JPH04210967A

JPH04210967A - ２−ベンズアゼピン化合物

Info

Publication number: JPH04210967A
Application number: JP41927590A
Authority: JP
Inventors: Osamu Murakami; 修村上; Hiroshi Kitajima; 浩北嶋
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1990-12-18
Publication date: 1992-08-03

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］本発明は、中枢神経系に作用する
薬剤などの医薬として有用な新規２−ベンズアゼピン化
合物およびその塩ならびにそれらの化合物の合成中間体
に関する。［０００２］【従来の技術】特開昭６３−２３８０６９号公報にはコ
レシストキニン（ＣＣＫ）拮抗作用を有する３−アミノ
２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨｌ−
ベンズアゼピン化合物が、また、特開昭６２−２９８５
９１号公報には、アンギオテンシン転換酵素阻害活性を
有する（４Ｒ−（４α、７α、１２αβ）〕−７アミノ
ー３．４．　６．　７．　８．　１２ｂ−ヘキサヒドロ
６−オキソ−ＩＨ−（１，４）−チアシノー〔３，４ａ
〕〔２〕−ベンズアゼピン化合物が報告されている。［０００３］

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、様々な
生理活性ペプチドを医薬として用いる場合、パイオアベ
ラビリティ−の低さ、生体内酵素による分解などから不
利な点が多いことに注目し、これらの欠点を補うべく新
規な非ペプチド性ペプチドミメティクスの探索を行なっ
てきた。［０００４］

【課題を解決するための手段】本発明者らの探索研究の
結果、非ペプチド化合物である２−ベンズアゼピン化合
物がアポモルフイン増強作用、抗痙中作用、ＣＣＫ拮抗
作用などの中枢神経系に対する有意の作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は一般式

【５】〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、水酸基、アルキル基、
ハロアルキル基またはアルコキシ基を示す。Ｒ２は−Ｃ
Ｈ２Ｃ０Ｎ（Ｒ４）　（Ｒ５）により表わされる基（こ
こで、Ｒ４，Ｒ５は同一または異なって水素、アルキル
基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を示すか、
互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成
する基を示す。）を示す。Ｒ３は水素、アルキル基、ア
リール基またはヘテロアリール基を示す。Ｘは酸素また
は硫黄を示す。〕により表わされる２−ベンズアゼピン
化合物またはその塩に関する。［０００５］さらに、本発明は一般式

【６】〔式中、Ｒ６は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚ　（ここで、Ｚは水素、アルキル基また
はアラルキル基を示す。）により表わされる基を示し、
Ｒ１，Ｒ３およびＸは前記で定義した通りである。〕に
より表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその塩
、［０００６］一般式

【７】（式中、Ｒ７はアルカノイル基またはアロイル基を示し
、Ｒ１およびＲ２は前記で定義した通りである。）によ
り表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその塩、［０００７］および一般式（Ｉ）〜（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化
合物の合成中間体として有用な一般式

【８】〔式中、Ｒ８は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚもしくは−ＣＨ２ＣＯＮ　（Ｒ４）　　
（Ｒ５）　にこで、Ｚ、Ｒ４およびＲ５は前記で定義し
た通りである。）を示し、Ｒ１は前記で定義した通りで
ある。〕により表わされる２−ベンズアゼピン化合物も
しくはそのアミノ基が保護された化合物またはそれらの
塩に関する。［０００８１本発明の一般式（Ｉ）、　（ＩＩ）、（Ｉ
Ｉ■）および（ＩＶ）の化合物を含む本明細書における
各記号の定義をさらに詳しく説明すると、ハロゲンとは
塩素、臭素、フッ素などである。アルキル基とはメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシルなどの炭素数１〜８個のアルキル基で不
飽和結合（二重結合、三重結合）を有していてもよい。また、シクロペンチル、シクロアルキルも含まれる。ハ
ロアルキル基とは、前記アルキル基に１〜５個のハロゲ
ンが置換したものであり、トリフルオロメチル、２゜２
．２−トリフルオロエチル、２．　２．　３．　３−テ
トラフルオロプロピル、２．　２．　３．　３．　３−
ペンタフルオロプロピルなどがあげられる。アルコキシ
基とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオ
キシ、シクロヘキシルオキシなどの炭素数１〜８個のア
ルコキシ基で環状のものも含む。アリール基またはへテ
ロアリール基とは芳香環上にハロゲン、水酸基、アミノ
、ニトロ、シアノ、アルキル基、ハロアルキル基、アル
コキシ基から選ばれる置換基を少なくとも１個有してい
てもよいフェニル、■−ナフチル、２−ナフチル、２−
フリル、３−チエニル、２．　３．４−ピリジル、２−
ピリミジニル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、２
−ベンズイミダゾリルなどである。アラルキル基または
ヘテロアラルキル基としては炭素数１〜６個のアルキル
基に前述のアリール基またはへテロアリール基が少なく
とも１個置換したものであり、ベンジル、ジフェニルメ
チル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、フルフリル、２−テニル、ピリジル
メチル、２−ピリミジニルメチル、２−チアゾリルメチ
ル、２−ベンズイミダゾリルメチルなどである。Ｒ４お
よびＲ５が互いに結合して形成する複素環としては１−
ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジ
ニルなどがあげられ、これらはアルキル、アラルキル、
オキソなどによって置換されていてもよい。Ｒ７のアル
カノイル基とは炭素数１〜６個のアルキルカルボニル基
で環状のものも含み、さらにハロゲンで置換されてもよ
く、たとえばアセチル、クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ヘキ
サノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシル
カルボニルが例示される。アロイル基とは前述のアリー
ル基を有するアリールカルボニル基でその芳香環上にさ
らに置換基を有してもよく、ベンゾイル、ナフトイル、
クロロベンゾイルなどがあげられる。一般式（ＩＶ）の
化合物において、アミノ基が保護された化合物とは、ア
ミノ基が通常の保護基により保護された化合物を指し、
これら保護基とはメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニルなどの炭素数１〜６個
のアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
、３−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジク
ロロベンジルオキシカルボニルなどの芳香環上に少なく
とも１個のハロゲン、ニトロ、アルコキシなどを有して
いてもよいアラルキルオキシカルボニル基、メタンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−）ルエンスルホニル
などのスルホニル基またはフタルイミド、マレイミド、
スクシンイミド、シクロヘキシルジカルボキシイミドな
どのイミド基があげられる。［０００９］前記一般式（Ｉ）、　（ＩＩ）、　（Ｉ　
Ｉ　Ｉ）および（ＩＶ）の化合物はベンズアゼピン骨格
の４位に不斉炭素を有しており、本発明はそれら化合物
の光学的に純粋な活性体（８体およびＲ体）、ラセミ体
のいずれも包含する。また、本発明のいくつかの化合物
は無機酸または有機酸との酸付加塩を形成しうるし、ま
た水和物、溶媒和物としても存在しうる。［００１０］本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は
、一般式

【９】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式Ｒ”　＝Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（Ｖ）（式中、各記号は前記と同義である。）により表
わされる化合物とを反応させるか、一般式

【１０】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物と一般式％式％（）（ここで、Ｙｌはハロゲンを示し、他の各記号は前記と
同義である。）により表わされる化合物を反応させるこ
とにより製造される。［００１１１一般式（Ｉｖ−ａ）の化合物と一般式（Ｖ
）の化合物との反応は、不活性溶媒中、冷却下から加温
下に行なわれる。一般式（ＩＩ−ａ）の化合物と一般式
（ＶＩ）の化合物との縮合反応は、脱酸剤の存在下、不
活性溶媒中、冷却下から加温下に行なわれる。ここで用
いられる脱酸剤としては、たとえば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ土類金属塩、炭酸水素ナト
リウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、水素化リチウムなどの水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３
級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの有機塩基などがあげられる
。また、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、
ベンジルトリエチルアンモニウムヨードダイドなどの相
関移動触媒を用い、水とその他の有機溶媒との混合溶媒
中で反応を行なう場合には、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ金属を使うこともできる
。［００１２］さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式

【化１１】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物またはその反応性誘導体と一般式％式％）により表わされる化合物とを反応させることにより製造
することができる。［００１３］上記のアミド化反応は、それ自体公知のア
ミド化法あるいはペプチド合成法などが準用できる。た
とえば、一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物が遊離のカルボン
酸の場合、そのアミド化反応は、ジシクロへキシルカル
ボジイミド、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化
リンなど）、ジフェニルホスホリルアジド、２−クロロ
Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイトートリプチルアミン
系（自由法）などの縮合剤の存在下に、不活性溶媒中あ
るいは無溶媒で、冷却下または室温ないし加温下に行な
われる。一般式（ＩＩ−ｂ）のカルボン酸の反応性誘導
体が酸ハライド（酸クロリド、酸プロミドなど）あるい
は混合酸無水物（低級アルキル炭酸混合酸無水物、アル
キルリン酸混合酸無水物など）の場合、その反応は、不
活性溶媒中あるいは無溶媒で、好ましくはトリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニ
リンなどの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸
アルカリ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存
在下に、冷却下から加温下に行なわれる。さらに、反応
性誘導体としては低級アルキルエステル（メチルエステ
ル、エチルエステルなど）あるいは、いわゆる活性工ス
テル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クロロベンジ
ルエステル、ｐ−クロロフェニルエステル、コハク酸イ
ミドエステル、ベンゾトリアゾールエステルなど）を用
いる場合、反応は、不活性溶媒中あるいは無溶媒で室温
から加温下によって行なわれる。以上に述べたアミド化
反応に用いられる不活性溶媒としては、ヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
、酢酸エステルなどのエステル類、アセトンなどのケト
ン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ルなどのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのア
ミド類、アセトニトリルジメチルスルホキシド、水など
があげられ、反応に応じて適宜選択することができる。［００１４］一般式（ＩＶ−ａ）の化合物を含む一般式
（ＩＶ）の化合物は、一般式

【１２】（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされ
る化合物のアミノ基が保護された化合物にパラホルムア
ルデヒド、あるいはホルムアルデヒド、あるいはメチラ
ールなどを作用させることにより、環化反応を行ない合
成される。［００１５］環化反応は無溶媒中、または燐酸、ピロリ
ン酸、ポリ燐酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などの酸性溶媒中、またはジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素などの適当な溶媒中
、硫酸あるいはパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存
在下、室温ないし加熱下に進行する。［００１６］また、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は一
般式（ＶＩＩＩ）の化合物のアミノ基がアルカノイル基
またはアロイル基でアシル化された化合物を同様の環化
反応に付することにより合成される。さらに、一般式（
Ｉ　ＩＩ）の化合物は一般式（ＩＶ）の化合物と一般式
Ｒ７０Ｈ（ＩＸ）（式中、Ｒ７は前記と同義である。）により表わされる
カルボン酸またはその反応性誘導体を前述したアミド化
反応を準用することによっても合成される。カルボン酸
の反応性誘導体は前述したものに加えて、その対称酸無
水物も含むことができる。［００１７］一般式（ＶＩＩＩ）の化合物に一般式（Ｖ
）の化合物を反応させたのち、同様の反応に付すことに
より、一般式（Ｉ）の化合物が製造される。一般式（Ｉ
Ｉ−ａ）、　（ＩＩ−ｂ）の化合物を含む一般式（■■
）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物（ただし、Ｒ８
は−ＣＨ２ＣＯＮ　（Ｒ”　）　　（Ｒ６）により表わ
される以外の基を示す。）に一般式（Ｖ）の化合物を反
応させることにより製造される。これらの反応条件は前
記と同義である。［００１８］一般式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、一般式（
ＩＩ）の化合物でＲ６が水素の化合物と一般式％式％（
）（ここで、Ｙ２はハロゲンを示し、Ｚは前記と同義であ
る。）により表わされる化合物を反応させ、ついで脱カ
ルボキシ保護反応に付すことにより製造される。［００１９］脱力ルボキシ保護基反応は、酸（塩酸、臭
化水素酸、臭化水素酸−酢酸、トリフルオロ酢酸、メタ
ンスルホン酸など）あるいはアルカリ（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物）で処
理するか、パラジウム炭素、酸化白金などを触媒として
接触的水素分解を行なうなどの有機合成化学上よく知ら
れた方法により行なわれる。

【００２０】また、本発明化合物中、Ｒ２，Ｒ６および
Ｒ８においてアルキル基またはアラルキル基を示す化合
物は、これらＲ２，Ｒｅ、Ｒ８が水素である化合物をア
ルキル化またはアラルキル化することにより製造される
。［００２１］以上、各工程で得られる反応生成物は再結
晶法、カラムクロマトグラフィーなどの有機合成化学上
よく知られた精製法を用いることにより容易に行なわれ
る。なお、望む絶対配置を持つ立体異性体はＳおよびＲ
の絶対配置を持つフェニルアラニン誘導体を用いるか、
各工程で得られる反応生成物を分割することにより製造
することができる。また、このようにして得られた本発
明の化合物のいくつかは常法により無機酸（塩酸、臭化
水素酸、燐酸、硫酸、硝酸など）または有機酸（マレイ
ン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、Ｐト
ルエンスルホン酸など）と処理することにより、対応す
る酸付加塩とすることができる。［００２２］本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（
Ｉ　Ｉ　Ｉ）はアポモルフインで誘発されたマウスの運
動景を増加させる作用、抗痙撃作用またはＣＣＫ拮抗作
用を有することから、たとえば中枢作用薬などの医薬と
して有用である。［００２３１本発明化合物を医薬として用いる場合、そ
れ自体あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤などの形態で経口または非経口的に投与す
ることができる。投与量は対象疾患、症状あるいは用い
る化合物により異なるが、経口投与の場合、通常、成人
−日当り１〜５００ｍｇ程度である。［００２４］また、一般式（ＩＶ）の化合物は一般式（
Ｉ）〜（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物の合成中間体として有用
であり、一般式（ＩＩ）、　（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物も
合成中間体として使用しうる。［００２５］　　（実　施　例　〕以下、実施例により
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。［００２６］実施例１公知の方法を準用して得られるＮ−フタロイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンアミド２３０ｇとパラホルムアルデヒド
２４．６ｇをピロリン酸２．３ｋｇに懸濁させ、１００
℃にて３時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、クロロホ
ルムにて抽出後、クロロホルム層を炭酸水素ナトリウム
水、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで油層を乾燥
し、濾過、減圧濃縮し、得られる残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製することにより、４（Ｓ
）−フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒドロ３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン１１０ｇを得る。融点
２１９〜２２３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）、２．９７　
（ｄｄ　　２Ｈ，Ｊ＝４．　１３Ｈｚ）　、　４．　０
　（ｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　４．　２　（
ＬＨ）、　　４．　７８　（ｄｄ　　２Ｈ，Ｊ＝４．　
１３Ｈｚ）　、　　５．　０　（ｄｄ　　２Ｈ，Ｊ４、
　１３Ｈｚ）　、　　６．　７１　（ＬＨ）　、　　７
．　２−７．　３５（４Ｈ）　、　７．７−７、９　（
４Ｈ）［００２７］同様にして、Ｎ−フタロイル−Ｄ−
フェニルアラニンアミド４２．１ｇとパラホルムアルデ
ヒド４．７３ｇを用いると４（Ｒ）−フタルイミド−１
゜２、４．　５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン３−オン１７．８ｇが得られる。融点２１２〜２１
８℃ ［００２８］実施例２４（Ｓ）−フタルイミド−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１８５ｇをメ
タノール２０００ｍ１に懸濁させ、ヒドラジン１永和物
６０ｇを室温で加え、反応液を２時間還流させ、析出し
てくる結晶を濾去後、濾液を減圧濃縮する。残査を水に
溶解させ、酢酸を加えて水層を酸性にする。析出してく
る物質を再度濾去し、濾液を減圧濃縮する。残査に濃ア
ンモニア水を加え、析出する結晶を濾取することにより
、４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３９ｇを得る。融点２１２〜２１５℃。　〔α）Ｄ＝＋１２２°　（Ｃ
１、ジメチルホルムアミド）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　１．８０
（ｓ、　　２Ｈ）　、　　２．　８２−３．　１５　（
ｍ、　　２Ｈ）　、　　３゜９１−４．　２１　　（ｍ
、　　３Ｈ）　、　　４．　７　（ｄｄ　　ＩＨ，Ｊ＝
１６Ｈｚ、６Ｈｚ）、６．７５　（ｂｓ　　ＩＨ）、７
゜０−７．２２　（４Ｈ）［００２９］　４　（Ｒ）−フタルイミド−１，２，４
，５テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オ
ン１５ｇとヒドラジン１水和物４．９ｇを用いて同様の
反応に付すことにより、４−（Ｒ）−アミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３．４ｇを得る。融点２０８〜２１０℃。　〔α〕
Ｄ＝１２８°　（Ｃ＝１、メタノール）［００３０１実
施例３４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．７６ｇをクロロ
ホルム１８ｍ１に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム２．１
ｇの水溶液２０ｍ１を室温にて加える。０℃にてベンジ
ルオキシカルボニルクロライド１．７ｍｌを加え、激し
く攪拌する。反応液を室温に戻し、３時間撹拌後、クロ
ロホルム層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、減
圧濃縮し、残査を酢酸エチル−イソプロピルエーテルか
ら結晶化させると、４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２ベ
ンズアゼピン−３−オン２．７５ｇが得られる。融点１
９５〜１９６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　２．８
−３゜４　（２Ｈ）　、　　３．　９４　（ｄｄ、　　
ＬＨ，Ｊ＝７．　３Ｈｚ。１６、　６Ｈｚ）　、　４．　７３−５．　１３　（３
Ｈ）　、　　５．　１３　（ｓ、　　２Ｈ）　、　　６
．　１　（ｂｓ、　　ＬＨ）　、　　６．　７５　（ｂ
ｓ、　　ＬＨ）、　　７．　０−７．　３２　　（４Ｈ
）、　　７．　３８（ｓ、　　５Ｈ）〔α）Ｄ＝＋１３８°　（Ｃ＝１．０、クロロホルム）
［００３１］実施例４４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン４０ｇと炭酸カリウム３５．６ｇをジメチルホルム
アミド４００ｍ１に溶解させ、室温下、激しく攪拌しな
がらブロモ酢酸エチル３２．４ｇを加える。−昼夜撹拌
後、無機物を濾去し、濾液を減圧濃縮後、氷水と酢酸エ
チルに分配させる。酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮する。得られ
る残査をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム）にて精製することにより、４（Ｓ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−１，２゜４
．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５酢
酸工チルエステル４５ｇが得られる。融点８０〜８２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　１．１６
（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ＝７．　４Ｈｚ）、　　３．　０４
　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．　５５　（ｍ、　　Ｌ
Ｈ）、　　３．　８７　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ１７Ｈｚ）
、４．４４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。４、　１５　（ｍ、　　２Ｈ）、　　５．　１４　（ｓ
、　　２Ｈ）、　４．　０４　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝２
０Ｈｚ）、　　５．　２５−５．　３１（２Ｈ）、　　
６．　１７　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝５．　９Ｈｚ）。７、　０−７．　２６　（４Ｈ）　、　　７．　３−７
．４　（５Ｈ）［００３２］実施例５４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ペンズ
アゼピン−５−酢酸エチルエステル３５ｇをメタノール
３５０ｍ１に溶解し、水冷下、アンモニアガスを飽和状
態になるまでゆっくりと吹き込む。反応温度をゆっくり
室温まで戻し、−昼夜放置後、反応液を減圧濃縮する。得られる残査に酢酸エチルを加えて結晶化し、濾取する
と、４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３オ
キソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−５−アセトアミド３１ｇが得られる。融点
１２７〜１２８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　２．８
−３゜４５　（２Ｈ）、３．７２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）。４．４０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．１７　（
ｓ。２Ｈ）　、　　５．　２８　　（ｍ、　　ＬＨ）　、　
　５．　７５　　（ｂｓ、　　ＬＨ）　、　　６．　２
０　（ｂｓ、　　ＬＨ）　、　　６．　１５　（ｄ、　
　ＬＨ。Ｊ＝６Ｈｚ）　、　　７．　０−７．　２　（４Ｈ）　
、　　３７　（ｓ、　　５Ｈ）［００３３］実施例６４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−５−アセトアミド３０．６ｇを酢酸−エタノ
ール（１：　１）　２００ｍｌに溶解し、１０％パラジ
ウム炭素１０ｇを加え、室温にて水素ガスを吹き込み接
触還元を行なう。反応完結後、パラジウムを除去し、濾
液を濃縮することにより、４（Ｓ）−アミノ−３−オキ
ソ１、　２．４．　５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−５−アセトアミド酢酸塩３１ｇを無定形品
として得る。この工程で得られる酢酸塩６．０ｇをテト
ラヒドロフラン９０ｍ１に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリ
ン２゜４ｍｌを加える。反応液にフェニルイソシアネー
ト３゜２ｇを加え、−昼夜撹拌する。析出した結晶を除
去後、濾液を濃縮し、酢酸エチルから結晶化する。粗結
晶をメタノール−酢酸エチルから再結晶することにより
、Ｎ〔４（Ｓ）　−２−カルバモイルメチル−３−オキ
ソ１、　２．４．　５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−４−イル〕−Ｎ′−フェニル尿素１．９ｇ
を得る。融点１８７〜１８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ；ｐｐｍ）、２．８０
２、　８７　（ＬＨ）、　　３．　３１−３．　３８　
（ＬＨ）。３、６２　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ２）　、　４．
　０８　（ｄ。ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２７　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ）　、　　５．　２６　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ）　、　　５．２８−５．３３　（ＩＨ）、６．
７５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　　６．　９０　　
（ＬＨ）、　　７．　２１−７．　２５　　（７Ｈ）　
、　　７．　４−７．　４５　（３Ｈ）　、　　９．　
０４　（ｓ、　　ＬＨ）［００３４］実施例７４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１８．１ｇをクロロ
ホルムに懸濁させ水冷下、トリエチルアミン１４．４ｍ
ｌと炭酸ジ第３級ブチル２４．７ｇを加え、４時間攪拌
を行なう。クロロホルム層を１０％クエン酸水溶液、食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、
濾液を減圧濃縮し、エーテル−石油エーテルから結晶化
することにより、４（Ｓ）−第３級ブトキシカルボニル
アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−３−オン２５・９ｇを得る。融点１６７
〜１６８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　１．４５
（ｓ、　　９Ｈ）　、　　２．　９５−３．　５０　（
２Ｈ）　、　　３．　９５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ、
１６Ｈｚ）、４．８７　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ
、１６Ｈｚ）、５．０　（ＩＨ）。５、　８０　　（ｂｓ、　　ＬＨ）、　　６．　６５　
　（ｂｓ、　　ＬＨ）。７、　０−７．　２　（４Ｈ）［００３５］実施例８４（Ｓ）−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミ
ド酢酸塩３．０ｇをテトラヒドロフラン３０ｍ１に懸濁
し、Ｎ−メチルモルホリン１．２ｍｌを加え撹拌する。反応液にパラトリルイソシアネート２．０ｇを加え、室
温にて一昼夜撹拌する。析出する結晶を濾過し、濾液を
減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製
後、減圧濃縮した残査にイソプロピルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取することにより、Ｎ−（４−（Ｓ）
２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１，２，４゜５
−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル
〕−Ｎ′−４−トリル尿素１．４ｇを得る。融点１４４
〜１５０℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　
２．２１（ｓ、　　３Ｈ）　、　　２．　８２−２．　
８７　（ＩＨ）　、　　３．　３２３、　３７　（ｍ、
　　ＩＨ）　、　　３．　６０　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝
１７Ｈｚ）、４．０８　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、
４゜２７　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５
．　２５　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、６．７
５　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、　　７．　０２−
７．　３０　（９Ｈ）　、　　７．　４３　（ｓ、　　
ＩＨ）　、　　８．　９２　（ｓ、　　ＩＨ）［００３
６］実施例９４−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミドトリ
フルオロ酢酸塩２・９ｇをテトラヒドロフランに懸濁し
、トリエチルアミン１．２ｍｌにて中和する。水冷下、
メチルイソシアナート０．６０ｍ１を加え攪拌する。反
応液を徐々に室温に戻し、−昼夜撹拌を行なう。析出してくる結晶を濾取し、熱エタノールに懸濁して結
晶を洗浄、室温に戻して結晶を濾取することにより、Ｎ
〔２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１，２゜４．
５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４イル
〕−Ｎ′−メチル尿素１．４ｇを得る。融点２３４〜２
３６℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ；　ｐｐｍ）：　２．
３８（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）　、　　２．　７５
−３．　３８　　（２Ｈ）、３．６０　　（ｄ、ＬＨ，
Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．０５（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）　、　　４．　２５　（ＬＨ）　、　　５゜１５　
　（ｍ、　　ＩＨ）、５．１８　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ
＝１５Ｈｚ）　、　　６．　２−６．　４　（２Ｈ）　
、　　７．　０−７．　２０　（４Ｈ）、７．３５　（
ＩＨ）［００３７］実施例１０４−アミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−アセトアミドトリ
フルオロ酢酸塩２．５ｇをテトラヒドロフラン４０ｍ１
に懸濁し、室温にて激しく撹拌しながらトリエチルアミ
ン１ｍｌを加える。１０分後、メタトリルイソシアネー
ト１．２ｇを加え、４時間撹拌する。析出する結晶を濾
取し、その結晶を熱メタノールにて洗浄することにより
、Ｎ−（２−カルバモイルメチル−３−オキソ−１゜２
、４．　５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン
４−イル）−Ｎ′−３−トリル尿素１．４ｇを得る。融点１４６〜１４９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ　、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　
２．２５（ｓ、　　３Ｈ）　、　　２．　７−３．　０
　（ＬＨ）　、　　３．　３−３゜５　（ＬＨ）　、　
　３．　６　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　　
４゜１０　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　４
．　２２　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２
５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　　５．　３　　
（ｍ、　　ＬＨ）　、　　６．　６５−６．　８０　　
（２Ｈ）、　　７．　０−７．　３　　（８Ｈ）、　　
７．　４０　　（ｂｓ、　　ＬＨ）　、　　８．　９２
　（ｓ、　　ＬＨ）［００３８］実施例１１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３．１ｇと６０％水素化ナトリウム０．４４ｇをジ
メチルホルムアミド３０ｍ１に溶解させ室温下、激しく
撹拌しながらヨウ化メチル２．４ｍｌを加える。−昼夜
攪拌後、減圧濃縮し、冷水と酢酸エチルに分配させる。酢酸エチル層を食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
、濾過、減圧濃縮する。得られる残査をシリカゲルクロ
マトにて精製することにより、４（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−２−メチル−１，２，４，５テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２．０
ｇを油状物として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．９２
　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、１２Ｈｚ）、３．０８
　（Ｓ。３Ｈ）、３．４６　　（ｄｄｌＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、７Ｈ
ｚ）、３．７９　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．
１４（ｓ、２Ｈ）、５．１８　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）。６．１９　（ｂｓ、　　ＩＨ）、７．０５−７．４２　
（９Ｈ）［００３９］実施例１２４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−３−オンｌ１ｇを２５％臭化水素−酢酸溶液
５０ｍ１に溶解させる。３時間後、イソプロピルエーテ
ルを加え、沈澱物をクロロホルム−炭酸水素ナトリウム
水溶液にて分配させる。クロロホルム層を食塩水にて洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、酢酸エチルに
て結晶化させることにより、４（Ｓ）−アミノ−２−メ
チル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オン５．５ｇを得る。融点１２３〜１
２６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．１５
　（ｂｓ、　　２Ｈ）　、　　２．　７６−３．４７　
（ｍ、　　２Ｈ）　、　　３．　０４　　（ｓ、　　３
Ｈ）、　　３．　７７　　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、　　４．　１５−４．　７０　　（ｍ、　　ＬＨ
）、　　５．　０３（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、
　　６．　７２−７．　４３（ｍ、　４Ｈ）［００４０］実施例１３４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オン３１ｇと６０％水素化ナトリウム４．４ｇ、臭化ベ
ンジル１３ｍ１を実施例１１と同じ操作に付すことによ
り、２−ベンジル−４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２ベ
ンズアゼピン−３−オン１８．１ｇを得る。融点９４〜
９５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　２．９
８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、１６Ｈｚ）、３．５
８　（ｄｄＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ、６Ｈｚ）、３．８０　
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２６　（ｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　　５．　０１　（ｄ、　　Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　　５．　０２（ｄ、　　ＬＨ
，Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　　５．　１５　（ｓ、　　２Ｈ
）　。５、　２７　（ｍ、　　ＬＨ）　、　　６．　２４　（
ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、　　６．　７６−７、
４４　（９Ｈ）［００４１１実施例１４２−ベンジル−４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベン
ズアゼピン−３−オンを実施例１２と同様の操作に付す
ことにより４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２゜
４．５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３
オンを得る。融点１２９〜１３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　２．２
６　（ｂｓ、　　２Ｈ）　、　　２．　８９−３．　５
２　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　３．　８２　（ｄ、　　
ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　４．　２５　（ｄ、　　Ｌ
Ｈ。Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　　４．　３１−４．　７２　　（
ｍ、　　ＩＨ）　。４、　９２　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　４
．　９７　（ｄ。ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、　　６．　６０−７．　３５　
　（ｍ、　　９Ｈ）［００４２］実施例１５４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇをベンゼン１０ｍ１に溶解させ、４−メチルフェニル
イソシアネート０．６６ｍ１を加える。析出する結晶を
濾取し、ベンゼンにて洗浄して４　（Ｓ）　−１−（２
−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ
−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３−（４−
メチルフェニル）尿素０．８０ｇを得る。融点２３８〜
２３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．２７
（ｓ、３Ｈ）、２．８９　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ
。１８Ｈｚ）　、　　３．　０６　（ｓ、　　３Ｈ）　、
　　３．　５６　（ｄｄ。ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１８Ｈｚ）、３．７８　（ｄ、ＬＨ
。Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．２７　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．４７　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈ
ｚ）　、　　６．　９３−７．　３４　（ｍ、　　１０
Ｈ）［００４３］実施例１６４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３．０
ｇと３−メチルフェニルイソシアネート２．３３ｇを実
施例１５と同じ操作に付すことにより、４　（Ｓ）　−
１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（
３−メチルフェニル）尿素２．２ｇを得る。融点１７８
〜１７９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．２７
（ｓ、　　３Ｈ）　、　　２．　８９　（ｄｄ、　　Ｌ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、　　１７Ｈｚ）　、　　３．　１０　
（ｓ、　　３Ｈ）　、　　３．　５７　（ｄｄ、　　Ｌ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、　　１７Ｈｚ）　、　　３．　８０　
（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．３０　（ｄ、Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ）。５．５５　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈｚ）
、６゜９０−７．　２５　（ｍ、　　８Ｈ）　、　　７
．　６２　（ｂｓ、　　ＩＨ）

【００４４】実施例１７４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．７８ｇを
実施例１５と同じ操作に付すことにより、４　（Ｓ）　
−１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３
（４−フルオロフェニル）尿素０．７０ｇを得る。融点
２２８〜２２９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．８９
　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．０７
　（Ｓ。３Ｈ）、３．５１　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７
Ｈｚ）　、　　３．　８０　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１７
Ｈｚ）　、　　５．　３１（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
、５．５１　　（ｄｄ、ＬＨ。Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．７０−７．３８　（ｍ、
９Ｈ）　、　　７．　５２−７．　８８　（ＬＨ）［０
０４５］実施例１８４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇをベンゼン３５ｍ１に溶解させ、３−クロロフェニル
イソシアネート０．６６ｍ１を室温下に加えた。１時間
後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトに
より精製し、４　（Ｓ）　−１−（２−メチル−３−オ
キソ１、　２．４．　５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン−４−イル）−３−（３−クロロフェニル
）尿素０．８６ｇを無定形品として得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２，９１
　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ、１８Ｈｚ）、３．１
２　（ｓ。３Ｈ）、３．５１　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１８
Ｈｚ）、３．８４　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
５．３２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．５３　（ｄ
ｄ、ＬＨ。Ｊ＝５Ｈｚ、１４Ｈｚ）、６．８０−７．３２　（ｍ、
８Ｈ）、７．４２　　（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．７５　
　（ｂｓ。ＬＨ）［００４６］実施例１９４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇとクロロフェニルイソシアネート０．６６ｍ１を実施
例１５と同じ操作に付すことにより、４　（Ｓ）　−１
（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（２
−クロロフェニル）尿素０．７０ｇを得る。融点２２１
〜２２５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．９５
　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
０８　（Ｓ。３Ｈ）、３．５４　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１７Ｈ
ｚ）　、　　３．　８１　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）　、　　５．　２８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
５．５２　（ｄｄ、ＬＨ。Ｊ＝６Ｈｚ、　　１３Ｈｚ）　、　　６．　７０−７．
　３３　（ｍ、　　８Ｈ）　、　　７．　４４　（ｂｓ
、　　ＩＨ）　、　　８．　０２　　（ｄｄ、　　ＩＨ
，Ｊ＝２Ｈｚ、８Ｈｚ）［００４７］実施例２０４（Ｓ）−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．１
ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．６６ｍ１を
実施例１５と同じ操作に付すことにより、４　（Ｓ）　
−１（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３
（４−クロロフェニル）尿素ｏ、８０ｇを得る。融点２
２８〜２３０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　２．９
０　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．０
８　（ｓ。３Ｈ）、３．５０　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７
Ｈｚ）　、　　３．　８１　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１８
Ｈｚ）　、　　５．　３０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）
、５．５１　（ｄｄ、ＬＨ。Ｊ＝５Ｈｚ、　　１３Ｈｚ）　、　　６．　９５−７．
　２９　（ｍ、　　９Ｈ）　、　　７．　８４　（ｂｓ
、　　ＬＨ）［００４８］実施例２１４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと２−クロロフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（２−クロロフェニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１
９２〜１９３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　３．０２
　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．６２
　　（ｄｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、　　１７Ｈｚ）　
、　　３．　８３　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、
４．２９　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　　５
．　０３　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　　５
．　０８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．６４　（ｄ
ｄ、ＬＨ。Ｊ＝５Ｈｚ、１２Ｈｚ）、６．７２−７．３８　（１４
Ｈ２，ｍ）、８．０５　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ、
８Ｈ２）［００４９］実施例２２４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと４−メチルフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１８と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
■−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（４−メチルフェニル）尿素０．９０ｇを無定形晶とし
て得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．２５
（ｓ、３Ｈ）、２．９６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ
。１７Ｈｚ）、３．６８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１
７Ｈｚ）　、　　３．　７９　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ）　、　　４．　２６　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１
５Ｈｚ）　、　　５．　００　（ｄ、　　ＩＨ。Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０７　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．５３　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈ
ｚ）　、　　６．　７１−７．　２８　（１５Ｈｚ、　
ｍ）［００５０１実施例２３４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと３−メチルフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、１−（２
メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３−（３メチル
フエニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１７５〜１７６
℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．２０
（ｓ、３Ｈ）、２．９６　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ
。１８Ｈｚ）、３．６０　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−７Ｈｚ、１
４Ｈｚ）　、　　３．　８０　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１
７Ｈｚ）　、　４．　２８　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１５
Ｈｚ）　、　　５．　０６　（ｄ、　　ＬＨ。Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１２　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．５３　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１４Ｈ
ｚ）　、　　６．　６５−７．　２５　　（１３Ｈｚ、
　ｍ）　　７．　５０（ｂｓ、　　ＬＨ）［００５１１実施例２４４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０１
８０ｇと４−フルオロフェニルイソシアネート０．３４
ｍ１を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ
）−１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４゜５−
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）
−３−（４−フルオロフェニル）尿素０．６０ｇを得る
。融点１３６〜１４０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　２．９
８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．５
７　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．８
１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、４．２６　（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０３　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝
１５Ｈｚ）、５．１１（ｄ、ＬＨ，１７Ｈｚ）、５．５
８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．６６
−７．３１　（１４Ｈｚ。ｍ）　、　　７．　３２−７．　８０　（ｂｒ、　　Ｌ
Ｈ）［００５２］実施例２５４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと４−クロロフェニルイソシアネート０．４０ｇ
を実施例１５と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）１
−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラ
ヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）−３（
４−クロロフェニル）尿素０．９０ｇを得る。融点１３
５〜１３６℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　２．
９８　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１６Ｈｚ）、３．
５４　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、　　１６Ｈｚ）
　、　　３．　８３　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）
、４．２５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　　５．
　０５　（（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　　５
．　１６　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．
　５８　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、　　１３Ｈ
ｚ）　、　　６．　７２−７．　３２　（１４Ｈｚ、　
ｍ）　、　７．４８−８．　１２　（ｂｒ、　　ＬＨ）
［００５３］実施例２６４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン０゜
８０ｇと３−クロロフェニルイソシアネート０．３４ｍ
１を実施例１８と同じ操作に付すことにより、４（Ｓ）
１−（２−メチル−３−オキソ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル）３−
（３−クロロフェニル）尿素１．０ｇを無定形晶として
得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、ＴＭＳ　；　ｐｐｍ）：　３．０
０　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
５４　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１７Ｈｚ）、３．
８４　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．２９　　（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．０６　　（ｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．１２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、５．５７　　（ｄｄ、ＩＨ。Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、６．７１−７．３２　　（１
３Ｈ２，ｍ）、７．４０　　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）
、７．４３−７．６６　　（ｂｒ、ＬＨ）［００５４］実施例２７無水酢酸１５ｍ１に４（Ｓ）−アミノ−１，２，４，５
テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン３
．５ｇを撹拌しながら加え溶解させた。１５分後、エー
テルを加えて結晶化させ、４（Ｓ）−アセトアミド１、
　２．４．　５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−３−オン２．８ｇを得る。融点２０８〜２１０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．０５
（ｓ、３Ｈ）、２．９４　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ
。１７Ｈｚ）、３．５０　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１
６Ｈｚ）、３．９５　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、１
７Ｈｚ）、４．９０　　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ、１
７Ｈｚ）　、　　５．　２７　（ｍ、　　ＬＨ）　、　
　６．　６０−７．　３０　（６Ｈ）、　〔α）　Ｄ＝
＋２３８°　（Ｃ＝１、クロロホルム）同様にして、４
（Ｒ）−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ
−２−ベンズアゼピン−３−オン１．５ｇを用いると、
　（Ｒ）−アセタミド−１，２，４，５テトラヒドロ−
３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン１．３ｇが得られ
る。融点２１１−２１２℃、　〔α〕Ｄ＝−２４１°　
（Ｃ−１、クロロホルム）［００５５］実施例２８４（Ｓ）−アミノ−２−ベンジル−１，２，４，５−テ
トラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２゜
９ｇを実施例２７と同じ反応に付すことにより、４（Ｓ
）−アセトアミド−２−ベンジル−１，２，４，５テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン２．０
ｇを得る。融点１１７〜１１８℃ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，
ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．９
３　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ。１７Ｈｚ）、３．５４　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、１
７Ｈｚ）　、　　３．　８０　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）　、　４．　２９　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１５
Ｈｚ）　、　　５．　０４　（ｄ、　　ＬＨ。Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．０４　　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）　、　　５．　４５　（ｍ、　　ＩＨ）　、　　６
．　７５−８．　３０　（９Ｈ）［００５６］実施例２９４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキ
ソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズ
アゼピン−５−酢酸エチルエステル２８ｇを酢酸３０ｍ
１に溶解させ、３０％臭化水素−酢酸溶液１１０ｍ１を
室温にて加える。２時間後、イソプロピルエーテル４０
０ｍ１を加え、析出する油状物をイソプロピルエーテル
でデカンテーションし、残査を酢酸エチルと飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に分配させる。酢酸エチル層を食塩水
にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトにより精製して、４（Ｓ）−ア
ミノ−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３
Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−酢酸エチルエステル７゜
５ｇを得る。融点９８〜１００℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ　；ｐｐｍ）：　２．１８
（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、　　２．　３８　（
ｂｓ、　　ＬＨ）　。２、　８０−３．　１８　（ＬＨ）　、　　３．　２２
−３．４８　（ＩＨ）　、　　３．　８７　（ｄ、　　
ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ）　、　　３．　９６（ｄ、　　Ｌ
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　４．　１２　（ｑ、　　ＬＨ
，Ｊ６Ｈｚ）、４．５２　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７Ｈｚ
）。５、　２４　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　　
６．　９２−７゜０８（４Ｈ）［００５７］

【発明の効果】

薬理実験例１：アポモルフイン運動量に対する作用雄性
ｄｄＹマウスを１群３匹（１用量につき２群）として用
いた。被検液を腹腔内投与して３０分後に、アポモルフ
イン塩酸塩０．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、直後より３
０分間の運動量をオートメックス（米国コロンバス社製
）を用いて測定した。効果の判定は対照群との間で有意
性を検討した。本発明の化合物中、Ｎ−〔２−カルバモ
イルメチル−３−オキソ−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル〕−Ｎ′３−
トリル尿素は３０ｍｇ／ｋｇの用量にて対照群と比較し
て２．５倍の運動量の増加を示した。［００５８］薬理実験例２：最大電撃痙撃に対する作用
雄性ｄｄＹマウス１群５匹として用いた。被検液を腹腔
内投与して１時間後に、ウッドバリー・アンド・ディブ
ンポート（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ　　ａｎｄ　　Ｄａｖｅｎ
ｐ。ｒｔ）の電撃装置を用い、２０００Ｖ、１２．５ｍＡ。０．２秒の交流電流を双極銀球電極を通じて角膜に通電
した。４（Ｓ）−アセトアミド−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オンおよび
４（Ｒ）−アセトアミド−１，２，４，５−テトラヒド
ロ−３Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オンは３０ｍｇ／
ｋｇの用量にて強直伸展痙撃の発現をそれぞれ８０％、
６０％抑制した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　一般式【１】〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、水酸基、アルキル基、
ハロアルキル基またはアルコキシ基を示す。Ｒ２は−Ｃ
Ｈ２ＣＯＮ　（Ｒ４）　　（Ｒ５）により表わされる基
（ココで、Ｒ４，Ｒ６は同一または異なって水素、アル
キル基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を示す
か、互いに結合して隣接する窒素原子とともに複素環を
形成する基を示す。）を示す。Ｒ３は水素、アルキル基
、アリール基またはへテロアリール基を示す。Ｘは酸素
または硫黄を示す。〕により表わされる２−ベンズアゼ
ピン化合物またはその塩。
【請求項２】　一般式【２】〔式中、Ｒ６は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚ　（ここで、Ｚは水素、アルキル基また
はアラルキル基を示す。）により表わされる基を示し、
Ｒ１，Ｒ３およびＸは請求項１で定義した通りである。〕により表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはそ
の塩。
【請求項３】　一般式【３】（式中、Ｒ７はアルカノイル基またはアロイル基を示す
。Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義した通りである。）
により表わされる２−ベンズアゼピン化合物またはその
塩。
【請求項４】　一般式【４】〔式中、Ｒ８は水素、アルキル基、アラルキル基または
ＣＨ２ＣＯ２Ｚもしくは−ＣＨ２ＣＯＮ　（Ｒ４）　（
Ｒ５）　にこで、Ｚ、Ｒ４およびＲ５は請求項１または
２で定義した通りである。）により表わさる基を示し、
Ｒ１は請求項１で定義した通りである。〕により表わさ
れる２−ベンズアゼピン化合物もしくはそのアミノ基が
保護された化合物またはそれらの塩。