KR910006863B1 - 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법
본 발명은 치료학적으로 가치 있는 신규의 인돌-3-카르복사미드 유도체, 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염 및 그의 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
설피라이드(sulpiride)로 나타내는 벤즈아미드 화합물들은 할로페리돌과 같은 부티로페논 화합물 또는 클로르프로마진과 같은 페노티아진 화합물과는 다르게 추체외로계(extrapyramidal system)에 대한 부작용이 낮고, 약한 강경증(cataleptogenic)을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다. 그러나, 설피라이드는 경구 투여시에 생물학적 이용률이 낮고, 혈액-뇌 관문에 약한 투과성을 갖는 것으로 보고되었다. 또한, 설피라이드는 항궤양제로서도 사용된다.
미합중국 특허 3,527,761호 또는 참고문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 14, p.1054(1971)]에는 주로 항고혈압 작용을 갖는 3-인돌에틸아민 화합물, 특히, 항고혈압 및 항히스타민 작용을 갖는 3-{2-[4-(3-인돌 카르복사미도)피페리디노]에틸}인돌이 기재되어 있다. 이러한 3-인돌에틸아민 화합물중에서, 인도라민(INN, 3-[2-(4-벤즈아미도-1-피페리딜)에틸]인돌)은 강한 항고혈압작용을 갖는 화합물로서 선택되고, 또한, 항히스타민 작용 및 항경련 작용을 나타낸다. 본 발명자의 연구에 따르면, 인도라민은 약한 아프모르핀 길항 작용을 나타내지만, 비교적 강한 항고혈압 작용을 나타내기 때문에 신경이완제 및 신경안정제로서 사용할 수 없다. 상기 언급된 기타 공지의 3-인돌에틸아민 화합물은 실제로, 아포모르핀 길항 작용을 나타내지 않는다.
벤드아미드 화합물들이 주로 활성으로서 도파민 길항 작용을 갖고 있으므로, 본 발명자들은 벤즈아미드 화합물의 페닐 부분대신에 세로토닌의 핵인 인돌 부분을 갖는 일련의 화합물을 합성하였고, 그의 약학적 활성을 연구하였다.
이러한 집중적인 연구의 결과, 본 발명자들은 신규의 인돌-3-카르복사미드 유도체, 약학적으로 수용할 수 있는 그의 산부가염 및 그의 수화물들이 경구 흡수력 및 혈액-뇌 관문 투과성이 우수하고, 메조림빅계에 대한 높은 선택성과 더불어 유력한 항도파민 활성을 갖고 있고, 또한 세로토닌 및 노르아드레날린 길항 작용을 가지고 있어, 신경이완제 및 신경안정제로서, 또, 위궤양 및 십이지장궤양과 같은 심신 장해의 예방 및 치료에도 유용하다.
본 발명의 인돌-3-카르복사미드 유도체들은 하기식(Ⅰ)로 표시된다 :
Figure kpo00001
[상기식에서, R1은 수소원자, C1∼4알킬기, 벤젠고리상의 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤젠고리상의 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐-C1∼4알킬기이고 : R2는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : R3는 수소원자, 할로겐원자, C1∼4알킬기, 히드록실기 또는 C1∼4알콕시기이고 : R4는 수소원자, C1∼4알킬기, C3∼7시클로알킬기, 알릴기 또는 벤젠고리상의 할로겐 원자 또는 α-탄소원자상의 메틸기로 임의 치환될 수 있는 벤질기이고 : R5는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : m은 0 또는 1이고 : n은 1 내지 3의 정수이다.]
상기 정의에서, C1∼4알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3차 부틸을 의미하고 : 할로겐원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고 : C1∼4알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시를 의미하며 : C3∼7시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다.
한 예로, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 공정에 의해 제조된다. : (1) 하기식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 관능적 유도체와 하기 식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키고 ;
Figure kpo00002
[상기식에서, R4가 수소원자인 것을 제외하고는 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.]
(2) 하기식(Ⅳ)의 화합물을 브롬화수소산으로 처리하고 :
Figure kpo00003
[상기식에서, R4 a는 메틸기 또는, 벤질기이고 : 다른 기호들은 상기에 정의한 바와 같다.]
(3) 하기식(Ⅴ)의 화합물을 촉매수소화시키고 :
Figure kpo00004
[상기식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다].
(4) 하기식(Ⅵ)의 화합물을 하기식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키고 :
Figure kpo00005
[상기식에서, R4 b는 수소원자를 제외하고 상기 R4의 정의와 같고 : X는 할로겐원자(예 : 염소, 브롬 또는 요오드), 알칸술포닐옥시기(예 : 메탄술포닐옥시) 또는 아렌술포닐옥시기(예 : 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시)와 같은 반응성원자 또는 기이고 : 다른 기호들은 상기에 정의한 바와 같다].
(5) 하기식(Ⅷ)의 화합물과 알킬화제를 반응시킨다.
Figure kpo00006
[상기식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다].
공정(1)의 반응은 종래의 아미드 제조방법 또는 펩티드합성방법에 의해 수행된다.
예를 들어, 식(Ⅱ)의 화합물이 카르복실산인 경우에, 반응은 실온, 냉각 또는 가열하에 불활성 용매 중에서 카르보디이미드(예 : 디시클로헥실카르보디이미드), 티타늄테트라클로라이드, 할로겐화인(예 : 삼염화인 또는 옥시염화인), 디페닐포스포릴아자이드 또는 4차 피리디늄염(예 : 2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드 또는 3-메탄술포닐옥시-N-메틸피리디늄 요오다이드)와 같은 축합제의 존재하에 수행된다.
산할로겐화물(예 : 산염화물 또는 산브롬화물) 또는 혼합산 무수물(예 : 카르본산 헤머 저급 알킬 에스테르와의 혼합산 무수물, 저급 알카노산 또는, 저급 알킬인산과의 혼합산 무수물)이 식(Ⅱ)의 카르복실산의 관능적 유도체로서 사용될 때, 반응은 불활성 용매 중에서 실온, 냉각 또는 가열하에 바람직하게는 유기염기(예 : 트리에틸아민 또는 피리딘) 또는 무기염기(예 : 탄산수소나트륨, 탄산알칼리 또는 수산화알칼리)와 같은 탈산제의 존재하에 수행된다.
활성 에스테르(예 : p-니트로페닐 에스테르, p-니트로벤질 에스테르 또는 p-클로로페닐 에스테르)가 다른 관능적 유도체로서 사용되는 경우에, 반응은 실온 또는 환류하에 불활성 용매 중에서, 필요하다면, 알콕시화 나트륨과 같은 강염기성 촉매의 존재하에 수행된다.
R3가 히드록실기인 식(Ⅱ)의 화합물은 저급 알콕시기, 벤질옥시기, 저급 알카노일옥시기, 벤조일옥시기 또는 디히드로피라닐옥시기로 히드로실기를 보호함에 의해 상기 언급된 바와 같은 식(Ⅲ)의 화합물의 아실화에 사용될 수 있다. 그 다음, 수득된 화합물의 보호기를 필요한 경우, 산 또는 염기로 처리하거나 또는, 팔라듐 카본 또는 산화 백금 등으로 촉매 수소화하여 제거할 수 있다.
공정(2) 및 (3)에 따라, R4가 수소원자인 식(Ⅰ)의 화합물이 수득될 수 있다. 공정(2)의 반응은 바람직하게는 아세트산에서 수행되고, 공정(3)의 반응은 팔라듐 카본, 라니니켈 또는 산화백금과 같은 촉매의 존재하에 불활성 용매 중에서 수행된다.
공정(5)의 알킬화제로는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 황산과 함께 저급 알칸올의 에스테르 또는 저급 할로겐화 알킬을 사용한다. 알킬화 반응은 보통 불활성 용매 중에서 수소화 나트륨 또는 나트륨 아미드와 함께 식(Ⅷ)의 화합물을 처리하여 수행된다.
어떤 불활성 용매도 상기 반응을 수행하는데 사용될 수 있지만, 바람직하게는, 물, 저급 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 에스테르(예 : 초산에틸), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠 또는 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름), 케톤(예 : 아세톤 또는 메틸에틸케톤), 에테르(예 : 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 술폭시드 또는 이들의 혼합물이 사용된다.
본 발명의 화합물들은 비대칭 탄소원자를 갖는 출발 물질을 사용하여 라세미체로서 제조된다. 본 발명은 또한 각각의 광학 활성이성체들을 포함한다. 필요한 경우, 식(Ⅰ)의 광학적 활성 화합물들은 광학적 활성산(예 : 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 10-캄파술폰산)과 함께 통상의 방법으로 수득된 라세미체를 분리하거나 또는 출발물질로서 미리 제조된 광학적 활성 화합물을 사용하여 제조된다.
필요한 경우, 본 발명의 화합물들은 무기산(예 : 염산, 브롬화 수소산, 인산, 질산 또는 황산) 또는 유기산(예 : p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 시트르산, 부티르산, 말레산, 푸마르산 또는 타르타르산)으로 종래의 방법에 따라 처리하여 약학적으로 수용할 수 있는 그의 산 부가염으로 전환된다.
식(Ⅰ)의 화합물, 약학적으로 수용할 수 있는 그의 산부가염 및 그의 수화물들은 하기 약리실험에 제시된 것처럼 유력한 항도파민 활성을 나타내나, 항고혈압 작용 또는 항히스타민 작용을 보여주지 않고, 추체외로계의 부작용 및 저혈압과 같은 다른 바람직하지 않은 역작용 없이 신경이완제로서 유용하다.
[생쥐에 있어서의 항아포모르핀 활성]
dd-계 생쥐 5마리를 1군으로 사용한다. 시험 화합물을 경구 또는 복막내를 투여하고, 투여 60분후, 아포모르핀 염산염 0.5mg/kg을 피하 투여한다. 투여후 즉시, 생쥐의 자발적인 운동성을 아니멕스(Animex : 미국 콜롬부스사제)로 20분 동안 측정한다. 이 과정을 각각의 군에 대해 3회 반복한다. 대조군의 자발적인 운동의 50% 억제를 위한 시험 화합물의 투여량을 도표로 나타내고, ED50값으로서 결정한다. 그 결과를 제1표에 제시한다.
[표 1]
Figure kpo00007
본 발명의 화합물의 급성 독성은 체중 30 내지 45g에 웅성생쥐 5마리로 조사한다. 시험화합물의 경구 투여후 5일간 생쥐를 관찰하고, 치사율을 계산한다. 모든 동물들은 실시예 2의 화합물500mg/kg을 투여할 때도 생존하였다.
상기 언급한 여러 시험에 의해, 식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물, 그의 염기 또는 염들은 환자에 역영향을 미치지 않고, 적당하며 약학적으로 수용할 수 있는 통상의 담체와 함께 약학제제의 형태로 심신 장해의 예방 및 치료를 위하여 신경이완제 및 신경안정제로서 안전하게 투여할 수 있다.
약학제제는 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 또는 주사제와 같은 어떠한 통상의 형태로도 만들 수 있다.
다음은 본 발명의 화합물이 약리 목적을 위해 투여될 때의 제제예이다. : 정제(30mg)는 하기 조성물로부터 제조된다. :
Figure kpo00008
본 발명의 화합물의 성인에 대한 1회 투여량은 통상 약 0.1mg/kg 내지 약10mg/kg의 범위이나, 약물에 대한 반응뿐만 아니라, 환자의 연령, 체중, 및/또는 치료될 증상의 경감에 따라 변할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예로 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
테트라히드로푸란 140ml에 2-메틸인돌카르복실산 8g 및 1-에틸-2-피롤리디닐메틸아민 6g을 녹인 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 9.5g을 가한 다음, 전체 혼합물을 1.5시간 동안 가열하여 환류시킨다. 냉각후, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고, 여액을 농축한다. 수득된 잔류물을 초산에틸 20ml로 결정화하고 결정을 흡인 여과한 다음 초산에틸로 재결정하여 융점이 132∼135℃인 N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸인돌-3-카르복사미드 10g을 백색결정으로서 수득한다.
[실시예 2]
테트라히드로푸란 260ml에 5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복실산 16g을 녹인 용액에 4-아미노-1-벤질피페리딘 16g 및 디시클로헥실카르보디이미드 19g을 가하고, 전체 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한다. 냉각후, 침전된 디시클로헥실우레아를 여과 제거하고 추출액을 농축한다. 테트라히드로푸란 70ml에 잔류물을 가하고 실온에서 교반한 다음, 불용성의 디시클로헥실우레아를 여과 제거한다. 여과액을 농축하고 수득된 잔류물을 핵산으로 결정화한다. 수득된 결정을 흡인 여과하고 초산 에틸로 재결정하여 융점이 166∼169℃인 N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-플루오로-2-메틸 인돌-3-카르복사미드를 수득한다.
[실시예 3]
테트라히드로푸란 150ml에 5-플루오로인돌-3-카르복실산 5.1g을 녹인 용액에 4-아미노-1-벤질피페리딘 5.5g 및 디시클로헥실카르보디이미드 5.8g을 가하고, 전체 혼합물을 수욕상에서 3시간 동안 가열 환류한다. 반응을 완결한후, 침전된 디시클로헥실우레아 및 목적 생성물의 일부를 여과하고, 뜨거운 테트라히드로푸란 200ml에 현탁한다. 현탁액을 교반하고, 불용성의 디시클로헥실우레아를 흡인 여과하여 제거한다. 여액을 모아서 농축하고, 잔류물을 초산에틸로 결정화한다. 수득된 결정을 여과하여 N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-플루오로인돌-3-카르복사미드 8.3g을 수득한다. 초산에틸 및 에탄올의 혼합물로 재결정할 경우, 생성물의 융점은 215∼217℃이다.
[실시예 4]
벤젠 40ml에 5-플루오로-1,2-디메틸인돌-3-카르복실산 2.5g을 현탁시킨 현탁액에 염화티오닐 3g을 가하고, 4시간 동안 가열환류한다. 냉각후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 핵산을 잔류오일에 가한다. 침전된 산 염화물을 여과하고 냉각하에 벤젠 100ml에 4-아미노-1-벤질피페리딘 5g을 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 1시간 동안 환류한다. 염산염으로서 침전된 아민화합물을 여과 제거한 후, 여액을 물로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 다음 농축한다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화하고 수득된 결정을 흡인 여과하고, 초산에틸로 재결정하여 융점이 169∼172℃인 N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-플루오로-1,2-디메틸인돌-3-카르복사미드를 수득한다.
[실시예 5]
초산에틸 30ml에 1-벤질-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복실산 1.5g 및 염화티오닐 0.8ml을 가한다음 전체 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한다. 초산에틸 80ml에 잔류물을 녹인 용액에 피리딘 1ml 및 4-아미노-1-벤질피페리딘 1.1g을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 침전된 결정을 여과하고, 모액을 농축한다. 잔류물을 소량의 초산에틸로 결정화하고 얻어진 결정을 여과한다. 수득된 결정 2.3g을 메탄올에 용해하고 암모니아 용액으로 알칼리성으로 만든다. 수득된 결정을 여과하고 메탄올로 재결정하여 융점이 194∼195℃인 1-벤질-N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드를 수득한다.
[실시예 6]
메탄올 100ml에 N-(1-벤질-4-피페리딜)-1-부틸-5-히드록시-2-메틸인돌-3-카르복사미드 9g을 녹인 용액에 18% 염산 에탄올 용액 5g 및 10% 팔라듐 카본 4g을 가하고, 혼합물을 대리합하에서 6시간 동안 촉매 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 감압 농축한다. 잔류물을 초산에틸로 결정화하고 수득된 결정을 에탄올로 재결정하여 융점이 164∼168℃인 1-부틸-5-히드록시-2-메틸-N-(4-피페리딜)인돌-3-카르복사미드 염산염 4g을 수득한다.
[실시예 7]
톨루엔 50ml 및 디메틸포름아미드 10ml에 2-메틸-N-(4-피페리딜)인돌-3-카르복사미드 1.2g 및 탄산칼륨 1g을 현탁시킨 현탁액에 염화 벤질 0.6g을 적가한다. 혼합물을 3시간동안 가열 환류한다. 냉각후, 물 50ml를 혼합물중에 따른다. 침전된 뷸용성 물질을 흡인 여과하고 메탄올로 재결정하여 융점이 150∼153℃인 N-(1-벤질-4-피페리딜)-2-메틸인돌-3-카르복사미드를 수득한다.
이하의 인돌-3-카르복사미드 유도체들은 상기 실시예에 제시된 것과 같은 방법으로 제조할 수 있다. :
(8) N-(1-벤질-4-피페리딜)인돌-3-카르복사미드. 융점 214∼216℃.
(9) 5-클로로-N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 125∼128℃.
(10) N-(1-에틸-2-피롤리디닐메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 130∼132℃.
(11) N-(1-벤질-2-피롤리디닐메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 175∼178℃.
(12) N-(1-벤질-3-피롤리디닐)-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 162∼164℃.
(13) N-[1-(p-클로로벤질)-4-피페리딜]-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 175∼178℃.
(14) 5-플루오로-N-[1-(p-플루오로벤질)-4-피페리딜]-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 179∼182℃.
(15) 5-플루오로-N-(1-이소부틸-4-피페리딜)-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 169∼173℃.
(16) 5-플루오로-2-메틸-N-(1-메틸-4-피페리딜)-인돌-3-카르복사미드. 융점 175∼179℃.
(17) 5-플루오로-2-메틸-N-[1-(α-메틸벤질)-4-피페리딜]인돌-3-카르복사미드. 융점 192∼194℃.
(18) N-[1-(m-클로로벤질)-4-피페리딜]-5-플루오로-2-메틸인돌-2-카르복사미드. 융점 149∼152℃.
(19) N-[1-(o-클로로벤질)-4-피페리딜]-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 187∼189℃.
(20) N-(1-알릴-4-피페리딜)-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 150∼152℃.
(21) N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-히드록시-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 229∼232℃(분해).
(22) N-(1-벤질-4-피페리딜)-2,5-디메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 230∼233℃(분해).
(23) N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-메톡시-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 185∼188℃.
(24) N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-플루오로-N,2-디메틸인돌-3-카르복사미드 염산염. 융점 266∼268℃(분해).
(25) 5-플루오로-N-(4-피페리딜)인돌-3-카르복사미드. 융점 235∼237℃(분해).
(26) 5-히드록시-2-메틸-N-(4-피페리딜)인돌-3-카르복사미드 1수화물. 융점 190∼196℃(분해).
(27) N-(1-시클로헥실-2-피롤리디닐메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 159∼163℃.
(28) 5-플루오로-N-(1-이소부틸-2-피롤리디닐메틸)-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 156∼159℃.
(29) N-(1-부틸-2-피롤리디닐메틸)-5-플루오로-2-메틸인돌-3-카르복사미드. 융점 160∼163℃.
(30) N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-플루오로-2-메틸-1-페닐인돌-3-카르복사미드. 융점 129∼131℃.
(31) N-(1-벤질-4-피페리딜)-5-플루오로-1-(p-플루오로페닐)-2-메틸인돌-3-카르복사미드.
(32) 5-플루오로-2-메틸-N-(4-피페리딜)인돌-3-카르복사미드. 융점 206∼207℃.
본 발명은 상기 언급된 상세한 설명 및 실시예에서 충분히 검토되었지만, 본 발명의 범위 및 요지를 벗어나지 않는 범위내에서 여러 가지 변화 및 수정이 가능하다.

Claims (5)

  1. 하기식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 관능적 유도체와 하기식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 인돌-3-카르복사미드 유도체, 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염 또는 그의 수화물의 제조방법.
    Figure kpo00009
    (상기식에서, R1은 수소원자, C1∼4알킬기, 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤젠고리상에서 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 페닐-C1∼4알킬기이고 : R2는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : R3는 수소원자, 할로겐 원자, C1∼4알킬기, 히드록시기 또는 C1∼4알콕시기이고 : R4는 수소원자, C1∼4알킬기, C3∼7시클로알킬기, 알릴기 또는 벤젠고리상에서 할로겐원자 또는 α-탄소상에서 메틸기로 임의 치환될 수 있는 벤질기이고, : R5는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : m은 0또는 1이고 : n은 1 내지 3의 정수이다.)
    Figure kpo00010
    (상기식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)
    Figure kpo00011
    (상기식에서, R4가 수소원자인 경우를 제외하면 가 기호는 상기에 정의한 바와 같다).
  2. 하기 식(Ⅳ)의 화합물을 브롬화 수소산으로 처리하는 것을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 인돌-3-카르복사미드 유도체, 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염 또는 그의 수화물의 제조방법.
    Figure kpo00012
    (상기식에서, R1은 수소원자, C1∼4알킬기, 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐-C1∼4알킬기이고 : R2는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : R3는 수소원자, 할로겐원자, C1∼4알킬기, 히드록시기 또는 C1∼4알콕시기이고 : R4는 수소원자이며 : R5는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : m은 0 또는 1이고 : n은 1 내지 3의 정수이다.)
    Figure kpo00013
    (상기식에서, R4 a는 메틸기 또는 벤질기이고 : 다른 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)
  3. 하기 식(Ⅴ)의 화합물을 촉매 수소화시키는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 인돌-3-카르복사미드 유도체, 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산 부가염 또는 그의 수화물의 제조방법.
    Figure kpo00014
    (상기식에서, R1은 수소원자, C1∼4알킬기, 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐-C1∼4알킬기이고 : R2는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : R3는 수소원자, 할로겐원자, C1∼4알킬기, 히드록시기 또는 C1∼4알콕시기이고 : R4는 수소원자이며 : R5는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : m은 0 또는 1이고 : n은 1 내지 3의 정수이다.)
    Figure kpo00015
    (상기식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)
  4. 하기 식(Ⅵ)의 화합물을 하기 식(Ⅶ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 식(Ⅰ)의 인돌-3-카르복사미드 유도체. 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산 부가염 및 그의 수화물의 제조방법.
    Figure kpo00016
    (상기식에서, R1은 수소원자, C1∼4알킬기, 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤젠고리상에서 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐-C1∼4알킬기이고 : R2는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : R3는 수소원자, 할로겐 원자, C1∼4알킬기, 히드록시기 또는 C1∼4알콕시기이고 : R4는 C1∼4알킬기, C3∼7시클로알킬기, 알릴기 또는 벤젠고리상에서 할로겐원자 또는 α-탄소상에서 메틸기로 임의 치환될 수 있는 벤질기이고, : R5는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : m은 0 또는 1이고 : n은 1 내지 3의 정수이다.)
    Figure kpo00017
    (상기식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)
    Figure kpo00018
    (상기식에서, R4 b는 수소원자를 제외하고는 상기 R4의 정의와 같고 : X는 반응성원자 또는 기이다.)
  5. 하기 식(Ⅷ)의 화합물과 알킬화제를 반응시키는 것을 특징으로 하기 식(Ⅰ)의 인돌-3-카르복사미드 유도체. 그의 약학적으로 수용할 수 있는 산부가염 또는 그의 수화물의 제조방법.
    Figure kpo00019
    (상기식에서, R1은 수소원자, C1∼4알킬기, 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐기 또는 벤젠고리상에서 할로겐원자로 임의 치환될 수 있는 페닐-C1∼4알킬기이고 : R2는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : R3는 수소원자, 할로겐 원자, C1∼4알킬기, 히드록시기 또는 C1∼4알콕시기이고 : R4는 수소원자, C1∼4알킬기, C3∼7시클로알킬기, 알릴기 또는 벤젠고리상에서 할로겐원자 또는 α-탄소상에서 메틸기로 임의 치환될 수 있는 벤질기이고, : R5는 수소원자 또는 C1∼4알킬기이고 : m은 0 또는 1이고 : n은 1 내지 3의 정수이다.)
    Figure kpo00020
    (상기식에서, 각 기호는 상기에 정의한 바와 같다.)
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