JP3168915B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】コレシストキニン（ＣＣＫ）は、胃腸組
織および中枢神経系に存在する脳・腸ペプチドであり、
膵酵素分泌の制御や食欲調節に関係する物質として知ら
れており、結腸運動の促進、胆嚢収縮、膵酵素分泌の促
進、胃内容物排出の抑制などの作用を有すると考えられ
ている（ドラッグ・ニュース・アンド・パースペクティ
ブズ（Drug News & Perspectives）7（2）, PP87-95, M
arch, 1994）。又、コレシストキニンは中枢神経系でド
パミンと共存していることから、ドパミン作働系の機能
に関係する役割を有していると考えられている（トレン
ズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Trends i
n Pharmacological Science）, 12, PP232-236, 199
1）。

【０００３】このコレシストキニンに対し拮抗作用を示
す物質は、膵臓障害、胃腸系疾患、他の消化器系疾患な
どの予防または治療に有効であるとして、現在までに多
数の拮抗性物質が研究されてきている。例えば、コレシ
ストキニン拮抗物質としてベンゾトリプトなどのアミノ
酸誘導体が知られているが、その作用は比較的弱く、
又、作用の持続が短いこと、不安定であること、および
吸収がよくないことなどの点で必ずしも満足できるもの
ではない。

【０００４】非ペプチド系拮抗物質としては、特開平２
−１１１７７４号公報にはベンゾジアゼピン化合物が、
特開平２−２８１８１号公報にはチエノアゼピン化合物
が開示されている。さらに、特開昭６４−６８３６９号
公報には、式（Ｖ）の化合物

【０００５】

【化９】

【０００６】を含むβ−カルボリン誘導体が開示されて
いる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、コレシスト
キニンに対し優れた拮抗作用を示す新規２−オキソイン
ドリン誘導体を有効成分とする医薬組成物を提供するも
のである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化１０】

【００１０】（但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン
環、R¹は水素原子、シクロアルキル基、置換もしくは非
置換アリール基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式
基、含硫複素環式基、窒素原子及び酸素原子を含む複素
環式基、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環式基、低級
アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、シアノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
ルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、オキシラニ
ル基又は２−（低級アルキルチオ）−１−ヒドロキシエ
チル基、R²は置換もしくは非置換アリール基、式

【００１１】

【化１１】

【００１２】で示される基、置換もしくは非置換含窒素
複素単環式基、置換もしくは非置換含窒素複素二環式
基、式

【００１３】

【化１２】

【００１４】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基、含酸素複素環式基、含硫複素環式基、窒素原子及
び酸素原子を含む複素環式基又は窒素原子及び硫黄原子
を含む複素環式基、R³は置換又は非置換低級アルキル
基、Ｑは単結合手又は低級アルキレン基、Ｙは単結合
手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表
す。）で示される２−オキソインドリン誘導体（Ｉ）又
はその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成
物に関する。

【００１５】本発明の有効成分である２−オキソインド
リン誘導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩は、優
れたコレシストキニン拮抗作用を有するため、本発明の
医薬組成物は抗コレシストキニン拮抗薬として、また、
膵臓障害、胃腸系疾患あるいは食欲調節系疾患の予防・
治療剤として有用である。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分である２−オキ
ソインドリン誘導体（Ｉ）の具体例としては、一般式
（Ｉ）において、環Ａが低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環；R¹が水素原子；シクロアルキル基；ハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基か
ら選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；含窒
素複素環式基；含酸素複素環式基；含硫複素環式基；窒
素原子及び酸素原子を含む複素環式基；窒素原子及び硫
黄原子を含む複素環式基；低級アルコキシ基；エステル
化されていてもよいカルボキシル基；シアノ基；低級ア
ルキルチオ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アル
キルスルホニル基；オキシラニル基；又は２−（低級ア
ルキルチオ）−１−ヒドロキシエチル基；R²がハロゲン
原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる
基で置換されていてもよいアリール基；式

【００１７】

【化１３】

【００１８】で示される基；ホルミル基、低級アルコキ
シカルボニル基及びシアノ低級アルキル基から選ばれる
基で置換されていてもよい含窒素複素単環式基もしくは
含窒素複素二環式基；式

【００１９】

【化１４】

【００２０】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基；含酸素複素環式基；含硫複素環式基；窒素原子及
び酸素原子を含む複素環式基；又は窒素原子及び硫黄原
子を含む複素環式基；R³がエステル化されていてもよい
カルボキシル基、シアノ基及びテトラゾリル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基；Ｑは単
結合手；又は低級アルキレン基；Ｙは単結合手；低級ア
ルキレン基；又は低級アルケニレン基である化合物があ
げられる。

【００２１】薬効上好ましい化合物（Ｉ）は、環Ａが低
級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置
換されていてもよいベンゼン環；R¹が水素原子；シクロ
アルキル基；ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリ
ール基；エステル化されていてもよいカルボキシル基；
低級アルキルチオ基；又は２−（低級アルキルチオ）−
１−ヒドロキシエチル基；R²がハロゲン原子、ヒドロキ
シ基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されて
いてもよいアリール基；含窒素複素二環式基；式

【００２２】

【化１５】

【００２３】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基；含酸素複素環式基；又は含硫複素環式基；R³がエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基及
びテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い低級アルキル基；Ｑが単結合手；又は低級アルキレン
基；Ｙが単結合手；又は低級アルケニレン基である化合
物である。

【００２４】薬効上更に好ましい化合物（Ｉ）は、環Ａ
が低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基
で置換されたベンゼン環；R¹が水素原子；シクロアルキ
ル基；ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキ
シ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール
基；R²がハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキ
シ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール
基；含窒素複素二環式基；式

【００２５】

【化１６】

【００２６】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基；含酸素複素環式基；又は含硫複素環式基；R³がエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ基及
びテトラゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよ
い低級アルキル基；Ｑが単結合手；又は低級アルキレン
基；Ｙが単結合手；又は低級アルケニレン基である化合
物である。

【００２７】薬効上更に好ましい化合物（Ｉ）は、環Ａ
が低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基
で置換されていてもよいベンゼン環；R¹が水素原子；シ
クロアルキル基；又はハロゲン原子、低級アルキル基及
び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていても
よいフェニル基；R²がナフチル基；ハロゲノフェニル
基；インドリル基；キノリル基；イソキノリル基；式

【００２８】

【化１７】

【００２９】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基；ベンゾチオフェニル基；ベンゾフラニル基；又は
クマリル基；R³がエステル化されていてもよいカルボキ
シル基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｑが単
結合手；又は低級アルキレン基；Ｙが単結合手である化
合物である。

【００３０】薬効上更に好ましい化合物（Ｉ）は、環Ａ
が低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環、R¹がハロ
ゲノフェニル基又はシクロヘキシル基、R²がインドリル
基、キノリル基又はイソキノリル基、R³がエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基で置換された低級アルキ
ル基、Ｑが単結合手、Ｙが単結合手である化合物であ
る。これらのうち、環Ａが低級アルコキシ基で置換され
たベンゼン環、R¹がハロゲノフェニル基、R²がイソキノ
リル基、R³がエステル化されていてもよいカルボキシル
基で置換されていてもよい低級アルキル基、Ｑが単結合
手、Ｙが単結合手である化合物が好ましい。

【００３１】一般式（Ｉ）において、環Ａが置換基を有
する場合には、下記インドリン環の位置番号をもって環
Ａ上の置換基の置換位置を特定する（以下同様）。

【００３２】

【化１８】

【００３３】したがって、環Ａ上の置換基は、４位、５
位、６位及び７位に存在するものである。このうち、薬
効面からは、一般式（Ｉ）において、環Ａの５位又は６
位が置換された化合物が好ましい。

【００３４】シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基などの炭素数３〜７のシクロ
アルキル基があげられる。アリール基としては、フェニ
ル基又はナフチル基があげられる。含窒素複素単環式基
としては、ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、
ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジル基又はピリダ
ジニル基があげられる。含窒素複素二環式基としては、
インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒ
ドロイソキノリル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサ
リニル基があげられる。含窒素複素環式基としては、ピ
ロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ピラジニル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、イ
ンドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒド
ロイソキノリル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリ
ニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基又は式

【００３５】

【化１９】

【００３６】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基があげられる。含酸素複素環式基としては、フリル
基、ベンゾフラニル基、クマリル基、クロメニル基又は
クロマニル基があげられる。含硫複素環式基としては、
チエニル基、ベンゾチオフェニル基又はチアントレニル
基があげられる。窒素原子及び酸素原子を含む複素環式
基としては、モルホリニル基、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はイソベンゾオ
キサゾリル基があげられる。窒素原子及び硫黄原子を含
む複素環式基としては、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、ベンゾチアゾリル基又はイソベンゾチアゾリル基が
あげられる。

【００３７】化合物（Ｉ）には、インドリン環３位の不
斉炭素原子等に基づく光学異性体が存在しうるが、本発
明は、これらの光学異性体及びその混合物のいずれをも
含むものである。

【００３８】化合物（Ｉ）のうち、R¹がエステル化され
たカルボキシル基及び／又はR³がエステル化されたカル
ボキシル基置換低級アルキル基である場合において、エ
ステル残基の例としては、低級アルキル基、ハロゲン置
換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、フェナシ
ル基等をあげることができ、とりわけ、低級アルキル基
が好ましい。

【００３９】本発明の有効成分である２−オキソインド
リン誘導体（Ｉ）は、遊離の形でも、また薬理的に許容
しうる塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬
理的に許容し得る塩としては、無機酸又は有機酸との酸
付加塩、及び無機塩基、有機塩基又はアミノ酸との塩が
あげられ、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アルカリ
金属（ナトリウム、カリウムなど）塩、メチルアミン
塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、リジンと
の塩などがあげられる。

【００４０】また、本発明の有効成分である２−オキソ
インドリン誘導体（Ｉ）及びその塩はその分子内塩、付
加物、錯体、溶媒和物あるいは水和物などをいずれも含
むものと解釈されるべきである。

【００４１】化合物（Ｉ）およびその薬理的に許容しう
るその塩は、経口的にも非経口的にも投与することがで
きる。投与量は患者の年齢、体重、条件または投与方法
によって変動するが、通常１日当り０．０１mg/kg ない
し５０mg/kg である。

【００４２】また、化合物（Ｉ）およびその薬理的に許
容しうるその塩は、通常人を含めて哺乳動物に、カプセ
ル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、
シロップ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、
エマルジョン、座剤等のような常用の医薬組成物の形で
投与することができる。医薬組成物は、例えば、しょ
糖、スターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコ
ース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カル
シウム等の賦形剤；例えばセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロ
リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ール、しょ糖、スターチ等の結合剤；例えばスターチ、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グ
リコールスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐
酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤；例えば
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナト
リウム等の滑沢剤；例えばクエン酸、メントール、グリ
シン、オレンジ末等の芳香剤；例えば安息香酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベン等の保存剤；例えばクエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸等の安定剤；例えばメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁
剤；分散剤；例えば水のような水性希釈剤；例えばカカ
オ脂、ポリエチレングリコール、白灯油等のベースワッ
クスのような医薬用として常用される種々の有機または
無機担体物質を含むことができる。

【００４３】本発明の有効成分である２−オキソインド
リン誘導体（Ｉ）は、 （Ａ）法：一般式（ＩＩ）

【００４４】

【化２０】

【００４５】（但し、環Ａ、R¹、R³及びＱは前記と同一
意味を有する。）で示されるアミン化合物又はその塩
と、一般式（ＩＩＩ）

【００４６】

【化２１】

【００４７】（但し、R²及びＹは前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルボン酸化合物、その反応性誘導体
又はそれらの塩とを反応させるか、 （Ｂ）法：一般式（ＩＶ）

【００４８】

【化２２】

【００４９】（但し、環Ａ、R¹、R²、Ｑ及びＹは前記と
同一意味を有する。）で示される化合物又はその塩をR³
に対応するアルキル化剤と反応させることにより製造す
ることができる。

【００５０】化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体として
は、酸ハライド類、活性エステル類、酸無水物があげら
れ、好ましくは酸クロリドなどの酸ハライドである。

【００５１】化合物（ＩＶ）との反応に用いるR³に対応
するアルキル化剤としては、例えば、R³−X¹（X¹はハロ
ゲン原子を表し、R³は前記と同一意味を有する。）で示
されるアルキルハライド化合物、CH₂=CH-R³¹（ R³¹はR³
より炭素数が２個少ない置換又は非置換低級アルキル
基）で示されるアルケン化合物などがあげられる。

【００５２】化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）の塩として
は、例えば塩酸、硫酸などの無機酸との塩が使用でき
る。また、化合物（ＩＩＩ）の塩としては、上記無機酸
との塩の他、例えばアルカリ金属塩などの無機塩基との
塩が使用できる。

【００５３】（Ａ）法：アミン化合物（ＩＩ）又はその
塩とカルボン酸化合物（ＩＩＩ）、その反応性誘導体又
はそれらの塩との反応は、常法により容易に実施するこ
とができる。例えば、アミン化合物（ＩＩ）又はその塩
と、カルボン酸化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体又はそ
の塩との反応は、溶媒中で必要により脱酸剤の存在下
に、冷却下から用いる溶媒の沸点までの温度で行われ
る。

【００５４】用いる溶媒は反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンな
どのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類；石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの
炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合溶媒
などを用いることができる。

【００５５】必要により用いられる脱酸剤としては、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩などがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピ
リジンなどであり、含水溶媒においては、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムなどが好ましい。

【００５６】また、アミン化合物（ＩＩ）又はその塩
と、遊離のカルボン酸化合物（ＩＩＩ）又はその塩との
反応は、溶媒中で脱水剤の存在下に実施できる。

【００５７】脱水剤としてはアミド合成に用いられるも
のがよく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−ジエチルアミノプロピルカルボジイミ
ド塩酸塩、Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオ
ダイド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩、ＢＯＰ試薬［ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート］、ジフェニル
リン酸アジド（ＤＰＰＡ）などがあげられる。所望によ
り、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性エス
テル試薬を、脱水剤と併用してもよい。

【００５８】溶媒としては前記であげたものが好適に使
用できる。反応は冷却下から加熱下で好適に進行する。

【００５９】なお、本反応はラセミ化することなく進行
するため、光学活性な原料を用いれば、光学活性な化合
物を得ることができる。

【００６０】（Ｂ）法：化合物（ＩＶ）又はその塩とR³
に対応するアルキル化剤との反応は、常法により実施す
ることができる。例えば、化合物（ＩＶ）又はその塩と
アルキルハライド化合物又はアルケン化合物との反応
は、溶媒中、塩基の存在下で好適に進行する。塩基とし
ては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属、あるいは１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデカ−７−エン等の有機塩基があげられる。溶媒とし
ては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、ジクロロメタン、ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素の他、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
トルエン及びそれらの混合溶媒などを用いることができ
る。反応は、冷却下から加熱下、例えば０℃〜１００℃
の温度で好適に進行する。

【００６１】本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、
上記の如くして得られる化合物を、常法により、他の本
発明の有効成分である化合物へ相互変換することによっ
ても製造することができる。この様な化合物間の相互変
換反応としては、その化合物が有する官能基の種類に応
じ適宜選択すればよいが、例えば、次の（ａ）又は
（ｂ）の如く実施することができる。

【００６２】（ａ）法：Ｑが低級アルキレン基である化
合物（Ｉ）は、Ｑが単結合手かつR¹が水素原子である化
合物（Ｉ）に、基：−Q¹−R¹（Q¹は低級アルキレン基を
表し、R¹は前記と同一意味を有する。）に対応するアル
キル化剤を反応させることにより製造することができ
る。この反応は、上記の（Ｂ）法と同様にして、実施す
ることができる。

【００６３】（ｂ）法：R¹がカルボキシル基及び／又は
R³がカルボキシル低級アルキル基である化合物（Ｉ）
は、カルボキシル基がエステル化された対応する化合物
（Ｉ）のエステル残基を除去して製造することができ
る。エステル残基の除去は、カルボキシル基がエステル
化された化合物（Ｉ）を、溶媒中、酸又はアルカリ試薬
で処理して加水分解することにより実施できる。酸とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの無機又は有機酸があげられる。また、アルカリ試
薬としては、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム）などの無機塩基があげられ
る。

【００６４】溶媒としては、例えば、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニト
リル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、又はこれらの混合溶媒などがあげられ
る。反応は、冷却下から用いる溶媒の沸点までの温度で
好適に進行する。

【００６５】さらに、本発明の有効成分である化合物
（Ｉ）は、以下に述べる如く、常法により相互に変換す
ることもできる。

【００６６】例えば、R¹が低級アルキルチオ基である化
合物（Ｉ）は、酸化して、対応するスルフィニル体又は
スルホニル体とすることができる。また、R¹がオキシラ
ニル基である化合物（Ｉ）は、アルカリ金属低級アルキ
ルスルフィドで処理して、Ｒ^１が２−（低級アルキルチ
オ）−１−ヒドロキシエチル基である化合物とすること
ができ、この場合、Ｒ^３がエステル化されたカルボキシ
ル低級アルキル基のときは、同時に加水分解されて、カ
ルボキシ低級アルキル基となる。

【００６７】R²がＮ−低級アルコキシカルボニル置換の
含窒素複素単環式基又は含窒素複素二環式基である化合
物（Ｉ）は、（ｂ）法と同様にして脱アシル化すること
により、R²がＮ−非置換の含窒素複素単環式基又は含窒
素複素二環式基である化合物とすることができ、さらに
ギ酸と無水酢酸から得られる混合酸無水物あるいはシア
ノ低級アルカン（アクリロニトリル等）で処理して、含
窒素複素単環式基又は含窒素複素二環式基のＮ位をホル
ミル化あるいはシアノ低級アルキル化することができ
る。

【００６８】R³がシアノ低級アルキル基である化合物
（Ｉ）は、トリブチルチンアジド（Bu₃SnN₃）で処理し
て対応するテトラゾール体とすることができ、あるいは
低級アルカノール中酸で処理して対応する低級アルコキ
シカルボニル体とすることができる。

【００６９】環Ａ、R¹、R²及びR³の少なくとも一つの置
換基に低級アルコキシ基が存在する化合物（Ｉ）は、三
臭化ホウ素などのルイス酸で処理して対応するヒドロキ
シ体とすることができ、さらに低級アルキルハライド等
で処理して低級アルコキシ体とすることができる。

【００７０】Ｙが低級アルケニレンである化合物（Ｉ）
は、還元して、Ｙが低級アルキレン基である化合物とす
ることができる。

【００７１】上記の化合物の相互変換反応は、いずれも
ラセミ化することなく進行し、原料として光学活性体を
用いれば、光学活性な化合物を得ることができる。

【００７２】上記製法により製造された２−オキソイン
ドリン誘導体は、反応終了後、反応混合物から通常の方
法により単離することができ、所望により、通常の方法
に従って精製することができる。例えば、反応終了後に
必要により過剰の試薬を分解、又は反応溶媒を除去した
後に、目的生成物を可溶性溶媒で抽出することにより、
あるいは適当な溶媒を加えて析出させることにより採取
することができる。さらに、必要によりカラムクロマト
グラフィー、再結晶などにより精製することができる。

【００７３】本発明の原料であるアミン化合物（ＩＩ）
は、一般式（ＶＩ）

【００７４】

【化２３】

【００７５】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に、所望によりそのアミノ基に
基：−Ｑ−R¹（但し、Ｑ及びR¹は前記と同一意味を有す
る。）を導入した後、オキザリルハライドと反応させ、
得られる一般式（ＶＩＩ）

【００７６】

【化２４】

【００７７】（但し、環Ａ、R¹及びＱは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物をヒドロキシアミンで処
理し、次いで還元して、一般式（ＶＩＩＩ）

【００７８】

【化２５】

【００７９】（但し、環Ａ、R¹及びＱは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物を得、所望によりそのア
ミノ基を保護し（Ｂ）法と同様にしてアルキル化剤と反
応させ、アミノ基を保護した場合にはその保護基を除去
することにより製造することができる。

【００８０】４−（低級アルコキシ）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンである化合物
（ＶＩＩ）は、３−（低級アルコキシ）アニリンを、文
献〔ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J. Org. Chem.）, 53, 2844（1988）, R. M. Soll et
al.〕記載の方法に従い、３’−（低級アルコキシ）−
２，２−ジメチルプロピオンアニリドとし、該アニリド
化合物のオルト位をリチオ化後、ジエチルオキザレート
処理し、さらに閉環して、製造することができる。

【００８１】Ｑが低級アルキレン基である化合物（ＶＩ
ＩＩ）は、基：−Ｑ−R¹が水素原子である化合物（ＶＩ
ＩＩ）のインドリン環１位の窒素原子に、（ａ）法と同
様にして基：−Q²−R¹（但し、Q²は低級アルキレン基を
表し、R¹は前記と同一意味を有する。）を導入して製造
することもできる。

【００８２】原料化合物（ＩＶ）は、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を、（Ａ）法と同様にして、化合物（ＩＩＩ）と反
応させることにより製造することができる。

【００８３】式

【００８４】

【化２６】

【００８５】で示される原料化合物は、式

【００８６】

【化２７】

【００８７】〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイエティ（J. Am. Chem.Soc.）, Vol.80,
P5574（1958）, H. Rapoport et al〕で示される化合物
を（ｂ）法と同様にして加水分解することにより製造す
ることができる。

【００８８】光学活性体の化合物（Ｉ）は、光学活性ア
ミン化合物（ＩＩ）又はその塩と、カルボン酸化合物
（ＩＩＩ）、その反応性誘導体又はその塩とを反応させ
ることにより製造することができる。

【００８９】アミン化合物（ＩＩ）の光学活性体は、ラ
セミ体のアミン化合物（ＩＩ）から常法に従い光学分割
剤とジアステレオマー塩を形成させて、光学分割するこ
とにより得ることができる。光学分割剤としては、慣用
の分割剤を用いることができ、例えば光学活性なジベン
ゾイル酒石酸を用いることができる。

【００９０】本明細書において、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基とは、炭素数１〜６個のもの、好ましく
は炭素数１〜４個のものを意味する。低級アルカノイル
基とは、炭素数２〜６個のもの、好ましくは炭素数２〜
４個のものを意味する。シクロアルキル基とは、炭素数
３〜９のもの、好ましくは炭素数３〜６のものを意味す
る。低級アルキレン基とは、炭素数１〜８個のもの、好
ましくは炭素数１〜５個のものを意味する。低級アルケ
ニレン基とは、炭素数２〜６個のもの、好ましくは炭素
数２〜４個のものを意味する。ハロゲン原子としては、
塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、好ましくは塩素及びフ
ッ素があげられる。

【００９１】実験例１〔コレシストキニン受容体結合作
用〕 ＳＤ系雄性ラットの膵臓を摘出後、５０ｍＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７．５，０．０１％ 大豆トリプシン阻害
剤）を加えホモジナイズした。ホモジュネートをガーゼ
でろ過後、５０，０００×ｇで１０分間遠心分離し、得
られたペレットにインキュベーション・メディウム（５
０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５），５ｍＭ塩化マグネシ
ウム，５ｍＭジチオトレイトール，０．１４ｍｇ／ｍｌ
バシトラシン，０．２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ），
０．０１％大豆トリプシン阻害剤）を加え膵膜標本とし
た。以上の操作は全て氷冷下で行った。

【００９２】ポリエチレンチューブに膜標本、¹²⁵I−Ｃ
ＣＫ−８（５０ｐＭ）及び被検体化合物を含むインキュ
ベーション・メディウムを加え、２５℃で９０分間イン
キュベートした。膜結合¹²⁵I−ＣＣＫ−８は洗浄液（５
０ｍＭトリス塩酸，０．０１％ＢＳＡ，ｐＨ７．５，４
℃）を加え、セルハーベスターを用いて洗浄ろ過するこ
とにより分離し、フィルター上の結合画分の放射活性は
γ−カウンターで測定した。フィルター上の結合画分の
放射活性から特異的結合量を求め、特異的結合を５０％
抑制する各化合物の濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。

【００９３】結果は下記第１表から第７表の通りであ
る。

【００９４】

【表１】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【００９８】

【表５】

【００９９】

【表６】

【０１００】

【表７】

【０１０１】実験例２〔膵外分泌に対する作用（十二指
腸内投与）〕 ＳＤ系雄性ラット（１群２−３匹）を１６〜２０時間絶
食後、ウレタン（１．２ｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）で麻酔し
た。次いで十二指腸開口部の膵管内にポリエチレンチュ
ーブ（ＳＰ３１，夏目制作所製）を挿入固定して膵液を
導出した。また十二指腸内にカニューレを挿入固定し
た。手術後、少なくとも１時間おいて実験を始め、膵液
は３０分間隔で採取し、その重量を測定した。

【０１０２】実験開始１時間で分泌される膵液がほぼ一
定になっていることを確認後、ＣＣＫ−８（０．３μｇ
／ｋｇ／ｈｒ）を０．７３ｍｌ／ｈｒの速度で右大腿静
脈より投与した。ＣＣＫ−８投与２時間後に検体化合物
を十二指腸内カニューレより投与した。各検体化合物は
蒸留水にＴｗｅｅｎ８０を加えた溶液に懸濁した。

【０１０３】ＣＣＫ−８投与により増加した膵液量、即
ち、（検体投与直前３０分間の膵液量）−（ＣＣＫ−８
投与前３０分間の膵液量）を１００％として、検体を投
与（投与量：１０ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ）後、
ＣＣＫ−８誘発膵外分泌を最大に抑制した時の膵液量よ
り最大抑制率（Ｅ）を算出した。膵外分泌抑制作用は、
このようにして得た最大抑制率（Ｅ）をもとに、次のよ
うに表示した。

【０１０４】６０≦Ｅ＜９０の時 ＋＋ ９０≦Ｅ ＋＋＋ 結果は下記第８表から第１１表の通りである。

【０１０５】

【表８】

【０１０６】

【表９】

【０１０７】

【表１０】

【０１０８】

【表１１】

【０１０９】実験例３〔膵外分泌に対する作用（静脈内
投与）〕 実験２と同様にしてＣＣＫ−８（０．３μｇ／ｋｇ／ｈ
ｒ）を０．７３ｍｌ／ｈｒの速度で右大腿静脈より投与
した。ＣＣＫ−８投与開始後の膵液分泌量がほぼ一定に
なった後、検体化合物を左大腿静脈より投与した。各化
合物は７５％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解もし
くは懸濁した。

【０１１０】実験２と同様にして、検体１０ｍｇ／ｋｇ
投与後の最大抑制率（Ｅ）を算出した。膵外分泌抑制作
用は、このようにして得た最大抑制率（Ｅ）をもとに、
実験２と同様にして、表示した。

【０１１１】結果は下記第１２表から第１３表の通りで
ある。

【０１１２】

【表１２】

【０１１３】

【表１３】

【０１１４】実験例４〔セルレイン誘発膵炎に対する作
用〕 Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラットを、１群６匹とし、約１８時
間絶食後実験に使用した。被検化合物又は賦形剤（vehi
cle）（0.5% Tween80 、5ml/kg）を経口投与し、その30
分後からセルレイン20μg/kgまたは生理食塩水を１時間
ごと４回、皮下投与（１ml/kg）した。最後のセルレイ
ン投与の３時間後に、エーテル麻酔下で、腹部大静脈か
ら採血を行い、遠心分離後、血清中のアミラーゼ活性を
測定した。

【０１１５】血清中の酵素活性測定には、モノテストア
ミラーゼ（ベーリンガーマンハイム山之内）を用いた。
各化合物のＥＤ₅₀値（血清中のアミラーゼ活性の上昇を
５０％抑制する投与量）は、対数回帰直線より算出し
た。

【０１１６】結果は下記第１４表のとおりである。

【０１１７】

【表１４】

【０１１８】製造例１ （１） ３−アミノ−１−ペンチル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩２．８４ｇ、炭酸
水素ナトリウム２．２４ｇ、クロロホルム３０ml、水３
０mlの混合物に、アルゴン雰囲気下水冷で、３，４−ジ
クロロベンゾイルクロリド２．８０ｇの塩化メチレン２
０ml溶液を滴下する。反応混合物を水冷下で３０分、室
温で３０分攪拌した後、水で希釈し、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、３，
４−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンズア
ミド４．０６ｇを、無色結晶として得る。融点：１２５
−１２６℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３２８０，１７２
５，１６３５，１６１０、ＭＳ（m/z）: ３９０
（M⁺ ），３７４，３７２，２１７（base）。

【０１１９】（２） 本品３．５６ｇ、アクリル酸メチ
ル４．１ml、炭酸カリウム３．８２ｇ、アセトン７０ml
の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌する。
不溶物をろ別し、ろ液を減圧下、濃縮する。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得
られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、
３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−
インドール−３−イル〕プロピオン酸メチルエステル、
すなわち３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
３−（２−メトキシカルボニルエチル）−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−２（３Ｈ）−オン、３．９６ｇ
を、無色結晶として得る。融点：８４−１１４℃、ＩＲ
（Nujol）（cm^-1）:３３３０，１７３５，１７０５，１
６６０、ＭＳ（m/z）: ４７６（M⁺ ），１７３（bas
e）。

【０１２０】製造例２ （１） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩１５．０５ｇ、３，４−ジクロロ
ベンゾイルクロリド１７．２０ｇの塩化メチレン３００
ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン１
６．５ｇの塩化メチレン５０ml溶液を、氷冷攪拌下滴下
する。室温に戻して３０分攪拌し、水１００mlを加えて
更に２時間攪拌する。析出晶をろ取し、洗浄後、ジメチ
ルホルムアミド−水から再結晶して、３，４−ジクロロ
−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）ベンズアミド２２．９ｇを、無色針状
晶として得る。融点：２８３−２８５℃（分解）、ＩＲ
（Nujol）（cm^-1）:３２８０，３１６０，３１００，１
７１０，１６９０，１６３５、ＭＳ（m/z）: ３２２＆
３２０（M⁺ ），１４７（base）。

【０１２１】（２） 本品２３．０ｇ、アクリル酸エチ
ル７．５２ｇのジメチルスルホキシド１３０ml溶液に、
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム１０ｇを氷冷攪拌下加
える。室温に戻し、１時間攪拌後、氷水で希釈する。析
出晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、３
−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸エチルエステル２６．３３ｇを、無色
粉末として得る。融点：２２７−２２８℃、ＩＲ（Nujo
l）（cm^-1）:３３５０，３３２０，３２８０，１７４
０，１７１０，１６５５，１６２５、ＭＳ（m/z）: ４
２２＆４２０（M⁺ ）。

【０１２２】製造例３ （１） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩１．２２ｇ、１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
０．９３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７
２ｇ、塩化メチレン４０mlの混合物に、氷冷下、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩１．１０ｇを加える。反応混合物を氷冷下
で、１時間攪拌したのち、トリエチルアミン１．０mlを
加え、氷冷下で２時間、さらに室温で２時間攪拌する。
反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
で希釈し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−カルボキサミド１．３６ｇを、無色結晶とし
て得る。融点：１２７−１３２℃、ＩＲ（Nujol）（cm
^-1）:３２８０，１７２５，１６４０，１６１０、ＭＳ
（m/z）: ３７６（M⁺）、２１８（base）、１４７、３
１。

【０１２３】（２） 本品を製造例１−（２）と同様に
処理して、３−〔２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ペンチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチルカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕プロピオン酸メチルエステルを得る。融点：１７
２−１７９℃。

【０１２４】製造例４ ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベン
ズアミド２．７０ｇ、アクリロニトリル１．３０ｇ、ア
セトン３０ml、炭酸カリウム１．４６ｇの混合物を、ア
ルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌する。アセトンを留
去した後、水で処理して、酢酸エチル抽出する。酢酸エ
チル層を、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンで結晶化して、Ｎ−〔３−（２−シアノ
エチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３，４−ジクロロ
ベンズアミド２．２８ｇを、無色結晶として得る。融
点：７９−８４℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３３４０，
２３２５，１７００，１６５５，１６１０、ＭＳ（m/
z）: ４４５＆４４３（M⁺ ）。

【０１２５】製造例５ ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ペ
ンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩１ｇ、β−
ナフチルカルボニルクロリド６８３ｍｇ及び塩化メチレ
ン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、トリエチルアミン０．
９８ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌する。反応液に、
水及びクロロホルムを加え、クロロホルム層を分離し、
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジメチルス
ルホキシド１０ｍｌに溶解し、アクリル酸エチル０．３
８ｍｌ、炭酸カリウム５００ｍｇを加え、アルゴン雰囲
気下で室温で３０分攪拌する。反応液に、酢酸エチル、
水を加え、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、
３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３−（２−ナ
フタレンカルボニル）アミノ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチル
エステル１．５５ｇを得る。融点：１５６−１５９℃、
ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３２６０，１７３５，１６９
０，１６５０，１６２０、ＭＳ（m/z）: ５０２
（M⁺ ）、４５。

【０１２６】製造例６ ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ペ
ンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩１ｇ、イン
ドール−２−カルボン酸５７０ｍｇ、塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６８０ｍ
ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４８０ｍｇ、ト
リエチルアミン０．７３ｍｌを加え、室温で２．５時間
攪拌する。反応液に、水及び酢酸エチルを加え、有機層
を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジメ
チルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、アクリル酸エチル
０．３８ｍｌ、炭酸カリウム４８５ｍｇを加え、室温で
１．５時間攪拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加
え、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し
て、３−〔２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−インドール
−２−イルカルボニル）アミノ−６−メトキシ−２−オ
キソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステル１．７２ｇを得る。

【０１２７】製造例７ （１） ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩２．００ｇ、イソキノリン−３−カルボ
ン酸ナトリウム１．３３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．８８ｇを無水ジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．４９ｇを加
え、３０分攪はんする。反応液に酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（２：１）を注いで抽出し、抽出液を洗浄、
乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮する。残さを酢酸エチル−
テトラヒドロフランから粉末化して、Ｎ−〔１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イ
ソキノリンカルボキサミド２．６０ｇを得る。融点２１
９−２２０℃。

【０１２８】（２） 本品２００ｍｇ、４−ブロモ酪酸
エチルエステル２７５ｍｇ、ジメチルホルムアミド４ｍ
ｌの混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム１９５
ｍｇを加え、室温で１５時間攪はんする。チオ尿素７１
ｍｇを加え、更に２４時間攪はんする。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔ヘキサン−酢酸エチル（２：１）〕で精製して、
４−〔１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−３−（３−イソキノリニルカルボニルアミノ）−６
−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕酪酸エチルエステル１４０ｍｇをカラメルとして得
る。ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３３８０，１７４０，１６
７５，１６２５、ＭＳ（m/z）: ５４１（M⁺ ）、４７
６、４２６、１５６、１２８（base）。

【０１２９】製造例８−４２ 対応原料化合物を、製造例１〜７のいずれかと同様に処
理して、第１５表〜第２０表記載の化合物を得る。

【０１３０】

【表１５】

【０１３１】

【表１６】

【０１３２】

【表１７】

【０１３３】

【表１８】

【０１３４】

【表１９】

【０１３５】

【表２０】

【０１３６】製造例４３ （１） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール塩酸塩
２．００ｇのジメチルスルホキシド４０ｍｌ溶液に、ア
クリル酸エチル０．８５ｍｌ及び炭酸カリウム１．９４
ｇを加え、アルゴン雰囲気下、室温で３時間攪拌する。
反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄乾燥する。
不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム−酢酸エ
チル（１：１）〕で精製して、３−〔３−アミノ−２，
３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチル
エステル１．３６ｇを淡黄色油状物として得る。

【０１３７】（２） 本品と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２−カルボン酸
とを製造例３−（１）と同様に処理して、３−｛３−
〔（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔２，３，１−ｉ
ｊ〕キノリン−２−イル）カルボニル〕アミノ−２，３
−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸エチルエ
ステルを得る。

【０１３８】製造例４４−６０ 対応原料化合物を、製造例４３と同様に処理して、第２
１表〜第２３表記載の化合物を得る。

【０１３９】

【表２１】

【０１４０】

【表２２】

【０１４１】

【表２３】

【０１４２】製造例６１ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル〕プロピオン酸エチルエステル１．０６ｇ、３−
フェニルプロピルブロミド１．０ｇ、炭酸カリウム１．
１０ｇ及びアセトン１６ｍｌの混合物を終夜還流する。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテル−ヘ
キサンで結晶化させ、３−〔３−（３，４−ジクロロベ
ンゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕プロピオン酸エチルエステル１．２５ｇを無色固
体として得る。融点：１１９．５−１２１．５℃、ＩＲ
（Nujol）（cm^-1）:３３２０，１７３０，１７００，１
６６０，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ５４１＆５
３９（MH⁺ ）。

【０１４３】製造例６２−７４ 対応原料化合物を、製造例６１と同様に処理して、第２
４表〜第２５表記載の化合物を得る。

【０１４４】

【表２４】

【０１４５】

【表２５】

【０１４６】製造例７５ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−１−（３−メチルチオプロピル）−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン
酸エチルエステル２．０５ｇのクロロホルム８０ｍｌ溶
液に、メタクロル過安息香酸１．２２ｇを氷冷攪拌下加
え、室温にて終夜攪拌する。反応液から溶媒を留去し、
酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾燥、ろ過後、減圧
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔酢酸エチル−ヘキサン（１：２）〜クロロホルム−メ
タノール（２０：１）〕で分離して、３−〔３−（３，
４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−
１−（３−メチルスルフィニルプロピル）−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチルエ
ステル（スルフィニル体、Ｒｆ小）及び３−〔３−
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジヒ
ドロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチ
ルエステル（スルホニル体、Ｒｆ大）を得る。スルフィ
ニル体を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結
晶して、１．０７ｇを無色プリズム晶として得る。融
点：１５４−１５９℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３２２
０，１７２０，１６５５，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ（m/
z）: ５２７＆５２５（MH⁺ ）。

【０１４７】製造例７６ 製造例７５において、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離して得た３−〔３−（３，４−ジクロロベン
ゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−（３−メチル
スルホニルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−イル〕プロピオン酸エチルエステル（スルホニル
体、Ｒｆ大）を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、５９２ｍｇを無色針状晶として得る。融点：１０６
−１０８℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３３６０，１７３
０，１６６０，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ５４
３＆５４１（MH⁺ ）。

【０１４８】製造例７７ ３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
ピオン酸エチルエステル７００ｍｇの塩化メチレン２０
ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で３
時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、２−〔３−（３，４−ジク
ロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−３−（２
−エトキシカルボニルエチル）−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル〕酢酸６５１ｍｇを無色プリズム晶
として得る。融点：２１９−２２０℃、ＩＲ（Nujol）
（cm^-1）:３２８０，１７３５，１７２０，１７０５，
１６７０，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ４８１＆
４７９（MH⁺ ）。

【０１４９】製造例７８ （１） ３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３−
（２−ナフタレンカルボニル）アミノ−２−オキソ−１
−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン
酸エチルエステル２．３７ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶
液に、冷却下、三臭化ホウ素約２．５ｍｌを滴下し、１
時間室温で攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を減圧乾固して、３−〔２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレンカルボ
ニル）アミノ−２−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕プロピオン酸エチルエステルを得
る。 （２） 本品２．１５ｇのジメチルホルムアミド２０ｍ
ｌ溶液に、６３．３％水素化ナトリウム３３０ｍｇを加
え、攪拌した後、ヨウ化エチル０．３５ｍｌを加える。
室温で２．５時間攪拌した後、反応液を洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔酢酸エチル−ヘキサン（１：２）〕で精製し
て、３−〔６−エトキシ−２，３−ジヒドロ−３−（２
−ナフタレンカルボニル）アミノ−２−オキソ−１−フ
ェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エ
チルエステル９２８ｍｇを、無色針状晶として得る。融
点：１９５−１９６℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３４２
０，１７５０，１７３０，１６４０，１６２０，１５４
０、ＭＳ（m/z）: ５２２（M⁺ ）、１５５（base）。

【０１５０】製造例７９ ３−〔３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）カルボニ
ルアミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチル
エステル６．７９ｇの酢酸エチル溶液７５ｍｌ中へ、氷
冷下、塩酸ガスを飽和するまで加え、０℃で２．５時間
攪拌する。溶媒を留去した後、残渣をイソプロピルエー
テルに懸濁する。懸濁液をろ過して、３−〔２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）カルボニ
ルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
エチルエステル塩酸塩６．０５ｇを、淡黄色の無晶形固
体として得る。ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３１８０，１７
２５，１６９０，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ４
７８（MH ⁺ ）、１３２（base）。

【０１５１】製造例８０ ギ酸０．６６ｇ及び無水酢酸１．３５ｇを混合し、５０
℃で１５分加熱する。冷却後、無水塩化メチレン１５ｍ
ｌ、ギ酸ナトリウム０．６８ｇ及び３−〔２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１−ペンチル−３−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）カルボニルア
ミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチ
ルエステル塩酸塩１．７０ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶
液を加え、室温で終夜攪拌する。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和したのち、クロロホルム抽出す
る。抽出液を洗浄、乾燥、ろ過後、濃縮して、３−〔３
−（２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３
−イソキノリニル）カルボニルアミノ−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３
−イル〕プロピオン酸エチルエステル１．７２ｇを、淡
黄色の無定形固体として得る。ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:
３２８０，１７２０，１６５５，１６１０、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ（m/z）: ５０６（MH ⁺ ）、１６０（base）。

【０１５２】製造例８１ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（３−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オ
キソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステル１．６４ｇの塩化メチレン３
０ｍｌ溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素２ｍｌを滴下す
る。混合物を氷冷下で１時間攪拌した後、氷水に注ぎ、
クロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕で精製して、３−
〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オキ
ソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
ピオン酸エチルエステル１．５３ｇを無色の無定形固体
として得る。ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３２８０，１７０
５，１６６０，１６１０，ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ４６
５（MH⁺ ）、３０２、２５６、２２８、１４７（bas
e）。

【０１５３】製造例８２ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（２−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オ
キソ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステルを製造例８１と同様に処理し
て、３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（２
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−
２−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸エチルエステルを無色固体として得
る。ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３２８０，１７４０，１７
１０，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ４７０
（M⁺ ）、９１。

【０１５４】製造例８３ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−１
−（２−オキシラニルメチル）−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
エチルエステル１．６３５ｇのエタノール２４ｍｌ溶液
に、１５％ナトリウムメチルスルフィド水溶液１２ｍｌ
を加え、５０℃で３時間攪拌する。反応液を濃縮後、１
０％塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥、ろ過後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノール（１
０：１）〕で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して、３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミ
ノ）−２，３−ジヒドロ−１−（３−メチルチオ−２−
ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−イル〕プロピオン酸１．５２ｇを無色針状晶とし
て得る。融点：１６８．５−１６９．５℃、ＩＲ（Nujo
l）（cm^-1）:３４００，３３００，１７１０，１６５
０，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ４９９＆４９７
（MH⁺ ）。

【０１５５】製造例８４ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（２−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オ
キソ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステル７１９ｍｇ、１０％パラジウ
ム−炭素１００ｍｇ、エタノール２０ｍｌ、テトラヒド
ロフラン６ｍｌの混合物を、１気圧の水素ガス雰囲気
下、終夜攪はんする。反応液をろ過し、ろ液から溶媒を
留去して、３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔３−（２−
メトキシフェニル）プロパノイルアミノ〕−２−オキソ
−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピ
オン酸エチルエステル７００ｍｇを、無定形固体として
得る。

【０１５６】製造例８５ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−
インドール−３−イル〕プロピオン酸メチルエステル
３．８９ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍｌ、メ
タノール１００ｍｌの混合物を、４０分間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去
する。残渣を水で希釈し、１０％塩酸水でｐＨ４とした
後、クロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。得られた粗結晶を、酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して、３−〔３−（３，４−ジクロロベン
ゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
３．３４ｇを、無色結晶として得る。融点：２０２−２
０４℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３２６０，１７３０，
１６７５，１６６０、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ４６３（M
H⁺ ）、１７３（base）。

【０１５７】製造例８６ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（３−フェニルプ
ロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
エチルエステル１．２０ｇ、エタノール２０ｍｌ、テト
ラヒドロフラン５ｍｌの混液に、４Ｎ水酸化ナトリウム
１．５ｍｌ及び水５ｍｌを加え、室温で７時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、１０％塩酸で酸
性とし、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルから再結晶し
て、３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（３−フェニル
プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン
酸１．０９ｇを、無色針状晶として得る。融点：２４２
−２４３℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３２８５，１７１
５，１６９０，１６７５，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ（m/
z）: ５１３＆５１１（MH⁺ ）。

【０１５８】製造例８７ ３−〔３−（２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル〕プロピオン酸エチルエステル１．７０
ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム
３．７９ｍｌを加え、室温で４時間攪拌する。反応液を
濃縮後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄
後、１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチル抽出する。
酢酸エチル層を更に炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
し、抽出液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２
０、三菱化成社製）に吸着させ、水及び水−メタノール
（１：１）混液で溶出する。溶出液を凍結乾燥して、３
−〔３−（２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕プロピオン酸ナトリウム１．２４ｇを淡
黄色粉末として得る。ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３６８０
−２４００（ｂｒ），１７１０，１６６０，１６１０、
ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ５２２（MNa ⁺ ）、５００（MH
⁺ , base）。

【０１５９】製造例８８−１６２ 対応原料化合物を、製造例８５−８７のいずれかと同様
に処理して、第２６表〜第３６表記載の化合物を得る。

【０１６０】

【表２６】

【０１６１】

【表２７】

【０１６２】

【表２８】

【０１６３】

【表２９】

【０１６４】

【表３０】

【０１６５】

【表３１】

【０１６６】

【表３２】

【０１６７】

【表３３】

【０１６８】

【表３４】

【０１６９】

【表３５】

【０１７０】

【表３６】

【０１７１】製造例１６３ Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕−３，４−ジクロロベンズアミド２．００ｇ、トリ
ブチルチンアジド（Bu₃SnN₃）３．０ｇ及びトルエン
１．５ｍｌの混合物を、１１０℃で３時間加熱攪拌す
る。冷却後、６．４％塩酸−エタノール５０ｍｌ溶液を
加え、室温で３０分攪拌する。溶媒を留去したのち、酢
酸エチル次いで飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶
物をろ去する。酢酸エチル層を分取し、洗浄後、濃縮す
る。残渣を５％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジエ
チルエーテルで洗浄する。水層を１０％塩酸で酸性とし
た後、酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣を酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−｛２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−３−〔２−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル〕−１Ｈ−インド
ール−３−イル｝−３，４−ジクロロベンズアミド１．
７２ｇを無色針状晶として得る。融点：１４２−１４７
℃、ＩＲ（Nujol）（cm^-1）:３３４０，１７０５，１６
５５，１６７５，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ４
８９＆４８７（MH⁺ ）。

【０１７２】製造例１６４ Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イソキノリ
ンカルボキサミド０．６４７ｇを、製造例１６３と同様
に処理して、Ｎ−｛１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−３−
〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル〕−１
Ｈ−インドール−３−イル｝−３−イソキノリンカルボ
キサミド０．２５２ｇを得る。融点１５４−１６０℃ 製造例１６５ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−インドール−２
−イルカルボニル）アミノ−２−オキソ−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチルエ
ステル３７５ｍｇ、アクリロニトリル５３０ｍｇ、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）３滴及びジメチルホルムアミド４ｍｌの混合
物を、８０℃で２２時間攪拌する。反応混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
活性炭処理し、溶媒を減圧留去して、カラメル状の残渣
を得る。得られた残渣、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１．４ｍｌ及びメタノール１０ｍｌの混合物を、室温で
２０時間攪拌する。反応液からメタノールを減圧留去し
た後、１０％塩酸水で酸性にし、クロロホルム抽出す
る。抽出液を乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣を
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、３−〔３−
〔１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−インドール−２−
イルカルボニルアミノ〕−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
ピオン酸１５０ｍｇを得る。融点１２５℃。

【０１７３】製造例１６６ （Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−オ
キソ−１Ｈ−インドールと５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２−カルボン酸と
を、製造例３−（１）又は製造例７−（１）と同様に処
理して、（Ｓ）−Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２
−カルボキサミドを得る。融点：２２３−２２４℃、
〔α〕²⁵ _D ：＋５８．３３（ｃ＝０．２４０、クロロホ
ルム）。

【０１７４】製造例１６７−１７１ 対応原料化合物を製造例１６６と同様にして、下記の化
合物を得る。

【０１７５】製造例１６７：（Ｓ）−Ｎ−〔１−（２−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン
−２−カルボキサミド。融点：１９４−１９５℃、
〔α〕²⁵ _D ：＋１２７．８°（ｃ＝０．３７４、クロロ
ホルム）。

【０１７６】製造例１６８：（Ｓ）−Ｎ−〔１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。融点：
２８７−２８８℃、〔α〕²⁵ _D ：＋９０．９５°（ｃ＝
０．３７６、クロロホルム）。

【０１７７】製造例１６９：（Ｓ）−Ｎ−〔１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕−４，５−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｈｉ〕イ
ンドール−２−カルボキサミド。融点：２７７−２７８
℃、〔α〕²⁵ _D ：＋４２．３０°（ｃ＝０．３１２、ク
ロロホルム）。

【０１７８】製造例１７０：（＋）−Ｎ−〔３−（２−
シアノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕−３−イソキノリンカルボキサミ
ド。〔α〕²⁵ _D ：＋８０．５３°（ｃ＝０．２２６、ク
ロロホルム）。

【０１７９】製造例１７１：（−）−Ｎ−〔３−（２−
シアノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕−３−イソキノリンカルボキサミ
ド。〔α〕²⁵ _D ：−８０．７０°（ｃ＝０．２２８、ク
ロロホルム）。

【０１８０】製造例１７２ （＋）−Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イ
ソキノリンカルボキサミド１．８８ｇのメタノール２０
ｍｌ溶液に、氷冷下、塩酸ガスを飽和するまで通じ、室
温にて、３０分攪はんする。反応液に水１４０μｌを加
え７日間放置する。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭
酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え抽出
する。有機層を分取し、乾燥後、ろ過して濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）〕で精製して、（＋）−３−｛１
−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−
〔（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ〕−６−メ
トキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル｝プ
ロピオン酸メチルエステル１．８４ｇを、無色の無定形
固体として得る。〔α〕²⁵ _D ：＋５３．４１°（ｃ＝
０．４６８、クロロホルム）。

【０１８１】製造例１７３ （−）−Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イ
ソキノリンカルボキサミドを製造例１７２と同様に処理
して、（−）−３−｛１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−３−〔（３−イソキノリニル）カル
ボニルアミノ〕−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル｝プロピオン酸メチルエステルを得
る。〔α〕²⁵ _D ：−５３．８１°（ｃ＝０．４４６、ク
ロロホルム）。

【０１８２】製造例１７４ （＋）−３−｛１−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−３−〔（３−イソキノリニル）カルボニル
アミノ〕−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル｝プロピオン酸メチルエステル１．８０ｇ
のエタノール２０ｍｌ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム
４．２１ｍｌを加え、室温で終夜攪はんする。反応液を
濃縮し、残渣を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２
０、三菱化成社製）に付して脱塩して、（＋）−３−
｛１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
３−〔（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ〕−６
−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル｝プロピオン酸ナトリウム１．６４ｇを、無色粉末と
して得る。〔α〕²⁵ _D ：＋７２．９４°（ｃ＝０．４１
４、メタノール）。

【０１８３】製造例１７５ （−）−３−｛１−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−３−〔（３−イソキノリニル）カルボニル
アミノ〕−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル｝プロピオン酸メチルエステルを、製造例
１７４と同様に処理して、（−）−３−｛１−（４−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−〔（３−イ
ソキノリニル）カルボニルアミノ〕−６−メトキシ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸
ナトリウムを得る。〔α〕²⁵ _D ：−７２．４１°（ｃ＝
０．４０６、メタノール）。

【０１８４】製造例１７６ （１）３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩７０．００ｇのジメチルスルホキシド溶
液２１０ｍｌに、アクリロニトリル２９．９０ｍｌ及び
炭酸カリウム６２．７０ｇを加え、アルゴンガス雰囲気
下、終夜室温にて攪拌する。得られた反応液を水に注
ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、ろ過し、ろ液を濃縮して７０．７０ｇの３−［３
−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−イル］プロパンニトリルを褐色の油状物として得
る。

【０１８５】（２）３−［３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパンニト
リルの粗生成物７０．７０ｇを酢酸エチル２５０ｍｌに
溶解し、この溶液に、５１．２１ｇの（＋）−ジベンゾ
イル酒石酸一水和物を１５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し
た溶液を、氷冷下に滴下する。結晶をろ取し、酢酸エチ
ルで洗浄して、（Ｓ）−３−［３−アミノ−１−（２−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパン
ニトリル（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩（４１．１３
ｇ）を淡黄色結晶として得る。本品を加熱下、１８０ｍ
ｌのメタノールに溶解し、濃縮後、得られる残渣を酢酸
エチルでトリチュレーションし、３４．０２ｇの上記塩
を無色結晶として得る（収率：２２％）。〔α〕²⁵ _D＋
５０．０°（ｃ＝０．４２０，メタノール）。融点１５
５−１５７℃。

【０１８６】（３）３４．０２ｇの（Ｓ）−３−［３−
アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロパンニトリル（＋）−ジベンゾイル酒石
酸塩を、炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチルの混合溶媒
に、攪拌下溶解する。酢酸エチル層を分取し、水及び飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して、１５．４４ｇの
無色油状物を得る。上記油状物を無水ジメチルホルムア
ミド１００ｍｌに溶解し、１０．１９ｇの３−イソキノ
リンカルボン酸ナトリウム塩、６．４１ｇの１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール及び１０．９２ｇのＮ−エチル
−Ｎ’−ジエチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
を氷冷下に添加し、室温にて終夜攪拌する。反応液を水
に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を希塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
後、ろ液を濃縮して、２３．８５ｇの（Ｓ）−Ｎ−［３
−（２−シアノエチル）−１−（２−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−
１Ｈ−インドール−３−イル］−３−イソキノリンカル
ボキサミドを淡黄色油状物として得る。

【０１８７】製造例１７７ ２３．８５ｇの（Ｓ）−Ｎ−［３−（２−シアノエチ
ル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル］−３−イソキノリンカルボキサミド粗生成物
を、８０ｍｌの無水メタノールに溶解し、氷冷下に塩酸
ガスを飽和するまで通じた後、１．７１ｍｌの水を添加
する。反応液を１時間、加熱還流し、冷却後、減圧下に
濃縮する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、
ろ液を減圧下に濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：
１、容量）にて精製し、２２．３０ｇの（Ｓ）−３−
［１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
３−（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−６−メ
トキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プ
ロピオン酸メチルエステルを淡黄色無定形固体として得
る（収率：９１％（製造例１７６（２）の生成物か
ら））。ＤＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３（MH+），４２
６，１５６，１２８（base）。〔α〕²⁵ _D＋６６．２°
（ｃ＝０．４０２，クロロホルム）。

【０１８８】製造例１７８ ６２．５３ｇの（Ｓ）−３−［１−（２−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニ
ル）カルボニルアミノ−６−メトキシ−２−オキソ−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸メチルエステ
ルを、５７６ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下に５
６．７８ｍｌの３Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を添加し、室温に
て終夜攪拌する。反応液を減圧下、濃縮し、残渣を１５
％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルにて抽出す
る。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
１５ｇの活性炭を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）
−３−〔１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−
６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸を油状物として得る〔〔α〕²⁵ _D＋７
９．８°（ｃ＝０．４２６，クロロホルム）〕。本品に
７．３６ｇの炭酸ナトリウム及び２００ｍｌの水を添加
し、溶液とする。この溶液を、減圧下、濃縮乾固し、残
渣に５００ｍｌのアセトニトリルを添加し、加熱溶解
後、不溶物をろ過により除去する。冷後、ろ液から析出
する結晶をろ取し、６０．０７ｇの（Ｓ）−３−［１−
（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−
（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−６−メトキ
シ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
オン酸ナトリウムを無色固体として得る（収率：９５
％）。融点２０６−２１１℃。ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
５２２（MH+），１７７，２３（base）。〔α〕²⁵ _D＋
８９．７°（ｃ＝０．４０６，メタノール）。

【０１８９】製造例１７９ １１．４７ｇの（Ｓ）−３−〔１−（２−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニ
ル）カルボニルアミノ−６−メトキシ−２−オキソ−１
Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸に、１．７４
ｇの炭酸カリウム、５ｍｌの水及び２０ｍｌのアセトニ
トリルを添加し溶液とする。この溶液を減圧下濃縮乾固
し、残渣に１００ｍｌのアセトニトリルを添加し、加熱
溶解後、不溶物をろ過により除去する。ろ液を濃縮し、
残渣を１００ｍｌのアセトニトリルに加熱して溶かし、
冷却後、析出する結晶をろ取し、１０．９１ｇの（Ｓ）
−３−〔１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−
６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸カリウム塩を無色固体として得る。融
点２７５−２７７℃（分解）。ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
５７６（MK⁺ ），５３８（MH⁺ ），１９２，３９（bas
e）。〔α〕²⁵ _D＋９１．８°（ｃ＝０．４３８，メタ
ノール）。

【０１９０】製造例１８０ （１）３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩６０ｇをジメチルスルホキシド２００ｍ
ｌに溶解し、この溶液に炭酸カリウム４３ｇ、次いでア
クリロニトリル２０ｍｌを添加し、アルゴン雰囲気中、
室温で攪拌する。２時間後、アクリロニトリル２ｍｌを
添加し、終夜攪拌を続ける。反応液を氷水に入れ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後に溶液を減
圧下、濃縮する。析出する結晶をろ取して、３−［３−
アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロパンニトリル４６．８ｇを得る。融点１
３６−１３８℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５
（Ｍ⁺ ）。

【０１９１】（２）３−［３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパンニト
リル４３．７ｇと（−）−ジベンゾイル酒石酸４０ｇを
酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、緩やかに攪拌しなが
ら、終夜室温で放置する。析出した結晶をろ取し、酢酸
エチルで再結晶することにより、目的物の３−［３−ア
ミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル］プロパンニトリル（−）−ジベンゾイル酒石酸
塩２６．４ｇを得る。融点１５７−１５８．５℃。
〔α〕²⁰ _D＋６４．９１°（ｃ＝０．２２８，メタノー
ル）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ⁺ ）。ＩＲ
（Nujol）（cm-1）：１３８０，１４６０，１６９０，
１７４０，２２５０。

【０１９２】（３）３−［３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパンニト
リル（−）−ジベンゾイル酒石酸塩１２５．１ｇに酢酸
エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢
酸エチル層を分取する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次
いで溶媒を減圧下に留去する。残渣をジメチルホルムア
ミド８００ｍｌに溶解し、この溶液にイソキノリン−３
−カルボン酸ナトリウム塩４０ｇを添加し、更に氷冷
下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７．４ｇ及び
Ｎ−エチル−Ｎ’−ジエチルアミノプロピルカルボジイ
ミド塩酸塩３９ｇを添加し、攪拌する。この溶液を除々
に室温に戻し、終夜攪拌する。

【０１９３】反応液を、水及び酢酸エチルで希釈し、酢
酸エチル層を分取する。この酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過す
る。得られた溶液中の溶媒を減圧下に留去し、（＋）−
Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−イソキノリ
ンカルボキサミドを油状物質として得る。〔α〕²⁵ _D＋
３２．５２°（ｃ＝０．４１２，メタノール）。

【０１９４】製造例１８１ （＋）−Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−イ
ソキノリンカルボキサミド１６０ｇをメチルアルコール
７７０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸ガスを約２時間吹き
込む。次いで、水６．６ｍｌを添加し、反応液を１時間
加熱還流する。室温に戻した後に、反応液を減圧下に濃
縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで希釈
し、有機層を分取する。この有機層を、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜
１：１）で精製し、（＋）−３−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリ
ニル）カルボニルアミノ−５−メトキシ−２−オキソ−
１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸メチルを不
定形物質として得る。〔α〕²⁵ _D＋７．２５°（ｃ＝
０．２４８，メタノール）。

【０１９５】製造例１８２ （＋）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルア
ミノ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピオン酸メチル９１ｇをメチルアルコー
ル８００ｍｌに溶解し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液３００ｍｌを添加し、室温で攪拌する。５時間
後、溶媒を減圧下、留去し、残渣に希塩酸及び酢酸エチ
ルを添加し、有機層を分取する。この有機層を、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をアセトニトリル−
ジイソプロピルエーテルより結晶化し、ろ取することに
より、９０．５９ｇの結晶を得る。ろ取した物質１０ｇ
を、１．６Ｎ水酸化カリウム水溶液に溶解し、ＨＰ−２
０に通し、凍結乾燥する。得られた不定形物質を酢酸エ
チルから結晶化させ、（＋）−３−［１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノ
リニル）カルボニルアミノ−５−メトキシ−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸カリウム
８．２９ｇ（０．３〜０．６水和物）を得る。融点２８
０−２８６℃。〔α〕²⁵ _D ＋１３．０７°（ｃ＝０．
２６０，メタノール）。ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７
６（MK⁺ ），５３８（MH+）。ＩＲ（Nujol）（cm-1）：
１５２０，１５７０，１６７０，１７３０。

【０１９６】製造例１８３ （＋）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルア
ミノ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピオン酸メチル５．６２ｇをメチルアル
コール５０ｍｌに溶解し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１２ｍｌを添加し、室温で一夜攪拌する。反
応終了後、溶媒を減圧下、留去し、残渣に希塩酸及び酢
酸エチルを添加し、有機層を分取する。この有機層を、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
ろ過する。ろ液から、減圧下、溶媒を留去する。残渣を
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ｍｌ及び水３００ｍｌ
に溶解し、ＨＰ−２０に通し、凍結乾燥する。（＋）−
３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−５
−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］プロピオン酸ナトリウム５．３２ｇ（１．５水和
物）を不定型物質として得る。〔α〕²⁰ _D ＋１２．２
６°（ｃ＝０．３２６，メタノール）。ＩＲ（Nujol）
（cm^-1）:１５１０，１５８０，１６００，１６７０，
１７２０、ＦＡＢ−ＭＳ（m/z）: ５４４（M+Na）、５
５６（M+2Na）、５２２（M⁺）。

【０１９７】参考例１ （１）オキザリルクロライド６５ml（０．７４５モル）
をジクロロメタン６５mlに溶解した溶液に、４−メトキ
シ−４′−フルオロジフェニルアミン３２．３ｇ（０．
１４９モル）をジクロロメタン１２０mlに溶解した溶液
を氷冷下に攪拌しながら滴下し、そのまま１時間３０分
攪拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣にジク
ロロメタン１２０mlを加えて、氷冷下に塩化アルミニウ
ム２３．９ｇ（０．１７９モル）を添加した後、室温で
一夜攪拌する。反応終了後、反応混合物を１０％塩酸で
処理して析出する結晶を濾別し、水、次いでジエチルエ
ーテルで洗浄した後、乾燥して、赤色結晶として、１−
（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メ
トキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３８．７ｇ
を得る。融点２４６〜２４７℃。

【０１９８】（２）本品１３．５５ｇ（０．０５モ
ル）、ヒドロキシアミン塩酸塩１０．４３ｇ（０．１５
モル）、炭酸ナトリウム７．９５ｇ（０．０７５モ
ル）、エタノール５００ml、及び水２００mlの混合物を
１時間加熱還流する。反応終了後、エタノールを減圧留
去し、水を加え、析出する結晶を濾別する。得た結晶を
水洗、乾燥し、黄色結晶として、１−（４−フルオロフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−２，３−ジオン−３−オキシム１４．３ｇを
得る。融点２１７〜２１９℃。

【０１９９】（３）本品１４．３ｇ（０．０５モル）、
濃塩酸８．２ml、１０％パラジウム−炭素３．０ｇ及び
エタノール５００mlの混合物を、室温、水素雰囲気下で
一夜接触還元反応に付す。触媒を濾別し、溶媒を減圧留
去して得た残渣に、アセトン及びジエチルエーテルの混
合溶媒を加え、無色結晶として、３−アミノ−１−（４
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−２−オン〔＝３−アミノ−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２（３Ｈ）−オン〕塩酸塩１２．４ｇを得る。
融点１７０〜１７５℃、IR（Nujol）（cm^-1）：1740, M
S（DI, m/z）：272（M⁺）。

【０２００】参考例２〜７ 対応原料化合物を、参考例１と同様に処理して、以下の
化合物を得る。

【０２０１】参考例２：３−アミノ−１−（２−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１８２〜１８３℃、 参考例３：３−アミノ−１−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩。融点９０℃。

【０２０２】参考例４：３−アミノ−１−（２−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩。融点１６０〜１６１℃
（分解）。

【０２０３】参考例５：３−アミノ−２，３−ジヒドロ
−６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩。融点１７２〜１７５℃（分解）。

【０２０４】参考例６：３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩。融点１８０℃（分
解）。

【０２０５】参考例７：３−アミノ−１−（３−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩。融点１６８〜１７３（分
解）。

【０２０６】参考例８ （１）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−
ジオン１．００ｇ、をジメチルホルムアミドに溶解した
溶液に、室温下、水素化ナトリウム２７０ｍｇを加え
る。反応混合物を、室温下、１０分間攪はんした後、臭
化ペンチル２．１０ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を滴下する。反応混合物を、室温下で２０分間攪はん
した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ヘキサン
（１：５）〕で精製して、橙色結晶として、２，３−ジ
ヒドロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジ
オン１．３１ｇを得る。融点：５０−５１℃ （２）本品１．２３ｇを、参考例１−（２）及び（３）
と同様に処理して、３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１
−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩１．３
１ｇを無色結晶（エタノール−ジエチルエーテルから再
結晶）として得る。融点：１４２−１４４℃ 参考例９ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１４．７ｇを、参考例１−（２）及び（３）と同様に処
理して、３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩１６．９ｇを、得る（エタノール
−ジエチルエーテルから再結晶）。融点：１９９℃。

【０２０７】参考例１０ （１）ｍ−アニシジン７０．５ｇの塩化メチレン溶液５
００ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１２０ｍｌ及び無水
酢酸５６．７ｍｌを、氷冷下、滴下する。滴下終了後、
反応液を、洗浄、乾燥し、不溶物をろ去する。ろ液を濃
縮して、得られる残さを、ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
８０．９ｇを、淡黄色針状晶として得る。融点：８１−
８２℃ （２）水素化ナトリウム６０％オイル懸濁液１０．６５
ｇを、無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに、アルゴ
ン雰囲気下懸濁する。該懸濁液に、本品４０．００ｇの
ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液、次いでｎ−ペン
チルプロミド３８．２３ｇを氷冷下に滴下し、０℃から
徐々に室温まで昇温させ、５時間攪はんする。反応液を
水に注ぎ、析出する油状物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮し
て、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−ペンチルアセ
トアミド６７．７６ｇを淡黄色油状物として得る。

【０２０８】（３）本品６７．７６ｇのエタノール２０
０ｍｌ溶液に、濃塩酸１００ｍｌを加え、２４時間、加
熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで抽
出する。炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした後、有
機層を分取し、乾燥後、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮
して得られる褐色油状物を、エタノール−塩酸処理で塩
酸塩とした後、アセトン−イソプロピルエーテルから再
結晶して、Ｎ−ペンチル−ｍ−アニシジン塩酸塩４７．
０５ｇを、無色針状晶として得る。融点：１１０−１１
２℃。

【０２０９】（４）本品４７．００ｇを、参考例１−
（１）〜（３）と同様に処理して、３−アミノ−２，３
−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ペンチル−１Ｈ−イン
ドール−２−オン塩酸塩３３．３９ｇを、無色針状晶
（アセトンから再結晶）として得る。融点：１７８−１
８０℃。

【０２１０】参考例１１〜１３ 対応原料化合物を、参考例１０と同様に処理して、以下
の化合物を得る。

【０２１１】参考例１１：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−５−メトキシ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩。融点：１６３−１６５℃。

【０２１２】参考例１２：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−７−メトキシ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩。融点：１８４．５−１８７℃。

【０２１３】参考例１３：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−６−エチル−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩。融点：１５７−１５９℃ 参考例１４ （１）Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド１１
ｇ、銅粉９ｇ、炭酸カリウム１９．８ｇ及びｍ−ブロモ
アニソール２６．７ｇの混合物を２００℃、３日間攪は
んする。反応液から不溶物をろ去し、ろ液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ヘキサン
（１：３）〕で精製する。得られた物質に、水酸化カリ
ウム１６．６ｇ、水８．７ｍｌ、エタノール１７０ｍｌ
を加え、１時間、加熱還流する。反応液から溶媒を留去
し、残渣に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−（３−エチルフェ
ニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミン１５．０
８ｇを、油状物として得る。ＩＲ（Nujol）（cm ^-1）：
３４００，１６００，１４９０，１４６０、ＭＳ（m/
z）：２２７（M⁺ base）。

【０２１４】（２）本品を参考例１−（１）〜（３）と
同様に処理して、３−アミノ−１−（３−エチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩を、泡状物として得る。

【０２１５】参考例１５及び１６ 対応原料化合物を参考例１４と同様に処理して、以下の
化合物を得る。

【０２１６】参考例１５：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−６−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩。ＩＲ（Nujol）（cm
^-1）：１７３０，１６３０，１６００，１４７０，１３
８０、ＭＳ（m/z）：２８４（M⁺）、２５５（base）。

【０２１７】参考例１６：３−アミノ−６−エチル−１
−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩。融点：２１３−２１５
℃。 参考例１７ （１）水素化ホウ素ナトリウム８ｇのジクロロエタン３
００ｍｌ懸濁液に、氷冷下、酢酸４５ｍｌを１時間かけ
て滴下する。該混合物に、ｍ−アニシジン１７．４８ｇ
及びシクロヘキサノン１６ｍｌのジクロロエタン５０ｍ
ｌ溶液をゆっくり加え、室温で４０分攪はんする。反応
液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔酢酸エチル−ヘキサン（１：
５）〕で精製して、シクロヘキシル−（３−メトキシフ
ェニル）アミン２９．３７ｇを、油状物として得る。Ｉ
Ｒ（Neat）（cm ^-1）：３４００，２９２０，２８５
０，１６１５，１５１０，１５００，１４５０、ＭＳ
（m/z）：２０５（M⁺ ）、１６２。

【０２１８】（２）本品を参考例１−（１）〜（３）と
同様に処理して、３−アミノ−１−シクロヘキシル−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩を得る。融点：１８５℃。

【０２１９】参考例１８ 対応原料化合物を参考例１７と同様に処理して、３−ア
ミノ−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−６−メ
トキシ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得る。融
点：１８３−１８５℃。

【０２２０】参考例１９： （１）２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メトキシフェニ
ル）プロパンアミド〔R. M. Soll et al, Journal of O
rganic Chemistry, 53, 2844（1988）に従い合成した〕
５．７５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、ア
ルゴン雰囲気下、水冷で、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液４３ｍｌを滴下する。氷冷下、混合物を
２時間攪はんした後、ジエチルオギザレート１８ｍｌを
加え、室温で２時間攪はんする。反応液に水を加え、酢
酸エチル抽出し後、抽出液を洗浄、乾燥して、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔ヘキサン−酢酸エチル（５：１）〕で精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して、２−（２，２−ジメチ
ルプロパノイルアミノ）−６−メトキシベンゼン−α−
オキソ酢酸エチルエステル２．８６ｇを、薄黄色結晶と
して得る。融点：９９−１００℃。

【０２２１】（２）本品２．８５ｇ、濃塩酸３０ｍｌ、
エタノール３０ｍｌの混合物を、２．５時間加熱還流す
る。反応液から溶媒を留去する。残渣を水で希釈し、炭
酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルム抽出
する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を
クロロホルムで温浸し、ジイソプロピルエーテル、ヘキ
サンで処理し、析出する結晶をろ取して、２，３−ジヒ
ドロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオ
ン１．４９ｇを、橙色結晶として得る。融点：１９８−
２００℃。

【０２２２】（３）本品を参考例８−（１）と同様に処
理して、２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを得る。融点：
８０−８２℃ （４）本品を参考例１−（２）及び（３）と同様に処理
して、３−アミノ−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−
１−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得
る。融点：１３０−１３６℃。

【０２２３】参考例２０ （１）３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩４．００ｇ（０．０１３モル）を無水ジ
クロロエタン８０ml中に懸濁し、アルゴン雰囲気下でフ
タル酸無水物２．６９ｇ（０．０１８２モル、１．４当
量）を一度に加えた後、トリエチルアミン２ml（０．０
１４３モル）を１０分間かけて滴下する。次いで室温で
１０分間攪拌した後、さらに油浴上で一夜還流する。過
剰のフタル酸無水物をトリエチルアミン２ml及びメタノ
ール２mlを加えた後２０分間還流して分解する。反応混
合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル層を洗浄、乾燥する。酢酸エチルを留去して得
た残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶することによ
り、３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソイ
ンドール−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−オン４．５０ｇを、無色結晶として得る。融点：
２０８．５〜２１０．０℃、IR（Nujol）（cm^-1）：173
0, 1715, 1495, 1400, 1225, 1210, 750,715, MS（DI,
m/e）：402（M⁺, base）, 227, 184, 76 。

【０２２４】（２）本品４．５０ｇ（０．０１１２モ
ル）をアセトン８０mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲
気下で、炭酸カリウム４．６４g（０．０３３６モル）
及びヨウ化メチル１．３９ml（０．０２２４モル）を加
えて、室温で１夜激しく攪拌する。反応混合物を減圧下
で濃縮して得た残渣を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して、３−（１，２−ジヒドロ
−１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１−
（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メ
トキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−オン３．
２２ｇを淡黄色結晶として得る。母液からの再結晶によ
り、さらに０．７０ｇの標記化合物を得る。融点：２０
７〜２０８℃、IR（Nujol）（cm^-1）：1725, 1515, 149
0, 1220, 1040, 835, 715, 655, 560, 520, 475, MS（D
I, m/z）：416（M⁺, base）, 401（M⁺-Me）, 373, 343,
241, 226, 198 。

【０２２５】（３）本品３．２０g（０．００７６８モ
ル）をテトラヒドロフラン３０mlとエタノール３０mlの
混合溶媒に溶解した溶液に、抱水ヒドラジン４４７μl
（０．００９２２モル）を室温で滴下する。一夜攪拌を
続けた後、テトラヒドロフラン２０ml、エタノール２０
ml及び抱水ヒドラジン４４７μl をそれぞれ追加し、８
時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却した後、
析出した不溶物を濾別し、濾液を濃縮して残渣を得る。
この残渣を酢酸エチルに溶解する。不溶物を濾別して得
た濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔クロロホルム：酢酸エチル（１：
１）〕により精製して、３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
メチル−１Ｈ−インドール−２−オン２．１０ｇを、無
色針状晶として得る。融点：１６３〜１６４℃、IR（Nu
jol）（cm^-1）：1710, 1610, 1490, 1225, 1200, 1000,
835,715, 655, 560, 520, 475, FAB-MS（m/z）：287
（MH⁺）, 286（M⁺）, 270（M⁺-NH₂base）, 258（M⁺-C
O）。

【０２２６】参考例２１ ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩５．００ｇのジメチルスルホキシド３０ｍｌ懸濁
液に、アルゴン雰囲気下、アクリロニトリル１．２ｍｌ
及び炭酸カリウム４．４８ｇを加え、室温で９時間撹拌
する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム
−酢酸エチル（１：１）〕で精製して、３−〔３−アミ
ノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
イル〕プロパンニトリル３．４８ｇを、淡黄色油状物と
して得る。

【０２２７】参考例２２ ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−オンの光学分割 （１）ｄｌ体の３−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−
１Ｈ−インドール−２−オン９．２６ｇ及びジベンゾイ
ル−Ｌ−酒石酸（以下ＤＢＴとする）１１．７２ｇを酢
酸エチル８０mlとともに加熱溶解する。酢酸エチルを留
去したのち、再度酢酸エチル４０mlを加え、ジイソプロ
ピルエーテル２０mlを加温下に添加する。冷却後、析出
する結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチ
ル（１：１v/v ）で洗浄し、乾燥して無色粉末の相当す
る（Ｓ）体の（−）−ＤＢＴ塩７．７１ｇを得る。融
点：１６４．５〜１６７℃（分解）。［α］_D ²⁵ ：−７
８．１２°（ｃ＝０．８９６，メタノール）、光学純
度：９９．７％ｅｅ（後述する光学活性ＨＰＬＣにより
測定する）。

【０２２８】遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−オン 融点：
１６０〜１６１℃。［α］_D ²⁵ ：−７２．３８°（ｃ＝
１．０１４，クロロホルム）。

【０２２９】（２）濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで
抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水、次い
で食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去する。残渣にジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸６．４５ｇを加え、酢酸エチル２０mlとともに加熱
溶解する。冷却後、析出する結晶を濾取し、イソプロピ
ルエーテル−酢酸エチル（１：１v/v ）３０mlで洗浄
し、乾燥して無色粉末の相当する（Ｒ）体の（＋）−Ｄ
ＢＴ塩８．３１ｇを得る。融点：１６３．０〜１６４℃
（分解） ［α］_D ²⁵ ：＋７６．２９°（ｃ＝０．９２８，メタノ
ール）、光学純度：９９．９％ｅｅ（後述する光学活性
ＨＰＬＣにより測定する）。

【０２３０】遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−３−メチ
ルー１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］_D ²⁵ ：＋７４．０５°
（ｃ＝１．４２６，クロロホルム）。

【０２３１】（３）絶対配置の決定は上記化合物の３−
（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ誘導体のＸ線構造解
析により行う。

【０２３２】光学純度の測定 ＨＰＬＣ条件 カラム：Optipac XC ３．９Ｘ３００mm（Waters社製） 溶出溶媒：ヘキサン−イソプロパノール（５０／５０ v
/v） 流速：０．５ml／min 検出波長：ＵＶ ２５４nm 上記条件において、ｄｌ体は分離する。

【０２３３】保持時間 （Ｒ）体：９．２７分 （Ｓ）体：１５．８０分。

【０２３４】参考例２３ ｄｌ体の３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２
−オンを、参考例２２と同様に処理して、以下の化合物
を得る。

【０２３５】（Ｒ）体（−）−ＤＢＴ塩：融点１６７．
５〜１６９．５℃、［α］_D ²⁰ ：−６０．１４°（ｃ＝
０．５６２，メタノール）、９９．３％ｅｅ。

【０２３６】遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−１Ｈ−インドール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：＋６３．
３３°（ｃ＝０．９６０，クロロホルム）。

【０２３７】（Ｓ）体（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６５．
５〜１６７℃、［α］_D ²⁰ ：＋５９．５１°（ｃ＝０．
５７８，メタノール）、９９．２％ｅｅ。

【０２３８】遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−３−メチ
ル−１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：−６３．
４６°（ｃ＝０．９３６，クロロホルム）。

【０２３９】参考例２４ ｄｌ体の３−〔３−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−
１Ｈ−インドール−３−イル〕プロパノニトリルを、参
考例２２と同様に処理して、以下の化合物を得る。

【０２４０】（−）−ＤＢＴ塩：融点１７５〜１７７
℃、［α］_D ²⁵ ：−６７．９４°（ｃ＝０．８３６，メ
タノール）、９９．９％ｅｅ。

【０２４１】（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６９〜１７０
℃、［α］_D ²⁵ ：＋６２．１４°（ｃ＝０．８５６，メ
タノール）、９９．９％ｅｅ。

【０２４２】

【発明の効果】本発明の有効成分である２−オキソイン
ドリン誘導体（Ｉ）及びその薬理的に許容しうる塩は、
優れたコレシストキニン拮抗作用を有し、優れた膵外分
泌抑制作用を示す。また、本発明の化合物は毒性が低い
ため、医薬として使用する場合安全性の高い医薬となり
うるものである。例えば、（Ｓ）−３−［１−（２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソ
キノリニル）カルボニルアミノ−６−メトキシ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸ナト
リウム又は（＋）−３−［１−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニル）
カルボニルアミノ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−
インドール−３−イル］プロピオン酸ナトリウムをラッ
トに１ｇ／ｋｇ経口投与しても、一般症状に変化を生じ
なかった。

【０２４３】このため、本発明の医薬組成物は、急性膵
炎、慢性膵炎、過剰性膵液分泌、膵癌、インスリノー
マ、高インスリン血症などの膵臓障害、過敏性腸症候
群、逆流性食道炎、過剰胃液分泌などの胃腸疾患、もし
くは、胆仙痛などの他の消化器系疾患、または、悪心、
嘔吐、食欲不振、消化不良など諸症状の予防または治療
薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/497 31/497 31/5377 31/5377 // Ｃ０７Ｄ 209/40 Ｃ０７Ｄ 209/40 209/42 209/42 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (56)参考文献 特開 平７−48349（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/404 A61K 31/41 A61K 31/4184 A61K 31/4439 A61K 31/4709 A61K 31/4725 A61K 31/497 A61K 31/5377 C07D 209/40 C07D 209/42 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 405/12 C07D 409/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、環Ａは低級アルキル基及び低級アルコキシ基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環、R¹は
   水素原子；シクロアルキル基；ハロゲン原子、低級アル
   キル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれ
   る基で置換されていてもよいアリール基；含窒素複素環
   式基；含酸素複素環式基；含硫複素環式基；窒素原子及
   び酸素原子を含む複素環式基；窒素原子及び硫黄原子を
   含む複素環式基；低級アルコキシ基；エステル化されて
   いてもよいカルボキシル基；シアノ基；低級アルキルチ
   オ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスル
   ホニル基、オキシラニル基；又は２−（低級アルキルチ
   オ）−１−ヒドロキシエチル基、R²はハロゲン原子、ヒ
   ドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換
   されていてもよいアリール基；式 【化２】 で示される基；ホルミル基、低級アルコキシカルボニル
   基及びシアノ低級アルキル基から選ばれる基で置換され
   ていてもよい含窒素複素単環式基もしくは含窒素複素二
   環式基；式 【化３】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基；含酸素
   複素環式基；含硫複素環式基；窒素原子及び酸素原子を
   含む複素環式基；又は窒素原子及び硫黄原子を含む複素
   環式基、R³はエステル化されていてもよいカルボキシル
   基、シアノ基及びテトラゾリル基から選ばれる基で置換
   されていてもよい低級アルキル基、Ｑは単結合手；又は
   低級アルキレン基、Ｙは単結合手；低級アルキレン基；
   又は低級アルケニレン基を表す。）で示される２−オキ
   ソインドリン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有
   効成分としてなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
   環；R¹が水素原子；シクロアルキル基；ハロゲン原子、
   低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で
   置換されていてもよいアリール基；エステル化されてい
   てもよいカルボキシル基；低級アルキルチオ基；又は２
   −（低級アルキルチオ）−１−ヒドロキシエチル基；R²
   がハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；含窒
   素複素二環式基；式 【化４】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基；含酸素
   複素環式基；又は含硫複素環式基；R³がエステル化され
   ていてもよいカルボキシル基、シアノ基及びテトラゾリ
   ル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキ
   ル基；Ｑが単結合手；又は低級アルキレン基；Ｙが単結
   合手；又は低級アルケニレン基である請求項１記載の医
   薬組成物。
3. 【請求項３】 環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
   環；R¹が水素原子；シクロアルキル基；又はハロゲン原
   子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる
   基で置換されていてもよいアリール基、R²がハロゲン原
   子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる基
   で置換されていてもよいアリール基；含窒素複素二環
   基：式 【化５】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基；含酸素
   複素環式；又は含硫複素環式基；R³がエステル化されて
   いてもよいカルボキシル基、シアノ基及びテトラゾリル
   基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
   基；Ｑが単結合手；又は低級アルキレン基；Ｙが単結合
   手；又は低級アルケニレン基である請求項１記載の医薬
   組成物。
4. 【請求項４】 環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
   環；R¹が水素原子；シクロアルキル基；又はハロゲン原
   子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる
   基で置換されていてもよいフェニル基、R²がナフチル
   基；ハロゲノフェニル基；インドリル基；キノリル基；
   イソキノリル基；式 【化６】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基；ベンゾ
   チオフェニル基；ベンゾフラニル基；又はクマリル基；
   R³がエステル化されていてもよいカルボキシル基で置
   換されていてもよい低級アルキル基；Ｑが単結合手；又
   は低級アルキレン基；Ｙが単結合手である請求項１記載
   の医薬組成物。
5. 【請求項５】 環Ａが低級アルコキシ基で置換されたベ
   ンゼン環、R¹がハロゲノフェニル基又はシクロヘキシル
   基、R²がインドリル基、キノリル基又はイソキノリル
   基、R³がエステル化されていてもよいカルボキシル基で
   置換された低級アルキル基、Ｑが単結合手、Ｙが単結合
   手である請求項１記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 環Ａが低級アルコキシ基で置換されたベ
   ンゼン環、R¹がハロゲノフェニル基、R²がイソキノリル
   基、R³がエステル化されていてもよいカルボキシル基で
   置換された低級アルキル基、Ｑが単結合手、Ｙが単結合
   手である請求項１記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 （Ｓ）−３−［１−（２−フルオロフェ
   ニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリル）
   カルボニルアミノ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−
   インドール−３−イル］プロピオン酸、そのエステル又
   はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
   組成物。
8. 【請求項８】 （Ｓ）−３−［１−（２−フルオロフェ
   ニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリル）
   カルボニルアミノ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−
   インドール−３−イル］プロピオン酸ナトリウムを有効
   成分としてなる医薬組成物。
9. 【請求項９】 コレシストキニン拮抗薬である請求項
   １、２、３、４、５、６、７又は８記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 急性膵炎、慢性膵炎、過剰膵液分泌、
    膵癌、インスリノーマ、高インスリン血症、過敏性腸症
    候群、逆流性食道炎、過剰胃液分泌、胆仙痛、悪心、嘔
    吐、食欲不振、消化不良の予防・治療剤である請求項
    １、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の医薬組成
    物。