JP3999819B2 - １，５―ベンゾジアセピン誘導体 - Google Patents

１，５―ベンゾジアセピン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP3999819B2
JP3999819B2 JP52649598A JP52649598A JP3999819B2 JP 3999819 B2 JP3999819 B2 JP 3999819B2 JP 52649598 A JP52649598 A JP 52649598A JP 52649598 A JP52649598 A JP 52649598A JP 3999819 B2 JP3999819 B2 JP 3999819B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
oxo
tetrahydro
tert
benzodiazepine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP52649598A
Other languages
English (en)
Inventor
勝雄 篠崎
智幸 米田
正和 村田
直良 三浦
清人 前田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeria Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of JP3999819B2 publication Critical patent/JP3999819B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

技術分野
本発明は、医療分野において重要な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体に関し、詳しくはガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ（コレシストキニン−Ｂ）受容体に拮抗する新規な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体及び前記受容体が関与する疾患の予防・治療剤に関する。
背景技術
コレシストキニン（ＣＣＫ）は十二指腸、空腸粘膜で産生、放出される消化管ホルモンであり、膵液分泌、胆嚢収縮、インスリン分泌刺激などの作用を有することが知られている。ＣＣＫは、また、大脳皮質、視床下部、海馬にも高濃度で存在することが知られており、摂食抑制、記憶増強、不安作用などの作用を有することも知られている。一方、ガストリンは胃幽門部に分布するＧ細胞で産生、放出される消化管ホルモンであり、胃酸分泌作用及び胃幽門部や胆嚢の収縮作用などを有することが知られている。これらＣＣＫとガストリンはＣ末端の５つのアミノ酸が同一であり、いずれも受容体を介して作用を発現する。ＣＣＫ受容体は膵臓、胆嚢や腸管などに分布する末梢型のＣＣＫ−Ａと脳内に分布する中枢型のＣＣＫ−Ｂに分類される。ガストリン受容体とＣＣＫ−Ｂ受容体は受容体結合実験において類似した性質を示し、相同性が高いことよりＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体と呼ばれることもある。これらの受容体、例えばガストリン又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗化合物は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症候群、空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、及び退薬症候の治療、予防に有用であると期待されている。また、鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などの作用が期待されている（日薬理誌，Vol.106,171〜180（1995）、Drugs of the Future,Vol.18,919〜931（1993）、American Journal of Physiology, Vol. 269, G628〜G646（1995）、American Journal of Physiology, Vol. 259, G184〜G190（1990）、European journal of Pharmacology, 261, 257〜263（1994）、Trends in Pharmacological Science,Vol. 15, 65〜66（1994））。
既にガストリン受容体拮抗剤としては、胃潰瘍、胃炎の治療薬としてプログルミドが知られている。しかし、プログルミドはガストリン又はＣＣＫ−Ｂ受容体に対する親和性はかなり低いものであり、その治療効果も弱いものである。また、Ｌ−３６４，７１８（ディバゼパイド、特開昭６１−６３６６６号公報）、Ｌ−３６５，２６０（特開昭６３−２３８０６９号公報）等の一部の１，４−ベンゾジアゼピン誘導体がＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を示すことが報告されている。さらにＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用の強い化合物がペンタガストリン刺激による胃酸分泌を抑制することが開示されている（国際特許公開ＷＯ94/438号公報、国際特許公開ＷＯ95/18110号公報）が、生体に投与した場合必ずしも満足のいくものではなく、また臨床適応可能なガストリン又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗剤は未だ提供されていない。
ガストリン又はコレシストキニン受容体と強力に結合しうる化合物は、消化管及び中枢神経系における、それぞれの受容体に関与する疾患の予防・治療に期待される。
発明の開示
本発明者らは、かかる実情において上記問題点を解決すべく鋭意検討した結果、一部の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体が強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸分泌抑制作用を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ）
Figure 0003999819
［式中、
Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し；
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子、低級アルケニル基、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、基−ＣＨ（Ｒ6）Ｒ7（ここで、Ｒ6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基、炭素数７〜１０の縮合環を有する飽和若しくは不飽和炭化水素基又は置換基を有していてもよいフェニル若しくは複素環基を示し、Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示す）、又は−ＣＯ−Ｒ8（ここで、Ｒ8はハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基、アダマンチル基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基若しくは複素環基、又は基−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノアルキル基、フェニル基又は置換基を有していいてもよい複素環基を示す）を示す）を示し；
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、ニトロ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ベンジルオキシアミノカルボニル基、テトラゾリル基、４−オキソオキサジアゾリニル基、下式
Figure 0003999819
（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す）
で示される基、又は基−Ｙ−ＣＯＯＲ11（ここで、Ｙは単結合、アルキレン、−Ｏ−アルキレン、−Ｓ−アルキレン、−ＳＯ−アルキレン、−ＣＯＮＨ−又はＣＯＮＨ−アルキレンを示し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を示す）を示し；
Ａｒは、芳香族炭化水素又は芳香族複素環を示し；
ｎは０〜２の整数を示す］
で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は上記化合物（Ｉ）を有効成分とする医薬を提供するものである。
更に本発明は、上記化合物（Ｉ）と薬学的担体とを含有する医薬組成物を提供するものである。
更にまた、本発明は、上記化合物（Ｉ）の医薬としての使用を提供するものである。
更にまた本発明は、上記化合物（Ｉ）の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することを特徴とするガストリン受容体及び／又はコレシストキニン（ＣＣＫ）−Ｂ受容体が関与する疾病の予防・治療方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において「低級」とは、炭素数１〜８の直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。ここで、低級で示される「環状」の場合には炭素数３〜８の単環のものを意味する。
したがって、「低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、tert−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロブチル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロブチル基、シクロブチルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、（２−メチルプロピル）メチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基、ヘプチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、１−プロピルブチル基、シクロヘプチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、１−プロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基、３，３，４−トリメチルペンチル基、３，４，４−トリメチルペンチル基、１，１，２，２−テトラメチルブチル基、２，２，３，３−テトラメチルブチル基、１，１，３，３−テトラメチルブチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
本発明において、「低級アルコキシ基」とは、炭素数１〜８の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、１−メチルシクロプロポキシ基、２−メチルシクロプロポキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、１−メチルシクロブトキシ基、２−メチルシクロブトキシ基、３−メチルシクロブトキシ基、シクロブチルメトキシ基、１−シクロプロピルエトキシ基、２−シクロプロピルエトキシ基、（１−メチルシクロプロピル）メトキシ基、（２−メチルプロピル）メトキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、１−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、２−メチルヘキシルオキシ基、４−メチルヘキシルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、１−エチルペンチルオキシ基、２−エチルペンチルオキシ基、３−エチルペンチルオキシ基、１−プロピルブチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、１−メチルヘプチルオキシ基、２−メチルヘプチルオキシ基、３−メチルヘプチルオキシ基、４−メチルヘプチルオキシ基、５−メチルヘプチルオキシ基、６−メチルヘプチルオキシ基、１−エチルヘキシルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基、３−エチルヘキシルオキシ基、４−エチルヘキシルオキシ基、１−プロピルペンチルオキシ基、２−プロピルペンチルオキシ基、３，３，４−トリメチルペンチルオキシ基、３，４，４−トリメチルペンチルオキシ基、１，１，２，２−テトラメチルブチルオキシ基、２，２，３，３−テトラメチルブチルオキシ基、１，１，３，３−テトラメチルブチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。
本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
本発明において「低級アルケニル基」とは、炭素数２〜８の、二重結合を１個持つ直鎖、分枝状又は環状の炭素鎖を意味する。
したがって、「低級アルケニル基」としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、５−ヘプテニル基、６−ヘプテニル基、１−オクテニル基、２−オクテニル基、３−オクテニル基、４−オクテニル基、５−オクテニル基、６−オクテニル基、７−オクテニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘプテン−１−イル基、２−シクロオクテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基等が挙げられる。
本発明において、「ハロゲン原子が置換していてもよい低級アルキル基」とは、ハロゲン原子が結合していない低級アルキル基又はハロゲン原子が１乃至３個結合している低級アルキル基をいう。ここで、「ハロゲン原子」及び「低級アルキル基」とは、それぞれ前記「ハロゲン原子」及び「低級アルキル基」をいう。
「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基に低級アルキル基が結合して成る基をいい、「低級アルキルスルホニルアミノカルボニル基」とは、前記「低級アルキルスルホニル基」が１個結合したアミノカルボニル基を意味し、「モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基」とは、前記「低級アルコキシ基」が１又は２個置換した低級アルキル基を意味する。したがって、「モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基」としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、シクロプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、sec−ブトキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、シクロブトキシメチル基、シクロプロピルメトキシメチル基、１−メチルシクロプロポキシメチル基、２−メチルシクロプロポキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、１−メチルブトキシメチル基、２−メチルブトキシメチル基、イソペンチルオキシメチル基、tert−ペンチルオキシメチル基、１，２−ジメチルプロポキシメチル基、ネオペンチルオキシメチル基、１−エチルプロポキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、１−メチルシクロブトキシメチル基、２−メチルシクロブトキシメチル基、３−メチルシクロブトキシメチル基、シクロブチルメトキシメチル基、１−シクロプロピルエトキシメチル基、２−シクロプロピルエトキシメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メトキシメチル基、（２−メチルプロピル）メトキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、１−メチルペンチルオキシメチル基、２−メチルペンチルオキシメチル基、３−メチルペンチルオキシメチル基、イソヘキシルオキシメチル基、１−エチルブトキシメチル基、２−エチルブトキシメチル基、１，１−ジメチルブトキシメチル基、１，２−ジメチルブトキシメチル基、１，３−ジメチルブトキシメチル基、２，２−ジメチルブトキシメチル基、２，３−ジメチルブトキシメチル基、３，３−ジメチルブトキシメチル基、１−メチル−１−エチルプロポキシメチル基、１−エチル−２−メチルプロポキシメチル基、１，１，２−トリメチルプロポキシメチル基、１，２，２−トリメチルプロポキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、ジプロポキシメチル基、ジイソプロポキシメチル基、ジシクロプロポキシメチル基、ジブトキシメチル基、ジイソブトキシメチル基、ジsec−ブトキシメチル基、ジtert−ブトキシメチル基、ジシクロブトキシメチル基、ジ（シクロプロピルメトキシ）メチル基、ジ（１−メチルシクロプロポキシ）メチル基、ジ（２−メチルシクロプロポキシ）メチル基、ジペンチルオキシメチル基、ジ（１−メチルブトキシ）メチル基、ジ（２−メチルブトキシ）メチル基、ジイソペンチルオキシメチル基、ジtert−ペンチルオキシメチル基、ジ（１，２−ジメチルプロポキシ）メチル基、ジネオペンチルオキシメチル基、ジ（１−エチルプロポキシ）メチル基、ジシクロペンチルオキシメチル基、ジ（１−メチルシクロブトキシ）メチル基、ジ（２−メチルシクロブトキシ）メチル基、ジ（３−メチルシクロブトキシ）メチル基、ジ（シクロブチルメトキシ）メチル基、ジ（１−シクロプロピルエトキシ）メチル基、ジ（２−シクロプロピルエトキシ）メチル基、ジ［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］メチル基、ジ［（２−メチルプロピル）メトキシ］メチル基、ジヘキシルオキシメチル基、１−メチルペンチルオキシメチル基、２−メチルペンチルオキシメチル基、ジ（３−メチルペンチルオキシ）メチル基、ジイソヘキシルオキシメチル基、ジ（１−エチルブトキシ）メチル基、ジ（２−エチルブトキシ）メチル基、ジ（１，１−ジメチルブトキシ）メチル基、ジ（１，２−ジメチルブトキシ）メチル基、ジ（１，３−ジメチルブトキシ）メチル基、ジ（２，２−ジメチルブトキシ）メチル基、ジ（２，３−ジメチルブトキシ）メチル基、ジ（３，３−ジメチルブトキシ）メチル基、ジ（１−メチル−１−エチルプロポキシ）メチル基、ジ（１−エチル−２−メチルプロポキシ）メチル基、ジ（１，１，２−トリメチルプロポキシ）メチル基、ジ（１，２，２−トリメチルプロポキシ）メチル基、ジシクロヘキシルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキシプロポキシメチル基、メトキシイソプロポキシメチル基、メトキシシクロプロポキシメチル基、メトキシブトキシメチル基、メトキシイソブトキシメチル基、メトキシsec−ブトキシメチル基、メトキシtert−ブトキシメチル基、エトキシプロポキシメチル基、エトキシイソプロポキシメチル基、エトキシシクロプロポキシメチル基、エトキシブトキシメチル基、エトキシイソブトキシメチル基、エトキシsec−ブトキシメチル基、エトキシtert−ブトキシメチル基、プロポキシイソプロポキシメチル基、プロポキシシクロプロポキシメチル基、プロポキシブトキシメチル基、プロポキシイソブトキシメチル基、プロポキシsec−ブトキシメチル基、プロポキシtert−ブトキシメチル基、イソプロポキシシクロプロポキシメチル基、イソプロポキシブトキシメチル基、イソプロポキシイソブトキシメチル基、イソプロポキシsec−ブトキシメチル基、イソプロポキシtert−ブトキシメチル基、シクロプロポキシブトキシメチル基、シクロプロポキシイソブトキシメチル基、シクロプロポキシsec−ブトキシメチル基、シクロプロポキシtert−ブトキシメチル基、ブトキシsec−ブトキシメチル基、ブトキシtert−ブトキシメチル基、イソブトキシsec−ブトキシメチル基、イソブトキシtert−ブトキシメチル基、sec−ブトキシtert−ブトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、シクロプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、sec−ブトキシエチル基、tert−ブトキシエチル基、シクロブトキシエチル基、シクロプロピルメトキシエチル基、１−メチルシクロプロポキシエチル基、２−メチルシクロプロポキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、１−メチルブトキシエチル基、２−メチルブトキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基、tert−ペンチルオキシエチル基、１，２−ジメチルプロポキシエチル基、ネオペンチルオキシエチル基、１−エチルプロポキシエチル基、シクロペンチルオキシエチル基、１−メチルシクロブトキシエチル基、２−メチルシクロブトキシエチル基、３−メチルシクロブトキシエチル基、シクロブチルメトキシエチル基、１−シクロプロピルエトキシエチル基、２−シクロプロピルエトキシエチル基、（１−メチルシクロプロピル）メトキシエチル基、（２−メチルプロピル）メトキシエチル基、ヘキシルオキシエチル基、１−メチルペンチルオキシエチル基、２−メチルペンチルオキシエチル基、３−メチルペンチルオキシエチル基、イソヘキシルオキシエチル基、１−エチルブトキシエチル基、２−エチルブトキシエチル基、１，１−ジメチルブトキシエチル基、１，２−ジメチルブトキシエチル基、１，３−ジメチルブトキシエチル基、２，２−ジメチルブトキシエチル基、２，３−ジメチルブトキシエチル基、３，３−ジメチルブトキシエチル基、１−メチル−１−エチルプロポキシエチル基、１−エチル−２−メチルプロポキシエチル基、１，１，２−トリメチルプロポキシエチル基、１，２，２−トリメチルプロポキシエチル基、シクロヘキシルオキシエチル基、ジメトキシエチル基、ジエトキシエチル基、ジプロポキシエチル基、ジイソプロポキシエチル基、ジシクロプロポキシエチル基、ジブトキシエチル基、ジイソブトキシエチル基、ジsec−ブトキシエチル基、ジtert−ブトキシエチル基、ジシクロブトキシエチル基、ジ（シクロプロピルメトキシ）エチル基、ジ（１−メチルシクロプロポキシ）エチル基、ジ（２−メチルシクロプロポキシ）エチル基、ジペンチルオキシエチル基、ジ（１−メチルブトキシ）エチル基、ジ（２−メチルブトキシ）エチル基、ジイソペンチルオキシエチル基、ジtert−ペンチルオキシエチル基、ジ（１，２−ジメチルプロポキシ）エチル基、ジネオペンチルオキシエチル基、ジ（１−エチルプロポキシ）エチル基、ジシクロペンチルオキシエチル基、ジ（１−メチルシクロブトキシ）エチル基、ジ（２−メチルシクロブトキシ）エチル基、ジ（３−メチルシクロブトキシ）エチル基、ジ（シクロブチルメトキシ）エチル基、ジ（１−シクロプロピルエトキシ）エチル基、ジ（２−シクロプロピルエトキシ）エチル基、ジ［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］エチル基、ジ［（２−メチルプロピル）メトキシ］エチル基、ジヘキシルオキシエチル基、１−メチルペンチルオキシエチル基、２−メチルペンチルオキシエチル基、ジ（３−メチルペンチルオキシ）エチル基、ジイソヘキシルオキシエチル基、ジ（１−エチルブトキシ）エチル基、ジ（２−エチルブトキシ）エチル基、ジ（１，１−ジメチルブトキシ）エチル基、ジ（１，２−ジメチルブトキシ）エチル基、ジ（１，３−ジメチルブトキシ）エチル基、ジ（２，２−ジメチルブトキシ）エチル基、ジ（２，３−ジメチルブトキシ）エチル基、ジ（３，３−ジメチルブトキシ）エチル基、ジ（１−メチル−１−エチルプロポキシ）エチル基、ジ（１−エチル−２−メチルプロポキシ）エチル基、ジ（１，１，２−トリメチルプロポキシ）エチル基、ジ（１，２，２−トリメチルプロポキシ）エチル基、ジシクロヘキシルオキシエチル基、メトキシエトキシエチル基、メトキシプロポキシエチル基、メトキシイソプロポキシエチル基、メトキシシクロプロポキシエチル基、メトキシブトキシエチル基、メトキシイソブトキシエチル基、メトキシsec−ブトキシエチル基、メトキシtert−ブトキシエチル基、メトキシペンチルオキシエチル基、メトキシヘキシルオキシエチル基、エトキシプロポキシエチル基、エトキシイソプロポキシエチル基、エトキシシクロプロポキシエチル基、エトキシブトキシエチル基、エトキシイソブトキシエチル基、エトキシsec−ブトキシエチル基、エトキシtert−ブトキシエチル基、エトキシペンチルオキシエチル基、エトキシヘキシルオキシエチル基、プロポキシイソプロポキシエチル基、プロポキシシクロプロポキシエチル基、プロポキシブトキシエチル基、プロポキシイソブトキシエチル基、プロポキシsec−ブトキシエチル基、プロポキシtert−ブトキシエチル、プロポキシペンチルオキシエチル基、プロポキシヘキシルオキシエチル基、イソプロポキシシクロプロポキシエチル基、イソプロポキシブトキシエチル基、イソプロポキシイソブトキシエチル基、イソプロポキシsec−ブトキシエチル基、イソプロポキシtert−ブトキシエチル基、イソプロポキシペンチルオキシエチル基、イソプロポキシヘキシルオキシエチル基、シクロプロポキシブトキシエチル基、シクロプロポキシイソブトキシエチル基、シクロプロポキシsec−ブトキシエチル基、シクロプロポキシtert−ブトキシエチル基、シクロプロポキシペンチルオキシエチル基、シクロプロポキシヘキシルオキシエチル基、ブトキシsec−ブトキシエチル基、ブトキシtert−ブトキシエチル基、ブトキシペンチルオキシエチル基、ブトキシヘキシルオキシエチル基、イソブトキシsec−ブトキシエチル基、イソブトキシtert−ブトキシエチル基、イソブトキシペンチルオキシエチル基、イソブトキシヘキシルオキシエチル基、sec−ブトキシtert−ブトキシエチル基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいフェニル基」とは、無置換のフェニル基又は置換基が１若しくは２個結合しているフェニル基を示し、「置換基を有していてもよい複素環基」とは、無置換の複素環基又は置換基が１若しくは２個結合している５乃至６員環の複素環基をいう。ここで、「置換基」としては、前記「低級アルキル基」、前記「低級アルコキシ基」、前記「ハロゲン原子」、アミノ基、ニトロ基等が挙げられ、「複素環基」としては、ピリジル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
「炭素数７〜１０の縮合環を有する飽和又は不飽和炭化水素基」としては、ビシクロ型炭化水素基又はトリシクロ型炭化水素基が挙げられ、具体的にはアダマンチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル基、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル基、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基が１個置換した前記低級アルキル基を意味する。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基が１又は２個置換したアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、１−メチルシクロプロピルアミノ基、２−メチルシクロプロピルアミノ基、ペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、tert−ペンチルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、１−メチルシクロブチルアミノ基、２−メチルシクロブチルアミノ基、３−メチルシクロブチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、１−シクロプロピルエチルアミノ基、２−シクロプロピルエチルアミノ基、（１−メチルシクロプロピル）メチルアミノ基、（２−メチルプロピル）メチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、１−メチル−１−エチルプロピル−アミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１，２，２−トリメチルプロピルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジsec−ブチルアミノ基、ジtert−ブチルアミノ基、ジシクロブチルアミノ基、ジ（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジ（１−メチルシクロプロピル）アミノ基、ジ（２−メチルシクロプロピル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジ（１−メチルブチル）アミノ基、ジ（２−メチルブチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジtert−ペンチルアミノ基、ジ（１，２−ジメチルプロピル）アミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジ（１−エチルプロピル）アミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジ（１−メチルシクロブチル）アミノ基、ジ（２−メチルシクロブチル）アミノ基、ジ（３−メチルシクロブチル）アミノ基、ジ（シクロブチルメチル）アミノ基、ジ（１−シクロプロピルエチル）アミノ基、ジ（２−シクロプロピルエチル）アミノ基、ジ［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ基、ジ［（２−メチルプロピル）メチル］アミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジ（１−メチルペンチル）アミノ基、ジ（２−メチルペンチル）アミノ基、ジ（３−メチルペンチル）アミノ基、ジイソヘキシルアミノ基、ジ（１−エチルブチル）アミノ基、ジ（２−エチルブチル）アミノ基、ジ（１，１−ジメチルブチル）アミノ基、ジ（１，２−ジメチルブチル）アミノ基、ジ（１，３−ジメチルブチル）アミノ基、ジ（２，２−ジメチルブチル）アミノ基、ジ（２，３−ジメチルブチル）アミノ基、ジ（３，３−ジメチルブチル）アミノ基、ジ（１−メチル−１−エチルプロピル）アミノ基、ジ（１−エチル−２−メチルプロピル）アミノ基、ジ（１，１，２−トリメチルプロピル）アミノ基、ジ（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルシクロプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルイソブチルアミノ基、メチルsec−ブチルアミノ基、メチルtert−ブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、エチルシクロプロピルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルイソブチルアミノ基、エチルsec−ブチルアミノ基、エチルtert−ブチルアミノ基、エチルペンチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基、プロピルイソプロピルアミノ基、プロピルシクロプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、プロピルイソブチルアミノ基、プロピルsec−ブチルアミノ基、プロピルtert−ブチルアミノ基、プロピルペンチルアミノ基、プロピルヘキシルアミノ基、イソプロピルシクロプロピルアミノ基、イソプロピルブチルアミノ基、イソプロピルイソブチルアミノ基、イソプロピルsec−ブチルアミノ基、イソプロピルtert−ブチルアミノ基、イソプロピルペンチルアミノ基、イソプロピルヘキシルアミノ基、シクロプロピルブチルアミノ基、シクロプロピルイソブチルアミノ基、シクロプロピルsec−ブチルアミノ基、シクロプロピルtert−ブチルアミノ基、シクロプロピルペンチルアミノ基、シクロプロピルヘキシルアミノ基、ブチルイソブチルアミノ基、ブチルsec−ブチルアミノ基、ブチルtert−ブチルアミノ基、ブチルペンチルアミノ基、ブチルヘキシルアミノ基、イソブチルsec−ブチルアミノ基、イソブチルペンチルアミノ基、イソブチルヘキシルアミノ基、sec−ブチルペンチルアミノ基、sec−ブチルヘキシルアミノ基、tert−ブチルペンチルアミノ基、tert−ブチルヘキシルアミノ基等が挙げられる。また、「モノ若しくはジ低級アルキルアミノアルキル基」とは、前記「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」が１個置換した低級アルキル基を意味する。
「ヒドロキシアミノカルボニル基」とは、ヒドロキシ基が１個置換したアミノカルボニル基を意味する。
「カルボキシアルキルスルフィニル基」とは、スルフィニル基に前記カルボキシアルキル基」が結合して成る基を意味し、「低級アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル基」とは、「カルボキシアルキルスルフィニル基」のカルボキシル基の−ＯＨが前記の低級アルコキシ基に置換して成る基を意味する。
「アルキレン」とは、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、メチルメチレン、ブチレン、ジメチルメチレン、ペンタメチレン等が挙げられる。
「芳香族炭化水素」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素が挙げられ、具体例としてはベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。「芳香族複素環」としては、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有する５員〜１４員の単環又は縮合環が挙げられ、具体例としてはピリジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）中、Ｒ1としては水素原子、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基又はハロゲン原子が好ましく、さらに水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基又はハロゲン原子がより好ましい。Ｒ1としては水素原子、メチル基、メトキシ基又はハロゲン原子が特に好ましい。
ｎとしては０又は１がより好ましく、１が特に好ましい。
Ｒ2としては、基−ＣＯ−Ｒ8（Ｒ8は前記と同じ）がより好ましい。また、Ｒ8としては、ハロゲン原子が置換していてもよい炭素数１〜８の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、モノ若しくはジＣ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル基、アダマンチル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル基、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル基、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル基、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−２−イル基、ベンジルオキシ基、フェニル基、ピリジル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、フリル基、チエニル基、（これらフェニルピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、フリル、チエニルには、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びニトロ基が選ばれる１又は２個が置換していてもよい）、又は基−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10（ここでＲ9及びＲ10は、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル基、モノ若しくはジ−Ｃ1-8アルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル基、フェニル、ピリジル、ピペリジニル、ピロリジニル、フリル又はチエニル基を示す）が好ましい。このうち、Ｒ8としては、ハロゲン原子が置換していてもよいＣ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、Ｃ2-8アルケニル基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基（これらフェニル、ピリジル、フリル又はチエニル基にはＣ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、ハロゲン原子が置換していてもよい）が特に好ましい。
Ｒ3としては、水素原子、Ｃ2-8アルケニル基、ハロゲン原子が置換していてもよい直鎖、分岐鎖又は環状のＣ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルキルスルホニル基、モノ若しくはジ−Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、基−ＣＨ（Ｒ6）Ｒ7又は−ＣＯＲ8（Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は前記と同じ）がより好ましい。このうち、Ｒ3としては、Ｃ2-8アルケニル基、ハロゲン原子が置換していてもよい直鎖、分岐鎖又は環状のＣ1-8アルキル基、フェニル基（フェニル基には、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基又はニトロ基が置換していてもよい）又は基−ＣＯＲ8（Ｒ8は前記と同じ）が特に好ましい。
Ａｒとしては、ベンゼン環がより好ましい。
Ｒ4及びＲ5のうち、少なくとも一方が基−Ｙ−ＣＯＯＲ11（Ｙ及びＲ11は前記と同じ）であるのがより好ましい。
Ｒ4としては水素原子、Ｃ1-8アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルコキシ基が特に好ましく、このときＲ5としては、基−Ｙ−ＣＯＯＲ11が好ましい。
ここで、基−Ｙ−ＣＯＯＲ11としては、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジルオキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキルオキシ基、アルコキシカルボニルアルキルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルアルキルオキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアルキルチオ基、ベンジルオキシカルボニルアルキルチオ基、カルボキシアルキルスルフィニル基、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル基、ベンジルオキシカルボニルアルキルスルフィニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、アルコキシアミノカルボニル基、ベンジルオキシアミノカルボニル基、カルボキシアルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基、ベンジルオキシカルボニルアルキルカルバモイル基が挙げられる。これらの基中の「アルキル」及び「アルコキシ」としては、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のものが好ましく、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものがより好ましい。
またアルコキシカルボニル基としては、カルボニル基に前記「低級アルコキシ基」が結合してなる基が挙げられる。
「カルボキシアルキル基」としては、例えばカルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、１−カルボキシ−１−メチルエチル基、２−カルボキシ−１−メチルエチル基、１−カルボキシシクロプロピル基、２−カルボキシシクロプロピル基、１−カルボキシブチル基、２−カルボキシブチル基、３−カルボキシブチル基、４−カルボキシブチル基、１−カルボキシ−２−メチルプロピル基、２−カルボキシ−２−メチルプロピル基、３−カルボキシ−２−メチルプロピル基、１−カルボキシ−１−メチルプロピル基、２−カルボキシ−１−メチルプロピル基、３−カルボキシ−１−メチルプロピル基、２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル基、１−カルボキシシクロブチル基、２−カルボキシシクロブチル基、１−カルボキシ−１−シクロプロピルメチル基、（１−カルボキシシクロプロピル）メチル基、（２−カルボキシシクロプロピル）メチル基、１−カルボキシメチルシクロプロピル基、１−メチル−２−カルボキシシクロプロピル基、２−カルボキシメチルシクロプロピル基、２−カルボキシ−２−メチルシクロプロピル基、２−カルボキシ−３−メチルシクロプロピル基、１−カルボキシペンチル基、２−カルボキシペンチル基、３−カルボキシペンチル基、４−カルボキシペンチル基、５−カルボキシペンチル基、１−カルボキシメチルブチル基、１−カルボキシ−１−メチルブチル基、２−カルボキシ−１−メチルブチル基、３−カルボキシ−１−メチルブチル基、４−カルボキシ−１−メチルブチル基、２−カルボキシメチルブチル基、１−カルボキシ−２−メチルブチル基、２−カルボキシ−２−メチルブチル基、３−カルボキシ−２−メチルブチル基、４−カルボキシ−２−メチルブチル基、１−カルボキシ−３−メチルブチル基、２−カルボキシ−３−メチルブチル基、３−カルボキシ−３−メチル−ブチル基、４−カルボキシ−３−メチルブチル基、１−カルボキシヘキシル基、２−カルボキシヘキシル基、３−カルボキシヘキシル基、４−カルボキシヘキシル基、５−カルボキシヘキシル基、６−カルボキシヘキシル基、１−カルボキシシクロヘキシル基、２−カルボキシシクロヘキシル基、３−カルボキシシクロヘキシル基、４−カルボキシシクロヘキシル基等が挙げられる。また、「カルボキシアルキルチオ基」としては、硫黄原子に前記「カルボキシアルキル基」が結合して成る基が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアルキル基」としては、前記「低級アルコキシカルボニル基」が１個置換した低級アルキル基が挙げられる。「ベンジルオキシカルボニルアルキル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基が１個置換した低級アルキル基が挙げられる。したがって、「アルコキシカルボニルアルキルチオ基」としては、硫黄原子に前記「低級アルコキシカルボニルアルキル基」が結合して成る基を意味し、「ベンジルオキシカルボニルアルキルチオ基」とは、硫黄原子に前記「ベンジルオキシカルボニルアルキル基」が結合して成る基を意味し、「アルコキシカルボニルアルキルカルバモイル基」とは、前記「低級アルコキシカルボニルアルキル基」が結合したカルバモイル基を意味する。また、「カルボキシアルキルカルバモイル基」とは、前記「カルボキシアルキル基」が結合したカルバモイル基を意味する。
「カルボキシアルキルオキシ基」とは、酸素原子に前記「カルボキシアルキル基」が結合して成る基を意味し、「アルコキシカルボニルアルコキシ基」とは、前記「低級アルコキシカルボニル基」が１個置換した低級アルコキシ基を意味し、ベンジルオキシカルボニルアルコキシ基とは、前記アルコキシ基にベンジルオキシカルボニル基が１個置換したものを意味する。
Ｒ5としては、これらの−Ｙ−ＣＯＯＲ11のうち、カルボキシル基、Ｃ1-8アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシＣ1-8アルキル基、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ1-8アルキル基、カルボキシＣ1-8アルキルチオ基、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキルチオ基、ベンジルオキシカルボニルＣ1-8アルキルチオ基がさらに好ましく、カルボキシ基又はカルボキシメチルチオ基が特に好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は、常法に従って塩への変換を行うことができる。かかる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸との酸付加塩、又は酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ヒベンズ酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩類、アンモニウム塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、（Ｒ）若しくは（Ｓ）体のα−フェネチルアミン、ベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン塩等の有機塩類が挙げられる。
本発明には、本発明化合物（Ｉ）及び該化合物の水和物等の各種の溶媒和物、結晶多形の物質も含まれ、さらには本発明化合物（Ｉ）のラセミ体、各々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、光学異性体もすべて包含される。
本発明化合物（Ｉ）は、その基本骨格や基の特徴を考慮して種々の合成法を適用して製造することが可能であり、以下にその代表的な製造法を示す。
製造法Ａ
Figure 0003999819
（式中、Ａはtert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示し、Ｂはハロゲン原子を示し、Ｅはハロゲン原子を示し、Ｇはアミノ基、イソシアナト基又はカルボキシ基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａｒ及びｎは前記と同意義を示す。）
工程Ａ１
１，５−ベンゾジアゼピン化合物（II）に対して化合物（III）を反応させることにより、５−置換体（IV）を得る。反応は通常、塩基の存在下又は非存在下に行い、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が用いられ、必要に応じて無機塩基である炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等も使用することができる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常は１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が用いられ、Ｒ3が低級アルキル基、低級アルケニル基又は基−ＣＨＲ6Ｒ7である場合には、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒を使用することもできる。反応は０℃〜還流温度の範囲で行うことができる。なお、この工程で化合物（III）としてイソシアナト化合物（Ｒ3−ＮＣＯ）を用いることもできる。この場合にはベンゾジアゼピン環の５位にアミド結合を有する化合物が得られる。
工程Ａ２
５−置換体（IV）に化合物（Ｖ）を反応させることにより１，５−置換体（VI）を得る。反応は通常、５−置換体（IV）に水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を加え、（Ｖ）を加え、必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒を加えて行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。また、テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を用いた水−トルエン系等の二相系で行うこともできる。反応は０℃〜１５０℃の範囲で行うことができる。
なお本工程は工程Ａ１、工程Ａ３及び工程Ａ４の操作を行った後に行うこともできる。
工程Ａ３
１，５−置換体（VI）のＡがベンジルオキシカルボニル基である場合は、（VI）に対し加水素分解反応を行うことによりアミン体（VII）を得る。反応は通常、パラジウム炭素又は水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気中、常圧下、０℃〜１００℃の温度範囲内で行うことができ、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等反応に影響を及ぼさないものが用いられる。また、（VI）に臭化水素酸−酢酸溶液等の酸を加えてアミン体（VII）を得ることもできる。反応は通常０℃〜１００℃の範囲で行う。また、（VI）のＡがtert−ブトキシカルボニル基の場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を加えることによりアミン体（VII）を得る。反応は通常０℃〜１００℃の範囲で行い、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。
工程Ａ４
アミン体（VII）に化合物（VIII）を反応させることにより本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。（VIII）のＧがイソシアナト基の場合、反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の極性溶媒を用いることができる。反応は通常０℃〜還流温度の範囲で行う。また、（VIII）のＧがアミノ基の場合は、アミン体（VII）を１，１’−カルボニルジイミダゾールで処理し、トリエチルアミンを加え、（VIII）を加えて行うか、又は１，１’−カルボニルジイミダゾール及びトリエチルアミンを（VIII）に加えた後、アミン体（VII）を加えて行うか、あるいは（VIII）をトリホスゲン、トリエチルアミン等の有機塩基存在下、系内でイソシアナト基に変換の後、アミン体（VII）を加えて行う。また、（VIII）のＧがカルボキシ基の場合には、ジフェニルホスホリルアジドとトリエチルアミン等の有機塩基を加え、系内でクルチウス転位反応を行いイソシアナートに変換の後、化合物（VII）を加えて行う。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常はテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒又はトルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒が用いられる。反応温度は通常０℃〜還流温度の範囲で行い、クルチウス転位反応の場合は５０℃〜還流温度の範囲で行うことが好ましい結果を与える。
製造法Ｂ
本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ2が置換されていてもよいフェニル基でありかつｎが０であるものは、以下の方法によって製造することができる。
Figure 0003999819
（式中、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡｒは前記と同意義を示す）
工程Ｂ１
化合物（II）に対しヨードベンゼンを反応させることにより、１−フェニル体（IX）を得る。反応は通常、銅及びヨウ化銅の存在下、炭酸カリウム等の塩基を加え、０℃〜還流温度の範囲で行う。反応に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。
工程Ｂ２
１−フェニル体（IX）に（III）を反応させることにより、１−フェニル−５−置換体（Ｘ）を得る。反応は工程Ａ１と同様にして行う。
工程Ｂ３
１−フェニルー５−置換体（Ｘ）において、（Ｘ）のＡがベンジルオキシカルボニル基である場合は、（Ｘ）に対し水素添加反応を行うことにより１−フェニルアミン体（XI）を得る。また、（Ｘ）に臭化水素酸−酢酸溶液等の酸を加えて１−フェニルアミン体（XI）を得ることもできる。さらに、（Ｘ）のＡがtert−ブトキシカルボニル基の場合は、塩酸−ジオキサン溶液等の酸を加えることにより１−フェニルアミン体（XI）を得る。いずれの反応も工程Ａ３と同様にして行う。
工程Ｂ４
１−フェニルアミン体（XI）に化合物（VIII）を反応させることにより本発明の化合物（Ｉ）に導くことができる。反応は工程Ａ４と同様にして行う。
製造法Ｃ
本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ3が「置換してもよいフェニル基」であるものは、以下の方法により化合物（IVa）を製造した後、製造法Ａの工程Ａ２において（IV）の代わりに（IVa）を用いて操作し次いで工程Ａ３及びＡ４の操作を行うか、又は製造法Ｂの工程Ｂ１において（II）の代わりに（IVa）を用いて操作し次いで工程Ｂ３及びＢ４の操作を行うことにより製造することができる。
Figure 0003999819
（式中、Ａ、Ｅ及びＲ1は前記と同意義を示し、Ｊは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）
なお、工程Ｃ９のアミノ基の保護反応においては、Ａがtert−ブトキシカルボニル基である場合には、ジ−tert−ブチルジカーボネートを加えて行うことにより化合物（IVa）を得、また、Ａがベンジルオキシカルボニル基である場合には、ベンジルオキシカルボニルクロリドを加えて反応を行うことによって化合物（IVa）を得ることができる。
製造法Ｄ
Figure 0003999819
（式中、Ｂ、Ｅ、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＡｒは前記と同意義を示す）
工程Ｄ１
化合物（IIa）にべンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることにより、５−ベンジルオキシカルボニル体（XII）を得る。反応は通常、塩基の存在下又は非存在下に行い、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が用いられ、必要に応じて無機塩基である炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等も使用することができる。反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、通常は１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が用いられる。反応は０℃〜還流温度の範囲で行うことができる。
工程Ｄ２
５−ベンジルオキシカルボニル体（XII）に化合物（Ｖ）を反応させることにより１，５−置換化合物（XIII）を得る。反応は工程Ａ２と同様にして行う。
工程Ｄ３
１，５−置換化合物（XIIＩ）に塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を加えることによりアミン体（XIV）を得る。反応は通常０℃〜１００℃の範囲で行い、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。
工程Ｄ４
アミン体（XV）に化合物（VIII）を反応させることによりウレア化合物（XV）に導くことができる。反応は工程Ａ４と同様にして行う。
工程Ｄ５
ウレア化合物（XV）に対し加水素分解反応を行うことにより５−アミン体（XVI）を得る。反応は通常、パラジウム炭素又は水酸化パラジウムを加え、水素雰囲気中、常圧下、０℃〜１００℃の温度範囲内で行うことができ、溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸エチル等反応に影響を及ぼさないものが用いられる。また、（XV）に臭化水素酸−酢酸溶液等の酸を加えて５−アミン体（XVI）を得ることもできる。反応は通常０℃〜１００℃の範囲で行う。
工程Ｄ６
５−アミン体（XVI）に対して化合物（III）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得る。反応は通常、工程Ａ１と同様にして行う。
製造法Ｅ
本発明化合物（Ｉ）において、Ｒ3がフェニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基又はシクロオクチル基であるものは、以下の方法により化合物（IIa）を（IVb）又は（IVc）へ導き、製造法Ａの工程Ａ２において（IV）の代わりに（IVb）又は（IVc）を用いて操作し次いで工程Ａ３及びＡ４と同様の操作を行うことにより製造することができる。
Figure 0003999819
〔式中、ｍは１〜４の数を示し、Ｒ1及びＥは前記と同じものを示す〕
本発明化合物（Ｉ）は、さらに加水分解、加溶媒分解、加水素分解反応や水素添加反応を行うことにより、他の本発明化合物（Ｉ）に導くことができる。Ｒ4又はＲ5がカルボキシ基を有する基である場合には、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド等の縮合剤とテトロン酸、チオテトロン酸、１級若しくは２級アミン、アミノ酸エステル、アルコール等の各種試薬との反応により、さらに目的とする本発明化合物（Ｉ）を製造することができる。
かくして製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離のまま又は塩として単離され、精製される。単離、精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、粉砕、クロマトグラフィー等の通常の操作を適宜選択して行う。また、本発明化合物（Ｉ）又はその中間体の光学活性体は、適当な原料化合物を用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法、例えばジベンゾイル酒石酸、ピログルタミン酸、α−フェネチルアミン等の一般的な光学活性化合物とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又はジアステレオマー化合物に誘導した後分離し、エドマン分解反応を行う方法等によって製造することができる。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、経口的にも非経口的にも投与することができる。経口投与形態の場合には、本発明化合物を適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができ、また液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。
非経口投与の形態の場合には、例えば水、エタノール、グリセリンなどと組み合わせることにより注射用液剤とすることができる。
前記疾患の治療又は予防効果に必要な本発明化合物（Ｉ）又はその塩の投与量は、その製剤形態、投与形態、年齢及び症状によって異なるが、通常成人に対する１日の経口投与量は１〜１０００mgであり、好ましくは５〜５００mgである。投与方法としては、１日２〜３回に分けて投与することが好ましい。
本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、後述の如く、強いガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸分泌抑制作用を有するので、それらの作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症候群、空洞Ｇ細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候、鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などの治療、緩和、予防などに有用である。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
本発明の化合物（Ｉ）の製造中間体の製造例を参考例に示す。
参考例１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程１
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸の製造
炭酸ナトリウム２．０５ｇの水溶液１００mlに、公知の方法（Chem.Pharm.Bull.,Vol.7, 616（1959））に従って製造した２−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸４．６ｇを加え、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート４．６８ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層に１Ｎ塩酸を加えpHを３に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物６．５１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),3.45〜3.70(2H,m),4.20〜4.42(1H,m),5.08(2H,s),5.50(1H,brs),5.73(1H,brs),7.32(5H,s),8.27(1H,brs)
工程２
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニル）アミノプロピオン酸の製造
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸１．０６ｇをメタノール５０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、３−アミノ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸５４０mgを得た。これをエタノール５０mlに溶解し、炭酸カリウム３６５mg及び２−フルオロニトロベンゼン３７７mgを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えpHを３に調整した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物５３０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.44(9H,s),3.60〜3.95(2H,m),4.50〜4.70(1H,m),5.37(1H,brs),6.67〜6.73(1H,m),6.96〜7.03(1H,m),7.43〜7.49(1H,m),8.13〜8.19(1H,m),8.26(1H,brs),11.50(1H,brs)
工程３
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニル）アミノプロピオン酸３２５mgをメタノール５０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素５ｏmgを加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−アミノフェニル）アミノプロピオン酸を得た。これをトルエン３０mlに懸濁し、３時間Dean-Starkを用い水を除きながら加熱還流した。この液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ濾取することにより、標記化合物２１０mgを得た。収率７６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.44(9H,s),3.39〜3.47(1H,m),3.80〜3.98(2H,m),4.44〜4.55(1H,m),5.73(1H,brs),6.71〜6.88(3H,m),6.97〜7.03(1H,m),7.82(1H,brs)
参考例２
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２ｇをクロロホルム５０mlに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２０mlを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷し、析出晶を濾取した。これを水５０mlに溶解し、ベンジルオキシカルボニルクロリド１．２９ｇのテトラヒドロフラン３０ml溶液を加え、さらに氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２２mlを滴下し、１時間攪拌した。反応後酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エタノールを加え結晶化して、標記化合物１．４９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.44(1H,t),3.81〜4.02(2H,m),4.55〜4.62(1H,m),5.10(2H,s),6.00(1H,d),6.72〜6.89(3H,m),6.97〜7.05(1H,m),7.26〜7.39(5H,m),7.74(1H,s)
参考例３
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程１
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）アニリンの製造
２−ニトロジフェニルアミン１００ｇにアクリロニトリル２１０ml及び４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドのメタノール溶液１．５mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、赤色固体の標記化合物４７．７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.80(2H,t),4.08(2H,t),6.63(2H,dq),6.89(1H,tt),7.16〜7.28(2H,m),7.40(1H,dt),7.53(1H,dd),7.68(1H,dt),7.87(1H,dd)
工程２
３−［Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−フェニル］アミノプロピオン酸の製造
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）アニリン４７．１ｇのエタノール５００ml懸濁液に１０％パラジウム炭素４．７ｇを加え、水素雰囲気下、常圧、室温にて１時間３０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をエタノール４００mlに溶解した。これに水酸化カリウム７９．１ｇの水溶液７００mlを加え、４時間加熱還流した。反応後放冷し、濃塩酸及び１Ｎ塩酸を加えpH４に調整し、析出した結晶を濾取することにより、灰色固体の標記化合物３９．９ｇを得た。収率８８．５％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.40〜2.56(2H,m),3.67〜3.80(2H,m),4.69〜5.02(2H,br),6.48〜6.66(4H,m),6.79(1H,dd),6.90(1H,dd),6.98〜7.15(3H,m)
工程３
２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
３−［Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−フェニル］アミノプロピオン酸１０８．６ｇにｏ−キシレン１ｌを加え、Dean-Stark水分離器を取り付けた還流冷却管を装着し、６時間加熱還流した。反応液を放冷し、析出した結晶を濾取することにより、灰色固体の標記化合物９３．０ｇを得た。収率９２．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.67(2H,t),4.04(2H,t),6.76(2H,d),7.07(1H,t),7.15〜7.28(6H,m),7.67(1H,brs)
工程４
１−メトキシメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム８．８４ｇの無水テトラヒドロフラン５００ml懸濁液に、０℃で２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４０．４ｇを加え、同温で１時間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル２０．５ｇを加え、室温で２時間３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黄色油状物の標記化合物４７．４ｇを得た。収率９８．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.64(2H,t),3.34(3H,s),3.96(2H,t),5.21(2H,s),6.79(2H,d),6.86(1H,t),7.15〜7.28(5H,m),7.44〜7.50(1H,m)
工程５
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２９．１ｇの無水トルエン１ｌ溶液に、０℃でカリウムtert−ブトキシド５７．８ｇを加え、同温で３０分間攪拌した後、亜硝酸tert−ブチル３１．９ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に氷水を加え分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製して、淡褐色油状物の標記化合物２２．８ｇを得た。収率７１．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.42及び3.44(3H,それぞれs),4.58及び4.78(1H,それぞれbr,brs),5.25及び5.28(2H,それぞれs),6.78〜7.00(3H,m),7.10〜7.65(6H,m),7.91(1H,brs)
工程６
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−プロピルアミノカルボニルオキシイミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４１．４ｇの無水テトラヒドロフラン５００ml溶液に、ｎ−プロピルイソシアネート２８．３ｇ及びトリエチルアミン３３．７ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルで粉砕し濾取することにより、標記化合物３３．４ｇを得た。収率６３．３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.90(3H,t),1.45〜1.60(2H,m),3.10〜3.23(2H,m),3.43(3H,s),4.20〜5.10(2H,m),5.28(2H,brs),5.53〜5.64(1H,m),6.80(2H,d),6.95(1H,t),7.12〜7.33(5H,m),7.52(1H,dd)
工程７
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン塩酸塩の製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−プロピルアミノカルボニルオキシイミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１４．２ｇのメタノール２００ml懸濁液に、１０％パラジウム炭素２．０ｇを加え、水素雰囲気下（３kg/cm2）、室温にて２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して黄色油状物を得た。これをエーテルに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン１０mlを加え析出した結晶を濾取することにより、白色固体の標記化合物８．２８ｇを得た。収率６９．３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.16(3H,s),4.21〜4.49(3H,m),5.10(2H,s),6.80(2H,d),6.87(1H,t),7.15〜7.27(5H,m),7.40〜7.47(1H,m),8.99(2H,br)
工程８
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン塩酸塩１２．２ｇに２５％臭化水素酸−酢酸１５０mlを加え、室温で３０分間攪拌した。これにエーテルを加え析出した固体を濾取し、２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン臭化水素酸塩を得た。これに水１００mlを加えて懸濁液とし、クロロギ酸ベンジル６．２３ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７５mlを氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標記化合物９．６ｇを得た。収率６７．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.69(1H,dd),4.32(1H,dd),4.65(1H,dt),5.09(2H,s),5.87(1H,d),6.72(2H,d),6.86(1H,t),7.08〜7.40(11H,m),7.75(1H,brs)
参考例４
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
３−アミノ−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノプロピオン酸５．１１ｇ及び４−フルオロ−３−ニトロトルエン３．８８ｇのエタノール１００ml溶液に炭酸カリウム６．９１ｇを加え、一夜還流した。反応液を放冷した後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を水２００mlに溶解し、エーテルで洗浄した後、１Ｎ塩酸を加えてpH３とし塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去することにより、３−（２−ニトロ−４−メチル）アニリノ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),2.26(3H,s),3.55〜3.89(2H,m),4.45〜4.63(1H,m),5.44(1H,d),6.91(1H,d),7.27(1H,d),7.94(1H,s),8.14(1H,brs),11.50(1H,brs)
この得られた化合物をエタノール２００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、常圧で５時間攪拌した。この液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、トルエンを加え析出した結晶を濾取して３−（２−アミノ−４−メチル）アニリノ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得た。これをトルエン１００mlに懸濁し、Dean-Starkを用い水を除きながら一夜還流した。反応後放冷し、析出晶を濾取した後イソプロピルエーテルで洗浄し風乾して標記化合物１．６６ｇを得た。収率４０％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.36(9H,s),2.17(3H,s),3.25〜3.32(1H,m),3.43〜3.49(1H,m),4.07〜4.18(1H,m),5.30(1H,d),6.70〜6.76(3H,m),6.83(1H,d),9.61(1H,s)
参考例５
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例４において、４−フルオロ−３−ニトロトルエンの代わりに１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),3.40(1H,t),3.70(1H,brs),3.90(1H,dd),4.46〜4.58(1H,m),5.64(1H,brd),6.66〜6.77(3H,m),7.99(1H,s)
参考例６
（＋）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例１において、公知の方法（Synthesis,542（1989）及びChem.Pharm.Bull.vol.7,616（1959））に準拠し製造した（Ｒ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（[α]D(C=1.20,MeOH):+28.7°）を用いて参考例１の工程１乃至３の操作を行い、標記化合物を得た。光学純度９６％ee。
[α]D(C=1.0,CHCl3）:+5.9°
以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造例を実施例１〜１７６に示す。
実施例１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７００mgを１，２−ジクロロエタン２０mlに懸濁し、ピリジン２３７mg及び塩化ピバロイル３６２mgを加え、２時間還流した。反応液を放冷した後、析出した結晶を濾取して標記化合物６５０mgを得た。収率７１％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.88(9H,s),1.34(9H,s),3.39〜3.59(1H,m),3.98〜4.17(1H,m),4.30〜4.58(1H,m),7.10〜7.51(5H,m),10.02(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
６０％水素化ナトリウム１．６ｇをテトラヒドロフラン１００mlに懸濁し、氷冷下、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７．２３ｇを加え１時間攪拌した。次いで２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン４．８８ｇを加え、室温とし１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物７．８ｇを得た。収率７９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.40(9H,s),2.57(3H,s),4.05(1H,dd),4.27(1H,t),4.46(1H,d),4.48〜4.63(1H,m),5.51(1H,brs),5.55(1H,d),7.24〜7.77(8H,m)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５４０mgのエタノール５ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５mlを加え、５０℃で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して標記化合物４１１mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.64(2H,brs),2.58(3H,s),3.66〜3.83(2H,m),4.26(1H,t),4.37(1H,d),5.68(1H,d),7.20〜7.49(7H,m),7.76〜7.82(1H,m)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４１１mgをテトラヒドロフランに溶解し、ｍ−トリルイソシアネート１４６mgを加え、室温で３０分間攪拌した。この液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物３００mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),2.25(3H,s),2.50(3H,s),4.02(1H,dd),4.35(1H,d),4.43(1H,d),4.75〜4.95(1H,m),5.49(1H,d),6.13(1H,d),6.80(1H,d),7.00〜7.50(11H,m),7.66(1H,d)
MS(FAB)m/z:527(MH+)
実施例２
１−［１−［１−（２−トルオイル）エチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−２’−メチルプロピオフェノンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程３及び工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.15(9H,s),1.31(3H,d),2.23(3H,s),2.47(3H,s),4.01〜4.22(2H,m),4.62〜4.71(1H,m),5.71(1H,q),6.15(1H,d),6.77〜7.83(13H,m)
MS(FAB)m/z:541(MH+)
実施例３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇの無水１，２−ジクロロエタン２０ml溶液に１−アダマンチルカルボニルクロリド７９５mg及びピリジン０．３３mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷した後析出晶を濾取することにより、白色固体の標記化合物１．５８を得た。収率９９．８％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.20〜1.81(24H,m),3.25〜3.60(1H,m),4.02〜4.17(1H,m),4.30〜4.46(1H,m),7.10〜7.35(4H,m),7.40〜7.50(1H,m),9.98(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム１２８mgの無水テトラヒドロフラン３０ml懸濁液に２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン３７５mgの無水テトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷水５０mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にエタノールを加え固化し濾取することにより、白色固体の標記化合物４２６mgを得た。収率４６．６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.44〜1.91(15H,m),2.57(3H,s),3.97(1H,dd),4.21(1H,t),4.41(1H,d),4.48〜4.62(1H,m),5.49(1H,d),5.56(1H,d),7.21〜7.51(8H,m),7.75〜7.81(1H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４００mgの無水エタノール１５ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン５．０mlを加え、５０℃で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを得た。続いてこの化合物を無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解し、ｍ−トリルイソシアネート０．１０mlを加え、室温で１５分撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、イソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒を加え固化し濾取することにより、標記化合物３９４mgを得た。収率９３．１％。
融点：263〜265℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40〜1.70(9H,m),1.80〜1.93(6H,m),2.25(3H,s),2.53(3H,s),4.01(1H,dd),4.30(1H,t),4.43(1H,d),4.76〜4.90(1H,m),5.57(1H,d),6.06(1H,d),6.78〜7.50(12H,m),7.68〜7.80(1H,d)
MS(FAB)m/z:605(MH)+
実施例４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに参考例４で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.97(9H,s),1.40(9H,s),2.39(3H,s),3.87(1H,dd),4.35(1H,t),4.43〜4.50(1H,m),5.40(1H,d),6.95(1H,s),7.06(1H,d),7.14(1H,d),7.93(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.40(9H,s),2.37(3H,s),2.57(3H,s),3.93(1H,dd),4.26(1H,t),4.45(1H,d),4.53〜4.59(1H,m),5.49(1H,d),5.51(1H,d),7.04〜7.15(3H,m),7.28〜7.34(2H,m),7.42〜7.48(1H,m),7.75〜7.78(1H,m)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.02(9H,s),1.66(2H,br),2.38(3H,s),2.59(3H,s),3.66〜3.78(2H,m),4.19〜4.28(1H,m),4.36(1H,d),5.65(1H,d),7.01(1H,s),7.07〜7.12(2H,m),7.29〜7.49(3H,m),7.81(1H,m)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程４において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：217.5〜219.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),2.25(3H,s),2.38(3H,s),2.51(3H,s),3.82(1H,dd),4.33(1H,t),4.41(1H,d),4.77〜4.88(1H,m),5.47(1H,d),6.11(1H,d),6.80(1H,d),6.98〜7.67(11H,m)
MS(FAB)m/z:541(MH+)
実施例５
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.00(9H,s),1.41(9H,s),3.89(1H,dd),4.37(1H,t),4.45〜4.52(1H,m),5.40(1H,d),6.68〜6.92(1H,m),6.96〜7.03(1H,m),7.22〜7.27(1H,m),8.08(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),1.41(9H,s),2.57(3H,s),3.97(1H,dd),4.28(1H,t),4.42(1H,d),4.54〜4.60(1H,m),5.50(1H,d),5.55(1H,d),6.99〜7.07(2H,m),7.21〜7.34(3H,m),7.42〜7.49(1H,m),7.75〜7.79(1H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−フルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),2.28(3H,s),2.52(3H,s),4.01(1H,dd),4.35(1H,t),4.40(1H,d),4.77〜4.89(1H,m),5.51(1H,d),5.96(1H,d),6.80〜7.71(12H,m)
MS(FAB)m/z:545(MH+)
実施例６
１−（１−イソブチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−イソブチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.94(3H,d),0.97(3H,d),1.07(9H,s),1.40(9H,s),1.97〜2.12(1H,m),3.59〜3.77(2H,m),3.87〜3.96(1H,m),4.07〜4.17(1H,m),4.33〜4.45(1H,m),5.50(1H,d),7.15〜7.44(4H,m)
工程２
１−（１−イソブチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−イソブチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：151.5〜152.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.93(3H,d),0.98(3H,d),1.08(9H,s),1.99〜2.16(1H,m),2.29(3H,s),3.58(1H,dd),3.79(1H,dd),3.98(1H,dd),4.20(1H,t),4.62〜4.75(1H,m),6.19(1H,d),6.85(1H,d),6.98〜7.47(8H,m)
MS(FAB)m/z:451(MH+)
実施例７
１−（１−シクロプロピルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−シクロプロピルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりにブロモメチルシクロプロピルケトンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96〜1.07(11H,m),1.17〜1.24(2H,m),1.39(9H,s),1.98〜2.06(1H,m),3.92(1H,dd),4.11(1H,d),4.24(1H,t),4.44〜4.52(1H,m),5.20(1H,d),5.47(1H,d),7.14〜7.44(4H,m)
工程２
１−（１−シクロプロピルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−シクロプロピルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：184〜186℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.91〜1.20(13H,m),2.07〜2.17(1H,m),2.27(3H,s),3.96(1H,dd),4.06(1H,d),4.36(1H,t),4.70〜4.81(1H,m),5.27(1H,d),6.23(1H,d),6.78(1H,d),7.03〜7.50(7H,m),7.53(1H,s)
MS(FAB)m/z:477(MH+)
実施例８
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−メトキシメチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにメトキシアセチルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),3.29(3H,s),3.52(1H,d),3.85(1H,d),3.86〜3.93(1H,m),4.45〜4.71(2H,m),5.55(1H,brd),7.17〜7.44(4H,m),8.34(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.46(3H,s),3.36(3H,s),3.80(1H,d),3.89(1H,d),4.00(1H,d),4.57〜4.64(2H,m),5.13(2H,ABq),5.49(1H,d),7.25〜7.36(5H,m),7.39〜7.48(2H,m),7.71〜7.76(1H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−メトキシメチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシメチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：250〜252℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.27(3H,s),2.43(3H,s),3.78(3H,s),3.80〜3.92(2H,m),4.02(1H,d),4.69(1H,t),4.81〜4.91(1H,m),4.96(1H,d),5.34(1H,d),6.65(1H,d),6.76(1H,brs),7.07〜7.13(2H,m),7.25〜7.75(8H,m),7.74(1H,d),8.18(1H,s)
MS(FAB)m/z:515(MH+)
実施例９
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロプロピルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロプロピルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにシクロプロピルカルボニルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.52〜0.77(2H,m),0.88〜1.00(1H,m),1.03〜1.19(2H,m),1.41(9H,s),3.82〜3.95(1H,m),4.43〜4.65(2H,m),5.52(1H,brd),7.17〜7.39(4H,m),8.38(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロプロピルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロプロピルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.58〜0.75(2H,m),0.90〜1.03(1H,m),1.13〜1.35(2H,m),1.41(9H,s),2.49(3H,s),3.88(1H,dd),4.46(1H,t),4.50(1H,d),4.58〜4.69(1H,m),5.11(2H,ABq),7.22〜7.45(7H,m),7.74(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロプロピルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロプロピルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：207〜209℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.57〜0.78(2H,m),0.95〜1.04(1H,m),1.12〜1.36(2H,m),2.26(3H,s),2.42(3H,s),3.91(1H,dd),4.57(1H,t),4.85〜4.98(1H,m),5.12(2H,s),6.12(1H,d),6.82(1H,d),6.98〜7.46(11H,m),7.70(1H,d)
MS(FAB)m/z:511(MH+)
実施例１０
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりにブロモメチル−tert−ブチルケトンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.01(9H,s),1.28(9H,s),1.39(9H,s),3.95(1H,dd),4.05(1H,d),4.21(1H,t),4.43〜4.53(1H,m),5.23(1H,d),5.49(1H,d),7.08〜7.43(4H,m)
工程２
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１ｇをクロロホルム１０mlに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５mlを加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷後、析出晶を濾取し、飽和重曹水で中和した後、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、標記化合物７２０mgを得た。収率９２％。
工程３
１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル３４０mgを乾燥テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、トリホスゲン２２８mgを加え、氷冷下にてトリエチルアミン０．９mlを５回に分け、１５分間かけて加え、室温で５分攪拌した後、工程２で得た１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物８７０mgを得た。収率７９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),1.26(9H,s),1.34(3H,t),3.94(1H,dd),4.09(1H,d),4.32(2H,q),4.36(1H,t),4.77〜4.88(1H,m),5.32(1H,d),6.29(1H,d),7.11〜7.52(7H,m),7.61(1H,d),7.92(1H,s)
工程４
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgをメタノール２０mlに溶解し、水酸化リチウム・一水和物１９１mgを水１０mlに溶解した溶液を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エタノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒より再結晶して、標記化合物３８０mgを得た。収率７３％。
融点：231〜233℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06(9H,s),1.29(9H,s),4.06〜4.18(2H,m),4.39(1H,t),4.67〜4.78(1H,m),5.23(1H,d),7.13〜8.32(11H,m)
MS(FAB)m/z:523(MH+)
実施例１１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（４−クロロフェニル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),4.16〜4.23(1H,m),4.35〜4.49(1H,m),4.62〜4.76(1H,m),5.54(1H,brd),6.76〜7.27(8H,m),8.18(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.42(9H,s),2.55(3H,s),4.20(1H,dd),4.25〜4.45(1H,m),4.64〜4.79(1H,m),4.95(1H,d),5.39(1H,d),5.59(1H,d),6.72〜7.50(11H,m),7.81(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（４−クロロフェニル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−クロロフェニル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：212〜214℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.21(3H,s),2.47(3H,s),4.20(1H,dd),4.40〜4.58(1H,m),4.90〜5.10(2H,m),5.29(1H,d),6.26(1H,d),6.79(1H,d),6.95〜7.50(19H,m),7.77(1H,d),
MS(FAB)m/z:581(MH+)
実施例１２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにアセチルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),1.80(3H,s),3.78〜3.91(1H,m),4.43〜4.68(2H,m),5.49(1H,brs),7.10〜7.44(4H,m),8.05(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.90(3H,s),2.46(3H,s),3.84(1H,dt),4.59(2H,d),5.12(2H,q),5.49(1H,d),7.72〜7.46(7H,m),7.72(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：215〜217℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.94(3H,s),2.25(3H,s),2.35(3H,s),4.37(1H,dd),4.72(1H,t),4.82〜4.97(2H,m),5.38(1H,d),6.33(1H,d),6.79(1H,d),7.06〜7.69(12H,m)
MS(FAB)m/z:485(MH+)
実施例１３
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程３において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例４の工程３で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),1.35(3H,t),2.39(3H,s),2.49(3H,s),3.96(1H,dd),4.29〜4.42(4H,m),4.80〜4.87(1H,m),5.49(1H,d),6.26(1H,d),7.04〜7.94(12H,m)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：246〜248℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08(9H,s),2.39(3H,s),2.56(3H,s),4.11(1H,dd),4.43(1H,dd),4.58(1H.d),4.76〜4.86(1H,m),5.48(1H,d),7.06〜7.74(11H,m),8.18(1H,s),8.35(1H,d),10.50(1H,br)
MS(FAB)m/z:571(MH+)
工程３
（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン及び（−）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例４の工程３で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５．６０ｇを酢酸エチル１５０mlに溶解し、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１水和物４．４３ｇを加え撹拌した後、析出する白色結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、ジベンゾイル酒石酸塩４．２４ｇ（融点：167〜168℃）を得た。濾液と洗浄液は別に保存した。濾取したこの結晶を飽和重曹水に懸濁し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを得た。光学純度９９％ee（液体クロマトグラフィーで測定）。
[α]D25(C=1,MeOH):+45.2°
上記で得た濾液と洗浄液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解した後、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル８０mlに溶解した後（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物２．４５ｇを加え室温で撹拌した。析出した白色結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、ジベンゾイル酒石酸塩４．２６ｇ（融点：166〜167℃）を得た。この塩を飽和重曹水に懸濁し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、（−）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを得た。光学純度９９％ee（液体クロマトグラフィー）。
[α]D25(C=1,MeOH):-45.5°
工程４
（＋）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
イソフタル酸モノベンジル２．０６ｇを無水１，４−ジオキサン１５mlに溶解し、ジフェニルリン酸アジド２．４３ｇ及びトリエチルアミン０．９７ｇを加え、内温７５〜８０℃で２時間３０分間撹拌した。この液を室温に冷却した後、工程３で得た（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．１８ｇを無水１，４−ジオキサン１０mlに溶解した液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、白色アモルファスの（＋）−１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア２．９１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),2.38(3H,s),2.46(3H,s),3.94(1H,dd),4.31〜4.40(2H,m),4.82〜4.86(1H,m),5.31(2H,s),5.39(1H,d),6.41(1H,br),7.02〜7.41(12H,m),7.57〜7.66(3H,m),7.74(1H,br),7.95(1H,s)
この化合物をメタノール５０mlとテトラヒドロフラン１０mlの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素３００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、さらにイソプロピルエーテルを加え析出固体を濾取することにより、標記化合物２．０５ｇを得た。
[α]D25(C=1,MeOH):+21.7°
融点：160〜161℃（収縮）
工程５
（−）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程４において、（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（−）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D25(C=1,MeOH):-20.2°
融点：160〜161℃（収縮）
実施例１４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにシクロヘキシルカルボニルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.80〜1.26(2H,m),1.35〜1.69(17H,m),1.93〜2.07(1H,m),3.78〜3.85(1H,m),4.46〜4.63(2H,m),5.42(1H,brd),7.15〜7.42(4H,m),7.89(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.84〜1.89(19H,m),2.05〜2.22(1H,m),2.50(3H,s),3.84(1H,dd),4.54(1H,t),4.55〜4.65(1H,m),4.82(1H,d),5.30(1H,d),5.49(1H,d),7.21〜7.45(7H,m),7.75(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：148〜151℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.80〜1.95(10H,m),2.10〜2.25(1H,m),2.26(3H,s),2.43(3H,s),3.87(1H,dd),4.56(1H,t),4.80〜5.00(2H,m),5.24(1H,d),6.13(1H,d),6.81(1H,d),7.00〜7.50(11H,m),7.68(1H,d)
MS(FAB)m/z:553(MH+)
実施例１５
１−［１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例３で得た２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン９３０mgのトルエン２５ml溶液に、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド６６１mg、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド７７mgを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水１２５mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、無色油状物の標記化合物１．０９ｇを得た。収率８５．０％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.34(3H,s),3.56(1H,dd),3.79(1H,d),4.21(1H,dd),4.57〜4.72(2H,m),5.07(2H,s),5.91(1H,d),6.69(2H,d),6.81(1H,t),7.10〜7.50(16H,m)
工程２
１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．１０ｇに２５％臭化水素酸−酢酸１０mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出した固体を濾取し、この固体に水及び飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、無色油状物の標記化合物７１０mgを得た。収率８６．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.68(2H,brs),3.36(3H,s),3.52(1H,dd),3.64〜3.82(2H,m),3.94(1H,dd),4.74(1H,d),6.69(2H,d),6.80(1H,t),7.10〜7.52(11H,m)
工程３
１−［１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレア・１．５水和物の製造
１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５００mgの無水塩化メチレン１０ml溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール２４３mgを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を無水テトラヒドロフラン１５mlに溶解し、３−（メチルスルホニルアミノカルボニル）アニリン３２１mg及びトリエチルアミン０．２１mlを加え、一夜加熱還流した。この液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、白色固体の標記化合物２４０mgを得た。
融点：242〜244℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
2.87(3H,s),3.21(3H,s),3.54(1H,dd),4.02(1H,dd),4.23(1H,d),4.49(1H,d),4.50〜4.64(1H,m),6.44(1H,d),6.71〜6.83(3H,m),7.05〜7.54(15H,m),7.83(1H,t),8.68(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:3346,1653,1593,1549,1497
MS(FAB)m/z:641(MH+)
実施例１６
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン気流下で６０％水素化ナトリウム４００mgの無水テトラヒドロフラン３０ml懸濁液中に、参考例３で得た２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．９４ｇの無水テトラヒドロフラン３０ml溶液を０℃にて加え、室温で１時間攪拌した。この液にブロモ酢酸tert−ブチル１．４６ｇの無水テトラヒドロフラン１５ml溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水３００mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、白色固体の標記化合物１．７４ｇを得た。収率６９．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.44(9H,s),3.62(1H,dd),4.11(1H,d),4.18〜4.28(1H,m),4.57〜4.70(2H,m),5.08(2H,s),5.89(1H,d),6.74(2H,d),6.86(1H,t),7.14〜7.38(11H,m)
工程２
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．５０ｇのメタノール５０ml懸濁液に１０％パラジウム炭素１５０mgを加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、無色油状物の標記化合物９２０mgを得た。収率８３．５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.48(9H,s),1.65(2H,brs),3.52〜3.63(1H,m),3.68〜3.77(1H,m),3.93〜4.01(1H,m),4.02(1H,d),4.76(1H,d),6.75(2H,d),6.85(1H,t),7.14〜7.30(6H,m)
工程３
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.36(9H,s),2.95(3H,s),3.61(1H,dd),4.01(1H,dd),4.48〜4.73(3H,m),6.60〜6.92(4H,m),7.13〜7.58(10H,m),7.81(1H,brs),8.96(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:3368,1746,1668,1593
MS(FAB)m/z:612(MH+)
実施例１７
１−［１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン気流下、参考例３で得た２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６５０mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml懸濁液に、炭酸カリウム４６４mg及び１−ヨード−２，２，２−トリフルオロエタン０．５０mlを加え、内温８５℃で１夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、白色固体の標記化合物３７４mgを得た。収率４７．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.63(1H,dd),4.00〜4.20(2H,m),4.53〜4.71(1H,m),4.88〜5.10(3H,m),5.79(1H,d),6.76(2H,d),6.90(1H,t),7.03〜7.40(11H,m)
MS(EI)m/z:469(M+)
工程２
１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４８０mgのメタノール１５ml懸濁液に１０％パラジウム炭素４８mgを加え、水素雰囲気下、５０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液を減圧濃縮して、無色油状物の標記化合物３３４mgを得た。収率９７．７％。
工程３
１−［１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.99(3H,s),3.60〜3.75(1H,m),3.88〜4.04(1H,m),4.47〜4.68(2H,m),4.96〜5.18(1H,m),6.63〜6.90(4H,m),7.08〜7.56(9H,m),7.69〜7.85(2H,m),8.99(1H,brs)
MS(FAB)m/z:576(MH+)
実施例１８
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５の工程１において、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの代わりに２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.51(3H,s),3.64(1H,dd),4.26(1H,dd),4.65〜4.75(1H,m),4.80(1H,d),5.09(2H,s),5.36(1H,d),5.91(1H,d),6.74(2H,d),6.87(1H,t),7.14〜7.42(14H,m),7.70(1H,d)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１７の工程２において、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：210〜220℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.40(3H,s),2.94(3H,s),3.60(1H,dd),4.04(1H,dd),4.58〜4.63(1H,m),5.17(1H,d),5.38(1H,d),6.68(1H,d),6.77〜6.98(3H,s),7.15〜7.58(13H,m),7.83(1H,brs),7.89(1H,d),8.99(1H,s)
MS(FAB)m/z:626(MH+)
実施例１９
１−（１−メトキシメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに参考例３の工程７で得た１−メトキシメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：199〜205℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.91(3H,s),3.16(3H,s),3.66(1H,dd),3.97(1H,dd),4.52〜4.57(1H,m),5.20(1H,d),5.30(1H,d),6.66(1H,d),6.76〜6.87(3H,m),7.13〜7.84(11H,m),8.96(1H,brs)
MS(FAB)m/z:576(M+K)+
実施例２０
１−［２−オキソ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロアセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにクロロアセチルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),3.77(2H,ABq),3.90〜3.96(1H,m),4.50〜4.65(2H,m),5.58(1H,brs),7.16〜7.52(4H,m),8.16(1H,s)
工程２
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（１−メチル）ピペラジノ］メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−クロロアセチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．１６ｇのアセトン１００ml溶液にＮ−メチルピペラジン６１２mg、炭酸カリウム８４５mg及びヨウ化カリウム１００mgを加え３時間還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH-DM1020（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、標記化合物２．３５ｇを得た。収率９２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),2.16〜2.50(11H,m),2.75(1H,d),2.90(1H,d),3.80〜3.88(1H,m),4.48〜4.65(2H,m),5.50(1H,d),7.13〜7.43(4H,m),8.29(1H,brs)
工程３
１−［２−オキソ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.00〜2.25(14H,m),2.77(1H,s),3.55〜3.70(1H,m),4.38〜4.50(2H,m),6.62〜6.75(2H,m),7.04〜7.55(8H,m),8.70(1H,s),10.17(1H,s)
MS(FAB)m/z:451(MH+)
実施例２１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例２０の工程２で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.27(3H,s),2.32〜2.65(11H,m),2.97(2H,ABq),3.78〜3.90(1H,m),4.51〜4.63(2H,m),5.10(2H,s),5.49(1H,d),7.22〜7.47(7H,m),7.73(1H,d)
工程２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：245〜247℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.20(3H,s),2.26(3H,s),2.30〜2.62(11H,m),2.93(1H,d),3.04(1H,d),3.88(1H,dd),4.70(1H,t),4.84〜4.92(1H,m),4.95(1H,d),5.17(1H,d),6.21(1H,d),6.82(1H,d),7.00〜7.67(11H,m),7.67(1H,d)
MS(FAB)m/z:583(MH+)
実施例２２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにベンゾイルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),4.17(1H,dd),4.43(1H,t),4.63〜4.73(1H,m),5.55(1H,brd),6.70〜7.27(9H,m),8.16(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.42(9H,s),2.57(3H,s),4.21〜4.49(2H,m),4.70〜4.90(2H,m),5.47〜5.69(2H,m),6.76〜7.54(12H,m),7.83(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.19(3H,s),2.50(3H,s),4.21(1H,dd),4.42〜4.60(1H,m),4.92(1H,d),4.92〜5.10(1H,m),5.43(1H,d),6.34(1H,d),6.74〜6.85(2H,m),6.90〜7.08(4H,m),7.10〜7.45(11H,m),7.79(1H,d)
MS(FAB)m/z:547(MH+)
実施例２３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例２２の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
工程２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.45(3H,s),2.92(3H,m),3.85〜4.05(1H,m),4.20〜4.40(1H,m),4.65〜4.72(1H,m),5.20(1H,d),5.53(1H,d),6.75(1H,d),6.85〜7.58(16H,m),7.83(1H,s),8.03(1H,d),8.93(1H,s)
MS(FAB)m/z:654(MH+)
実施例２４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８３２mgをメタノール２０mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム４４５mg及びベンジルブロミド９０６mgを加え、一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物９８０mgを得た。収率８６．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.37(9H,s),3.21(1H,t),3.45〜3.52(1H,m),4.09(1H,d),4.44(1H,d),4.45〜4.58(1H,m),5.44(1H,brd),6.98〜7.31(9H,m),7.68(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.37(9H,s),2.54(3H,s),3.21(1H,t),3.43(1H,t),4.05(1H,d),4.40(1H,d),4.49〜4.54(1H,m),4.71(1H,d),5.44(1H,d),5.48(1H,brs),7.03〜7.43(12H,m),7.74(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：169〜172℃。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.22(3H,s),2.48(3H,s),3.18(1H,dd),3.50(1H,dd),4.02(1H,d),4.38(1H,d),4.73〜4.90(2H,m),5.37(1H,d),6.06(1H,d),6.75〜7.40(17H,m),7.66(1H,d)
MS(FAB)m/z:533(MH+)
実施例２５
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例２４の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
工程２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンジル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.45(3H,s),3.03(3H,s),3.07〜3.15(1H,m),3.30〜3.36(1H,m),4.16(1H,d),4.39(1H,d),4.44〜4.59(1H,m),4.99(1H,d),5.39(1H,d),6.56(1H,d),7.14〜7.51(16H,m),7.78(1H,s),7.92(1H,d),8.78(1H,s)
MS(FAB)m/z:640(MH+)
実施例２６
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８００mgのテトラヒドロフラン５０ml溶液にイソシアン酸シクロヘキシル３６３mgを加え２日間還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル１：１）で精製して、標記化合物７９０mgを得た。収率６８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.80〜2.02(19H,m),3.51〜3.73(1H,m),3.80〜4.07(2H,m),4.33〜4.55(2H,m),5.43(1H,brd),7.15〜7.37(4H,m),7.90(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.95〜1.76(17H,m),1.81〜1.99(2H,m),2.42(3H,s),3.57〜3.77(1H,m),3.90(1H,dd),4.27(1H,t),4.49〜4.61(1H,m),4.65(1H,d),5.02(1H,d),5.39〜5.49(2H,m),7.20〜7.44(7H,m),7.75(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：117〜119℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96〜1.67(8H,m),1.82〜1.96(2H,m),2.27(3H,s),2.37(3H,s),3.60〜3.75(1H,m),3.94(1H,dd),4.36(1H,t),4.80〜4.90(2H,m),4.96(1H.d),5.54(1H,d),6.27(1H,d),6.81(1H,brs),7.04〜7.44(10H,m),7.64(1H,s),7.69(1H,d)
MS(FAB)m/z:568(MH+)
実施例２７
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),2.52(6H,s),3.69(1H,t),4.17(1H,dd),4.47〜4.58(1H,m),5.38(1H,d),7.08〜7.13(2H,m),7.22〜7.29(2H,m),7.90(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.54(3H,s),2.59(6H,s),3.62〜3.71(1H,m),4.17〜4.24(1H,m),4.55〜4.66(2H,m),5.38〜5.48(2H,m),7.08〜7.46(7H,m),7.75(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：199〜201℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.21(3H,s),2.50(3H,s),2.61(6H,s),3.79(1H,t),4.19(1H,dd),4.68(1H,d),4.88〜4.96(1H,m),5.43(1H,d),6.24(1H,d),6.71〜7.76(13H,m)
MS(FAB)m/z:514(MH+)
実施例２８
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロペンチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにシクロペンチルカルボニルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24〜1.47(11H,m),1.53〜1.78(5H,m),1.82〜1.97(1H,m),2.32〜2.43(1H,m),3.80〜3.87(1H,m),4.50〜4.66(2H,m),5.42(1H,brd),7.14〜7.41(4H,m),7.72(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR（ＣＤＣｌ3）δ：
1.26〜1.98(17H,m),2.44〜2.59(4H,m),3.77〜3.92(1H,m),4.55〜4.66(2H,m),4.87(1H,d),5.24(1H,d),5.50(1H,d),7.22〜7.45(7H,m),7.74(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロペンチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：186〜188℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.28〜1.56(2H,m),1.58〜2.94(6H,m),2.26(3H,s),2.44(3H,s),2.54(1H,t),3.88(1H,dd),4.63(1H,t),4.84〜4.95(1H,,m),4.96(1H,d),5.18(1H,d),6.19(1H,d),6.81(1H,d),7.02〜7.48(11H,m),7.68(1H,d)
MS(FAB)m/z:539(MH+)
実施例２９
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにイソブチリルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.87(3H,d),1.08(3H,d),1.41(9H,s),2.32(1H,q),3.78〜3.87(1H,m),4.47〜4.70(2H,m),5.43(1H,d),7.13〜7.45(4H,m),7.62(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.99(3H,d),1.13(3H,d),2.46(1H,q),2.52(3H,s),3.86(1H,dd),4.26〜4.64(2H,m),4.74(1H,d),5.35(1H,d),5.51(1H,d),7.23〜7.49(7H,m),7.74(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：174.5〜175.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(3H,d),1.15(3H,d),2.26(3H,s),2.42〜2.54(4H,m),3.90(1H,dd),4.63(1H,dd),4.79(1H,d),4.81〜4.95(1H,m),5.31(1H,d),6.14(1H,d),6.82(1H,d),7.00〜7.45(11H,m),7.67(1H,d)
MS(FAB)m/z:513(MH+)
実施例３０
３−［３−［１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）］アセトアミドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.89(9H,s),1.39(9H,s),3.53〜3.97(5H,m),4.09〜4.31(2H,m),4.42〜4.70(4H,m),5.54(1H,d),7.14〜7.49(14H,m)
工程２
１−［１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.92(9H,s),1.33(3H,t),3.50〜3.77(4H,m),3.91(1H,dd),4.16〜4.48(6H,m),4.68〜4.87(2H,m),6.41(1H,d),7.16〜7.60(18H,m),7.95(1H,s)
工程３
３−［３−［１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１．０１ｇをメタノール３０mlに溶解し、水酸化リチウム２９４mgを溶解した水溶液３０mlを加え、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、析出晶を濾取することにより、標記化合物７７０mgを得た。収率７９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.94(9H,s),3.64〜3.72(3H,m),3.83〜3.92(1H,m),4.06〜4.20(2H,m),4.34(1H,t),4.45〜4.72(4H,m),7.22〜7.73(18H,m),8.21(1H,s),8.33(1H,d),10.50(1H,brs)
工程４
３−［３−［１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
３−［３−［１−［Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ベンジルオキシエチル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸７７０mgをエタノール５０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１００mgを加え、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物５８０mgを得た。収率８７％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.95(9H,s),3.71〜4.12(7H,m),4.30〜4.79(3H,m),7.03(1H,d),7.21〜7.75(13H,m),8.10(2H,brs)
MS(FAB)m/z:602(MH+)
実施例３１
３−［３−［１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
工程１
１−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アセトアミドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.97(9H,s),1.42(9H,s),1.44〜1.59(2H,m),1.91〜1.97(2H,m),2.05〜2.19(2H,m),2.74〜2.83(2H,m),3.48(2H,s),3.76(1H,d),3.77〜3.89(2H,m),4.25〜4.46(2H,m),4.92(1H,d),5.35(1H,d),6.35(1H,d),7.18〜7.49(9H,m)
工程２
１−［Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−［Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．０ｇのエタノール１００ml溶液にギ酸アンモニウム１．９２ｇ及び１０％パラジウム炭素３００mgを加え、５時間還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して、標記化合物１．１ｇを得た。収率６２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.98(9H,s),1.31〜1.44(11H,m),1.59(1H,brs),1.86〜2.00(2H,m),2.63〜2.74(2H,m),3.01〜3.12(2H,m),3.76〜3.93(3H,m),4.32(1H,t),4.39〜4.73(1H,m),4.91(1H,d),5.42(1H,d),6.37(1H,d),7.21〜7.35(2H,m),7.42〜7.52(2H,m)
工程３
１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−［Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１ｇをアセトニトリルとメタノール（１：１）の混合溶媒１００mlに溶解し、３７％ホルマリン水溶液２ml及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム３７７mgを加え、酢酸１ml滴下し、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、標記化合物６４０mgを得た。収率５２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.98(9H,s),1.41(9H,s),1.43〜1.58(2H,m),1.84〜1.97(2H,m),2.03〜2.16(2H,m),2.26(3H,s),2.66〜2.78(2H,m),3.78(1H,d),3.79〜3.88(2H,m),4.30(1H,t),4.38〜4.57(1H,m),4.89(1H,d),5.41(1H,d),6.32(1H,d),7.19〜7.35(2H,m),7.41〜7.55(2H,m)
工程４
１−［１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア・塩酸塩の製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを得た。
イソフタル酸モノベンジルエステル３６４mgのジオキサン５０ml溶液にジフェニルリン酸アジド３９１mg及びトリエチルアミン１５２mgを加え、８０℃で発泡しなくなるまで撹拌した。反応液を室温まで冷却し、先に得た１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４９０mgのジオキサン１０ml溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。この液を減圧濃縮し、残留物に塩化メチレンを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製した後、常法に従って４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液を加えて塩酸塩とし、標記化合物３００mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.01(9H,s),1.45〜2.19(6H,m),2.26(3H,s),2.73〜2.85(2H,m),3.75〜3.90(2H,m),3.93(1H,dd),4.39(1H,t),4.68〜4.75(1H,m),5.07(1H,d),5.33(2H,s),6.28(1H,d),7.07(1H,d),7.24〜7.95(13H,m),8.31(1H,s)
工程５
３−［３−［１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
１−［１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア・塩酸塩３００mgのエタノール５０ml溶液に１０％パラジウム炭素１００mgを加え、水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物にエタノールを加え析出晶を濾取することにより標記化合物を得た。収率９２％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.92(9H,s),1.65〜2.05(4H,m),2.70(3H,s),2.91〜3.52(4H,m),3.66(1H,dd),3.73〜4.03(2H,m),4.22(1H,t),4.35〜4.49(1H,m),4.67(1H,d),6.73(1H,d),7.27〜7.61(7H,m),7.99(1H,t),8.34(1H,d),9.16(1H,s),10.40(1H,brs),12.50(1H,brs)
MS(FAB)m/z:579(MH+)
実施例３２
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：252〜255℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.26(9H,s),2.24(3H,s),3.95(1H,dd),4.31(1H,t),4.08(1H,d),4.70〜4.87(1H,m),5.27(1H,d),6.10(1H,d),6.73〜6.82(2H,m),6.92〜7.18(4H,m),7.22〜7.48(3H,m)
MS(FAB)m/z:493(MH+)
実施例３３
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
工程１
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５の工程１において、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの代わりにブロモメチル−tert−ブチルケトンを用いて同様の操作を行い、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.26(9H,s),3.62(1H,dd),4.14〜4.43(2H,m),4.56〜4.74(1H,m),5.07(2H,s),5.14(1H,d),5.80〜5.95(1H,m),6.77(2H,d),6.86(1H,t),7.06〜7.46(11H,m)
次いで実施例１７の工程２に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.28(9H,s),1.67(2H,brs),3.57(1H,dd),3.77(1H,dd),3.98(1H,dd),4.19(1H,d),5.26(1H,d),6.77(2H,d),6.85(1H,t),7.05〜7.30(6H,m)
工程２
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの製造
３−アミノフェニルチオ酢酸エチル２６２mgのテトラヒドロフラン５０ml溶液に、氷冷下トリホスゲン１３８mgを加え、次いでトリエチルアミン０．５５mlを０．１１mlずつ５回、１５分かけて加えた。室温で５分撹拌後、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５００mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物３３０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20(3H,t),1.24(9H,s),3.62(2H,s),3.65〜3.76(1H,m),4.14(2H,q),4.15〜4.21(1H,m),4.45(1H,d),4.84〜4.95(1H,m),5.11(1H,d),6.29(1H,d),6.76〜6.87(3H,m),6.96〜7.45(11H,m)
工程３
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレア２９０mgのメタノール１０ml溶液に水酸化リチウム１水和物１０４mgを溶解した水溶液５mlを加え、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えた後、１Ｎ塩酸を加えて酸性とし析出晶を濾取することにより、標記化合物２６０mgを得た。収率９４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24(9H,s),3.62(2H,s),3.70(1H,dd),4.16(1H,dd),4.43(1H,d),4.85〜4.93(1H,m),5.10(1H,d),5.50(1H,brs),6.65(1H,d),6.75〜7.33(13H,m),7.39(1H,s)
MS(FAB)m/z:561(MH+)
実施例３４
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニルスルフィニル酢酸の製造
工程１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルスルフィニルフェニル）ウレアの製造
実施例３３の工程２で得た１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレア４６０mgを塩化メチレン２０mlに溶解し、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸１７０mgを加え３０分間撹拌した。反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製して、標記化合物３２０mgを得た。収率６８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.58及び1.70(3H,それぞれt),1.25(9H,s),3.70〜3.89(3H,m),4.10(1H,q),4.11(1H,q),4.15〜4.23(1H,m),4.55(1H,dd),4.83〜4.94(1H,m),5.16(1H,d),6.65〜6.88(4H,m),7.13〜7.35(8H,m),7.54〜7.59(1H,m),7.67〜7.73(1H,m),7.90(1H,d)
工程２
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニルスルフィニル酢酸の製造
実施例３３の工程３において、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの代わりに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルスルフィニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),3.54〜3.79(3H,m),3.96〜4.05(1H,m),4.53〜4.63(1H,m),4.75(1H,d),5.11(1H,d),6.77〜6.89(4H,m),7.11〜7.49(10H,m),7.77(1H,s),9.29(1H,s)
MS(FAB)m/z:599(MH+)
実施例３５
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェノキシ酢酸の製造
工程１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）ウレアの製造
実施例３３の工程２において、３−アミノフェニルチオ酢酸エチルの代わりに３−アミノフェノキシ酢酸エチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24(9H,s),1.27(3H,t),3.67(1H,dd),4.18〜4.23(1H,m),4.24(2H,q),4.42(1H,d),4.55(2H,s),4.83〜4.91(1H,m),5.12(1H,d),6.23(1H,d),6.57(1H,dd),6.76〜6.92(5H,m),7.03〜7.23(8H,m)
工程２
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェノキシ酢酸の製造
実施例３３の工程３において、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの代わりに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.22(9H,s),3.67(1H,dd),4.29(1H,dd),4.35(1H,d),4.62(2H,s),4.85〜4.94(1H,m),5.14(1H,d),6.45〜6.94(6H,m),7.11〜7.24(8H,m),7.39〜7.45(1H,m),7.57(1H,s)
MS(FAB)m/z:545(MH+)
実施例３６
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルアミノフェニル）ウレアの製造
実施例３３の工程１で得た１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３５０mgの塩化メチレン１０ml溶液に、氷冷下で３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）フェニルイソシアネート２０９mgを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノフェニル）ウレアを得た。
これを塩化メチレン１０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸５mlを加え、室温で３０分間撹拌した。この液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エタノールから再結晶して、標記化合物３００mgを得た。収率７３％。
融点：224〜225℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.22(9H,s),2.77(3H,s),3.64(1H,dd),3.70(1H,brs),4.25(1H,dd),4.41(1H,d),4.83〜4.92(1H,m),5.08(1H,d),6.20〜6.30(2H,m),6.43〜6.49(1H,m),6.67〜7.25(12H,m)
MS(FAB)m/z:522(M+Na)+
実施例３７
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例１の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３、続いて実施例１０の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08(9H,s),2.55(3H,s),4.16(1H,dd),4.44(1H,t),4.59(1H,d),4.75〜4.87(1H,m),5.51(1H,d),7.24〜7.59(1H,m),7.66〜7.75(2H,m),8.16〜8.37(2H,m)
MS(FAB)m/z:557(MH)+
実施例３８
１−（１−フェニル−２−オキソ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．３８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、ヨードベンゼン１．３６ｇ、銅粉末２８６mg、ヨウ化銅４４６mg及び炭酸カリウム６２２mgを加え、１５０℃で２時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標記化合物１．００ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.43〜3.52(2H,m),3.99〜4.10(1H,m),4.73〜4.83(1H,m),5.08(2H,s),5.88(1H,d),6.80〜7.39(14H,m)
工程２
１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３００mgを塩化メチレン１５mlに溶解し、塩化イソブチリル１０７mg、ピリジン７９mg、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン１mgを加え２時間還流した。反応液を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標記化合物３００mgを得た。収率８５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08(3H,d),1.19(3H,d),2.57(1H,q),3.85(1H,dd),4.55(1H,t),4.63〜4.72(1H,m),5.08(2H,s),5.78(1H,d),6.98〜7.42(14H,m)
工程３
１−（１−フェニル−２−オキソ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２９０mgのエタノール２０ml溶液に１０％パラジウム炭素３０mgを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、ｍ−トリルイソシアネート８５mgを加え、室温で３０分間撹拌した。この液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物１５０mgを得た。収率５２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.07(3H,d),1.20(3H,d),2.28(3H,s),2.54〜2.63(1H,m),3.88(1H,dd),4.64(1H,t),4.95〜5.02(1H,m),6.06(1H,d),6.80〜7.42(14H,m)
MS(FAB)m/z:457(MH+)
実施例３９
１−（１−フェニル−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例３８の工程２において、塩化イソブチリルの代わりにシクロヘキシルカルボニルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.95〜1.30(2H,m),1.43〜1.88(8H,m),2.16〜2.28(1H,m),3.83(1H,dd),4.53(1H,t),4.60〜4.74(1H,m),5.08(2H,s),5.77(1H,d),7.01〜7.41(14H,m)
工程２
１−（１−フェニル−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例３８の工程３において、１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：165〜168℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95〜1.95(10H,m),2.10〜2.23(1H,m),2.30(3H,s),3.62(1H,dd),4.40〜4.70(2H,m),6.72(1H,d),6.78(1H,d),7.00〜7.60(12H,m),8.68(1H,s)
MS(FAB)m/z:497(MH+)
実施例４０
１−［１−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５の工程１において、２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの代わりにＮ−tert−ブチル−２−ヨードアセトアミドを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１５の工程２に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.07(9H,s),1.67(2H,brs),3.52〜3.75(2H,m),3.95(1H,dd),4.24(1H,d),1.54(1H,d),6.16(1H,brs),6.81(2H,d),6.90(1H,t),7.17〜7.41(6H,m)
工程２
１−［１−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.20(9H,s),2.87(3H,s),3.25〜3.66(1H,m),3.93〜4.05(1H,m),4.19(1H,d),4.49(1H,d),4.50〜4.65(1H,m),6.64(1H,d),6.76〜6.88(3H,m),7.12〜7.58(11H,m),7.78(1H,brs),8.94(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:3346,2969
MS(FAB)m/z:607(MH)+
実施例４１
１−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン気流下で６０％水素化ナトリウム１９２mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml懸濁液に、２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン９３０mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。次いでブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール９４６mgの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml溶液を加えた後、内温７０〜７５℃にて一夜撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、白色固体の標記化合物４６８mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06(3H,t),1.14(3H,t),3.40〜4.20(8H,m),4.47〜4.62(1H,m),4.80(1H,t),5.08(2H,s),5.84(1H,d),6.74(2H,d),6.85(1H,t),7.10〜7.40(10H,m),7.56(1H,d)
工程２
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１６の工程２において、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06(3H,t),1.16(3H,t),3.40〜4.00(9H,m),4.83(1H,t),6.77(2H,d),6.84(1H,t),7.14〜7.40(7H,m),7.55(1H,d)
工程３
１−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンゾイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.91(3H,t),0.98(3H,t),3.00(3H,s),3.20〜3.67(5H,m),3.80(1H,dd),3.87〜4.00(1H,m),4.09(1H,dd),4.43〜4.67(2H,m),6.65(1H,d),6.70〜6.90(3H,m),7.10〜7.40(7H,m),7.40〜7.73(3H,m),7.83(1H,brs),8.98(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:3337,1651
MS(FAB)m/z:648(M+K)+
実施例４２
３−［３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレイド］−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル酢酸の製造
実施例１６で得た１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレア４００mgの無水１，２−ジクロロエタン１０ml溶液中にトリフルオロ酢酸０．３２mlを加え、５時間加熱還流した。反応液に塩化メチレン３０ml及び飽和重曹水１００mlを加え分液し、水層に１Ｎ塩酸を加えpH２に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にイソプロピルエーテルを加え粉砕し、濾取することにより、黄色粉末の標記化合物２２６mgを得た。収率６４．０％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
3.34(3H,s),3.55〜3.69(1H,m),3.95〜4.08(1H,m),4.47〜4.65(3H,m),6.73〜6.88(4H,m),7.10〜7.62(9H,m),7.91(1H,brs),9.13(1H,brs),12.04(1H,br),12.83(1H,br)
IR(KBr)cm-1:3364,1654,1593,1559
MS(FAB)m/z:552(MH)+
実施例４３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１８の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン９０mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液にｍ−トリルイソシアネート３４mgを加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標記化合物１００mgを得た。収率８３％。
融点：196.5〜197.5℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.19(3H,s),2.45(3H,s),3.68(1H,dd),4.23(1H,dd),4.92(1H,d),4.93〜5.02(1H,m),5.31(1H,d),6.50(1H,d),6.72〜7.66(18H,m)
MS(FAB)m/z:519(MH+)
実施例４４
１−［１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８３２mgのメタノール２０ml溶液にヨウ化メチル１．４ml及び炭酸水素ナトリウム６３０mgを加え、２日間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水３０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、褐色アモルファスの標記化合物５８５mgを得た。収率６６．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),2.81(3H,s),3.29〜3.42(1H,m),3.59(1H,dd),4.37〜4.50(1H,m),5.46〜5.60(1H,m),6.90〜7.22(4H,m),7.52(1H,brs)
工程２
１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５１４ｇのトルエン１５ml溶液に２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド６０２mg、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド５８mgを加え、室温で一夜撹拌した。反応液に水１００mlを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色固体の標記化合物５５３mgを得た。収率７１．６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.38(9H,s),2.69(3H,s),3.22(1H,dd),3.35(3H,s),3.49(1H,t),3.62(1H,d),4.36〜4.49(1H,m),4.73(1H,d),5.55〜5.66(1H,m),6.93〜7.48(9H,m)
工程３
１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５５０mgのエタノール２５ml懸濁液に４Ｎ塩酸−ジオキサン５．０mlを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレン５０mlを加えた。この液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、無色アモルファスの標記化合物４１４mgを得た。収率９７．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.62(2H,brs),2.69(3H,s),3.07〜3.30(2H,m),3.36(3H,s),3.46〜3.69(2H,m),4.83(1H,d),6.96〜7.48(9H,m)
工程４
１−［１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
2.69(3H,s),3.20(1H,dd),3.24(3H,s),3.32(1H,dd),3.85(1H,d),4.40(1H,ddd),4.58(1H,d),6.36(1H,d),7.03〜7.52(14H,m),7.80(1H,t),8.68(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:3368,1654,1559,1541,1499
MS(FAB)m/z:579(MH)+
実施例４５
１−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ピパロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.97(9H,s),3.94(1H,dd),4.38(1H,t),4.45〜4.58(1H,m),5.07(2H,s),5.70(1H,d),7.14(1H,d),7.24〜7.45(8H,m),7.92(1H,s)
工程２
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりにブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(9H,s),1.24(3H,t),1.25(3H,t),3.24(1H,dd),3.50〜3.90(5H,m),4.23〜4.32(2H,m),4.45〜4.49(1H,m),4.96(1H,dd),5.06(2H.s),5.68(1H,d),7.17〜7.47(8H,m),7.91(1H,dd)
工程３
１−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例３８の工程３において、１−フェニル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−イソブチリル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：167〜169℃
1H-NMR(CDCl3)δ：
1.03(9H,s),1.22(3H,t),1.25(3H,t),2.30(3H,s),3.22(1H,dd),3.48〜3.96(5H,m),4.32(1H,t),4.42(1H,dd),4.64〜4.76(1H,m),4.94(1H,dd),6.16(1H,d),6.83(1H,d),7.06〜7.53(7H,m),7.94(1H,dd)
MS(FAB)m/z:465(M-OC2H5)+
実施例４６
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例３３の工程１で得た１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：229〜233℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),2.97(3H,s),3.50〜3.66(1H,m),3.90〜4.11(1H,m),4.50〜4.65(1H,m),4.76(1H,d),5.12(1H,d),6.66(1H,d),6.73〜6.88(3H,m),7.09〜7.34(7H,m),7.42〜7.59(2H,m),7.81(1H,brs),8.97(1H,brs),12.07(1H,br)
MS(FAB)m/z:592(MH)+
実施例４７
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−メチルスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例３の工程１において、１−アダマンチルカルボニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.34(9H,s),3.02(3H,s),3.77〜3.87(1H,m),4.07〜4.28(2H,m),7.17(1H,d),7.21〜7.31(2H,m),7.38〜7.48(2H,m),10.00(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例３の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.55(3H,s),3.03(3H,s),4.00〜4.23(2H,m),4.53〜4.69(2H,m),5.48(1H,d),5.59(1H,d),7.22〜7.55(7H,m),7.75(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−メチルスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例３の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルスルホニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：209〜211℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.26(3H,s),2.52(3H,s),3.06(3H,s),4.10〜4.25(2H,m),4.62(1H,d),4.80〜4.93(1H,m),5.49(1H,d),6.08(1H,d),6.73〜7.74(13H,m)
MS(FAB)m/z:521(MH)+
実施例４８
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例３の工程１において、１−アダマンチルカルボニルクロリドの代わりに２−ピリジルカルボニルクロリドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.37(9H,s),3.75(1H,dd),4.22〜4.37(1H,m),4.59(1H,t),6.80〜6.88(2H,m),7.08(1H,d),7.13〜7.28(2H,m),7.30〜7.43(2H,m),7.71(1H,dt),8.19(1H,d),10.12(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例３の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.42(9H,s),2.59(3H,s),4.10〜4.23(1H,m),4.47(1H,t),4.61(1H,d),4.69〜4.85(1H,m),5.60〜5.74(2H,m),6.76(1H,d),6.90〜7.00(1H,m),7.08〜7.48(6H,m),7.58〜7.72(2H,m),7.82(1H,d),8.14(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例３の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ピリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：238〜240℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.26(3H,s),2.55(3H,s),4.20(1H,dd),4.56(1H,t),4.67(1H,d),5.65(1H,d),6.15(1H,d),6.73〜7.87(16H,m),8.15(1H,d)
MS(FAB)m/z:548(MH)+
実施例４９
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例３の工程１において、１−アダマンチルカルボニルクロリドの代わりにクロロギ酸メチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.34(9H,s),3.45〜3.75(4H,m),4.05〜4.42(2H,m),7.12(1H,d),7.16〜7.28(2H,m),7.30〜7.40(2H,m),9.89(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例３の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.33(9H,s),2.35(3H,s),3.50〜3.76(4H,m),4.17〜4.53(2H,m),5.04〜5.25(2H,m),7.26〜7.52(8H,m),7.80〜7.90(1H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−メトキシカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例３の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（アダマンタン−１−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
2.21(3H,s),2.38(3H,s),3.61(3H,s),3.81(1H,dd),4.12(1H,dd),4.54(1H,ddd),5.04(1H,d),5.14(1H,d),6.50(1H,d),6.71(1H,m),7.00〜7.18(3H,m),7.24〜7.48(7H,m),7.74〜7.81(1H,m),8.48(1H,brs)
MS(FAB)m/z:501(MH)+
実施例５０
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１４の工程１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇのエタノール３０ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、炭酸ナトリウム２７４mgの水溶液１０ml、及びクロロギ酸ベンジル４４０mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。この液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体にイソプロピルエーテルを加え粉砕し、濾取することにより、標記化合物８９０mgを得た。収率８２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.75〜2.05(11H,m),3.80〜3.89(1H,m),4.51〜4.67(2H,m),5.06(2H,s),5.69(1H,br),7.14〜7.47(9H,m),7.75(1H,s)
工程２
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
６０％水素化ナトリウム１５２mgのテトラヒドロフラン５０ml懸濁液に、氷冷下で２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８００mgを加え、室温で１時間撹拌した。次いでブロモ酢酸tert−ブチル３９０mgを室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物６４０mgを得た。収率６３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.98(9H,s),1.50(9H,s),3.84(1H,d),3.91(1H,dd),4.27(1H,t),4.46〜4.56(1H,m),4.78(1H,d),5.05(2H,s),5.74(1H,d),7.21〜7.48(9H,m)
工程３
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１６の工程２において、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.90〜2.20(20H,m),2.29(3H,s),3.85(1H,dd),4.03(1H,d),4.51(1H,t),4.71〜4.92(2H,m),6.19(1H,d),6.82(1H,brs),7.06〜7.55(7H,m),7.61(1H,s)
工程４
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程４において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：143〜145℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.90〜2.20(20H,m),2.29(3H,s),3.85(1H,dd),4.03(1H,d),4.51(1H,t),4.71〜4.92(2H,m),6.19(1H,d),6.82(1H,brs),7.06〜7.55(7H,m),7.61(1H,s)
MS(FAB)m/z:535(MH+)
実施例５１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例１０の工程２で得た１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：216〜220℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.93(9H,s),1.20(3H,s),2.87(3H,s),3.68(1H,dd),4.19(1H,t),4.41(1H,d),4.37〜4.51(1H,m),5.17(1H,d),6.50〜6.62(1H,m),7.12〜7.26(2H,m),7.36〜7.58(6H,m),7.77(1H,brs),8.85(1H,brs)
MS(FAB)m/z:600(MH)+
実施例５２
１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.01(9H,s),1.39(9H,s),3.05(3H,s),3.10(3H,s),3.83(1H,d),3.90〜4.03(1H,m),4.21(1H,t),4.41〜4.56(1H,m),5.14(1H,d),5.55(1H,d),7.17〜7.51(4H,m)
工程２
１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：252〜254℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),2.23(3H,s),3.00(3H,s),3.08(3H,s),3.90(1H,d),3.99(1H,dd),4.35(1H,t),4.76(1H,ddd),5.16(1H,d),6.14(1H,d),6.77(1H,d),6.97〜7.50(8H,m)
MS(FAB)m/z:480(MH)+
実施例５３
１−［１−（ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−（ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに１−ブロモアセチルピロリジンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.01(9H,s),1.39(9H,s),1.82〜2.12(4H,m),3.36〜3.72(4H,m),3.77(1H,d),3.89〜4.00(1H,m),4.21(1H,t),4.40〜4.54(1H,m),5.01(1H,d),5.47〜5.58(1H,m),7.16〜7.45(3H,m),7.59(1H,d)
工程２
１−［１−（ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（ピロリジン−１−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：246〜248℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.80〜2.08(4H,m),2.24(3H,s),3.36〜3.70(4H,m),3.85(1H,d),3.98(1H,dd),4.35(1H,t),4.76(1H,ddd),5.03(1H,d),6.08(1H,d),6.78(4H,m),6.98〜7.61(8H,m)
MS(FAB)m/z:506(MH)+
実施例５４
１−［１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりにブロモ酢酸ベンジルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.98(9H,s),1.40(9H,s),3.91(1H,dd),4.02(1H,d),4.24(1H,t),4.41〜4.56(1H,m),4.91(1H,d),5.26(2H,s),5.48(1H,d),7.20〜7.44(9H,m)
工程２
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル−酢酸の製造
１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．０ｇのメタノール１００ml懸濁液に、１０％パラジウム炭素３００mgを加え、水素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加え粉砕し、濾取することにより淡黄色粉末の標記化合物２．４６ｇを得た。収率９９．６％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.92(9H,s),1.34(9H,s),3.47(1H,dd),4.00〜4.24(2H,m),4.38(1H,t),4.52(1H,d),7.28(1H,d),7.34〜7.58(4H,m),12.0〜13.0(1H,br)
工程３
１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル−酢酸１．０１ｇの無水塩化メチレン５０ml懸濁液に、４−ジメチルアミノピリジン４２６mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩７２８mg及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン４１９mgを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル１００mlを加えた後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、得られた化合物にエーテルを加え粉砕し、濾取することにより、微黄色粉末の標記化合物３８３mgを得た。
工程４
１−［１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチル］−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：216〜218℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.01及び1.02(9H,それぞれs),2.23及び2.25(9H,それぞれs),2.33〜2.58(2H,m),2.99及び3.09(3H,それぞれs),3.21〜3.54(2H,m),3.84〜4.16(2H,m),4.26〜4.40(1H,m),4.69〜4.82(1H,m),5.14及び5.18(1H,それぞれd),6.12(1H,d),6.72〜7.49(9H,m)
MS(FAB)m/z:537(MH)+
実施例５５
１−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例５４の工程３において、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンの代わりに１−メチルピペラジンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程３及び工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：233〜234℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),2.19〜2.52(4H,m),2.24(3H,s),2.30(3H,s),3.36〜3.80(4H,m),3.88(1H,d),3.99(1H,dd),4.36(1H,t),4.79(1H,dt),5.19(1H,d),6.12(1H,d),6.73〜7.46(9H,m)
MS(FAB)m/z:535(MH)+
実施例５６
ナトリウム （＋）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］ベンゾエートの製造
工程１
（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程３で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５．４８ｇの酢酸エチル１５０ml溶液に、撹拌しながら（＋）−ジベンゾイル酒石酸５．１９ｇを加え、析出晶を濾取した。この析出晶に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、粗製の（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを得た。これを再度酢酸エチル１５０mlに溶解し、撹拌しながら（＋）−ジベンゾイル酒石酸２．６０ｇを加え、析出結晶を濾取した。この析出結晶に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標記化合物２．５５ｇを得た。
[α]D25(C=0.60,CHCl3):+84.3°
工程２
（−）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程１で得た濾液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮後得られた残留物に（−）−ジベンゾイル酒石酸を加え、工程１と同様の操作を行い、標記化合物２．４４ｇを得た。
[α]D25(C=1.00,CHCl3):-84.0°
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
イソフタル酸モノベンジルエステル１．０７３ｇのジオキサン５０ml溶液にジフェニルリン酸アジド１．１８３ｇ及びトリエチルアミン４５５mgを加え、８０℃で発泡しなくなるまで撹拌した。反応液を室温まで冷やし、（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０２３ｇを加え室温で３０分間撹拌した。この液を減圧濃縮し、残留物に塩化メチレンを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物１．６１ｇを得た。収率９３．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.01(9H,s),2.47(3H,s),4.00(1H,dd),4.38(1H,t),4.39(1H,d),4.77〜4.89(1H,m),5.32(2H,s),5.50(1H,d),6.32(1H,d),7.12〜7.46(13H,m),7.57〜7.67(4H,m),7.92(1H,t)
工程４
ナトリウム （＋）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］ベンゾエートの製造
工程３で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア１．４ｇのエタノール５０ml溶液に１０％パラジウム炭素２００mgを加え、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、（＋）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸１．０４ｇを得た。収率８６％。
[α]D20(C=0.45,CHCl3):+15.8°
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.09(9H,s),2.55(3H,s),4.12(1H,dd),4.45(1H,t),4.59(1H,d),4.77〜4.89(1H,m),5.51(1H,d),7.17〜7.75(13H,m),8.18〜8.38(2H,m)
さらに常法に従ってナトリウム塩とすることにより標記化合物を得た。
融点：210〜212℃
実施例５７
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５Ｈ−チオレン−３−イル）カルボニルフェニル］ウレアの製造
実施例３７で得た３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸７８０mgの無水塩化メチレン２０ml溶液に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド３５５mgを加え、室温で１５分間撹拌した後、チオテトロン酸１９８mg及びトリエチルアミン４２５mgを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸１０mlを加え分液し、水層を塩化メチレンで抽出して、先の分液による有機層と合一した。この有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、さらにイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒から再結晶して、微桃色固体の標記化合物６６０mgを得た。収率７２．０％。
融点：206〜208℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.07(9H,s),2.44(3H,s),3.91(1H,dd),4.18(2H,d),4.44(1H,t),4.48(1H,d),4.86〜5.03(1H,m),5.68(1H,d),6.54(1H,t),6.73(1H,d),7.13〜7.58(11H,m),7.73(1H,d),8.02(1H,t)
MS(FAB)m/z:655(MH)+
実施例５８
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５Ｈ−オキソレン−３−イル）カルボニルフェニル］ウレアの製造
実施例５７において、チオテトロン酸の代わりにテトロン酸を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：208〜209℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.96(9H,s),2.45(3H,s),3.72(1H,dd),4.29(1H,t),4.45〜4.60(1H,m),4.90(2H,d),5.16(2H,d),5.47(2H,d),6.13(1H,t),6.77(1H,d),7.30〜7.67(10H,m),7.97(1H,d),8.21(1H,brs),9.21(1H,brs)
MS(FAB)m/z:639(MH)+
実施例５９
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］ウレアの製造
実施例１の工程３で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３９３mgの無水テトラヒドロフラン５ml溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール２４４mgを加え、室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン二塩酸塩３３５mg及びトリエチルアミン０．６７mlを加え、一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、生じた不溶物を濾去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、次いでエタノールを加え結晶化し、濾取することにより、白色固体の標記化合物２２４mgを得た。収率４０．３％。
融点：219〜221℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),2.53(3H,s),2.91(6H,s),4.04(1H,dd),4.31(1H,t),4.44(1H,d),4.76〜4.89(1H,m),5.49(1H,d),6.03(1H,d),6.40〜6.52(2H,m),6.66(1H,brs),6.76〜6.83(1H,m),7.11(1H,t),7.20〜7.47(7H,m),7.69(1H,d)
MS(FAB)m/z:556(MH)+
実施例６０
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペコリン酸１．９０ｇの無水１，２−ジクロロエタン５０ml溶液に、０℃でクロロギ酸イソブチル９８３mg及びＮ−メチルモルホリン７２８mgを加え、室温で１５分間撹拌した。次いでこの液に２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇを加え、５時間加熱還流した。反応液を放冷し、塩化メチレンを加え希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、無色アモルファスの標記化合物８０２mgを得た。収率４２．６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.10〜2.10(15H,m),3.00〜4.20(3H,m),4.35〜4.75(3H,m),4.82〜4.95(1H,m),5.04〜5.18(1H,m),5.33〜5.53(1H,m),6.60〜7.80(9H,m)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20〜2.20(15H,m),2.50〜2.60(3H,m),3.10〜5.60(11H,m),6.60〜7.90(13H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８４５mgのエタノール３０ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加え、５０℃で１５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物を無水テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、ｍ−トリルイソシアネート０．１８mlを加え室温で１５分間撹拌した。この液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製した後、残渣をイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取した。濾取物に２５％臭化水素酸−酢酸溶液１０mlを加え、室温で３０分撹拌した後、エーテルを加え析出した固体を濾取し、これに飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、先に留出してくる化合物（Ａ）と後に留出してくる化合物（Ｂ）とに分離した。
（Ａ）にはエタノールを加え固化し、白色固体の標記化合物（Ａ’）２２mgを得た。また、（Ｂ）にはイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒を加え固化し、白色固体の標記化合物（Ｂ’）４２mgを得た。
（Ａ’）の物理化学的データ
融点：207〜210℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6,25℃)δ:
1.00〜1.80(6H,m),2.22(3H,s),2.41(3H,s),2.70〜3.40(3H,m),3.53〜3.65(1H,m),4.38〜4.60(2H,m),4.96(1H,d),5.42(1H,d),6.66〜6.80(2H,m),7.03〜7.20(2H,m),7.30〜7.62(8H,m),7.93(1H,d),8.71(1H,s),8.86(1H,s)
MS(FAB)m/z:554(MH)+
（Ｂ’）の物理化学的データ
融点：202〜204℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6,25℃)δ:
1.00〜1.73(6H,m),2.90〜3.40(3H,m),2.22(3H,s),2.37(3H,s),3.66(1H,dd),4.32(1H,t),4.48〜4.64(1H,m),5.23(1H,d),5.34(1H,d),6.64〜6.77(2H,m),7.03〜7.19(3H,m),7.29〜7.68(8H,m),7.95(1H,d),8.72(1H,brs)
MS(FAB)m/z:554(MH)+
実施例６１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアの製造
５−（３−アミノフェニル）テトラゾール塩酸塩（国際特許公開ＷＯ９３／１７０１１号公報記載の方法に準じて合成）３１６mgの無水テトラヒドロフラン１０ml懸濁液にトリエチルアミン０．４４mlを加え、０℃に冷却後トリホスゲン１５７mgを加え、さらにトリエチルアミン０．２２mlを加えてpH８とした。室温に戻した後、３０分間撹拌し、実施例１の工程３で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４７２mgの無水テトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２０mlを加え、次いで１０％酢酸２０mlを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）により精製し、残渣にイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒を加え粉砕し、濾取することにより、白色粉末状の標記化合物４４３mgを得た。収率６３．６％。
融点：187〜203℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.96(9H,s),2.45(3H,s),3.73(1H,dd),4.30(1H,t),4.48〜4.62(1H,m),4.92(1H,d),5.47(1H,d),6.78(1H,d),7.32〜7.62(11H,m),7.98(1H,d),8.10(1H,brs),9.09(1H,brs)
MS(FAB)m/z:581(MH)+
実施例６２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリン−３−イル）フェニル］ウレアの製造
実施例６１において、５−（３−アミノフェニル）テトラゾール塩酸塩の代わりに３−（３−アミノフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾリン塩酸塩（特表平７−５０４９０８号公報記載の方法に準じて合成）を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：179〜182℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.10(9H,s),2.03(3H,s),3.86(1H,dd),4.52(1H,t),4.56(1H,d),5.04〜5.20(1H,m),5.75(1H,d),6.62(1H,brs),6.87(1H,d),7.0〜7.54(11H,m),7.78(1H,dd),10.75(1H,br)
MS(FAB)m/z:597(MH)+
実施例６３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ウレアの製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）フェニル］ウレアの製造
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩３１９mgの無水塩化メチレン１０ml懸濁液に、０℃でトリエチルアミン０．２８mlを加え、次いで実施例３７で得た３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸５５７mg、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３８３mg及びトリエチルアミン０．５６mlを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に塩化メチレン５０mlを加え希釈し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、無色油状物の標記化合物４２０mgを得た。収率６３．５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.09(9H,s),2.26(3H,s),3.86(1H,dd),4.46(1H,t),4.55(1H,d),4.95(2H,ABq),5.02〜5.14(1H,m),5.70(1H,d),6.71(1H,d),6.93(1H,t),7.02(1H,brs),7.11〜7.47(15H,m),7.76(1H,d),10.10(1H,brs)
工程２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル］ウレアの製造
実施例３１の工程５において、１−［１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］カルバモイルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア・塩酸塩の代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）フェニル］ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：192〜196℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95(9H,s),2.45(3H,s),3.71(1H,dd),4.27(1H,t),4.44〜4.60(1H,m),4.90(1H,d),5.46(1H,d),6.71(1H,d),7.20〜7.61(10H,m),7.70(1H,brs),7.97(1H,d),8.95(2H,brs),11.09(1H,brs)
MS(FAB)m/z:572(MH)+
実施例６４
Ｎ−［３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］ベンゾイル］グリシンの製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイルフェニル］ウレアの製造
実施例６３の工程１において、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにグリシンエチルエステルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08(9H,s),1.27(3H,t),2.40(3H,s),3.88(1H,d),4.03(1H,dd),4.14〜4.28(3H,m),4.42(1H,t),4.54(1H,d),4.90〜5.05(1H,m),5.64(1H,d),6.56(1H,d),7.07(1H,t),7.20〜7.52(12H,m),7.75(1H,d)
工程２
Ｎ−［３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］ベンゾイル］グリシンの製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル）カルバモイルフェニル］ウレア４６５mgのメタノール３０ml溶液に、水酸化リチウム１５１mgの水溶液１０mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加えpHを２に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた化合物にイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒を加え固化し、濾取することにより、標記化合物３２０mgを得た。収率７２．４％。
融点：180〜187℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),2.40(3H,s),3.50〜5.00(1H,br),3.77〜3.89(1H,m),3.95〜4.16(2H,m),4.47(1H,t),4.61(1H,d),4.69〜4.95(1H,m),5.49(1H,d),6.75(1H,d),7.05(1H,t),7.17〜7.52(11H,m),7.58〜7.82(2H,m)
MS(FAB)m/z:614(MH)+
実施例６５
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程３において、３−アミノ安息香酸エチルの代わりに３−アミノ安息香酸メチルを、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例１の工程３で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：201〜207℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),2.49(3H,s),3.85(3H,s),4.00(1H,dd),4.39(1H,t),4.42(1H,d),4.87(1H,dt),5.54(1H,d),6.30(1H,d),7.16〜7.69(12H,m),7.93〜7.99(1H,m)
MS(FAB)m/z:571(MH)+
実施例６６
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例６０の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例５６の工程３に準じて操作した後、得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、先に留出してくる黄色油状物の標記化合物（Ａ）１．２６ｇと後に留出してくる黄色油状物の標記化合物（Ｂ）０．９３ｇを得た。
（Ａ）の物理化学的データ
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
1.20〜2.10(6H,m),2.45(3H,s),3.00〜3.20(1H,m),3.70〜3.88(2H,m),4.34(1H,t),4.47〜4.65(2H,m),4.67〜4.83(2H,m),4.90(1H,d),5.32(2H,s),6.54(1H,d),7.15〜7.62(20H,m),7.71(1H,d),8.00(1H,t),8.91(1H,brs)
（Ｂ）の物理化学的データ
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20〜1.80(6H,m),2.48(3H,s),3.40〜3.68(1H,m),3.80〜4.20(2H,m),4.40〜4.60(2H,m),4.70〜5.25(4H,m),5.30(2H,s),5.35〜5.60(1H,m),6.22(1H,d),6.78(1H,br),7.05〜7.83(21H,m),7.94(1H,d)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピペリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
工程１で得た化合物（Ｂ）８６０mgをメタノール２０mlに溶解し、水酸化パラジウム８６mg及び１Ｎ塩酸１．２mlを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、トルエンを加え共沸留去した。残留物にイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒を加え固化し、濾取することにより、標記化合物（Ｂ１）６００mgを得た。収率９１．３％。
融点：221〜226℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.00〜1.85(6H,m),2.70〜4.00(4H,m),4.36(1H,t),4.54〜4.68(1H,m),5.11(1H,d),5.39(1H,d),6.93(1H,d),7.28〜8.05(12H,m),8.74(1H,br),9.31(1H,brs),9.48(1H,br),12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:584(MH)+
また、工程１で得た化合物（Ａ）についても同様の操作を行い、標記化合物（Ａ１）を得た。
融点：222〜226℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.00〜2.30(6H,m),2.37(3H,s),2.80〜3.60(3H,m),3.68〜3.85(1H,m),4.48〜4.68(2H,m),5.31(1H,d),5.58(1H,d),7.01(1H,d),7.28〜7.75(10H,m),7.85〜8.04(2H,m),8.70〜9.30(3H,m),12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:584(MH)+
実施例６７
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピロリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例６０の工程１において、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペコリン酸の代わりに（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）プロリンを用いて同様の操作を行い、得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、先に留出してくる無色油状物の標記化合物（Ａ）１．６８ｇと後に留出してくる無色固体の標記化合物（Ｂ）１．３４ｇを得た。
（Ａ）の物理化学的データ
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
1.37(9H,m),1.65〜2.15(4H,m),3.30〜3.47(2H,m),3.50〜4.04(2H,m),4.15〜4.30(1H,m),4.46〜4.70(1H,m),4.92〜5.12(2H,m),6.68(1H,d),7.18〜7.48(9H,m),9.65(1H,brs)
（Ｂ）の物理化学的データ
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
1.34(9H,s),1.45〜1.90(4H,m),3.28〜3.60(3H,m),4.08〜4.26(2H,m),4.50〜4.68(1H,m),5.06(2H,s),6.60〜6.72(1H,m),6.80〜7.50(9H,m),9.76(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに工程１で得た化合物（Ａ）を用いて同様の操作を行い、標記化合物（Ａ１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.70〜2.30(4H,m),2.61(3H,s),3.36〜3.50(1H,m),3.56〜3.68(1H,m),3.80〜3.98(2H,m),4.47(1H,d),4.55〜4.72(2H,m),4.95(1H,d),5.15(1H,d),5.63(1H,d),5.86(1H,d),7.06〜7.50(12H,m),7.84(1H,d)
また、工程１で得た化合物（Ｂ）についても同様の操作を行い、標記化合物（Ｂ１）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.34(9H,s),1.50〜1.95(4H,m),2.42(3H,s),3.26〜3.62(3H,m),4.12〜4.40(2H,m),4.47〜4.64(1H,m),4.78〜5.00(1H,m),5.08(2H,d),5.37(1H,d),6.85(1H,d),7.04〜7.16(1H,m),7.22〜7.60(10H,m),7.73(1H,d),7.93(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに工程２で得た化合物（Ａ１）を用いて同様の操作を行い、次いで実施例５６の工程３に準じて操作することにより、標記化合物（Ａ２）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
1.70〜2.13(4H,m),2.45(3H,s),3.36〜3.49(2H,m),3.64〜4.12(2H,m),4.30〜4.70(3H,m),4.92〜5.10(2H,m),5.32(2H,s),5.40〜5.70(1H,br),6.56(1H,d),7.20〜7.80(21H,m),8.00(1H,brs),8.90(1H,brs)
また、工程２で得た化合物（Ｂ１）についても同様の操作を行い、標記化合物（Ｂ２）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.53〜1.95(4H,m),2.44(3H,s),3.25〜3.77(3H,m),4.17〜4.65(3H,m),4.86〜5.13(3H,m),5.32(2H,s),5.47(1H,d),6.72(1H,d),6.86(1H,d),7.15(1H,t),7.28〜7.63(17H,m),7.75(1H,d),7.93〜8.00(1H,m),8.03〜8.07(1H,m),9.11(1H,d)
工程４
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピロリジン−２−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例３１の工程５において、１−［１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］カルバモイルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに工程３で得た化合物（Ａ２）を用いて同様の操作を行い、標記化合物（Ａ３）を得た。
融点：225〜230℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.75〜2.40(5H,m),2.44(3H,s),3.05〜3.50(1H,m),3.66〜3.83(2H,m),4.53〜4.73(2H,m),5.27(1H,d),5.36(1H,d),6.98(1H,d),7.28〜7.74(10H,m),7.90〜8.05(2H,m),8.83(1H,br),9.24(m,brs),9.48(1H,br),12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:570(MH)+
また、工程３で得た化合物（Ｂ２）についても同様の操作を行い、標記化合物（Ｂ３）を得た。
融点：219〜224℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.43〜1.91(4H,m),2.43(3H,s),3.10〜3.20(2H,m),3.84(1H,dd),4.27(1H,t),4.42(1H,t),4.56〜4.70(1H,m),5.07(1H,d),5.42(1H,d),6.92(1H,d),7.27〜7.78(10H,m),7.91〜8.04(2H,m),9.00〜10.00(3H,br),11.50〜12.50(1H,br)
MS(FAB)m/z:570(MH)+
実施例６８
１−［１−［Ｎ−（テトラゾール−５−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
工程１
１−［１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例５４の工程１で得た１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１の工程４に準じて操作し、標記化合物を得た。
融点：136〜140℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.00(9H,s),2.30(3H,s),3.91(1H,d),3.95(1H,dd),4.34(1H,t),4.65〜4.78(1H,m),5.03(1H,d),5.21(2H,s),6.06(1H,d),6.83(1H,d),7.04〜7.47(13H,m)
MS(FAB)m/z:543(MH)+
工程２
［３−（３−メチルフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］酢酸の製造
実施例３０の工程４において、１−［１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルオキシエチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−カルボキシフェニル）ウレアの代わりに１−［１−ベンジルオキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.98(9H,s),2.22(3H,s),3.85(1H,dd),4.35(2H,dd),4.53(1H,t),4.70〜4.84(1H,m),6.33〜6.45(1H,m),6.72〜6.82(1H,m),7.00〜7.16(3H,m),7.23〜7.36(4H,m),7.40〜7.50(1H,m),7.80(1H,brs)
工程３
１−［１−［Ｎ−（テトラゾール−５−イル）カルバモイルメチル］−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
［３−（３−メチルフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル］酢酸３０６mgの無水塩化メチレン２０ml溶液に５−アミノテトラゾール１０４mg及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９４mgを加え、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、得られた化合物にイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒を加え固化し、濾取することにより、白色固体の標記化合物１１５mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
0.97(9H,s),2.21(3H,s),3.71(1H,dd),4.19(1H,d),4.20(1H,dd),4.50(1H,ddd),5.08(1H,d),6.49(1H,d),6.66〜6.73(1H,m),7.00〜7.17(3H,m),7.33〜7.58(4H,m),8.53(1H,brs)
MS(FAB)m/z:558(M+K)+
実施例６９
３−［３−（１−フェナシル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−フェナシル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモアセトフェノンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-HMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),1.40(9H,s),3.98(1H,dd),4.27(1H,dd),4.56(1H,d),4.56〜4.61(1H,m),5.52(1H,d),5.74(1H,d),7.22〜7.43(4H,m),7.49〜7.55(2H,m),7.61〜7.67(1H,m),8.01〜8.05(2H,m)
工程２
１−（１−フェナシル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−フェナシル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作することにより標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06(9H,s),1.35(3H,t),3.98(1H,dd),4.29〜4.43(1H,m),4.59(1H,d),4.88(1H,ddd),5.75(1H,d),6.22(1H,d),7.20〜7.66(11H,m),7.91(1H,s),7.98(2H,d)
工程３
３−［３−（１−フェナシル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−（１−フェナシル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.10(9H,s),4.17(1H,dd),4.43(1H,dd),4.67(1H,d),4.80〜4.84(1H,m),5.71(1H,d),7.23〜8.33(16H,m)
MS(FAB)m/z:543(MH)+
実施例７０
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
イソフタル酸ベンジルエステル７９２mgのジオキサン２０ml溶液にジフェニルホスホリルアジド１．１ｇ及びトリエチルアミン０．６２mlを加え、内温６０℃で２０分間撹拌し、次いで内温８０℃で２時間撹拌した。この液を室温まで冷却し、実施例３３の工程１で得た１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７２３mgのジオキサン５ml溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム５０mlを加え、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒を加え粉砕し、無色固体の標記化合物６７４mgを得た。収率５４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.22(9H,s),3.77(1H,dd),4.19(1H,dd),4.50(1H,d),4.85〜4.95(1H,m),5.07(1H,d),5.32(2H,s),6.26(1H,d),6.76〜7.67(18H,m),7.93(1H,s)
工程２
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア６３５mgにメタノール２０ml及び１０％パラジウム炭素６８mgを加え、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、エーテルで洗浄した後、濃塩酸を加えpH２に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテルと酢酸エチルの混合溶媒を加え粉砕し、濾取することにより、無色固体の標記化合物１４４mgを得た。
融点：237℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.29(9H,s),3.72(1H,dd),4.32(1H,d),4.43(1H,dd),4.81〜4.90(1H,m),5.23(1H,d),7.13〜8.41(13H,m),7.50(1H,d),8.29(1H,s),10.71〜10.77(1H,br)
MS(FAB)m/z:515(MH)+
工程３
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン雰囲気下で１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．６２ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlに溶解し、氷冷下Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン３．００ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．７３ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．１７ｇ及びトリエチルアミン２．０８ｇを加え、氷冷下で５分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物６．１７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.25及び1.26(9H,それぞれs),1.41(9H,s),3.03(2H,br),3.14〜3.22及び3.43〜3.50(1H,それぞれm),4.00〜4.50(4H,m),4.73〜4.82(1H,m),4.98(1H,br),5.10(1H,d),6.65〜6.95(4H,m),7.06〜7.37(10H,m)
工程４
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニルアミノ］−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６．１７ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液３０mlに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水及び酢酸エチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（含水酢酸エチル）に付し、先に留出してくる化合物（Ａ）と後に留出してくる化合物（Ｂ）とに分離し精製して、標記化合物（Ａ）２．２９ｇ及び標記化合物（Ｂ）２．４８ｇを得た。
（Ａ）の物理化学的データ
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.25(9H,s),1.53(2H,br),2.78(1H,dd),3.20(1H,dd),3.48(1H,dd),3.62(1H,dd),4.19(1H,dd),4.32(1H,d),4.81〜4.91(1H,m),5.13(1H,d),6.77(2H,d),6.87(1H,t),7.09〜7.38(11H,m),8.14(1H,d)
（Ｂ）の物理化学的データ
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.26(9H,s),1.63(2H,br),2.67(1H,dd),3.21(1H,dd),3.43(1H,dd),3.58(1H,dd),4.16〜4.23(1H,m),4.33(1H,d),4.79〜4.89(1H,m),5.13(1H,d),6.76(2H,d),6.87(1H,t),7.09〜7.36(11H,m),7.87(1H,d)
工程５
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（Ｎ−フェニルチオウレイド）−３−フェニルプロピオニルアミノ］−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程４で得た化合物（Ａ）２．２９ｇを無水塩化メチレン２０mlに溶解し、次いでイソチオシアン酸フェニル１．２１ｇを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物（Ａ１）２．９１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.27(9H,s),3.17(2H,d),3.55(1H,dd),4.16〜4.29(2H,m),4.71〜4.77(1H,m),5.12〜5.22(2H,m),6.68〜6.89(5H,m),7.04〜7.36(18H,m),7.83(1H,s)
また、工程４で得た化合物（Ｂ）についても同様の操作を行い、標記化合物（Ｂ１）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.23(9H,s),2.95(1H,dd),3.14(1H,dd),3.41(1H,dd),3.97(1H,dd),4.25(1H,d),4.67〜4.77(1H,m),5.08(1H,d),5.15〜5.23(1H,m),6.45(1H,d),6.68〜6.76(4H,m),6.88(1H,t),7.04〜7.40(18H,m),7.78(1H,s)
工程６
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程５で得た化合物（Ａ１）２．９１ｇをトリフルオロ酢酸３０mlに溶解し、外温５０〜６０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物０．８５ｇを得た。光学純度９９％ee（液体クロマトグラフィー）。
[α]D25(C=1,MeOH):+87°
工程７
（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程５で得た化合物（Ｂ１）３．１５ｇをトリフルオロ酢酸３０mlに溶解し、外温５０〜６０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物０．８３ｇを得た。光学純度９９％ee（液体クロマトグラフィー）。
[α]D25(C=1,MeOH):-89°
工程８
（＋）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程６で得た（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて工程１の操作を行い、次いで得られた化合物をテトラヒドロフランに溶解し、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌し、パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより標記化合物を得た。光学純度９９．４％ee（液体クロマトグラフィー）。
[α]D25(C=1,MeOH):+147.1°
工程９
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程７で得た（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて工程８の操作を行い、標記化合物を得た。光学純度９９％ee（液体クロマトグラフィー）。
[α]D25(C=1,MeOH):-134.8°
実施例７１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例４３の工程１において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例３３の工程１で得た１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：266〜267℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24(9H,s),2.28(3H,s),3.65(1H,dd),4.27(1H,dd),4.40(1H,d),4.88(1H,dt),5.11(1H,d),6.07(1H,d),6.63(1H,s),6.77〜7.25(13H,m)
IR(KBr)cm-1:3372,2971,1717,1684,1659,1593,1553,1497,1426,1296,1237,776,760,747,691
MS(FAB)m/z:485(MH)+
実施例７２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］フェニル酢酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程３において、３−アミノ安息香酸エチルの代わりに（３−アミノフェニル）酢酸メチルを、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例５６の工程２で得た１−（２−トルオイル−メチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),2.51(3H,s),3.53(2H,s),3.65(3H,s),4.01(1H,dd),4.36(1H,dd),4.43(1H,d),4.77〜4.84(1H,m),5.50(1H,d),6.09(1H,brs),6.88〜7.68(13H,m)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］フェニル酢酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),2.50(3H,s),3.56(2H,s),3.98(1H,dd),4.34(1H,dd),4.53(1H,d),4.82(1H,dt),5.43(1H,d),6.52〜7.69(14H,m),12.00〜13.00(1H,br)
IR(KBr)cm-1:2971,1700〜1620,1597,1561,1499,1458,1397,1320,1223,758
MS(FAB)m/z:571(MH)+
実施例７３
４−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程３において、３−アミノ安息香酸エチルの代わりに４−アミノ安息香酸メチルを、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例５６の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),2.48(3H,s),3.85(3H,s),3.98(1H,dd),4.38(1H,dd),4.39(1H,d),4.83〜4.87(1H,m),5.55(1H,d),6.45(1H,d),7.16〜7.49(9H,m),7.63(1H,d),7.69(1H,brs),7.84(2H,d)
工程２
４−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−メトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：231〜233℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95(9H,s),2.44(3H,s),3.72(1H,dd),4.28(1H,dd),4.50〜4.54(1H,m),4.90(1H,d),5.46(1H,d),6.82(1H,d),7.33〜7.60(9H,m),7.79(2H,d),7.88(1H,d),9.19(1H,s),12.51(1H,brs)
IR(KBr)cm-1:3355,1719,1671,1617,1597,1541,1499,1418,1325,1291,1219,1173,774,752
MS(FAB)m/z:557(MH)+
実施例７４
３−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例５０の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例５０の工程２に準じて操作することにより標記化合物を得た。
工程２
１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１６の工程２において、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
工程３
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例７０の工程１において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),1.46(9H,s),3.80(1H,d),3.97(1H,dd),4.37(1H,t),4.65〜4.73(1H,m),5.14(1H,d),5.40(2H,s),6.30(1H,d),7.25〜7.53(10H,m),7.64〜7.76(2H,m),7.95〜7.97(1H,m),8.09(1H,s)
工程４
３−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア５５０mgにメタノール２０ml及び１０％パラジウム炭素５７mgを加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物にイソプロピルエーテルを加え粉砕し、濾取することにより、無色固体の標記化合物４２０mgを得た。
融点：175℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.51(9H,s),3.93(1H,d),4.11(1H,dd),4.41(1H,dd),4.66〜4.73(1H,m),4.77(1H,d),7.24〜8.34(10H,m),10.00〜11.00(1H,br)
IR(KBr)cm-1:2980,1676,1617,1595,1557,1501,1395,1368,1321,1225,1156,754
MS(FAB)m/z:539(MH)+
実施例７５
３−［３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.90(9H,s),1.39(9H,s),3.36(3H,s),3.60(1H,d),3.93(1H,dd),4.15(1H,dd),4.70(1H,d),5.53(1H,d),6.68〜7.54(9H,m)
工程２
１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.35(3H,t),3.31(3H,s),3.70(1H,d),3.96(1H,dd),4.31(2H,q),4.34(1H,dd),4.72〜4.81(2H,m),6.27(1H,d),7.21〜7.94(14H,m)
工程３
３−［３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：233〜237℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.83(9H,s),3.24(3H,s),3.65(1H,dd),3.90〜4.53(3H,m),4.16(1H,dd),6.66(1H,d),7.28〜7.56(12H,m),7.96(1H,s),9.03(1H,s),12.35〜12.90(1H,br)
IR(KBr)cm-1:3366,1684,1647,1595,1565,1497,1399,1323,1248,1229,772,758,702
MS(FAB)m/z:572(MH)+
実施例７６
３−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−メチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりにヨウ化メチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.99(9H,s),1.40(9H,s),3.40(3H,s),3.83(1H,dd),4.22(1H,dd),4.36〜4.46(1H,m),5.45(1H,d),7.20〜7.47(4H,m)
工程２
１−（１−メチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−メチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),1.37(3H,t),3.45(3H,s),3.93(1H,dd),4.30〜4.39(3H,m),4.65〜4.75(1H,m),6.18(1H,d),7.26〜7.92(9H,m)
工程３
３−［３−（１−メチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−（１−メチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：246℃（分解）
1HH-NMR(DMSO-d6)δ:
0.92(9H,s),3.33(3H,s),3.63(1H,dd),4.23(1H,dd),4.32〜4.39(1H,m),6.69(1H,d),7.31(1H,t),7.38〜7.51(4H,m),7.58(2H,d),7.99(1H,s),9.00(1H,s),12.78(1H,brs)
MS(FAB)m/z:439(MH)+
実施例７７
３−［３−［１−（２−アミノフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２−ニトロフェナシル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
６０％水素化ナトリウム２２mgのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液５mlに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１００mgを加え、室温で１５分間撹拌した。次いで２−ブロモ−２’−ニトロアセトフェノン１０２mgを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にイソプロピルエーテルを加え粉砕し、濾取することにより、淡黄色固体の標記化合物７６mgを得た。収率５２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.98(9H,s),1.41(9H,s),3.95(1H,dd),4.29(1H,dd),4.57(1H,d),4.52〜4.63(1H,m),5.28(1H,d),5.46(1H,brd),7.26〜8.23(8H,m)
工程２
１−［１−（２−ニトロフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−ニトロ）フェナシル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.07(9H,s),1.36(3H,t),4.02(1H,dd),4.30〜4.49(4H,m),4.80〜4.90(1H,m),5.19(1H,d),6.14(1H,brd),7.26〜7.68(11H,m),7.91(1H,s),8.12(1H,d)
工程３
１−［１−（２−アミノフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
１−［１−（２−ニトロフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア７００mgにエタノール２０ml及び１０％パラジウム炭素７０mgを加え、水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧留去することにより、淡黄色油状物の標記化合物２８０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),1.35(3H,t),3.98(1H,dd),4.32(2H,q),4.39(1H,dd),4.57(1H,d),4.86〜4.96(1H,m),5.75(1H,d),6.26(2H,brs),6.30(1H,brd),6.62〜6.68(2H,m),7.12(1H,s),7.16〜7.91(10H,m)
工程４
３−［３−［１−（２−アミノフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−アミノフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08(9H,s),4.16(1H,dd),4.43(1H,dd),4.65(1H,d),4.79〜4.89(1H,m),5.70(1H,d),6.67〜6.73(2H,m),7.19〜7.70(10H,m),8.15(1H,s),8.29(1H,d)
MS(FAB)m/z:558(MH)+
実施例７８
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの製造
実施例３３の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例５６の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),1.93(3H,t),2.49(3H,s),3.61(2H,s),3.99(1H,dd),4.13(2H,q),4.37(1H,t),4.40(1H,d),4.79〜4.87(1H,m),5.51(1H,d),6.28(1H,d),6.96〜7.48(12H,m),7.64(1H,d)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
実施例３３の工程３において、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：127〜130℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),2.47(3H,s),3.52(2H,ABq),3.89(1H,dd),4.41(1H,t),4.53(1H,d),4.77〜4.88(1H,m),5.06(1H,brs),5.51(1H,d),6.52(1H,d),6.91〜7.74(13H,m)
MS(FAB)m/z:603(MH+
実施例７９
３−［３−［１−（２−メトキシフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
【０５６３】
工程１
１−（２−メトキシフェナシル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノンの代わりに２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),1.40(9H,s),3.92(3H,s),3.93〜4.02(1H,m),4.26(1H,dd),4.57(1H,d),4.50〜4.58(1H,m),5.56(1H,d),5.52〜5.56(1H,brs),6.99〜7.58(7H,m),7.98(1H,dd)
工程２
１−［１−（２−メトキシフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−メトキシフェナシル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06(9H,s),1.35(3H,t),3.87(3H,s),4.33(2H,q),4.32(1H,dd),4.38(1H,dd),4.61(1H,d),4.58〜4.89(1H,m),5.59(1H,d),6.31(1H,d),6.95(1H,d),6.99〜7.94(12H,m)
工程３
３−［３−［１−（２−メトキシフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに３−［３−［１−（２−メトキシフェナシル）−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.96(9H,s),3.67〜3.75(1H,m),4.27(1H,dd),4.48〜4.57(1H,m),4.71(1H,d),5.40(1H,d),6.67(1H,d),7.06〜7.12(1H,m),7.23(1H,d),7.28〜7.65(8H,m),7.77(1H,dd),7.99(1H,s),9.00(1H,s),12.70(1H,brs)
MS(FAB)m/z:573(MH)+
実施例８０
３−［３−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例５６の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例１６の工程２で得た１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.36(9H,s),3.61(1H,dd),3.96〜4.08(1H,m),4.39〜4.63(3H,m),5.32(2H,s),6.66〜6.87(4H,m),7.13〜7.61(14H,m),8.04〜8.08(1H,m),9.17(1H,s)
工程２
３−［３−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例３１の工程５において、１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：215〜216℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.36(9H,s),3.63(1H,dd),4.01(1H,dd),4.40〜4.64(3H,m),6.70〜6.88(4H,m),7.13〜7.57(9H,m),8.02(1H,d),9.12(1H,s),12.50〜13.20(1H,br)
MS(FAB)m/z:531(MH)+
実施例８１
３−［３−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
工程１
１−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの製造
３−アミノフェニルチオ酢酸ベンジル２．０６ｇの無水テトラヒドロフラン１００ml溶液に、０℃でトリホスゲン１．０６ｇを加え、次いでトリエチルアミン０．４５mlを加え、同温で１０分間撹拌した。この液に実施例１６の工程２で得た１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．９２ｇの無水テトラヒドロフラン５０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水２００mlを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、得られた固体にイソプロピルエーテルを加えて粉砕し、濾取することにより、白色固体の標記化合物４．６０ｇを得た。収率８４．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),3.66(2H,s),3.63〜3.74(1H,m),4.21(1H,d),4.22(1H,d),4.64(1H,d),4.86(1H,ddd),5.12(2H,s),6.19(1H,d),6.72〜7.40(19H,m)
MS(FAB)m/z:667(MH)+
工程２
３−［３−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
１−［１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレア８６４mgのテトラヒドロフラン４５ml溶液に水酸化リチウム５７mgの水溶液１５mlを加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加えてpH２に調整した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し、得られた固体をイソプロピルエーテルとエタノールの混合溶媒を加え粉砕し、濾取することにより、白色粉末の標記化合物１７７mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.36(9H,s),3.53(2H,s),3.55〜3.68(1H,m),3.97(1H,dd),4.43(1H,d),4.52(1H,d),4.52〜4.62(1H,m),6.73〜6.87(1H,m),6.92(1H,d),7.02〜7.46(9H,m),9.11(1H,s)
MS(FAB)m/z:559(MH-H2O)+
実施例８２
（−）−３−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩及び（＋）−３−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
工程１
（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン及び（＋）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例６０の工程１において、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペコリン酸の代わりに（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリンを用いて同様の操作を行い、得られた化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、先に留出してくる（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（Ａ）と後に留出してくる（＋）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（Ｂ）を得た。
（Ａ）の物理化学的データ
[α]D24(C=0.40,CHCl3):-65.6°
（Ｂ）の物理化学的データ
[α]D24(C=0.42,CHCl3):+l13.9°
工程２
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１０の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに工程１で得た化合物（Ａ）を用いて同様の操作を行い、（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（Ａ１）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
1.50〜1.70(9H,m),1.78(9H,s),2.10〜2.55(4H,m),3.80〜4.05(3H,m),4.24〜4.82(3H,m),4.90〜5.10(1H,m),5.40〜5.80(3H,m),6.98(1H,d),7.60〜8.00(9H,m)
[α]D23(C=0.50,CHCl3):+9.3°
また、工程１で得た化合物（Ｂ）についても同様の操作を行い、（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン（Ｂ１）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.34(9H,s),1.50〜1.94(4H,m),3.33〜3.53(3H,m),4.14〜4.54(4H,m),5.00〜5.13(3H,m),6.50〜6.65(1H,m),7.16〜7.52(9H,m)
[α]D25(C=0.50,CHCl3):+71.5°
工程３
（−）−１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア及び（＋）−１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに工程２で得た化合物（Ａ１）を用いて同様の操作を行い、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを得た。次いで実施例５６の工程３において（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−［（２Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、３−アミノ安息香酸の代わりにイソフタル酸ベンジルを用いて同様の操作を行い、（−）−１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア（Ａ２）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
1.16(9H,brs),1.70〜2.10(4H,m),3.37〜3.48(2H,m),3.65〜4.62(5H,m),5.04(1H,d),5.08(1H,d),5.20〜5.40(1H,br),5.32(2H,s),6.52(1H,d),7.15〜7.60(17H,m),7.99(1H,t),8.89(1H,s)
[α]D27(C=0.51,CHCl3):-22.0°
また、工程２で得た化合物（Ｂ１）についても同様の操作を行い、（＋）−１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア（Ｂ２）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6,100℃)δ:
1.20(9H,s),1.55〜1.94(4H,m),3.35〜3.48(2H,m),3.60〜3.74(1H,m),4.24〜4.36(2H,m),4.42〜4.55(2H,m),5.09(2H,s),5.10(1H,d),5.32(2H,s),6.51(1H,d),7.16〜7.60(17H,m),7.99(1H,t),8.86(1H,s)
[α]D27(C=0.52,CHCl3):+72.4°
工程４
（−）−３−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩及び（＋）−３−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
実施例３１の工程５において、１−［１−［Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）］カルバモイルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに工程３で得た化合物（Ａ２）を用いて同様の操作を行い、（−）−１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−カルボキシフェニル）ウレア・塩酸塩（Ａ３）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),1.74〜2.20(4H,m),3.00〜3.78(4H,m),4.46〜4.66(2H,m),4.88(1H,d),5.02(1H,d),6.89(1H,d),7.28〜7.37(1H,m),7.40〜7.69(6H,m),8.00(1H,t),8.60〜9.80(2H,br),9.16(1H,brs),
[α]D24(C=0.50,MeOH):-10.7°
MS(FAB)m/z:536(MH)+
また、工程３で得た化合物（Ｂ２）についても同様の操作を行い、（＋）−３−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル〕ウレイド］安息香酸・塩酸塩（Ｂ３）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.19(9H,s),1.40〜1.91(1H,m),3.10〜3.20(2H,m),3.80(1H,dd),4.23(1H,t),4.36(1H,t),4.48〜4.64(1H,m),4.66(1H,d),5.09(1H,d),6.86(1H,d),7.28〜7.37(2H,m),7.45〜7.55(3H,m),7.58〜7.74(2H,m),8.01(1H,t),8.70〜9.80(2H,br),9.23(1H,brs),12.00〜13.00(1H,br)
[α]D24(C=0.50,MeOH):+18.9°
MS(FAB)m/z:536(MH)+
実施例８３
４−［３−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５の工程１において、２−ブロモ−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）アセトアミドの代わりに２−ブロモアセチルフランを用いて同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.60〜3.70(1H,m),4.25(1H,dd),4.63〜4.78(1H,m),4.84(1H,d),5.08(2H,s),5.34(1H,d),5.88(1H,d),6.53(1H,dd),6.76(2H,d),6.87(1H,t),7.15〜7.40(12H,m),7.56(1H,d)
工程２
１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５の工程２において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い標記化合物を得た。
工程３
１−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例８１の工程１において、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、３−アミノフェニルチオ酢酸エチルの代わりに４−アミノ安息香酸エチルを用いて同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.37(3H,t),3.73(1H,dd),4.19(1H,dd),4.32(2H.q),4.93(1H,d),4.91〜5.03(1H,m),5.35(1H,d),6.48〜6.56(2H,m),6.74〜6.90(3H,m),7.12〜7.37(9H,m),7.55〜7.65(2H,m),7.78〜7.90(2H,m)
工程４
４−［３−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
3.63(1H,dd),4.04(1H,dd),4.63(1H,ddd),5.10(1H,d),5.36(1H,d),6.73(1H,dd),6.78〜6.90(4H,m),7.13〜7.37(5H,m),7.40〜7.49(3H,m),7.61(1H,d),7.80(2H,d),8.03(1H,d),9.27(1H,s),12.40〜12.60(1H,br)
MS(FAB)m/z:525(MH)+
実施例８４
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例６０の工程１において、（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペコリン酸の代わりに（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）イソニペコチン酸を用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.23〜1.95(6H,m),1.40(9H,s),2.11〜2.68(3H,m),3.80〜4.30(3H,m),4.40〜4.63(2H,m),5.08(2H,s),5.40〜5.48(1H,m),7.13〜7.54(9H,m),7.60〜7.73(1H,br)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.60〜1.90(4H,m),2.32〜2.70(3H,m),2.44(3H,s),3.85(1H,dd),4.00〜4.27(2H,br),4.43〜4.66(2H,m),5.05〜5.23(2H,m),5.10(2H,s),5.47(1H,d),7.22〜7.49(12H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（Ｎ−ベンジルルキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例５６の工程３に準じて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.40〜1.90(4H,m),2.25〜2.70(3H,m),2.37(3H,s),3.65(1H,dd),3.86〜4.06(2H,m),4.37〜4.62(2H,m),5.04(2H,s),5.26(1H,d),5.32(2H,s),5.37(1H,d),6.72(1H,d),7.26〜7.62(20H,m),7.97(1H,d),8.04(1H,brs),9.09(1H,s)
工程４
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（ピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・塩酸塩の製造
実施例３１の工程５において、１−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）カルボニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：216〜226℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.70〜2.05(4H,m),2.37(3H,s),2.33〜2.74(3H,m),3.12〜3.38(2H,m),4.37〜4.63(2H,m),5.33(2H,s),6.85(1H,d),7.28〜7.64(11H,m),7.96(1H,d),8.01(1H,t),8.50〜9.00(2H,br),9.20(1H,brs),12.60〜13.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:584(MH)+
実施例８５
４−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりに塩化ベンゾイルを、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに参考例４で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),2.27(3H,s),4.15(1H,dd),4.32〜4.50(1H,m),4.60〜4.73(1H,m),5.54(1H,d),6.57〜6.80(2H,m),6.92(1H,s),7.08〜7.32(5H,m),8.08(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),2.27(3H,s),2.57(3H,s),4.16(1H,dd),4.28〜4.44(1H,m),4.64〜4.86(2H,m),5.42〜5.64(2H,m),6.58〜6.80(2H,m),7.01(1H,s),7.10〜7.52(8H,m),7.83(1H,d)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３において、３−アミノ安息香酸エチルの代わりに４−アミノ安息香酸エチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.29(3H,t),2.27(3H,s),2.45(3H,s),3.87〜3.98(1H,m),4.20〜4.37(1H,m),4.25(2H,q),4.60〜4.73(1H,m),5.18(1H,d),5.52(1H,d),6.77〜7.00(3H,m),7.15〜7.63(11H,m),7.83(2H,d),8.03(1H,d),9.28(1H,brs)
工程４
４−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：210〜222℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.28(3H,s),2.45(3H,s),3.85〜3.98(1H,m),4.22〜4.37(1H,m),4.67(1H,ddd),5.18(1H,d),5.51(1H,d),6.78〜6.92(2H,m),6.99(1H,d),7.15〜7.56(11H,m),7.81(2H,d),8.03(1H,d),9.28(1H,s),11.50〜12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:591(MH)+
実施例８６
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに実施例８５の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.30(3H,t),2.28(3H,s),2.46(3H,s),3.86〜3.98(1H,m),4.22〜4.38(1H,m),4.28(2H,q),4.60〜4.74(1H,m),5.18(1H,d),5.51(1H,d),6.75〜6.93(3H,m),7.16〜7.57(12H,m),8.03(1H,d)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンゾイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：250〜251℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.28(3H,s),2.46(3H,s),3.85〜3.98(1H,m),4.22〜4.38(1H,m),4.67(1H,dt),5.18(1H,d),5.51(1H,d),6.76〜6.92(3H,m),7.15〜7.56(12H,m),7.99〜8.07(2H,m),9.07(1H,s),12.50〜13.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:591(MH)+
実施例８７
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程１において、塩化ピバロイルの代わりにシクロペンチルカルボニルクロリドを、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに参考例４で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.25〜1.48(4H,m),1.41(9H,s),1.52〜1.75(3H,m),1.80〜1.95(1H,m),2.32〜2.47(1H,m),2.39(3H,s),3.75〜3.84(1H,m),4.46〜4.65(2H,m),5.42(1H,d),6.96(1H,s),7.05〜7.15(2H,m),7.67(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.30〜1.95(8H,m),1.40(9H,s),2.38(3H,s),2.45〜2.60(1H,m),2.51(3H,s),3.75〜3.85(1H,m),4.47〜4.67(2H,m),4.86(1H,d),5.21(1H,d),5.48(1H,d),7.06(1H,s),7.08〜7.17(2H,m),7.25〜7.35(2H,m),7.39〜7.47(1H,m),7.72〜7.77(1H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１０の工程２において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、次いで実施例１０の工程３に準じて操作し、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.25〜1.48(2H,m),1.30(3H,t),1.53〜1.77(6H,m),2.35〜2.53(1H,m),2.40(6H,s),3.60(1H,dd),4.28(2H,q),4.40〜4.63(2H,m),5.18(1H,d),5.31(1H,d),6.72(1H,d),7.21〜7.27(1H,m),7.30〜7.41(5H,m),7.45〜7.54(3H,m),7.95(1H,d),8.05(1H,t),9.06(1H,s)
工程４
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１０の工程４において、１−（tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロペンチルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：166〜183℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.22〜1.78(8H,m),2.30〜2.55(1H,m),2.39(6H,s),3.55〜3.65(1H,m),4.40〜4.63(2H,m),5.18(1H,d),5.31(1H,d),6.72(1H,d),7.21〜7.41(6H,m),7.45〜7.54(3H,m),7.96(1H,d),8.01(1H,t),9.01(1H,s),12.60〜13.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:583(MH)+
実施例８８
（＋）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）］ウレイド］フェニルチオ酢酸及び（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
工程１
（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの製造
３−アミノフェニルチオ酢酸tert−ブチル１．２７ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に、氷冷下、トリホスゲン５９２mgを加え、次いでトリエチルアミン２．５mlを、０．５mlずつ５回に分け１５分かけて加えた後、室温で５分間撹拌した。この液に実施例７０の工程７で得た（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．７ｇのテトラヒドロフラン２０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物２．７５ｇを得た。
[α]D20(C=1.05,CHCl3):-94.7°
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24(9H,s),1.38(9H,s),3.54(2H,s),3.68(1H,dd),4.18(1H,dd),4.40(1H,d),4.85〜4.94(1H,m),5.17(1H,d),6.36(1H,d),6.76〜7.22(13H,m),7.44(1H,s)
工程２
（＋）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの製造
工程１において、（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D25(C=1.03,CHCl3):+95.8°
工程３
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレア２．７５ｇの塩化メチレン２０ml溶液にトリフルオロ酢酸２０mlを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して、標記化合物２．５ｇを得た。
[α]D20(C=0.62,CHCl3):-45.8°
工程４
（＋）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）］ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
工程３において、（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの代わりに、（＋）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D25(C=0.50,CHCl3):+44.0°
実施例１〜８８で得られた化合物の構造を表１〜１２に示す。
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
参考例７
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例１の工程２中で得た３−アミノ−２−（tert−ブトキシカルボニル）アミノプロピオン酸５．１１ｇ及び４−フルオロ−３−ニトロトルエン３．８８ｇのエタノール１００ml溶液に炭酸カリウム６．９１ｇを加え、一夜還流した。反応液を放冷した後濾過し、濾液を減圧濃縮して、３−（２−ニトロ−４−メチル）アニリノ−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),2.26(3H,s),3.55〜3.89(2H,m),4.45〜4.63(1H,m),5.44(1H,d),6.91(1H,d),7.27(1H,d),7.94(1H,s),8.14(1H,brs),11.50(1H,brs)
この得られた化合物を水２００mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後、１Ｎ塩酸を加えてpH３とし塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。残渣をエタノール２００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、常圧で５時間攪拌した。この液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、トルエンを加え析出した結晶を濾取して３−（２−アミノ−４−メチルアニリノ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得た。これをトルエン１００mlに懸濁し、Dean-Starkを用い水を除きながら一夜還流した。反応後放冷し、析出晶を濾取した後イソプロピルエーテルで洗浄し風乾して標記化合物１．６６ｇを得た。収率４０％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.36(9H,s),2.17(3H,s),3.25〜3.32(1H,m),3.43〜3.49(1H,m),4.07〜4.18(1H,m),5.30(1H,d),6.70〜6.76(3H,m),6.83(1H,d),9.61(1H,s)
参考例８
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程１
Ｎ−フェニル−２−ニトロ−４−メトキシアニリンの製造
２−ニトロ−４−メトキシアニリン７５ｇ、ブロモベンゼン２７０ml、炭酸カリウム３１ｇ、銅粉末５．０ｇ及びヨウ化カリウム２．１ｇを混合し、２４時間加熱還流した。反応液を放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して暗赤色結晶の標記化合物５１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.82(3H,s),7.04〜7.64(8H,m),9.33(1H,brs)
工程２
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−ニトロ−４−メトキシアニリンの製造
Ｎ−フェニル−２−ニトロ−４−メトキシアニリン５１ｇをアクリロニトリル２５０mlに溶解し、トリトンＢ（４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド−メタノール溶液）１．０mlを加え室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、橙黄色結晶の標記化合物３９．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.77(2H,t),3.90(3H,s),4.00(2H,t),6.51〜7.46(8H,m)
工程３
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−アミノ−４−メトキシアニリンの製造
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−ニトロ−４−メトキシアニリン３９．５ｇをテトラヒドロフラン２００mlに溶解し、１０％パラジウム炭素４．０ｇを加え、水素雰囲気下で９時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧留去して標記化合物３５．６ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.67(2H,t),3.79(3H,s),3.81(2H,brs),3.92(3H,t),6.34〜7.24(8H,m)
工程４
３−［Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル］アミノプロピオン酸の製造
Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−アミノ−４−メトキシアニリン３５．６ｇをエタノール２００mlに溶解し、水酸化カリウム７１ｇの水溶液４００mlを加え、４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、濃塩酸を加えpHを２に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物３８．１ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.70(2H,t),3.78(3H,s),3.90(2H,t),5.00(3H,br),6.33〜7.21(8H,m)
工程５
２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
３−［Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニル］アミノプロピオン酸３８．１ｇをキシレン５００mlに溶解し、Dean-Starkを用い水を除きながら２０時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、析出晶を濾取することにより、標記化合物２９．７ｇを得た。収率８３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.65(2H,t),3.82(3H,s),4.00(2H,t),6.61〜6.83(5H,m),7.13〜7.22(2H,m),7.34(1H,brs)
工程６
１−メトキシメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム１．１２ｇをテトラヒドロフラン１０mlに懸濁し、氷冷下で２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５．０ｇをテトラヒドロフラン５０mlに溶解した溶液を加え、同温で４０分間撹拌した。氷浴を外し、メトキシメチルクロリド２．２５ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、黄褐色結晶の標記化合物５．０５ｇを得た。収率８７％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.64(2H,br),3.34(3H,s),3.83(3H,s),3.93(2H,br),5.19(2H,brs),6.73〜7.22(8H,m)
工程７
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン雰囲気下、１−メトキシメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５．０５ｇをトルエン６０mlに溶解し、氷冷下でカリウムtert−ブトキシド９．０９ｇを加え同温で３０分間撹拌後、亜硝酸tert−ブチル４．６４ｇを加え室温で２時間３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、淡褐色アモルファスの標記化合物３．５２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.43(3H,s),3.82(3H,s),4.60(2H,br),5.20(2H,br),6.73〜7.29(9H,m)
工程８
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−プロピルアミノカルボニルオキシイミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、イソシアン酸プロピル０．６２ｇ及びトリエチルアミン０．７４ｇを加え、２時間３０分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで結晶を洗浄することにより、白色結晶の標記化合物０．７８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.91(3H,t),1.47〜1.60(2H,m),3.15〜3.20(2H,m),3.42(3H,s),3.82(3H,s),4.43(1H,br),4.91(1H,br),5.21(1H,br),5.32(1H,br),5.65(1H,br),6.23〜7.27(8H,m)
工程９
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−プロピルアミノカルボニルオキシイミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．７８ｇをメタノール２０mlに懸濁し、１０％パラジウム炭素０．２０ｇを加え、３．５〜３．０kg/cm2の水素雰囲気下で２時間３０分間振とうした。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物０．６３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.73(2H,brs),3.34(3H,s),3.49〜3.81(2H,m),3.83(3H,s),3.87〜3.92(1H,m),5.15(1H,d),5.31(1H,d),6.70〜7.22(8H,m)
工程１０
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２００mgを２５％臭化水素酸−酢酸溶液１mlに溶解し、２時間撹拌した。この液を減圧濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え析出物を濾取した。濾取物を水３mlに溶解し、クロロギ酸ベンジル１４０mgのテトラヒドロフラン３ml溶液及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．８mlを順次加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、無色アモルファスの標記化合物１０７mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.65(1H,m),3.81(3H,s),4.16〜4.28(1H,m),4.61〜4.70(1H,m),5.09(2H,s),5.83(1H,brd),6.63〜7.35(13H,m),7.55(1H,brs)
参考例９
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程１
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−２−フルオロアニリンの製造
２−ニトロアニリン１４．９ｇ、２−フルオロニトロベンゼン２９ｇ、炭酸カリウム１４．９ｇ、銅粉末６．９ｇ及びキシレン１００mlを混合し、アルゴン雰囲気下で３９時間加熱還流した。反応液を放冷後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、赤橙色結晶の標記化合物１８．０ｇを得た。収率７２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
6.80〜6.86(1H,m),7.05〜7.44(6H,m),8.22(1H,dd),9.30(1H,brs)
工程２
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−フルオロアニリンの製造
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−２−フルオロアニリン１７．８ｇをアクリロニトリル１００mlに溶解し、トリトンＢ（４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド−メタノール溶液）１．０mlを加え、５０〜６０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、橙色結晶の標記化合物６．３７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.81(2H,brs),5.36(1H,brs),6.64〜7.13(8H,m)
工程３
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−フルオロアニリンの製造
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−フルオロアニリン６．３７ｇをメタノール６０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素０．６０ｇを加え、水素雰囲気下で３時間撹拌した。パラジウム炭素触媒を濾去し、濾液を減圧留去することにより、標記化合物６．１７ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.73(2H,t),4.08(2H,t),6.87〜7.77(8H,m)
工程４
３−［Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）］アミノプロピオン酸の製造
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−フルオロアニリン６．１８ｇをエタノール４０mlに溶解し、水酸化カリウム１２．５ｇの水溶液８０mlを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、濃塩酸を加えpH３に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、褐色アモルファスの標記化合物５．６ｇを得た。収率８６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.68(2H,t),3.86(2H,t),6.70〜7.10(8H,m)
工程５
２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
３−［Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）］アミノプロピオン酸５．６ｇをキシレン６０mlに溶解し、Dean-Starkで水を除きながら３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取し、薄茶色結晶の標記化合物４．６０ｇを得た。収率８８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.70(2H,t),4.04(2H,t),6.87〜7.12(8H,m),8.00(1H,brs)
工程６
１−メトキシメチル−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム０．３８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに懸濁し、氷冷下で２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．８９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解した液を１５分かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。次いでクロロメチルメチルエーテル０．８９ｇを加え、室温とし２時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、無色アモルファスの標記化合物５．２６ｇを得た。収率９８．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.67(2H,t),3.44(3H,s),3.96(2H,t),5.19(2H,s),6.90〜7.23(7H,m),7.48(1H,dd)
工程７
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−ヒドロキシイミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン雰囲気下、１−メトキシメチル−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５．２６ｇをトルエン５０mlに溶解し氷冷し、内温１０℃でカリウムtert−ブトキシド９．８ｇを加え、氷冷下３０分間撹拌した。次いで亜硝酸tert−ブチル５．０ｇを加え室温とし１時間３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH-DM1020（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、淡褐色アモルファスの標記化合物２．３５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.51と3.53(3H,それぞれs),4.58と4.75(2H,それぞれs),5.27と5.29(2H,それぞれs),6.89〜7.23(7H,m),7.53(1H,m)
工程８
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−プロピルアミノカルボニルオキシイミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−ヒドロキシイミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．３５ｇをテトラヒドロフラン２５mlに溶解し、イソシアン酸プロピル１．５２ｇ及びトリエチルアミン１．８１ｇを加え３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH-DM1020（富士シリシア社製）、クロロホルム）で精製して、茶色アモルファスの標記化合物２．５２ｇを得た。収率８５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.87〜0.97(3H,m),1.46〜1.57(2H,m),3.14〜3.23(2H,m),3.53(3H,s),4.71(2H,brs),5.00〜5.60(3H,m),6.93〜7.28(7H,m),7.53〜7.56(1H,m)
工程９
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−プロピルアミノカルボニルオキシイミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．５２ｇをメタノール３０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素０．６０ｇを加え、３．５〜３．０kg/cm2の水素雰囲気下で４時間振とうした。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、黄土色アモルファスの標記化合物０．４８ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.45(3H,s),3.70〜3.77(1H,m),4.06〜4.12(1H,m),4.23(2H,brs),4.96(1H,d),5.50(1H,d),6.91〜7.49(8H,m)
工程１０
２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−メトキシメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．９４ｇを２５％臭化水素酸−酢酸溶液１８mlに溶解し、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加え析出物を濾取し、淡褐色結晶を得た。この結晶を水５mlに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．５ml及びクロロギ酸ベンジル３０１mgのテトラヒドロフラン７ml溶液を加え、１時間撹拌した。反応後水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、アモルファスの標記化合物２９１mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
3.49〜3.60(1H,m),4.35〜4.50(1H,m),4.63〜4.70(1H,m),5.08(2H,s),5.89(1H,brd),6.88〜7.46(13H,m),7.76(1H,s)
参考例１０
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．００ｇをメタノール３０mlに懸濁し、９０％３−ブロモシクロヘキセン６．０８ｇ及び炭酸水素ナトリウム２．８５ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水１００mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物１．３６ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),1.44〜2.05(6H,m),2.27(3H,s),3.19〜3.33(1H,m),3.66〜3.79(1H,m),3.80〜4.05(1H,m),4.40〜4.52(1H,m),5.48(1H,d),5.63〜5.93(2H,m),6.75(1H,d),6.91〜7.11(2H,m),7.33(1H,brs)
MS(EI)m/z:371(M+)
工程２
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５００mgをキシレン２０mlに懸濁し、ニトロベンゼン８３１mg及び１０％パラジウム炭素２５０mgを加え、２時間加熱還流した。反応液を放冷した後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取することにより、標記化合物４１３mgを得た。収率８３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),2.34(3H,s),3.65(1H,dd),4.22(1H,dd),4.57〜4.64(1H,m),5.58(1H,d),6.69〜6.72(2H,m),6.83(1H,t),6.92〜6.99(2H,m),7.08〜7.20(3H,m),7.74(1H,s)
以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造例を示す。
実施例８９
３−［３−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３０．０ｇを塩化メチレン３００mlに溶解し、ピバロイルクロリド１５．０ｇ及びピリジン９．８ｇを加え、２時間３０分間加熱還流した。反応液を放冷し、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、白色結晶の標記化合物２１．５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.97(9H,s),1.40(9H,s),2.39(3H,s),3.87(1H,dd),4.35(1H,t),4.43〜4.50(1H,m),5.40(1H,d),6.95(1H,s),7.06(1H,d),7.14(1H,d),7.93(1H,s)
工程２
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下６０％水素化ナトリウム０．１６ｇを加え室温で３０分間撹拌した。この液に２−ブロモアセチルチオフェン０．９９ｇをテトラヒドロフラン１mlに溶解した溶液を加え、２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物１．０１ｇを得た。収率７６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.39(9H,s),2.37(3H,s),3.88〜3.95(1H,m),4.20〜4.28(1H,m),4.43(1H,d),4.53〜4.57(1H,m),5.48(1H,brd),5.62(1H,d),7.10〜7.22(4H,m),7.74〜7.87(2H,m)
工程３
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに溶解し、５５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、茶色結晶の標記化合物０．７４ｇを得た。収率９２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),2.37(3H,s),3.64〜3.78(2H,m),4.20〜4.27(1H,m),4.36(1H,d),5.75(1H,d),7.07〜7.22(4H,m),7.74〜7.89(2H,m)
工程４
１−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル０．２３ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、氷水で冷却した。この溶液に内温７℃でトリホスゲン０．１５ｇを加え、その後１０分かけてトリエチルアミン０．５３ｇを加え、室温とし１０分間撹拌した。次いでこの液に１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．５２ｇのテトラヒドロフラン１０ml懸濁液を加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、白色結晶の標記化合物０．７０ｇを得た。収率８８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),1.35(3H,t),2.38(3H,s),3.88〜3.95(1H,m),4.29〜4.40(3H,m),4.48(lH,d),4.79〜4.89(1H,m),5.65(1H,d),6.10〜6.22(1H,m),7.10〜7.27(6H,m),7.55〜7.91(5H,m)
工程５
３−［３−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア０．６７ｇをエタノール１０mlとテトラヒドロフラン１０mlの混合溶媒に懸濁し、水酸化リチウム１水和物０．２４ｇの水溶液１０mlを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒に懸濁し、析出物を濾取することにより、白色結晶の標記化合物０．４８ｇを得た。収率７８％。
融点：198〜206℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.96(9H,s),2.38(3H,s),3.61〜3.68(1H,m),4.21〜4.30(1H,m),4.46〜4.53(1H,m),4.86(1H,d),5.61(1H,d),6.65(1H,brd),7.20〜7.52(7H,m),8.00〜8.20(3H,m),9.00(1H,brs),12.83(1H,brs)
実施例９０
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例８で得た２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．０ｇ、ブロモメチル−tert−ブチルケトン０．９４ｇ、トルエン３０ml、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを混合し、２０時間撹拌した。反応液を有機層と水層とに分離し、水層を酢酸エチルで抽出して先の有機層に加え、この合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、無色結晶の標記化合物１．１２ｇを得た。収率４５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.26(9H,s),3.57〜3.65(1H,m),3.79(3H,s),4.11〜4.21(1H,m),4.26(1H,d),4.63〜4.72(1H,m),5.08(2H,s),5.14(1H,d),5.85(1H,brd),6.41〜6.85(5H,m),7.12〜7.34(8H,m)
工程２
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．１１ｇをメタノール２０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素２２０mgを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応後パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧留去することにより、無色アモルファスの標記化合物０．８２ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.28(9H,s),3.52〜3.60(1H,m),3.74〜3.80(1H,m),3.78(3H,s),3.90〜3.96(1H,m),4.16(1H,d),5.26(1H,d),6.63〜6.84(5H,m),7.11〜7.22(3H,m)
工程３
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル３７３mgをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、氷水で冷却した。この液に内温５℃でトリホスゲン２５２mgを加え、次いでトリエチルアミン８７０mgを１５分かけて加え、室温とし１０分間撹拌した。さらに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８２０mgのテトラヒドロフラン２０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、無色アモルファスの標記化合物１．１７ｇを得た。収率９５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20(9H,s),1.38(3H,t),3.71〜3.75(1H,m),3.80(3H,s),4.11〜4.16(1H,m),4.33(2H,q),4.44(1H,d),4.91〜4.95(1H,m),5.11(1H,d),6.27(1H,br),6.67〜7.65(12H,m),7.94(1H,brs)
工程４
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１．１７ｇをテトラヒドロフラン２０mlとエタノール２０mlの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物４２８mgの水溶液１０mlを加え、室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物６１６mgを得た。
融点：202〜203℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),3.55〜3.63(1H,m),3.78(3H,s),3.92〜3.99(1H,m),4.54〜4.64(1H,m),4.79(1H,d),5.12(1H,d),6.69〜7.54(12H,m),8.01〜8.03(1H,m),9.10(1H,brs),12.81(1H,br)
実施例９１
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇと炭酸カリウム１．１０ｇを塩化メチレン３０mlと水２０mlの混合溶媒に懸濁し、氷冷下、クロロギ酸ベンジル１．３５ｇを塩化メチレン１０mlに溶解した溶液を滴下し、同温で２時間撹拌し、室温とし一夜撹拌した。反応液を分液し、有機層を１０％シュウ酸水溶液、水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物２．６１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.34(3H,s),4.02(1H,br),4.28(1H,br),4.46〜4.51(1H,m),4.99〜5.17(2H,br),5.48(1H,d),6.87(1H,s),7.05〜7.35(7H,br),7.65(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２３．１ｇをトルエン３２０mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン１３．９ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６０ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド４００mgを順次加え、室温で２時間撹拌した。反応後分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標記化合物１２．９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(9H,s),2.34(3H,s),2.46〜2.52(3H,br),3.98(1H,br),4.29(1H,br),4.53〜4.62(1H,m),4.75(1H,d),5.01〜5.18(3H,br),5.52(1H,d),7.00(1H,s),7.12〜7.43(10H,br),7.65(1H,br)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１２．９ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１００mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物９．７８ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.57(2H,br),2.34(3H,s),2.49(3H,s),3.68〜3.78(2H,m),4.19(1H,br),4.56(lH,d),5.13〜5.25(3H,br),6.99(1H,s),7.05(1H,d),7.25〜7.41(9H,br),7.64(1H,d)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル４．２９ｇをテトラヒドロフラン６００mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン２．５４ｇを加え、次いでトリエチルアミン２．１９mlを３分おきに５回に分けて加えた。この液にさらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン９．７８ｇのテトラヒドロフラン２００ml溶液を滴下し、同温で３０分間撹拌し、室温とし一夜撹拌した。反応液を水３ｌ中に注ぎ、１Ｎ塩酸を加えて酸性とした後塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物１３．３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.34(3H,t),2.35(3H,brs),2.39〜2.47(3H,br),4.01(1H,br),4.33(2H,q),4.41(1H,br),4.81〜4.87(2H,br),5.00〜5.21(3H,br),6.18(1H,br),7.01(1H,brs),7.11〜7.41(12H,m),7.53(1H,d),7.59〜7.66(2H,m),7.87(1H,brs)
MS(FAB)m/z:649(MH+)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア４３５mgをメタノール２０mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１４１mgを水１０mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１０mlを加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水１５０mlに溶解しジエチルエーテル１００mlで洗浄した後、１Ｎ塩酸を加え酸性とし塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物にｎ−ヘキサンを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３０１mgを得た。収率７２．５％。
融点：144〜147℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.36(3H,s),2.47〜2.51(3H,br),4.22〜4.44(3H,br),4.79〜4.85(2H,m),5.03〜5.23(3H,m),7.01(1H,s),7.17〜7.47(11H,m),7.57〜7.60(2H,m),7.72(1H,s),8.22(1H,s),8.35(1H,dd),10.60(1H,br)
MS(FAB)m/z:621(MH+)
実施例９２
３−［３−［１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例８９の工程１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下で６０％水素化ナトリウム０．１６ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。この液に３−ブロモアセチルチオフェン０．９０ｇをテトラヒドロフラン５mlに溶解した液を加え、１時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標記化合物０．９４ｇを得た。収率７１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.40(9H,s),2.36(3H,s),3.91〜3.96(1H,m),4.20〜4.29(1H,m),4.42(1H,d),4.50〜4.60(1H,m),5.48(1H,brd),5.59(1H,d),7.05〜7.14(3H,m),7.39〜7.65(2H,m),8.21〜8.23(1H,m)
工程２
１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．９４ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに溶解し、５５〜６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和重曹水で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、茶色固体の標記化合物０．６９ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.61(2H,brs),2.36(3H,s),3.71〜3.78(2H,m),4.23〜4.37(2H,m),5.72(1H,d),7.01〜7.14(3H,m),7.40〜7.66(2H,m),8.22〜8.24(1H,m)
工程３
１−［１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル０．３３ｇをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し氷冷し、内温５℃でトリホスゲン０．２２ｇを加え、次いでトリエチルアミン０．７６ｇを１０分かけて加え、室温とし１０分間撹拌した。この液に１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．６９ｇのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え１時間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、淡褐色結晶の標記化合物０．８６ｇを得た。収率７５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),2.37(3H,s),3.89〜3.97(1H,m),4.29〜4.49(4H,m),4.80〜4.87(1H,m),5.62(1H,d),6.10(1H,brd),7.04〜7.67(9H,m),7.89〜7.91(1H,m),8.20〜8.22(1H,m)
工程４
３−［３−［１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（チオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア０．８５ｇをテトラヒドロフラン２０mlに懸濁し、水酸化リチウム１水和物０．２９ｇの水溶液１０mlを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、溶媒を減圧濃縮した。析出物を濾取し、濾取物を水、酢酸エチルで順次洗浄することにより、無色結晶の標記化合物０．６５ｇを得た。収率８２％。
融点：215〜216℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.96(9H,s),2.37(3H,s),3.62〜3.69(1H,m),4.22〜4.30(1H,m),4.47〜4.54(1H,m),4.80(1H,d),5.58(1H,d),6.64(1H,brd),7.16〜8.00(10H,m),8.71〜8.73(1H,m),9.01(1H,brs),12.84(lH,brs)
実施例９３
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９１の工程４で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ベンジルオキシカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１．００ｇをエタノール２０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素２００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、さらに５０℃で１時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧留去することにより標記化合物５００mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.33(3H,t),1.70(1H,br),2.27(3H,s),2.42(3H,s),3.46(1H,t),3.93(1H,dd),4.31(2H,q),4.90〜4.99(1H,m),5.03(1H,d),5.20(1H,d),6.45(1H,d),6.84〜6.96(3H,m),7.18〜7.26(3H,m),7.37(1H,t),7.43(1H,s),7.54〜7.67(3H,m),7.91(1H,s)
工程２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、２，２−ジメチルブタン酸クロリド１４４mg及びピリジン８６μｌを加え１時間３０分間加熱還流した。反応液に水１００ml及び酢酸エチル１００mlを加え分液し、有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物２４８mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.88(3H,t),0.93(3H,s),0.97(3H,s),1.29〜1.37(1H,m),1.34(3H,t),1.61〜1.70(1H,m),2.39(3H,s),2.51(3H,s),3.94(1H,dd),4.32(2H,q),4.33〜4.44(2H,m),4.81〜4.91(1H,m),5.55(1H,d),6.30(1H,d),7.03(1H,s),7.05〜7.29(5H,m),7.39〜7.43(2H,m),7.56〜7.60(2H,m),7.67(1H,t),7.90(1H,t)
工程３
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア２３９mgをメタノール２０mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物８２mgを水１０mlに溶解した液及びテトラヒドロフラン１０mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１３０mgを得た。
融点：153〜155℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.78(3H,t),0.82(3H,s),0.88(3H,s),1.20〜1.28(1H,m),1.50〜1.60(1H,m),2.39(3H,s),2.46(3H,s),3.69(1H,dd),4.24(1H,t),4.47〜4.55(1H,m),4.89(1H,d),5.42(1H,d),6.72(1H,d),7.17(1H,s),7.23(1H,d),7.30〜7.40(4H,m),7.47〜7.53(3H,m),7.97〜8.00(2H,m),9.01(1H,s),12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:585(MH+)
実施例９４
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェル）ウレアの製造
実施例９３の工程１で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、クロロピバロイルクロリド１６６mg及びピリジン８６μｌを加え、２時間３０分間加熱還流した。反応液を水、１Ｎ塩酸、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物５０９mgを得た。収率８１．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(3H,s),1.16(3H,s),1.35(3H,t),2.39(3H,s),2.52(3H,s),3.42(1H,d),3.70(1H,d),3.98(1H,dd),4.33(2H,q),4.39(1H,t),4.50(1H,d),4.83〜4.93(1H,m),5.56(1H,d),6.21(1H,d),7.06(1H,s),7.12〜7.14(2H,m),7.21〜7.30(4H,m),7.43(1H,t),7.54(1H,dd),7.64(1H,dt),7.74(1H,d),7.90(1H,t)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド]安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−クロロ−２，２−ジメチルプロピオニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア４９１mgをメタノール２４mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１５９mgを水１２mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１２mlを加え、３０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３２０mgを得た。
融点：224〜226℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.86(3H,s),1.06(3H,s),2.40(3H,s),2.45(3H,s),3.52(1H,d),3.70〜3.75(2H,m),4.24(1H,t),4.49〜4.59(1H,m),4.92(1H,d),5.41(1H,d),6.73(1H,d),7.21(1H,s),7.27(1H,t),7.33〜7.42(4H,m),7.47〜7.53(3H,m),7.96(1H,d),8.01(1H,s),9.02(1H,s),12.84(1H,s)
MS(FAB)m/z:605(MH+)
実施例９５
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
６０％水素化ナトリウム３３mgを乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに懸濁し、氷冷下で参考例５で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２００mgを加え、室温とし１時間撹拌した。次いでブロモメチル−tert−ブチルケトン１４７mgを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、析出晶を濾取することにより、標記化合物１４０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.27(9H,s),1.42(9H,s),2.32(3H,s),3.58(1H,dd),4.17(1H,dd),4.25(1H,d),4.55〜4.65(1H,m),5.13(1H,d),5.62(1H,d),6.73〜6.91(4H,m),6.97〜7.22(4H,m)
工程２
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１００mgのエタノール５ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５mlを加え、５０℃で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物７８mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.29(9H,s),1.66(2H,brs),2.33(3H,s),3.55(1H,dd),3.75(1H,dd),3.94(1H,dd),4.16(1H,d),5.24(1H,d),6.71〜6.91(4H,m),6.95〜7.03(1H,m),7.09(1H,d),7.14〜7.24(2H,m)
工程３
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル１１４mgを無水テトラヒドロフラン１０mlに溶解し、氷冷下、トリホスゲン６８mgを加え次いでトリエチルアミン６０μｌを５回に分けて加え、同温で３０分間撹拌した。この液に１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２２７mgの無水テトラヒドロフラン１０ml溶液を加え室温とし、３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にジエチルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２８０mgを得た。収率８１．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.23(9H,s),1.35(3H,t),2.34(3H,s),3.76(1H,dd),4.13(1H,dd),4.33(2H,q),4.48(1H,d),4.93(1H,ddd),5.07(1H,d),6.38(1H,d),6.72〜6.83(3H,m),6.93〜7.28(8H,m),7.32〜7.39(1H,m),7.61(1H,dt),7.96(1H,t)
工程４
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア２８０mgをメタノール２０mlとテトラヒドロフラン１０mlの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物１０６mgを水１０mlに溶解した水溶液を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸でpH１〜２に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２００mgを得た。
融点：240〜243℃（分解）
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.30(9H,s),2.35(3H,s),3.70(1H,dd),4.27(1H,d),4.38(1H,dd),4.85(1H,ddd),5.21(1H,d),6.79(2H,d),6.86(1H,t),6.96(1H,brs),7.05(1H,dd),7.12〜7.27(4H,m),7.38(1H,t),7.52(1H,d),7.61(1H,d),7.72〜7.78(1H,m),8.30(1H,brs),8.40(1H,dd),10.70〜10.90(1H,br)
MS(FAB)m/z:529(MH+)
実施例９６
（＋）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン雰囲気下で実施例９５の工程２で得た１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４．７５ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０mlに溶解し、氷冷下、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン３．８０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．９３ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．７４ｇ及びトリエチルアミン３．６５mlを加え同温で５分間撹拌し、室温とし２時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物８．０６ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.25と1.26(9H,それぞれs),1.41(9H,s),2.32と2.34(3H,それぞれs),3.00〜3.08(2H,m),3.16と3.45(1H,それぞれdd),3.96〜4.45(4H,m),4.77(1H,ddd),4.95〜5.04(1H,br),5.08(1H,d),6.70(2H,dt),6.80〜6.94(2H,m),6.97〜7.05(1H,m),7.06〜7.12(1H,m),7.14〜7.38(7H,m)
工程２
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン及び（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８．０６ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液４０mlに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（含水酢酸エチル）に付し、先に留出する（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．０１ｇと後に留出する（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．１７ｇを得た。
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの物理化学的データ
[α]D27(C=1.007,CHCl3):+31.5°
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.26(9H,s),1.53(2H,brs),2.34(3H,s),2.77(1H,dd),3.20(1H,dd),3.47(1H,dd),3.62(1H,dd),4.07〜4.18(1H,m),4.28(1H,d),4.85(1H,dt),511(1H,d),6.74(2H,dq),6.85(1H,tt),6.91(1H,q),7.01(1H,dd),7.11(1H,d),7.15〜7.38(7H,m),8.13(1H,d)
（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの物理化学的データ
[α]D25(C=1.027,CHCl3):-111.7°
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.27(9H,s),1.53(2H,brs),2.33(3H,s),2.67(1H,dd),3.21(1H,dd),3.42(1H,dd),3.58(1H,dd),4.07〜4.18(1H,m),4.29(1H,d),4.83(1H,dt),5.11(1H,d),6.73(2H,dq),6.84(1H,tt),6.91(1H,q),7.01(1H,dd),7.08〜7.37(8H,m),7.86(1H,d)
工程３
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−［２−（Ｎ−フェニルチオウレイド）−３−フェニルプロピオニル］アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．９４ｇを無水塩化メチレン３０mlに溶解し、イソチオシアン酸フェニル１．５５ｇを加え、室温に２時間３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物３．５０ｇを得た。収率９４．３％。
[α]D25(C=1.001,CHCl3):+71.7°
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.28(9H,s),2.33(3H,s),3.17(2H,d),3.52(1H,dd),4.07〜4.19(1H,m),4.20(1H,d),4.75(1H,dt),5.14(1H,d),5.20(1H,q),6.66〜6.77(4H,m),6.84(1H,tt),6.90(1H,q),6.95〜7.38(13H,m),7.74(1H,s)
工程４
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−［２−（Ｎ−フェニルチオウレイド）−３−フェニルプロピオニル］アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．２４ｇをトリフルオロ酢酸４０mlに溶解し、外温５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物１．４４ｇを得た。
光学純度：９９％ee（液体クロマトグラフィーにより測定）
[α]D27(C=1.04,CHCl3):+22.1°
工程５
（＋）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
イソフタル酸ベンジルエステル１．１５ｇの無水ジオキサン２０ml溶液にジフェニルホスホリルアジド１．３８ｇ及びトリエチルアミン０．７７mlを加え、内温６０℃で３０分間撹拌し、次いで内温８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．１ｇの無水ジオキサン２０ml溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮しクロロホルムを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して標記化合物６２２mgを得た。
[α]D27(C=1.028,CHCl3):+47.2°
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.23(9H,s),2.34(3H,s),3.72(1H,dd),4.10(1H,dd),4.40(1H,d),4.95(1H,dt),5.15(1H,d),5.31(1H,d),5.32(1H,d),6.57(1H,d),6.75(2H,d),6.83(1H,t),6.93(1H,brs),7.01(1H,dd),7.06〜7.52(11H,m),7.60(1H,dt),8.02(1H,t)
工程６
（＋）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
（＋）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア８４０mgにエタノール２０ml及び１０％パラジウム炭素１００mgを加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：１０：１）で精製し、得られた化合物に酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒を加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３６０mgを得た。
光学純度：９９％ee（液体クロマトグラフィーにより測定）
[α]D27(C=1.005,MeOH):+108.1°
実施例９７
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−［２−（Ｎ−フェニルチオウレイド）−３−フェニルプロピオニル］アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例９６の工程３において（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．９４ｇの代わりに実施例９６の工程２において得られた（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−（２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．２ｇを用いて同様の操作を行い、標記化合物２．６８ｇを得た。収率９６．２％。
[α]D26(C=1.043,CHCl3):-19.3°
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24(9H,s),2.30(3H,s),2.94(1H,dd),3.10(1H,dd),3.43(1H,dd),3.91(1H,dd),4.20(1H,d),4.71(1H,dt),5.06(1H,d),5.12〜5.22(1H,m),6.38(1H,d),6.66(2H,dq),6.75(1H,d),6.85(2H,tt),6.95〜7.43(12H,m),7.71(1H,s)
工程２
（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−［（２Ｓ）−［２−（Ｎ−フェニルチオウレイド）−３−フェニルプロピオニル］アミノ］−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．５０ｇをトリフルオロ酢酸３０mlに溶解し、外温５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をメタノール５０mlに溶解し、濃塩酸２０mlを加え、さらに１時間加熱還流した。反応後この液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加え中和した後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、標記化合物１．４０ｇを得た。
光学純度：９９％ee（液体クロマトグラフィーにより測定）
[α]D27(C:=1.03,CHCl3):-21.4°
工程３
（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９６の工程５において、（＋）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（−）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D27(C=1.035,CHCl3):-48.0°
工程４
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例９６の工程６において、（＋）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
光学純度：９９％ee（液体クロマトグラフィーにより測定）
[α]D27(C=1.04,MeOH):-111.3°
実施例９８
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソブチリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソブチリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９３の工程１で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、イソブチリルクロリド１１４mg及びピリジン８６μｌを室温で加え、２時間３０分間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物６４７mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(3H,d),1.18(3H,d),1.35(3H,t),2.38(3H,s),2.45(3H,s),2.54(1H,tt),3.86(1H,dd),4.33(2H,q),4.61(1H,t),4.78(1H,d),4.86〜4.96(1H,m),5.31(1H,d),6.36(1H,d),7.06(1H,s),7.11〜7.31(5H,m),7.38(1H,t),7.63〜7.70(3H,m),7.79(1H,br s),7.91(1H,t)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソブチリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソブチリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５６０mgをメタノール２８mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物２０１mgを水１４mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１４mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３６０mgを得た。収率６７．４％。
融点：162〜165℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.93(3H,d),1.04(3H,d),2.32〜2.41(1H,m),2.39(3H,s),2.41(3H,s),3.60(1H,dd),4.43(1H,t),4.52〜4.62(1H,m),5.11(1H,d),5.36(1H,d),6.75(1H,d),7.24〜7.42(6H,m),7.46〜7.53(3H,m),7.96(1H,d),8.01(1H,t),9.06(1H,s),12.82(1H,brs)
MS(FAB)m/z:579(M++Na)
実施例９９
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−プロピルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−プロピルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９３の工程１で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、２−ｎ−プロピルペンタン酸クロリド１７４mg及びピリジン８７μｌを加え、２時間加熱還流した。放冷後、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物６２５mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.69(3H,t),0.89(3H,t),0.92〜1.68(8H,m),1.35(3H,t),2.25〜2.38(1H,m),2.38(3H,s),2.54(3H,s),3.88(1H,dd),4.32(2H,q),4.33(1H,d),4.64(1H,t),4.90〜5.00(1H,m),5.60(1H,d),6.37(1H,br),7.00(1H,s),7.13〜7.30(5H,m),7.42(1H,t),7.58〜7.69(4H,m),7.95(1H,s)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−プロピルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−プロピルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５４０mgをメタノール２８mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１７７mgを水１４mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１４mlを加え、４５分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物４０８mgを得た。収率７９．３％。
融点：232〜234℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.70(3H,t),0.82(3H,t),0.92〜1.60(8H,m),2.14〜2.19(1H,m),2.39(3H,s),2.46(3H,s),3.60〜3.67(1H,m),4.43(1H,t),4.56〜4.66(1H,m),4.88(1H,d),5.35(1H,d),6.73(1H,d),7.16(1H,s),7.25〜7.41(5H,m),7.47〜7.54(3H,m),7.92(1H,d),8.01(1H,t),9.04(1H,s),12.84(1H,brs)
MS(FAB)m/z:613(MH+)
実施例１００
２−フルオロ−５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例８９の工程１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４．００ｇをトルエン５６mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン２．７２ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２８ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド４０mgを加え、室温で一夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物４．５４ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.40(9H,s),2.37(3H,s),2.57(3H,s),3.93(1H,dd),4.26(1H,t),4.45(1H,d),4.53〜4.59(1H,m),5.49(1H,d),5.51(1H,d),7.04〜7.15(3H,m),7.28〜7.34(2H,m),7.42〜7.48(1H,m),7.75〜7.78(1H,m)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶解しジエチルエーテルで洗浄した後、飽和重曹水を加えアルカリ性とし塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標記化合物５３８mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.02(9H,s),1.66(2H,br),2.38(3H,s),2.59(3H,s),3.66〜3.78(2H,m),4.19〜4.28(1H,m),4.36(1H,d),5.65(1H,d),7.01(1H,s),7.07〜7.12(2H,m),7.29〜7.49(3H,m),7.81(1H,m)
工程３
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−フルオロフェニル）ウレアの製造
５−アミノ−２−フルオロ安息香酸メチル２４１mgをテトラヒドロフラン４３mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１４２mgを加え、次いでトリエチルアミン１２３μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５２８mgのテトラヒドロフラン２０ml溶液を加え、室温とし２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレン５０mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物５４３mgを得た。収率６９．３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),2.39(3H,s),2.47(3H,s),3.84(3H,s),3.84〜3.39(1H,m),4.39(1H,t),4.45(1H,d),4.84〜4.92(1H,m),5.55(1H,d),6.57(1H,d),6.91(1H,dd),7.02(1H,s),7.11〜7.29(4H,m),7.38〜7.45(3H,m),7.68(1H,d),7.86(1H,dd)
工程４
２−フルオロ−５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−フルオロフェニル）ウレア５１０mgをメタノール２４mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１７８mgを水１２mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１２mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３２０mgを得た。
融点：225〜228℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.07(9H,s),2.39(3H,s),2.55(3H,s),4.10(1H,dd),4.40(1H,t),4.57(1H,d),4.75〜4.81(1H,m),5.50(1H,d),7.04〜7.35(7H,m),7.48(1H,t),7.56(1H,dd),7.71(1H,d),8.05(1H,s),8.31〜8.34(1H,m),11.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:589(MH+)
実施例１０１
３−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例９で得た２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２９１mg、ブロモメチル−tert−ブチルケトン１７１mg、トルエン５ml、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２８mgを混合し、２０時間撹拌した。反応液を有機層と水層とに分液し、水層に酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル層を先の有機層に加えた。この合わせた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、無色アモルファスの標記化合物２０５mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.28(9H,s),3.43〜3.51(1H,m),4.11(1H,d),4.39〜4.45(1H,m),4.68〜4.72(1H,m),5.07(2H,s),5.33(1H,d),5.88(1H,brd),6.87〜7.34(13H,m)
工程２
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２０５mgをメタノール１０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素３０mgを加え、水素雰囲気下、４０℃で４０分間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧留去することにより、無色アモルファスの標記化合物１５０mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.19(9H,s),3.48(2H,s),4.01〜4.09(1H,m),4.26(1H,d),4.30〜4.39(1H,m),4.61〜4.65(1H,m),5.20(1H,d),6.84〜7.23(8H,m)
工程３
１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル６９mgをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、氷水で冷却した。この溶液に内温５℃でトリホスゲン４５mgを加え、次いでトリエチルアミン１６２mgを１０分かけて加えた後、室温とし１０分間撹拌した。この液に１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１５０mgのテトラヒドロフラン５ml溶液を加え、さらに１時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、無色結晶の標記化合物１９０mgを得た。収率８３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.27(9H,s),1.37(3H,t),3.50〜3.57(1H,m),4.20(1H,d),4.35(2H,q),4.39〜4.49(1H,m),4.90〜4.94(1H,m),5.31(1H,d),6.05(1H,brd),6.64(1H,brs),6.87〜7.93(12H,m)
工程４
３−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１９０mgをテトラヒドロフラン１０mlとエタノール１０mlの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物２１０mgの水溶液１０mlを加え、室温で７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、標記化合物１４０mgを得た。収率７８％。
融点：226〜227℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.31(9H,s),1.56(3H,brs),3.49〜3.62(1H,m),4.14(1H,d),4.57〜4.63(1H,m),4.87〜4.91(1H,m),5.41(1H,d),6.79〜7.74(10H,m),8.29〜8.41(2H,m)
実施例１０２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−エチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−エチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９３の工程１で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、２−エチル−ｎ−ブタン酸クロリド１４４mg及びピリジン８７μｌを加え、２時間加熱還流した。反応液に水１００ml及び酢酸エチル１００mlを加え分液し、有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物６６６mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.71(3H,t),0.93(3H,t),1.29〜1.38(1H,m),1.35(3H,t),1.41〜1.57(2H,m),1.63〜1.76(1H,m),2.10〜2.20(1H,m),2.39(3H,s),2.52(3H,s),3.90(1H,dd),4.31(1H,d),4.33(2H,q),4.66(1H,t),4.89〜4.96(1H,m),5.55(1H,d),6.34(1H,d),7.03(1H,s),7.15〜7.30(5H,m),7.40(1H,t),7.58〜7.68(4H,m),7.91(1H,t)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−エチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−エチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５１０mgをメタノール２４mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１７５mgを水１２mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１２mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３３９mgを得た。
融点：244〜246℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.64(3H,t),0.82(3H,t),1.23〜1.42(3H,m),1.56〜1.67(1H,m),1.95〜2.03(1H,m),2.40(3H,s),2.46(3H,s),3.65(1H,dd),4.44(1H,t),4.56〜4.66(1H,m),4.91(1H,d),5.33(1H,d),6.74(1H,d),7.15(1H,s),7.25〜7.40(5H,m),7.47〜7.53(3H,m),7.92(1H,d),8.01(1H,t),9.02(1H,s),12.82(1H,brs)
MS(FAB)m/z:585(MH+)
実施例１０３
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−メチルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−メチルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９３の工程１で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、２−メチル−ｎ−ペンタン酸クロリド１４４mg及びピリジン８７μｌを加え、３時間加熱還流した。反応液に水１００ml及び酢酸エチル１００mlを加え分液し、有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物５６９mgを得た。収率９５．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.70と0.87(3H,それぞれt),0.97と1.16(3H,それぞれd),1.16〜1.80(4H,m),1.35(3H,t),2.29〜2.45(1H,m),2.38(3H,s),2.48〜2.53(3H,s),3.81〜3.90(1H,m),4.33(2H,q),4.41〜4.70(2H,m),4.87〜4.97(1H,m),5.48(1H,t),6.30(1H,d),7.04(1H,s),7.15〜7.31(5H,m),7.36〜7.41(1H,m),7.55(1H,s),7.63〜7.69(3H,m),7.92(1H,s)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−メチルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル]ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−メチルペンタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５６０mgをメタノール２６mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１９２mgを水１３mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１３mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３１９mgを得た。
融点：227〜229℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.69と0.81(3H,それぞれt),0.87と1.02(3H,それぞれd),0.81〜1.63(4H,m),2.18〜2.29(1H,m),2.39(3H,s),2.43と2.45(3H,s),3.58〜3.66(1H,m),4.35〜4.62(2H,m),4.99(1H,dd),5.36(1H,dd),6.73(1H,d),7.20〜7.41(6H,m),7.47〜7.53(3H,m),7.95(1H,t),8.01(1H,t),9.03(1H,s),12.83(1H,brs)
MS(FAB)m/z:585(MH)+
実施例１０４
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９３の工程１で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、２−チエニルカルボン酸クロリド１５７mg及びピリジン８７μｌを加え、２時間加熱還流した。反応液に水１００ml及び酢酸エチル１００mlを加え分液し、有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物５５３mgを得た。収率９１．３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.34(3H,t),2.39(3H,s),2.42(3H,s),4.12(1H,dd),4.32(2H,q),4.65(1H,t),4.78(1H,d),5.00〜5.10(1H,m),5.39(1H,d),6.41(1H,d),6.83(1H,dd),7.02〜7.09(3H,m),7.13(1H,s),7.20〜7.41(6H,m),7.52(1H,ddd),7.63(1H,dt),7.71(1H,d),7.91(1H.t)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア４９５mgをメタノール２４mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１６６mgを水１２mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１２mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２８９mgを得た。
融点：219〜222℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.35(3H,s),2.39(3H,s),3.89(1H,dd),4.36(1H,t),4.63〜4.73(1H,m),5.15(1H,d),5.40(1H,d),6.73(1H,brs),6.81〜6.89(2H,m),7.10〜7.19(2H,m),7.31〜7.37(4H,m),7.45〜7.55(3H,m),7.65(1H,dd),7.94(1H,d),8.03(1H,s),9.06(1H,s),12.84(1H,brs)
MS(FAB)m/z:597(MH+)
実施例１０５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを１，２−ジクロロエタン４０mlに溶解し、ピコリン酸クロリド塩酸塩１．４１ｇ及びピリジン１．２８mlを加え、１時間３０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル１５０mlに溶解した後、水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１．７５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.43(9H,s),2.25(3H,s),4.15(1H,dd),4.50(1H,t),4.64〜4.71(1H,m),5.59(1H,d),6.61〜6.69(2H,m),6.89(1H,s),7.12(1H,dd),7.38(1H,d),7.56(1H,dt),8.26〜8.28(2H,m)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．７４ｇをトルエン２４mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン１．１２ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを加え、室温で１日撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）で精製して、標記化合物１．２５ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.42(9H,s),2.25(3H,s),2.60(3H,s),4.12(1H,dd),4.44(1H,t),4.62(1H,d),4.71〜4.78(1H,m),5.60〜5.67(2H,m),6.63(1H,d),6.74(1H,d),7.05(1H,s),7.09〜7.14(1H,m),7.29〜7.34(2H,m),7.45(1H,t),7.61〜7.63(2H,m),7.82(1H,d),8.20(1H,d)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後飽和重曹水を加えアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物８８６mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.69(2H,brs),2.26(3H,s),2.61(3H,s),3.91(2H,q),4.46(1H,t),4.53(1H,d),5.76(1H,d),6.64(1H,d),6.73(1H,d),7.02(1H,s),7.12(1H,dd),7.30〜7.35(2H,m),7.46(1H,t),7.60〜7.65(2H,m),7.85(1H,d),8.19(1H,d)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル３１０mgをテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１８７mgを加え、次いでトリエチルアミン１６１μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７３０mgのテトラヒドロフラン溶液２３mlを加え、室温とし２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物４８３mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.35(3H,t),2.27(3H,s),2.54(3H,s),4.08〜4.17(1H,m),4.33(2H,q),4.61(1H,t),4.71(1H,d),5.03〜5.13(1H,m),5.62(1H,d),6.45(1H,d),6.69(1H,d),6.76(1H,d),7.04(1H,s),7.10〜7.15(1H,m),7.20〜7.33(5H,m),7.42(1H,t),7.53〜7.56(1H,m),7.61〜7.64(2H,m),7.80(1H,d),7.91(1H,s),8.22(1H,d)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−ピリジルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア４６６mgをメタノール２２mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１５８mgを水１１mgに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１１mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水５０mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２０３mgを得た。
融点：163〜166℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.28(3H,s),2.59(3H,s),4.28(1H,dd),4.60(1H,t),4.70(1H,d),4.98〜5.07(1H,m),5.68(1H,d),6.70(1H,d),6.81(1H,d),7.06(1H,s),7.11〜7.16(1H,m),7.33〜7.39(3H,m),7.46〜7.51(2H,m),7.57〜7.81(5H,m),8.18(1H,d),8.27(1H,s),8.36(1H,d),12.82(1H,br)
MS(FAB)m/z:592(MH)+
実施例１０６
２−メチル−５−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
５−アミノ−２−メチル安息香酸メチル２２３mgをテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１３５mgを加え、次いでトリエチルアミン１１６μｌを３分おきに５回加え、同温で１０分間撹拌した。さらに実施例１００の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５００mgのテトラヒドロフラン溶液２０mlを滴下し、同温で３０分間撹拌し、室温とし３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物２７１mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),2.39(3H,s),2.50(3H,s),2.52(3H,s),3.83(3H,s),3.96(1H,dd),4.34(1H,t),4.43(1H,d),4.79〜4.89(1H,m),5.50(1H,d),6.01(1H,d),6.89(1H,brs),7.03(1H,s),7.03〜7.35(6H,m),7.43(1H,t),7.69(1H,d),7.88(1H,d)
工程２
２−メチル−５−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレア２５９mgをメタノール１４mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物９１mgを水７mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン７mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１８０mgを得た。収率７３．４％。
融点：174〜177℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08(9H,s),2.40(3H,s),2.50(3H,s),2.53(3H,s),4.11(1H,dd),4.41(1H,t),4.54(1H,d),4.78〜4.84(1H,m),5.47(1H,d),7.07(1H,s),7.14〜7.35(6H,m),7.46(1H,t),7.67〜7.74(2H,m),8.01(1H,s),8.17(1H,dd),10.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:585(MH+)
実施例１０７
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇをメタノール２０mlに懸濁し、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン１．１８ｇ及び炭酸カリウム９９７mgを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水１００mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物１．８５ｇを得た。収率７１．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.68(3H,s),1.71(3H,s),2.28(3H,s),3.29〜3.44(2H,m),3.61〜3.63(2H,m),4.38〜4.47(1H,m),5.15(1H,br),5.48(1H,d),6.78(1H,s),6.91(1H,d),6.97(1H,d),7.29(1H,brs)
MS(EI)m/z:359(M+)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン９６５mgをトルエン１４mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン６８６mg、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを加え、室温で一夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物７８２mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.39(9H,s),1.67(3H,s),1.70(3H,s),2.27(3H,s),2.48(3H,s),3.20〜3.36(2H,m),3.49〜3.52(2H,m),4.46〜4.50(1H,m),4.67(1H,d),5.05(1H,br),5.34(1H,d),5.54(1H,d),6.86〜6.92(2H,m),6.98(1H,d),7.23〜7.27(2H,m),7.40(1H,t),7.68〜7.71(1H,m)
MS(EI)m/z:491(M+)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７８０mgを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後飽和重曹水を加えアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物４９３mgを得た。収率７９．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.68(3H,s),1.70(3H,s),1.70(2H,br),2.28(3H,s),2.51(3H,s),3.12〜3.25(2H,m),3.48〜3.55(2H,m),3.62(1H,dd),4.57(1H,d),5.07(1H,m),5.49(1H,d),6.89〜6.92(2H,m),6.99(1H,d),7.26〜7.30(2H,m),7.38〜7.44(1H,m),7.72〜7.75(1H,m)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル２２１mgをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１３４mgを加え、次いでトリエチルアミン１１５μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４７７mgのテトラヒドロフラン溶液２０mlを滴下し、同温で３０分間撹拌し、室温とし一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物３１６mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.34(3H,t),1.66(3H,s),1.68(3H,s),2.28(3H,s),2.44(3H,s),3.30〜3.45(2H,m),3.53(2H,d),4.31(2H,q),4.75(1H,d),4.74〜4.84(1H,m),5.07(1H,m),5.39(1H,d),6.28(1H,d),6.91〜6.94(2H,m),7.02(1H,d),7.14(1H,s),7.18〜7.26(3H,m),7.37(1H,t),7.52(1H,d),7.61〜7.66(2H,m),7.92(1H,t)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア３１０mgをメタノール１６mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１１２mgを水８mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン８mlを加え、５０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水１５０mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒を加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２３０mgを得た。収率７８．３％。
融点：129〜131℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.68(3H,s),1.71(3H,s),2.29(3H,s),2.50(3H,s),3.36(1H,t),3.55〜3.60(3H,m),4.69〜4.76(2H,m),5.11(1H,brs),5.40(1H,d),6.93〜6.97(2H,m),7.05(1H,d),7.26〜7.46(5H,m),7.57(1H,d),7.66(1H,d),7.73(1H,s),8.22(1H,s),8.38(1H,d),10.96(1H,br)
MS(FAB)m/z:555(MH)+
実施例１０８
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソバレリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソバレリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９３の工程１で得た１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア４００mgを１，２−ジクロロエタン１０mlに懸濁し、イソ吉草酸クロリド１０４μｌ及びピリジン７０μｌを加え、１時間３０分間加熱還流した。反応液に水及び塩化メチレンを加え分液し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物２９６mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.80〜0.94(7H,m),1.35(3H,t),2.32〜2.42(2H,m),2.39(3H,s),2.44(3H,s),4.32(2H,q),4.73(1H,t),4.88〜4.94(2H,m),5.20(1H,d),6.39(1H,d),7.00(1H,s),7.10〜7.30(5H,m),7.39(1H,t),7.63〜7.68(4H,m),7.77(1H,brs),7.87(1H,s)
工程２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソバレリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−イソバレリル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア２９６mgをメタノール１４mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物６２mgを水７mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン７mlを加え、４５分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１６０mgを得た。
融点：202〜205℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.79(3H,d),0.84(3H,d),1.86〜2.09(3H,m),2.39(3H,s),2.50(3H,s),3.58〜3.60(1H,m),4.46〜4.56(2H,m),5.18(1H,d),5.26(1H,d),6.74(1H,d),7.16〜7.39(6H,m),7.47〜7.53(3H,m),7.94(1H,d),8.01(1H,t),9.00(1H,s),12.80(1H,brs)
実施例１０９
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを１，２−ジクロロエタン４０mlに懸濁し、３，３−ジメチルブタン酸クロリド１．０７ｇ及びピリジン６２７mgを加え、２時間加熱還流した。反応液に水１００mlを加え分液し、有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物２．５３ｇを得た。収率９０．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.89(9H,s),1.41(9H,s),1.93(2H,s),2.39(3H,s),3.80〜3.81(1H,m),4.53〜4.56(2H,m),5.40(1H,br),6.94(1H,s),7.07〜7.09(2H,brs),7.60(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．５２ｇをトルエン３６mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン１．６５ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１８ml、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド４０mgを順次加え、室温で１時間３０分間撹拌した。反応液に塩化メチレン１００mlを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３０：１）で精製して、標記化合物１．４７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.95(9H,s),1.40(9H,s),2.01(1H,d),2.10(1H,d),2.37(3H,s),2.53(3H,s),3.82(1H,dd),4.44〜4.57(2H,m),4.69(1H,d),5.28(1H,d),5.48(1H,d),7.04〜7.12(2H,m),7.26〜7.33(3H,m),7.44(1H,t),7.73(1H,d)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物７４１mgを得た。収率９１．６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.94(9H,s),1.60(2H,br),1.98(1H,d),2.06(1H,d),2.38(3H,s),2.56(3H,s),3.63〜3.70(2H,m),4.40〜4.54(1H,m),4.51(1H,d),5.46(1H,d),7.01(1H,s),7.05〜7.12(2H,m),7.25〜7.34(2H,m),7.45(1H,t),7.76(1H,d)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル２３６mgをテトラヒドロフラン４０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１４０mgを加え、次いでトリエチルアミン１２０μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５３６mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、同温で３０分間撹拌し、室温とし２時間撹拌した。反応液を水４００ml中に注ぎ、塩化メチレン５０mlで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物４７９mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.97(9H,s),1.35(3H,t),2.05(1H,d),2.17(1H,d),2.38(3H,s),2.48(3H,s),3.85(1H,dd),4.32(2H,q),4.63(1H,t),4.71(1H,d),4.84〜4.91(1H,m),5.32(1H,d),6.31(1H,d),7.04(1H,s),7.13(2H,s),7.21〜7.28(3H,m),7.37〜7.43(2H,m),7.58〜7.71(3H,m),7.89(1H,t)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア４４２mgをメタノール２０mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１５１mgを水１０mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１０mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、無色粉末の標記化合物３２４mgを得た。収率７７．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.98(9H,s),2.04(1H,d),2.10(1H,d),2.39(3H,s),2.51(3H,s),3.92(1H,dd),4.65〜4.80(3H,m),5.29(1H,d),7.05(1H,s),7.16(2H,s),7.26〜7.36(4H,m),7.47(1H,t),7.57(1H,d),7.70〜7.72(2H,m),8.21(1H,brs),8.32(1H,d),10.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:607(M+Na)+
実施例１１０
２−クロロ−５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−クロロフェニル）ウレアの製造
５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチル２２３mgをテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１３５mgを加え、次いでトリエチルアミン１１６μｌを３分おきに５回加え、同温で１０分間撹拌した。この液に実施例１００の工程２で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５００mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液を氷冷下で滴下し、同温で３０分間撹拌し、室温とし２時間撹拌した。反応液を水４００ml中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物７５６mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),2.40(3H,s),2.54(3H,s),3.84(3H,s),3.84〜3.90(1H,m),4.34〜4.45(2H,m),4.84〜4.94(1H,m),5.56(1H,d),6.65(1H,d),7.01(1H,s),7.12〜7.31(6H,m),7.43(1H,t),7.49(1H,s),7.67(1H,d),7.90(1H,d)
工程２
２−クロロ−５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−クロロフェニル）ウレア６９１mgをメタノール３０mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物２３４mgを水１５mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１５mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物４３７mgを得た。
融点：178〜180℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.07(9H,s),2.39(3H,s),2.53(3H,s),4.03〜4.10(1H,m),4.41(1H,t),4.55(1H,d),4.78〜4.85(1H,m),5.51(1H,d),7.06(1H,s),7.14〜7.35(6H,m),7.46(1H,t),7.62(1H,d),7.70〜7.73(1H,m),7.96(1H,s),8.14(1H,dd),11.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:605(MH+)
実施例１１１
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを１，２−ジクロロエタン４０mlに懸濁し、アセチルクロリド０．５６ml及びピリジン０．６４mlを加え、２時間加熱還流した。反応液に水１００mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１．３３ｇを得た。
11-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),1.79(3H,s),2.39(3H,s),3.80〜3.85(1H,m),4.52〜4.64(2H,m),5.45(1H,d),6.97(1H,s),7.14(1H,d),7.22(1H,d),7.81(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．３０ｇをトルエン１８mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン１．００ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９ml、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを順次加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１．４５ｇを得た。収率７９．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.89(3H,s),2.38(3H,s),2.47(3H,s),3.70〜3.80(1H,m),4.51〜4.60(2H,m),5.00(1H,d),5.20(1H,d),5.47(1H,brs),7.06(1H,s),7.12(2H,s),7.26〜7.32(2H,m),7.43(1H,t),7.73(1H,d)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後飽和重曹水を加えアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物８２０mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.61(2H,brs),1.85(3H,s),2.39(3H,s),2.50(3H,s),3.60〜3.76(2H,m),4.54(1H,t),4.97(1H,d),5.21(1H,d),7.04(1H,s),7.09(2H,s),7.30(2H,t),7.44(1H,t),7.76(1H,d)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル３８６mgをテトラヒドロフラン６０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン２３３mgを加え、次いでトリエチルアミン２０１μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７７７mgのテトラヒドロフラン１８ml溶液を加え、室温とし４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物６７０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.34(3H,t),2.00(3H,s),2.33(3H,s),2.40(3H,s),3.83(1H,dd),4.32(2H,q),4.73〜4.98(3H,m),5.40(1H,d),6.52(1H,d),7.10〜7.38(7H,m),7.61〜7.76(3H,m),7.90(1H,t),8.25(1H,s)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−アセチル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア６７０mgをメタノール３２mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物２５３mgを水１６mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１６mlを加え、４５分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水１５０mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３７０mgを得た。
融点：184〜187℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.92(3H,s),2.40(3H,s),2.44(3H,s),3.76(1H,dd),4.65(1H,t),4.84(1H,dd),4.93(1H,d),5.30(1H,d),7.10〜7.43(10H,m),7.60(1H,d),7.76(1H,m),7.88(1H,s),12.83(1H,br)
IR(KBr)cm-1:3376,1713,1647,1608,1560,1221,756
MS(FAB)m/z:529(MH+)
実施例１１２
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを１，２−ジクロロエタン４０mlに懸濁し、３，３−ジメチルアクリル酸クロリド９４１mg及びピリジン６２６mgを加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷し、水１００mlを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１．６２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),1.67(3H,s),2.10(3H,s),2.39(3H,s),3.99(1H,dd),4.42〜4.57(2H,m),5.20(1H,brs),5.47(1H,d),6.96(1H,s),7.03(2H,s),8.27(1H,br)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．５４ｇをトルエン２２mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン１．０５ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２５mgを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物２．２６ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.68(3H,s),2.13(3H,s),2.36(3H,s),2.49(3H,s),3.86(1H,dd),4.39(1H,t),4.56〜4.63(1H,m),4.94(1H,d),5.17(1H,d),5.28(1H,brs),5.50(1H,d),7.01〜7.04(3H,m),7.26〜7.31(2H,m),7.42(1H,t),7.72(1H,d)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後飽和重曹水を加えアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物６９４mgを得た。収率８６．５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.68(3H,s),1.89(2H,br),2.13(3H,s),2.37(3H,s),2.52(3H,s),3.68〜3.78(2H,m),4.42(1H,t),4.77(1H,d),5.25(1H,brs),5.34(1H,d),7.02〜7.14(3H,m),7.27〜7.32(2H,m),7.43(1H,t),7.75(1H,d)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル２９０mgをテトラヒドロフラン６０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１７５mgを加え、次いでトリエチルアミン１５１μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６４７mgのテトラヒドロフラン５ml溶液を加え、室温とし２時間３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標記化合物３７３mgを得た。
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３−メチル−２−ブテノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア３４０mgをメタノール１６mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１２０mgを水８mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン８mlを加え、５０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水１５０mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２２３mgを得た。収率６８．８％。
融点：240〜242℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.63(3H,s),2.04(3H,s),2.36(3H,s),2.37(3H,s),3.64(1H,m),4.34(1H,t),4.55(1H,m),5.26(1H,s),5.35(1H,s),6.78(1H,d),7.14〜7.18(2H,m),7.31〜7.37(4H,m),7.45〜7.53(4H,m),7.91(1H,d),8.01(1H,s),9.03(1H,s),12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:569(MH+)
実施例１１３
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを１，２−ジクロロエタン４０mlに懸濁し、２−フランカルボン酸クロリド１．０５ｇ及びピリジン６２６mgを加え、２時間加熱還流した。反応液に水１００mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２．１５ｇを得た。収率７７．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.42(9H,s),2.39(3H,s),4.09(1H,dd),4.46(1H,t),4.60〜4.68(1H,m),5.49(1H,d),5.99(1H,br),6.23(1H,dd),6.98〜7.03(3H,m),7.26(1H,m),7.69(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．５０ｇをトルエン２０mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン９９５mg、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、標記化合物１．５５ｇを得た。収率７６．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),2.38(3H,s),2.51(3H,s),4.05〜4.14(1H,m),4.18(1H,t),4.65〜4.77(2H,m),5.38(1H,d),5.57(1H,d),6.12(1H,br),6.24(1H,brs),6.98(2H,s),7.11(1H,s),7.26〜7.30(3H,s),7.42(1H,t),7.75(1H,d)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後飽和重曹水を加えアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物８７５mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.30(2H,br),4.40〜4.47(1H,m),4.52〜4.58(1H,m),5.02(1H,d),5.14(1H,t),5.29(1H,d),6.15(2H,brs),6.84(1H,d),6.94(1H,d),7.06(1H,d),7.16〜7.25(4H,m),7.75(1H,d)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル３７３mgをテトラヒドロフラン６０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン２２５mgを加え、次いでトリエチルアミン１９４μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８５６mgのテトラヒドロフラン溶液１５mlを加え、室温とし一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物４４７mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.35(3H,t),2.36(3H,s),2.41(3H,s),4.05〜4.13(1H,m),4.34(2H,d),4.73(1H,t),4.91(1H,d),5.01〜5.11(1H,m),5.20(1H,d),5.78(1H,brs),6.19〜6.21(1H,m),6.65(1H,d),7.05〜7.36(7H,m),7.41(1H,d),7.63〜7.70(2H,m),7.78(1H,d),7.89(1H,brs),7.94(1H,t)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（フラン−２−イルカルボニル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア４２９mgをメタノール２２mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１４８mgを水１１mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１１mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水１５０mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２３７mgを得た。
融点：219〜221℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.40(3H,s),2.45(3H,s),4.08(1H,m),4.50(1H,t),4.79(1H,d),4.92〜5.01(1H,m),5.29(1H,d),6.03(1H,br),6.25(1H,brs),6.76(1H,d),7.04(2H,s),7.13(1H,s),7.25〜7.31(4H,m),7.38〜7.44(1H,m),7.61(1H,d),7.73〜7.81(2H,m),7.88(1H,t),8.68(1H,s),11.60(1H,br)
MS(FAB)m/z:581(MH+)
実施例１１４
３−［３−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
６０％水素化ナトリウム３２０mgをテトラヒドロフラン３０mlに懸濁し、氷冷下、実施例８９の工程１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。次いでこの液にブロモメチル（フラン−２−イル）ケトン１．８９ｇを滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水１００ml及び酢酸エチル１００mlを加え、水層と有機層とに分液した。水層に１Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせた。この合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物５５０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.39(9H,s),2.36(3H,s),3.90(1H,dd),4.24(1H,t),4.39(1H,d),4.52(1H,m),5.47(1H,d),5.56(1H,d),6.62(1H,dd),7.07〜7.14(3H,m),7.37(1H,d),7.64(1H,d)
工程２
１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇをエタノール１０mlに懸濁し、濃塩酸２mlを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル１００mlに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物３７３mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.02(9H,s),2.37(3H,s),2.38(2H,br),3.77(2H,m),4.30〜4.38(1H,m),4.35(1H,d),5.65(1H,d),6.62(1H,dd),7.04〜7.15(3H,m),7.38(1H,d),7.65(1H,d)
工程３
１−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル１７１mgをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１０４mgを加え、次いでトリエチルアミン９０μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３６２mgをテトラヒドロフラン１０mlに懸濁した懸濁液を加え、室温とし２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９：１）で精製して、標記化合物１９２mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,s),1.36(3H,t),2.38(3H,s),3.94(1H,dd),4.30〜4.46(2H,m),4.34(2H,q),4.78〜4.85(1H,m),5.60(1H,d),6.02(1H,d),6.59(1H,dd),7.02〜7.19(4H,m),7.26〜7.33(1H,m),7.36(1H,dd),7.58〜7.69(3H,m),7.90(1H,t)
工程４
３−［３−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（フラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１８７mgをメタノール８．８mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物６８．３mgを水４．４mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン４．４mlを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水５０mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１１０mgを得た。
融点：202〜204℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04(9H,m),2.37(3H,s),3.90(1H,dd),4.32(1H,t),4.45(1H,d),4.75〜4.82(1H,m),5.51(1H,d),6.55(1H,d),6.62(1H,dd),7.06(1H,s),7.09〜7.18(2H,m),7.27(1H,t),7.33〜7.35(2H,m),7.61(1H,d),7.65〜7.66(1H,m),7.80(1H,d),7.84(1H,m),8.58(1H,s)
IR(KBr)cm-1:3389,1702,1641,1555
実施例１１５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを１，２−ジクロロエタン２０mlに懸濁し、シクロヘキシルカルボニルクロリド１．２１ｇ及びピリジン６５２mgを加え、１時間３０分間加熱還流した。反応液に水１００mlを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にｎ−ヘキサンを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２．０４ｇを得た。収率７４．２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.86〜1.73(10H,m),1.41(9H,s),2.00(1H,m),2.40(3H,s),3.74〜3.78(1H,m),4.52〜4.55(2H,m),5.40(1H,m),6.95(1H,s),7.10(2H,s),7.76(1H,d)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇをトルエン２８mlに懸濁し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン１．２８ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１４ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを順次加え、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２．１５ｇを得た。収率８０．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.94〜1.81(10H,m),1.40(9H,s),2.13〜2.17(1H,m),2.39(3H,s),2.51(3H,s),3.79(1H,dd),4.48(1H,t),4.52〜4.61(1H,m),4.81(1H,d),5.27(1H,d),5.48(1H,d),7.07〜7.34(5H,m),7.44(1H,t),7.76(1H,d)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに懸濁し、５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物を塩化メチレン１００mlに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒を加え粉砕し濾取することにより、標記化合物７００mgを得た。収率８６．２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.88〜1.73(12H,m),2.13(1H,m),2.40(3H,s),2.55(3H,s),3.60〜3.67(2H,m),4.48(1H,t),4.59(1H,d),5.45(1H,d),7.04(1H,s),7.10(1H,d),7.12(1H,d),7.32(2H,t),7.45(1H,t),7.79(1H,d)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル２５２mgをテトラヒドロフラン４０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン１５２mgを加え、次いでトリエチルアミン１３２μｌを３分おきに５回加え、さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６００mgのテトラヒドロフラン溶液２０mlを加え、室温とし２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物５００mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06〜1.84(10H,m),1.35(3H,t),2.23(1H,m),2.39(3H,s),2.44(3H,s),3.84(1H,dd),4.34(2H,dd),4.59(1H,t),4.84〜4.91(1H,m),4.88(1H,d),5.26(1H,d),6.34(1H,d),7.06(1H,s),7.14〜7.31(5H,m),7.38(1H,t),7.67(3H,t),7.79(1H,brs),7.92(1H,s)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシルカルボニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgをメタノール２４mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物１６８mgを水１２mlに溶解した水溶液及びテトラヒドロフラン１２mlを加え、３０分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残留物を水５０mlに溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した後１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレン５０mlで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物２４０mgを得た。
融点：183〜185℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.97〜1.79(10H,m),2.10〜2.30(1H,m),2.41(3H,s),2.48(3H,s),2.59(1H,t),3.77(1H,dd),4.53(1H,t),4.77〜4.87(1H,m),4.92(1H,d),5.23(1H,d),6.67(1H,d),7.10(1H,s),7.16(2H,s),7.24〜7.35(3H,m),7.42〜7.47(1H,m),7.59(1H,d),7.77(2H,t),7.88(1H,s),8.71(1H,s)
MS(FAB)m/z:597(MH+)
実施例１１６
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例１０の工程１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０５ｇをトルエン１４mlに溶解し、２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン７２３mg、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを加え、室温で一夜撹拌した。反応液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標記化合物５５７mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.63〜2.05(6H,m),2.26(3H,s),2.50〜2.52(3H,s),3.13〜3.26(1H,m),3.63〜3.75(1H,m),3.73〜3.96(1H,m),4.47〜4.56(1H,m),4.63(1H,dd),5.32(1H,t),5.54(1H,d),5.61〜5.90(2H,m),6.91(1H,s),6.93〜7.13(2H,m),7.23〜7.29(2H,m),7.37〜7.43(1H,m),7.68〜7.71(1H,m)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．３０ｇをメタノール１０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素０．１０ｇを加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物０．２９ｇを得た。収率９６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.21〜2.09(19H,m),2.27(3H,s),2.52(3H,s),3.11〜3.29(2H,m),3.50〜3.58(1H,m),4.44〜4.61(2H,m),5.37(1H,d),5.56(1H,brd),6.92〜7.74(7H,m)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．２８ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５mlに溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物０．２２ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.22〜2.09(10H,m),2.28(3H,s),2.55(3H,s),3.12〜3.39(3H,m),3.62(3H,br),4.47(1H,d),5.51(1H,d),6.91〜7.77(7H,m)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル１００mgをテトラヒドロフラン５mlに溶解し氷冷し、内温５℃でトリホスゲン６５mgを加え次いでトリエチルアミン２２０mgを５分かけて加え、室温とし１０分間撹拌した。この液に１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン８２０mgのテトラヒドロフラン５ml溶液を加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、無色アモルファスの標記化合物２６５mgを得た。収率８１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.18〜1.96(13H,m),2.28(3H,s),2.46(3H,s),3.09〜3.18(1H,m),3.34〜3.41(1H,m),3.55〜3.61(1H,m),4.30(2H,q),4.72(1H,d),4.75〜4.86(1H,m),5.39(1H,d),6.51(1H,brd),6.93〜7.93(12H,m)
工程５
３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア０．２６ｇをテトラヒドロフラン５mlとエタノール５mlの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物０．１８ｇの水溶液５mlを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより、黄白色粉末の標記化合物０．２０ｇを得た。収率８２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.19〜2.05(10H,m),2.29(3H,s),2.53(3H,s),3.10〜3.20(1H,m),3.34〜3.42(1H,m),3.75〜3.81(1H,m),4.59〜4.75(2H,m),5.41(1H,d),6.92〜7.75(11H,m),8.24〜8.41(2H,m),11.02(1H,br)
実施例１１７
５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］−２−メチル安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例７で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．０ｇを１，２−ジクロロエタン２０mlに懸濁し、２−チオフェンカルボン酸クロリド１．１１ｇ及びピリジン０．６０ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を放冷し、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、淡黄色結晶の標記化合物１．３０ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.42(9H,s),2.40(3H,s),4.06〜4.14(1H,m),4.44〜4.53(1H,m),4.60〜4.67(1H,m),5.47(1H,brd),6.79〜7.03(5H,m),7.30〜7.32(1H,m),7.48(1H,brs)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．８０ｇに２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン０．５１ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム２０ml、トルエン２０ml及びテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２０mgを加え、室温で４時間撹拌した。反応液を有機層と水層とに分液し、水層を酢酸エチルで抽出して先の有機層と合一した。この合一した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、無色アモルファスの標記化合物１．０２ｇを得た。収率９６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.42(9H,s),2.39(3H,s),2.52(3H,s),4.07〜4.16(1H,m),4.41〜4.50(1H,m),4.63〜4.74(2H,m),5.44(1H,d),5.72(1H,brd),6.82〜7.77(10H,m)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに溶解し、６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、薄黄色結晶の標記化合物０．８１ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.60(2H,brs),2.39(3H,s),2.57(3H,s),3.85〜3.95(2H,m),4.45〜4.56(2H,m),5.60(1H,d),6.83〜7.80(10H,m)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
２−メチル−５−アミノ安息香酸メチル０．３７ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し氷冷し、内温５℃でトリホスゲン０．２２ｇを加え、次いでトリエチルアミン０．９５ｇを１０分かけて加え、室温とし１０分間撹拌した。さらに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．８１ｇのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、淡黄色アモルファスの標記化合物１．１７ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.39(3H,s),2.43(3H,s),2.49(3H,s),3.82(3H,s),4.10〜4.17(1H,m),4.55〜4.65(1H,m),4.75(1H,d),4.97〜5.07(1H,m),5.39(1H,d),6.16(1H,brd),6.82〜7.87(13H,m)
工程５
５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］−２−メチル安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレア０．７０ｇをテトラヒドロフラン１０mlとメタノール１０mlの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物０．２３ｇの水溶液１０mlを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え弱酸性としクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して、白色結晶の標記化合物２２４mgを得た。
融点：192〜195℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.35(3H,s),2.39(3H,s),2.42(3H,s),3.85〜3.92(1H,m),4.32〜4.41(1H,m),4.63〜4.73(1H,m),5.15(1H,d),5.39(1H,d),6.74〜7.95(13H,m),8.95(1H,brs),12.40(1H,br)
実施例１１８
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例１０の工程１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５００mgのエタノール５０ml溶液に１０％パラジウム炭素１００mgを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧留去することにより、標記化合物４５０mgを得た。収率９０％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05〜2.05(19H,m),2.27(3H,m),3.11〜3.19(1H,m),3.27〜3.34(1H,m),3.60〜3.69(1H,m),3.35〜3.47(1H,m),5.56(1H,d),6.78(1H,brs),6.92〜7.04(2H,m),7.84(1H,brs)
工程２
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
６０％水素化ナトリウム５３mgを乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに懸濁し、氷冷下で２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４１０mgを加え、室温とし３０分間撹拌した。次いで氷冷下でブロモメチル−tert−ブチルケトン２１７mgを加え、室温とし３０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物５１７mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05〜2.07(28H,m),2.25(3H,s),3.07〜3.26(2H,m),3.52〜3.58(1H,m),4.08(1H,d),4.33〜4.48(1H,m),5.16(1H,d),5.55(1H,d),6.77(1H,s),6.95〜7.05(2H,m)
工程３
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５１７mgのエタノール２０ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液７mlを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物４００mgを得た。収率９８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.10〜2.05(21H,m),2.27(3H,s),3.10〜3.21(2H,m),3.32〜3.38(1H,m),3.51〜3.58(1H,m),3.98(1H,d),5.28(1H,d),6.76(1H,s),6.96〜7.08(2H,m)
工程４
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル１８２mgの乾燥したテトラヒドロフラン１０ml溶液に、氷冷下でトリホスゲン１２２mgを加え、次いでトリエチルアミン９８μｌを５回加え（計４９０μｌ）、室温とし５分間撹拌した。この液に氷冷下で１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３９３mgの乾燥したテトラヒドロフラン５ml溶液を加え、室温とし３０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物にｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を加え結晶化し濾取することにより、標記化合物３８０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05〜2.05(22H,m),2.28(3H,s),3.10〜3.22(1H,m),3.34〜3.42(1H,m),3.54〜3.61(1H,m),4.25(1H,d),4.32(2H,q),4.60〜4.76(1H,m),5.11(1H,d),6.19(1H,d),6.80(1H,brs),6.98〜7.10(3H,m),7.23〜7.28(1H,m),7.52〜7.65(2H,m),7.93〜7.95(1H,m)
工程５
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア３７０mgをメタノール５mlに懸濁し、水酸化リチウム１水和物１４２mgを水５mlに溶解した水溶液を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に１Ｎ塩酸を加え酸性とし、メタノールを留去した。この液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をイソプロピルアルコールから再結晶して、標記化合物３００mgを得た。収率８３％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜2.05(10H,m),2.26(3H,s),3.16〜3.24(2H,m),3.34〜3.40(1H,m),4.34〜4.40(2H,m),5.10(1H,d),6.59(1H,d),6.83(1H,s),7.06〜7.51(5H,m),7.98(1H,s),9.03(1H,s),11.50(1H,br)
IR(KBr)cm-1:3359,2932,1719,1684,1659
MS(FAB)m/z:535(MH+)
実施例１１９
３−［３−［１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例８９の工程１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下で６０％水素化ナトリウム０．１６ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで５−メチル−２−ブロモアセチルフラン１．２３ｇをテトラヒドロフラン１mlに溶解した溶液を加え、同温で３時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標記化合物０．８９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.39(9H,s),2.36(3H,s),2.43(3H,s),3.87〜3.94(1H,m),4.19〜4.36(2H,m),4.51〜4.55(1H,m),5.50〜5.60(2H,m),6.23〜6.24(1H,m),7.10〜7.29(4H,m)
工程２
１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．８９ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlに溶解し、４０〜５０℃で２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、褐色アモルファスの標記化合物０．７１ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03(9H,s),1.64(2H,brs),2.36(3H,s),2.43(3H,s),3.63〜3.77(2H,m),4.19〜4.28(2H,m),5.65(1H,d),6.23〜6.25(1H,m),7.06〜7.30(4H,m)
工程３
１−［１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル０．３３ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し氷冷し、内温８℃でトリホスゲン０．２１ｇを加え、次いでトリエチルアミン０．７２ｇを１５分かけて加え、室温とし１０分間撹拌した。さらに１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．７１ｇのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、淡褐色結晶の標記化合物０．８２ｇを得た。収率７８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05(9H,s),1.35(3H,t),2.38(3H,s),2.39(3H,s),3.89〜3.97(1H,m),4.30〜4.41(4H,m),4.78〜4.84(1H,m),5.56(1H,d),6.07(1H,brd),6.19〜6.21(1H,m),7.04〜7.32(6H,m),7.56〜7.68(2H,m),7.90〜7.92(1H,m)
工程４
３−［３−［１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（５−メチルフラン−２−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−ピバロイル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア０．８０ｇをテトラヒドロフラン１０mlとメタノール１０mlの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物０．２９ｇの水溶液１０mlを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え弱酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、淡黄色結晶の標記化合物４４２mgを得た。
融点：224〜226℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95(9H,s),2.38(3H,s),2.40(3H,s),3.60〜3.67(1H,m),4.20〜4.29(1H,m),4.47〜4.51(1H,m),4.65(1H,d),5.37(1H,d),6.42〜6.43(1H,m),6.70(1H,brd),7.20〜7.58(7H,m),7.96(1H,s),9.04(1H,brs)
実施例１２０
５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］−２−メチル安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
２−メチル−５−アミノ安息香酸メチル０．３０ｇをテトラヒドロフラン１０mlに溶解し氷冷し、内温５℃でトリホスゲン０．２０ｇを加え、次いでトリエチルアミン０．７７ｇを１０分かけて加え、室温とし１０分間撹拌した。さらに、実施例１０９の工程３で得た１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．６４ｇのテトラヒドロフラン１０ml溶液を加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して、無色粉末の標記化合物０．９４ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(9H,s),1.57(9H,s),2,03(1H,d),2.14(1H,d),2.38(3H,s),2.49(3H,s),2.50(3H,s),3.83〜3.89(4H,m),4.54〜4.88(3H,m),5.31(1H,d),5.98(1H,brd),6.82〜7.86(11H,m)
工程２
５−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］−２−メチル安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−メトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレア０．９４ｇをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、水酸化リチウム１水和物０．３２ｇの水溶液１０mlを加え、外温４０〜５０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加え弱酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して、無色粉末の標記化合物０．５６ｇを得た。収率６１％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.94(9H,s),2.00(1H,d),2.07(1H,d),2.39(3H,s),2.40(3H,s),3.41〜3.47(1H,m),4.32〜4.53(2H,m),5.18(1H,d),5.27(1H,d),6.66(1H,brd),7.11〜7.52(8H,m),7.86〜7.96(2H,m),8.87(1H,s),12.67(1H,br)
実施例１２１
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
参考例１０の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに参考例１で得た２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.41(9H,s),1.55〜2.08(6H,m),3.23〜3.37(1H,m),3.69〜3.82(1H,m),3.87〜4.12(1H,m),4.42〜4.55(1H,m),5.47〜5.54(1H,m),5.62〜6.01(2H,m),6.90〜6.99(2H,m),7.08〜7.22(2H,m),7.47(1H,brs)
工程２
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１１８の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.11〜2.07(19H,m),3.15〜3.27(1H,m),3.33(1H,dd),3.68(1H,dd),4.38〜4.49(1H,m),5.53(1H,d),6.91〜6.96(2H,m),7.11〜7.16(2H,m),7.45(1H,brs)
工程３
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１１８の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.15〜2.07(28H,m),3.13〜3.24(1H,m),3.26(1H,dd),3.61(1H,dd),4.11(1H,d),4.39〜4.50(1H,m),5.17(1H,d),5.57(1H,d),6.92〜7.03(2H,m),7.12〜7.20(2H,m)
工程４
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１１８の工程３において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.11〜2.08(21H,m),3.12〜3.27(2H,m),3.40(1H,dd),3.53〜3.62(1H,m),4.01(1H,d),5.29(1H,d),6.92〜7.04(2H,m),7.15〜7.19(2H,m)
工程５
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１１８の工程４において、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.08〜2.09(22H,m),3.15〜3.26(1H,m),3.41(1H,dd),3.65(1H,dd),4.29(1H,d),4.33(2H,t),4.67〜4.79(1H,m),5.11(1H,d),6.17(1H,d),6.97〜7.07(3H,m),7.17〜7.30(3H,m),7.53〜7.56(1H,m),7.62〜7.66(1H,m),7.92〜7.94(1H,m)
工程６
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１１８の工程５において、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：250〜252℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.05〜2.08(19H,m),3.16〜3.49(3H,m),4.33〜4.40(1H,m),4.39(1H,d),5.12(1H,d),6.62(1H,d),6.98〜7.14(2H,m),7.23〜7.36(3H,m),7.44〜7.52(2H,m),7.99(1H,brs),9.06(1H,brs),11.50(1H,br)
IR(KBr)cm-1:3360,1721,1686,1655
MS(FAB)m/z:521(MH+)
実施例８９〜１２１で得られた化合物の構造を表１３〜１７に示す。
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
実施例１２２
３−［３−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．４０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、内温５℃に冷却した。アルゴン気流下、６０％水素化ナトリウム０．２９ｇを加え内温５℃にて３０分間攪拌した。次いで２−ブロモアセチルチオフェン１．４７ｇを加え内温５℃にて１時間３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し標記化合物を２．２５ｇ得た。収率７１．３％。
融点：148〜150℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.35(9H,s),2.37(3H,s),3.65〜3.71(1H,m),4.34〜4.42(1H,m),4.51(1H,q),5.16(1H,d),5.45(1H,d),6.69(1H,brs),6.87(1H,t-like),7.02(2H,s),7.26〜7.30(1H,m),7.36(1H,s),7.42(1H,d),7.63〜7.65(1H,m),8.06(1H,dd),8.14(1H,d)
工程２
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン２０mlに溶解し、６０℃で３０分間加熱攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残留物に塩化メチレンと飽和重曹水を加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）に付し標記化合物を１．３６ｇアモルファスで得た。収率８４．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
2.39(3H,s),3.71〜3.94(2H,m),4.44(1H,m),4.42(1H,d),5.65(1H,d),6.84-6.87(1H,m),7.02-7.05(3H,m),7.16-7.19(2H,m),7.32(1H,dd),7.72(1H,dd),7.85(1H,dd)
工程３
１−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル０．５４ｇをテトラヒドロフラン１５mlに溶解し、内温５〜８℃に冷却した。トリホスゲン０．３５ｇを、反応液に加え５分間攪拌した。その後、トリエチルアミン１．２０ｇを１５分間かけて滴下した。室温で１０分間攪拌した後、１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．２６ｇのテトラヒドロフラン溶液１５mlを反応液に加え１時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をエーテルで濾取し標記化合物を１．４６ｇ得た。収率７９．８％。
融点：244.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.32(3H,t),2.40(3H,s),3.85〜3.92(1H,m),4.25〜4.37(3H,m),4.62〜4.69(1H,m),5.11(1H,d),5.54(1H,d),6.72〜6.75(2H,m),6.85(1H,t),7.04〜7.14(2H,m),7.24〜7.35(3H,m),7.49〜7.51(2H,m),7.60(1H,d),8.01〜8.04(2H,m),8.12(1H,d),9.04(1H,s)
工程４
３−［３−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１．３ｇをテトロヒドロフラン３０mlに懸濁し、水酸化リチウム０．４４ｇの水溶液１５mlを反応液に加え４０〜５０℃で６時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸とクロロホルムを加え、析出した結晶を濾取した。結晶をクロロホルム：メタノール＝１０：１で洗浄し、吸引濾取し標記化合物を１０２mg得た。
融点：290℃以上
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.39(3H,s),3.84〜3.91(1H,m),4.34(1H,t),4.62〜4.72(1H,m),5.12(1H,d),5.54(1H,d),6.71〜6.78(2H,m),6.84〜6.88(1H,m),7.07〜7.15(2H,m),7.25〜7.33(3H,m),7.46〜7.53(2H,m),7.61(1H,d),7.99〜8.04(2H,m),8.12(1H,d),9.02(1H,s)
MS(FAB)m/z:589(MH+)
IR(KBr)cm-1:3354,1672,1649,1593,1541,1508,1417,1244
実施例１２３
３−［３−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、内温５℃に冷却した。アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム０．２８ｇを加え内温５℃にて３０分間攪拌した。次いで２−ブロモアセチルチオフェン１．４２ｇを加え内温５℃にて１時間３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し標記化合物１．４９ｇを得た。
融点：166〜168℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.16〜2.05(19H,m),3.17〜3.21(1H,m),3.26〜3.33(1H,m),3.57〜3.65(1H,m),4.44〜4.51(1H,m),4.68(1H,d),5.41(1H,d),5.57(1H,d),6.98〜7.04(1H,m),7.12〜7.18(4H,m),7.69(1H,dd),7.84(1H,dd)
工程２
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．３ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン１５mlに溶解し、６０℃で３０分間加熱攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残留物に塩化メチレンと飽和重曹水を加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）に付し（アモルファスの）標記化合物０．９９ｇを得た。収率９４．３％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.17〜2.00(10H,m),3.17〜3.73(4H,m),4.58(1H,d),5.54(1H,d),6.99〜7.05(1H,m),7.14〜7.19(4H,m),7.70(1H,dd),7.86(1H,dd)
工程３
１−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル０．４８ｇをテトラヒドロフラン２５mlに溶解し、内温５〜８℃に冷却した。トリホスゲン０．３２ｇを、反応液に加え５分間攪拌した。その後、トリエチルアミン１．０８ｇを１５分間かけて滴下した。室温で１０分間攪拌した後、１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．９９ｇのテトラヒドロフラン溶液１５mlを反応液に加え１時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶に塩化メチレン：エーテル＝１：１の混合溶媒を加え粉砕し、濾取しすることにより標記化合物を１．０７ｇ得た。
融点：219〜220℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.22〜1.99(13H,m),3.25〜3.45(3H,m),4.28(2H,q),4.41〜4.46(1H,m),4.95(1H,d),5.48(1H,d),6.61(1H,d),7.11〜7.19(2H,m),7.28〜7.38(4H,m),7.50(2H,d-like),8.05(1H,t),8.08(1H,dd),9.09(1H,s)
工程４
３−［３−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレア０．７０ｇをテトロヒドロフラン１９mlに懸濁し、水酸化リチウム０．２６ｇの水溶液１５ml及びメタノール７mlを反応液に加え４０〜５０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸とクロロホルムを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した粉末に塩化メチレン：エーテル＝１：１の混合溶媒を加え粉砕し、濾取することにより標記化合物０．６１ｇを得た。収率９２．４％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18〜1.98(10H,m),3.22〜3.46(3H,m),4.39〜4.82(1H,m),4.95(1H,d),5.48(1H,d),6.63(1H,d),7.09〜7.20(2H,m),7.28〜7.35(4H,m),7.46〜7.52(2H,m),7.99(1H,t),8.08(1H,dd),8.15(1H,dd),9.05(1H,s)
MS(FAB)m/z:547(MH+)
IR(KBr)cm-1:3360,2932,1686,1551,1496,1415,1238
実施例１２４
３−［３−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．７５ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、内温５℃に冷却した。アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム０．２８ｇを加え内温５℃にて３０分間攪拌した。次いで、１−ブロモアセチルピロリジン１．３３ｇを加え内温５℃にて１時間３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に付し標記化合物１．２５ｇを得た。収率５４．５％。
融点：159〜161℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.18〜1.41(14H,m),1.54〜2.05(9H,m),3.14〜3.30(2H,m),3.38〜3.66(5H,m),3.88(1H,d),4.39〜4.48(1H,m),4.92(1H,d),5.61(1H,d),6.98〜7.04(1H,m),7.12〜7.17(2H,m),7.37(1H,d)
工程２
１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．１０ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン１５mlに溶解し、６０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残留物に塩化メチレンと飽和重曹水を加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：２０）に付し標記化合物１．１０ｇを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.18〜1.37(5H,m),1.56〜1.68(3H,m),1.84〜2.05(6H,m),3.14〜3.26(2H,m),3.36〜3.67(6H,m),3.80(1H,d),5.17(1H,d),7.00〜7.06(1H,m),7.16〜7.18(2H,m),7.39(1H,d-like)
工程３
１−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル０．４３ｇをテトラヒドロフラン２５mlに溶解し、内温５〜８℃に冷却した。トリホスゲン０．２８ｇを、反応液に加え５分間攪拌した。その後、トリエチルアミン０．９５ｇを１５分間かけて滴下した。室温で１０分間攪拌した後、１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン０．８７ｇのテトラヒドロフラン溶液１５mlを反応液に加え１時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶にエーテルを加え粉砕し濾取することにより標記化合物１．２０ｇを得た。収率９１．３％。
融点：240〜243℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.99〜1.28(5H,m),1.34(3H,t),1.47〜1.55(3H,m),1.77〜2.05(6H,m),3.18〜3.22(1H,m),3.42〜3.64(6H,m),4.17(1H,d),4.32(2H,q),4.68〜4.77(1H,m),4.79(1H,d),6.21(1H,d),7.00〜7.06(1H,m),7.18〜7.30(4H,m),7.60〜7.68(2H,m),7.72(1H,s),7.98(1H,t)
工程４
３−［３−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジゼピン−３−イル］−３−（４−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１．００ｇをテトラヒドロフラン２０mlに懸濁し、水酸化リチウム０．３７ｇの水溶液１０ml及びメタノール２０mlを反応液に加え４０〜５０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸とクロロホルムを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより標記化合物０．８１ｇを得た。収率８５．１％。
融点：223℃（発泡）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17〜1.35(4H,m),1.51〜1.60(4H,m),1.76〜1.96(6H,m),3.20〜3.51(7H,m),4.08(1H,d),4.32〜4.42(1H,m),4.83(1H,d),6.58(1H,d),7.08〜7.14(1H,m),7.23〜7.35(4H,m),7.46〜7.52(2H,m),7.98(1H,t),8.32(1H,s)
MS(FAB)m/z:534(MH+)
IR(KBr)cm-1:3324,2930,1686,1660,1595,1556,1496,1448,1219
実施例１２５
（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェノキシ］プロピオン酸の製造
工程１
２−メチル−２−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ］−プロピオン酸の製造
３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェノール６８３mgを氷冷下、水酸化ナトリウム１．７０ｇを含むアセトン溶液２０mlに懸濁し、クロロホルム０．７９mlを加え、１時間加熱還流した。放冷後、反応液に水、クロロホルムを加え抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、薄黄色油状物の標記化合物６７５mgを得た。収率７０，２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.51(9H,s),1.61(6H,s),6.61(1H,ddd),7.01(1H,d-like),7.08(1H,brs),7.17(1H,t)
工程２
ベンジル ２−メチル−２−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ］プロピオネートの製造
２−メチル−２−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ］プロピオン酸６７５mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、ベンジルブロミド０．３０ml、炭酸カリウム６３３mgを加え、内温７０℃にて１時間３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、薄黄色油状物の標記化合物８８２mgを得た。収率１００％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.51(9H,s),1.62(6H,s),5.22(2H,s),6.19(1H,brs),6.42〜6.46(1H,m),6.71(1H,m),7.00〜7.10(2H,m),7.33(5H,s)
工程３
ベンジル ２−メチル−２−（３−アミノフェノキシ）プロピオネートの製造
ベンジル ２−メチル−２−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノフェノキシ］プロピオネート８８２mgを４Ｎ塩酸−ジオキサンに５．７mlに溶解し、５０℃で３０分間加熱攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残留物に塩化メチレンと飽和重曹水を加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し（油状物の）標記化合物２７０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.60(6H,s),3.50(2H,brs),5.21(2H,s),6.08(1H,t),6.17(1H,ddd),6.29(1H,ddd),6.93(1H,t),7.32(5H,s)
工程４
（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−［３−［１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェノキシ］プロピオン酸ベンジルエステルの製造
ベンジル ２−メチル−２−（３−アミノフェノキシ）プロピオネート２００mgをテトラヒドロフラン５mlに溶解し、内温５〜８℃に冷却した。トリホスゲン７７mgを、反応液に加え５分間攪拌した。その後、トリエチルアミン０．３６mlを２回に分け５分ごとに加えた。室温で１０分間攪拌した後、（Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２３０mgのテトラヒドロフラン溶液５mlを反応液に加え１時間攪拌した。反応液に水とクロロホルムを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し（薄黄色油状物の）標記化合物３１０mgを得た。収率７２．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24(9H,s),1.57(6H,s),1.11〜1.85(9H,m),2.00(1H,m),3.20(1H,m),3.26〜3.31(1H,m),3.69〜3.73(1H,m),4.18(1H,d),4.64〜4.68(1H,m),5.14(1H,d),5.20(2H,s),5.81(1H,d),6.16(1H,s),6.42〜6.46(1H,m),6.66(1H,t),6.90〜7.06(4H,m),7.17〜7.19(2H,m),7.32〜7.35(5H,m)
[α]D25(C=0.375,CHCl3):-64.8°
工程５
（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−［３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェノキシ］プロピオン酸の製造
（Ｒ）−（−）−２−メチル−２−［３−［１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェノキシ］プロピオン酸ベンジルエステル２１０mgをエタノール５mlに溶解し、１０％−パラジウム炭素２１mgを加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え濾取し、アモルファスの標記化合物１７０mgを得た。収率９７．２％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.46(6H,s),1.11〜1.99(10H,m),3.21〜3.25(3H,m),4.35〜4.42(2H,m),5.13(1H,d),6.33〜6.37(1H,m),6.54(1H,d),6.81(1H,m),6.99〜7.10(4H,m),7.25〜7.27(2H,m),8.82(1H,s),12.90(1H,brs)
MS(FAB)m/z:579(MH+)
IR(KBr)cm-1:3370,2934,1724,1647,1597,1551,1496,1153
[α]D25(C=0.8,CHCl3):-60.1°
実施例１２６
（−）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（−）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン７．９８ｇをエタノール１００mlに溶解し、加熱還流下（＋）−ジベンゾイル酒石酸３．９６ｇを加え、５分間加熱還流した後一晩放冷し、析出晶を濾取し、（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩を得た。融点：184〜185℃
得られた（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩を飽和重曹水に懸濁し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、無色アモルファスの標記化合物２．２３ｇを得た。
光学純度：98％ee（液体クロマトグラフィーで測定）
[α]D25(C=1.00,CH2Cl2):-39.1°
工程２
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸tert−ブチル１．０９ｇをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン０．６１ｇを加えた。次いで氷冷下１５分かけてトリエチルアミン２．１２ｇを滴下し、１時間攪拌した。
この液に１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピン２．２３ｇのテトラヒドロフラン２０ml溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に１Ｎ塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し標記化合物３．３５ｇを無色アモルファスとして得た。収率１００％。
工程３
（−）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレア３．３５ｇをトリフルオロ酢酸３０mlに溶解し室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にヘキサンを加え粉砕し、濾取することにより、無色粉末の標記化合物３．０４ｇを得た。収率９９％。
光学純度：97.8％ee（液体クロマトグラフィーで測定）
[α]D(C=1.017,CHCl3):-59.6°
実施例１２７
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の各種塩の製造
（１）（＋）−フェネチルアミン塩の製造
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸３００mgをメタノール３mlに溶解し、（＋）−α−フェネチルアミン７１mgを加え、加熱還流した後、攪拌下放冷した。
析出晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、無色結晶の標記塩８６mgを得た。
融点：176〜177℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),1.34(3H,d),3.46(3H,br),3.98〜4.04(1H,m),4.14(1H,q),4.56〜4.61(1H,m),4.76(1H,d),5.11(1H,d),6.79〜6.87(4H,m),7.13〜7.54(15H,m),7.90(1H,s),9.15(1H,s)
（２）ベンジルアミン塩の製造
フリー体１００mgをアセトニトリル１mlに溶かし、ベンジルアミン２１mgを加え加熱還流した。攪拌下放冷し析出晶を濾取乾燥し、無色結晶のベンジルアミン塩９１mgを得た。
融点：161〜163℃
（３）４−メチルベンジルアミン塩の製造
フリー体１００mgをアセトニトリル１mlに溶かし、４−メチルベンジルアミン２４mgを加え加熱還流した。放冷後析出晶を濾取乾燥し、無色結晶の標記塩９２mgを得た。
融点：172〜174℃
実施例１２８
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸・（−）−α−フェネチルアミン塩の製造
フリー体３００mgをアセトニトリル２mlに溶かし、加熱下（−）−α−フェネチルアミン６９mgを加え、５分間加熱還流した。この液を放冷し、析出晶を濾取乾燥し無色結晶の標記化合物３２７mgを得た。
融点：169〜171℃
実施例１２９
（−）−３−［３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・（＋）−α−フェネチルアミン塩の製造
フリー体１０mgをアセトニトリル１mlに溶かし、（＋）−α−フェネチルアミンを加え、室温で攪拌した。析出晶を濾取し、乾燥して無色結晶の標記化合物８．７mgを得た。
融点：178〜181℃
実施例１３０
（＋）−３−［３−［１−（２−テノイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸・（＋）−α−フェネチルアミン塩の製造
フリー体１０mgをアセトニトリル１mlに溶かし、（＋）−α−フェネチルアミン２mgを加え室温で攪拌した。析出晶を濾取し、乾燥し、無色結晶の標記化合物８．０mgを得た。
融点：156〜160℃
実施例１３１
３−［３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム２２２mgの乾燥テトラヒドロフラン３０ml懸濁液中に、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇを加え、室温で３０分攪拌した。次いで２−ブロモ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アセトアミド９５１mgを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷水５０mlを加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１．１３ｇを得た。収率８０．２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03〜1.68(8H,m),1.38(9H,s),1.74〜1.85(1H,m),1.94〜2.09(1H,m),3.03〜3.16(1H,m),3.21(1H,dd),3.35(3H,s),3.55〜3.70(2H,m),4.42(1H,dt),4.66(1H,d),5.61(1H,d),6.96〜7.05(1H,m),7.07〜7.19(2H,m),7.26〜7.48(6H,m)
工程２
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．１３ｇをエタノール２０mlに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加え５０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより標記化合物９０７mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.03〜1.40(4H,m),1.45〜1.70(6H,m),1.73〜1.85(1H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.03〜3.22(2H,m),3.33〜3.43(1H,m),3.36(3H,s),3.50〜3.62(2H,m),4.76(1H,d),6.98〜7.07(1H,m),7.10〜7.17(2H,m),7.25〜7.49(6H,m)
工程３
１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸エチル４０６mgを乾燥テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、氷冷下でトリホスゲン２４３mgを加え、次いでトリエチルアミン０．２１mlを３分おきに５回加えた後、氷冷下で１時間攪拌した。この液に、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン９０７mgの乾燥テトラヒドロフラン２０ml溶液を加え、室温に戻して１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水５０mlを加え塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製し、さらにイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより標記化合物１．１０ｇを得た。収率８２．５％。
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:
1.03〜1.35(4H,m),1.30(3H,t),1.40〜1.60(4H,m),1.65〜1.77(1H,m),1.88〜2.00(1H,m),3.10〜3.45(6H,m),3.75〜3.90(1H,m),4.22〜4.55(2H,m),4.28(2H,q),6.58(1H,d),7.09〜7.18(1H,m),7.22〜7.55(11H,m),8.03(1H,t),9.09(1H,s)
工程４
３−［３−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレア１．０ｇをメタノール５０mlとテトラヒドロフラン２５mlの混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム１水和物３５０mgの水溶液２５mlを加え、３０分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸を加え酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより標記化合物９０４mgを得た。収率９５．０％。
融点：244〜248℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6,80℃)δ:
1.05〜1.79(9H,m),1.87〜1.98(1H,m),3.10〜3.25(2H,m),3.42(1H,dd),3.87(1H,d),4.36(1H,dt),4.55(1H,d),6.46(1H,d),7.05〜7.15(1H,m),7.20〜7.54(12H,m),7.95(1H,t),8.86(1H,s)
MS(FAB)m/z:570(MH+)133(base)
IR(KBr)cm-1:3325,2932,1686,1653,1595,1559,1497,1242,758
実施例１３２
３−［３−［１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇをトルエン２５mlに懸濁し、Ｎ−tert−ブチル−２−ブロモアセトアミド１．１４ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ml、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド９０mgを順次加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にエーテルを加え粉砕し濾取することにより、標記化合物１．０９ｇを得た。収率８３．０％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.10〜1.90(9H,m),1.31(9H,s),1.40(9H,s),2.00〜2.10(1H,m),3.10〜3.22(1H,m),3.29(1H,dd),3.48〜3.57(1H,m),4.20(1H,d),4.31〜4.42(1H,m),4.45(1H,d),5.41(1H,d),6.11(1H,brs),7.05〜7.13(1H,m),7.17〜7.25(3H,m)
工程２
１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１３１の工程２において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.10〜1.90(11H,m),1.30(9H,s),2.01〜2.13(1H,m),3.08〜3.21(1H,m),3.24(1H,dd),3.38(1H,dd),3.51(1H,dd),4.30(1H,d),4.39(1H,d),6.10(1H,brs),7.05〜7.13(1H,m),7.17〜7.30(3H,m)
工程３
１−［１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜1.80(21H,m),1.88〜2.00(1H,m),3.17〜3.44(3H,m),3.75(1H,d),4.28(2H,q),4.22〜4.39(1H,m),4.64(1H,d),6.64(1H,d),7.10〜7.18(1H,m),7.23〜7.38(4H,m),7.46〜7.56(3H,m),8.04(1H,t),9.12(1H,s)
工程４
３−［３−［１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３１の工程４において、１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代りに１−［１−（Ｎ−tert−ブチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：230〜234℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜1.80(18H,m),1.88〜2.00(1H,m),3.15〜3.45(3H,m),3.75(1H,d),4.27〜4.40(1H,m),4.63(1H,d),6.69(1H,d),7.08〜7.18(1H,m),7.21〜7.35(4H,m),7.42〜7.58(3H,m),7.99(1H,t),9.20(1H,s),12.60〜13.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:536(MH+)
IR(KBr)cm-1:3316,2932,1686,1655,1551,756
実施例１３３
３−［３−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１３１の工程１において、２−ブロモ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アセトアミドの代りに３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチオフェンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.17〜1.88(9H,m),1.39(9H,s),1.96〜2.08(1H,m),2.41(3H,s),2.71(3H,s),3.12〜3.25(1H,m),3.29(1H,dd),3.57〜3.70(1H,m),4.39(lH,d),4.45〜4.54(1H,m),5.37(1H,d),5.56〜5.64(1H,m),6.94〜7.18(5H,m)
工程２
１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１３１の工程２において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.10〜2.15(12H,m),2.41(3H,s),2.72(3H,s),3.12〜3.33(2H,m),3.39〜3.47(1H,m),3.61〜3.72(1H,m),4.32(1H,d),5.48(1H,d),6.92〜7.22(5H,m)
工程３
１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用い、また３−アミノ安息香酸エチルの代りに３−アミノ安息香酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.02〜1.86(18H,m),1.94〜2.06(1H,m),2.35(3H,s),2.65(3H,s),3.11〜3.23(1H,m),3.38(1H,dd),3.67(1H,dd),4.49(1H,d),4.78(1H,dt),5.38(1H,d),6.23(1H,d),6.93〜7.37(7H,m),7.53〜7.62(1H,m),7.65〜7.72(1H,m),7.80(1H,dt)
工程４
３−［３−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレア４５０mgの乾燥塩化メチレン１０ml溶液中に、トリフルオロ酢酸５mlを加え、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え結晶を濾取することにより、標記化合物２０２mgを得た。
融点：226〜229℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜1.83(9H,m),1.94〜2.05(1H,m),2.39(3H,s),2.62(3H,s),3.15〜3.38(2H,m),3.44(1H,dd),4.44(1H,dt),4.67(1H,d),5.32(1H,d),6.61(1H,d),7.07〜7.12(2H,m),7.22〜7.37(4H,m),7.49(2H,tq),7.99(1H,t),9.04(1H,s),12.70〜13.00(1H,br)
MS(FAB)m/z:575(MH+),154(base)
IR(KBr)cm-:3337,2934,1692,1670,1661,1557,1238,760
実施例１３４
２−メトキシ−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンをまた３−アミノ安息香酸エチルの代りに５−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.13〜3.50(3H,m),3.74(3H,s),3.75(3H,s),4.30〜4.45(2H,m),5.11(1H,d),6.49(1H,d),6.97〜7.13(3H,m),7.20〜7.30(2H,m),7.38(1H,dd),7.69(1H,d),8.79(1H,s)
工程２
２−メトキシ−５−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３１の工程４において、１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−エトキシカルボニルフェニル）ウレアの代りに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メトキシカルボニル−４−メトキシフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：207〜209℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.15〜3.45(3H,m),3.74(3H,s),4.30〜4.45(2H,m),5.12(1H,d),6.48(1H,d),6.95〜7.03(2H,m),7.05〜7.13(1H,m),7.20〜7.30(2H,m),7.39(1H,dd),7.63(1H,d),8.76(1H,s),12.30〜12.70(1H,br)
MS(FAB)m/z:551(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3386,3340,3289,2934,1742,1686,1661,1553,1497,1221
実施例１３５
３−［３−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１０９の工程２において、２−ブロモ−２′−メチルアセトフェノンの代りに２−ブロモアセチルチオフェンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(9H,s),1.39(9H,s),1.95〜2.10(2H,m),2.37(3H,s),3.80(1H,dd),4.42〜4.62(2H,m),4.68(1H,d),5.38(1H,d),5.48(1H,d),7.03〜7.15(3H,m),7.19(1H,dd),7.73(1H,dd),7.82(1H,dd)
工程２
１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１３１の工程２において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.95(9H,s),1.53〜1.72(2H,m),1.94〜2.08(2H,m),2.38(3H,s),3.58〜3.80(2H,m),4.48(1H,t),4.51(1H,d),5.54(1H,d),7.03〜7.13(3H,m),7.20(1H,dd),7.74(1H,dd),7.84(1H,dd)
工程３
１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１２６の工程２において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(9H,s),1.56(9H,s),1.98〜2.13(2H,m),2.37(3H,s),3.87(1H,dd),4.61(1H,t),4.74(1H,d),4.84(1H,dt),5.37(1H,d),6.15(1H,d),7.07〜7.16(4H,m),7.22〜7.34(2H,m),7.58〜7.71(3H,m),7.75〜7.82(2H,m)
工程４
３−［３−（１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代りに１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：247〜249℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95(9H,s),1.93(1H,d),2.05(1H,d),2.38(3H,s),3.52〜3.60(1H,m),4.41〜4.60(2H,m),5.20(1H,d),5.41(1H,d),6.71(1H,d),7.20〜7.38(5H,m),7.45〜7.55(2H,m),8.02(1H,t),8.08(1H,dd),8.13(1H,dd),9.00(1H,s),12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:577(MH+),145(base)
IR(KBr)cm-1:3392,1702,1649,1632,1561,1233,760
実施例１３６
２−メチル−５−［３−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代りに５−アミノ−２−メチル安息香酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.94(9H,s),1.52(9H,s),1.92(1H,d),2.04(1H,d),2.37(3H,s),2.37(3H,s),3.50〜3.58(1H,m),4.38〜4.55(2H,m),5.18(1H,d),5.41(1H,d),6.64(1H,d),7.12(1H,d),7.20〜7.40(5H,m),7.72(1H,d),8.08(1H,dd),8.13(1H,dd),8.88(1H,s)
工程２
２−メチル−５−［３−（１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−チトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代りに１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：241〜242℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95(9H,s),1.92(1H,d),2.04(1H,d),2.37(3H,s),2.41(3H,s),3.50〜3.58(1H,m),4.40〜4.58(2H,m),5.19(1H,d),5.40(1H,d),6.64(1H,d),7.13(1H,d),7.20〜7.40(5H,m),7.87(1H,d),8.08(1H,dd),8.13(1H,dd),8.86(1H,s),12.70(1H,brs)
MS(FAB)m/z:591(MH+),136(base)
IR(KBr)cm-1:3364,3291,1719,1682,1657,1242,737
実施例１３７
２−メチル−５−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０ｇを１，２−ジクロロエタン２０mlに懸濁し、２，２−ジメチルブタン酸クロリド５３８mg及びピリジン０．３３mlを加え、２時間加熱還流した。反応液に塩化メチレンを加え希釈し、水、飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をエーテルで洗浄することにより、標記化合物１．２０ｇを得た。収率８９．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.81(3H,t),0.84(3H,s),0.91(3H,s),1.18〜1.28(1H,m),1.40(9H,s),1.52〜1.66(1H,m),2.39(3H,s),3.88(1H,dd),4.30〜4.53(2H,m),5.39(1H,d),6.95(1H,brs),7.03〜7.15(2H,m),7.86(1H,s)
工程２
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.84(3H,t),0.90(3H,s),0.96(3H,s),1.15〜1.45(1H,m),1.40(9H,s),1.57〜1.75(1H,m),2.37(3H,s),2.60(3H,s),3.95(1H,dd),4.25(1H,t),4.39(1H,d),4.49〜4.62(1H,m),5.46〜5.55(1H,m),5.55(1H,d),7.02〜7.14(3H,m),7.25〜7.37(2H,m),7.41〜7.49(1H,m),7.73〜7.80(1H,m)
工程３
１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１の工程３において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.83(3H,t),0.87(3H,s),0.97(3H,s),1.20〜1.35(1H,m),1.58〜1.75(3H,m),2.37(3H,s),2.59(3H,s),3.61〜3.81(2H,m),4.25(1H,t),4.33(1H,d),5.67(1H,d),7.00(1H,brs),7.05〜7.14(2H,m),7.28〜7.37(2H,m),7.42〜7.50(1H,m),7.76〜7.82(1H,m)
工程４
１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代りに１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代りに５−アミノ−２−メチル安息香酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.86(3H,t),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.22〜1.37(1H,m),1.56(9H,s),1.52〜1.71(1H,m),2.37(3H,s),2.46(3H,s),2.52(3H,s),3.98(1H,dd),4.34(1H,t),4.38(1H,d),4.82(1H,dt),5.52(1H,d),6.03(1H,d),6.98〜7.32(7H,m),7.37〜7.46(2H,m),7.60〜7.72(2H,m)
工程５
２−メチル−５−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代りに１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（２，２−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：234〜236℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.77(3H,t),0.82(3H,s),0.88(3H,s),1.15〜1.35(1H,m),1.50〜1.70(1H,m),2.39(3H,s),2.40(3H,s),2.45(3H,s),3.68(1H,dd),4.24(1H,t),4.52(1H,ddd),4.89(1H,d),5.41(1H,d),6.66(1H,d),7.10〜7.42(7H,m),7.46〜7.55(1H,m),7.87(1H,d),7.98(1H,d),8.87(1H,s),12.70(1H,br)
MS(FAB)m/z:599(MH+),119(base)
IR(KBr)cm-1:3413,3343,2967,1719,1692,1655,1632,1545,752
実施例１３８
３−［３−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１０９の工程２において、２−ブロモ−２′−メチルアセトフェノンの代わりに３−ブロモアセチル−２，５−ジメチルチオフェンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(9H,s),1.39(9H,s),2.00(1H,d),2.09(1H,d),2.36(3H,s),2.43(3H,s),2.70(3H,s),3.81(1H,dd),4.40〜4.62(3H,m),5.21(1H,d),5.50(1H,d),6.98〜7.13(4H,m)
工程２
１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１３１の工程２において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.95(9H,s),1.63(2H,s),1.97(1H,d),2.06(1H,d),2.36(3H,s),2.44(3H,s),2.72(3H,s),3.58〜3.80(2H,m),4.37(1H,d),4.47(1H,t),5.38(1H,d),6.97(1H,brs),7.02〜7.13(3H,m)
工程３
１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１２６の工程２において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（２−テノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.97(9H,s),1.56(9H,s),2.04(1H,d),2.15(1H,d),2.37(3H,s),2.39(3H,s),2.64(3H,s),3.83(1H,dd),4.59(1H,t),4.62(1H,d),4.85(1H,ddd),5.24(1H,d),6.15(1H,d),7.01(2H,s),7.07〜7.15(3H,m),7.19〜7.28(1H,m),7.60(1H,dd),7.77(1H,t)
工程４
３−［３−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：231〜233℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95(9H,s),1.97〜2.11(2H,m),2.37(3H,s),2.41(3H,s),2.59(3H,s),3.52〜3.60(1H,m),4.40〜4.60(2H,m),5.05(1H,d),5.21(1H,d),6.70(1H,d),7.18〜7.37(5H,m),7.46〜7.55(2H,m),8.02(1H,t),9.02(1H,s),12.80(1H,br)
MS(FAB)m/z:605(MH+),139(base)
IR(KBr)cm-1:3420,3333,2955,1688,1653,1555,754
実施例１３９
２−メチル−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例９５の工程３において、３−アミノ安息香酸エチルの代わりに５−アミノ−２−メチル安息香酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),1.52(9H,s),2.33(3H,s),2.37(3H,s),3.51〜3.63(1H,m),3.96(1H,dd),4.57(1H,ddd),4.72(1H,d),5.08(1H,d),6.63(1H,d),6.73〜6.87(3H,m),7.00〜7.24(6H,m),7.38(1H,dd),7.74(1H,d),8.97(1H,s)
工程２
２−メチル−５−［３−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：248〜250℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),2.33(3H,s),2.41(3H,s),3.57(1H,dd),3.96(1H,dd),4.57(1H,ddd),4.72(1H,d),5.08(1H,d),6.65(1H,d),6.73〜6.87(3H,m),7.00〜7.24(6H,m),7.38(1H,dd),7.87(1H,d),9.97(1H,s),12.50〜12.90(1H,br)
MS(FAB)m/z:543(MH+),154(base)
IR(KBr)cm-1:3364,3305,2967,1725,1686,1647,1532,1267,760,695
実施例１４０
（＋）−３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（±）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１０．０ｇを酢酸エチル１５０mlに溶解し、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・一水和物８．９２ｇの酢酸エチル１００ml溶液を加え、室温で一夜攪拌した。析出結晶を濾取し、飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、微黄色アモルファスの標記化合物４．４４ｇを得た。
光学純度：95％ee以上（Mosher法）
[α]D27(C=1.03,CHCl3):+75.5°
工程２
（＋）−１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
イソフタル酸ベンジルエステル５．３８ｇの無水ジオキサン５０ml溶液にジフェニルホスホリルアジド６．６０ｇ及びトリエチルアミン３．７５mlを加え、内温６０℃で３０分攪拌し、次いで内温８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．０ｇの無水ジオキサン５０ml溶液を加え、室温で１５分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム２００mlを加え、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH-DM1020（富士シリシア社製），ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物４．０８ｇを得た。収率８５．２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(9H,s),2.04(1H,d),2.17(1H,d),2.37(3H,s),2.47(3H,s),3.84(1H,dd),4.61(1H,t),4.67(1H,d),4.87(1H,dt),5.32(1H,d),6.36(1H,d),7.02(1H,s),7.11(2H,s),7.17〜7.45(9H,m),7.49(1H,s),7.60〜7.72(3H,m),7.88〜7.93(1H,m)
[α]D27(C=1.034,CHCl3):+34.8°
工程３
（＋）−３−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
（＋）−１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア４．０ｇをエタノール５０mlに溶解し、１０％パラジウム炭素４００mgを加え、水素雰囲気下、室温で２時間３０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、さらにイソプロピルエーテルを加え粉砕し濾取することにより標記化合物２．８２ｇを得た。収率８１．５％。
融点：174〜179℃（発泡）
光学純度：97.6％ee（液体クロマトグラフィーにより測定）
MS(FAB)m/z:585(MH+),133(base)
[α]D27(C=1.054,CHCl3):+45.2°
実施例１４１
（＋）−２−メチル−５−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（＋）−１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１０９の工程４において、１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（＋）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代わりに５−アミノ−２−メチル安息香酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.96(9H,s),1.56(9H,s),2.03(1H,d),2.15(1H,d),2.38(3H,s),2.47(3H,s),2.49(3H,s),3.85(1H,dd),4.57(1H,t),4.70(1H,d),4.85(1H,ddd),5.29(1H,d),6.05(1H,d),7.00〜7.13(5H,m),7.20〜7.30(2H,m),7.37〜7.45(2H,m),7.62(1H,d),7.69(1H,d)
[α]D(C=1.043,CHCl3):+28.l°
工程２
（＋）−２−メチル−５−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（＋）−１−［１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、アモルファスの標記化合物を得た。
光学純度：98.6％ee（液体クロマトグラフィーにより測定）
MS(FAB)m/z:599(MH+),119(base)
[α]D(C=1.01,MeOH):+39.6°
実施例１４２
（＋）−３−［３−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（＋）−１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１４０の工程１において、（±）−１−（２−トルオイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（±）−１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
光学純度：95％ee以上（標記化合物をMosherエステル体に誘導し、1H-NMRで測定）
[α]D (C=1.02,CHCl3):+106.6°
工程２
（＋）−１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
（＋）−１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−３−アミノ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用い、実施例１３５の工程３と同様に操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D (C=1.06,CHCl3):+58.3°
工程３
（＋）−３−［３−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
（＋）−１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−（３，３−ジメチルブタノイル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用い、実施例１３５の工程４と同様に操作を行い、標記化合物を得た。
融点：170〜180℃（発泡）
光学純度：99.5％ee（液体クロマトグラフィーにより測定）
MS(FAB)m/z:577(MH+),154(base)
[α]D(C=1.07,CHCl3):+65.40°
実施例１４３
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（Ｒ）−（−）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸の製造
２−フルオロニトロベンゼン３．４５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ml溶液に（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−アミノプロピオン酸５ｇ及び炭酸カリウム６．７７ｇを加え、７０℃で一夜攪拌した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸を加えpH３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサンを加え結晶化させ濾取し、標記化合物７．９ｇを得た。収率９９％。
[α]D25(C=1.00,CHCl3):-145°
工程２
（Ｒ）−（＋）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（Ｒ）−（−）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−ニトロフェニルアミノ）プロピオン酸７．６ｇのテトラヒドロフラン１００ml溶液に１０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−アミノフェニルアミノ）プロピオン酸を得た。これをトルエン１００mlに溶解し、一夜加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、標記化合物５．１６ｇを得た。収率８０％。
[α]D25(C=1.01,CHCl3):+7.21°
光学純度：98％ee（液体クロマトグラフィーで測定）
工程３
（３Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（Ｒ）−（＋）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６．０８ｇの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml溶液に３−ブロモシクロヘキセン７．０６ｇ、及び炭酸水素ナトリウム３．６８ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物７．８４ｇを得た。
[α]D25(C=1.00,CHCl3):-179°
工程４
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１１８の工程１において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D23(C=1.02,CHCl3):-188°
工程５
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５．１１ｇのエタノール１５ml溶液に、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加え５０℃で１時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣の結晶にジイソプロピルエーテルを加えて洗浄し濾取した。これをエタノールとジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶し、標記化合物２．１ｇを得た。
融点：180〜182℃
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06〜2.07(12H,m),3.17〜3.32(2H,m),3.49〜3.62(2H,m),6.90〜6.99(2H,m),7.09〜7.18(2H,m),7.45(1H,s)
[α]D25(C=1.04,CHCl3):-163°
光学純度 99％ee以上（液体クロマトグラフィーで測定）
工程６
（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸tert−ブチル３．１３ｇの乾燥テトラヒドロフラン２００ml溶液に氷冷下トリホスゲン１．８ｇを加え、次にトリエチルアミン７．２５mlを１．４５mlずつ５回に分けて１５分かけて加えた。室温で５分攪拌した後、（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４ｇを水冷下加えた。室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物に氷水を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶を濾取し、標記化合物７．３８ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜2.03(19H,m),3.18〜3.36(2H,m),3.53(1H,dd),4.27〜4.36(1H,m),6.59(1H,d),6.97〜7.03(2H,m),7.10〜7.22(2H,m),7.32(1H,t),7.41〜7.47(1H,m),7.52〜7.58(1H,m),7.92(1H,t),9.08(1H,s),9.85(1H,s)
[α]D25(C=0.91,MeOH):-148°
工程７
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレア７．１８ｇのジメチルスルホキシド１００ml溶液にブロモメチルtert−ブチルケトン２．９５ｇ、ヨウ化カリウム１２５mg、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド１４５mg、炭酸カリウム２．０７ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物８．２２ｇを得た。収率９５％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.00〜2.04(28H,m),3.16〜3.28(1H,m),3.89(1H,dd),3.64(1H,dd),4.28(1H,d),4.67〜4.78(1H,m),5.14(1H,d),6.33(1H,d),6.97〜7.06(2H,m),7.14〜7.27(4H,m),7.50〜7.59(2H,m),7.81(1H,t)
[α]D25(C=1.05,CHCl3):-63.0°
工程８
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレア８ｇの塩化メチレン４０ml溶液にトリフルオロ酢酸４０mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル：エタノール＝１５：１の混合溶媒３２mlを加えて結晶化させ、濾取し、標記化合物６．３５ｇを得た。収率８８％。
融点：159〜161℃
MS(FAB)m/z:521(MH+),543(M+Na)+
IR(KBr)cm-1:3370,2932,2855,1727,1644,1561,1497
[α]D25(C=1.01,CHCl3):-148°
光学純度 99.0％ee以上（液体クロマトグラフィーで測定）
実施例１４４
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−フェニルウレアの製造
工程１
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３００mgの乾燥テトラヒドロフラン１０ml溶液中に、イソシアン酸フェニル１１０mgを加え、室温で１０分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加えて結晶化させ濾取することにより、標記化合物３３６mgを得た。収率８３．９％。
融点：247〜251℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.15〜3.47(3H,m),4.31〜4.45(1H,m),4.39(1H,d),5.13(1H,d),6.57(1H,d),6.84〜6.92(1H,m),6.98〜7.03(1H,m),7.09(1H,ddd),7.17〜7.35(6H,m),8.81(1H,s)
MS(FAB)m/z:477(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3378,2936,1717,1684,1657,1597,1547,1499,1219,752,691
実施例１４５
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（１−ナフチル）ウレアの製造
実施例１４４において、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸１−ナフチルを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：200〜203℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.19(9H,s),1.10〜1.83(9H,m),1.93〜2.07(1H,m),3.15〜3.54(3H,m),4.40(1H,d),4.39〜4.51(1H,m),5.16(1H,d),6.99〜7.14(2H,m),7.17〜7.32(3H,m),7.38(1H,t),7.47〜7.58(3H,m),7.84〜7.97(2H,m),8.08〜8.17(1H,m),8.87(1H,s)
MS(FAB)m/z:527(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3389,3343,2936,1717,1667,1545,1499,1215,1080,764
実施例１４６
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−クロロフェニル）ウレアの製造
実施例１４４において、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸ｍ−クロロフェニルを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：245〜248℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.12〜1.82(9H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.15〜3.50(3H,m),4.30〜4.45(1H,m),4.39(1H,d),5.12(1H,d),6.65(1H,d),6.90〜7.04(2H,m),7.06〜7.14(2H,m),7.18〜7.32(3H,m),7.58(1H,t),9.47(1H,s)
MS(FAB)m/z:511(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3368,2936,1721,1686,1657,1595,1545,1233,860,681
実施例１４７
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−クロロフェニル）ウレアの製造
実施例１４４において、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸ｐ−クロロフェニルを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：258〜260℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.92〜2.05(1H,m),3.15〜3.46(3H,m),4.30〜4.44(1H,m),4.39(1H,d),5.12(1H,d),6.60(1H,d),6.98〜7.03(1H,m),7.09(1H,ddd),7.20〜7.38(6H,m),8.96(1H,s)
MS(FAB)m/z:511(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3355,2932,1719,1688,1655,1597,1536,1495,1233,830,766
実施例１４８
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレアの製造
実施例１４４において、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸ｐ−フルオロフェニルを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：236〜238℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.12〜1.82(9H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.15〜3.46(3H,m),4.30〜4.45(2H,m),5.13(1H,d),6.54(1H,d),6.98〜7.13(4H,m),7.20〜7.37(4H,m),8.86(1H,s)
MS(FAB)m/z:495(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3368,2936,1719,1686,1655,1549,1507,1217,833
実施例１４９
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−ブロモフェニル）ウレアの製造
実施例１４４において、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸ｐ−ブロモフェニルを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：264〜266℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.92〜2.05(1H,m),3.14〜3.47(3H,m),4.30〜4.45(2H,m),5.12(1H,d),6.60(1H,d),6.97〜7.03(1H,m),7.09(1H,ddd),7.20〜7.41(6H,m),8.96(1H,s)
MS(FAB)m/z:555(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3366,2932,1719,1686,1655,1534,1491,1247,1076,826
実施例１５０
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの製造
実施例１４４において、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸３−トリフルオロメチルフェニルを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：245〜247℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.93〜2.06(1H,m),3.15〜3.48(3H,m),4.31〜4.47(2H,m),5.13(1H,d),6.70(1H,d),6.98〜7.04(1H,m),7.10(1H,ddd),7.20〜7.32(3H,m),7.35〜7.49(2H,m),7.92(1H,s),9.21(1H,s)
MS(FAB)m/z:545(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3341,2934,1719,1684,1655,1549,1337,1127,695
実施例１５１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代わりにｍ−アニシジンを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：234〜235℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.15〜3.46(3H,m),3.67(3H,s),4.30〜4.44(2H,m),5.12(1H,d),6.47(1H,dd),6.55(1H,d),6.72〜6.79(1H,m),6.97〜7.14(4H,m),7.21〜7.32(2H,m),8.82(1H,s)
MS(FAB)m/z:507(MH+),154(base)
IR(KBr)cm-1:3360,2936,1717,1682,1655,1595,1541,1157,864,758
実施例１５２
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ニトロフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代わりにｍ−ニトロアニリンを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：248〜250℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.08〜1.82(9H,m),1.94〜2.06(1H,m),3.13〜3.37(2H,m),3.40〜3.50(1H,m),4.31〜4.46(2H,m),5.13(1H,d),6.74(1H,d),6.98〜7.06(1H,m),7.11(1H,ddd),7.21〜7.32(2H,m),7.45〜7.57(2H,m),7.75(1H,dt),8.44(1H,t),9.36(1H,s)
MS(FAB)m/z:522(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3347,1713,1688,1655,1347,1082
実施例１５３
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−［３−（テトラゾール−５−イル）フェニル］ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代わりに５−（３−アミノフェニル）テトラゾールを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：224〜226℃（発泡）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.10〜1.82(9H,m),1.93〜2.06(1H,m),3.15〜3.53(3H,m),4.34〜4.47(2H,m),5.13(1H,d),6.68(1H,d),6.98〜7.05(1H,m),7.10(1H,ddd),7.21〜7.32(2H,m),7.38〜7.49(3H,m),7.51〜7.58(1H,m),8.13(1H,s),9.10(1H,s)
MS(FAB)m/z:545(MH+),154(base)
IR(KBr)cm-1:3332,2932,1716,1644,1539,1252,1080,739
実施例１５４
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ピリジル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代わりに３−アミノピリジンを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：239〜241℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.93〜2.04(9H,m),3.15〜3.48(3H,m),4.31〜4.45(2H,m),5.12(1H,d),6.70(1H,d),6.97〜7.03(1H,m),7.10(1H,ddd),7.20〜7.31(3H,m),7.79(1H,dq),8.11(1H,dd),8.46(1H,d),9.01(1H,s)
MS(FAB)m/z:478(MH+),121(base)
IR(KBr)cm-1:3337,2934,1717,1686,1597,1221,758,708
実施例１５５
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル酢酸の製造
工程１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニルメチル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、３−アミノ安息香酸エチルの代わりに３−アミノフェニル酢酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.38(9H,s),1.08〜1.82(9H,m),1.92〜2.05(1H,m),3.15〜3.48(5H,m),4.31〜4.45(2H,m),5.12(1H,d),6.56(1H,d),6.76(1H,d),6.98〜7.30(7H,m),8.80(1H,s)
工程２
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル酢酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
融点：184〜190℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.12〜1.82(9H,m),1.93〜2.05(1H,m),3.13〜3.46(5H,m),4.30〜4.45(2H,m),5.11(1H,d),6.55(1H,d),6.78(1H,d),6.98〜7.30(7H,m),8.80(1H,s),12.2(1H,br)
MS(FAB)m/z:535(MH+),133(base)
IR(KBr)cm-1:3357,2934,1719,1655,1497,1238,760
実施例１５６
３−［３−［（３Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（３Ｒ）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（Ｒ）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．２２ｇの無水メタノール４０ml溶液中に、炭酸水素ナトリウム２．０２ｇと（１Ｓ）−１０−クロロ−２−ピネン４．１ｇを加え、一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、水２００mlを加え酢酸エチル２００mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより標記化合物２．０３ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.82(3H,s),0.80〜0.92(1H,m),1.18(3H,s),1.41(9H,s),2.00〜2.06(2H,m),2.15〜2.25(3H,m),3.68〜3.78(1H,m),4.38〜4.50(1H,m),5.37〜5.42(1H,m),5.52(1H,d),6.92〜7.05(3H,m),7.08〜7.18(1H,m),7.87(1H,brs)
工程２
（３Ｒ）−２−オキソ−３−アミノ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１３１の工程２において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−２−オキソ−３−tert−ブチルカルボニルアミノ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.82(1H,d),0.82(3H,s),1.18(3H,s),1.69(2H,brs),1.98〜2.08(2H,m),2.15〜2.25(3H,m),3.28(1H,dd),3.38(1H,dd),3.45(1H,dd),3.56(1H,dd),3.73(1H,dd),5.36〜5.43(1H,m),6.92〜7.18(4H,m),7.79(1H,s)
工程３
（３Ｒ）−１−［２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１３１の工程３において、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−２−オキソ−３−アミノ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを、また３−アミノ安息香酸エチルの代わりに３−アミノ安息香酸tert−ブチルを用い、実施例１３１の工程３と同様に操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.81(3H,s),0.80〜0.92(1H,m),1.18(3H,s),1.56(9H,s),2.00〜2.08(2H,m),2.15〜2.25(3H,m),3.37〜3.52(2H,m),3.66(1H,dd),3.71〜3.82(1H,m),4.74(1H,ddd),5.38〜5.44(1H,m),6.18(1H,d),6.94〜7.10(3H,m),7.13〜7.22(1H,m),7.28〜7.34(1H,m),7.59(1H,dt),7.77〜7.92(4H,m)
工程４
１−［（３Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−ピバロイル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−［（３Ｒ）−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを、２−ブロモ−２′−メチルアセトフェノンの代わりにブロモメチル−tert−ブチルケトンを用い、溶媒をテトラヒドロフランからＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにかえて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.75(1H,d),0.83(3H,s),1.23(9H,s),1.25(3H,s),1.56(9H,s),2.00〜2.25(5H,m),3.30〜3.55(3H,m),3.71〜3.81(1H,m),4.15(1H,d),4.74(1H,dt),5.17(1H,d),5.37〜5.42(1H,m),6.27(1H,d),6.90(1H,s),6.97〜7.10(3H,m),7.15〜7.28(2H,m),7.52(1H,dq),7.58(1H,dt),7.80(1H,t)
工程５
３−［３−［（３Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−［（３Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、アモルファスの標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.78〜0.92(1H,m),0.84(3H,s),1.27(3H,s),1.29(9H,s),2.02〜2.27(5H,m),3.34〜3.48(2H,m),3.63(1H,dd),3.70〜3.80(1H,m),4.10(1H,d),4.69(1H,ddd),5.22(1H,d),5.38〜5.44(1H,m),7.00〜7.12(3H,m),7.18〜7.26(1H,m),7.31〜7.43(2H,m),7.60(1H,d),7.71(1H,s),8.19(1H,s),8.34〜8.41(1H,m),10.80〜11.20(1H,br)
MS(FAB)m/z:573(MH+),79(base)
IR(KBr)cm-1:3376,2969,1725,1647,1555,1219,758
実施例１５７
３−［３−［（３Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−ピナン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
３−［３−（３Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−［（１Ｓ）−２−ピネン−１０−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸８０mgの乾燥テトラヒドロフラン２ml溶液に、酸化白金８mgを加え、常圧、室温で水素雰囲気下１時間３０分間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に、ｎ−ヘキサン及びイソプロピルエーテルを加え粉砕し、濾取することによりアモルファスの標記化合物５５mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
0.87(1H,d),0.97(3H,s),1.20(3H,s),1.30(9H,s),1.45〜1.72(3H,m),1.80〜1.98(4H,m),2.26〜2.40(2H,m),2.92(1H,dd),3.21(1H,dd),3.41(1H,dd),3.60〜3.70(1H,m),4.07(1H,d),4.69(1H,ddd),5.29(1H,d),6.98〜7.12(3H,m),7.20〜7.28(1H,m),7.30〜7.42(2H,m),7.60(1H,d),7.71(1H,s),8.21(1H,s),8.37(1H,dd),10.60〜11.20(1H,br)
IR(KBr)cm-1:3372,2936,1725,1647,1593,1554,1219,756
実施例１５８
３−［３−（１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１ｇのジメチルスルホキシド１０ml溶液にブロモメチルシクロヘキシルケトン８６１mg、ヨウ化カリウム２３mg、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド２７mg、炭酸カリウム４６４mgを加え、室温で一夜攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルNH-DM1020（富士シリシア社製）酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製し、標記化合物５００mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.12〜2.08(29H,m),2.44〜2.56(1H,m),3.13〜3.25(1H,m),3.27(1H,dd),3.59(1H,dd),4.14(1H,d),4.37〜4.48(1H,m),4.90(1H,d),5.54(1H,d),6.96〜7.03(2H,m),7.12〜7.19(2H,m)
工程２
１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベゾジアゼピン５００mgのエタノール１０ml溶液に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標記化合物４００mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.11〜1.90(20H,m),1.94〜2.07(2H,m),2.46〜2.58(1H,m),3.12〜3.21(1H,m),3.22(1H,dd),3.39(1H,dd),3.51〜3.60(1H,m),4.05(1H,d),5.02(1H,d),6.97〜7.05(2H,m),7.15〜7.27(2H,m)
工程３
１−（１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸tert−ブチル２１３mgの乾燥テトラヒドロフラン３０ml溶液に０℃にてトリホスゲン１２２mg加え、次いでトリエチルアミンを０℃にて０．４９mlを９８μｌずつ５回に分けて１５分かけて加えた。室温で５分間攪拌したのち、１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３９５mgの乾燥テトラヒドロフラン１０ml溶液を０℃にて加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、濾取し、標記化合物５７０mgを得た。収率９２％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.07〜1.93(28H,m),1.97〜2.08(1H,m),2.46(1H,tt),3.14〜3.25(1H,tt),3.38(1H,dd),3.66(1H,dd),4.29(1H,d),4.72(1H,dt),4.88(1H,d),6.13(1H,d),6.97〜7.06(3H,m),7.15〜7.21(2H,m),7.24〜7.31(1H,m),7.60(1H,d),7.63(1H,d),7.78(1H,t)
工程４
３−［３−（１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（１−シクロヘキシルカルボチルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレア５６０mgの塩化メチレン５ml溶液にトリフルオロ酢酸５ml加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエタノールを加え結晶化させ、濾取し、標記化合物３３０mgを得た。
融点：220〜222℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.05〜2.05(20H,m),2.50〜2.63(1H,m),3.16〜3.50(3H,m),4.31〜4.44(2H,m),4.89(1H,d),6.60(1H,d),7.02〜7.15(2H,m),7.21〜7.36(3H,m),7.46〜7.52(2H,m),7.98(1H,t),9.01(1H,s),12.80(1H,brs)
MS(FAB)m/z:547(MH+),569(M+Ha)+
IR(KBr)cm-1:3351,3291,2932,2857,1727,1689,1651,1553
実施例１５９
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロペンチル−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．７７ｇのジメチルホルムアミド２０ml溶液に炭酸水素ナトリウム１．６８ｇ、３−ブロモシクロペンテン２．９４ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化させ濾取することにより、ジアステレオマー混合物の標記化合物１．９ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),2.10〜2.26(2H,m),2.38〜2.53(2H,m),3.15〜3.26(1H,m),3.49〜3.61(1H,m),4.39〜4.60(2H,m),5.48(1H,d),5.62〜5.66(1H,m),5.93〜5.98(1H,m),6.91〜7.01(2H,m),7.10〜7.20(2H,m),7.47(1H,s)
工程２
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロペンテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．８ｇの乾燥テトラヒドロフラン２０ml溶液に酸化白金１００mgを加え、常圧、室温で水素雰囲気下２時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、標記化合物１．２ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.40(9H,s),1.49〜2.04(8H,m),3.33(1H,dd),3.51(1H,dd),3.59〜3.70(1H,m),4.30〜4.42(1H,m),5.51(1H,d),6.94〜7.04(2H,m),7.10〜7.21(2H,m),7.50(1H,s)
工程３
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ml溶液にブロモメチル−tert−ブチルケトン６８４mg、ヨウ化カリウム２６．４mg、テトラｎ−ブチルアンモニウムプロミド３０．８mg、炭酸カリウム５２８mgを順に加え室温で２時間攪拌した。氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させ濾取し、標記化合物１．０７ｇを得た。
1H-NMR(CDCl33)δ:
1.26(9H,s),1.38(9H,s),1.49〜2.03(8H,m),3.26(1H,dd),3.45(1H,dd),3.59(1H,q),4.25(1H,d),4.31〜4.42(1H,m),5.22(1H,d),5.57(1H,d),6.94〜7.05(2H,m),7.09〜7.21(2H,m)
工程４
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５８の工程２において、１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.28(9H,s),1.50〜2.04(10H,m),3.16〜3.27(2H,m),3.47〜3.64(2H,m),4.02(1H,d),5.33(1H,d),6.93〜7.06(2H,m),7.11〜7.22(2H,m)
工程５
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５８の工程３において、１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.22(9H,s),1.46〜2.03(17H,m),3.37〜3.52(2H,m),3.53〜3.66(1H,m),4.32(1H,d),4.65(1H,dt),5.13(1H,d),6.13(1H,d),6.97〜7.12(3H,m),7.14〜7.29(3H,m),7.56〜7.63(2H,m),7.80(1H,t)
工程６
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１５８の工程４において、１−（１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに、１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.45〜2.05(8H,m),3.17〜3.39(2H,m),3.58〜3.71(1H,m),4.26〜4.37(1H,m),4.41(1H,d),5.18(1H,d),6.62(1H,d),7.01(1H,d),7.08〜7.18(1H,m),7.25〜7.35(3H,m),7.44〜7.53(2H,m),7.96〜8.00(1H,m),9.01(1H,s),12.5(1H,brs)
MS(FAB)m/z:507(MH+),529(M+Na)+
IR(KBr)cm-1:3367,2870,1719,1690,1655,1557
実施例１６０
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘプテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．７７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml溶液に炭酸水素ナトリウム１．６ｇ、３−ブロモシクロヘプテン３．３３ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、氷水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製した。ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、濾取し、ジアステレオマー混合物の標記化合物２．１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.22〜2.30(17H,m),3.24〜3.44(1H,m),3.78〜3.89(1H,m),3.90〜4.05(1H,m),4.40〜4.57(1H,m),5.48〜5.57(1H,m),5.75〜6.17(2H,m),6.89〜6.99(2H,m),7.06〜7.17(2H,m),7.48〜7.55(1H,m)
工程２
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５９の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロペンテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘプテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20〜2.10(21H,m),3.27〜3.40(2H,m),3.74(1H,dd),4.39〜4.50(1H,m),5.53(1H,d),6.90〜7.18(4H,m),7.64(1H,s)
工程３
１−tert−ブチルカルボニルアミノ−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５９の工程３において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.20〜2.08(30H,m),3.24(1H,dd),3.26〜3.39(1H,m),3.68(1H,dd),4.12(1H,d),4.40〜4.52(1H,m),5.14(1H,d),5.56(1H,d),6.92〜7.00(2H,m),7.02〜7.08(1H,m),7.11〜7.19(1H,m)
工程４
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５８の工程２において、１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに、１−tert−ブチルカルボニルアミノ−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.27(9H,s),1.32〜2.06(14H,m),3.18(1H,dd),3.27〜3.38(1H,m),3.50(1H,dd),3.55〜3.65(1H,m),4.01(1H,d),5.27(1H,d),6.90〜7.01(2H,m),7.04〜7.09(1H,m),7.13〜7.20(1H,m)
工程５
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５８の工程３において、１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.21(9H,s),1.30〜2.08(21H,m),3.30〜3.41(2H,m),3.74(1H,dd),4.28(1H,d),4.68〜4.79(1H,m),5.09(1H,d),6.15(1H,d),6.95〜7.03(3H,m),7.05〜7.12(1H,m),7.15〜7.29(2H,m),7.55〜7.63(2H,m),7.80(1H,t)
工程６
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１５８の工程４において、１−（１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘプチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：253〜255℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.28〜2.03(12H,m),3.17〜3.45(2H,m),3.48〜3.56(1H,m),4.34〜4.45(2H,m),5.10(1H,d),6.61(1H,d),6.97〜7.17(3H,m),7.21〜7.36(2H,m),7.45〜7.52(2H,m),7.99(1H,t),9.03(1H,s),12.80(1H,brs)
MS(FAB)m/z:535(MH+),557(M+Na)+
IR(KBr)cm-1:3357,2934,2859,1721,1688,1655,1595,1557
実施例１６１
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロオクテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ml溶液に炭酸水素ナトリウム６０６mg、３−ブロモシクロオクテン１．３６ｇを加え、８０℃で一夜攪拌した。放冷後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、濾取し、ジアステレオマー混合物の標記化合物６１５mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.24〜2.32(19H,m),3.30〜3.45(1H,m),3.59〜3.81(1H,m),4.13〜4.30(1H,m),4.32〜4.52(1H,m),5.23〜6.02(3H,m),6.91〜7.26(4H,m),7.41(1H,brs)
工程２
２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５９の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（３−シクロペンテニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロオクテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.26〜2.03(23H,m),3.29(1H,dd),3.32〜3.46(1H,m),3.75(1H,dd),4.38〜4.49(1H,m),5.51(1H,d),6.90〜6.96(2H,m),7.03〜7.18(2H,m),7.29(1H,s)
工程３
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５９の工程３において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.26(9H,s),1.31〜2.03(23H,m),3.21(1H,dd),3.31〜3.42(1H,m),3.65〜3.74(1H,m),4.12(1H,d),4.38〜4.50(1H,m),5.14(1H,d),5.56(1H,d),6.92〜7.19(4H,m)
工程４
１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５８の工程２において、１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.21〜2.00(25H,m),3.15(1H,dd),3.31〜3.42(1H,m),3.49〜3.67(2H,m),4.01(1H,d),5.27(1H,d),6.91〜7.19(4H,m)
工程５
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５８の工程３において、１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.22(9H,s),1.25〜2.03(23H,m),3.13(1H,dd),3.33〜3.45(1H,m),3.76(1H,dd),4.26(1H,d),4.65〜4.76(1H,m),5.10(1H,d),6.07(1H,d),6.88(1H,s),6.94〜7.02(2H,m),7.07〜7.13(1H,m),7.15〜7.22(1H,m),7.24〜7.32(1H,m),7.56〜7.65(2H,m),7.78(1H,s)
工程６
３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１５８の工程４において、１−（１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロオクチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：215〜217℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H,s),1.30〜1.98(14H,m),3.14〜3.40(2H,m),3.49〜3.59(1H,m),4.32〜4.46(2H,m),5.10(1H,d),6.60(1H,d),6.97〜7.19(3H,m),7.20〜7.37(2H,m),7.43〜7.54(2H,m),7.99(1H,s),9.04(1H,s),12.80(1H,brs)
MS(FAB)m/z:549(MH+)
IR(KBr)cm-1:3357,2926,1719,1690,1655,1595,1557
実施例１６２
５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］イソフタル酸の製造
工程１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］ウレアの製造
５−アミノイソフタル酸ジメチル２７６mgの乾燥テトラヒドロフラン３０ml溶液に氷冷下トリホスゲン１４７mgを加え、次いでトリエチルアミン０．５９mlを５回に分けて１５分かけて加えた。室温で５分攪拌した後、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン４５０mgの乾燥テトラヒドロフラン１０ml溶液を氷冷下加えた。室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、結晶を濾取し乾燥させ、標記化合物７００mgを得た。収量９４％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜1.82(18H,m),1.95〜2.05(1H,m),3.16〜3.35(2H,m),3.41〜3.48(1H,m),3.86(6H,s),4.33〜4.46(2H,m),5.13(1H,d),6.66(1H,d),6.99〜7.04(1H,m),7.07〜7.14(1H,m),7.23〜7.32(2H,m),8.02(1H,t),8.20(2H,d),9.36(1H,s)
工程２
５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］イソフタル酸の製造
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−［３，５−ビス（メトキシカルボニル）フェニル］ウレア５９３mgのテトラヒドロフラン２０ml溶液に水酸化リチウム・一水和物４２０mgの水溶液２０mlを加え、５０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性とし、クロロホルム：メタノール＝５：１の混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にイソプロピルアルコールを加え結晶を濾取し、標記化合物４２０mgを得た。収率７４％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.08〜1.83(18H,m),1.93〜2.06(1H,m),3.35〜3.47(1H,m),3.73〜3.83(1H,m),4.31〜4.46(3H,m),5.12(1H,d),6.65(1H,d),6.99〜7.05(1H,m),7.06〜7.14:(1H,m),7.21〜7.32(2H,m),8.02(1H,t),8.14(2H,d),9.27(1H,s),12.70(2H,brs)
MS(FAB)m/z:565(MH+),587(M+Na)+
IR(KBr)cm-1:3347,2936,1717,1692,1649,1609,1561
実施例１６３
２−メチル−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
２−メチル−５−アミノ安息香酸tert−ブチル３８３mgの乾燥テトラヒドロフラン４０ml溶液に氷冷下トリホスゲン２０５mgを加え、次いでトリエチルアミン８２５μｌを５回に分けて１５分かけて加えた。室温で５分間攪拌した後、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６００mgの乾燥テトラヒドロフラン１０ml溶液を氷冷下加えた。室温で１時間攪拌後、氷水にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ濾取し、標記化合物９６０mgを得た。収率９７％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜2.04(28H,m),2.36(3H,s),3.15〜3.31(2H,m),3.42(1H,dd),4.31〜4.44(2H,m),5.12(1H,d),6.54(1H,d),6.98〜7.03(1H,m),7.05〜7.14(2H,m),7.21〜7.30(2H,m),7.36(1H,dd),7.70(1H,d),8.90(1H,s)
工程２
２−メチル−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１５８の工程４において、１−（１−シクロヘキシルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
融点：222〜224℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.09〜1.82(18H,m),1.94〜2.05(1H,m),2.40(3H,s),3.15〜3.29(2H,m),3.37〜3.48(1H,m),4.31〜4.45(2H,m),5.12(1H,d),6.54(1H,d),6.98〜7.15(3H,m),7.21〜7.37(3H,m),7.84(1H,d),8.89(1H,s),12.71(1H,brs)
MS(FAB)535(M+H),557(M+Na)
IR(KBr)cm-1:3360,2932,1719,1694,1661,1541,1499
実施例１６４
３−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
イソフタル酸モノベンジル８７４mgの乾燥ジオキサン３０ml溶液にジフェニルホスホリルアジド９３８mg、トリエチルアミン３５４mgを加え１００℃で１時間３０分間攪拌した。放冷後、１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン６８０mgを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物８９０mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.04〜2.03(10H,m),3.14〜3.25(1H,m),3.38(1H,dd),3.80(1H,dd),4.75(1H,dt),5.31(2H,s),6.33(1H,d),6.93〜7.00(2H,m),7.13〜7.21(2H,m),7.28〜7.41(6H,m),7.63〜7.67(1H,m),7.87〜7.92(2H,m),8.00〜8.04(2H,m)
工程２
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア８００mgのジメチルスルホキシド１０ml溶液にブロモ酢酸tert−ブチル５０３mg、ヨウ化カリウム２３mg、臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム２３mg、炭酸カリウム７１３mgを加え、室温で１時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリガケルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、標記化合物９７０mgを得た。収率９０％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05〜2.04(19H,m),3.11〜3.23(1H,m),3.38(1H,dd),3.61(1H,dd),3.92(1H,d),4.63(1H,d),4.69〜4.79(1H,m),5.31(2H,s),6.42(1H,d),7.02〜7.42(11H,m),7.63〜7.69(2H,m),7.90〜7.94(1H,m)
工程３
３−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
１−（１−tert−ブトキシカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−ベンジルオキシカルボニルフェニル）ウレア９６０mgのエタノール５０ml溶液に５％パラジウム炭素３００mg加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にイソプロピルアルコールを加えて結晶化させ濾取し、標記化合物４５０mgを得た。
融点：187〜189℃（分解）
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜2.05(19H,m),3.16〜4.47(3H,m),4.17(1H,d),4.31〜4.43(1H,m),4.51(1H,d),6.63(1H,d),7.10〜7.37(5H,m),7.45〜7.53(2H,m),7.99(1H,t),9.04(1H,s),12.82(1H,brs)
MS(FAB)m/z:537(MH+),559(M+Na)+
IR(KBr)cm-1:3360,1738,1692,1649,1545
実施例１６５
（Ｒ）−（−）−３−［３−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（Ｒ）−（＋）−１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１４３の工程７において、ブロモメチルtert−ブチルケトンの代わりに２−ブロモアセチルチオフェンを用い、溶媒をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドにかえて、同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜1.82(9H,m),1.52(9H,s),1.95〜2.07(1H,m),3.15〜3.35(2H,m),3.43(1H,dd),4.43(1H,ddd),4.94(1H,d),5.48(1H,d),6.60(1H,d),7.07〜7.37(6H,m),7.44(1H,dt),7.54(1H,dq),7.90(1H,t),8.08(1H,dd),8.14(1H,dd),9.04(1H,s)
[α]D(C=1.067,CHCl3):+15.1°
工程２
（Ｒ）−（−）−３−［３−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］ウレイド］安息香酸の製造
実施例１３３の工程４において、１−［１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）カルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（＋）−１−［１−（２−テノイル）メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
光学純度：99.0％ee以上（液体クロマトグラフィーにより測定）
MS(FAB)m/z:547(MH+),136(base)
[α]D(C=1.01,CHCl3):-14.1°
実施例１６６
（Ｒ）−（−）−２−メチル−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
２−メチル−５−アミノ安息香酸tert−ブチル８５０mgの乾燥テトラヒドロフラン５０ml溶液に氷冷下、トリホスゲン４５６mgを加え、次にトリエチルアミン１．８５mlを０．３７mlずつ５回に分け１５分かけて加えた。室温で５分攪拌した後、（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１．０４ｇを氷冷下加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルで結晶を洗浄し、標記化合物１．９４ｇを得た。収率９８％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜2.03(19H,m),2.37(3H,s),3.16〜3.35(2H,m),3.51(1H,dd),4.25〜4.36(1H,m),6.53(1H,d),6.96〜7.02(2H,m),7.09〜7.21(3H,m),7.38(1H,dd),7.72(1H,d),8.93(1H,s),9.83(1H,s)
[α]D28(C=1.15,DMSO):-133°
工程２
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１４３の工程７において、（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D27(C=1.08,CHCl3):-64.1°
工程３
（Ｒ）−（−）−２−メチル−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレア１．９ｇの塩化メチレン１０ml溶液にトリフルオロ酢酸１０mlを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテル：エタノール＝４０：１の混合溶媒１００mlを加えて結晶化させ、濾取し、標記化合物１．４７ｇを得た。収率８６％。
MS(FAB)m/z:535(MH+),557(M+Na)+
IR(KBr)cm-1:3346,2928,2853,1728,1711,1690,1644,1553,1499
[α]D23(C=0.61,CHCl3):-177°
光学純度：99.5％以上（液体クロマトグラフィーで測定）
実施例１６７
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（３Ｒ）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２シクロペンテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５９の工程１において、（Ｒ）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて操作を行い、標記化合物を得た。
工程２
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１５９の工程２において、２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロペンテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（３Ｒ）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロペンテン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D25(C=1.06,CHCl3):-104°
工程３
（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
実施例１４３の工程５において、（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.19〜1.34(1H,m),1.50〜2.05(9H,m),3.22〜3.39(2H,m),3.45〜3.53(1H,m),3.59〜3.71(1H,m),6.92〜7.04(2H,m),7.10〜7.21(2H,m),7.29(1H,s)
[α]D27(C=1.09,CHCl3):-59.3°
工程４
（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１４３の工程６において、（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.07〜1.20(1H,m),1.35〜2.05(16H,m),3.21〜3.43(2H,m),3.59〜3.74(1H,m),4.19〜4.31(1H,m),6.59(1H,d),6.97〜7.08(2H,m),7.13〜7.25(2H,m),7.32(1H,t),7.43(1H,d),7.54(1H,d),7.91(1H,s),9.04(1H,s),9.83(1H,s)
[α]D26(C=0.82,MeOH):-106°
工程５
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１４３の工程７において、（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（１）−１−（２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D25(C=1.06,CHCl3):-14.5°
工程６
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
実施例１４３の工程８において、（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロペンチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
MS(FAB)m/z:507(MH+),529(M+Na)+
IR(KBr)cm-1:3350,2969,2870,1727,1696,1646,1611,1565,1495
[α]D26(C=1.00,CHCl3):-95.2°
光学純度：99％ee以上（液体クロマトグラフィーで測定）
実施例１６８
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
工程１
（Ｒ）−（−）−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
原料のラセミ体を光学活性体にする以外は実施例１２１の工程３と同様な操作を行い、標記化合物を得た。
[α]D23(C=1.05,CHCl3):-73.9°
工程２
（Ｒ）−（−）−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン塩酸塩の製造
（Ｒ）−（−）−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２ｇをエタノール１５mlに懸濁させ、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０mlを加え、５０℃で１時間攪拌した。放冷後、析出結晶を濾取しジオキサンで洗浄した。乾燥させ標記化合物１．６ｇを得た。収率９３％。
[α]D23(C=1.12,MeOH):-10.4°
工程３
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチルスルホニルアミノカルボニルフェニル）ウレアの製造
実施例１５の工程３において、１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチル）カルバモイルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの代わりに（Ｒ）−（−）−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜1.83(18H,m),1.94〜2.05(1H,m),2.85(3H,s),3.17〜3.47(3H,m),4.32〜4.46(2H,m),5.12(1H,d),6.52(1H,d),6.99〜7.30(5H,m),7.44〜7.54(2H,m),7.75(1H,t),8.84(1H,s),12.60(1H,brs)
MS(FAB)m/z:636(M+K)+
IR(KBr)cm-1:2934,1725,1660,1545
[α]D25(C=0.82,CHCl3):-91.0°
実施例１６９
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
工程１
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアの製造
３−アミノフェニルチオ酢酸３９５mgのテトラヒドロフラン５０ml溶液に氷冷下トリホスゲン１８４mgを加え、次いでトリエチルアミン０．７５mlを０．１５mlずつ５回に分け、１５分かけて加えた。室温で５分攪拌後、（Ｒ）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン５７０mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液を氷冷下で加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１ｇを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.12〜1.89(27H,m),1.97〜2.08(1H,m),3.16〜3.27(1H,m),3.37(1H,dd),3.53(2H,s),3.63(1H,dd),4.23(1H,d),4.66〜4.77(1H,m),5.14(1H,d),6.30(1H,d),6.94〜7.13(6H,m),7.17〜7.21(2H,m),7.42(1H,t)
[α]D24(C=1.04,CHCl3):-56.0°
工程２
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニルチオ酢酸の製造
実施例１４３の工程８において、（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアセピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルチオフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、アモルファスの標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10〜1.82(18H,m),1.92〜2.02(1H,m),3.15〜3.45(3H,m),3.49(2H,s),4.31〜4.43(2H,m),5.11(1H,d),6.74〜6.82(2H,m),6.98〜7.13(4H,m),7.20〜7.34(3H,m),9.05(1H,s),12.50(1H,brs)
MS(FAB)m/z:605(M+K)+
IR(KBr)cm-1:3370,2932,1725,1655,1593
[α]D23(C=1.00,CHCl3):-29.7°
実施例１７０
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル−ウレイド］フェニル酢酸の製造
工程１
（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）ウレアの製造
実施例１４３の工程６において、３−アミノ安息香酸tert−ブチルの代わりに３−アミノフェニル酢酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.05〜1.89(18H,m),1.97〜2.09(1H,m),3.17〜3.28(1H,m),3.40(1H,dd),3.47(2H,s),3.85(1H,dd),4.73(1H,dt),6.33(1H,d),6.82〜7.06(3H,m),7.13〜7.28(4H,m),7.49〜7.54(1H,m),8.07(2H,s)
[α]D21(C=1.05,CHCl3):-171°
工程２
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）ウレアの製造
６０％水素化ナトリウム４４０mgの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml懸濁液に氷冷下（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）ウレア４．９３ｇを加え、１時間攪拌した。次にブロモメチルtert−ブチルケトン１．９７ｇを加え、室温にもどし１時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、標記化合物５．０７ｇを得た。収率８６％。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.06〜1.89(27H,m),1.97〜2.09(1H,m),3.15〜3.27(1H,m),3.34(1H,dd),3.43(2H,s),3.66(1H,dd),4.23(1H,d),4.70(1H,dt),5.12(1H,d),6.14(1H,d),6.83(1H,s),6.86〜6.92(1H,m),6.95〜7.04(2H,m),7.07〜7.24(5H,m)
[α]D24(C=1.03,CHCl3):-62.3°
工程３
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］フェニル酢酸の製造
実施例１４３の工程８において、（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.05〜1.81(18H,m),1.91〜2.02(1H,m),3.13〜3.42(5H,m),4.31〜4.43(2H,m),5.11(1H,d),6.69(1H,d),6.78(1H,d),6.98〜7.28(7H,m),8.92(1H,s),12.50(1H,brs)
MS(FAB)m/z:535(MH+),557(M+Na)+,573(M+K)+
IR(KBr)cm-1:3370,2932,1725,1655,1559
[α]D24(C=1.05,MeOH):-64.6°
実施例１７１
（Ｒ）−（−）−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］−２−メチル安息香酸の製造
工程１
（３Ｒ）−（−）−２−オキソ−３−アミノ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（３Ｒ）−２−オキソ−３−ブトキシカルボニルアミノ−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン１２．８７ｇのキシレン２００ml溶液にニトロベンゼン２２．１６ｇ、１０％パラジウム炭素６ｇを加え、１時間３０分間加熱還流した。反応液を放冷し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール３０mlに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２０mlを加え５０℃で１時間攪拌した。放冷後、析出結晶を濾取し、２−プロパノールで洗浄し、標記化合物の塩酸塩を得た。これをメタノール−水の混合溶液に加熱溶解させ、放冷後、飽和重曹水を加え、中和させ、析出結晶を濾取し、水で洗浄した。乾燥させ、標記化合物５．５５ｇを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.83(2H,brs),3.41〜3.53(2H,m),3.89(1H,ABq),6.62〜6.68(2H,m),6.74〜6.81(1H,m),7.08〜7.25(6H,m),9.87(1H,s)
[α]D23(C=1.00,DMSO):-66.0°
工程２
（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１４３の工程６において、３−アミノ安息香酸tert−ブチルの代わりに５−アミノ−２−メチル安息香酸tert−ブチルを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.52(9H,s),2.37(3H,s),3.64(1H,dd),4.08(1H,dd),4.46〜4.57(1H,m),6.62(1H,d),6.66〜6.84(3H,m),7.10〜7.42(8H,m),7.75(1H,d),9.01(1H,s),10.14(1H,s)
[α]D22(C=1.00,CHCl3):-192°
工程３
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアの製造
実施例１７０の工程２において、（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルメチルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（−）−１−（２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:
1.23(9H,s),1.57(9H,s),2.47(3H,s),3.65(1H,dd),4.24(1H,dd),4.42(1H,d),4.84〜4.95(1H,m),5.13(1H,d),6.14(1H,d),6.76〜6.89(4H,m),7.05〜7.25(7H,m),7.37(1H,dd),7.67(1H,d)
[α]D23(C=0.72,CHCl3):-111°
工程４
（Ｒ）−（−）−５−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］−２−メチル安息香酸の製造
実施例１４３の工程８において、（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの代わりに（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−tert−ブトキシカルボニル−４−メチルフェニル）ウレアを用いて同様の操作を行い、標記化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.17(9H,s),2.41(3H,s),3.54〜3.63(1H,m),4.01(1H,dd),4.52〜4.63(1H,m),4.74(1H,d),5.12(1H,d),6.65(1H,d),6.67〜6.89(3H,m),7.11〜7.41(8H,m),7.88(1H,d),8.97(1H,s),12.70(1H,brs)
MS(FAB)m/z:529(MH+)
[α]D22(C=0.67,CHCl3):-269°
実施例１２２〜１７１で得られた化合物の構造を表１８〜表２４に示す。ただし、単に塩を製造する実施例は除いた。
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
Figure 0003999819
実施例１７２
（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸・（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の製造
（±）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸１．０３ｇの２−プロパノール２０ml溶液に（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン２４２mgを加えた後、一夜攪拌した。析出結晶を濾取し、２−プロパノールで再結晶して、標記化合物２２０mgを得た。
光学純度：99.7％ee以上（フリーベースとした後、液体クロマトグラフィーで測定）
実施例１７３
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
工程１
（Ｒ）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピンの製造
（Ｒ）−２−オキソ−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン３．５０ｇを４Ｎ 塩酸−ジオキサン溶液２３．４mlに溶解し、６０℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣に塩化メチレンと飽和重曹水を加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物２．２０ｇをアモルファスで得た。収率８５．９％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.12〜1.94(10H,m),2.24(1H,s),3.19〜3.77(4H,m),6.83(1H,s),6.96(1H,d),7.12(1H,d),10.12(1H,s)
工程２
（Ｒ）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
３−アミノ安息香酸tert−ブチル１．６３ｇをテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、内温５〜８℃に冷却した。トリホスゲン０．９１ｇを、反応液に加え５分間攪拌した。その後、トリエチルアミン４．３０mlを４回に分けて加えた。室温で１０分間攪拌した後、（Ｒ）−２−オキソ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン２．１０ｇのテトラヒドロフラン溶液１０mlを反応液に加え１時間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物３．２８ｇを得た。収率８６．８％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18〜1.99(19H,m),2.24(3H,s),3.20〜3.49(3H,m),4.26〜4.31(1H,m),6.57(1H,d),6.81(1H,s),6.96(1H,d),7.09(1H,d),7.32(1H,t),7.44(1H,d),7.54(1H,d),7.92(1H,s),9.06(1H,s),9.78(1H,s)
工程３
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレアの製造
（Ｒ）−１−（２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレア５００mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、内温５℃に冷却した。アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム４９mgを加え内温５℃にて３０分間攪拌した。次いで、ブロモメチル−tert−ブチルケトン２１８mgを加え内温５℃にて１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付し標記化合物２００mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.83〜1.99(28H,m),2.27(3H,s),3.16〜3.31(3H,m),4.34〜4.40(2H,m),5.10(1H,d),6.58(1H,d),6.83(1H,s),7.06(1H,d),7.17(1H,d),7.32(1H,t),7.43(1H,d),7.53(1H,d),7.90(1H,s),9.03(1H,s)
[α]D27(C=1.3,CHCl3):-27.0°
工程４
（Ｒ）−（−）−３−［３−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）ウレイド］安息香酸の製造
（Ｒ）−（−）−１−（１−tert−ブチルカルボニルメチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−tert−ブトキシカルボニルフェニル）ウレア１００mgを塩化メチレン１mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１mlを加え室温にて３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、イソプロピルエーテルを加え、析出した粉末を濾取し標記化合物５０mgを得た。
［α］D27(C=0.26,CHCl3):-64.0°
試験例１
＜ＣＣＫ−Ｂレセプター結合試験＞
ハートレイ系雄性モルモットより大脳皮質を摘出し、５０倍量の５０mMトリス、塩酸緩衝液（pH７．４）にてホモジナイズ後、５００００ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈さに対して同量の同緩衝液の添加と遠沈を２回繰り返した。最終的に得られた沈さを５mM塩化マグネシウム、１mMＥＧＴＡ、０．２５mg／mlバシトラシン、１３０mM塩化ナトリウムを含む１０mMＨＥＰＥＳ緩衝液（pH６．５、以下「溶媒」という。）でホモジナイズしたものをレセプター標品とした。
結合実験は、溶媒、終濃度１μMのＣＣＫ−８溶液又は試験化合物溶液５０μｌに、終濃度１．０nMの［3Ｈ］ＣＣＫ−８溶液５０μｌ及びレセプター標品（蛋白量８００μg/tube）９００μｌを加え、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０．１％ＢＳＡ処置したワットマンGF/Bフィルターで吸引濾過し、直ちにフィルターを氷冷した５０mMトリス塩酸緩衝液（pH７．４）３mlで４回洗浄した。フィルター上の放射能濃度は、ACS-IIシンチレーターを加え、一昼夜放置後、液体シンチレーションカウンターで測定した。１μMＣＣＫ−８存在下での結合量を非特異的結合量とし、全結合量（ＣＣＫ−８の代わりに溶媒を用いたもの）から非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とした。［3Ｈ］ＣＣＫ−８の特異的結合より化合物の結合阻害定数（Ｋｉ値）を算出した。
結果を表２５及び２６に示す。
Figure 0003999819
Figure 0003999819
試験例２
＜ペンタガストリン刺激胃酸分泌抑制試験＞
雄性Sprague-Dawley（ＳＤ）系ラットを用いた。エーテル麻酔下にて、ラットに幽門結紮、十二指腸内カテーテル並びに胃瘻管の設置手術を行った。手術終了後、ラットをボールマンケージに入れ、ペンタガストリン１５μg/kg/hrを尾静脈から持続注入した。試験化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム液（以下、「溶媒」という。）を用いて懸濁液とした。ペンタガストリン注入開始より１時間後に、溶媒又は試験化合物を十二指腸内カテーテルより投与した。採取した胃液の酸度をオートタイトレーターを用いて測定し、これと胃液量との積を酸排出量とした。試験化合物投与１時間後から４時間後までの３時間の酸排出量について、次式を用いて酸排出抑制率を求めた。
Figure 0003999819
結果を表２７に示す。
Figure 0003999819
試験例３
＜ＣＣＫ−Ａレセプター結合試験＞
ハートレイ系雄性モルモットより膵臓を摘出し、４０倍量の１mMＥＧＴＡ、３０mM塩化マグネシウム、０．０２％バシトラシン、０．０２％大豆トリプシンインヒビター及び０．３Ｍショ糖を含む１０mMＰＩＰＥＳ緩衝液（pH６．５、以下「溶媒」という。）でホモジナイズし、ガーゼで濾過した後、５００００ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈さに対し、再度同量の溶媒を加え遠心分離した。得られた沈さに４０倍量の溶媒を加えホモジナイズしたものをレセプター標品とした。
結合実験は、溶媒、終濃度１μMのＬ−３６４，７１８（ディバゼパイド）溶液又は試験化合物溶液５０μｌに、終濃度０．２nMの［3Ｈ］Ｌ−３６４，７１８溶液５０μｌ及びレセプター標品（蛋白量５０μg/tube）９００μｌを加え、２５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）処置したワットマンGF/Bフィルターで吸引濾過し、直ちにフィルターを氷冷した１０mMＰＩＰＥＳ緩衝液（pH６．５）３mlで３回洗浄した。フィルター上の放射能濃度は、ACS-IIシンチレーターを加え、一昼夜放置後、液体シンチレーションカウンターで測定した。１μMのＬ−３６４，７１８存在下での結合量を非特異的結合量とし、全結合量（Ｌ−３６４，７１８の代わりに溶媒を用いたもの）から非特異的結合量を差し引いた値を特異的結合量とした。［3Ｈ］Ｌ−３６４，７１８の特異的結合より化合物の結合阻害定数（Ｋｉ値）を算出した。
結果を表２８に示す。
Figure 0003999819
毒性試験
５．５週齢のＳＤ系雄性ラットを１群３匹として用いた。各実施例化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁した後、それぞれ１０００mg/kgを経口投与して１週間観察したところいずれの投与群においても死亡例は認められなかった。
製剤例１
実施例１の化合物 20ｇ
乳糖 315ｇ
トウモロコシデンプン 125ｇ
結晶セルロース 25ｇ
上記成分を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００mlを加え、押出し造粒機により、直径０．５mmスクリーンを用いて頼粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
製剤例２
実施例１５の化合物 20ｇ
乳糖 100ｇ
トウモロコシデンプン 36ｇ
結晶セルロース 30ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10ｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｇ
上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５mmの杵で１錠２００mgの錠剤とした。
製剤例３
Figure 0003999819
上記処方で常法により注射剤とした。
製剤例４
実施例８９の化合物 20ｇ
乳糖 315ｇ
トウモロコシデンプン 125ｇ
結晶セルロース 25ｇ
上記成分を均一に混合し、７．５％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００mlを加え、押出し造粒機により、直径０．５mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥して顆粒剤とした。
製剤例５
実施例９３の化合物 20ｇ
乳糖 100ｇ
トウモロコシデンプン 36ｇ
結晶セルロース 30ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10ｇ
ステアリン酸マグネシウム 4ｇ
上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５mmの杵で１錠２００mgの錠剤とした。
製剤例６
Figure 0003999819
上記処方で常法により注射剤とした。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、優れたガストリン及び／又はＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用並びに強い胃酸分泌抑制作用を有し、かつ安全性も高いことから、それらの作用に関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、膵炎、Zollinger-Ellison症候群、空洞G細胞過形成、基底部粘膜過形成、胆嚢炎、胆石発作、消化管運動障害、感応性腸症候群、ある種の腫瘍、摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、薬物摂取による依存症、退薬症候などの治療、緩和、予防、及び鎮痛の誘導若しくはオピオイド系薬物による鎮痛誘導の増強などの医療分野において広範に利用することができる。

Claims (12)

  1. 次の一般式（Ｉ）
    Figure 0003999819
    ［式中、
    Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示し；
    Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子、低級アルケニル基、無置換若しくは１〜３個のハロゲン原子が置換している低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基、無置換若しくは置換しているフェニル基、基−ＣＨ（Ｒ6）Ｒ7（ここで、Ｒ6は低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基、炭素数７〜１０の縮合環を有する飽和若しくは不飽和炭化水素基又は無置換若しくは置換しているフェニル基若しくは複素環基を示し、Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基を示す）、又は基−ＣＯ−Ｒ8（ここで、Ｒ8は無置換若しくは１〜３個のハロゲン原子が置換している低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、モノ若しくはジ低級アルコキシアルキル基、アダマンチル基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、無置換若しくは置換しているフェニル基若しくは複素環基、又は基−Ｎ（Ｒ9）Ｒ10（ここで、Ｒ9及びＲ10は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノアルキル基、フェニル基又は無置換若しくは置換している複素環基を示す）を示す）を示し
    （ここで、置換しているフェニル基若しくは複素環基には、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びニトロ基から選択される１〜２個の置換基が置換しており；複素環基は、ピリジル基、ピペリジル基、ピロリジニル基、フリル基及びチエニル基から選択される）；
    Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子、無置換若しくは１〜３個のハロゲン原子が置換している低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、ニトロ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル基、ヒドロキシアミノカルボニル基、ベンジルオキシアミノカルボニル基、テトラゾリル基、４−オキソオキサジアゾリニル基、下式
    Figure 0003999819
    （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す）
    で示される基、又は基−Ｙ−ＣＯＯＲ11（ここで、Ｙは単結合、アルキレン、−Ｏ−アルキレン、−Ｓ−アルキレン、−ＳＯ−アルキレン、−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＨ−アルキレンを示し、Ｒ11は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を示す）を示し；
    Ａｒは、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１〜３個有する５員〜１４員の単環若しくは縮合環、又はテトラゾールを示し：
    ｎは０〜２の整数を示す］
    で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩。
  2. Ｒ2が基−ＣＯＲ8（ここでＲ8は前記と同じ）で示される基である請求項１記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩。
  3. Ａｒがベンゼン、ナフタレン、ピリジン、フラン、チオフェン又はテトラゾールである請求項１又は２記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩。
  4. Ａｒがベンゼン環であり、Ｒ4及びＲ5の少なくとも一方が、基−Ｙ−ＣＯＯＲ11（ここでＹ及びＲ11は前記と同じ）で示される基である請求項１〜３のいずれか１項記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩。
  5. 次の一般式（Ｉ）
    Figure 0003999819
    ［式中、
    Ｒ 1 は水素原子又は低級アルキル基を示し；
    Ｒ 2 は、基−ＣＯ−Ｒ 8 （ここで、Ｒ 8 は無置換若しくは１〜３個のハロゲン原子が置換している低級アルキル基、低級アルコキシ基、無置換又は１〜３個のハロゲン原子若しくは低級アルキル基が置換しているフェニル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、又は基−Ｎ（Ｒ 9 ）Ｒ 10 （ここで、Ｒ 9 及びＲ 10 は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を示す）を示す）を示し；
    Ｒ 3 は、シクロアルキル基、シクロアルキルメチル基、無置換若しくは１〜３個のハロゲン原子が置換しているフェニル基又は基−ＣＯ−Ｒ 8 （ここで、Ｒ 8 は前記と同じ）を示し；
    Ｒ 4 及びＲ 5 は同一又は異なって水素原子、無置換若しくは１〜３個のハロゲン原子が置換している低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルアミノカルボニル基、テトラゾリル基、４−オキソオキサジアゾリニル基、又は基−Ｙ−ＣＯＯＲ 11 （ここで、Ｙは単結合、アルキレン、−Ｏ−アルキレン又は−Ｓ−アルキレンを示し、Ｒ 11 は水素原子を示す）を示し；
    Ａｒは、ベンゼン環を示し：
    ｎは整数１を示す］
    で表される１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩。
  6. 請求項５記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
  7. 胃酸分泌抑制剤である請求項６記載の医薬。
  8. ガストリン受容体拮抗剤である請求項６記載の医薬。
  9. コレシストキニン（ＣＣＫ）−Ｂ受容体拮抗剤である請求項６記載の医薬。
  10. 摂食障害、不安、パニック障害、うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、遅発性ジスキネジア、ジル・ド・ラ・トウレット症候群又は薬物摂取による依存症の予防・治療剤である請求項６記載の医薬。
  11. 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道炎又はＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の予防・治療剤である請求項６記載の医薬。
  12. 請求項５記載の１，５−ベンゾジアゼピン誘導体又はその塩と薬学的担体とを含有する医薬組成物。
JP52649598A 1996-12-10 1997-12-10 １，５―ベンゾジアセピン誘導体 Expired - Fee Related JP3999819B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34449896 1996-12-10
JP15613297 1997-05-30
PCT/JP1997/004534 WO1998025911A1 (fr) 1996-12-10 1997-12-10 Derives de 1,5-benzodiazepine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP3999819B2 true JP3999819B2 (ja) 2007-10-31

Family

ID=26483957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP52649598A Expired - Fee Related JP3999819B2 (ja) 1996-12-10 1997-12-10 １，５―ベンゾジアセピン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6239131B1 (ja)
EP (1) EP0945445B9 (ja)
JP (1) JP3999819B2 (ja)
KR (1) KR100531235B1 (ja)
CN (1) CN1130351C (ja)
AT (1) ATE248823T1 (ja)
AU (1) AU721081B2 (ja)
CA (1) CA2274669C (ja)
DE (2) DE69724644D1 (ja)
ES (1) ES2206754T3 (ja)
PT (1) PT945445E (ja)
WO (1) WO1998025911A1 (ja)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
JP2000026434A (ja) 1998-06-05 2000-01-25 Zeria Pharmaceut Co Ltd 新規１，５−ベンゾジアゼピン誘導体
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US20030119029A1 (en) * 1999-04-30 2003-06-26 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and targets thereof
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20060025388A1 (en) * 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7572788B2 (en) * 1999-04-30 2009-08-11 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
CA2372150C (en) * 1999-04-30 2011-08-30 The Regents Of The University Of Michigan Therapeutic applications of pro-apoptotic benzodiazepines
US20040176358A1 (en) * 1999-04-30 2004-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
AU776283B2 (en) * 1999-12-02 2004-09-02 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP1675837A2 (en) 2003-03-28 2006-07-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzo [1,2,5] thiadiazole compounds as cck2 modulators
SI1651621T1 (sl) 2003-08-08 2008-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(kinoksalin-5-ilsulfonilamino)-benzamidne spojine kot modulatorji CCK2
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US7947833B2 (en) * 2004-08-04 2011-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of quinoxaline compounds
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
AU2005289887A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfonamide compounds
AU2006203946B2 (en) * 2005-01-03 2009-07-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
CA2594482C (en) * 2005-01-19 2013-10-01 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent
JP2008545757A (ja) 2005-06-01 2008-12-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 溶媒和されていないベンゾジアゼピン組成物および方法
US20070105844A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-10 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic compositions and methods
EP1948191B1 (en) 2005-11-01 2013-01-16 The Regents of the University of Michigan Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
US8097612B2 (en) 2006-06-09 2012-01-17 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
BRPI0717587A2 (pt) * 2006-09-20 2013-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de 4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[b][1,4]diazepina
CA2783589A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
CN101855203B (zh) 2007-09-14 2014-03-19 密执安州立大学董事会 F1f0-atp合成酶抑制剂以及相关的方法
NZ584842A (en) 2007-11-06 2012-06-29 Univ Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions, in particular, psoriasis
TWI459948B (zh) * 2008-05-15 2014-11-11 Zeria Pharm Co Ltd The use of a 1,5-benzodiazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a pain therapeutic agent composition
US8497307B2 (en) 2008-09-11 2013-07-30 The Regents Of The University Of Michigan Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods
US20110319396A1 (en) * 2009-01-23 2011-12-29 Msd K.K. Benzodiazepin-2-on derivatives
TW201102371A (en) * 2009-03-31 2011-01-16 Zeria Pharm Co Ltd Method for manufacturing benzodiazepine derivative
WO2010121164A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
JP2013505258A (ja) 2009-09-18 2013-02-14 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ベンゾジアゼピノン化合物およびそれを使用する治療方法
ES2703752T3 (es) 2009-11-17 2019-03-12 Univ Michigan Regents 1,4-Benzodiazepina-2,5-dionas y compuestos relacionados que presentan propiedades terapéuticas
CA2780333C (en) 2009-11-17 2016-05-24 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
TWI541226B (zh) 2010-11-15 2016-07-11 羅門哈斯電子材料有限公司 鹼反應性光酸產生劑及包含該光酸產生劑之光阻劑
JP2019131467A (ja) * 2016-04-08 2019-08-08 ゼリア新薬工業株式会社 １，５−ベンゾジアゼピン化合物の結晶
JP2019167295A (ja) * 2016-07-04 2019-10-03 ゼリア新薬工業株式会社 １，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法
CN106243050B (zh) * 2016-08-10 2019-09-06 安徽恒星制药有限公司 一种适合工业化生产氯巴占的方法
WO2019034532A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Bayer Aktiengesellschaft 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepine-7-carboxamides
WO2019246541A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of egfr and methods of use thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20001968B (en) * 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
GB2272439A (en) * 1992-11-13 1994-05-18 Merck & Co Inc Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
AU688316B2 (en) * 1993-04-15 1998-03-12 Glaxo Wellcome Inc. 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity
GB9307833D0 (en) * 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
GB9308431D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Spa Chemical compounds
GB2282595A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
WO1995016675A1 (en) * 1993-12-13 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
ES2173167T3 (es) * 1993-12-28 2002-10-16 Shionogi & Co Derivados de benzodiazepina.
DE69510545T2 (de) * 1994-04-14 2000-01-13 Glaxo Wellcome Inc Cck oder gastrin modulierende 5-heterocyclicyl-1,5-benzodiazepine
US5739129A (en) * 1994-04-14 1998-04-14 Glaxo Wellcome Inc. CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1, 5 benzodiazepines
AU720378B2 (en) * 1995-06-07 2000-06-01 Merck & Co., Inc. Novel N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1130351C (zh) 2003-12-10
EP0945445B9 (en) 2005-12-28
PT945445E (pt) 2004-01-30
CA2274669A1 (en) 1998-06-18
AU5410098A (en) 1998-07-03
KR20000057506A (en) 2000-09-15
KR100531235B1 (ko) 2006-01-12
WO1998025911A1 (fr) 1998-06-18
DE69724644T4 (de) 2006-08-10
AU721081B2 (en) 2000-06-22
DE69724644D1 (de) 2003-10-09
EP0945445A4 (en) 2002-05-08
ES2206754T3 (es) 2004-05-16
CA2274669C (en) 2006-11-14
CN1246850A (zh) 2000-03-08
DE69724644T2 (de) 2004-06-17
EP0945445A1 (en) 1999-09-29
EP0945445B1 (en) 2003-09-03
US6239131B1 (en) 2001-05-29
ATE248823T1 (de) 2003-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3999819B2 (ja) １，５―ベンゾジアセピン誘導体
US5618812A (en) Benzodiazepine derivatives
JP3035253B2 (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾールを含む医薬組成物
US20040082572A1 (en) Benzodiazepine derivatives as app modulators
AU3763393A (en) 3-ureido substituted benzodiazepin-2-ones having cholecystokinin and/or gastrin antagonistic activity and their use in therapy
JPH05178843A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、それらを含有した組成物及びそれらの治療に関する用途
JPH09511998A (ja) １，４ − ベンゾジアゼピン化合物を用いたコレシストキニンアゴニスト活性の誘導方法
US5451582A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
US5302591A (en) Benzodiazepine derivatives
US5478933A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
EP0715624B1 (en) Process for the preparation of benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine
US6344452B1 (en) 1,5-benzodiazepine derivatives
WO1993016999A1 (en) Benzodiazepin derivatives useful as cck-receptor antagonists
JP3922024B2 (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする医薬
IL101514A (en) History of benzodiazepines and anticoagulants containing cholecystokinin containing them
US5399565A (en) Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations therof
JPH02264750A (ja) ２―アミノペンタン二酸の新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
RU2178790C2 (ru) Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1,3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита
JPH0931042A (ja) カルバモイルメチルウレア誘導体含有医薬組成物及びカルバモイルメチルウレア誘導体の製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20040728

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20040728

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070122

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20070122

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20070406

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070620

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20070807

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20070810

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100817

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110817

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110817

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120817

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120817

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130817

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees