misturas dos referidos solventes.
Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura da reação é entre cerca de -30°C e 140°C, normalmente entre -10°C e 110°C, em particular entre cerca de 20°C e cerca de 100°C.
Outros radicais podem ser convertidos reduzindo os grupos nitro (por exemplo por hidrogenação em níquel Raney ou Pd/carbono num solvente inerte, tal como metanol ou etanol) a grupos amina ou hidrolisando os grupos ciano em grupos COOH. 19
Para além disso, os grupos amina livres podem ser acilados de um modo convencional usando um cloreto ácido ou anidro ou alquilado usando um halogeneto de alquilo não substituído ou substituído, vantajosamente num solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, a temperaturas entre -60 e +30°C.
Os grupos éster podem ser saponifiçados, por exemplo, usando NaOH ou KOH em água, água/THF ou água/dioxano a temperaturas entre 0 e 100°C.
Os ácidos carboxílicos podem ser convertidos, por exemplo usando cloreto de tionilo, nos correspondentes cloretos de ácido carboxílico, e os últimos podem ser convertidos em carboxamidas. A eliminação de água daí de um modo conhecido origina carbonitrilos.
Sais farmacêuticos e outras formas
Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser usados na sua forma de não-sal final. Por outro lado, a presente invenção engloba também o uso destes compostos na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação I são, na maior parte, preparados por métodos convencionais. Se o composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 contém um grupo carboxilo, um dos seus sais adequados pode ser formado reagindo o composto com uma base adequada para originar o correspondente sal de adição de base. Essas bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de 20 cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de aluminio dos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 são igualmente incluídos. No caso de certos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, os sais de adição de ácido podem ser formados tratando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo halogenetos de hidrogénio, tal como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou iodeto de hidrogénio, outros ácidos minerais e os seus sais correspondentes, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e semelhantes, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanosulfonato, toluenosulfonato e benzenosulfonato, e outros ácidos orgânicos e os seus sais correspondentes, tais como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e semelhantes. Do mesmo modo, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 incluem o seguinte: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (do ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanosulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, 21 fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas isto não representa uma restrição.
Para além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), litio, magnésio, manganês (III), manganês (II), potássio, sódio e zinco, mas isto não pretende representar uma restrição. Dos sais mencionados acima, é dada preferência ao amónio; os sais de metais alcalinos de sódio e potássio, e os sais de metais alcalino-terrosos de cálcio e magnésio. Sais dos compostos de fórmula I gue são derivados de bases orgânicas não-tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas de ocorrência natural, aminas ciclicas, e resinas básicas de permuta iónica, por exemplo arginina, betaina, cafeina, cloroprocaina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaina, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris-(hidroximetil)metilamina (trometamina), mas isto não pretende representar uma restrição.
Os compostos da presente invenção que contêm grupos básicos contendo azoto podem ser quaternizados usando agentes tais como halogenetos de (C1C4) alquilo, por exemplo cloreto, brometo e iodeto de metilo, etilo, isopropilo e tert-butilo; sulfatos de di (C1-C4) alquilo, por exemplo sulfato de dimetilo, dietilo e diamilo; halogenetos de (Ci0- 22
Ci8)alquilo, por exemplo cloreto, brometo e iodeto de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo e estearilo,; e halogenetos de aril(C1-C4)alquilo, por exemplo cloreto de benzilo e brometo de fenetilo. Ambos os compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando esses sais.
Os sais farmacêuticos mencionados acima que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isto não pretende representar uma restrição.
Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 são preparados colocando a forma de base livre em contacto com uma quantidade suficiente do ácido desejado, provocando a formação do sal de um modo convencional. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contacto com uma base e isolando a base livre de um modo convencional. As formas de base livres diferem em determinado aspeto em relação às suas formas de sal correspondentes no que respeita a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, tirando isso os sais correspondem às suas respetivas formas de bases livres.
Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, 23 potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaina.
Os sais de adição de base de compostos ácidos de acordo com a invenção são preparados pondo a forma de ácido livre em contacto com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal dum modo convencional. 0 ácido livre pode ser regenerado pondo a forma de sal em contacto com um ácido e isolando o ácido livre de um modo convencional. As formas de ácido livre diferem num determinado aspeto em relação às suas formas de sal correspondentes no que respeita a certas propriedades fisicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os objetivos da invenção, no entanto, tirando isso os sais correspondem às suas formas de ácido livre respetivas.
Se um composto de acordo com a invenção contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também engloba múltiplos sais. Formas de sais múltiplos típicas incluem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disódio e trihidrocloreto, mas isto não pretende representar uma restrição.
Em relação ao que foi mencionado acima, pode ver-se que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente relação é para significar um componente ativo que compreende um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 na forma de um dos seus sais, em particular se essa forma de sal atribuir propriedades farmacocinéticas melhoradas ao componente ativo comparado com a forma livre do componente ativo ou qualquer outra forma de sal do componente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do componente ativo pode também fornecer este componente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejável que não tinha anteriormente e pode até ter uma influência positiva na farmacodinâmica deste componente ativo no que respeita à sua eficácia terapêutica no organismo.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser quirais devido à sua estrutura molecular e podem do mesmo modo ocorrer em várias formas enantioméricas. Podem portanto existir na forma racémica ou oticamente ativa.
Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisómeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar os enantiómeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas quimicas ou físicas conhecidas do especialista na técnica ou mesmo empregues como tal na síntese.
No caso de aminas racémicas, os diastereómeros são formados a partir da mistura por reação com um agente revelador oticamente ativo. Exemplos de agentes reveladores adequados são ácidos oticamente ativo, tais como as formas R e S do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático, aminoácidos N-protegidos adequadamente (por exemplo N-benzoilprolina ou N-benzenosulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfónicos oticamente ativos. É também vantajoso a revelação cromatográfica do enantiómero com a ajuda de um agente revelador oticamente ativo (por exemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carbohidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivados imobilizados em sílica gel) . Eluentes adequados para este fim são misturas de 25 solventes aquosos ou alcoólicos, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por exemplo na proporção de 82:15:3. A invenção relaciona-se ainda com o uso dos compostos e/ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis para a preparação de um medicamento (composição farmacêutica) , em particular por métodos não químicos. Eles podem ser aqui convertidos numa forma de dosagem adequada em conjunto com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, se desejado, em combinação com um ou mais componentes ativos adicionais. A invenção relaciona-se ainda com medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados farmaceuticamente usáveis, seus estereoisómeros e solvatos, incluindo misturas destes em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de componente ativo por unidade de dosagem. Essa unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg até 1 g, preferencialmente 1 mg até 700 mg, particularmente preferencialmente 5 mg até 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição da doença tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do doente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de componente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidades de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima, ou uma sua fração correspondente de um componente ativo. Para além 26 disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por via de qualquer método adequado desejado, por exemplo pelos métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parentérico (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico) . Essas formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o componente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não-aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de espuma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.
Assim, por exemplo, no caso da administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não-tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós são preparados moendo o composto até um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico moído de modo semelhante, tal como, por exemplo, um hidrato de carbono edível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aroma, conservante, dispersante e corante podem também estar presentes. 27
As cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pós como descrito acima e enchendo cápsulas de gelatina com a mesma. Agentes de deslizamento e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silicico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pós antes da operação de enchimento. Um agente solubilizante ou desintegrante, tal como, por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem também ser adicionados de modo a melhorar a disponibilidade do medicamento depois da cápsula ser tomada.
Para além disso, se desejado ou necessário, ligantes adequados, lubrificantes e desintegrantes assim como corantes podem igualmente ser incorporados na mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e semelhantes. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem estarem restritos a isso, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de xantano e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura de pós, granulando ou pressionando a seco a mistura, adicionando um agente lubrificante e desintegrante e pressionando toda a mistura para originar comprimidos. Uma mistura de pós é preparada misturando o composto moido de um modo adequado com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um ligante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal 28 como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tal como, por exemplo, bentonite, caolino ou fosfato dicálcico. A mistura de pós pode ser granulada molhando-a com um ligante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acadia ou soluções de celulose ou materiais de polimero e pressionando através de um crivo. Como alternativa à granulação, a mistura de pós pode ser colocada através de uma máquina de fazer comprimidos, originando grumos de forma não uniformes que são partidos para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral de modo a evitar ficar pegado aos moldes dos comprimidos. A mistura lubrificada é depois pressionada para originar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e depois pressionados diretamente para originar comprimidos sem realizar os passos de granulação ou prensa a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca protetora consistindo numa camada de selagem de shellac, uma camada de açúcar ou material de polimero e uma camada brilhante de cera pode estar presente. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos de modo a ser possivel diferenciar entre as diferentes unidades de dosagem.
Liquidos orais, tais como, por exemplo, soluções, xaropes e elixires, podem ser preparados para que uma determinada quantidade compreenda uma quantidade pré-especifiçada dos compostos. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto numa solução aquosa com um aroma adequado, enquanto que os elixires são preparados usando um veiculo não tóxico alcoólico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto num veiculo não-tóxico. Solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, 29 álcoois isostearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e semelhantes, podem também ser adicionados.
As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação pode também ser preparada para que a libertação seja prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, revestindo ou incorporando material particulado em polímeros, cera e semelhantes.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais podem também ser administrados na forma de sistemas de aplicação de lipossoma, tal como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolípidos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais podem também ser aplicados usando anticorpos monoclonais como transportadores individuais aos quais as moléculas de composto estão acopladas. Os compostos podem também ser acoplados a polímeros solúveis como transportadores de medicamentos dirigidos. Esses polímeros podem englobar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, po1ihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno de polilisina, substituído por radicais palmitoilo. Os compostos podem ainda ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para conseguir a 30 libertação controlada de um medicamento, por exemplo ácido polilático, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutirico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos e copolimeros de bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contacto prolongado e próximo com a epiderme de um recetor. Assim, por exemplo, o componente ativo pode ser aplicado através do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Os compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como pomadas tópicas ou cremes. No caso de uma formulação para produzir uma pomada, o componente ativo pode ser empregue como uma base parafinica ou de creme miscivel em água. Alternativamente, o componente ativo pode ser formulado para originar um creme com uma base de creme óleo-em-água ou uma base água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica no olho incluem gotas para os olhos, nas quais o componente ativo é dissolvido ou suspenso num transportador adequado, em particular num solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca engloba losangos, pastilhas e elixires. 31
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância transportadora é um sólido que compreende um pó grosseiro com um tamanho de partícula, por exemplo, na gama de 20-500 mícrons, que é administrado de um modo em que o pó é inalado, i.e. por inalação rápida por via das passagens nasais de um recipiente contendo o pó colocado perto do nariz. Formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas para o nariz com um líquido como substância transportadora incluem soluções de componente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem pós finamente particulados ou névoas, que podem ser gerados por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio das quais a formulação é tornada isotónica com o sangue do recetor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou multidose, por exemplo ampolas e frascos selados, e armazenadas em estado congelado a seco (liofilizado), de 32 modo que é apenas necessária a adição do liquido transportador estéril, por exemplo áqua para fins de injeção, imediatamente antes do uso.
Soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
Nem é necessário dizer que, para além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações podem também compreender outros agentes comuns na técnica no que respeita ao tipo particular de formulação; assim, por exemplo, formulações que são adequadas para administração oral podem compreender aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do humano ou animal, da condição da doença exata que requer tratamento, e a sua gravidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é em última análise determinada pelo médico ou veterinário a fazer o tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção é geralmente na gama desde 0,1 até 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na gama desde 1 até 10 mg/kg de peso corporal por dia. Deste modo, a quantidade efetiva por dia para um mamífero adulto que pesa 7 0 kg é normalmente entre 7 0 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou normalmente numa série de doses parciais (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo a que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um seu derivado fisiologicamente funcional pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo 33 com a invenção per se. Pode assumir-se que doses semelhantes são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima. A invenção relaciona-se ainda com medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou os seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, e pelo menos um outro componente ativo de medicamento. A invenção também se relaciona com um conjunto (kit) consistindo em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou os seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um componente ativo de medicamento adicional. 0 conjunto compreende embalagens adequadas, tais como caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. 0 conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, contendo cada uma uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou os seus derivados, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um componente ativo de medicamento adicional na forma dissolvida ou liofilizada.
USO
Os presentes compostos são adequados como componentes ativos farmacêuticos para mamíferos, em particular para 34 humanos, no tratamento de Diabetes Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia. A invenção relaciona-se assim com o uso de compostos de acordo com a Reivindicação 1 e com sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de Diabetes Tipo 1 e 2, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia. Os compostos da presente invenção podem ser usados como agentes profiláticos ou terapêuticos para tratar doenças ou distúrbios mediados por níveis deficientes de atividade da glucoquinase ou que podem ser tratados ativando a glucoquinase incluindo, mas não se limitando a, diabetes mellitus, tolerância à glicose alterada, IFG (glicose em jejum alterada) e IFG (glicémia em jejum alterada), assim como outras doenças e distúrbios tais como os discutidos a seguir.
Para além disso, os compostos da presente invenção podem também ser usados para prevenir a progressão do tipo incerto, tolerância à glicose alterada, IFG (glicose em jejum alterada) ou IFG (glicémia em jejum alterada) para diabetes mellitus.
Os compostos da presente invenção podem também ser usados como agentes profiláticos ou terapêuticos de complicações da diabetes tais como, mas não se limitando a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma hiperosmolar diabético), doenças infecciosas (e.g., infeção respiratória, infeção do trato urinário, infeção do trato gastrointestinal, infeção do tecido mole dérmico, infeção dos membros posteriores etc.), gangrena diabética, xerostomia, diminuição do sentido da audição, doença cerebrovascular, distúrbio circulatório periférico, etc.
Os compostos da presente invenção podem também ser usados como agentes profiláticos ou terapêuticos no tratamento de 35 doenças e distúrbios tais como, mas não se limitando a, obesidade, sindrome metabólico (sindrome X) , hiperinsulinemia, distúrbio sensorial induzido por hiperinsulinemia, dislipoproteinemia (lipoproteinas anormais no sangue) incluindo dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia (excesso de lipoproteinas no sangue) incluindo tipo I, Il-a (hipercolesterolemia), ΙΙ-b, III, IV (hipertrigliceridemia) e V (hipertrigliceridemia), niveis baixos de HDL, niveis altos de LDL, aterosclerose e as suas sequelas, restenose vascular, doença neurodegenerativa, depressão, distúrbios do SNC, esteatose hepática, osteoporose, hipertensão, doenças renais (e.g., nefropatia diabética, nefrite glomerular, glomerulosclerose, sindrome nefrótica, nefrosclerose hipertensiva, distúrbio renal terminal etc.), enfarte do miocárdio, angina de peito, e doença cerebrovascular (e.g., enfarte cerebral, apoplexia cerebral) .
Os compostos da presente invenção podem também ser usados como agentes profiláticos ou terapêuticos no tratamento de doenças e distúrbios tais como, mas não se limitando a, osteoporose, figado gordo, hipertensão, sindrome de resistência à insulina, doenças inflamatórias (e.g., artrite reumatoide crónica, espondilite deformante, osteoartrite, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou traumática, remissão de inchaço, neuralgia, faringolaringite, cistite, hepatite (incluindo esteatohepatite não alcoólica), pneumonia, colite inflamatória, colite ulcerativa) , pancreatite, sindrome de obesidade visceral, caquexia (e.g., caquexia carcinomatosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia hemopática, caquexia endocrinopática, caquexia infecciosa, caquexia induzida pelo sindrome da imunodeficiência adquirida), sindrome do ovário poliquístico, distrofia 36 muscular, tumor (e.g., leucemia, cancro da mama, cancro da próstata, cancro da pele etc.)/ síndrome do colon irritável, diarreia aguda ou crónica, espondilite deformante, osteoartrite, remissão de inchaço, neuralgia, faringolaringite, cistite, SIDS, e semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos adicionais tal como descrito a seguir. A dose do segundo fármaco pode ser adequadamente selecionada com base numa dose empregue clinicamente. A proporção do composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e do segundo fármaco pode ser adequadamente determinada de acordo com o indivíduo a administrar, a via de administração, a doença alvo, a condição clinica, a combinação, e outros fatores. Em casos em que o indivíduo a administrar é um humano, por exemplo, o segundo fármaco pode ser usado numa quantidade de 0,01 até 100 partes por peso por parte por peso do composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1. O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem tem preferencialmente atividades complementares ao composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 de modo que não se afetam adversamente um ao outro. Esses fármacos estão adequadamente presentes em combinação nas quantidades que são eficazes para o fim pretendido. Do mesmo modo, outro aspeto da presente invenção fornece uma composição compreendendo um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um solvato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um segundo fármaco, tal como aqui descrito. 0 composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e o(s) agente(s) adicional (ais) farmaceuticamente ativo(s) podem ser administrados em conjunto numa composição farmacêutica unitária ou separadamente e, quando administrados separadamente isto pode ocorrer 37 simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem. Essa administração sequencial pode ser próxima em tempo ou distante em tempo. As quantidades de composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e do(s) agente (s) secundário (s) e os tempos de administração relativos vão ser selecionados de modo a conseguir os desejados efeitos terapêuticos combinados. A terapia de combinação pode fornecer "sinergia" e provar ser "sinérgica", i.e., o efeito conseguido quando os componentes ativos usados em conjunto é superior à soma dos efeitos resultantes do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinérgico pode ser obtido quando os componentes ativos são: (1) co-formulados e administrados ou empregues simultaneamente numa formulação de dosagem unitária combinada; (2) empregues por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) com um outro regime. Quando empregues em terapia de alternância, um efeito sinérgico pode ser obtido quando os compostos são administrados ou empregues sequencialmente, e.g., por diferentes injeções em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem eficaz de cada componente ativo é administrada sequencialmente, i.e., serialmente, enquanto que em terapia de combinação, dosagens eficazes de dois ou mais componente ativos são administradas em ao mesmo tempo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados, por exemplo em combinação com fármacos adicionais tais como agentes terapêuticos para diabetes mellitus, e/ou um agente terapêutico para complicações diabéticas, como definido acima.
Exemplos de agentes terapêuticos conhecidos para a diabetes mellitus que podem ser usados em combinação com um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 incluem preparações de insulina (e.g., preparações de insulina animal extraída de pâncreas de bovino ou de suíno; preparações de insulina humana sintetizada por uma técnica 38 de modificação genética usando Escherichia coli ou uma levedura), um fragmento de insulina ou seus derivados (e.g., INS-i), agentes para melhorar a resistência à insulina (e.g., hidrocloreto de pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona ou o seu maleato, GI-262570, JTT-50 1 , MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-Oil, FK-614), inibidores de alfa-glucosidase (e.g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanidas (e.g., fenformina, metformina, buformina), secretagogos de insulina [sulfonilureias (e.g., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzole), repaglinide, nateglinide, mitiglinide ou o seu sal de hidrato de cálcio, GLP-IJ, inibidores de dipeptidilpeptidase IV (e.g., NVP-DPP-278, PT-100), beta-3 agonistas (e.g., CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB- 226552, AJ-9677, BMS-I96085, AZ-40140, etc.), agonistas de amilina (e.g., pramlintide), inibidores de fosfotirosina fosfatase (e.g., ácido vanádico), inibidores de gluconeogénese (e.g., inibidores de glicogénio fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, antagonistas de glucagon), inibidores de SGLT (cotransportador de sódio-glicose) (e.g., T-1095), e semelhantes.
Exemplos de agentes terapêuticos conhecidos para complicações diabéticas incluem inibidores de aldose reductase (e.g., tolrestat, epairestat, zenarestat, zopobestat, minairestat, fidarestat (SNK-860), CT-i 12), fatores neurotróficos (e.g., NGF, NT-3, BDNF) promotores da secreção da produção do fator neurotrófico, inibidores de PKC (e.g., LY-333531 ), inibidores de AGE (e.g., ALT946, pimagedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO-226), captadores de oxigénio ativo (e.g., ácido tióctico) , e vasodilatores cerebrais (e.g., tiapurida, mexiletina). 39
Os compostos da presente invenção podem também ser usados, por exemplo em combinação com agentes antihiperlipidémicos. Evidência epidemiológica estabeleceu firmemente a hiperlipidemia como um fator de risco primário na causa de doença cardiovascular (CVD) devido a aterosclerose. Nos últimos anos, foi colocada enfase em baixar os niveis de colesterol plasmático, e o colesterol de lipoproteinas de baixa densidade em particular, como um passo essencial na prevenção de DCV. A doença cardiovascular é especialmente prevalente entre indivíduos diabéticos, pelo menos em parte devido à existência de múltiplos fatores de risco independentes nesta população. 0 tratamento com sucesso da hiperlipidemia na população em geral, e em indivíduos diabéticos em particular, é portanto de excecional importância médica. Exemplos de agentes antihiperlipidémicos incluem compostos de estatina que são inibidores da síntese do colesterol (e.g., cerivastatina, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina ou os seus sais, etc.), inibidores de esqualeno sintase ou compostos fibratos (e.g., bezafibrato, clofibrato, sinfibrato, clinofibrato) que possuem uma ação de diminuição dos triglicéridos e semelhantes.
Os compostos da presente invenção podem também ser usados, por exemplo em combinação com agentes hipotensores. A hipertensão tem sido associada a níveis de insulina elevados no sangue, uma condição conhecida como hiperinsulinemia. A insulina, uma hormona peptídica cujas ações primárias são promover a utilização da glicose, síntese proteica e a formação e armazenamento de lípidos neutros, também atua para promover o crescimento de células vasculares e aumentar a retenção de sódio renal, entre outras coisas. Estas últimas funções podem ser conseguidas sem afetar os níveis de glicose e são causas conhecidas da hipertensão. 0 40 crescimento da vasculatura periférica, por exemplo, pode causar constrição dos capilares periféricos, enquanto que a retenção de sódio aumenta o volume sanguíneo. Deste modo, a diminuição dos níveis de insulina em hiperinsulinémicos pode prevenir o crescimento vascular anormal e a retenção de sódio renal causada por níveis elevados de insulina e alivia desse modo a hipertensão. Exemplos de agentes hipotensivos incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina (e.g., captopril, enalapril, delapril), antagonistas de angiotensina II (e.g., candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, termisartan, irbesartan, tasosartan), antagonistas do cálcio (e.g., manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine), e clonidine.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com agentes antiobesidade. O termo "obesidade" implica um excesso de tecido adiposo. Obesidade é um fator de risco bem conhecido para o desenvolvimento de muitas doenças muito comuns tais como diabetes, aterosclerose, e hipertensão. Em certa medida, o apetite é controlado por áreas discretas no hipotálamo: um centro da alimentação no núcleo ventrolateral do hipotálamo (VLH) e um centro da saciedade no hipotálamo ventromedial (VMH). O córtex cerebral recebe sinais positivos do centro de alimentação que estimula comer, e o centro de saciedade modula este processo enviando impulsos inibidores para o centro de alimentação. Vários processos regulatórios podem influenciar estes centros hipotalâmicos. O centro da saciedade pode ser ativado por aumentos na glicose e/ou insulina plasmáticas a seguir a uma refeição.
Exemplos de agentes antiobesidade incluem fármacos antiobesidade que atuam no sistema nervoso central (e.g., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramon, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), inibidores da lipase pancreática (e.g. 41 orlistat), beta-3 agonistas (e.g., CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB-22 6552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40I40), péptidos anoréticos (e.g., leptina, CNTF (Fator Neurotrófico Ciliar) e agonistas da colecistoquinina (e.g. lintitript, FPL-1 5849).
ENSAIOS
Ensaio de análise da ativação da Glucoquinase A atividade da GK (enzima humana ou de ratazana) é medida por um ensaio de enzima acoplada usando piruvato quinase (PK) e lactato desidrogenase (LDH) como enzimas acopladoras. A atividade da GK é calculada a partir do declínio em NADH monitorizado fotometricamente com um leitor de placa de microtítulo (MTP) a 340 nm. Para fins de análise, o ensaio de GK é rotineiramente realizado num formato de 384-MTP, num volume total de 33 pL/poço. 10 pL de solução de regeneração de ATP (em tampão HEPES*, pH 7,0, 6,73 U/mL de piruvato quinase, 6,8 U/mL de lactato desidrogenase) e 10 pL da solução glucoquinase-/glicose (15 pg/mL, 6,6 mM de glicose em tampão HEPES*, pH 7,0; a concentração da solução de stock de glicose foi de 660mM em Millipore H2O) foram misturados em conjunto com 3 pL de uma solução DMSO 10 % (em tampão HEPES*, pH 7,0) contendo 3,3 vezes as quantidades dos compostos para atingir as concentrações de composto final na gama entre 1 nM até 30 pM (por vezes 300 pM) numa solução de ensaio (ver a seguir). As soluções foram misturadas durante 5 segundos, e após centrifugação a 243xg durante 5 min, as soluções foram pré-incubadas durante 25 min à temperatura ambiente. A reação foi iniciada com a adição de 10 pL de solução NADH-/ATP- (4,29 mM NADH, 4,95 mM ATP, em tampão HEPES*). O MTP foi agitado durante 5 seg. e depois, a absorvância a 42
340 nm foi monitorizada continuamente num leitor de MTP (TECAN Spectro fluor plus) durante os seguintes 27 min (com um tempo de ciclo de MTP de 199 seg.). As concentrações finais dos vários componentes foram como se segue: 49,5 mM de Hepes, pH 7,0, 1,49 mM de PEP, 1,3 mM de NADH, 49,5 mM de KC1, 4,96 mM de MgCl2, 1,5 mM de Mg-ATP, 1,98 mM de DTT, 2,04 U/mL de piruvato quinase, 2,06 U/mL de lactato-desidrogenase, 0,91 % de DMSO, 0,15 yg/poço de glucoquinase, e compostos de teste na gama entre 1 nM e 300 μΜ. A alteração na densidade ótica (Δθϋ34ο nm) na presença do composto foi expressa em relação a Δθϋ340 nm, ctri da incubação controlo (na presença de 2 mM de glicose e 0,91 % de DMSO), tendo em consideração a densidade ótica da amostra em branco (incubação na ausência de 2 mM de glicose). Para a determinação da concentração eficaz máxima média (EC50) , os valores %-Ctrl foram colocados em gráfico num gráfico semi-logaritmico contra a conc. do composto de interesse. Os pontos dos dados foram ajustados a uma função de curva sigmoide (f (x) = ( (%-Ctrlmax - %- Ctrlmin)/(1 - (EC50/X1 22n<Hlll)) ) + %-Ctrlmin) ) por uma análise de regressão não linear. 1 tampão Hepes (50mM de Hepes, pH 7,0, 5mM MgCl2, 50mM de KC1, 1,5 de mM PEP, 0,1 % de BSA) . DTT foi adicionado ao tampão Hepes de uma solução de stock de 200X (em Millipore H20) fresca cada dia. A concentração final de DTT no tampão Hepes é de 2 mM. 2
Cultura de células INS-1 pancreáticas
As células INS-1 foram cultivadas em meio completo, RPMI1640 contendo lmM de piruvato de sódio, 50μΜ de 2-mercaptoetanol, 2mM de glutamina, lOmM de HEPES, lOOUI/mL 43 de penicilina, e lOOyg/mL de estreptomicina (CM), suplementado com lOmM de glicose, e 10% (vol/vol) de soro de vitela fetal (FCS) inativado pelo calor, como descrito por Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992) .
Ensaio de secreção de Insulina
As células INS-1 foram colocadas em placas e cultivadas em placas de 48 poços. Após 2 dias de cultura, o meio foi removido e as células foram cultivadas durante 24h com uma mudança de meio para 5mM de glicose, 1% de FCS. As células foram depois lavadas com tampão Krebs-Ringer Bicarbonato HEPES (KRBH; 135mM de NaCl; 3, 6mM de KC1; 5mM de NaHCCq; 0,5mM de NatbPCg; 0,5mM de MgCl2; l,5mM de CaCÍ2 e lOmM de HEPES; pH 7,4) 0,1% BSA contendo 2,8mM de glicose e pré- incubado durante 30min a 37°C no mesmo tampão. As células foram depois lavadas duas vezes e incubadas durante lh em KRBH 0,1% BSA contendo 2,8 ou 4,2mM de glicose e diferentes concentrações da molécula testada. A concentração de insulina nos sobrenadantes recolhidos foi medida com ELISA usando anticorpo de insulina de ratazana (Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01).
De forma a ilustrar a invenção são incluídos os seguintes Exemplos.
Pessoas especialistas na técnica vão reconhecer que as reações químicas descritas podem ser rapidamente adaptadas para preparar vários outros ativadores de glucoquinase da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são considerados no âmbito desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações evidentes para os especialistas na técnica, e.g., protegendo grupos interferentes adequadamente, 44 utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica que não os descritos, e/ou fazendo modificações de rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui descritas ou conhecidas na técnica vão ser reconhecidas como sendo aplicáveis para preparar outros compostos da invenção.
Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos Exemplos seguintes, "trabalho convencional" significa: se necessário, água é adicionada, o pH é ajustado, se necessário, para entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etilo ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica gel e/ou por cristalização. Valores de Rf em sílica gel; eluente: acetato de etilo/metanol 9:1. Espetrometria de massa (MS): EI (ionização de impacto de eletrão) M+ FAB (bombardeamento com átomos rápidos) (M+H)+ ESI (ionização por electropulverização) (M+H)+ (a menos que indicado de outro modo)
Pontos de fusão (pf.): os pontos de fusão são determinados com um BÚCHI Melting Point B-540
LC-MS- sob condições de HPLC
Nos exemplos mencionados os dados de massa são de medição de LC-MS, o ião respetivo (M+H+ ou M+Na+) é dado como m/z: Sistema Hewlett Packard da série HP 1100 com as seguintes características: origem do ião: electropulverização (modo positivo); análise: 100-1000 m/z; fragmentação-voltagem: 60 V; gás-temperatura: 300°C, DAD: 220 nm.
Taxa de fluxo: 2,4 mL/Min. O divisor usado reduz a taxa de fluxo após DAD para a MS até 0,75mL/Min. 45
Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 Solvente: LiChrosolv-quality da empresa Merck KGaA Solvente A: H20 (0,01% de TFA)
Solvente B: ACN (acetonitrilo) (0,01 % de TFA) Método A: Em 2,8 min desde 80 % de A até 100 % de B, seguido por 0,2 min 100 % de B e 1 min 80 % de A. Método B: em 3 min desde 95 % de A até 100 % de B. Seguido de 0,8 min 95 % de A. HPLC: DAD 220 nm Fluxo: 3mL/Min
Coluna: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4,6 Solvente: LiChrosolv-quality da empresa Merck KGaA Solvente A: H20 (0,01 % de TFA)
Solvente B: ACN (0,01% de TFA) Método A: Em 2 min desde 90 % A até 100 % B. Seguido de 3 min 100 % B e 1 min 90 % A. Método B: 1 min 100 % de A. Em 2,5 min desde 100 % de A até 100 % de B. Seguido de 1,5 min 100% de Bei min 100 % de A. O tempo de retenção (Rt) dos exemplos são os resultados das medições de LC-MS e/ou HPLC.
Preparação de eductos
Preparação do éster de metilo do ácido 3-Hidroxi-5-benzil-benzoico 46
A uma solução de 3,5-dihidroxibenzoato de metilo (50 g, 297 mmol) em DMF (270 mL) é adicionado K2C03 sob azoto (61,6 g, 446 mmol, 1,5 eq.). Depois brometo de benzilo (53 mL, 446 mmol, 1,5 eq.) é adicionado gota-a-gota a 0°C e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação é filtrada em celite, DMF é evaporado, água (500 ml) adicionada e a mistura de reação extraida com acetato de etilo (2X500 mL). A camada orgânica combinada é lavada com água salgada, seca em MgSCg e o solvente removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (ciclohexano/ acetato de etilo 100/00 até 95/05) para originar uma mistura do produto desejado e o composto di-alquilado. Esta mistura é purificada por cromatografia de coluna (ciclohexano/ acetona 95/05 até 90/10) para originar 17,7 g do composto do título como um pó branco (rendimento de 23%). 1H-NMR (CDC13, 300MHz) δ [ppm] 7,28-7,11 (m, 5H) , 7,04 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 5,38 (s, 1H) 1 4,93 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) .
Preparação de éster de metilo do ácido 3-benzil-5-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-benzoico 47
A uma solução do composto anterior (25 g, 96,8 mmol, 1 eq.) em THF anidro (135 mL) é adicionado sob atmosfera inerte sucessivamente trifenilfosfina (38,1 g, 145,2 mmol, 1,5 eq.) e (R)-(-)-l-metoxi-2-propanol 98% (10,5 g, 116,2 mmol, 1.2 eq.) . A solução é arrefecida até 0°C e DIAD (28,8 mL, 145.2 mmol, 1,5 eq.) é adicionado gota-a-gota. Depois a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 16h, água (200 mL) é adicionada e o resíduo extraído com acetato de etilo (2x200 mL) . A fase orgânica é seca em MgSCq e o solvente removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (ciclohexano/acetato de etilo 10/0 até 9/1) para originar 24 g do composto do título como um óleo amarelo (75%, ee=99%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ [ppm] 7,44-7,23 (m, 8H) , 6,76 (s, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,57 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 3,55 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,30 (d, 3H).
Preparação de éster de metilo do ácido 3-hidroxi-5-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-benzoico 48
A uma solução do composto anterior (11 g, 33,3 mmol, leq.) numa mistura de THF/MeOH 1/1 (220 mL) é adicionado Pd/C 5% (l,lg). Depois a mistura de reação é hidrogenada à temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura de reação é filtrada e concentrada em vácuo até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (ciclohexano/ acetato de etilo 7/3) para originar 7,5, 94% do composto do título como um óleo amarelo claro. 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ [ppm] 7,13-7,11 (m, 2H) , 6,64 (d, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,57 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H), 1,31 (d, 6H).
Preparação de éster de metilo do ácido 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-l-metil-2-fenil-etoxi)-benzoico
A uma solução do composto anterior (6,2 g, 25,8 mmol) em THF (190 mL) é adicionado sob atmosfera inerte sucessivamente trifenilfosfina (10,2 g, 38,7 mmol, 1,5 eq.) e (R)-(-)-l-fenil-2-propanol 97% (4,34 g, 31 mmol, 49 1,2 eq.)· A solução é arrefecida a 0°C e DIAD (7,7 mL, 38,7 mmol, 1,5 eq.) é adicionado gota-a-gota. Depois a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 h. 0 residuo é purificado por cromatografia de coluna (ciclohexano/acetato de etilo 95/05) para originar 7,4 g do composto do titulo como um óleo amarelo (80%, ee>99%) . 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ [ppm] 7,27-7,16 (m, 8H) , 6,66 (t, 1H) , 4,59 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,51 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,30 (dd, 6H).
Preparação do ácido 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-l-metil-2-fenil-etoxi)-benzoico
A uma solução do composto anterior (10,8 g, 30,1 inmol, leq.) numa mistura de THF/MeOH 1/1 (170 mL) é adicionada
NaOH 1 N a 0°C (90,4 mL, 90,4 mmol, 3 eq.) . Depois a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 h e os solventes concentrados em vácuo. O residuo é diluído com água (250 mL) , a fase aquosa é extraída com éter de etilo (2xl25mL), acidificada até pH 3 com HC1 conc. e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica combinada é seca em MgSCb e o solvente removido em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna (éter dietílico / pentano 1/1 até 100/00) para originar 9,2 g, 90% do composto do título como um óleo amarelo claro; MS: 345,2 (M+H+) . 50 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ [ppm] 7,19-7,12 (m, 7H) , 6,60 (t, 1H) , 4,49 (m, 2H), 3,50-3, 378 (dois dd, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 1,20 (dd, 6H).
Exemplo 1
Preparação de 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-benzamida ("AI")
1.1 Éster de metilo do ácido 3,5-dihidroxi-benzoico (149 mmol), carbonato de potássio (1 eq.) e 18-coroa-6 (0,1 eq.) são dissolvidos em acetona (750 mL) e agitados durante 1 hora à temperatura ambiente. Benzilbrometo (0,8 eq.) é adicionado e a solução de reação é aquecida até ao refluxo durante 8 horas. O solvente é removido em vácuo e o éster de metilo do ácido 3-benziloxi-5-hidroxi-benzoico é isolado após cromatografia de coluna com um rendimento de 2 6 %. O composto isolado é dissolvido em acetona (180 mL) , carbonato de potássio (1,2 eq.) e iodeto de isopropil (2. eq.) é adicionado e a solução de reação é aquecida sob refluxo durante 24 horas. A reação é arrefecida com água e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica combinada é seca em Na2SC>4 e o solvente removido em vácuo. Éster de metilo do ácido 3-benziloxi-5-isopropoxi-benzoico é obtido após cromatograf ia de coluna com um rendimento de 67 %. O composto isolado é dissolvido em metanol/THF/água (90 mL, 1:1:1) e LiOH (4 eq.) é adicionado. A reação é agitada 51
durante 2 horas à temperatura ambiente e arrefecida com solução de ácido citrico e o pH foi ajustado até 7. A solução é extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SC>4 e o solvente é removido em vácuo. 0 ácido 3-benziloxi-5-isopropoxi-benzoico é isolado como um pó castanho com um rendimento de 93 %; HPLC (Método B) : 3,43 min; LC-MS (Método B) : 2,391 min, 287,15 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) : δ [ppm] 13,153 (br, 1H) , 7,445 (d, 2H, J=7,1 Hz), 7,390 (t, 2H, J=7,l Hz), 7,324 (t, 1H, J=7,1 Hz), 7,102-7,095 (m, 1H) , 7,026-7,019 (m, 1H), 6,713-6, 705 (m, 1H) , 5,119 (s, 2H) , 4,616 (septet, 1H, J=6, 1 Hz), 1,253 (d, 6H, J=6, 1 Hz) . 1.2 3-Amino-pirazole (278 mmol) é dissolvido em ácido acético (240 mL) e isobenzofurano-1,3-diona (1 eq.) é adicionada. A solução de reação é aquecida a 130°C durante 14 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o precipitado é filtrado e lavado com etilacetato/heptano (1:1). 2-(lH-Pirazol-3-il)-isoindole-1,3-diona é obtida
como um pó incolor; HPLC (Método B): 2,69 min; LC-MS (Método B) : 1,360 min, 214,15 (M+H+) . 1.3 Hidrocloreto de 2-clorometilpiridina (10,9 mmol) é dissolvido em água e NaOH (32 % em água) é adicionado e
extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgS04 e o solvente é removido em vácuo. O resíduo restante é adicionado a uma suspensão de NaH (2 eq.) em DMF a 0°C. Depois disso, 2-(lH-pirazole-3-il)-isoindole-1,3-diona (11,7 mmol) é adicionada e a reação é agitada 15 horas a 50°C. O solvente é removido em vácuo. Hidróxido de hidrazina (20 mL) e etanol (20 mL) são adicionados e a reação é agitada 3 dias a 120°C. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é suspendido em 52 diclorometano e filtrado. O solvente do filtrado é removido em vácuo. 0 resíduo restante é purificado por via de cromatografia de coluna (acetato de etilo/metanol). 1-
Piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina é isolada como um pó amarelo com um rendimento de 20 %; HPLC (Método B): 0,49 min; LC-MS: 0,550 min, 175,15 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] 8,509-8,493 (m, 1H) , 7,754-7,711 (m, 1H), 7,466 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,285-7,251 (m, 1H), 6, 943-6, 924 (m, 1H) , 5, 447 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 5,118 (s, 2H), 4,574 (s, 2H). 1.4 Ácido 3-benziloxi-5-isopropoxi-benzoico (0,86 mmol) é dissolvido em cloreto de tionilo (1,6 mL) e aquecido até 70°C durante uma hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano e trietilamina (1,5 eq.) e 1-piridine-2-ilmetil-lH- pirazole-3-ilamina (1,2 eq.) são adicionados. A reação é agitada 16 horas à temperatura ambiente. 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida é obtida após cromatografia de coluna (heptano / acetato de etilo) como um pó incolor com um rendimento de 43 %; HPLC (Método B) : 3,21 min; LC-MS: 2,285 min, 443, 15 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz): δ [ppm] 10,810 (s, 1H) , 8,539- 8,524 (m, 1H) , 7,827 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,773 {dt, 1H, J=1,8 Hz, J=7,6 Hz), 7,454- 7,440 (m, 2H) 7,408-7,378 {m, 2H), 7,345-7,292 (m, 2H), 7,253-7,246 (m, 1H), 7,169-7,162 (m, 1H) , 7,071 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6, 689-6, 673 (m, 2H) , 5, 366 (s, 2H) , 5,138 (s, 2H) , 4,681 (septet, 1H, J= 6,0 Hz), 1,260 (d, 6H, J= 6, 0 Hz) .
Exemplo 2
Preparação de 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N-(5-metil-l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida ("A2") 53
Ácido 3-benziloxi-5-isopropoxi-benzoico (0,35 mmol) é dissolvido em acetonitrilo, di-isopropil etil amina (3 eq.) , benzotriazole-l-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfónio (1,2 eq.) e 5-metil-l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina (1,0 eq., preparado de modo semelhante a 1-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina) são adicionados e agitados à temperatura ambiente durante 14 horas. O solvente é removido em vácuo. 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N-(5-metil-l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida é obtida após cromatografia de coluna (clorofórmio /metanol) como um pó incolor com um rendimento de 31 %; HPLC (Método B) : 3, 25 min; LC- MS: 2,350 min, 457, 15 (M+H4 ) ; 1H-NMR (DMSO- d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10,708 (s, 1 H) r 8,529 (d, 1H, <7=4, 3 Hz), 7,766 (dt, 1H, J=l, 8 Hz, J=7 ,1 Hz) , 7,449 (d, 2H , J= d,3 Hz) , 7,394 (t, 2H, J= 7,3 Hz) , 7 , 342- 7,285 (m, 2H) , 7, , 246 (s, 1H), Ί, ,161 (s, 1H) , 6, r 980 (d , 1H, J=7, 9 Hz) , 6 , 674 (t, 1H, J=2,2 Hz) , 6,527 (s, 1H) r 5, 301 (s, 2H), 5,139 (s, 2H) , 4, 683 (septett, 1H, J=6 ,0 Hz) , 2,293 (s, 3H) , 1, 259 (d, 6H, J= 6 ,0 Hz).
Exemplo 3
Preparação de 3-benziloxi-N-(l-benzil-lH-pirazol-3-il)-5-isopropoxi-benzamida ("A3") 54
3.1 2-(lH-Pirazole-3-il)-isoindole-1,3-diona (11,7 mmol) é adicionada a uma suspensão de NaH (2 eq.) em DMF a 0°C. Benzilbrometo (1 eq.) é adicionado e a reação é agitada 15 h a 50°C. 0 solvente é removido em vácuo. Hidróxido de hidrazina (10 mL) e etanol (20 mL) são adicionados e a reação é agitada 17 horas a 120°C. O precipitado é filtrado e o solvente é removido em vácuo. O resíduo é suspenso em diclorometano e filtrado. O solvente do filtrado é removido em vácuo. O resíduo restante é purificado por via de cromatografia de coluna (acetato de etilo / metanol). 1-
Benzil-lH-pirazole-3-ilamina é isolada como um pó amarelo com um rendimento de 32 %; HPLC (Método B): 2,45 min; LC-MS (Método B) : 1,203 min, 174,15 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] 7,432 (d, 1H, J= 2,2
Hz)), 7,344-7,300 (m, 2H), 7,282-7,239 (m, 1H), 7,195-7,174 (m, 2H) , 5,421 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 5, 028 (s, 2H) , 4,548 (s, 2H) . 3.2 Trifenilfosfina (0,59 mmol) é dissolvida em diclorometano (0,8 mL) e N-bromo-succinimida (0,59 mmol) é adicionada a 0°C. Após 30 min é adicionado ácido 3- benziloxi-5-isopropoxi-benzoico (0,35 mmol) em diclorometano (1,2 mL) . Após 45 min, a solução de reação é deixada aquecer à temperatura ambiente. 1-Benzil-1H- 55 pirazole-3-ilamina (0,44 mmol) é adicionada à solução de reação e agitada 8 horas à temperatura ambiente. Trifenilfosfina (1 mmol) e N-bromo-succinimida (0,6 mmol) é adicionada e a reação é agitada 20 horas à temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo e o residuo dissolvido em acetato de etilo e extraído com solução saturada de carbonato de sódio e água salgada. A camada orgânica é seca em MgSCh e o solvente é removido em vácuo. 3-Benziloxi-N-(l-benzil-lH-pirazole-3-il)-5-isopropoxi-benzamida é isolada após cromatografia de coluna (heptano / acetato de etilo) como um pó amarelo com um rendimento de 25 %; HPLC (Método B) : 3,65 min; LC-MS (Método B) : 2,720 min, 442,15 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) : δ [ppm] 10,793 (s, 1H) , 7,795 (d,1H, J=2,3 Hz), 7,458-7,441 (m, 2H) , 7,409-7.395 (m, 2H) , 7,364-7,271 (m, 4H) , 7,250-7,233 (m, 3H) , 7,168-7,161 (m, 1H) , 6, 681-6, 672 (m, 1H) , 6, 654 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 5,262 (s, 2H) , 5,140 (s, 2H) , 4, 683 (septett, 1H, J=6, 1 Hz), 1,261 (d, 6H, J= 6, 1 Hz) .
Exemplo 4
Preparação de N-(l-benzil-lH-pirazole-3-il)-3-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-l-metil-2-fenil-etoxi)-benzamida ("A4")
Trifenilfosfina (0,5 mmol) é dissolvida em diclorometano (0,6 mL) e N-bromosuccinimida (0,0,5 mmol) é adicionada a 56 0°C. Após 30 min ácido 3— ( (S)—2— metoxi-l-metil-etoxi)-5-( (S)-l-metil-2-fenil-etoxi) -benzoico (0,29 inmol) em diclorometano (0,6 mL) é adicionado. Após 30 min, a solução de reação é deixada aquecer até à temperatura ambiente. 1-Benzil-lH-pirazole-3-ilamina (0,38 mmol) é adicionada à solução de reação e agitada 8 horas à temperatura ambiente. Trifenilfosfina (0,5 mmol) e N-bromosuccinimida (0,0,5 mmol) são adicionadas e a reação é agitada 20 horas à temperatura ambiente. O solvente é removido em vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo e extraído com solução saturada de carbonato de sódio e água salgada. A camada orgânica é seca em MgS04 e o solvente é removido em vácuo. "A4" é isolado após cromatografia de coluna (Heptano / Acetato de etilo) como um óleo incolor com um rendimento de 33 %; HPLC (Método B): 3,67 min; LC-MS (Método B): 2,724 min, 500,2 (MH+) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10,7780 (s, 1H) , 7792 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,363-7,332 (m, 2H) , 7,303-7,269 (m, 5H)1 7,248-7,231 (m, 2H), 7,211-7,176 (m, 1H), 7,141-7,137 (m, 2H) , 6, , 648 (d, 1H, J= 2, 3 Hz) , 6,579 (t, 1H; J= 2, 3 Hz) , 5,269 (s, 2H) , 4,7 94-4 , 746 (m, 1H), 4, 696- 4, 640 (m , 1H) , 3,483 {dd, 1H, J=5, . 9 H: 2, J-- = 10,6 Hz), 3, 429 (dd, 1H, J=4,2 Hz, J= 10, 6 Hz) , 3, 316 (s, 3H) , 2,974 (dd, 1H, J= 6 ,4 Hz, J= 13,8 Hz) , 2, 857 (dd, 1H, J= 5 , 8 Hz, J=13 ,8 Hz), 1,229- 1,202 (m, 6H).
Exemplo 5
Preparação de 3-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida ("A5") 57
Ácido 3-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-l-metil-2-fenil-etoxi)-benzoico (0,58 mmol) é dissolvido em tionilcloreto (1,1 mL) e aquecido a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (1,2 mL) e etildiisopropilamina (150yL) é adicionada e 1-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina (0,70 mmol) é adicionada. A suspensão é agitada 21 horas à temperatura ambiente. A solução de reação é extraída com água. A camada orgânica é lavada com água salgada e seca em MgS04 e o solvente é removido em vácuo. "A5" é isolado após cromatografia de coluna de fase reversa (água / acetonitrilo) como um óleo amarelo com um rendimento de 34 %; HPLC (Método B) : 3,24 min; LC-MS (Método B) : 2316 min, 501,2 (MH+) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : δ[ppm] 10 , 800 (s. 1H) , 8, 540- 8,525 (m, 1H) , 7,826 (d, a \—1 =2,3 Hz) , 2, 974 (dt, 1H, J= 1, 9 Hz, J=7,6 Hz) , 7,321- 7,276 (m, 5H) , 7, 210-7 , 176 (m, 1H) , 7,143-7,139 (m, 2H) , 7,080-7,064 (m, 1H) , 6 , 681 (d, 1H, J~- =2,3 Hz), 6,582 (t, 1H, J= =2,3 Hz) , 5, 365 (s, 2H) , 4,782- 4,745 (m, 1 H), 4, 684 -4,650 (m, 1 H) , 3 ,481 (dd, 1H, J= 5, 9 Hz, J=13,8 Hz ) , . 3,42< 3 (dd, 1H, J= 4, 1 Hz , J= i .3, 8 Hz) , 3, 304 (s, 3H), 2 , 972 (dd, 1H, J=6, ,5 H z, J= 13, 8 Hz ), 2 , 855 (dd, 1H, J= 5,9 Hz, J= 13, 8 Hz), 1,228-1,201 (m, 6H) .
Exemplo 6 58
Preparação de 3-isopropoxi-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-5- (2-tiofene-3-il-etoxi)-benzamida ("A6")
Passo A: A uma solução éster de metilo do ácido 3-hidroxi-5-isopropoxi-benzoico (71,4 mmol) em THF anidro (85 mL) é adicionado sob atmosfera inerte sucessivamente trifenilfosfina (1,5 eq.) e 2-(3-tienil)etanol (1,3 eq.)· A solução é arrefecida a 0°C e DIAD
[diisopropilazodicarboxilato] (21,65g, 107,1 mmol, 1,5 eq.) é adicionado gota-a-gota. Depois a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 20h e concentrada em vácuo. Éster de metilo do ácido 3-isopropoxi-5-(2-tiofene-3-il-etoxi)-benzoico é obtido após cromatografia de coluna (ciclohexano/ acetato de etilo) como um óleo amarelo com um rendimento de 41%. 1H-NMR (CDC13, 300MHz) δ [ppm] 7,25 (s, 1H) , 7,14 (d, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) / 6, 61 (s, 1H), 4, 55 (m, 4,16 (t, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3, 10 (t, 2H) , 1,30 (m, 6H) .
Passo B: A uma solução de éster de metilo do ácido 3-isopropoxi-5-(2-tiofene-3-il-etoxi)-benzoico (9,5 mmol) numa mistura de THF/MeOH 1/1 (40 mL) é adicionado a 0°C
NaOH IN (28,6 mL) . Depois a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 6 h e os solventes são concentrados em vácuo. 0 residuo é diluído com água (100 mL) , a fase aquosa é extraída com éter etílico (2x50mL) , acidificado até pH 3 com HC1 conc. e extraído com acetato de etilo (2X100 mL) . A camada orgânica combinada é lavada com água salgada (50 mL) , seca em MgSCb e o solvente 59 removido em vácuo. 0 resíduo é triturado com éter etílico e pentano depois filtrado. Ácido 3-isopropoxi-5-(2-tiofene-3-il-etoxi)-benzoico é obtido como um pó branco com um rendimento de 90 %; MS: 307,1 (M+H+) ; 1H-NMR (CDC13, 300MHz) δ [ppm] 7,30-7,22 (m, 3H) , 7, 10 (d 1H), 7,04 (d, 1H), 6, 68 (s, 1H) , 4,59 (m, 1H) 1 4,21 (t 2H) , 3,14 (t, 2H) , 1,35 (τη, 6H) .
Passo C: O ácido 3-isopropoxi-5-(2-tiofene-3-il-etoxi)-benzoico (0,24 0 mmol) é dissolvido em tionilcloreto (0,5 mL) e aquecido a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (1,2 mL) e etildiisopropilamina (73yL) é adicionada e l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina (1 eq.) é adicionada. A suspensão é agitada 14 horas à temperatura ambiente. A solução de reação é extraída com água. A camada orgânica é lavada com água salgada e seca em MgS04 e o solvente é removido em vácuo. 3-Isopropoxi-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-5-(2-tiofene-3-il-etoxi)-benzamida ("A6") é isolada após cromatografia de coluna (heptano / acetato de etilo) como um óleo incolor com um rendimento de 51 %; HPLC (método B) : 3,23 min; LC-MS (método B) : 1,97 min, 463,2 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10,807 (s, 1H) , 8,545- 8, 530 (τη, 1H) , 7,832 (d, 1H, J= 2,3 Hz) , 7,782 (dt, 1H, J= 1, 8 Hz, J=7, 6 Hz) , 7,476 (dd, 1H, J= 2, 9 Hz, J= 4 , 9 Hz) , 7, 32 7- 7,30· 4 (τη, 2H), 7 ,178-7, 147 (m, 2H), 7, 118 (dd, 1H , J= i, 2 Hz , J= 4, 9 Hz), 7, 080 (d, r 1H, J= 7,8 Hz) , 6, 688 (d, 1H, J= 2, 1 Hz) , 6, 620 (t, 1H, J=2 , 1 Hz), 5,368 (s, 2H) , 4, 709- 4, 65 8 (τη, 1H) , 4,231 (t, 2H, J= 6,6) , 3, 057 (t , 2H , J= 6,6 Hz ) , 1 ,270 (d, 6H, J= 6 ,0 Hz). 60
Exemplo 7
Preparação de 3-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-3-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida ("A7")
Passo A: NaH (0,9 g., 60% suspensão em parafina líquida) é dissolvido em DMF (10 mL) e 2-(lH-pirazole-3-il)-isoindole-1,3-diona (11,7 mmol) é adicionada a 0°C. A esta solução é adicionado 3-clorometil-piridina (10,1 mmol) e a mistura é aquecida até 50°C durante 16 horas. O solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em etanol (100 mL) e hidróxido de hidrazínio (30 mL) é adicionado e a reação é aquecida a 120°C durante 9 dias. O solvente é removido em vácuo. l-Piridine-3-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina é obtida após cromatografia de coluna como um óleo incolor com um rendimento de 62 %; LC-MS (método B) : 0,39 min, 175,15 (M+H+) .
Passo B: Ácido 3-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-5-( (S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-benzoico (0,58 mmol) é dissolvido em tionilcloreto (1,1 mL) e aquecido até 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (1,2 mL) e etildiisopropilamina (150yL) é adicionada e 1-piridine-3-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina (1 eq.) é adicionada. A suspensão é agitada 17 horas à temperatura ambiente. A solução de reação é extraída com água. A camada orgânica é lavada com água e água salgada e seca em MgSCb e 61 o solvente é removido em vácuo. 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-l-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-3-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida ("A7") é isolada após cromatografia de coluna como um óleo incolor com um rendimento de 13 %; HPLC (método B) : 3,19 min; LC-MS (método B) : 2,08 min, 501,2 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) : δ [ppm] 10,782 (s, 1H) , 8,520- 8,500 (m, 2H) , 7,843 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7, 646-7, 623 (m, 1H), 7,393-7,366 (m, 1H), 7,286-7,276 (m, 4H), 7,211-7,176 (m, 1H) , 7,133 (d, 2H, J= 2,2 Hz), 6, 659 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 6,581 (t, 1H, J=2,2 Hz), 5,316 (s, 2H) , 4,780-4,743 (m, 1H) , 4, 683-4, 650 (m, 1H) , 3, 482 (dd, 1H, J=5, 9 Hz, J=10,4
Hz), 3,429 (dd, 1H, J=4,l Hz, J=10,4 Hz), 3,284 (s, 3H) , 2, 972 {dd, 1H, J= 6,5 Hz, J=13,7 Hz), 2,856 (dd, 1H, J=5,8
Hz, J=13, 8 Hz), 1,228-1,201 (m, 6H) .
Exemplo 8
Preparação de 3-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-4-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida ("Ά8")
Passo A: NaH (0,9 g., 60% suspensão em liquida parafina) é dissolvido em DMF (10 mL) e 2-(lH-pirazole-3-il)-isoindole-1,3-diona (11,7 mmol) é adicionada a 0°C. A esta solução é adicionada 4-clorometil-piridina (11,7 mmol) e a mistura é aquecida a 50°C durante 16 horas. O solvente é removido em vácuo. O residuo é dissolvido em etanol (100 mL) e hidróxido de hidrazinio (70 mL) é adicionado e a mistura é 62 aquecida a 120°C durante 9 dias. 0 solvente é removido em vácuo. l-Piridine-4-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina é obtida após cromatografia de coluna como um óleo incolor com um rendimento de 83 %; LC-MS (método B) : 0,44 min, 175,15 (M+H+) ;
Passo B: Ácido 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-benzoico (0,58 mmol) é dissolvido em tionilcloreto (1,1 mL) e aquecido a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano (1,2 mL) e etildiisopropilamina (150yL) é adicionada e 1-piridine-4-ilmetil-lH-pirazole-3-ilamina (1,2 eq.) é adicionada. A suspensão é agitada 4 dias à temperatura ambiente. A solução de reação é extraída com água. A camada orgânica é lavada com água e água salgada e seca em MgSCg e o solvente é removido em vácuo. 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-
etoxi) -5-((S)-l-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-4-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida ("A8") é isolada após cromatografia de coluna como um óleo incolor com um rendimento de 17 %; HPLC (método B) : 3,17 min; LC-MS (método B) : 1,98 min, 501,3 (M+H+) ; 1H-NMR (DMSO-de, 500 MHz) : δ [ppm] 10,811 (s, 1H) , 8,535- 8,523 (m, 2H) , 7,849 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,286-7,277 (m, 4H) , 7,211-7,183 (m, 1H) , 7,150-7,139 (m, 4H) , 6, 700 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6, 586 (t, 1H, J= 2,2 Hz), 5, 337 (s, 2H) , 4,782-4,746 {m, 1H) , 4, 685-4, 652 (m, 1H) , 3, 483 (dd, 1H, J= 5,9 Hz, J=10,6 Hz), 3, 430 (dd, 1H, J=4,l Hz, J=10, 6 Hz), 3,263 (s, 3H) , 2,974 (dd, 1H, J=6,5 Hz, J=13,7 Hz), 2,858 (dd, 1H, J=5, 8 Hz, J=13,7 Hz), 1,230-1,202 (m, 6H) .
Exemplo 9
Preparação de N-(l-Benzil-lH-pirazol-3-il)-3-isopropoxi-5-(2-tiofen-3- il-etoxi)-benzamida ("A9") 63
Ácido 3-isopropoxi-5-(2-tiofen-3-il-etoxi)-benzoico (0,672 mmol) é dissolvido em tionilcloreto (1,2 mL) e aquecido a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo. O residuo é dissolvido em diclorometano (1,2 mL) e etildiisopropilamina (167pL) é adicionada e l-benzil-lH-pirazol-3-ilamina (1,2 eq) é adicionada. A solução é agitada 21 horas à temperatura ambiente. A solução de reação é extraída com água. A camada orgânica é lavada com água salgada e seca em MgS04 e o solvente é removido em vácuo. N-(1-Benzil-1H-pirazol-3-il)-3-isopropoxi-5-(2-tiofen-3-il-etoxi)-benzamida é isolada após cromatografia de coluna (heptano / etilacetato) como um óleo amarelo com um rendimento de 45 %; HPLC (método B): 3,63 min; LC-MS (método B): 2,74 min, 4 62,2 (MH+) ; 1H-NMR (DMSO-d 6 r 500 MHz): δ [ppm] 10,78 (s, 1), 7, 79 (d, II •"D \—1 =2,2 Hz) , 7 ,468 (dd, 1H, J=3 Hz, J=4, 9 Hz) r 7, 359- 7,269 (m, 4H) , 7 ,245-7,228 (m, 2H) , 7 ,174-7 , 139 (m r 2H) , 7,11 (dd, 1H, J=1 ,1 Hz, J=4 ,9 Hz), 6 , 648 (d, 1H, J= =2, 2 Hz) , 5,256 (s, 2H) , 4, 678 (sep, 1H, J=6 Hz), 4,223 (t, 2H, J = 6, 9 Hz) , 3 , 049 (t, 2H , J=6,9 Hz ), 1,262 (d, 6H, J= = 6 Hz) e
Exemplo 10
Preparação de 3-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-1-metil-etoxi)-N-(l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-benzamida ("AIO") 64
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) : δ [ppm] 10,895 (S, 1H) , 8,509- 8,490 (m, 2H) , 7, 938 -7, 920 (m, 2H) , 7, 841 (d, 1H, J =2,3 Hz) , 7, 634· -7,618 (m, 1H) 7 , 482 -7,476 (m, 1H) , 7 , 371 (dd, 1—1 = 4,8 Hz, J: = 7,8 Hz) , 7 ,285 (sb, 1H) , 7,235- 7,217 (m, 2H) , 6, 904 (t, 1H, J=2 ,2 Hz), 6, 645 (d, 1H, J: =2,3 Hz) , 5,308 (s, 2H) , 4,775 -4, 727 (m, 1H) , 3,522· -3,447 (m, 2H) , 3,286 (s, 3H), 3 ,196 (s, 3H) , 1, 236 (d , 3H, J= 6,3 Hz) . 65
Dados farmacológicos
Tabela 1 Ensaio de Ativação de Glucoquinase
Composto n° Ativação (humano) EC50 (humano) "AI" D B CM < C B "A3" C A "A4" E A "A5" E A "A6" E A "A7" E A "A8" E A "A9" D A "AIO" E A
EC50: 1 OnM - 1 μΜ = A ΙμΜ - 10 μΜ = B
Ativação: 1,2 μΜ - 5 μΜ = C
5 μΜ - 1ΟμΜ = D >1ΟμΜ = E
Os exemplos seguintes relacionam-se com preparações farmacêuticas:
Exemplo A: Frascos de Injeção
Uma solução de 100 g de um componente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato disódico em 3 L de água bidestilada é ajustada até pH 6,5 usando ácido clorídrico 2N, filtrada estéril, transferida para frascos de injeção, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de componente ativo. 66
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um componente ativo de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundida, deitada em moldes e deixada arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de componente ativo.
Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada a partir de 1 g de um componente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HPC>4 . 12 H20 e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é feita até 1 L e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas para os olhos.
Exemplo D: Pomada 500 mg de um componente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de componente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para originar comprimidos de um modo convencional de modo a que cada comprimido contenha 10 mg de componente ativo.
Exemplo F: Drageias
Os comprimidos são prensados de modo semelhante ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de um modo convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. 67
Exemplo G: Cápsulas 2 kg de componente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina rígidas de um modo convencional de modo a que cada cápsula contenha 2 0 mg de componente ativo.
Exemplo H: Ampolas
Uma solução de 1 kg de um componente ativo de acordo com a invenção em 60 L de água bidestilada é filtrada estéril, transferida para ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de componente ativo.
Lisboa, 15 de Abril de 2013

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos selecionados a partir do grupo N° nome e ou estrutura "Al" 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-benzamida "A2" 3-Benziloxi-5-isopropoxi-N-(5-metil-l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida "A3" 3-Benziloxi-N-(l-benzil-lH-pirazol-3-il)-5-isopropoxi-benzamida "A4" N- (l-Benzil-lH-pirazole-3-il)-3-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-l-metil-2-fenil-etoxi)-benzamida "A5" 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)benzamida "A6" 3-Isopropoxi-N-(l-piridine-2-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-5-(2-tiofeno-3-il-etoxi)- benzamida "A7" 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-etoxi)-5-((S)-1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-3-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida "A8" 3-((S)-2-Metoxi-l-metil-etoxi) -5-((S) -1-metil-2-fenil-etoxi)-N-(l-piridine-4-ilmetil-lH-pirazole-3-il)-benzamida "A9" N- (l-Benzil-lH-pirazol-3-il)-3-isopropoxi-5-(2-tiofen-3-il-etoxi)-benzamida "AIO" 3-(4-metanosulfonil-fenoxi)-5-((S)-2-metoxi-l-metil-etoxi)-N-(l-piridin-3-ilmetil-lH-pirazol-3-il)-benzamida 2 e os seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções.
2. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a Reivindicação 1 e/ou os seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
3. Uso de compostos de acordo com a Reivindicação 1, e os seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição resultante da subatividade da glucoquinase ou que pode ser tratada ativando a glucoquinase.
4. Uso de acordo com a Reivindicação 3, em que a doença ou condição é diabetes mellitus insulinodependente, diabetes mellitus não insulinodependente, obesidade, neuropatia e/ou nefropatia.
5. Medicamentos compreendendo pelo menos um composto de acordo com a Reivindicação 1 e/ou os seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, e pelo menos um outro componentes ativo de medicamento.
6. Conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1 e/ou os seus sais e estereoisómeros farmaceuticamente usáveis, incluindo misturas destes em todas as proporções, e 3 (b) uma quantidade de um outro componente ativo de medicamento. Lisboa, 15 de Abril de 2013
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