JP2610771B2 - β−カルボリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コレシストキニンに対
してすぐれた拮抗作用を有し、膵臓障害や胃腸系疾患な
どの予防、治療に有用な新規なβ−カルボリン誘導体及
びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来技術及び発明が解決しようとする課題】コレシス
トキニン（ＣＣＫ）は、胃腸組織および中枢神経系に存
在する脳・腸ペプチドであり、膵臓酵素分泌の制御や食
欲調節に関係する物質として知られており、結腸運動の
促進、胆嚢収縮、膵臓酵素分泌の促進、胃内容物排出の
抑制などの作用を有すると考えられている。又、コレシ
ストキニンは中枢神経系でドパミンと共存していること
から、ドパミン作働系の機能に関係する役割を有してい
ると考えられている。

【０００３】このコレシストキニンに対し拮抗作用を示
す物質は、膵臓障害や胃腸系疾患などの予防または治療
に有効であるとして、現在までに多数の拮抗性物質が研
究されてきている。例えば、コレシストキニン拮抗物質
としてベンゾトリプトなどのペプチド系拮抗物質が知ら
れているが、その作用は比較的弱く、又、その作用の持
続が短いこと、不安定であること、および吸収がよくな
いことなどの点で必ずしも満足できるものではない。

【０００４】非ペプチド系拮抗物質としては、特開平２
−１１１７７４号公報にはベンゾジアゼピン化合物が、
特開平２−２８１８１号公報にはチエノアゼピン化合物
が開示されている。さらに、特開昭６４−６８３６９号
公報には、式(IV)の化合物

【０００５】

【化４】

【０００６】を含むβ−カルボリン誘導体が開示されて
いる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、コレシス
トキニンに対し一層優れた拮抗作用を示し、医薬として
有用な物質を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種
のβ−カルボリン誘導体がその目的を達することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００８】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又は水酸基を表し、そしてＲ⁵ は
水素原子であるか、あるいはＲ¹ はＲ⁵ と一緒になって
低級アルキレンジオキシ基を表し；Ｒ² は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルコキシ基又は水酸基を表し；Ｒ³
は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル
基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基を表
し；Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
又は低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、低級
アルカンスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、
アラルキル基、ホルミル基又はジ（低級アルキル）スル
ファモイル基を表し；ｎは０、１又は２を表し；＊の符
号は不斉炭素原子を表す）で示されるβ−カルボリン誘
導体及びその薬理的に許容しうる塩並びにその製造方法
を提供するものである。

【００１１】本発明の目的物（１）は優れたコレシスト
キニン拮抗作用を有し、膵臓障害や胃腸系疾患の予防・
治療剤として有用な医薬化合物である。

【００１２】本発明の目的物のうち、薬効上好ましい化
合物としては、式（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基又は水酸基であり、Ｒ
² が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ³ が水素原
子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が
水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基又は低級アルカノイル基で
あり、Ｒ⁵ が水素原子である化合物があげられる。

【００１３】薬効上更に好ましい化合物としては、式
（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素原子又は低級アルコキシ基
であり、Ｒ² が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ³
が水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が水素原子、低級アル
キル基又は低級アルカノイル基であり、Ｒ⁵ が水素原子
である化合物をあげることができる。

【００１４】薬効上更にもっとも好ましい化合物として
は、式（Ｉ）において、Ｒ¹ が水素原子又はメトキシ基
とりわけメトキシ基であり、Ｒ² が水素原子又はフッ素
原子とりわけフッ素原子であり、Ｒ³ が水素原子、メチ
ル基又はメトキシカルボニルエチル基とりわけメチル基
であり、Ｒ⁴ が水素原子又はアセチル基とりわけアセチ
ル基であり、Ｒ⁵ が水素原子である化合物をあげること
ができる。

【００１５】また、式（Ｉ）において、不斉炭素原子＊
による光学活性体が存在しうるが、本発明の目的物には
これらの光学活性体及びその混合物のいずれをも含むも
のである。

【００１６】本発明の目的物は遊離の形でも、また薬理
的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用することがで
きる。この様な塩としては、無機酸又は有機酸との酸付
加塩、及び無機塩基、有機塩基又はアミノ酸との塩があ
げられ、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、メタン
スルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アルカリ金
属（ナトリウム、カリウムなど）塩、メチルアミン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、リジンとの塩
などがあげられる。

【００１７】目的物（Ｉ）および薬理的に許容されるそ
の塩類は、経口的にも非経口的にも投与することがで
き、また通常人を含めて哺乳動物に、カプセル、マイク
ロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、
エアゾル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョ
ン、座剤等のような常用の医薬組成物の形で投与するこ
とができる。

【００１８】この発明の医薬組成物は、例えばしょ糖、
スターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコー
ス、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシ
ウム等の賦形剤；例えばセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロ
リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ー−ル、しょ糖、スターチ等の結合剤；例えばスター
チ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスター
チ、グリコールスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤；
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫
酸ナトリウム等の滑剤；例えばクエン酸、メントール、
グリシン、オレンジ末等の芳香剤；例えば安息香酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン等の保存剤；例えばクエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等の安定剤；例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁剤；分散剤；例えば水のような水性希釈剤；例えば
カカオ脂、ポリエチレングリコール、白灯油等のベース
ワックスのような医薬用として常用される種々の有機ま
たは無機担体物質を含むことができる。

【００１９】本発明の目的物（Ｉ）又はその薬理的に許
容しうる塩の投与量は患者の年齢、体重、条件または投
与方法によって変動するが、通常１日当り０．０１mg/k
g ないし５０mg/kg である。

【００２０】本発明によれば、目的物であるβ−カルボ
リン誘導体（Ｉ）は、

【００２１】式（II）

【００２２】

【化６】

【００２３】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、ｎ及び
＊は前記と同義である）で示されるアミン化合物又はそ
の塩と、

【００２４】式（ＩＩＩ）

【００２５】

【化７】

【００２６】（式中、Ｒ^４ は前記と同義である）で示
されるカルボン酸化合物、その反応性誘導体又はそれら
の塩とを反応させることにより製造することができる。

【００２７】化合物（III)の反応性誘導体としては、酸
ハライド類、活性エステル類、酸無水物があげられ、好
ましくは酸クロリドなどの酸ハライドである。

【００２８】化合物（II）及び（III)の塩としては、例
えば塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩が使用できる。

【００２９】アミン化合物（II）又はその塩とカルボン
酸化合物（III)、その反応性誘導体又はそれらの塩との
反応は、常法により容易に実施することができる。例え
ば、アミン化合物（II）又はその塩と、カルボン酸化合
物（III)の反応性誘導体又はその塩との反応は、溶媒中
で必要により脱酸剤の存在下に、冷却下から用いる溶媒
の沸点までの温度で行われる。

【００３０】用いる溶媒は反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの
ようなエーテル類；石油エーテル、ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどのアミド類及びそれらの混合溶媒などがあ
げらる。

【００３１】必要により用いられる脱酸剤としては、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩などがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピ
リジンなどであり、含水溶媒においては、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムなどが好ましい。

【００３２】また、アミン化合物（II）又はその塩と、
遊離のカルボン酸化合物（III)又はその塩との反応は、
溶媒中で脱水剤の存在下に実施できる。

【００３３】脱水剤としてはアミド合成に用いられるも
のがよく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ
−メチル−２−クロロピリジニウムアイオダイド、１−
エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩、ＢＯＰ試薬［ベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート］、ジフェニルリン酸アジ
ド（ＤＰＰＡ）などがあげられる。

【００３４】溶媒としては前記であげたものが好適に使
用できる。反応は冷却下から加熱下で好適に進行する。

【００３５】なお、本反応はラセミ化することなく進行
するため、光学活性な原料を用いれば、光学活性な目的
物を得ることができる。

【００３６】更に、本発明の目的物（Ｉ）は、上記の如
くして得られる目的物を、常法により、他の目的物へ変
換することによっても製造することができる。この様な
目的物間の相互変換反応としては、その化合物が有する
官能基の種類に応じ適宜選択すればよいが、例えば次の
方法により実施できる。

【００３７】（ａ）法：Ｒ⁴ が低級アルカノイル基又は
低級アルカンスルホニル基である目的物（Ｉ）は、Ｒ⁴
が水素原子である式（Ｖ）

【００３８】

【化８】

【００３９】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、ｎ及び
＊は前記と同義である）で示される化合物に、低級アル
カノイル化剤又は低級アルカンスルホニル化剤をそれぞ
れ反応させることにより製造することができる。

【００４０】低級アルカノイル化剤としては、酢酸無水
物、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、吉草酸無水物な
どの酸無水物、酢酸クロリドなどの酸ハライドなどがあ
げられる。低級アルカンスルホニル化剤としては、メタ
ンスルホニルクロリドがあげられる。反応は無溶媒又は
溶媒中、脱酸剤の存在下に行われる。脱酸剤としては、
前記のアミン化合物（II）とカルボン酸化合物（III)と
の反応であげたものをいずれも使用でき、また

【００４１】（ｂ）法：Ｒ⁴ が水素原子である目的物
（Ｉ）は、Ｒ⁴ が低級アルカノイル基である式（Ｉ）の
化合物を脱アシル化させることにより製造することがで
きる。

【００４２】脱アシル化反応は常法により容易に実施で
き、例えばＲ⁴ が低級アルカノイル基である化合物
（Ｉ）を溶媒中、酸又はアルカリ試薬で処理することに
より実施できる。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸
などの鉱酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸があげら
れる。また、アルカリ試薬としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属やピリジ
ン、アンモニアなどの無機又は有機塩基があげられる。

【００４３】（ｃ）法：Ｒ¹ 及び／又Ｒ² が水酸基であ
る目的物（Ｉ）は、Ｒ¹ 及び／又はＲ² が低級アルコキ
シ基（ＯＲ⁷ ）である式（VI）

【００４４】

【化９】

【００４５】（式中、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、ｎ及び＊は前記と同
義であり、Ｒ⁷ は低級アルキル基を表す）で示される化
合物を脱アルキル化することにより製造することができ
る。

【００４６】脱アルキル化反応は、化合物（VI）を塩化
水素、臭化水素、ヨウ化水素のようなハロゲン化水素；
三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素のようなルイス酸、
あるいは三塩化アルミニウムとチオール化合物との混合
物、トリメチルシリルアイオダイドなどと、好ましくは
三臭化ホウ素と反応させることにより実施できる。

【００４７】（ｄ）法：Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ が低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基である目的物（Ｉ）は、Ｒ³
及び／又はＲ⁴が水素原子である式（Ｉ）の化合物にＲ³
及び／又はＲ⁴ に対応するアルキル化剤（即ち、低級
アルキル化剤、カルボキシ低級アルキル化剤又は低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル化剤）を反応させるこ
とにより製造することができる。これらのアルキル化剤
としては、対応のアルキルハライド（例えば、ヨウ化メ
チル、ブロモ酢酸エチルエステル等）、アルケン（例え
ば、アクリル酸メチルエステル等）などを使用すること
ができる。反応は溶媒中、塩基の存在下で実施できる。
塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ金属または１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデカ−７−エン等の有機塩基があげられる。反
応は必要によりアルゴンなどの不活性気体雰囲気下で行
うことができる。

【００４８】（ｅ）法：Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ がカルボキ
シ低級アルキル基である目的物（Ｉ）は、Ｒ³及び／又
はＲ⁴ が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基であ
る式（Ｉ）の化合物を加水分解させて製造することがで
きる。加水分解は（ｂ）法で説明した脱アシル化反応と
同様に実施できる。

【００４９】（ｆ）法：Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ が低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基である目的物（Ｉ）
は、Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ がカルボキシ低級アルキル基で
ある式（Ｉ）の化合物をエステル化することによって製
造することができる。エステル化は、塩化水素、硫酸な
どの酸の存在下、アルコール類と反応させることにより
容易に実施できる。

【００５０】上記（ａ）〜（ｆ）の反応は、いずれも冷
却下〜用いる溶媒の沸点までの温度で行われる。

【００５１】また溶媒としては、これらの反応に不活性
な溶媒であれば特に限定されないが、例えば水、アセト
ン、アセトニトリル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又はこれ
らの混合物などがあげられ、反応の種類に応じ適宜選択
して使用すればよい。

【００５２】上記（ａ）〜（ｆ）のうち、（ｄ）法を除
く各反応はいずれもラセミ化することなく進行し、原料
として光学活性体を用いれば、光学活性な目的物を得る
ことができる。

【００５３】上記製造法により製造されたβ−カルボリ
ン誘導体は、反応終了後、反応混合物から通常の方法に
より単離することができ、所望により通常の方法により
精製することができる。例えば、反応終了後に必要によ
り過剰の試薬を分解、又は反応溶媒を除去した後に、目
的生成物を可溶性溶媒で抽出することにより、あるいは
非溶媒を加えて析出させることにより採取することがで
きる。さらに、必要によりカラムクロマトグラフィー、
再結晶などにより精製することができる。

【００５４】式（II）で示される原料のアミノ化合物
は、以下のスキーム１〜５に従い製造することができ
る。

【００５５】

【化１０】

【００５６】

【化１１】

【００５７】（式中、Ｒ³ ′は低級アルキル基、カルボ
キシ低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級
アルキル基を表し、Ｒ⁶ はベンジル基又は第三級ブチル
基を表し、Ｘは反応性残基を表し、Ｙは保護されたアミ
ノ基を表し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁵ は前記と同義で
ある。）

【００５８】式（III)で示される３−カルボキシ−β−
カルボリンは、M. Chainら、J. Med. Chem., 25, 1081
(1982)及びA. Huth ら、Arch. Pharm. (wein heim) 32
1, 297 (1988 ）に従い製造することができる。

【００５９】式（Ｉ）で示される光学活性体のβ−カル
ボリン誘導体は、式（II）（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁵ 、ｎ及び＊は前記と同義である）で示される光学活
性体のアミン化合物又はその塩と、式（III)（式中、Ｒ
⁴ は前記と同義である）で示されるカルボン酸化合物、
その反応性誘導体又はその塩とを反応させることにより
製造することができる。

【００６０】式（II）で示される光学活性体は、光学不
活性のアミノ化合物（II）から常法に従い光学分割剤と
ジアステレオマー塩を形成させて得ることができる。

【００６１】上記分割剤としては、慣用の分割剤を用い
ることができ、例えば光学活性なジベンゾイル酒石酸を
用いることができる。

【００６２】本明細書において、低級アルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルの
ような炭素数１〜６個のアルキル基、好ましくは炭素数
１〜４個のアルキル基とりわけメチル基、エチル基があ
げられる。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシのような炭素数１〜６個の
アルコキシ基、好ましくは炭素数１〜４個のアルコキシ
基、とりわけメトキシ基があげられる。ハロゲン原子と
しては、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、好ましくは塩
素及びフッ素があげられる。低級アルカノイル基として
は、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ヘキサノイ
ルのような炭素数２〜６個のアルカノイル基、好ましく
は炭素数２〜４個のアルカノイル基、とりわけアセチル
基があげられる。また、低級アルキレンジオキシ基とし
ては、炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基、とりわけ
メチレンジオキシ基があげられる。アリール基として
は、フェニル基があげられる。アラルキル基としては、
ベンジル基があげられる。低級アルカンスルホニル基と
しては、メタンスルホニル、エタンスルホニルのような
炭素数１〜６個のアルカンスルホニル基、好ましくは炭
素数１〜４個のアルカンスルホニル基があげられる。

【００６３】

【実施例】以下に本発明を、参考例及び実施例によりさ
らに詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるもの
ではない。

【００６４】実施例１：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン〔＝１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
トキシ−３−｛〔（９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕インド
ール−３−イル）カルボニル〕アミノ｝−１Ｈ−インド
ール−２（３Ｈ）−オン〕 ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２−ケトインドリン塩酸塩２．０g(６．４８mmo
l）、β−カルボリン−３−イル−カルボニルクロライ
ド２．４g(１．２当量）をクロロホルム４０mlに溶解し
た溶液に、氷冷下に撹拌しながらトリエチルアミン４ml
をクロロホルム２０mlに溶解した溶液を滴下した。反応
混合物を３時間撹拌した後、水中に注入した。析出した
不溶物をセライトにより濾別し、クロロホルムで洗浄し
た。クロロホルム層を水、次いで食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し
た。残査を酢酸エチル：クロロホルム（２：１v/v)の混
合溶媒で結晶化して、無色結晶の標記化合物２．３４ｇ
を得た。融点：２２０〜２２３℃。

【００６５】同様にして相当する出発物質から以下の化
合物を得た。

【００６６】実施例２：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
３−メチル−１−フェニル−２−インドリノン 融点：
２０３〜２０７℃、

【００６７】実施例３：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−フェニル−２−インドリノン 融点：１７５〜１８
０℃、

【００６８】実施例４：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−（２−フルオロフェニル）−５，６−メチレンジオ
キシ−２−インドリノン 融点：２５３〜２５６℃（分
解）、

【００６９】実施例５：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点：１８４〜１８７℃（分解）、

【００７０】実施例６：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−（４−フルオロフェニル）−２−インドリノン 融
点：２０１〜２０５℃（分解）、

【００７１】実施例７：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−（３−クロロフェニル）−２−インドリノン 融
点：２０７〜２１０℃（分解）、

【００７２】実施例８：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−イ
ンドリノン 融点：２４６〜２４９℃（分解）、

【００７３】実施例９：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
１−フェニル−５，６−メチレンジオキシ−２−インド
リノン 融点２２０℃（分解）、

【００７４】実施例１０：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−
インドリノン 融点１９１〜１９３℃、

【００７５】実施例１１：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−（４−メトキシフェニル）−２−インドリノン
融点１４５〜１５５℃（分解）、

【００７６】実施例１２：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−フェニル−６−メトキシ−２−インドリノン 融
点１７２〜１７５℃（分解）、

【００７７】実施例１３：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−フェニル−６−メチル−２−インドリノン 融点
２６２〜２６５℃、

【００７８】実施例１４：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−（３−フルオロフェニル）−２−インドリノン
融点２０６〜２１０℃、

【００７９】実施例１５：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−
メトキシ−２−インドリノン 融点２０１〜２０４℃、

【００８０】実施例１６：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−１−フェニル−２−インドリノン 融
点１９６〜１９８℃、

【００８１】実施例１７：３−｛９−メチル−９Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニ
ル｝−アミノ−１−フェニル−２−インドリノン 融点
２００〜２０５℃、

【００８２】実施例１８：３−｛９−メチル−９Ｈ−ピ
リド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニ
ル｝−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
トキシ−２−インドリノン 融点１６６〜１７０℃、

【００８３】実施例１９：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−
インドリノン 融点２０２〜２０５℃、

【００８４】実施例２０：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
トキシ−２−インドリノン 融点２１９〜２２２℃、

【００８５】実施例２１：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−２−イ
ンドリノン 融点１８９〜１９１℃、

【００８６】実施例２２：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−フェニル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１
Ｈ）−オン 融点＞３００℃、ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）
（ｃｍ^−１）： ３３００， ２９００， １６８０，
１６６０， ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ^＋）， ２
２２（ｂａｓｅ）

【００８７】実施例２３：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メ
トキシ−２−インドリノン 無色針状晶、融点２０３〜
２０４℃、ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ^−１）： ３３
８０， ３２８０， １７１０， １６６５， １６２
５、ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ４９５（ＭＨ^＋）

【００８８】実施例２４：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−３−ｎ−ブチル−１−（４−フルオロフェニル）−５
−メトキシ−２−インドリノン 無色針状晶、融点２０
９〜２１０℃、IR (Nujol)(cm^-1): 3380, 3330, 1715,
1665, 1625、FAB-MS(m/z): 523(MH⁺)

【００８９】実施例２５：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−３−ｉ−プロピル−１−（４−フルオロフェニル）−
５−メトキシ−２−インドリノン 無色針状晶、融点１
９７〜１９７．５℃、IR (Nujol)(cm^-1): 3390, 3260,
1715, 1675, 1630、FAB-MS(m/z): 509(MH⁺)

【００９０】実施例２６：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン ３−アミノ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン０．２５
２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１２７
ｇ、３−カルボキシ−β−カルボリン０．２２３ｇ及び
１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド塩酸塩０．２ｇをジメチルホルムアミド１
５mlに溶解した溶液に、トリエチルアミン０．５mlを添
加して室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧留去して得た
残査に、１０％クエン酸水溶液−クロロホルムを加え撹
拌した後、クロロホルム層を分液し、１０％水酸化ナト
リウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。クロロホルム層を減圧留去して得た残査に
酢酸エチルを添加して析出物を濾別し、結晶として標記
化合物０．３１２ｇを得た。融点：３０２〜３０４℃、
IR (Nujol)(cm^-1): 3360, 3290, 1730, 1670, 1650, 16
25, MS(m/z): 446(M⁺), 264(base) ．

【００９１】実施例２７：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２−イン
ドリノン ３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−
イル−カルボニル｝アミノ−３−メチル−１−フェニル
−２−インドリノン９００mg、酢酸無水物５ml及びピリ
ジン５mlの混合物を８０℃で６時間撹拌した。室温まで
冷却した後、反応混合物に酢酸エチル及びヘキサンの混
合溶媒を加えて析出物を濾別し、無色粉末状の標記化合
物７２０mgを得た。融点：２７９〜２８０℃、IR (Nujo
l)(cm^-1): 3390, 1740, 1700, 1675, 1615, MS(m/z): 4
74(M⁺), 193(base)

【００９２】同様にして、相当する出発原料から次の化
合物を得た。

【００９３】実施例２８：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メトキシ−２−インドリノン 融点１６５
〜１７１℃、

【００９４】実施例２９：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−３−エチル−１−（４−フルオロフェ
ニル）−５−メトキシ−２−インドリノン 無色微細針
状晶、融点２５８〜２５９℃、IR (Nujol)(cm^-1): 339
0, 1720, 1700, 1670, 1620、FAB-MS(m/z): 537(MH⁺)

【００９５】実施例３０：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−３−ｎ−ブチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン 無色微
細針状晶、融点１５１〜１５８℃、ＩＲ （Ｎｕｊｏ
ｌ）（ｃｍ^−１）： ３３６０， １７３０， １７０
０， １６６０， １６２０、ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／
ｚ）： ５６５（ＭＨ^＋）

【００９６】実施例３１：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−３−ｉ−プロピル−１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、 融
点２３９〜２４０℃、ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）（ｃ
ｍ^−１）： ３３９０， ３３７０， １７２５， １
７０５， １６７０， １６２５、ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／
ｚ）： ５５１（ＭＨ^＋）

【００９７】実施例３２：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロ
フェニル）−２−インドリノン ３−｛９−アセチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イ
ンドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−５−メト
キシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−インドリノ
ン１．５４g(３．０４mmol）をジクロロメタン４０mlに
懸濁し、氷冷下に三臭化ホウ素１．１ml（４モル当量）
をジクロロメタン１０mlに溶解した溶液を滴下した。滴
下終了後、氷冷下で１０分間、次いで室温で１時間３０
分撹拌した。反応終了後、氷冷下に反応混合物をメタノ
ールで処理した後、溶媒を減圧留去した。残査にメタノ
ールを加えて析出物を濾別して淡黄色結晶の標記化合物
の臭化水素塩１．０７ｇを得た。融点：２３９〜２４１
℃、IR (Nujol)(cm^-1): 1720, 1680, FAB-MS(m/z): 495
(MH⁺, base)

【００９８】同様にして相当する出発物質から次の化合
物を得た。

【００９９】実施例３３：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２
−インドリノン 融点：２７４〜２７６℃、

【０１００】実施例３４：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２−イン
ドリノン 実施例１６で得た化合物０．４３２ｇ、炭酸カリウム
０．４１４ｇ、メチルアイオダイド０．１８５ｇ及びア
セトン１５mlの混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減
圧留去して得た残査に水を加え、析出物をろ取し、酢酸
エチルで洗浄して標記化合物０．３２ｇを得た。本品の
物理恒数は実施例２７で得た生成物のそれと一致した。

【０１０１】実施例３５：３−｛９−アセチル−９Ｈ−
ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボ
ニル｝アミノ−３−（２−メトキシカルボニルエチル）
−１−フェニル−２−インドリノン 実施例１６で得た化合物０．６２７ｇ、アクリル酸メチ
ル０．５８６ｇ、炭酸カリウム０．３７５ｇ及びアセト
ン１２mlの混合物をアルゴン雰囲気下室温で一夜撹拌し
た。溶媒を減圧留去して得た残査に水を加えた後クロロ
ホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥後減圧乾固
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：酢酸エチル＝３：１（v/v)）で精製
し、酢酸エチル−エーテル混液から再結晶して、無色針
状晶の標記化合物０．６１５ｇを得た。融点：１８９〜
１９２℃、IR (Nujol)(cm^-1): 3400, 1745, 1735, 170
0, 1675, 1615

【０１０２】実施例３６：３−｛９−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イン
ドール−３−イル−カルボニル｝アミノ−３−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−１−フェニル−２−インド
リノン 実施例３で得た化合物を実施例３５と同様（但し、３日
間反応）に処理して油状の標記化合物を得た。

【０１０３】実施例３７：３−｛９−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イン
ドール−３−イル−カルボニル｝アミノ−３−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メトキシ−２−インドリノン 実施例１で得た化合物を実施例３５と同様（但し、３日
間反応）に処理して無色プリズム晶の標記化合物を得
た。融点：１２８〜１３０℃、IR (Nujol)(cm^-1): 336
0, 1740, 1720, 1640

【０１０４】実施例３８：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノン 実施例３４で得た化合物０．４７４ｇ、２N −ＮａＯＨ
１．５ml、メタノール１０ml及びテトラヒドロフラン５
mlの混液を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去して得
た残渣に水を加えた後クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を水洗、乾燥後減圧乾固し残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して無色針状晶の標記化合物０．３
８ｇを得た。本品の物理恒数は実施例２で得た生成物の
それと一致した。

【０１０５】実施例３９：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝アミノ−
３−（２−カルボキシエチル）−１−フェニル−２−イ
ンドリノン（塩酸塩） 実施例３５で得た生成物を実施例３８と同様に処理して
淡黄色粉末状の標記化合物を得た。融点：２３０℃（分
解）、IR (Nujol)(cm^-1): 3320, 1715, 1680,1640, 161
0, FAB-MS(m/z): 491(MH⁺)

【０１０６】実施例４０：３−｛９−（２−カルボキシ
エチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−
３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−（２−カルボキ
シエチル）−１−フェニル−２−インドリノン 実施例３６で得た生成物を実施例３８と同様に処理して
無色粉末状の標記化合物を得た。融点：２１９〜２２２
℃、IR (Nujol)(cm^-1): 3360, 1720, 1705, 1645, 161
0, FAB-MS(m/z): 563(MH⁺)

【０１０７】実施例４１：３−｛９Ｈ−ピリド［３，４
−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ
−３−エトキシカルボニルメチル−１−フェニル−２−
インドリノン （１）１−フェニル−３−（１，３−ジオキソイソイン
ドリン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン３．５４ｇ、ブロモ酢酸エチル８．４
ｇ、炭酸カリウム２．７６ｇ及びアセトン４０mlの混液
をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌する。溶媒を留去
して得られる残渣に水を加えた後酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を洗浄、乾燥後溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム：エタノール＝４０：１（v/v)）で精製し、
エーテルから再結晶して無色プリズム晶の１−フェニル
−３−（エトキシカルボニルメチル）−３−（１，３−
ジオキソイソインドリン−２−イル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン２．２０ｇを得た。融
点：１４８〜１４９℃、IR (Nujol)(cm^-1): 1780, 174
0, 1720, 1610, MS(DI, m/z): 440(M⁺)

【０１０８】（２）上記（１）で得た化合物１．４４
ｇ、メタノール１０ml及びテトラヒドロフラン１０mlの
混液にヒドラジン水和物０．１９ｇを加え室温で一夜撹
拌した。次いで２４時間加熱還流後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム：エタノール＝２０：１（v/v)）で精製し
て、１−フェニル−３−（エトキシカルボニルメチル）
−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オンを油状物として得た。得られた生成物にトリエ
チルアミン４ml、クロロホルム２１mlを加え、次いで氷
冷下にβ−カルボリン−３−イル−カルボニルクロリド
・塩酸塩１．０７ｇを加え一夜撹拌した。反応液に水を
加えた後クロロホルム抽出し、クロロホルム層を洗浄、
乾燥後、減圧乾固し、カラメル状の標記化合物を得た。
IR (Nujol)(cm^-1): 3280, 1730, 1720, 1670, 1610, MS
(DI, m/z): 504(M⁺)

【０１０９】実施例４２：実施例４１と同様にして相当
する出発原料から次の化合物を得た。 ３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−
イル−カルボニル｝−アミノ−３−メトキシカルボニル
メチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ
−２−インドリノン 融点：１７０〜１７２℃、ＩＲ
（Ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ^−１）： ３３８０， ３２８
０， １７４０， １７２０， １６７０， １６６
０， ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： ５３９（ＭＨ^＋）

【０１１０】実施例４３及び４４：実施例４１及び４２
で得た生成物を実施例３８と同様に処理することにより
次の化合物を得た。 （４３）３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドー
ル−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−カルボキシ
メチル−１−フェニル−２−インドリノン 融点：３０
０〜３０２℃、ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）（ｃｍ^−１）：
３３５２， ３３００， １７４０， １７００， １
６２０， ＭＳ（ＤＩ， ｍ／ｚ）： ４７６（Ｍ^＋）
ｍ／ｚ

【０１１１】（４４）３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−
ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−
３−カルボキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシ−２−インドリノン（ナトリウム塩）
融点：２５２〜２５５℃（分解）、IR (Nujol)(cm^-1):
3280, 1705, 1665, 1630, 1600, FAB-MS(m/z): 569(MNa
⁺), 547(MH⁺)

【０１１２】実施例４５：（Ｓ）−３−｛９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝
−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシ−２−インドリノン 実施例１と同様に、（Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン及びβ−カル
ボリン−３−イル−カルボニルクロライドから標記の化
合物を得た。融点：２３１〜２３３℃、［α］_D ²⁵ ：＋
６２．１°（ｃ＝０．５８，ＣＨＣｌ₃）。

【０１１３】同様にして相当する出発物質から以下の化
合物を得た。

【０１１４】実施例４６：（Ｒ）−３−｛９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝
−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシ−２−インドリノン、融点：２３１〜２
３３℃、［α］_D ²⁵ ：−６２．９３°（ｃ＝０．６３，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１１５】実施例４７：（Ｓ）−３−｛９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝
−アミノ−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）
−２−インドリノン／メタンスルホン酸塩、融点：２８
７〜２８９℃、［α］_D ²⁵ ：＋２１４．３°（ｃ＝０．
４４６，ＭｅＯＨ）。

【０１１６】実施例４８：（Ｒ）−３−｛９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝
−アミノ−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）
−２−インドリノン／メタンスルホン酸塩、融点：２８
９〜２９０℃、［α］_D ²⁵ ：−２１０．７°（ｃ＝０．
４３０，ＭｅＯＨ）。

【０１１７】実施例４９：（＋）−３−｛９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝
−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノ
ン、融点：２０５〜２０７℃、［α］_D ²⁰ ：＋１３９．
２°（ｃ＝０．２４１，ＣＨＣｌ₃ ）。塩酸塩、融点：
２３６℃。

【０１１８】実施例５０：（−）−３−｛９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カルボニル｝
−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２−インドリノ
ン、融点：２０５〜２０７℃、［α］_D ²⁰ ：−１３９．
６５°（ｃ＝０．２３２，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１１９】実施例５１：（Ｓ）−３−｛９−メチル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−
カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン （Ｓ）−３−｛９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドー
ル−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イン
ドリノン０．５５ｇ、ヨウ化メチル０．２ml、炭酸カリ
ウム０．７８ｇ、ジメチルホルムアミド１０mlの混合物
を室温で３時間攪拌した後、水−酢酸エチルを加えた。
有機層を分取し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をヘキサン−酢酸エチル混液から結晶化させ、淡黄
色結晶として標記化合物０．４０３ｇを得た。融点：２
３２〜２３３℃、［α］_D ²⁰ ：０°（ｃ＝０．２１４，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２０】上記のアルキル化反応は、ヨウ化エチル、
ヨウ化ブチル、塩化ブチルなどのアルキルハライド類で
好適に行うことができる。同様にして、相当する出発原
料と下記に示したアルキル化剤、アシル化剤及びスルホ
ン化剤から以下の化合物を得た。

【０１２１】実施例５２：（Ｓ）−３−｛９−ベンゾイ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イ
ル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン
［ベンゾイルクロリドから］、融点：１８３〜１８５
℃、［α］_D ²⁰ ：＋６６．３５°（ｃ＝０．２１４，Ｃ
ＨＣｌ₃ ）。

【０１２２】実施例５３：（Ｓ）−３−｛９−メチルス
ルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−
３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インド
リノン［メチルスルホニルクロリドから］、融点：２１
３〜２１５℃、［α］_D ²⁰ ：＋１０２．０１°（ｃ＝
０．２９８，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２３】実施例５４：（Ｓ）−３−｛９−プロピオ
ニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−
イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−
フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン
［プロピオン酸無水物から］、融点：１６４〜１６７
℃、［α］_D ²⁰ ：＋５４．７３°（ｃ＝０．３８０，Ｃ
ＨＣｌ₃ ）。

【０１２４】実施例５５：（Ｓ）−３−｛９−エチル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−
カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ヨウ
化エチルから］、融点：２１９℃、［α］_D ²⁰ ：＋１
０．３２°（ｃ＝０．３６８，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２５】実施例５６：（Ｓ）−３−｛９−ｎ−ブチ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イ
ル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン
［ヨウ化ブチルから］、無定形、［α］_D ²⁰ ：＋１１．
９４°（ｃ＝０．３１８，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２６】実施例５７：（Ｓ）−３−｛９−メトキシ
カルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール
−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インド
リノン［メトキシカルボニルクロリドから］、融点：１
７５〜１７６℃、［α］_D ²⁰ ：＋４９．１８°（ｃ＝
０．３７０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２７】実施例５８：（Ｓ）−３−｛９−ベンジル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル
−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［ベ
ンジルクロリドから］、無定形、［α］_D ²⁰ ：＋２２．
９６°（ｃ＝０．４１８，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１２８】実施例５９：（Ｓ）−３−｛９−ｉ−プロ
ピルカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インド
ール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−
１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン［イソ酪酸クロリドから］、融点：２２４
℃、［α］_D ²⁰ ：＋５８．１５°（ｃ＝０．３６８，Ｃ
ＨＣｌ₃ ）。

【０１２９】実施例６０：（Ｓ）−３−｛９−ホルミル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル
−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン、融
点：１７９〜１８５℃、［α］_D ²⁵ ：＋６０．６６°
（ｃ＝０．３００，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１３０】実施例６１：（Ｓ）−３−｛９−イソプロ
ピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−
イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−
フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノ
ン、融点：１３７〜１３８．５℃、［α］_D ²⁰ ：＋９．
３２°（ｃ＝０．２３６，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１３１】実施例６２：（Ｓ）−３−｛９−メトキシ
カルボニルメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イン
ドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル
−１−（４−フルオロフェニル−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン塩酸塩、融点：〜１６９℃、［α］_D ²⁰ ：＋
９２．９５°（ｃ＝０．２８４，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１３２】実施例６３：（Ｓ）−３−｛９−カルボキ
シメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−
３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−
（４−フルオロフェニル−５−メトキシ−２−インドリ
ノンナトリウム塩、融点：＞３００℃、［α］_D ²⁰ ：＋
１０．６６°（ｃ＝０．１５０，ＭｅＯＨ）。

【０１３３】実施例６４：（Ｓ）−３−｛９−ジメチル
アミノスルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イン
ドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル
−１−（４−フルオロフェニル−５−メトキシ−２−イ
ンドリノン塩酸塩、融点：〜２３０℃、［α］_D ²⁰ ：＋
４９．２９°（ｃ＝０．２６４，ＭｅＯＨ）

【０１３４】実施例６５：（Ｓ）−３−｛９−アセチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル
−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−２−インドリノン［無水酢酸から］、
融点：２０１〜２０２．５℃、［α］_D ²⁵ ：＋５７．１
°（ｃ＝０．８３４，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１３５】実施例６６：（Ｒ）−３−｛９−アセチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル
−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２−インドリノン［無
水酢酸から］、融点：２０３．５〜２０５℃、［α］_D
²⁵ ：−５７．２°（ｃ＝０．８７４，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１３６】実施例６７：（Ｓ）−３−｛９−アセチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル
−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（２−フル
オロフェニル）−２−インドリノン、融点：１８０．１
〜１８０．９℃、［α］_D ²⁵ ：＋１３５．８３°（ｃ＝
０．４８０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１３７】実施例６８：（Ｓ）−３−｛９−ｉ−プロ
ピルカルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インド
ール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−
１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［イ
ソ酪酸クロリドから］、融点：１５０〜１５３．３℃、
［α］_D ²⁵ ：＋１２１．５６°（ｃ＝０．４０８，ＣＨ
Ｃｌ₃ ）。

【０１３８】実施例６９：（Ｓ）−３−｛９−エチル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−
カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（２−フルオ
ロフェニル）−２−インドリノン・メタンスルホン酸塩
［ヨウ化エチルから］、無定形、［α］_D ²⁵ ：＋１１
８．１４°（ｃ＝０．４５２，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１３９】実施例７０：（Ｓ）−３−｛９−ｎ−ブチ
ル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イ
ル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（２−フ
ルオロフェニル−２−インドリノン塩酸塩［ヨウ化ブチ
ルから］、融点：２２１〜２２３．℃、［α］_D ²⁵ ：＋
１２７．１７°（ｃ＝０．５７４，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４０】実施例７１：（Ｓ）−３−｛９−メトキシ
カルボニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール
−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−
（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン［メトキ
シカルボニルクロリドから］、無定形、［α］_D ²⁵ ：＋
１２２．９６°（ｃ＝０．４１８，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４１】実施例７２：（Ｓ）−３−｛９−ジメチル
アミノスルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イン
ドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル
−１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン
［ジメチルアミノスルホニルクロリドから］、融点：２
７５〜２７７℃、［α］_D ²⁵ ：＋１０３．５７°（ｃ＝
０．２８０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４２】実施例７３：（Ｓ）−３−｛９−メトキシ
カルボニルメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−イン
ドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル
−１−（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン
［ブロモ酢酸メチルから］、無定形、［α］_D ²⁵ ：＋９
５．０７°（ｃ＝０．５２８，ＣＨＣｌ₃ ）

【０１４３】実施例７４：（Ｓ）−３−｛９−カルボキ
シメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−
３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−
（２−フルオロフェニル）−２−インドリノン 実施例７３で得た化合物を実施例３８と同様に処理して
標記化合物を得た。融点：１７９〜１８０℃、［α］_D
²⁵ ：＋１３５．００°（ｃ＝０．３２０，ＣＨＣｌ
₃ ）。

【０１４４】実施例７５：（−）−３−｛９−アセチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル
−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−フェニル−
２−インドリノン［無水酢酸から］、融点：１７４〜１
７６℃、［α］_D ²⁰ ：−１２２．１３°（ｃ＝０．２４
４，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４５】実施例７６：（＋）−３−｛９−アセチル
−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル
−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−フェニル−
２−インドリノン［無水酢酸から］、融点：〜１８８
℃、［α］_D ²⁰ ：＋１２１．４２°（ｃ＝０．２２４，
ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４６】実施例７７：（＋）−３−｛９−メチルス
ルホニル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−
３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−フ
ェニル−２−インドリノン［メチルスルホニルクロリド
から］、融点：〜１８０℃、［α］_D ²⁰ ：＋９１．４２
°（ｃ＝０．２１０，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４７】実施例７８：（＋）−３−｛９−メチル−
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−
カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２
−インドリノン塩酸塩［ヨウ化メチルから］、融点：２
１７℃、［α］_D ²⁰ ：＋１９６．２６°（ｃ＝０．２１
４，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４８】実施例７９：（＋）−３−｛９−ｉ−プロ
ピル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−
イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−フェニ
ル−２−インドリノン［ヨウ化イソプロピルから］、融
点：２１４℃、［α］_D ²⁰ ：＋１７８．１２°（ｃ＝
０．２５６，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１４９】実施例８０：実施例１と同様にして、対応
原料化合物から次の化合物を得た。 ３−｛９−アセチル−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕−イ
ンドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２
−インドリノン、融点１８０〜１８３℃、EI-MS(m/z) 5
22(M⁺)

【０１５０】実施例８１：実施例１と同様にして、対応
原料化合物から次の化合物を得た。 ３−｛９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕−インドール−３−
イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（２−
フルオロフェニル）−６−メトキシ−２−インドリノン
・メタンスルホン酸塩、融点２３２〜２３４℃、EI-MS
(m/z) 480(M⁺)

【０１５１】実施例８２：実施例１と同様にして、対応
原料化合物から次の化合物を得た。 ３−｛９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕−インドール−３−
イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（３−
クロロフェニル）−６−メトキシ−２−インドリノン、
融点１７０〜１８０℃、FAB-MS(m/z) 497(MH⁺)

【０１５２】実施例８３：実施例８０で得た生成物を実
施例３８と同様に処理することにより、次の化合物を得
た。 ３−｛９Ｈ−ピリド〔３，４ｂ〕−インドール−３−イ
ル−カルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−（４−フ
ルオロフェニル）−６−メトキシ−２−インドリノン、
融点１９９〜２０１℃、EI-MS(m/z) 480(M⁺)

【０１５３】実施例８４：実施例２７と同様にして、対
応原料化合物から次の化合物を得た。 ３−｛９−アセチル−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕−イ
ンドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチ
ル−１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２
−インドリノン、融点１７２〜１７４℃、EI-MS(m/z) 5
22(M⁺)

【０１５４】実施例８５：実施例２７と同様にして、対
応原料化合物から次の化合物を得た。 ３−｛９−アセチル−９Ｈ−ピリド〔３，４−ｂ〕−イ
ンドール−３−イル−カルボニル｝−アミノ−３−メチ
ル−１−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２−
インドリノン、融点１５８〜１６０℃、FAB-MS(m/z) 53
9(MH⁺)

【０１５５】参考例１：１−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン オキザリルクロライド６５ml（０．７４５モル）をジク
ロロメタン６５mlに溶解した溶液に、４−メトキシ−
４′−フルオロジフェニルアミン３２．３g(０．１４９
モル）をジクロロメタン１２０mlに溶解した溶液を氷冷
下に撹拌しながら滴下し、そのまま１時間３０分撹拌を
続けた。反応終了後、溶媒を減圧留去した残査にジクロ
ロメタン１２０mlを加えて、氷冷下に塩化アルミニウム
２３．９g(０．１７９モル）を添加した後、室温で一夜
撹拌を続けた。反応終了後、反応混合物を１０％塩酸で
処理して析出する結晶を濾別し、水、次いでジエチルエ
ーテルで洗浄した後、乾燥して、赤色結晶として標記化
合物３８．７ｇを得た。融点２４６〜２４７℃。

【０１５６】参考例２：１−（４−フルオロフェニル）
−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン−
３−オキシム 上記参考例１で得たイサチン誘導体１３．５５g(０．０
５モル）、ヒドロキシアミン塩酸塩１０．４３g(０．１
５モル）、炭酸ナトリウム７．９５g(０．０７５モ
ル）、エタノール５００ml、及び水２００mlの混合物を
１時間加熱還流した。反応終了後、エタノールを減圧留
去し、水を加え、析出する結晶を濾別した。得た結晶を
水洗、乾燥し、黄色結晶として標記化合物１４．３ｇを
得た。融点２１７〜２１９℃、

【０１５７】参考例３：３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン〔＝３−アミノ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２（３Ｈ）−オン〕 上記参考例２で得たオキシム１４．３g(０．０５モ
ル）、濃塩酸８．２ml、１０％パラジウム−炭素３．０
ｇ及びエタノール５００mlの混合物を、室温、水素雰囲
気下で一夜接触還元反応させた。還元反応終了後、触媒
を濾別し、溶媒を減圧留去して得た残査にアセトン及び
ジエチルエーテルの混合溶媒を加え無色結晶として標記
化合物の塩酸塩１２．４ｇを得た。融点１７０〜１７５
℃、IR (Nujol)(cm^-1): 1740, MS(DI, m/z): 272(M⁺)

【０１５８】同様にして相当する出発原料から以下の化
合物を得た。

【０１５９】参考例４：３−アミノ−１−（２−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１８２〜１８３℃、

【０１６０】参考例５：３−アミノ−１−フェニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
融点９０℃、

【０１６１】参考例６：３−アミノ−１−（３−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１７０〜１７５℃（分解）、

【０１６２】参考例７：３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１６２℃（分解）、

【０１６３】参考例８：３−アミノ−１−（４−メトキ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１４５〜１５５℃（分解）、

【０１６４】参考例９：３−アミノ−１−（３−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩 融点１８３〜１８６℃（分解）、

【０１６５】参考例１０：３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩 融点１７０〜１７５
℃、

【０１６６】参考例１１：３−アミノ−１−フェニル−
６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩 融点１６８〜１７８℃（分解）、

【０１６７】参考例１２：３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１６０〜１６１
℃（分解）、

【０１６８】参考例１３：３−アミノ−１−フェニル−
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１７２〜１７５℃（分解）、

【０１６９】参考例１４：３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１８０℃（分
解）、

【０１７０】参考例１５：３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１７５〜１７８
℃（分解）、

【０１７１】参考例１６：３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−５，６−メチレンジオキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩 融点１
７６〜１７８℃（分解）、

【０１７２】参考例１７：３−アミノ−１−フェニル−
５，６−メチレンジオキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩 融点１８３〜１８６℃
（分解）、

【０１７３】参考例１８：３−メチル−１−フェニル−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン Ｎ−（２−クロロプロパノイル）−ジフェニルアミン１
３．３g(０．０５１３モル）及び無水塩化アルミニウム
１４．７g(０．１１モル）の混合物を１９０℃の油溶上
で１０分間加熱撹拌した。反応混合物を１０％塩酸−氷
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、１
０％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去して得た残査を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：ヘキサン（１：５
v/v)）により精製した後、ヘキサンからの再結晶によ
り、淡黄色結晶として標記化合物９．５４ｇを得た。融
点：７７〜７８℃。

【０１７４】参考例１９：１，２−ジ（ベンジルオキシ
カルボニル）−１−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−
１−フェニル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−ヒドラジン 上記参考例１８で得たインドリノン誘導体８．５g(０．
０３８５モル）をジメチルホルムアミド６０mlに溶解し
た溶液に、アルゴン雰囲気、氷冷下でナトリウムヒドリ
ド（６２．７％ミネラルオイル分散）１．９２g(０．０
５０２モル）を添加した後、５℃で２０分間撹拌した。
次いで、アゾジカルボン酸ジベンジル１３．６ｇを加え
て室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を
アンモニア水−氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を、水、次いで食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得
た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；酢酸エチル：ヘキサン（１：３〜１：１(v/v) ）に
より精製し、無色カラメルとして標記化合物２０．４ｇ
を得た。MS(DI, m/z): 239(M⁺)。

【０１７５】参考例２０：３−アミノ−３−メチル−１
−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２
−オン 上記参考例１９で得たヒドラジン誘導体３．２６g(０．
００６２６モル）、濃塩酸０．７ml、酸化白金触媒０．
２ｇ及びメタノール７５mlの混合物を、室温、水素雰囲
気下で、３日間接触還元反応させた。還元反応終了後、
触媒を濾別し、溶媒を減圧留去した。残査を水で希釈し
た後、エチルエーテルで洗浄し、水層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し
た。次いで、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去して得た残査を塩
化水素含有メタノール中に投入して塩酸塩を得た。メタ
ノール−ジエチルエーテルの混合溶媒からの再結晶によ
り無色結晶として標記化合物の塩酸塩１．００ｇを得
た。融点２６８〜２６９．５℃（分解）、MS(DI, m/e):
238(M⁺)。

【０１７６】参考例２１：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（１，２−ジヒドロ−１，３−
ジオキソイソインドール−２−イル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩４．００g(０．０１３モル）を無水ジクロロエタ
ン８０ml中に懸濁し、アルゴン雰囲気下でフタル酸無水
物２．６９g(０．０．１８２モル、１．４当量）を一度
に加えた後、トリエチルアミン２ml（０．０１４３モ
ル）を１０分間かけて滴下した。次いで室温で１０分間
撹拌した後、さらに油浴上で一夜還流した。過剰のフタ
ル酸無水物をトリエチルアミン２ml及びメタノール２ml
を加えた後２０分間還流して分解した。反応混合物を減
圧下で濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢
酸エチルを減圧留去して得た残査をヘキサン：酢酸エチ
ルの混合溶媒から再結晶して無色結晶として標記化合物
４．５０ｇを得た。融点：２０８．５〜２１０．０℃、
IR (Nujol)(cm^-1): 1730, 1715, 1495, 1400, 1225, 12
10, 750, 715,MS(DI, m/e): 402(M⁺, base), 227, 184,
76.

【０１７７】参考例２２：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オ
ン ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−メト
キシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩３０．０g(０．０９７２モル）、ベンジルオキシ
カルボニルクロリド１８．２ｇ、無水ジクロロエタン２
００mlおよび水２００mlの混合物を氷−食塩浴で冷却
し、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら炭酸水素ナトリウ
ム２７．０ｇを１０分間で添加した。同温度で２０分間
撹拌を続け、次いで室温で２０分攪拌したのち、反応溶
液を１０％塩酸水溶液、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
した。残査をヘキサン：酢酸エチルの混合溶媒から再結
晶して無色針状晶として標記化合物３７．１ｇを得た。
融点：１５４．５〜１５６℃。

【０１７８】参考例２３：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル−３−（１，２−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２１で得たフタルイミド誘導体４．５０g
(０．０１１２モル）をアセトン８０mlに溶解した溶液
に、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム４．６４g(０．
０３３６モル）及びヨウ化メチル１．３９ml（０．０２
２４モル）を加えて、室温で１夜激しく撹拌した。反応
混合物を減圧下で濃縮して得た残査を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留
去して得た残査を酢酸エチル：ヘキサンの混合溶媒から
再結晶して淡黄色結晶として標記化合物３．２２ｇを得
た。母液からの再再結晶により、さらに０．７０ｇの標
記化合物を得た。融点：２０７〜２０８℃、IR (Nujol)
(cm^-1): 1725, 1515, 1490, 1220, 1040, 835, 715, 65
5,560, 520, 475, MS(DI, m/z): 416(M⁺, base), 401(M
⁺-Me), 373, 343, 241, 226, 198.

【０１７９】参考例２４：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−エチル−３−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２．００g(０．００４９３モル）、ヨウ化エチル
４．００ｇ、炭酸カリウム２．５０ｇ及びＤＭＦ３０ml
の混合物をアルゴン雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合
物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して
得た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：酢酸エチル（１５：１v/v)）により
精製して無色油状物として標記化合物１．９１ｇを得
た。FAB-MS(m/z):435(MH⁺)

【０１８０】参考例２５：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ｎ−ブチル−（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２．０３g(０．００５モル）、ヨウ化ｎ−ブチル
３．００ｇ、炭酸カリウム２．５０ｇ及びＤＭＦ３０ml
から、参考例２４と同様に反応精製して赤褐色油状物と
して標記化合物２．２０ｇを得た。FAB-MS(m/z):463(MH
⁺)

【０１８１】参考例２６：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−メチル−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体２１．７g(０．０５１７モル）、ヨウ化メチル２
９ｇ、炭酸カリウム１６．８０ｇ及びＤＭＦ８０mlか
ら、参考例２４と同様に反応、処理し、酢酸エチル−ヘ
キサン混合溶媒から再結晶して無色針状晶として標記化
合物２０．７ｇを得た。融点：１５５．５〜１５６℃

【０１８２】参考例２７：５−メトキシ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−３−ｉ−プロピル−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン 上記参考例２２で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体３．０g(０．００７３９モル）、ヨウ化イソプロ
ピル３．７７ｇ、炭酸カリウム３．０５ｇ及びＤＭＦ３
０mlから、参考例２４と同様に反応精製して油状物とし
て標記化合物２．８３ｇを得た。EI-MS(m/z):448(M⁺).

【０１８３】参考例２８：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２３で得た３−メチルインドール−２−オン
誘導体３．２０g(０．００７６８モル）をテトラヒドロ
フラン３０mlとエタノール３０mlの混合溶媒に溶解した
溶液に、抱水ヒドラジン４４７μl(０．００９２２モ
ル）を室温で滴下した。一夜撹拌を続けた後、テトラヒ
ドロフラン２０ml、エタノール２０ml及び抱水ヒドラジ
ン４４７μl をそれぞれ追加し、８時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで冷却した後、析出した不溶物を濾
別し、濾液を濃縮して残査を得た。この残査を再度酢酸
エチルに溶解した。不溶物を濾別して得た濾液を減圧下
濃縮して得た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル（１：１v/v)）
により精製して無色針状晶として標記化合物２．１０ｇ
を得た。融点：１６３〜１６４℃、IR (Nujol)(cm^-1):
1710, 1610, 1490, 1225, 1200, 1000, 835, 715, 655,
560, 520, 475, FAB-MS(m/z): 287(MH⁺), 286(M⁺), 27
0(M⁺-NH₂ base), 258(M⁺-CO).

【０１８４】参考例２９：３−アミノ−３−エチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 上記参考例２４で得たベンジルオキシカルボニルアミノ
誘導体１．８９g(０．００４３５モル）、１０％Ｐｄ−
Ｃ（５０％含水）０．５０ｇ、１０％ＨＣｌ２．０ml及
びＥｔＯＨ３０mlの混合物を１気圧の水素雰囲気下で３
時間の接触還元に付した。触媒を濾過により除き、溶媒
を減圧下に留去して得た残渣を炭酸水素ナトリウムで処
理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；クロロホルム：酢酸エチル（５：１〜６：１v/v)）
により精製して無色油状物として標記化合物１．１４ｇ
を得た。FAB-MS(m/z): 301(MH⁺), 300(M⁺).

【０１８５】参考例３０：３−アミノ−３−ｎ−ブチル
−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２５で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡褐色油状物
として標記化合物を得た。FAB-MS(m/z): 329(MH⁺), 328
(M⁺).

【０１８６】参考例３１：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２６で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶と
して標記化合物を得た。融点：１６２．５〜１６３．５
℃。

【０１８７】参考例３２：３−アミノ−３−ｉ−プロピ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、参考例２７で得た相当するベ
ンジルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡黄色油状物
として標記化合物を得た。EI-MS(m/z): 314(M⁺).

【０１８８】参考例３３：１，２−ジ（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１−（１−フェニル−３，４−ジヒドロ−
キノリン−２（１Ｈ）−オン−３−イル）−ヒドラジン ジイソプロピルアミン０．４５g(０．００４４８モル）
をテトラヒドロフラン２０mlに溶解した溶液に、ｎ−ブ
チルリチウム（１．６M ヘキサン溶液）２．６ml（０．
００４４８モル）を、０℃で滴下し、２０分間撹拌し
た。−７８℃まで冷却した後、１−フェニル−３，４−
ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン１．００g(０．０
０４４８モル）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解した
溶液を滴下し、同温度で３０分撹拌を続けた。次いで、
ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシラート２．０６ｇをテ
トラヒドロフラン１０mlに溶解した溶液を滴下し、−７
８℃で１時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム
水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去して得た残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢
酸エチル：ヘキサン（１：５v/v)）により精製して無色
カラメルとして標記化合物１．４１ｇを得た。

【０１８９】参考例３４：３−アミノ−１−フェニル−
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン 上記参考例３３で得たヒドラジン誘導体１．０２ｇをジ
クロロメタン１０mlに溶解した溶液に、トリフルオロ酢
酸１０mlを加え、室温で３０分間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得た残査を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次
いで水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
酢酸エチルを減圧留去して得た油状残査をメタノール１
０mlに溶解し、酸化白金触媒０．４ｇを添加し、４時間
にわたり、常温、水素雰囲気下で接触還元した。触媒を
濾別し、濾液を減圧濃縮して得た残査に１０％塩酸を加
え、酢酸エチルで洗浄した。水層に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを
減圧留去して得た残査を酢酸エチルからの再結晶により
標記化合物０．４４３ｇを得た。融点：１０８〜１１０
℃、NMR(CDCl₃)（δ): 1.4〜2.3(2H, brs, NH₂), 2.9〜
3.4(2H, m),3.3〜4.05(1H, br),6.3〜6.4(1H, m),6.9〜
7.7(8H, m).

【０１９０】参考例３５：３−アジド−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−
２（１Ｈ）−オン ３−クロロ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾアゼピン−２（１Ｈ）−オン５．０g
(０．０１８４モル）及びナトリウムアジド１．８g
(０．０２７７モル）をジメチルホルムアミド５０mlに
懸濁した液を浴温８０℃で一夜撹拌した。次いで、ナト
リウムアジド１．０g(０．０１５４モル）を追加して８
時間撹拌を続けた。反応混合物を、水で希釈した後、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し、乾燥した
後、溶媒を減圧濃縮して残査を得た。残査を酢酸エチル
から再結晶して、無色結晶の標記化合物３．５８ｇを得
た。融点：１４１〜１４３℃。

【０１９１】参考例３６：３−アミノ−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−
２（１Ｈ）−オン 上記参考例３５で得たアジド誘導体３．３０g(０．０１
１９モル）、ギ酸アンモニウム３．０ｇ( ０．０４７６
モル）−５％パラジウム−炭素０．３５ｇ及びメタノー
ル１５０mlの混合物を２時間加熱還流した。触媒を濾別
した濾液を減圧濃縮して得た残査を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得た残査を酢酸エチル：ヘキサンの混
合溶媒から再結晶して無色結晶の標記化合物２．０３ｇ
を得た。融点：１０９．５〜１１０．５℃、IR (Nujol)
(cm^-1): 3370, 3310, 1670, MS(DI, m/z): 252(M⁺).

【０１９２】参考例３７：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オンの光学分割 ｄｌ体の３−アミノ−３−メチル−１−（４−フルオロ
フェニル）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オン９．２６ｇ及びジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸（以下ＤＢＴとする）１１．７２ｇを酢酸エチ
ル８０mlとともに加熱溶解した。酢酸エチルを留去した
のち、再度酢酸エチル４０mlを加え、ジイソプロピルエ
ーテル２０mlを加温下に添加した。冷却後、析出する結
晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル
（１：１v/v ）で洗浄し、乾燥して無色粉末の相当する
（Ｓ）体の（−）−ＤＢＴ塩７．７１ｇを得た。融点：
１６４．５〜１６７℃。［α］_D ²⁰ ：−７８．１２°
（ｃ＝０．８９６，ＭｅＯＨ）、光学純度：９９．７％
ｅｅ（後述する光学活性ＨＰＬＣにより測定した）。

【０１９３】遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−３−メチ
ル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］_D ²⁵ ：−７２．３８°
（ｃ＝１．０１４，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１９４】濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水、次いで食
塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧下に留去した。残渣にジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
６．４５ｇを加え、酢酸エチル２０mlとともに加熱溶解
した。冷却後、析出する結晶を濾取し、ｉ−プロピルエ
ーテル−酢酸エチル（１：１v/v ）３０mlで洗浄し、乾
燥して無色粉末の相当する（Ｒ）体の（＋）−ＤＢＴ塩
８．３１ｇを得た。融点：１６３．０〜１６４℃（分
解）［α］_D ²⁵ ：＋７６．２９°（ｃ＝０．９２８，Ｍ
ｅＯＨ）、光学純度：９９．９％ｅｅ（後述する光学活
性ＨＰＬＣにより測定した）。

【０１９５】遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−３−メチ
ルー１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］_D ²⁵ ：＋７４．０５°
（ｃ＝１．４２６，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１９６】絶対配置の決定は上記化合物の３−（ｐ−
トルエンスルホニル）アミノ誘導体のＸ−線構造解析に
より行った。

【０１９７】光学純度の測定 ＨＰＬＣ条件 カラム：Optipac XC ３．９Ｘ３００mm（Waters社製） 溶出溶媒：ヘキサン−ｉ−プロパノール（５０／５０ v
/v） 流速：０．５ml／min 検出波長：ＵＶ ２５４nm 上記条件において、ｄｌ体は分離した。 保持時間 （Ｒ）体：９．２７分 （Ｓ）体：１５．８０分

【０１９８】参考例３８：３−アミノ−３−メチル−１
−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オンの光学分割 参考例３７と同様にして、相当する出発物質からそれぞ
れ下記の化合物を得た。（Ｒ）体（−）−ＤＢＴ塩：融
点１６７．５〜１６９．５℃、［α］_D ²⁰ ：−６０．１
４°（ｃ＝０．５６２，ＭｅＯＨ）、９９．３％ｅｅ。 遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：＋６３．３３°（ｃ＝
０．９６０，ＣＨＣｌ₃ ）。 （Ｓ）体（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６５．５〜１６７
℃、［α］_D ²⁰ ：−５９．５１°（ｃ＝０．５７８，Ｍ
ｅＯＨ）、９９．２％ｅｅ。 遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：＋６３．４０°（ｃ＝
０．９３６，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０１９９】参考例３９：３−アミノ−３−メチル−１
−フェニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−２−オンの光学分割 参考例３７と同様にして、相当する出発物質からそれぞ
れ下記の化合物を得た。 （−）体（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６６〜１６７℃、
［α］_D ²⁰ ：＋６１．５７°（ｃ＝０．４１９，ＭｅＯ
Ｈ）、９９．２％ｅｅ。 遊離塩基：（−）−３−アミノ−３−メチル−１−フェ
ニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：−７２．１５°（ｃ＝
０．５５３，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２００】（＋）体（−）−ＤＢＴ塩：融点１５８〜
１６０℃、［α］_D ²⁰ ：−６１．９２°（ｃ＝０．４３
６，ＭｅＯＨ）、９９．５％ｅｅ。 遊離塩基：（＋）−３−アミノ−３−メチル−１−フェ
ニル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：＋７３．６８°（ｃ＝
０．４１８，ＣＨＣｌ₃ ）。

【０２０１】参考例４０：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（３−クロ
ロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン・塩酸塩から淡黄色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１５８．５〜１６０℃、EI-M
S(m/z) 422(M⁺)

【０２０２】参考例４１：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−６−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩から無色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１８４〜１８５℃、EI-MS(m/
z) 406(M⁺)

【０２０３】参考例４２：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１−（２−フルオロフェニル）−６−メトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２２と同様にして、３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩から無色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１７８〜１８２℃、EI-MS(m/
z) 406(M⁺)

【０２０４】参考例４３：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−１−（３−クロロフェニル）−
６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４０で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡褐色の固体とし
て標記化合物を得た。融点１４３〜１４４℃、ＥＩ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ） ４２２（Ｍ^＋）

【０２０５】参考例４４：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−１−（４−フルオロフェニル）
−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４１で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点１６７〜１６９℃、ＥＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ） ４２０（Ｍ^＋）

【０２０６】参考例４５：３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−３−メチル−１−（２−フルオロフェニル）
−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−２−オン 参考例２３と同様にして、上記参考例４２で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から淡黄色針状晶とし
て標記化合物を得た。融点１４９〜１５１℃、EI-MS(m/
z) 420(M⁺)

【０２０７】参考例４６：３−アミノ−３−メチル−１
−（３−クロロフェニル）−６−メトキシ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン・塩酸塩 参考例２９と同様にして、上記参考例４３で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点２３４〜２３５℃（分解）、EI
-MS(m/z) 302(M⁺)

【０２０８】参考例４７：３−アミノ−３−メチル−１
−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、上記参考例４４で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から無色針状晶として
標記化合物を得た。融点１４０〜１４１℃、EI-MS(m/z)
286(M⁺)

【０２０９】参考例４８：３−アミノ−３−メチル−１
−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 参考例２９と同様にして、上記参考例４５で得たベンジ
ルオキシカルボニルアミノ誘導体から油状物として標記
化合物を得た。EI-MS(m/z) 286(M⁺)

【０２１０】

【発明の効果】本発明の化合物およびその塩はすぐれた
コレシストキニン拮抗作用を有し、優れた膵液分泌抑制
作用を示すことから、膵臓障害や胃腸系疾患などの消化
器系疾患の予防または治療薬として有用である。例え
ば、ラットを用いて、ＣＣＫ−８により亢進させた膵液
分泌に対する抑制作用を調べた場合、本発明の３−｛９
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］−インドール−３−イル−カ
ルボニル｝−アミノ−３−メチル−１−フェニル−２−
インドリノンは、投与量１０mg/kg(静脈内投与）で有意
に膵液分泌を抑制した。また本発明の化合物は毒性が低
いため、医薬として使用する場合安全性の高い医薬とな
りうるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長崎 正明 埼玉県浦和市白幡４丁目１番24−803号 (56)参考文献 特開 昭64−68369（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基又は水酸基を表し、そしてＲ⁵ は水素原子である
   か、あるいはＲ¹ はＲ⁵ と一緒になって低級アルキレン
   ジオキシ基を表し；Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルコキシ基又は水酸基を表し；Ｒ³ は水素原子、低
   級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アル
   コキシカルボニル低級アルキル基を表し；Ｒ⁴ は水素原
   子、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級
   アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルカノイ
   ル基、アリールカルボニル基、低級アルカンスルホニル
   基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル基、ホル
   ミル基又はジ（低級アルキル）スルファモイル基を表
   し；ｎは０、１又は２を表し；＊の符号は不斉炭素原子
   を表す）で示されるβ−カルボリン誘導体及びその薬理
   的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】式（Ｉ）の化合物が不整炭素原子＊による
   光学活性体である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ が水素原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基又は水酸基であり、Ｒ² が水素原子又はハ
   ロゲン原子であり、Ｒ³ が水素原子、低級アルキル基、
   カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニ
   ル低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が水素原子、低級アルキ
   ル基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
   キル基、又は低級アルカノイル基であり、Ｒ⁵ が水素原
   子である請求項１又は２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ が水素原子又は低級アルコキシ基で
   あり、Ｒ² が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ³ が
   水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニ
   ル低級アルキル基であり、Ｒ⁴ が水素原子、低級アルキ
   ル基又は低級アルカノイル基であり、Ｒ⁵ が水素原子で
   ある請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が水素原子又はメトキシ基であり、
   Ｒ² が水素原子又はフッ素原子であり、Ｒ³ が水素原
   子、メチル基又はメトキシカルボニルエチル基であり、
   Ｒ⁴ が水素原子又はアセチル基であり、Ｒ⁵ が水素原子
   である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ がメトキシ基であり、Ｒ² がフッ素
   原子であり、Ｒ³ がメチル基であり、Ｒ⁴ がアセチル基
   であり、Ｒ⁵ が水素原子である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｎが０である請求項３〜５のいずれか１
   項記載の化合物。
8. 【請求項８】 式（II） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、ｎ及び＊は前記と同
   義である）で示されるアミン化合物又はその塩と、 式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ^４ は前記と同義である）で示されるカルボ
   ン酸化合物、その反応性誘導体又はそれらの塩とを反応
   させ、要すれば生成物をその薬理的に許容しうる塩とす
   ることを特徴とする請求項１記載の化合物（Ｉ）及びそ
   の薬理的に許容しうる塩の製造方法。
9. 【請求項９】 Ｒ⁴ が水素原子である請求項１記載の化
   合物（Ｉ）に低級アルカノイル化剤を反応させることを
   特徴とする、Ｒ⁴ が低級アルカノイル基である請求項１
   記載の化合物（Ｉ）の製造方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ⁴ が低級アルカノイル基である請求
    項１記載の化合物（Ｉ）を脱アシル化させることを特徴
    とする、Ｒ⁴ が水素原子である請求項１記載の化合物
    （Ｉ）の製造方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ¹ 及び／又はＲ² が低級アルコキシ
    基である請求項１記載の化合物（Ｉ）を脱アルキル化す
    ることを特徴とする、Ｒ¹ 及び／又はＲ² が水酸基であ
    る請求項１記載の化合物（Ｉ）の製造方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ が水素原子である
    請求項１記載の化合物（Ｉ）に、低級アルキル化剤、カ
    ルボキシ低級アルキル化剤又は低級アルコキシカルボニ
    ル低級アルキル化剤を反応させることを特徴とする、Ｒ
    ³ 及び／又はＲ⁴ が低級アルキル基、カルボキシ低級ア
    ルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
    である請求項１記載の化合物（Ｉ）の製造方法。
13. 【請求項１３】 Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ が低級アルコキシ
    カルボニル低級アルキル基である請求項１記載の化合物
    （Ｉ）を加水分解することを特徴とする、Ｒ³ 及び／又
    はＲ⁴ がカルボキシ低級アルキル基である請求項１記載
    の化合物（Ｉ）の製造方法。
14. 【請求項１４】 Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ がカルボキシ低級
    アルキル基である請求項１記載の化合物（Ｉ）をエステ
    ル化することを特徴とする、Ｒ³ 及び／又はＲ⁴ が低級
    アルコキシカルボニル低級アルキル基である請求項１記
    載の化合物（Ｉ）の製造方法。