KR20100066580A - 글루코키나아제 활성인자로서의 ｎ-(피라졸-3-일)-벤즈아미드 유도체 - Google Patents

글루코키나아제 활성인자로서의 ｎ-(피라졸-3-일)-벤즈아미드 유도체 Download PDF

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라르스 토레 부르크도르프
데니스 카르니아토
울리히 엠데
노르베르트 바이어
요한네스 글라이츠
크리스틴 샤론
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

[화학식 I]
Figure pct00041

(여기서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Alk 및 D는 청구범위 제1항에 지시된 의미를 가짐)의 신규한 헤테로사이클릭 화합물은 글루코키나아제의 활성인자이며, 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

글루코키나아제 활성인자로서의 Ｎ-(피라졸-3-일)-벤즈아미드 유도체 {N-(PYRAZOLE-3-YL)-BENZAMIDE DERIVATIVES AS GLUCOKINASE ACTIVATORS}
본 발명은 가치있는 특성을 갖는, 특히, 약제의 제조에 사용할 수 있는 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 당뇨병과 같이, 글루코키나아제 활성의 결핍 레벨(deficient level)에 의해서 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 화합물, 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글루코키나아제 활성의 저활성화(underactivation)를 특징으로 하거나 또는 글루코키나아제를 활성화하여 치료될 수 있는 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
글루코키나아제의 신호 전달(signal transduction)을 특이적으로 활성화, 조절 및/또는 조정하는 작은 화합물을 확인하는 것이 따라서 바람직하며 본 발명의 목적이 된다. 또한, 본 발명의 목적은 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증(neuropathy) 및/또는 신장병(nephropathy)을 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명의 신규 화합물을 제조하는 것이다.
놀랍게도 본 발명자들은 N-(피라졸-3-일)-벤즈아미드 유도체가 글루코키나아제를 활성화한다는 것; 즉, 이러한 화합물이 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 예방 및 치료에 특히 적합하다는 것을 알아내었다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은, 내약성이 좋으면서(well tolerated) 가치있는 약리학적 특성이 있다는 것을 알아내었다. 특히, 이러한 화합물은 글루코키나아제 활성화 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 상기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제 및/또는 약제 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물에 관한 것이며, 그리고 상기 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이며, 그리고 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여가 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어, 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 실험용 연구에 있어서 중요하며, 이들은 인간 질병의 치료용 모델을 제공한다.
당뇨병(Diabetes mellitus; DM)은 인슐린 결핍 및 인슐린 저항성 둘 모두를 특징으로 하는 흔히 비만과 관련되는 진행성 질환(progressive disease)이다. 공복 및 식후 혈당이 증가하면, 실명, 신부전, 심장 질환, 졸중(stroke) 및 절단(amputation)을 야기하는 급성 및 만성 합병증(미세혈관 및 대혈관(micro- and macro-vascular))에 환자가 노출된다. 혈당 조절의 개선이 이러한 합병증의 위험성을 낮추는 것으로 입증되었다. 질환의 진행적 속성 때문에, 혈당 조절을 유지하기 위해서는 진화하는 치료 전략이 필요하다. 2가지 형태의 당뇨병: 타입 1, 또는 소아 당뇨병 또는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), 및 타입 2, 또는 성인형 당뇨병 또는 비 인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)이 있다. 타입 1 당뇨병 환자는 인슐린을 합성 및 분비하는 췌장 β세포의 면역학적 파괴로 인하여 절대적으로 인슐린이 부족하다. 타입 2 당뇨병은 병인이 더 복합적이며 상대적인 인슐린 결핍, 인슐린 작용 감소, 및 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 조기 발생 NIDDM 또는 소아발생 성인형 당뇨병(maturity-onset diabetes of the young; MODY)은, 중년에 발병하는 가장 일반적인 형태의 NIDDM의 많은 특성을 공유한다(Rotter et al 1990). 명확한 방식의 유전(상염색체 우성)이 MODY에 대해 관찰되었다. 적어도, 3가지의 전혀 다른 돌연변이가 MODY 가족에서 확인되었다 (Bell et al. 1996). 글루코오스 항상성에 있어서의 글루코키나아제(GK)의 중요성이, 인간(MODY-2)에 있어서 당뇨병과 GK 돌연변이체의 관련성에 의해서 그리고 형질전환(transgenic) 마우스 및 유전자 녹아웃(gene knock-out) 마우스에 있어서 글루코오스 대사의 변화에 의해서, 입증되었다. (Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999).
GK (헥소키나아제 IV 또는 D라고도 함)는 글루코오스를 글루코오스 6-포스페이트로 대사하는 4가지 헥소키나아제 이소자임 중 하나이다[Wilson, 2004]. GK는 신경/신경내분비 세포, 간세포 및 췌장 세포에서 발현하는 것으로 알려져 있으며 전신 항상성에 있어서 중추적인 역할을 한다 [Matschinsky et al. 1996; 2004]. GK는, 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비 및 간에서의 글루코오스 대사를 향상시킴으로써, 뿐만 아니라 L-세포로부터의 GLP1 분비를 증가시킴으로써, 혈장 글루코오스 항상성을 조절하기 위한 글루코오스 센서로서 중요한 역할을 한다. 궁상(ARC) 시상하부 핵에서의 β 세포, 글루코오스-감응(glucose-sensing)은 글루코오스의 증가를 감지하고 글루코오스-유도-인슐린 분비를 촉진하도록 GK에 의존적일 수 있다.
다수의 작용 메커니즘이, GK 활성인자(acivator)가 전신의 글루코오스 인식(overall body glucose awareness)을 개선하여 당뇨병 및 비만 환자에서 그의 생물학적 효과를 발휘할 것이라고 제안하며, 이는 GK 활성의 향상이 대사 장애를 위한 신규 치료 전략일 것이라는 합리적인 예측을 제공한다. GK 활성인자는, 심각한 저혈당을 유도하지 않으면서, 간의 글루코오스 생성을 억제하는 것과 결부된 인크레틴(incretin) 분비 및 적절한 췌장 호르몬을 회복시킬 것으로 예상된다.
다른 벤즈아미드 유도체가 하기 문헌에 글루코키나아제 활성인자로서 개시되어 있다. WO 03/015774 A1 , EP 1 420 784 B1 , WO 2005/080359 A1 , WO 2005/080360 A1 , WO 2005/121110, WO 2006/040527, WO 2006/040528, WO 2006/040529, WO 2006/125972, WO 2007/007040, WO 2007/007041 , WO 2007/007042, WO 2007/017649
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes. Vol. 16. Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004 Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41. Matschinsky F. M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. BasehKarger, 2004 Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (Eds) NY, 378-413 Bell et al 1996 Froguel et al. 2003 Bali et al. 1995 Postic et al. 1999
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물 포함)에 관한 것이다
[화학식 I]
Figure pct00001
[여기서,
R1, R2,
R3, R4, R5는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, 0-Alk-NR10R11, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-Alk-NR10COR11, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, 0-Alk-NR10R11, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-Alk-NR10COR11, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
D는 Ar 또는 Het를 나타내고,
R10, R11는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Ar 또는 Het를 나타내고,
A는, 1 또는 2 개의 비인접(non-adjacent) CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NA', NAr, NHet로 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F, Cl, Br, =S, =NR12 및/또는 =O로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내거나,
또는
비치환되거나 =0, F, Cl, OH, OA', OAr', OHet', SOnA', SOnAr', SOnHet', NH2, NHA', NA'2, NHAr' 및/또는 NHHet'로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고,
A'는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
Alk는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나 A, Hal, [C(R12)2]mAr', [C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NH2, NHA', NA'2, NHAr', NHHet', NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COR12, NR12CON(R12)2, NR12SOnR12, COR12, SO3H, SOnN(R12)2, O-Alk-N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, 0-Alk-NR12COR12, O[C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mAr', S(O)n[C(R12)2]mHet' 및/또는 S(O)n[C(R12)2]mAr'에 의해서 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고,
Het는, Hal, A, [C(R12 2]mAr', [C(R12)2]mHet', 0[C(R12)2]mAr', O[C(R12)2]mHet', [C(R12)2]m사이클로알킬, [C(R12)2]mOR12, [C(R12)2]mN(R12)2, NO2, CN, [C(R12)2]mCOOR12, O[C(R12)2]mCOOR12, [C(R12)2]mCON(R12)2, [C(R12)2]mCONR12N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2, [C(R12)2]mNR12COA, NR12CON(R12)2, [C(R12)2]mNR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, =S, =NR2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
Ar'는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나 Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, [C(R12)2]mCOOR12 및/또는 O[C(R12)2]mCOOR12에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Het'는 Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, =S, =NR12 및/또는 =0 (카르보닐 산소)로 일치환, 이치환, 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
R12는 H이거나 또는 비치환되거나 치환된, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내거나,
또는
비치환 되거나 =O에 의해서 일치환된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2를 나타냄]
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 하기를 특징으로 하는 청구범위 제1항 내지 제21항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 II의 화합물
[화학식 II]
Figure pct00002
[여기서,
L은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH 기를 나타내고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 청구범위 제1항에 지시된 의미를 가짐]
을 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00003
[여기서, Alk, D, R6 및 R7은 청구범위 제1항에 지시된 의미를 가짐]
와 반응시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 변환하는 것.
본 발명은 또한 이들 화합물의 입체이성질체 (E, Z 이성질체), 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물은 불활성 용매 분자가 이의 상호 인력으로 인해 화합물 상으로 내전(adduction)되는 의미로 사용된다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알코올레이트이다.
화학식 I의 화합물은 또한 그의 약학적으로 이용가능한 유도체 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
약학적으로 이용가능한 유도체는, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 전구약물(prodrug) 화합물을 의미한다.
전구약물 유도체는, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 변형되고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어, 본 발명에 따른 활성 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
이것은 또한, 예를 들어, 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)]에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량"이라는 표현은, 예를 들어, 연구원 또는 의사에 의해 추구되거나 또는 의도된 생물학적 또는 의학적 응답을 조직, 계, 동물 또는 인간에서 야기하는 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량"이라는 표현은 이와 같은 양을 투여받지 못한 해당 대상과 비교하여, 하기 결과를 갖는 양을 나타낸다: 질환, 증후군, 상태, 호소증상, 장애의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거 또는 부작용의 예방, 또는 또한 질환, 상태, 장애 또는 부작용의 진행의 감소 또는 또한 질환, 상태 또는 장애의 진행의 감소.
"치료적 유효량"이라는 표현은 또한 통상의 생리학적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 2 가지 부분입체이성질체의, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
이는 특히 바람직하게는 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
1 회 이상 나타나는 모든 라디칼에 대해, 그 의미는 서로 독립적이다.
상기 및 하기에, 라디칼 및 파라미터 R1, R2, R3, R4 및 D는, 달리 언급하지 않는 한, 화학식 Ⅰ에 지시된 의미를 갖는다.
A는 알킬을 나타내며, 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 C 원자를 갖는다. A는 바람직하게는 메틸, 더욱이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타내며, 더욱이 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1- , 2- , 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필을 나타내고, 또한 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A는 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다.
게다가, A는 바람직하게는, 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기가 O로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타낸다.
사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.
Alk는 바람직하게는 CH2 또는 CH2CH2를 나타낸다.
R1, R3, R5는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R2, R4는 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, OA, Hal, [O[C(R12)2]mHet 또는 O[C(R12)2]mAr을 나타내고, 여기서, R12는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R6, R7은 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타낸다.
R6, R7은 특히 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸을 나타낸다.
R10, R11는 바람직하게는 H를 나타낸다.
R12는 바람직하게는 H이거나 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 특히 바람직하게는 H 또는 CH3를 나타낸다.
Ar은, 예를 들어, Ar은, 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p- 클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)-페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)-페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-우레이도페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노술포닐페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메틸페닐, o-, m- 또는 p-카르복시메톡시페닐, 추가로 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로-페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노-페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar은 바람직하게는, 예를 들어, 비치환되거나 또는 SOnNR12, 바람직하게는 메틸아미노술포닐에 의해서; SOnA, 바람직하게는, SO2CH3에 의해서; CONHA, COOA, COOH, CH2COOH 또는 CH2COOH에 의해서 일치환된 페닐을 나타낸다. Ar은 매우 특히 바람직하게는 비치환된 페닐이다.
Ar'는 바람직하게는, 예를 들어, 비치환되거나 또는 Hal, A, OH, OA, SO2A, COOA 또는 CN에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내며, 매우 특히 바람직하게는 비치환되거나 Hal 및/또는 A에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.
추가적인 치환과는 상관없이, Het는, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일을 나타낸다.
헤테로사이클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
따라서, Het는 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 바람직하게 2,3-디-히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
Het는 바람직하게는, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다. Het는 특히 바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 A, [C(R12)2]mCON(R12)2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환되며, 여기서 [C(R12)2]mCON(R12)2는 바람직하게는 CONH2, CONHCH3 또는 CON(CH3)2를 나타낸다.
Het'는 바람직하게는, 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA에 의해서 일치환, 이치환, 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는, 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
Het'는 특히 바람직하게는, 비치환되거나 A에 의해서 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는, 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다.
추가적인 실시 형태에서, Het'는 매우 특히 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타낸다.
추가적인 실시 형태에서, Het'는 특히 바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나 A, Hal, OH 및/또는 OA에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클은, 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱이 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7- 벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 더욱이, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8- 3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱이 2,3-디-히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄(chiral) 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 입체이성질체 형태가 나타날 수 있다. 화학식 I은 이러한 모든 형태 모두를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 상기 라디칼 중 적어도 하나가 상기에 나타낸 바람직한 의미 중 하나를 가진다. 화학식 I 에 부합하는 일부 바람직한 화합물 군은 하기 하위 화학식 Ia 내지 Ij 및 그의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함)로 표시할 수 있으며, 여기서 더욱 상세히 지정되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 나타낸 의미를 가지나,
Ia에서, R1, R3, R5는 H를 나타내고;
Ib에서, R2, R4는 각각, 서로 독립적으로, OA, Hal, [O[C(R12)2]mHet 또는 O[C(R12)2]mAr을 나타내고;
Ic에서, R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고;
Id에서, A는 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기가 O로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고;
Ie에서, Ar은 비치환되거나 SOnR12에 의해서 일치환된 페닐을 나타내고;
If에서, Het는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고;
Ig에서, Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환되며;
Ih에서, R12는 H이거나 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고;
Ii에서, R1, R3, R5는 H를 나타내고,
R2, R4는 각각, 서로 독립적으로, OA, Hal, [O[C(R12)2]mHet 또는 O[C(R12)2]mAr을 나타내고,
R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
D는 Ar 또는 Het를 나타내고,
A는 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기가 O로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
Alk는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
Ar은 비치환되거나 SOnR12에 의해서 일치환된 페닐을 나타내고,
Het는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
R12는 H이거나 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
Ij에서, R1, R3, R5는 H를 나타내고,
R2, R4는 각각, 서로 독립적으로, OA, Hal, [O[C(R12)2]mHet 또는 O[C(R12)2]mAr을 나타내고,
R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
D는 Ar 또는 Het를 나타내고,
A는 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기가 O로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
Alk는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
Ar은 비치환되거나 SOnR12에 의해서 일치환된 페닐을 나타내고,
Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환되며;
R12는 H이거나 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물 및 또한 그의 제조를 위한 출발물질은, 추가로, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie [유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 적합하며 공지된 반응 조건 하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에서 더 상세히 언급되지 않은 변형들이 또한 사용될 수 있다.
필요하다면, 출발물질은 또한 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 대신에 본 발명에 따른 화합물로 즉시 더 변환되도록 동일반응계에서(in situ) 형성될 수 있다.
출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이것이 신규한 경우에는, 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
반응은 당업자에게 공지된 방법에 의해서 수행된다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리토 금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 바이카르보네이트, 또는 알칼리 또는 알칼리토 금속, 바람직하게는 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 세슘의 약산의 다른 염의 존재 하에서 수행한다. 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 첨가가 또한 바람직할 수 있다. 화학식 II 및 화학식 III의 출발 물질이 일부 경우에 공지되어 있다. 공지되어 있지 않은 경우에는, 그 자체로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 변형된 OH 기, 이를 테면 예컨대, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴-술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)이다.
전형적인 아실화 반응에 있어서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie [유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는, 예를 들어 HOBt 또는 N-히드록시숙신이미드의 첨가를 통해 동일반응계에서 형성된다.
적합한 불활성 용매는, 예를 들어, 탄화수소, 예컨대, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대, 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대, 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림(diglyme)); 케톤, 예컨대, 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대, 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대, 디메틸술폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 예컨대, 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대, 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대, 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물이다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 수 분 내지 14일이고, 반응 온도는 약 -30 ° 내지 140 °, 통상적으로 -10 ° 내지 110 °, 특히, 약 20 ° 내지 약 100°이다.
다른 라디칼은 니트로기를 아미노기로 환원하여(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, 라니 (Raney) 니켈 또는 Pd/탄소 상의 수소화에 의해), 또는 시아노기를 COOH 기로 가수분해하여 변환될 수 있다.
더욱이, 자유 아미노기는 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서, 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, -60°내지 +30°의 온도에서, 산 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화될 수 있거나, 또는 비치환되거나 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있다.
에스테르 기는 예를 들어, 0 내지 100°의 온도에서 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 비누화할 수 있다.
카르복실산은 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 카르복실산 클로라이드로 변환할 수 있으며, 후자를 카르복사미드로 변환할 수 있다. 공지의 방식으로 그로부터 물을 제거하여 카르보니트릴을 얻는다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 비-염(non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유도될 수 있는, 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로의 상기 화합물의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 통상적인 방법에 의해 제조된다. 만약 화학식 I의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리토 금속 수산화물, 예컨대, 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄 염이 마찬가지로 포함된다. 소정 화학식 I의 화합물의 경우, 산-부가 염은 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어, 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 무기산(mineral acid) 및 이의 상응하는 염, 예컨대, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 상응하는 염, 예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술피트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트(galacterate) (점액산으로부터), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 언급한 염 중에서, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토 금속 염 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 화학식 I의 화합물의 염에는 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민 포함, 사이클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민)의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
염기성 질소-함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 펜에틸브로마이드와 같은 시약을 사용하여 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 둘 모두를 이러한 염을 사용하여 제조할 수 있다.
바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산-부가 염은 자유 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성함으로써 제조된다. 자유 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 통상적인 방식으로 자유 염기를 단리하여 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 소정의 물리적 특성에 있어서 이의 상응하는 염 형태와 소정 측면에서 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가 염은 자유 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성함으로써 제조된다. 자유 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 자유 산을 단리함에 의해 재생될 수 있다. 자유 산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 소정의 물리적 특성에 있어서 이의 상응하는 염 형태와 소정 측면에서 상이하지만; 본 발명의 목적을 위해, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
만약 본 발명에 따른 화합물이 이러한 형태의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나를 초과하는 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염(multiple salt)을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 기술된 바에 관하여, 본 발명과 관련하여 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은, 특히 만약 이러한 염 형태가, 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우, 화학식 I의 화합물을 그의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 볼 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 이전에는 갖지 못한 원하는 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 이러한 활성 성분의 약물동력학(pharmacodynamics)에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 그의 분자 구조로 인해 키랄성일 수 있고 이에 따라 각종 거울상이성질체 형태로 제공될 수 있다. 본 화합물은 따라서 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세메이트 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우에, 최종 생성물 또는 심지어 중간물질도, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법에 의해 거울상이성질체성 화합물로 분리될 수 있거나, 또는 심지어 그렇게 합성에 사용될 수도 있다.
라세믹 아민의 경우에 있어서는, 부분입체이성질체가 광학 활성 분할제 (resolving agent)와의 반응에 의해서 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예에는 광학 활성 산, 예컨대, R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게는 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이 있다. 또한, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카겔 상에 고정된, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 기타 유도체 또는 키랄적으로 유도체화된 메타크릴레이트 중합체)를 이용한 크로마토그래피 거울상이성질체 분할이 유리하다. 이러한 목적을 위한 적합한 용리액은 수성 또는 알코올계 용매 혼합물, 예컨대, 82: 15: 3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
본 발명은 또한, 특히 비화학적 방법에 의한, 약제 (약학적 조성물)의 제조를 위한, 상기 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 적어도 하나의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제 (adjuvant)와 함께, 요구된다면, 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합되어, 적합한 투여 형태로 변환될 수 있다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 이들의 모든 비율의 혼합물 포함, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형은, 투여 단위(dosage unit) 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형이 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은, 상기에서 나타낸 바와 같이, 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 상응하는 분획을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 원하는 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (구강 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소적 (구강, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들)과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형은, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 발포체(foam) 또는 발포체 식품; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 활성 성분 구성요소는 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구적, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기에 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 이를 형상화된 젤라틴 쉘에 충전하여 제조된다. 예를 들어, 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 형태의 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 활택제(glidant) 및 윤활제(lubricant)가 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 마찬가지로 캡슐 섭취 후 약제의 이용가능성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 원하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수(maize)로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 아카시아, 트라가칸스 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다.
정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식 압착(dry-pressing)하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 얻음으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기된 바와 같이 희석제 또는 염기와, 그리고 선택적으로 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대, 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 체 (sieve)를 통과시켜 압착함으로써 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물을 정제기(tableting machine)에 통과시켜, 비-균일한 형상의 덩어리를 수득하고, 이를 부수어 과립을 형성시킬 수 있다. 정제 주조 주형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일을 첨가하여 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 다음, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 수득한다. 본 발명에 따른 화합물을 또한 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 다음, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 바로 압축하여 정제를 수득할 수 있다. 쉘락(shellac) 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 염료를 상이한 투여 단위들을 구별가능하게 하기 위해 이러한 코팅에 첨가할 수 있다. 경구용 액체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir)는, 소정의 양이 사전 지정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle)을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형은, 원한다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 둘러싸서(embedding) 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템의 형태, 예컨대, 소형 단일라멜라 소포(unilamellar vesicle), 대형 단일라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 화합물 분자가 커플링(coupling)되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 용해성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형은 수용자의 표피와, 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터(plaster)로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적인 용어로 기재된 바와 같은, 전리요법(iontophoresis)에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 얻기 위한 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수-혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 수득하도록 제형화될 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액(eye drop)이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형에는, 로젠지 (lozenge), 향정(pastille) 및 구강세정제(mouthwash)가 포함된다.
직장 투여에 적합한 약학적 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강 투여에 적합한 약학적 제형은, 코담배(snuff)가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비도(nasal passage)를 통해 재빨리 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어, 입자 크기가 20 내지 500 미크론 범위인 거친 분말 (coarse powder)을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미세 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합한 약학적 제형은 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형에는, 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic), 및 용질 - 제형이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 함 -을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 제형은, 예를 들어, 앰플 및 바이알에 밀봉되고, 냉동진공건조된 (동결건조된) 상태로 보관되어, 사용 직전 단지 멸균 담체 액체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만 필요한 단일-투여량 또는 다중투여량 용기로 투여될 수 있다.
레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 특히 언급된 성분에 더하여, 제형은 또한 특정한 유형의 제형에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있고; 따라서, 예를 들어, 경구 투여를 위해 적합한 제형이 향미제를 포함할 수 있다는 것은 말할 것도 없다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은, 예를 들어, 인간 또는 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그 경중도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류)의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg이다. 따라서, 체중이 70 kg인 성체 포유류에 대한 1일당 실제 양은 통상적으로 70 내지 700 mg인 반면에, 이 양은 1일당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1일 투여량이 동일해지도록 1일당 부분-투여량의 연속으로(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체 (모든 비율의 이들의 혼합물을 포함), 및 적어도 하나의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 구성된 세트 (키트)에 관한 것이다:
(a) 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 및 입체이성질체, 모든 비율의 이들의 혼합물을 포함, 및
(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대, 박스, 개별적인 병, 백(bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체 (모든 비율의 이들의 혼합물을 포함), 및 유효량의 용해 또는 동결건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분을 각각 포함하는, 개별적인 앰플을 포함할 수 있다.
용도
본 발명의 화합물은 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 치료에서, 포유동물, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다.
본 발명은 당뇨병 타입 1 및 2, 비만, 신경병증 및/또는 신장병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 청구범위 제1항에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체(모든 비율의 이들의 혼합물을 포함)의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 당뇨병, 내당능장애(impaired glucose tolerance), 공복 글루코오스 장애(IFG; impaired fasting glucose) 및 공복 혈당 장애(IFG; impaired fasting glycemia), 뿐만 아니라 하기에 논의되는 것과 같은 다른 질환 및 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는, 결핍 레벨의 글루코키나아제 활성에 의해 매개되거나 또는 글루코키나아제를 활성화하여 치료할 수 있는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물은 또한 경계선 유형의, 내당능장애, IFG(공복 글루코오스 장애) 또는 IFG (공복 혈당 장애)가 당뇨병으로 진행하는 것을 방지하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신경병증, 신장병, 망막병증, 백내장, 대혈관병증(macroangiopathy), 골감소증, 당뇨 고삼투성 혼수, 감염 질환 (예를 들어, 호흡기 감염, 요로 감염, 위장관 감염, 피부 연조직 감염, 하지 감염 등), 당뇨병성 괴저, 구강건조증, 청력 저하, 뇌혈관 질환, 말초 순환 장애 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 당뇨병 합병증의 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비만, 대사 증후군 (증후군 X), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고인슐린혈증-유도된 감각 장애, 당뇨병성 이상지혈증을 포함하는 이상지단백혈증 (dyslipoproteinemia; 혈중의 비정상적인 지단백질), 고지혈증, 타입 I, II-a(고콜레스테롤혈증). II-b, III, IV(고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)) 및 V(고중성지방혈증)를 포함하는 고지단백혈증 (혈중 지단백질의 과잉), 낮은 HDL 레벨, 높은 LDL 레벨, 죽상동맥경화증 및 그 후유증, 혈관 재협착(vascular restenosis), 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease), 우울증, CNS 장애, 간 지방증(liver steatosis), 골다공증, 고혈압, 신장질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병, 사구체신염(glomerular nephritis), 사구체경화증(glomerulosclerosis), 신증후군, 고혈압성 신경화증, 말단 신장 장애(terminal renal disorder) 등), 심근경색, 협심증(angina pectoris), 및 뇌혈관 질환 (예를 들어, 뇌 감염, 뇌졸중(cerebral apoplexy)을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 및 장애의 치료에 있어서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 골다공증, 지방간, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 염증성 질환 (예를 들어, 만성 류마티스성 관절염, 변형성 척추염(spondylitis deformans), 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상후 염증, 종창의 관해(remission of swelling), 신경통, 인후염(pharyngolaryngitis), 방광염, 간염 (비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis) 포함), 폐렴, 염증성 대장염, 궤양성 대장염), 췌장염, 내장 비만 증후군(visceral obesity syndrome), 악액질(cachexia)(예를 들어, 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액병증성 악액질(hemopathic cachexia), 내분비병증성 악액질 endocrinopathic cachexia), 감염성 악액질, 후천성 면역결핍 증후군에 의해 유도된 악액질), 다낭성 난소 증후군, 근육 이영양증, 종양 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 전립선암, 피부암 등), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome), 급성 또는 만성 설사, 변형성 척추염, 골관절염, 종창의 관해, 신경통, 인후염, 방광염, SIDS 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환 및 장애의 치료에 있어서 예방제 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기에 기재된 바와 같은 추가적인 약물 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 제2 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 기초하여 적절히 선택될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 제2 약물의 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 임상적 조건, 조합, 및 다른 인자들에 따라 적절히 결정될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우에, 예를 들어, 제2 약물은 화학식 I의 화합물 1 중량부당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
약학적 조합 제형 투여 계획(dosing regimen)의 제2 화합물은 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 보완적인 활성을 가져서, 서로 유해한 영향을 미치지 않는다. 이러한 약물은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 따라서, 본 발명의 다른 태양은 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 약물과 조합된, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 대사산물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 부가적인 약학적 활성 제제(들)은 단일의 약학적 조성물로 함께 투여될 수 있거나 별도로 투여될 수 있으며, 별도로 투여되는 경우에는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간적으로 가깝거나 시간적으로 멀 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 제2 제제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍은 원하는 조합 치료 효과를 달성하도록 선택될 수 있다.
조합 요법은 "상승작용(synergy)"을 제공하며, "상승작용적(synergistic)"으로 나타날 수 있다, 즉, 활성 성분을 함께 사용한 경우의 효과가, 화합물들을 별도로 사용하여 얻어지는 효과들의 합보다 크다. 상승작용적 효과는 활성 성분들이: (1) 공-제형화(co-formulated)되고, 조합된, 단위 투여 제형으로 동시에 투여 또는 전달되는 경우; (2)별도의 제형으로서 교대로 또는 병행하여 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 다른 투여계획(regimen)에 의해 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법(alternation theraphy)으로 전달되는 경우, 예를 들어, 개별적인 주사기의 상이한 주사에 의해서, 화합물이 순차적으로 투여되거나 전달될 때, 상승작용적 효과가 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 중에는, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 순차적으로, 즉, 일련하여 투여되는 반면에, 조합 요법에서는, 둘 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 상기에 정의된 바와 같은 당뇨병 치료제, 및/또는 당뇨병 합병증을 위한 치료제와 같은 추가적인 약물(들)과 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 당뇨병을 위한 공지의 치료제의 예에는 인슐린 제제(예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균(Escherichia coli) 또는 효모를 사용하여 유전 공학 기술에 의해 합성된 인간 인슐린 제제), 인슐린 또는 그의 유도체의 단편 (예를 들어, INS-i), 인슐린 저항성을 개선하기 위한 제제 (예를 들어, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로지글리타존 또는 그의 말레에이트, GI-262570, JTT-50 1, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-Oil, FK-614), 알파-글루코시다아제 억제제 (예를 들어, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 바이구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민), 인슐린 분비촉진제(secretagogues)[술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그의 칼슘염 수화물, GLP-1J, 디펩티딜펩티다아제 IV 억제제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100), 베타-3 작용제(예를 들어, CL-3 16243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB- 226552, AJ-9677, BMS-I96085, AZ-40140 등), 아밀린 작용제 (예를 들어, 프람린티드), 포스포티로신 포스페이트 억제제 (예를 들어, 바나드산), 글루코오스신생합성 억제제(gluconeogenesis inhibitor)(예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, 글루코오스-6-포스파타아제 억제제, 글루카곤 길항제), SGLT (나트륨-글루코오스 공동수송체(sodium- glucose cotransporter)) 억제제(즉, T-1095) 등이 포함된다.
당뇨병 합병증을 위한 공지의 치료제의 예에는 알도스 환원효소 억제제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조포베스타트(zopobestat), 미날레스타트, 피다레스타트(SNK-860), CT-i 12), 신경영양 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF), 신경영양 인자 생성 분비 촉진제, PKC 억제제 (예를 들어, LY-333531 ), AGE 억제제 (예를 들어, ALT946, 피마제딘(pimagedine), 피라톡사틴(pyratoxathine), N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO- 226), 활성 산소 스캐빈저 (예를 들어, 티옥트산), 및 뇌혈관확장제 (예를 들어, 티아푸리드(tiapuride), 멕실레틴)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 항고지혈증제(antihyperlipidemic agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 고지혈증이 죽상동맥경화로 인해 심혈관 질환(CVD)을 야기하는 주된 위험 인자라는 역학적 증거(Epidemiological evidence)가 확고하게 성립되어 있다. 최근 수년간, CVD의 방지에 있어서 필수적인 단계로서 혈장 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 레벨을 감소시키는 것이 강조되었다.
심혈관 질환은, 적어도 일부분, 다수의 독립적인 위험 인자들이 이러한 집단에 존재하기 때문에, 특히 당뇨병 환자에서 일반적이다. 일반적인 집단에서, 및 특히 당뇨병 환자에서 고지혈증의 성공적인 치료는 따라서 특별히 의학적으로 중요하다. 항고지혈증제의 예에는 콜레스테롤 합성 억제제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이들의 염 등), 트리글리세라이드 감소 작용을 하는 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 피브레이트 화합물 (예를 들어, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 혈압강하제(hypotensive agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 고혈압은 증가된 혈중 인슐린 레벨, 즉, 고인슐린혈증으로 알려진 상태와 관련이 있다. 주된 작용이 글루코오스 이용, 단백질 합성 및 중성 지방의 형성 및 저장을 촉진하는 것인 펩티드 호르몬인 인슐린은 또한 특히 혈관 세포 성장을 촉진하고 신장의 나트륨 저류(sodium retention)를 증가시키는 작용을 한다. 이러한 후자의 기능들은 글루코오스 레벨에 영향을 주지 않고 이루어질 수 있으며 고혈압의 공지된 원인이다. 말초 혈관 성장은 예를 들어, 말초 모세혈관의 압박을 야기할 수 있는 한편, 나트륨 저류는 혈관 부피를 증가시킨다. 따라서, 고인슐린혈증에서 인슐린 레벨의 감소는 높은 인슐린 레벨에 의해 야기되는 비정상적인 혈관 성장 및 신장의 나트륨 저류를 방지하여 고혈압을 완화시킬 수 있다. 혈압강하제의 예에는 안지오텐신 변환 효소 억제제 (예를 들어, 카프토프릴, 에날라프릴, 델라프릴), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 에포니디핀), 및 클로니딘이 포함된다.
본 발명의 화합물은 항비만제(antiobesity agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "비만"은 지방 조직의 과잉을 뜻한다. 비만은 당뇨병, 죽상동맥경화증, 및 고혈압과 같은 많은 매우 일반적인 질환에 대한 잘 알려진 위험 인자이다. 어느 정도까지 식욕은 시상 하부의 별개의 영역에 의해서 제어된다: 시상하부의 복외측 핵 (VLH) 중의 섭취 중추(feeding centre) 및 복내측 시상하부(VMH)의 포만중추(satiety centre). 대뇌 피질은 섭취를 자극하는 섭취 중추로부터 포지티브 신호를 받고, 포만 중추는 섭취 중추로 억제하는 자극을 보내어 이러한 프로세스를 조절한다. 몇몇 조절 프로세스가 이러한 시상하부 중추에 영향을 줄 수 있다. 포만 중추는 식사에 따른 혈장 글루코오스 및/또는 인슐린의 증가에 의해서 활성화된다. 항비만제의 예에는 중추신경계에 작용하는 항비만 약물 (예를 들어, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱스암페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스(clobenzorex)), 췌장 리파아제 억제제 (예를 들어, 오르리스타트), 베타-3 작용제 (예를 들어, CL-3 16243, SR-5861 1-A, UL-TG-307, SB- 226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40I40), 식욕감퇴 펩티드 (예를 들어, 렙틴), CNTF (섬모 신경영양 인자) 및 콜레시스토키닌 작용제 (예를 들어, 린티트립트(lintitript), FPL-1 5849)가 포함된다.
검정
글루코키나아제 활성화 스크리닝 검정
GK 활성 (사람 또는 래트 효소)은 커플링 효소로서 피루베이트 키나아제 (PK)와 락테이트 탈수소효소 (LDH)를 사용한 커플링된 효소 검정에 의해서 측정한다. GK 활성은 340nm에서 마이크로티터 플레이트(MTP) 리더(reader)를 사용하여 광도측정법으로(photometrically) 모니터링된 NADH의 감소로부터 계산한다. 스크리닝을 위하여, GK 검정은 일상적으로 33㎕/웰의 총 부피로 384-MTP 포맷으로 진행한다. 10㎕의 ATP-재생 용액[HEPES-완충제* (pH 7.0) 중의, 6.73 U/ml 피루베이트 키나아제, 6.8 U/ml 락테이트 탈수소효소] 및 10㎕의 글루코키나아제-/글루코오스 용액 [HEPES-완충제* , pH 7.0, 중의 15 μg/ml, 6.6 mM 글루코오스; 글루코오스 모액의 농도는 밀리포어(Millipore) H2O 중의 660 mM였음]을, (하기와 같이) 검정 용액 중에 1 nM 내지 30μM (때때로 300μM) 범위인 최종 화합물 농도를 달성하기 위해 3.3배 양의 화합물을 함유하는 3㎕의 10 % DMSO 용액[HEPES-완충제*(pH 7.0) 중]과 함께 혼합하였다. 용액을 5초간 혼합하였고, 243xg에서 5분간 원심분리한 후에, 용액을 25분간 실온에서 사전배양(pre-incubation)하였다.
10㎕의 NADH-/ATP-용액 (HEPES-완충제* 중의, 4.29 mM NADH, 4.95 mM ATP)을 첨가하여 반응을 개시하였다. MTP를 5초간 진탕한 다음, 340 nm에서의 흡광도를 MTP-리더(TECAN Spectro fluor plus)에서 다음 27분간 연속적으로 모니터링하였다(MTP-사이클 시간은 199 초임). 다양한 성분들의 최종 농도는 다음과 같았다: 49.5 mM Hepes, pH 7.0, 1.49 mM PEP, 1.3 mM NADH, 49.5 mM KCl, 4.96 mM MgCl2, 1.5 mM Mg-ATP, 1.98 mM DTT, 2.04 U/ml 피루베이트 키나아제, 2.06 U/ml 락테이트-탈수소효소, 0.91 % DMSO, 0.15 ㎍/웰 글루코키나아제, 및 1 nM 내지 300μM 범위의 시험 화합물.
화합물의 존재시 광학 밀도(ΔOD340 nm)의 변화를 블랭크 샘플(2 mM 글루코오스 없이 배양)의 광학 밀도를 고려하여 대조군 배양(2 mM 글루코오스 및 0.91% DMSO의 존재시)의 ΔOD340 nm , 대조군와 비교하여 나타내었다. 반 최대 효과 농도 (half maximal effective concentration; EC50)를 결정하기 위하여, %-대조군 값을 관심 화합물의 농도에 대하여 세미로그함수 그래프로 플롯하였다. 비선형 회귀 분석에 의해서 데이터 점들을 S자형 곡선 함수(F(x) = ((%-대조군max - %-대조군min)/(1-(EC50/x**n( Hill ))) + %-대조군min))에 맞추었다.
*HEPES-완충제 (5OmM Hepes, pH 7.0, 5mM MgCl2, 5OmM KCl, 1.5 mM PEP, 0.1 % BSA). DTT는 매일 신선하게 200X 모액(밀리포어 H2O)으로부터 HEPES-완충제에 첨가하였다. HEPES-완충제 중의 DTT의 최종 농도는 2mM이다.
췌장 INS -1 세포의 배양( culture )
INS-1 세포를 완전 배지인, 문헌[Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992)]에 기재된 바와 같이 10mM 글루코오스, 및 10%(부피/부피) 열-불활성화된 소태아 혈청(FCS)으로 보충된, 1mM 소듐 피루베이트, 50μM 2-메르캅토에탄올, 2mM 글루타민, 10mM HEPES, 100IU/mL 페니실린, 및 100㎍/mL 스트렙토마이신(CM)을 함유하는 RPMI1640에서 배양하였다.
인슐린 분비 검정
INS-1 세포를 48-웰 플레이트에서 플레이팅 및 배양하였다. 배양 2일 후에, 배지를 제거하고 5mM 글루코오스, 1% FCS로 배지를 변경하여 세포를 24시간 동안 배양하였다. 그리고 나서, 세포를 2.8mM 글루코오스를 함유하는 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 중탄산염 HEPES 완충제 (KRBH; 135mM NaCl; 3.6mM KCl; 5mM NaHCO3; 0.5mM NaH2PO4; 0.5mM MgCl2; 1.5mM CaCI2 및 1OmM HEPES; pH 7,4) 0.1% BSA로 세척하고, 30분간 37℃에서 동일 완충제 중에서 사전배양하였다. 그리고 나서, 세포를 2회 세척하고 2.8 또는 4.2mM 글루코오스 및 상이한 농도의 시험 분자를 함유하는 KRBH 0.1% BSA 중에서 1시간동안 배양하였다. 수집된 상청액 중의 인슐린 농도를 래트 인슐린 항체(인슐린 래트 엘리트 플러스(Rat Elit PLUS), 분류 참조번호 10-1145- 01)를 사용하여 ELISA로 측정하였다.
본 발명을 예시하기 위하여, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 의미인 것으로 이해되어야 한다.
당업자는 기재된 화학 반응이 본 발명의 다수의 다른 글루코키나아제 활성인자를 제조하기 위해 용이하게 적합화될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 방법이 본 발명의 범주 이내인 것으로 간주된다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 당업자에게 명백한 수정에 의해서, 예를 들어, 방해 기를 적절히 보호하여, 기재된 것 이외에 본 기술 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하여, 및/또는 반응 조건의 일상적인 변경에 의해서, 예시되지 않은 본 발명의 화합물의 합성이 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 개시되거나 본 기술 분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데 이용가능한 것으로 인식될 것이다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 단위로 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 워크-업(conventional work-up)"은 다음을 의미한다: 최종 생성물의 농도에 따라, 필요하다면, 물을 첨가하고, 필요하다면, 2 내지 10으로, pH를 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해서 정제한다. Rf는 실리카 겔 상에서의 값이고; 용리액은 에틸아세테이트/메탄올 9:1이다.
질량 분석법 (MS) :
EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충돌) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+ (달리 표시되지 않는다면)
융점 ( mp .) : 융점은 뷔히(BUECHI) 융점 B-540으로 결정하였다.
LC - MS - 및 HPLC -조건
실시예에서 언급된 질량 데이터는 LC-MS 측정으로부터 얻었고, 각각의 이온 (M+H* 또는 M+Na*)은 m/z로서 주어진다:
하기 특징을 갖는 휴렛 패커드 시스템의 HP 1100 시리즈: 이온원: 전자분무 (포지티브 모드); 스캔: 100-1000 m/z; 단편화 전압 (fragmentation voltage): 60 V; 기체 온도: 300 ℃, DAD: 220 nm. 유속: 2.4 ml/분. 스플리터를 사용하여 MSㅇ에 대해 DAD 이후 유속을 0.75 ml/분으로 감소시켰다.
컬럼: 크로몰리스 스피드로드(Chromolith SpeedROD) RP-18e 50-4.6
용매: 리크로솔브-퀄리티(LiChrosolv-quality), 메르크 카게아아(Merck KGaA)
용매 A: H2O (0.01% 의 TFA)
용매 B: ACN (아세토니트릴)(0.008% 의 TFA)
방법 A: 80 % A로부터 100 % B까지 2.8분, 이어서 100 % B로 0.2분 및 80 % A로 1분.
방법 B: 95 % A로부터 100 % B까지 3분, 이어서 95% A로 0.8분.
HPLC:
DAD 220 nm
유속: 3ml/분
컬럼: 크로몰리스 스피드로드 RP-18e 50-4.6
용매: 메르크 카게아아 사로부터의 리크로솔브-퀄리티
용매 A: H2O (0.01 % TFA)
용매 B: ACN (0.01% TFA)
방법 A: 90 % A로부터 100 % B까지 2분, 이어서 100 % B로 0.2분 및 90 % A로 1분.
방법 B: 100 % A로 1분. 100 % A로부터 100 % B까지 2.5분, 이어서 100% B로 1.5분 및 100 % A로 1분.
실시예로부터의 체류 시간 (Rt)은 LC-MS 및/또는 HPLC의 측정 결과이다.
화합물의 제조
3-히드록시-5-벤질-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00004
DMF(270 ml) 중의 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트 (50 g, 297 mmol)의 용액에 질소 하에서 K2CO3 (61.6 g, 446 mmol, 1.5 eq.)을 첨가한다. 그리고 나서, 벤질 브로마이드 (53 ml, 446 mmol, 1.5 eq.)를 0 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온(RT)에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀리트(celite)로 여과하고, DMF를 증발시키고, 물 (500 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2X500 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 100/00 내지 95/05)로 정제하여 원하는 생성물 및 디알킬화된 화합물을 얻는다. 이러한 혼합물을 컬럼크로마토그래피 (사이클로헥산/아세톤 95/05 내지 90/10)으로 정제하여 17.7 g의 표제의 화합물을 백색 분말로서 얻는다(수율 23%).
Figure pct00005
3-벤질-5-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00006
무수 THF (135 ml) 중의 상기 화합물 (25 g, 96.8 mmol, 1 eq.)의 용액에 불활성 대기 하에서 트리페닐-포스핀 (38.1 g, 145.2 mmol, 1.5 eq.) 및 (R)-(-)-1-메톡시-2-프로판올 98% (10.5 g, 116.2 mmol, 1.2 eq.)를 연속하여 첨가한다. 용액을 0 ℃에서 차갑게 하고 DIAD (28.8 ml, 145.2 mmol, 1.5 eq.)를 적가한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 16h시간 교반하고, 물 (200 ml)을 첨가하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2x200 ml)로 추출한다. 유기 상을 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 10/0 내지 9/1)로 정제하여 24 g의 표제의 화합물을 황색 오일로서 얻는다. (75%, ee=99%).
Figure pct00007
3-히드록시-5-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00008
THF/MeOH 1/1 혼합물 (220 ml) 중의 상기 화합물 (11 g, 33.3 mmol, 1eq.)의 용액에 Pd/C 5% (1.1g)을 첨가한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 수소화한다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 건조한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/ 에틸 아세테이트 7/3)로 정제하여 7.5g, 94%의 표제의 화합물을 황색 오일로서 얻는다.
Figure pct00009
3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1 -메틸-2- 페닐-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
Figure pct00010
THF (190 ml) 중의 상기 화합물 (6.2 g, 25.8 mmol)의 용액에 불활성 대기 하에서 트리페닐포스핀 (10.2 g, 38.7 mmol, 1.5 eq.) 및 (R)-(-)-1-페닐-2-프로판올 97% (4.34 g, 31 mmol, 1.2 eq.)을 연속하여 첨가한다. 용액을 0℃에서 차갑게 하고 DIAD (7.7 ml, 38.7 mmol, 1.5 eq.)를 적가한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 95/05)로 정제하여 7.4 g의 표제의 화합물을 황색 고체로서 얻는다. (80%, ee>99%).
Figure pct00011
3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-벤조산의 제조
Figure pct00012
THF/MeOH 1/1 혼합물 (170 ml) 중의 상기 화합물 (10.8 g, 30.1 mmol, 1eq.)의 용액에 O℃에서 NaOH 1 N (90.4 ml, 90.4 mmol, 3 eq.)을 첨가한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 농축한다. 잔류물을 물 (250 ml)로 희석하고, 수성 상을 에틸 에테르 (2x125ml)로 추출하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디에틸 에테르 / 펜탄 1/1 내지 100/00)로 정제하여 9.2 g, 90%의 표제의 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻는다; MS: 345.2 (M+H+).
Figure pct00013
실시예 1
3-벤질옥시-5-이소프로폭시-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 ("A1")의 제조
Figure pct00014
1.1 3,5-디히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (149 mmol), 탄산칼륨(1 eq.) 및 18-크라운-6 (0.1 eq.)을 아세톤 (750 ml) 중에 용해하고 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 벤질브로마이드 (0.8 eq.)를 첨가하고 반응 용액을 8시간 동안 가열하여 환류한다. 용매를 진공에서 제거하고 컬럼 크로마토그래피 후에 3-벤질옥시-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르를 26 %의 수율로 단리한다. 단리된 화합물을 아세톤 (180 ml) 중에 용해하고, 탄산칼륨(1.2 eq.) 및 이소프로필 요오다이드 (2. eq.)를 첨가하고 반응 용액을 24시간 동안 환류 하에 가열한다. 반응을 물로 퀀칭하고(quenching) 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 후에 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르를 67 %의 수율로 얻는다. 단리된 화합물을 메탄올/THF/물 (90 ml, 1 :1 :1) 중에 용해하고 LiOH (4 eq.)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 시트르산 용액으로 퀀칭하고 pH를 7로 조절한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-벤조산을 갈색 분말로서 93 %의 수율로 단리한다; HPLC (방법 B): 3.43 분; LC-MS (방법 B): 2.391 분, 287.15 (M+H+);
Figure pct00015
1.2 3-아미노-피라졸 (278 mmol)을 아세트산(240 ml) 중에 용해하고 이소벤조푸란-1,3-디온 (1 eq.)을 첨가한다. 반응 용액을 130 ℃로 14시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)으로 세척한다. 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 무색 분말로서 얻는다; HPLC (방법 B): 2.69 분; LC-MS (방법 B): 1.360 분, 214.15 (M+H+).
1.3 2-클로로메틸피리딘 히드로클로라이드 (10.9 mmol)를 물에 용해하고 NaOH (물 중의 32 %)를 첨가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 남아있는 잔류물을 0 ℃에서 DMF 중의 NaH (2 eq.)의 현탁액에 첨가한다. 그 후에, 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온(11.7 mmol)을 첨가하고 반응물을 15시간 동안 50 ℃에서 교반한다. 용매를 진공에서 제거한다. 히드라진 히드록시드(20 ml) 및 에탄올 (20 ml)을 첨가하고 반응물을 120 ℃에서 3일 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁하고 여과한다. 여과액의 용매를 진공에서 제거한다. 남아있는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/ 메탄올)를 통해 정제한다. 1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일아민을 20% 수율로 황색 분말로서 단리한다; HPLC (방법 B): 0.49 분; LG-MS: 0.550 분, 175.15 (M+H+);
Figure pct00016
1.4 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-벤조산(0.86 mmol)을 티오닐 클로라이드(1.6 ml) 중에 용해하고 1시간 동안 70 ℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해하고 트리에틸 아민 (1.5 eq.) 및 1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일아민 (1.2 eq.)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 16시간 교반한다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트) 후에 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드를 43 %의 수율로 무색 분말로서 얻는다; HPLC (방법 B): 3.21 분; LC-MS: 2.285 분, 443.15 (M+H+);
Figure pct00017
실시예 2
3-벤질옥시-5-이소프로폭시-N-(5-메틸-1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 ("A2")의 제조
Figure pct00018
3-벤질옥시-5-이소프로폭시-벤조산(0.35 mmol)을 아세토니트릴 중에 용해하고, 디이소프로필 에틸 아민 (3 eq.), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄(1.2 eq.) 및 5-메틸-1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일아민 (1.0 eq., 1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일아민과 유사하게 제조)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 후에 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-N-(5-메틸-1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드를 31 %의 수율로 무색 분말로서 얻는다; HPLC (방법 B): 3.25 분; LC-MS: 2.350 분, 457.15 (M+H+);
Figure pct00019
실시예 3
3-벤질옥시-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤즈아미드 ("A3")의 제조
Figure pct00020
3.1 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온(11.7 mmol)을 0 ℃에서 DMF 중의 NaH (2 eq.)의 현탁액에 첨가한다. 벤질브로마이드 (1 eq.)를 첨가하고 반응물을 50 ℃에서 15시간 교반한다. 용매를 진공에서 제거한다. 히드라진 히드록시드(10 ml) 및 에탄올 (20 ml)을 첨가하고 반응물을 120 ℃에서 17시간 교반한다. 침전물을 여과하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁하고 여과한다. 여과액의 용매를 진공에서 제거한다. 남아있는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올)를 통해 여과한다. 1-벤질-1H-피라졸-3-일아민을 32%의 수율로 황색 분말로서 단리한다; HPLC (방법 B): 2.45 분; LC-MS (방법 B): 1.203 분, 174.15 (M+H+);
Figure pct00021
3.2 트리페닐포스핀 (0.59 mmol)을 디클로로메탄 (0.8 ml) 중에 용해하고 N-브로모-숙신이미드 (0.59 mmol)를 O℃에서 첨가한다. 30분 후에 디클로로메탄 (1.2 ml) 중의 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-벤조산(0.35 mmol)을 첨가한다. 45 분 후에, 반응 용액을 실온으로 가온되게 한다. 1-벤질-1 H-피라졸-3-일아민 (0.44 mmol)을 반응 용액에 첨가하고 8시간 동안 실온에서 교반한다. 트리페닐포스핀 (1 mmol) 및 N-브로모-숙신이미드 (0.6 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 20시간 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 포화 탄산나트륨용액 및 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트) 후에 3-벤질옥시-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤즈아미드를 25%의 수율로 황색 분말로서 단리한다; HPLC (방법 B): 3.65 분; LC-MS (방법 B): 2.720 분, 442.15 (M+H+);
Figure pct00022
실시예 4
N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-벤즈아미드 ("A4")의 제조
Figure pct00023
트리페닐포스핀 (0.5 mmol)를 디클로로메탄 (0.6 ml) 중에 용해하고 N-브로모숙신이미드 (0.0.5 mmol)를 0℃에서 첨가한다. 30분 후에 디클로로메탄 (0.6 ml) 중의 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-벤조산(0.29 mmol)을 첨가한다. 30 분 후에, 반응 용액을 실온으로 가온되게 한다. 1-벤질-1H-피라졸-3-일아민 (0.38 mmol)을 반응 용액에 첨가하고 실온에서 8시간 교반한다. 트리페닐포스핀 (0.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (0.0.5 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 20시간 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 포화 탄산나트륨 용액 및 염수로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)후에 "A4"를 33%의 수율로 무색 오일로서 단리한다; HPLC (방법 B): 3.67 분; LC-MS (방법 B): 2.724 분, 500.2 (MH+);
Figure pct00024
실시예 5
3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드("A5")의 제조
Figure pct00025
3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-벤조산(058 mmol)을 티오닐클로라이드 (1.1 ml) 중에 용해하고 1시간 동안 70 ℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.2 ml) 중에 용해하고 에틸디이소프로필아민 (150㎕)을 첨가하고 1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일아민 (0.70 mmol)을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 21시간 교반한다. 반응 용액을 물로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 역상 컬럼 크로마토그래피 (물/아세토니트릴) 후에 "A5"를 34%의 수율로 황색 오일로서 단리한다; HPLC (방법 B): 3.24 분; LC-MS (방법 B): 2316 분, 501.2 (MH+);
Figure pct00026
실시예 6
3-이소프로폭시-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤즈아미드 ("A6")의 제조
Figure pct00027
단계 A: 무수 THF (85 ml) 중의 3-히드록시-5-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르(71.4 mmol)의 용액에 불활성 대기 하에서 트리페닐포스핀 (1.5 eq.) 및 2-(3-티에닐)에탄올 (1.3 eq.)을 연속적으로 첨가한다. 용액을 O℃에서 차갑게 하고 DIAD [디이소프로필아조디카르복실레이트] (21.65g, 107.1 mmol, 1.5 eq.)를 적가한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하고 진공에서 농축한다. 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트) 후에 3-이소프로폭시-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 41 %의 수율로 황색 오일로서 얻는다.
Figure pct00028
단계 B: THF/MeOH 1/1 혼합물 (40 ml) 중의 3-이소프로폭시-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 (9.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaOH 1 N (28.6 ml)를 첨가한다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 농축한다. 잔류물을 물 (100 ml)로 희석하고, 수성 상을 에틸 에테르 (2x50ml)로 추출하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고 에틸 아세테이트(2X100 ml)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(50 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에틸 에테르 및 펜탄으로 트리츄레이팅(triturating)한 다음 여과한다. 3-이소프로폭시-5-(2- 티오펜-3-일-에톡시)-벤조산을 90%의 수율로 백색 분말로서 얻는다; MS: 307.1 (M+H+);
Figure pct00029
단계 C: 3-이소프로폭시-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤조산(0.24 mmol)을 티오닐클로라이드 (0.5 ml) 중에 용해하고 1시간 동안 70 ℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.2 ml) 중에 용해하고 에틸디이소프로필아민 (73 ㎕)을 첨가하고 1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일아민 (1 eq.)을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 14 시간 교반한다. 반응 용액을 물로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트) 후에 3-이소프로폭시-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤즈아미드 ("A6")를 51%의 수율로 무색 오일로서 단리한다; HPLC (방법 B): 3.23 분; LC-MS (방법 B): 1.97 분, 463.2 (M+H+);
Figure pct00030
실시예 7
3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 ("A7")의 제조
Figure pct00031
단계 A: NaH (0.9 g., 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)을 DMF (10 ml) 중에 용해하고 2-(1H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온(11.7 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 이러한 용액에 3-클로로메틸-피리딘 (10.1 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올 (100 ml) 중에 용해하고 히드라지늄- 히드록시드 (30 ml)를 첨가하고 반응물을 9일 동안 120 ℃로 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 후에 1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일아민을 62%의 수율로 무색 오일로서 얻는다; LC-MS (방법 B): 0.39 분, 175.15 (M+H+).
단계 B: 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-벤조산(0.58 mmol)을 티오닐클로라이드 (1.1 ml) 중에 용해하고 1시간 동안 70 ℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.2 ml) 중에 용해하고 에틸디이소프로필아민 (150㎕)을 첨가하고 1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일아민 (1 eq.)을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 17시간 교반한다. 반응 용액을 물로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 후에 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H- 피라졸-3-일)-벤즈아미드 ("A7")를 13%의 수율로 무색 오일로서 단리한다; HPLC (방법 B): 3.19 분; LC-MS (방법 B): 2.08 분, 501.2 (M+H+);
Figure pct00032
실시예 8
3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 ("A8")의 제조
Figure pct00033
단계 A: NaH (0.9 g., 액체 파라핀 중의 60% 현탁액)을 DMF (10 ml) 중에 용해하고 2-(1 H-피라졸-3-일)-이소인돌-1,3-디온(11.7 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 이 용액에 4-클로로메틸-피리딘 (11.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 50 ℃로 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에탄올 (100 ml) 중에 용해하고 히드라지늄- 히드록시드 (70 ml)를 첨가하고 혼합물을 9일 동안 120 ℃로 가열한다. 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 후에 1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-3-일아민을 83%의 수율로 무색 오일로서 얻는다; LC-MS (방법 B): 0.44 분, 175.15 (M+H+);
단계 B: 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐- 에톡시)-벤조산(0.58 mmol)을 티오닐클로라이드 (1.1 ml) 중에 용해하고 1시간 동안 70 ℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.2 ml) 중에 용해하고 에틸디이소프로필아민 (150 ㎕)을 첨가하고 1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-3-일아민 (1.2 eq.)을 첨가한다. 현탁액을 실온에서 4일 교반한다. 반응 용액을 물로 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 후에 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 ("A8")를 17%의 수율로 무색 오일로서 단리한다; HPLC (방법 B): 3.17 분; LC-MS (방법 B): 1.98 분, 501.3 (M+H+);
Figure pct00034
실시예 9
N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤즈아미드 ("A9")의 제조
Figure pct00035
3-이소프로폭시-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤조산(0.672 mmol)을 티오닐클로라이드 (1.2 ml) 중에 용해하고 1시간 동안 70 ℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후에, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄 (1.2 ml) 중에 용해하고 에틸디이소프로필아민 (167 ㎕)을 첨가하고 1-벤질-1H-피라졸-3-일아민 (1.2 eq)을 첨가한다. 용액을 실온에서 21시간 교반한다. 반응 용액을 물로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고 MgS04로 건조하고 용매를 진공에서 제거한다. 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트) 후에 N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤즈아미드를 45%의 수율로 황색 오일로서 단리한다; HPLC (방법 B): 3.63 분; LC-MS (방법 B): 2.74 분, 462.2 (MH+);
Figure pct00036
실시예 10
3-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 ("A10")의 제조
Figure pct00037
약리학적 데이터
글루코키나아제 활성 검정
화합물 번호 폴드(fold) 활성화
(사람)		 EC50
(인간)
"A1" D B
"A2" C B
"A3" C A
"A4" E A
"A5" E A
"A6" E A
"A7" E A
"A8" E A
"A9" D A
"A10" E A
EC50 : 10 nM 내지 1μM = A
1μM 내지 10μM = B
폴드 활성화: 1.2μM 내지 5μM = C
5μM 내지 10μM =D
> 10μM = E
하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
3 L의 2 차 증류수 (bidistilled water) 중의 100 g의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g의 인산수소이나트륨의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 B: 좌제
100 g의 대두 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 20 g의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
실시예 C: 용액
940 ml의 2 차 증류수 중의 1 g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1 L로 만들고 조사에 의해 멸균시킨다. 이러한 용액은 점안제의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상적인 방법으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg의 활성 성분을 포함하도록 하는 방식으로 정제를 얻는다.
실시예 F: 당의정( dragee )
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시키고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸스 및 염료의 코팅으로, 통상적인 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg의 활성 성분을 포함하도록 하는 방식으로 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 L의 2 차 증류수 중의 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플은 10 mg의 활성 성분을 포함한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00038

    [여기서,
    R1, R2,
    R3, R4, R5는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OA, Hal, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, NO2, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, 0-Alk-NR10R11, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-Alk-NR10COR11, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H, A, [C(R12)2]mAr, [C(R12)2]mHet, [C(R12)2]mOCOA, [C(R12)2]mO[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NR10R11, CN, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10CONR10R11, NR10SOnR11, COR10, SO3H, SOnNR10R11, 0-Alk-NR10R11, O[C(R12)2]mCONR10R11, 0-Alk-NR10COR11, O[C(R12)2]mHet, O[C(R12)2]mAr, S(O)n[C(R12)2]mHet 또는 S(O)n[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    D는 Ar 또는 Het를 나타내고,
    R10, R11는 각각, 서로 독립적으로, H, A, Ar 또는 Het를 나타내고,
    A는 1 또는 2 개의 비인접(non-adjacent) CH2 기가 O, S, SO, SO2, NH, NA', NAr, NHet로 및/또는 -CH=CH- 기로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F, Cl, Br, =S, =NR12 및/또는 =O로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내거나,
    또는
    비치환되거나 =0, F, Cl, OH, OA', OAr', OHet', SOnA', SOnAr', SOnHet', NH2, NHA', NA'2, NHAr' 및/또는 NHHet'로 일치환, 이치환 또는 삼치환된, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고,
    A'는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    Alk는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
    Ar은 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나 A, Hal, [C(R12)2]mAr', [C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mR12, S(O)nR12, NH2, NHA', NA'2, NHAr', NHHet', NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COR12, NR12CON(R12)2, NR12SOnR12, COR12, SO3H, SOnN(R12)2, O-Alk-N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, 0-Alk-NR12COR12, O[C(R12)2]mHet', O[C(R12)2]mAr', S(O)n[C(R12)2]mHet' 및/또는 S(O)n[C(R12)2]mAr'에 의해서 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환되고,
    Het는 Hal, A, [C(R12 2]mAr', [C(R12)2]mHet', 0[C(R12)2]mAr', O[C(R12)2]mHet', [C(R12)2]m사이클로알킬, [C(R12)2]mOR12, [C(R12)2]mN(R12)2, NO2, CN, [C(R12)2]mCOOR12, O[C(R12)2]mCOOR12, [C(R12)2]mCON(R12)2, [C(R12)2]mCONR12N(R12)2, O[C(R12)2]mCON(R12)2, O[C(R12)2]mCONR12N(R12)2, [C(R12)2]mNR12COA, NR12CON(R12)2, [C(R12)2]mNR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)mA, =S, =NR2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    Ar'는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나 Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12CON(R12)2, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, [C(R12)2]mCOOR12 및/또는 O[C(R12)2]mCOOR12에 의해서 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    Het'는 Hal, A, OR12, N(R12)2, NO2, CN, COOR12, CON(R12)2, NR12COA, NR12SO2A, COR12, SO2N(R12)2, S(O)nA, =S, =NR12 및/또는 =0 (카르보닐 산소)로 일치환, 이치환, 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    R12는 H이거나 또는 비치환되거나 치환된, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내거나,
    또는
    비치환 되거나 =O에 의해서 일치환된 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 나타내고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R3, R5는 H를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2, R4는 각각, 서로 독립적으로, OA, Hal, [O[C(R12)2]mHet 또는 O[C(R12)2]mAr을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    A는 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기가 O로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 SOnR12에 의해서 일치환된 페닐을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    Het는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환되는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    R12는 H이거나 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    R1, R3, R5는 H를 나타내고,
    R2, R4는 각각, 서로 독립적으로, OA, Hal, [O[C(R12)2]mHet 또는 O[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
    D는 Ar 또는 Het를 나타내고,
    A는 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기가 O로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    Alk는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
    Ar은 비치환되거나 SOnR12에 의해서 일치환된 페닐을 나타내고,
    Het는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는, 모노사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 나타내고,
    R12는 H이거나 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    R1, R3, R5는 H를 나타내고,
    R2, R4는 각각, 서로 독립적으로, OA, Hal, [O[C(R12)2]mHet 또는 O[C(R12)2]mAr을 나타내고,
    R6, R7은 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A를 나타내고,
    D는 Ar 또는 Het를 나타내고,
    A는, 1 또는 2 개의 비인접 CH2 기가 O로 대체될 수 있고 및/또는 추가로 1 내지 7개의 H 원자가 OH, F 및/또는 Cl로 대체될 수 있는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    Alk는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고,
    Ar은 비치환되거나 SOnR12에 의해서 일치환된 페닐을 나타내고,
    Het는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환되거나, 또는 [C(R12)2]mCON(R12)2, A 또는 =O (카르보닐 산소)에 의해서 일치환되며;
    R12는 H이거나 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 나타내고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항 이상에 있어서,
    R12는 H 또는 CH3를 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물. 화합물 번호 명칭 및/또는 구조 "A1" 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 "A2" 3-벤질옥시-5-이소프로폭시-N-(5-메틸-1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 "A3" 3-벤질옥시-N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-5-이소프로폭시-벤즈아미드 "A4" N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-벤즈아미드 "A5" 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 "A6" 3-이소프로폭시-N-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤즈아미드 "A7" 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 "A8" 3-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-5-((S)-1-메틸-2-페닐-에톡시)-N-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드 "A9" N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-3-이소프로폭시-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤즈아미드 "A10" 3-(4-메탄술포닐-페녹시)-5-((S)-2-메톡시-1-메틸-에톡시)-N-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
  14. 화학식 II의 화합물
    [화학식 II]
    Figure pct00039

    [여기서,
    L은 Cl, Br, I 또는 자유 또는 반응적으로 기능적으로 변형된 OH 기를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 지시된 의미를 가짐]
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00040

    [여기서, Alk, D, R6 및 R7은 청구범위 제1항에 지시된 의미를 가짐]
    와 반응시키거나,
    및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 변환하는 것을 특징으로 하는,
    제1항 내지 제13항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제13항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  16. 글루코키나아제의 저활성화로 인해 야기되거나 또는 글루코키나아제를 활성화하여 치료될 수 있는 질환 또는 상태의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 질환 또는 상태가 인슐린 의존성 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 신경병증 및/또는 신장병인 용도.
  18. 제1항 내지 제13항에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 염 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 적어도 하나의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  19. (a) 유효량의 제1항 내지 제13항의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 및 입체이성질체, 및 모든 비율의 이들의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트 (키트).
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112012016025A2 (pt) * 2009-12-11 2018-11-06 Astellas Pharma Inc. composto de benzamida
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP3936608A1 (en) 2010-03-31 2022-01-12 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CN102558149A (zh) * 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
TW201309698A (zh) 2011-03-18 2013-03-01 Ono Pharmaceutical Co 四氫咔啉衍生物
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143653A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2018175324A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for regulating insulin secretion
WO2022031736A1 (en) 2020-08-04 2022-02-10 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
EP4214197A1 (en) * 2020-09-16 2023-07-26 Nura Bio, Inc. Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors
CA3226869A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Rao Kolluri Substituted pyridine derivatives as sarm1 inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
MXPA05009059A (es) 2003-02-26 2005-10-19 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de heteroarilcarbamoilbenceno.
KR20070007103A (ko) 2004-02-18 2007-01-12 아스트라제네카 아베 벤즈아미드 유도체 및 이의 글루코키나아제 활성화제로서의용도
AU2005214137B2 (en) 2004-02-18 2008-05-29 Astrazeneca Ab Compounds
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
WO2006040527A1 (en) 2004-10-16 2006-04-20 Astrazeneca Ab Process for making phenoxy benzamide compounds
GB0423044D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0508472D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2009500442A (ja) 2005-07-09 2009-01-08 アストラゼネカ アクチボラグ ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物
US20080234273A1 (en) 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
NZ575514A (en) 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
JP2009504621A (ja) 2005-08-09 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
GB0606876D0 (en) * 2006-04-05 2006-05-17 Glaxo Group Ltd Compounds
DE602008000809D1 (de) * 2007-03-23 2010-04-29 Icagen Inc Ionenkanal-Hemmer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008310115A1 (en) 2009-04-16
IL204750A0 (en) 2010-11-30
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