DE69724644T4 - 1,5-benzodiazepin-derivate - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,5-Benzodiazepin-Derivate, die auf medizinischem Gebiet wichtig sind. Mehr im Besonderen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue 1,5-Benzodiazepin-Derivate, die Gastrin- und/oder CCK-B (Cholecystokinin-B)-Rezeptor-Antagonismus zeigen, und auf vorbeugende und therapeutische Mittel für Störungen, an denen die Rezeptoren beteiligt sind.
  • STAND DER TECHNIK
  • Cholecystokinin (CCK) ist ein gastrointestinales Hormon, das von den Schleimhäuten des Zwölffingerdarmes und Dünndarmes erzeugt und abgegeben wird und von dem man weiß, dass es Wirkungen hat, wie Sekretion des Pankreassaftes, Zusamenziehen der Gallenblase und Stimulation der Insulin-Sekretion. Von CCK ist auch bekannt, dass es in hoher Konzentration im cerebralen Cortex, Hypothalamus und Hippocampus vorhanden ist. Es ist auch bekannt, dass CCK verschiedene Wirkungen zeigt, einschließlich Hemmung des Essens und des Hungers, Stärkung des Gedächtnisses und Erzeugung von Angst. Gastrin ist ein gastrointestinales Hormon, das durch im Pylorus verteilte G-Zellen erzeugt und abgegeben wird. Es ist auch bekannt, dass Gastrin Wirkungen hat, wie Sekretion von Magensäure und Zusammenziehen des Pylorus und der Gallenblase. CCK und Gastrin, die die gleichen fünf Aminosäuren in ihren C-Enden aufweisen, üben die vorerwähnten Wirkungen über Rezeptoren aus. Die Rezeptoren von CCK sind in CCK-A-Rezeptoren, die von der peripheren Art und im Pankreas, der Gallenblase und den Därmen verteilt sind, und CCK-B-Rezeptoren eingeteilt, die vom zentralen Typ sind und innerhalb des Gehirns verteilt sind. Da Gastrin-Rezeptoren und CCK-B-Rezeptoren ähnliche Eigenschaften in Rezeptor-Bindeexperimenten zeigen und so eine hohe Homologie aufweisen, werden sie häufig als CCK-B/Gastrin-Rezeptoren bezeichnet. Verbindungen mit Antagonismus gegenüber diesen Rezeptoren, d.h., dem Gastrin- oder CCK-B-Rezeptor, sind erwartungsgemäß brauchbar für die Vorbeugung und Behandlung der folgenden Krankheiten und Störungen: Magengeschwür, Zwölffinger-darmgeschwür, Gastritis, Reflux-Ösophagitis, Pankreatitis, Zollinger-Ellison-Syndrom, vakuolisierende G-Zellen-Hyperplasie, Basal-Schleimhaut-Hyperplasie, Entzündung der Gallenblase, Gallenkolik, motorische Störungen der Speiseröhre, Colon irritabile, gewisse Tumorarten, Essstörungen, Angst, Schreck-störungen, Depression, Schizophrenie, Pakinson's Erkrankung, tardive Dyskinesie, Gilles de la Tourette-Syndrom, Drogenabhängigkeit und Drogen-Entzugssymptome. Darüber hinaus wird erwartet, dass die Verbindungen Schmerzen vermindern oder die Schmerzen vermindernde Wirkung von Opiat-Analgetika fördern [Folia Pharmacologica Japonica, Band 106, 171–180 (1995), Drugs of the Future, Band 18, 919–931 (1993), American Joumal of Physiology, Band 269, G628–G646 (1995), American Journal of Physiology, Band 259, G184–G190 (1990), European Journal of Pharmacology, 261, 257–263 (1994), Trends in Pharmacological Science, Band 15, 65–66 (1994)].
  • Proglumid, das ein Arzneimittel mit Gastrin-Rezeptor-Antagonismus ist, war als ein Mittel für Magengeschwüre und Gastritis bekannt. Proglumid hat jedoch eine sehr schwache Affinität zu Gastrin- oder CCK-B-Rezeptoren und eine geringe heilende Wirkung. Es wird beschrieben, dass einige 1,4-Ben-zodiazepin-Derivate, wie L-364,718 (Dibazepaido, offengelegte japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 63666/1986) und L-365,260 (offengelegte japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. 238069/1988) CCK-A-Rezeptor-Antagonismus oder CCK-B-Rezeptor-Antagonismus zeigen. Es ist auch bekannt, dass Verbindungen, die einen starken CCK-B-Rezeptor-Antagonismus aufweisen, die Sekretion von Magensäure unterdrücken, die durch Pentagastrin stimuliert wird (WO 94/438 und WO 95/18110). Diese Verbindungen haben jedoch keine befriedigenden Wirkungen, wenn sie in vivo verabreicht wer-den. Es wurden bisher keine Arzneimittel bereitgestellt, die Gastrin- oder CCK-B-Rezeptor-Antagonismus zeigen und klinisch brauchbar sind.
  • Verbindungen, die fest an Gastrin- oder Cholecystokinin-Rezeptoren gebunden werden können, sind erwartungsgemäß brauchbar als Mittel und zur Vorbeugung von Erkrankungen, die mit den ent-sprechenden Rezeptoren verbunden sind und in der Speiseröhre und im zentralen Nervensystem gefunden werden.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • In Anbetracht des Vorstehenden haben die Erfinder zur Lösung der oben erwähnten Probleme ausgedehnte Untersuchungen ausgeführt und festgestellt, dass einige 1,5-Benzodiazepin-Derivate Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptor-Antagonismus zeigen und eine starke Wirkung bei der Unterdrückung der Sekretion von Magensäure haben, und dass diese Derivate brauchbar sind als Arzneimittel, was zu der vorliegenden Erfindung führte.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit ein 1,5-Benzodiazepin-Derivat der folgenden Formel (I) und ihre Salze bereit:
    Figure 00020001
    worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom repräsentiert;
    jedes von R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine niedere Mono- oder Dialkoxyalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, eine Gruppe der Formel -CH(R6)R7 (worin R6 eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Mono- oder Dialkoxyalkylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einem kondensierten C7-C10-Ring oder eine Phenyl- oder heterocyclische Gruppe repräsentiert, die einen Substituenten aufweisen kann, und R7 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe repräsentiert) oder eine Gruppe der Formel -CO-R8 (worin R9 eine niedere Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, eine niedere Alkenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Mono- oder Dialkoxyalkylgruppe, eine Adamantylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Phenyl- oder heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann oder eine Gruppe der Formel -N(R9)R10 (worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine Phenyl- oder heterocyclische Gruppe repräsentieren, die einen Substituenten aufweisen kann);
    jedes von R4 und R5, die identisch oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann, eine niedere Alkoxy-gruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, eine Benzyloxyaminocarbonalgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine 4-Oxoxadiazolinyl-gruppe, eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00030001
    (worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom repräsentiert) oder eine Gruppe der Formel -Y-COOR11 (worin Y eine Einzelbindung, Alkylen, -O-Alkylen, -S-Alkylen, -SO-Alkylen, -CONH- oder -CONH-Alkylen repräsentiert und R11 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe repräsentiert);
    Ar einen aromatischen Kohlenwasserstoff- oder einen aromatischen heterocyclischen Ring repräsentiert und
    n eine ganze Zahl zwischen 0 und einschließlich 2 repräsentiert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das die oben beschriebene Verbindung (I) als einen aktiven Bestandteil enthält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die die oben beschriebene Verbindung (I) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbar für die Vorbeugung und Behandlung einer Erkrankung, an der ein Gastrin-Rezeptor und/oder Cholecystokinin (CCK)-B-Rezeptor teilnimmt.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSART DER ERFINDUNG
  • Wenn hierin benutzt, beziehen sich „niedere" auf eine gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenstoffkette mit 1–8 Kohlenstoffatomen, und „niedere cyclische" auf C3–C8 monocyclische.
  • Daher schliessen Beispiele einer „niederen Alkylgruppe" Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Isopentyl, tert-Pentyl, 1,2-Dimethylpropyl, Neopentyl, 1-Ethylpropyl, Cyclopentyl, 1-Methylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, Cyclobutylmethyl, 1-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopropylethyl, (1-Methylcyclopropyl)methyl, (2-Methylpropyl)methyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, Isohexyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Methyl-1-ethylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, Cyclohexyl, Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1-Ethylpentyl, 2-Ethylpentyl, 3-Ethylpentyl, 1-Propylbutyl, Cycloheptyl, 1-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 5-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1-Ethylhexyl, 2-Ethylhexyl, 3-Ethylhexyl, 4-Ethylhexyl, 1-Propylpentyl, 2-Propylpentyl, 3,3,4-Trimethylpentyl, 3,4,4-Trimethylpentyl, 1,1,2,2-Tetramethylbutyl, 2,2,3,3-Tetramethylbutyl, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl und Cyclooctyl ein.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich eine „niedere Alkoxygruppe" auf eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkoxygruppe mit 1–8 Kohlenstoffatomen, und Beispiele davon schliessen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Cyclobutoxy, Cyclopropylmethoxy, 1-Methylcyclopropoxy, 2-Methylcyclopropoxy, Pentyloxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, Isopentyloxy, tert-Pentyloxy, 1,2-Dimethylpropoxy, Neopentyloxy, 1-Ethylpropoxy, Cyclopentyloxy, 1-Methylcyclobutoxy, 2-Methylcyclobutoxy, 3-Methylcyclobutoxy, Cyclobutylmethoxy, 1-Cyclopropylethoxy, 2-Cyclopropylethoxy, (1-Methylcyclopropyl)methoxy, (2-Methylpropyl)methoxy, Hexyloxy, 1-Methylpentyloxy, 2-Methylpentyloxy, 3-Methylpentyloxy, Isohexyloxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1,1-Dimethylbutoxy, 1,2-Dimethylbutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Methyl-1-ethylpropoxy, 1-Ethyl-2-methylpropoxy, 1,1,2-Trimethylpropoxy, 1,2,2-Trimethylpropoxy, Cyclohexyloxy, Heptyloxy, 1-Methylhexyloxy, 2-Methylhexyloxy, 2-Methylhexyloxy, 4-Methylhexyloxy, 5-Methylhexyloxy, 1-Ethylpentyloxy, 2-Ethylpentyloxy, 3-Ethylpentyloxy, 1-Propylbutyloxy, Cycloheptyloxy, 1-Methylheptyloxy, 2-Methylheptyloxy, 3-Methylheptyloxy, 4-Methylheptyloxy, 5-Methylheptyloxy, 6-Methylheptyloxy, 1-Ethylhexyloxy, 2-Ethylhexyloxy, 3-Ethylhexyloxy, 4-Ethylhexyloxy, 1-Propylpentyloxy, 2-Propylpentyloxy, 3,3,4-Trimethylpentyloxy, 3,4,4-Trimethylpentyloxy, 1,1,2,2-Tetramethylbutyloxy, 2,2,3,3-Tetramethylbutyloxy, 1,1,3,3-Tetramethylbutyloxy und Cyclooctyloxy ein.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich ein „Halogenatom" auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich eine „niedere Alkenylgruppe" auf eine gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenstoffkette mit einer Doppelbindung und 2–8 Kohlenstoffatomen.
  • Daher schliessen Beispiele einer „niederen Alkenylgruppe" Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1,2-Dimethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-Butenyl, 2-Me thyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 2-Cyclohexen-1-yl, 3-Cyclohexen-1-yl, 2-Cyclohexen-1-yl, 2-Cyclohepen-1-yl, 2-Cycloocten-1-yl und 2-Cyclopenten-1-yl ein.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich eine „niedere Alkylgruppe, die durch ein Halogenatom substituiert sein kann" auf eine niedere Alkylgruppe, die nicht mit einem Halogenatom verbunden ist oder die mit einem bis drei Halogenatomen verbunden ist. Ein „Halogenatom" und eine „niedere Alkyl-gruppe" beziehen sich auf die oben definierten „Halogenatom" bzw. „niedere Alkylgruppe".
  • Eine „niedere Alkylsulfonylgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, in der eine niedere Alkyl-gruppe mit einer Sulfonylgruppe verbunden ist. Eine „niedere Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe" bezieht sich auf eine Aminocarbonylgruppe, mit der eine „niedere Alkylsulfonylgruppe", wie oben erwähnt, verbunden ist. Eine „mono- oder di-niedere Alkoxyalkylgruppe" bezieht sich auf eine niedere Alkylgruppe, die durch eine oder zwei der oben beschriebenen „niederen Alkoxygruppen" substituiert ist. Daher schliessen Beispiele einer „mono- oder di-niederen Alkoxyalkylgruppe" Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Cyclopropoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, sec-Butoxymethyl, tert-Butoxymethyl, Cyclobutoxymethyl, Cyclopropylmethoxymethyl, 1-Methylcyclopropoxymethyl, 2-Methylcyclopropoxymethyl, Pentyloxymethyl, 1-Methylbutoxymethyl, 2-Methylbutoxymethyl, Isopentyloxymethyl, tert-Pentyloxymethyl, 1,2-Dimethylpropoxymethyl, Neopentyloxymethyl, 1-Ethylpropoxymethyl, Cyclopentyloxymethyl, 1-Methylcyclobutoxymethyl, 2-Methylcyclobutoxymethyl, 3-Methylcyclobutoxymethyl, Cyclobutylmethoxymethyl, 1-Cyclopropylethoxymethyl, 2-Cyclopropylethoxymethyl, (1-Methylcyclopropyl)methoxymethyl, (2-Methylpropyl)methoxymethyl, Hexyloxymethyl, 1-Methylpentyloxymethyl, 2-Methylpentyloxymethyl, 3-Methylpentyloxymethyl, Isohexyloxymethyl, 1-Ethylbutoxymethyl, 2-Ethylbutoxymethyl, 1,1-Dimethylbutoxymethyl, 1,2-Dimethylbutoxymethyl, 1,3-Dimethylbutoxymethyl, 2,2-Dimethylbutoxymethyl, 2,3-Dimethylbutoxymethyl, 3,3-Dimethylbutoxymethyl, 1-Methyl-1-ethylpropoxymethyl, 1-Ethyl-2-methylpropoxymethyl, 1,1,2-Trimethylpropoxymethyl, 1,2,2-Trimethylpropoxymethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dimethoxymethyl, Diethoxymethyl, Dipropoxymethyl, Diisopropoxymethyl, Dicyclopropoxymethyl, Dibutoxymethyl, Diisobutoxymethyl, Di-sec-butoxymethyl, Di-tert-butoxymethyl, Dicyclobutoxymethyl, Di(cyclopropylmethoxy)methyl, Di(1-methylcyclopropoxy)methyl, Di(2-methylcyclopropoxy)methyl, Dipentyloxymethyl, Di(1-methylbutoxy)methyl, Di(2-methylbutoxy)methyl, Diisopentyloxymethyl, Di-tert-pentyloxymethyl, Di(1,2-dimethylpropoxy)methyl, Dineopentyloxymethyl, Di(1-ethylpropoxy)methyl, Dicyclopentyloxymethyl, Di(1-methylcyclobutoxy)methyl, Di(2-methylcyclobutoxy)methyl, Di(3-methylcyclobutoxy)methyl, Dicyclobutylmethoxymethyl, Di(1-cyclopropylethoxy)methyl, Di(2-cyclopropylethoxy)methyl, Di[(1-me thylcyclo-propyl)methoxy]methyl, Di[(2-methylpropyl)methoxy]methyl, Dihexyloxymethyl, 1-Methylpentyl-oxymethyl, 2-Methylpentyloxymethyl, Di(3-methylpentyloxy)methyl, Diisohexyloxymethyl, Di(1-ethylbutoxy)methyl, Di(2-ethylbutoxy)methyl, Di(1,1-dimethylbutoxy)methyl, Di(1,2-dimethylbutoxy)methyl, Di(1,3-dimethylbutoxy)methyl, Di(2,2-dimethylbutoxy)methyl, Di(2,3-dimethylbutoxy)methyl, Di(3,3-dimethylbutoxy)methyl, Di(1-methyl-1-ethylpropoxy)methyl, Di(1-ethyl-2-methylpropoxy)methyl, Di(1,1,2-trimethylpropoxy)methyl, Di(1,2,2-trimethylpropoxy)methyl, Dicyclohexyloxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methoxypropoxymethyl, Methoxyisopropoxymethyl, Methoxycyclopropoxymethyl, Methoxybutoxymethyl, Methoxyisobutoxymethyl, Methoxy-sec-butoxymethyl, Methoxy-tert-butoxymethyl, Ethoxypropoxymethyl, Ethoxyisopropoxymethyl, Ethoxycyclopropoxymethyl, Ethoxybutoxymethyl, Ethoxyisobutoxymethyl, Ethoxy-sec-butoxymethyl, Ethoxy-tert-butoxymethyl, Propoxyisopropoxymethyl, Propoxycyclopropoxymethyl, Propoxybutoxymethyl, Propoxyisobutoxymethyl, Propoxy-sec-butoxymethyl, Propoxy-tert-butoxymethyl, Isopropoxycyclopropoxymethyl, Isopropoxybutoxymethyl, Isopropoxyisobutoxymethyl, Isopropoxy-sec-butoxymethyl, Isopropoxy-tert-butoxymethyl, Cyclopropoxybutoxymethyl, Cyclopropoxyisobutoxymethyl, Cyclopropoxy-sec-butoxymethyl, Cyclopropoxy-tert-butoxymethyl, Butoxy-sec-butoxymethyl, Butoxy-tert-butoxymethyl, Isobutoxy-sec-butoxymethyl, Isobutoxy-tert-butoxymethyl, sec-Butoxy-tert-butoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Isopropoxyethyl, Cyclopropoxyethyl, Butoxyethyl, Isobutoxyethyl, sec-Butoxyethyl, tert-Butoxyethyl, Cyclobutoxyethyl, Cyclopropylmethoxyethyl, 1-Methylcyclopropoxyethyl, 2-Methylcyclopropoxyethyl, Pentyloxyethyl, 1-Methylbutoxyethyl, 2-Methylbutoxyethyl, Isopentyloxyethyl, tert-Pentyloxyethyl, 1,2-Dimethylpropoxyethyl, Neopentyloxyethyl, 1-Ethylpropoxyethyl, Cyclopentyloxyethyl, 1-Methylcyclobutoxyethyl, 2-Methylcyclobutoxyethyl, 3-Methylcyclobutoxyethyl, Cyclobutylmethoxyethyl, 1-Cyclopropylethoxyethyl, 2-Cyclopropylethoxyethyl, (1-Methylcyclopropyl)methoxyethyl, (2-Methylpropyl)methoxyethyl, Hexyloxyethyl, 1-Methylpentyloxyethyl, 2-Methylpentyloxyethyl, 3-Methylpentyloxyethyl, Isohexyloxyethyl, 1-Ethylbutoxyethyl, 2-Ethylbutoxyethyl, 1,1-Dimethylbutoxyethyl, 1,2-Dimethylbutoxyethyl, 1,3-Dimethylbutoxyethyl, 2,2-Dimethylbutoxyethyl, 2,3-Dimethylbutoxyethyl, 3,3-Dimethylbutoxyethyl, 1-Methyl-1-ethylpropoxyethyl, 1-Ethyl-2-methylpropoxyethyl, 1,1,2-Trimethylpropoxyethyl, 1,2,2-Trimethylpropoxyethyl, Cyclohexyloxyethyl, Dimethoxyethyl, Diethoxyethyl, Dipropoxyethyl, Diisopropoxyethyl, Dicyclopropoxyethyl, Dibutoxyethyl, Diisobutoxyethyl, Di-sec-butoxyethyl, Di-tert-butoxyethyl, Dicyclobutoxyethyl, Di(cyclopropylmethoxy)ethyl, Di(1-methylcyclopropoxy)ethyl, Di(2-methylcyclopropoxy)ethyl, Dipentyloxyethyl, Di(1-methylbutoxy)ethyl, Di(2-methylbutoxy)ethyl, Diisopentyloxyethyl, Di-tert-pentyloxyethyl, Di(1,2-dimethylpropoxy)ethyl, Dineopentyloxyethyl, Di(1-ethylpropoxy)ethyl, Dicyclopentyloxyethyl, Di(1-methylcyclobutoxy)ethyl, Di(2-methylcyclobutoxy)ethyl, Di(3-methylcyclobutoxy)ethyl, Dicyclobutylmethoxyethyl, Di(1-cyclopropylethoxy)ethyl, Di(2-cyclopropylethoxy)ethyl, Di[(1-methylcyclopropyl)methoxy]ethyl, Di[(2-methylpropyl)methoxy]ethyl, Dihexyloxyethyl, 1-Methylpentyloxyethyl, 2-Methylpentyloxyethyl, Di(3-methylpentyloxy)ethyl, Diisohexyloxyethyl, Di(1-ethylbutoxy)ethyl, Di(2-ethylbutoxy)ethyl, Di(1,1-dimethylbutoxy)ethyl, Di(1,2-dimethylbutoxy) ethyl, Di(1,3-dimethylbutoxy)ethyl, Di(2,2-dimethylbutoxy)ethyl, Di(2,3-dimethylbutoxy)ethyl, Di(3,3-dimethylbutoxy)ethyl, Di(1-methyl-1-ethylpropoxy)ethyl, Di(1-ethyl-2-methylpropoxy)ethyl, Di(1,1,2-trimethylpropoxy)ethyl, Di(1,2,2-trimethylpropoxy)ethyl, Dicyclohexyloxyethyl, Methoxyethoxyethyl, Methoxypropoxyethyl, Methoxyisopropoxyethyl, Methoxycyclopropoxyethyl, Methoxybutoxyethyl, Methoxyisobutoxyethyl, Methoxy-sec-butoxyethyl, Methoxy-tert-butoxyethyl, Methoxypentyloxyethyl, Methoxyhexyloxyethyl, Ethoxypropoxyethyl, Ethoxyisopropoxyethyl, Ethoxycyclopropoxyethyl, Ethoxybutoxyethyl, Ethoxyisobutoxyethyl, Ethoxy-sec-butoxyethyl, Ethoxy-tert-butoxyethyl, Ethoxypentyloxyethyl, Ethoxyhexyloxyethyl, Propoxyisopropoxyethyl, Propoxycyclopropoxyethyl, Propoxybutoxyethyl, Propoxyisobutoxyethyl, Propoxy-sec-butoxyethyl, Propoxy-tert-butoxyethyl, Propoxypentyloxyethyl, Propoxyhexyloxyethyl, Isopropoxycyclopropoxyethyl, Isopropoxybutoxyethyl, Isopropoxyisobutoxyethyl, Isopropoxy-sec-butoxyethyl, Isopropoxy-tert-butoxyethyl, Isopropoxypentyloxyethyl, Isopropoxyhexyloxyethyl, Cyclopropoxybutoxyethyl, Cyclopropoxyisobutoxyethyl, Cyclopropoxy-sec-butoxyethyl, Cyclopropoxy-tert-butoxyethyl, Cyclopropoxypentyloxyethyl, Cyclopropoxyhexyloxyethyl, Butoxyisobutoxyethyl, Butoxy-sec-butoxyethyl, Butoxy-tert-butoxyethyl, Butoxypentyloxyethyl, Butoxyhexyloxyethyl, Isobutoxy-sec-butoxyethyl, Isobutoxy-tert-butoxyethyl, Isobutoxypentyloxyethyl, Isobutoxyhexyloxyethyl und sec-Butoxy-tert-butoxyethyl ein.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich eine „Phenylgruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" auf eine Phenylgruppe, die keinen Substituenten hat oder eine Phenylgruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweist. Eine „heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann" bezieht sich auf eine heterocyclische Gruppe, die keinen Substituenten hat, oder eine 5 bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die einen oder zwei Substituenten aufweist. Wenn hierin benutzt, repräsentiert ein „Substituent" die oben genannte „niedere Alkylgruppe", die oben genannte „niedere Alkoxygruppe", das oben genannte „Halogenatom", eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe. Beispiele einer „heterocyclischen Gruppe" schliessen Pyridyl, Piperidyl, Pyrrolidinyl, Furyl und Thienyl ein.
  • Beispiele eines „gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffes mit einem kondensierten C7-C10-Ring" schliessen bicyclische und tricyclische Kohlenwasserstoffe ein, und besondere Beispiele hiervon schliessen Adamantyl, Bicyclo[3.1.1]heptanyl, Bicyclo[3.1.1]heptenyl, 6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]heptan-2-yl oder 6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]hepta-2-en-2-yl ein.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich eine „Hydroxyalkylgruppe" auf jede der oben beschriebenen niederen Alkylgruppen, die mit einer Hydroxygruppe substituiert sind.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich eine „mono- oder di-niedere Alkylaminogruppe" auf eine Aminogruppe, die mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert ist, und besondere Beispiele davon schliessen Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Cyclopropylamin, Butylamin, Isobutylamin, sec-Butylamin, tert-Butylamin, Cyclobutylamin, Cyclopropylmethylamin, 1-Methylcyclopropylamin, 2-Methylcyclopropylamin, Pentylamin, 1-Methylbutylamin, 2-Methylbutylamin, Isopentylamin, tert-Pentylamin, 1,2-Dimethylpropylamin, Neopentylamin, 1-Ethylpropylamin, Cyclopentylamin, 1-Methylcyclobutylamin, 2-Methylcyclobutylamin, 3-Methylcyclobutylamin, Cyclobutylmethylamin, 1-Cyclopropylethylamin, 2-Cyclopropylethylamin, (1-Methylcyclopropyl)methylamin, (2-Methylpropyl)methylamin, Hexylamin, 1-Methylpentylamin, 2-Methylpentylamin, 3-Methylpentyl-amin, Isohexylamin, 1-Ethylbutylamin, 2-Ethylbutylamin, 1,1-Dimethylbutylamin, 1,2-Dimethyl-butylamin, 1,3-Dimethylbutylamin, 2,2-Dimethylbutylamin, 2,3-Dimethylbutylamin, 3,3-Dimethyl-butylamin, 1-Methyl-1-ethylpropylamin, 1-Ethyl-2-methylpropylamin, 1,1,2-Trimethylpropylamin, 1,2,2-Trimethylpropylamin, Cyclohexylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diiso-propylamin, Dicyclopropylamin, Dibutylamin, Diisobutylamin, Di-sec-butylamin, Di-tert-butylamin, Dicyclobutylamin, Di(cyclopropylmethyl)amin, Di(1-methylcyclopropyl)amin, Di(2-methylcyclopropyl)amin, Dipentylamin, Di(1-methylbutyl)amin, Di(2-methylbutyl)amin, Diisopentylamin, Di-tert-pentylamin, Di(1,2-dimethylpropyl)amin, Dineopentylamin, Di(1-ethylpropyl)amin, Dicyclopentylamin, Di(1-methylcyclobutyl)amin, Di(2-methylcyclobutyl)amin, Di(3-methylcyclobutyl)amin, Di(cyclobutylmethyl)amin, Di(1-cyclopropylethyl)amin, Di(2-Cyclopropylethyl)amin, Di[(1-methylcyclopropyl)methyl]amin, Di[(2-methylpropyl)methyl]amin, Dihexylamin, Di(1-methylpentyl)amin, Di(2-methylpentyl)amin, Di(3-methylpentyl)amin, Diisohexylamin, Di(1-ethylbutyl)amin, Di(2-ethylbutyl)amin, Di(1,1-dimethylbutyl)amin, Di(1,2-dimethylbutyl)amin, Di(1,3-dimethylbutyl)amin, Di(2,2-dimethylbutyl)amin, Di(2,3-dimethylbutyl)amin, Di(3,3-dimethylbutyl)amin, Di(1-methyl-1-ethylpropyl)amin, Di(1-ethyl-2-methylpropyl)amin, Di(1,1,2-trimethylpropyl)amin, Di(1,2,2-trimethylpropyl)amin, Dicyclohexylamin, Methylethylamin, Methylpropylamin, Methylisopropylamin, Methylcyclopropylamin, Methylbutylamin, Methylisobutylamin, Methyl-sec-butylamin, Methyl-tert-butylamin, Methylpentylamin, Methylhexylamin, Ethylpropylamin, Ethylisopropylamin, Ethylcyclopropylamin, Ethylbutylamin, Ethylisobutylamin, Ethyl-sec-butylamin, Ethyl-tert-butylamin, Ethylpentylamin, Ethylhexylamin, Propylisopropylamin, Propylcyclopropylamin, Propylbutylamin, Propylisobutylamin, Propyl-sec-butylamin, Propyl-tert-butylamin, Propylpentylamin, Propylhexylamin, Isopropylcyclopropylamin, Isopropylbutylamin, Isopropylisobutylamin, Isopropyl-sec-butylamin, Isopropyl-tert-butylamin, Isopropylpentylamin, Isopropylhexylamin, Cyclopropylbutylamin, Cyclopropylisobutylamin, Cyclopropyl-sec-butylamin, Cyclopropyl-tert-butylamin, Cyclopropylpentylamin, Cyclopropylhexylamin, Butylisobutylamin, Butyl-sec-butylamin, Butyl-tert-butylamin, Butylpentylamin, Butylhexylamin, Isobutyl-sec-butylamin, Isobutyl-tert-butylamin, Isobutylpentylamin, Isobutylhexylamin, sec-Butylpentylamin, sec-Butylhexylamin, tert-Butylpentylamin und tert-Butylhexylamin ein. Eine „mono- oder di-niedere Alkylaminoalkylgruppe" bezieht sich auf eine durch eine oben beschriebene „mono- oder di-niedere Alkylaminogruppe" substituierte niedere Alkylgruppe.
  • Eine „Hydroxyaminocarbonylgruppe" bezieht sich auf eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Aminocarbonylgruppe.
  • Eine „Carboxyalkylsulfinylgruppe" bezieht sich auf eine Sulfinylgruppe, mit der eine „Carboxyalkylgruppe" verbunden ist. Eine „niedere Alkoxycarbonylalkylsulfinylgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, in der -OH der Carboxylgruppe einer „Carboxyalkylsulfinylgruppe" durch eine wie oben beschriebenene niedere Alkoxygruppe substituiert ist.
  • Wenn hierin benutzt, bezieht sich „Alkylen" auf eine gerade oder verzweigte C1-C8-Alkylengruppe, und Beispiele hiervon schliessen Methylen, Ethylen, Propylen, Methylmethylen, Butylen, Dimethylmethylen und Pentamethylen ein.
  • Ein „aromatischer Kohlenwasserstoff" bezieht sich auf einen aromatischen C6-C14-Kohlenwasserstoff und Beispiele hiervon schliessen Benzol und Naphthalin ein. Ein „aromatischer heterocyclischer Ring" bezieht sich auf einen 5- bis 14-gliedrigen monocyclischen oder kondensierten Ring, der ein bis drei Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome als Heteroatome aufweist, und Beispiele hiervon schliessen Pyridin, Furan und Thiophen ein.
  • Bevorzugt ist R1 in Formel (I) ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-C8-Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-C8-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom. Bevorzugter ist R1 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-C5-Alkylgruppe, eine gerade oder verzweigte C1-C5-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom. Am meisten bevorzugt ist R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder ein Halogenatom.
  • Bevorzugt steht n für 0 oder 1, und bevorzugter steht n für 1.
  • Bevorzugt ist R2 eine Gruppe, die durch -CO-R8 repräsentiert ist (wobei R8 das gleiche wie oben beschrieben ist). Bevorzugt ist R8 ein gerades, verzweigtes oder cyclisches C1-C8-Alkyl, das durch ein Halogenatom substituiert sein kann, C2-C8-Alkenyl, C1-C8-Alkoxy, Mono- oder Di(C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyl, Adamantyl, Bicyclo[3.1.1]heptanyl, Bicyclo[3.1.1]heptenyl, 6,6-Dimethyl-bicyclo[3.1.1]heptan-2-yl, 6,6-Dimethyl-bycyclo[3.1.1]hepta-2-en-2-yl, Benzyloxy, Phenyl, Pyridyl, Piperazinyl, Pyrrolydinyl, Furyl, Thienyl (worin jede der Phenylpyridyl-, Piperidinyl-, Pyrrolynidyl-, Furyl- und Thienylgruppen mit einem oder zwei aus der aus einer C1-C8-Alkylgruppe, einer C1-C8-Alkoxylgruppe, einem Halogenatom, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann), oder- N(R9)R10 (worin R9 und R10 jeweils ein Wasserstoffatom, C1-C8-Alkyl, Hydroxy-C1-C8-alkyl, Mono- oder Di(C1-C8)alkylamino-(C1-C8)alkyl, Phenyl, Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolydinyl, Furyl oder Thienyl repräsentieren). Bevorzugter steht R8 für C1-C8-Alkyl, das durch ein Halogenatom substituiert sein kann, C1-C8-Alkoxy, C2-C3-Alkenyl, Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl (worin das Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl jeweils durch eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C8-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann).
  • Bevorzugt steht R3 für ein Wasserstoffatom; C2-C8-Alkenyl; ein gerades, verzweigtes oder cyclisches C1-C5-Alkyl, das durch ein Halogenatom substituiert sein kann; C1-C8 Alkylsulfonyl; Mono- oder Di-(C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkyl; Phenyl, das einen Substituenten haben kann; -CH(R6)R7; oder -COR8 (wobei R6, R7 und R8 das gleiche wie oben beschrieben ist). Bevorzugter steht R3 für C2-C8-Alkenyl, ein gerades, verzweigtes oder cyclisches C1-C8-Alkyl, das durch ein Halogenatom substituiert sein kann, Phenyl (das durch C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann) oder ein -COR8 (wobei R8 das gleiche wie oben beschrieben ist).
  • Bevorzugt steht Ar für einen Benzolring.
  • Bevorzugt ist mindestens eine von R4 und R5 eine Gruppe, die durch -Y-COOR11 repräsentiert ist (wobei Y und R11 das gleiche wie oben beschrieben ist).
  • Bevorzugter steht R4 für ein Wasserstoffatom, C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxy, und R5 steht bevorzugt für -Y-COOR11. Beispiele der durch -Y-COOR11 repräsentierten Gruppe schliessen Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carboxylalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Benzyloxycarbonylalkyl, Carboxyalkyloxyl, Alkoxycarbonylalkyloxyl, Benzyloxycarbonylalkyloxyl, Carboxyalkylthio, Alkoxycarbonylalkylthio, Benzyloxycarbonylalkylthio, Carboxyalkylsulphinyl, Alkoxycarbonylalkylsulphinyl, Benzyloxycarbonylalkylsulphinyl, Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, Benzyloxyaminocarbonyl, Carboxyalkylcarbamoyl, Alkoxycarbonylalkylcarbamoyl und Benzyloxycarbonylalkylcarbamoyl ein. Bei diesen Gruppen steht „Alkyl" und Alkoxyl" bevorzugt für gerade oder verzweigte C1-C8, bevorzugter für gerade oder verzweigte C1-C6.
  • Beispiele einer Alkoxycarbonylgruppe schliessen eine Carbonylgruppe ein, die eine „niedere Alkoxylgruppe" wie oben beschrieben aufweist. Beispiele einer „Carboxyalkylgruppe" schliessen Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxypropyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 1-Carboxy-1-methylethyl, 2-Carboxy-1-methylethyl, 1-Carboxycyclopropyl, 2-Carboxycyclopropyl, 1-Carboxybutyl, 2-Carboxybutyl, 3-Carboxybutyl, 4-Carboxybutyl, 1-Carboxy-2-methylpropyl, 2-Carboxy-2-methylpropyl, 3-Carboxy-2-methylpropyl, 1-Carboxy-1-methylpropyl, 2-Carboxy-1-methylpropyl, 3-Carboxy-1-methylpropyl, 2-Carboxy-1,1-dimethylethyl, 1-Carboxycyclobutyl, 2-Carboxycyclobutyl, 1-Carboxy-1-cyclopropylmethyl, (1-Carboxycyclopropyl)methyl, (2-Carboxycyclopropyl)methyl, 1-Carboxymethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-carboxycyclopropyl, 2-Carboxymethylcyclopropyl, 2-Carboxy-2-methylcyclopropyl, 2-Carboxy-3-methylcyclopropyl, 1-Carboxypentyl, 2-Carboxypentyl, 3-Carboxypentyl, 4-Carboxypentyl, 5-Carboxypentyl, 1-Carboxymethylbutyl, 1-Carboxy-1-methylbutyl, 2-Carboxy-1-methylbutyl, 3-Carboxy-1-methylbutyl, 4-Carboxy-1-methylbutyl, 2-Carboxymethylbutyl, 1-Carboxy-2-methylbutyl, 2-Carboxy-2-methylbutyl, 3-Carboxy-2-methylbutyl, 4-Carboxy-2-methylbutyl, 1-Carboxy-3-methylbutyl, 2-Carboxy-3-methylbutyl, 3-Carboxy-3-methylbutyl, 4-Carboxy-3-methylbutyl, 1-Carboxyhexyl, 2-Carboxyhexyl, 3-Carboxyhexyl, 4-Carboxyhexyl, 5-Carboxyhexyl, 6-Carboxyhexyl, 1-Carboxycyclohexyl, 2-Carboxycyclohexyl, 3-Carboxycyclohexyl und 4-Carboxycyclohexyl ein. Beispiele eines „Carboxyalkylthio" schliessen ein Schwefelatom mit einer damit verbundenen „Carboxyalkylgruppe", wie oben beschrieben. ein. Beispiele einer „Alkoxycarbonylalkylgruppe" schliessen eine niedere Alkylgruppe, die mit einem „niederen Alkoxycarbonyl", wie oben beschrieben, substituiert ist, ein. Beispiele einer „Benzyloxycarbonylalkylgruppe" schliessen eine niedere Alkylgruppe ein, die mit einer Benzyloxycarbonylgruppe substituiert ist. Daher bezieht sich eine „Alkoxycarbonylalkylthiogruppe" auf eine Gruppe, die durch ein Schwefelatom und eine damit verbundene „niedere Alkoxycarbonylalkylgruppe" wie oben beschrieben gebildet wird. Eine „Benzyloxycarbonylalkylthiogruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, die durch ein Schwefelatom und eine damit verbundene „Benzyloxycarbonylalkylgruppe", wie oben beschrieben, gebildet wird; eine „Alkoxycarbonylalkylcarbamoylgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, die durch eine Carbamoylgruppe und eine damit verbundene „niedere Alkoxycarbonylalkylgruppe", wie oben beschrieben, gebildet wird und eine „Carboxyalkylcarbamoylgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, die durch eine Carbamoylgruppe und eine damit verbundene „Carboxyalkylgruppe", wie oben beschrieben, gebildet wird.
  • Eine „Carboxyalkyloxylgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, die durch ein Sauerstoffatom und eine damit verbundene „Carboxyalkylgruppe", wie oben beschrieben, gebildet wird; eine „Alkoxycarbonylalkoxylgruppe" bezieht sich auf eine Gruppe, die durch eine niedere Alkoxylgruppe und eine damit verbundene „niedere Alkoxycarbonylgruppe", wie oben beschrieben, gebildet wird; und eine Benzyloxycarbonylalkoxygruppe bezieht sich auf eine Gruppe, die durch eine der oben beschriebenen Alkoxygruppen und eine damit verbundene Benzyloxycarbonylgruppe gebildet wird.
  • Unter diesen Gruppen, die durch -Y-COOR11 repräsentiert sind, steht R5 bevorzugt für Carboxyl, C1-C8-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carboxy-(C1-C8)-alkyl, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Benzyloxycarbonyl-(C1-C8)-alkyl, Carboxy-(C1-C8)-alkylthio, (C1-C8)-Alkoxycarbonyl-(C1-C8)-alkylthio oder Benzyloxycarbonyl-(C1-C8)-alkylthio, bevorzugter für Carboxyl oder Carboxymethylthio.
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können mit konventionellen Methoden in die zugehörigen Salze umgewandelt werden. Beispiele dieser Salze schliessen solche ein, die durch die Zugabe anorganischer Säuren erhalten werden, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Hydrobromide oder Hydroiodide; solche, die durch die Zugabe organischer Säuren erhalten werden, wie Acetate, Oxalate, Malonate, Succinate, Maleate, Fumarate, Hibenzate, Lactate, Malate, Citrate, Tartrate, Methansulfonate und Ethansulfonate; anorganische Salze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze und Magnesiumsalze; und organische Salze wie Ammoniumsalze, Pyridinsalze, Triethylaminsalze, Ethanolaminsalze, isomere (R)- oder (S)-α-Phenethylaminsalze, Benzylaminsalze und 4-Methylbenzylaminsalze.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst nicht nur die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung und die Salze davon, sondern auch eine Vielzahl verschiedener Lösungen, wie Hydrate, und Verbindungen mit einer Vielzahl verschiedener Kristallstrukturen. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung Racemate, Diastereomere, Mischungen von Diastereomeren und optische Isomere der Verbindungen (I).
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können unter Berücksichtigung der Eigenschaften der grundlegenden Struktur und ihrer Reste durch eine Vielzahl verschiedener Synthesemethoden erzeugt werden. Typische Produktionsmethoden werden im Folgenden beschrieben. Prozess A
    Figure 00120001
    (worin A eine tert-Butoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe repräsentiert; B repräsentiert ein Halogenatom; E repräsentiert ein Halogenatom; G repräsentiert eine Aminogruppe, eine Isocyanatgruppe oder eine Carboxylgruppe; und R1, R2, R3, R4, R5, Ar und n repräsentieren das gleiche wie oben definiert).
  • Schritt A1
  • Verbindung (III) wird mit einer 1,5-Benzodiazepinverbindung (II) umgesetzt, um so eine 5-substituierte Verbindung (IV) zu erhalten. Die Reaktion kann in Anwesenheit oder in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Beispiele der Base schliessen organische Basen wie Pyridin und Triethylamin ein, und falls nötig können anorganische Basen wie Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat zusätzlich eingesetzt werden. An die für die Reaktion benutzten Lösungsmittel werden keine besonderen Anforderungen gestellt, solange sie die Reaktion nicht beeinflussen, und halogenierte Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan und Methylenchlorid benutzt werden. Falls R3 eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe oder eine durch -CHR6R7 dargestellte Gruppe ist, können auch alkoholische Lösungsmittel wie Methanol und Ethanol und polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid benutzt werden. Die Reaktion kann im Temperaturbereich zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur ausgeführt werden. In diesem Schritt kann eine Isocyanatverbindung (R3-NCO) als Verbindung (III) benutzt werden. In diesem Fall erhält man eine Verbindung, die eine Amid-Bindung an der 5.Stelle des Benzodiazepinringes aufweist.
  • Schritt A2
  • Verbindung (V) wird mit der 5-substituierten Verbindung (IV) umgesetzt, um so die 1,5-substituierte Verbindung (VI) zu erhalten. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem man der 5-substituierten Verbindung (5) nacheinander zufügt: Eine Base wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat, Verbindung (V) und einen wahlweisen Phasentransfer-Katalysator, wie Tetrabutylammoniumbromid. An die für die Reaktion benutzten Lösungsmittel werden keine besonderen Anforderungen gestellt, solange sie die Reaktion nicht beeinflussen, und typischerweise können etherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Toluol, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid benutzt werden. Die Reaktion kann auch in einem Zweiphasensystem wie einem Wasser-Toluol-System ausgeführt werden, indem man einen Phasentransfer-Katalysator, wie Tetrabutylammonium benutzt. Die Reaktion kann zwischen 0°C–150°C ausgeführt werden.
  • Dieser Schritt wird nach Schritt A1 ausgeführt, und kann alternativ nach Abschluss der Schritte A1, A3 und A4 ausgeführt werden.
  • Schritt A3
  • Wenn A der 1,5-substituierten Verbindung (VI) eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird die Verbindung (VI) einem Hydrocracking-Prozess unterzogen, um so die Aminverbindung (VII) zu erhalten. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem man Palladiumkohlenstoff oder Palladiumhydroxid in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck und 0°C–100°C hinzufügt. An die für die Reaktion benutzten Lösungsmittel werden keine besonderen Anforderungen gestellt, solange sie die Reaktion nicht beeinflussen, und alkoholische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und Ethylacetat können verwendet werden. Alternativ erzeugt die Zugabe einer Säure, wie einer Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung, zu Verbindung (VI) eine Aminoverbindung (VII). Die Reaktion wird zwischen 0–100°C durchgeführt. Wenn A der Verbindung (VI) eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, erzeugt die Zugabe einer Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure, die Aminoverbindung (VII). Die Reaktion wird typischerweise zwischen 0°C–100°C durchgeführt. Alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol; halogenierte Lösungsmittel wie Chloroform; und etherische Lösungsmittel wie Dioxan und Diethylether werden als Lösungsmittel benutzt.
  • Schritt A4
  • Verbindung (VIII) wird mit der Aminoverbindung (VII) umgesetzt, um so die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Wenn G von Verbindung (VIII) eine Isocyanatgruppe ist, werden an die für die Reaktion benutzten Lösungsmittel keine besonderen Anforderungen gestellt, solange sie die Reaktion nicht beeinflussen, und typischerweise können etherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran; Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol; halogenierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform und polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und Acetonitril, benutzt werden. Die Reaktion wird im Temperaturbereich zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur ausgeführt. Wenn G der Verbindung (VIII) eine Aminogruppe ist, wird die Reaktion durchgeführt, indem man die Aminoverbindung (VII) mit 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt und nacheinander Triethylamin und die Verbindung (VIII) hinzufügt. Alternativ wird die Reaktion durchgeführt, indem man 1,1'-Carbonyldiimidazol und Triethylamin zu der Verbindung (VIII) hinzufügt und nachfolgend die Verbindung (VII) hinzugefügt wird. Alternativ wird die Reaktion durchgeführt, indem man die Verbindung (VIII) in Anwesenheit von Triphosgen und einer organischen Base, wie Triethylamin, in ein Isocyanat-Derivat umwandelt, und nachfolgend die Aminoverbindung (VII) hinzufügt. Wenn G von Verbindung (VIII) eine Carboxylgruppe ist, wird die Reaktion durchgeführt, indem man Diphenylphosphorylazid und eine organische Base, wie Triethylamin, hinzufügt, um die Curtius-Umlagerungs-Reaktion herbeizuführen, und damit ein Isocyanat-Derivat zu erzeugen, und nachfolgend die Verbindung (VII) hinzufügt. An die für die Reaktion benutzten Lösungsmittel werden keine besonderen Anforderungen gestellt, solange sie die Reaktion nicht beeinflussen, und typischerweise können etherische Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Dioxan; halogenierte Lösungsmittel, wie Methylenchlorid; und Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Toluol oder Benzol benutzt werden. Die Reaktion wird im Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt ausgeführt, wobei die Curtius-Umlagerungs-Reaktion bevorzugt im Temperaturbereich zwischen 50°C und dem Siedepunkt ausgeführt wird, um befriedigende Ergebnisse zu erzielen.
  • Prozess B
  • Von den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können Verbindungen, in denen R2 eine wahlweise substituierte Phenylgruppe ist und n für 0 steht, durch den folgenden Prozess hergestellt werden:
    Figure 00140001
    (worin A, B, G, R1, R3, R4, R5 und Ar das gleiche wie oben definiert bedeuten).
  • Schritt B1
  • Iodbenzol wird mit der Verbindung (II) umgesetzt, um so die 1-Phenyl-Verbindung (IX) zu erhalten. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem man eine Base, wie Kaliumcarbonat, in Anwesenheit von Kupfer und Kupferiodid und in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt hinzufügt. Für die Reaktion wird ein Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, benutzt.
  • Schritt B2
  • Die Verbindung (III) wird mit der 1-Phenyl-Verbindung (IX) umgesetzt, um so die 1-Phenyl-5-substituierte Verbindung (X) zu erhalten. Die Reaktion wird in ähnlicher Weise ausgeführt wie bei Schritt A1.
  • Schritt B3
  • Wenn A der 1-Phenyl-5-substituierten Verbindung (X) eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird die Verbindung (X) hydriert, um so die 1-Phenylamin-Verbindung (XI) zu erhalten. Alternativ wird eine Säure, wie eine Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung, zu der Verbindung (X) hinzugefügt, um so die 1-Phenylamin-Verbindung (XI) zu erhalten. Falls A der Verbindung (X) eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, wird eine Säure, wie eine Salzsäure-Dioxan-Lösung, hinzugefügt, um so die 1-Phenylamin-Verbindung (XI) zu erhalten. Alle Reaktionen werden in ähnlicher Weise ausgeführt wie bei Schritt A3.
  • Schritt B4
  • Verbindung (VIII) wird mit der 1-Phenylamin-Verbindung (XI) umgesetzt, um so die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Die Reaktion wird in ähnlicher Weise ausgeführt wie bei Schritt A4.
  • Prozess C
  • Von den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können Verbindungen, in denen R3 eine wahlweise substituierte Phenylgruppe ist, hergestellt werden, indem die Verbindung (IVa) durch den folgenden Prozess hergestellt wird; Durchführung von Schritt A2 unter Verwendung der Verbindung (IVa) anstelle der Verbindung (IV); und nachfolgend die Durchführung der Schritte A3 und A4, oder Durchführung von Schritt B1 von Prozess B unter Verwendung der Verbindung (IVa) anstelle der Verbindung (II); und nachfolgend die Durchführung der Schritte B3 und B4.
    Figure 00160001
    (worin A, E und R1 das gleiche bedeuten wie oben definiert und J eine Phenylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann).
  • In Schritt C9, d.h. bei der Schutzreaktion der Aminogruppe, wird, falls A eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist, die Schutzreaktion durchgeführt, indem Di-tert-butyldicarbonat hinzugefügt wird, um so die Verbindung (IVa) zu erhalten, während, falls A ein Benzyloxycarbonylgruppe ist, die Schutzreaktion durchgeführt wird, indem Benzyloxycarbonylchlorid hinzugefügt wird, um so die Verbindung (IVa) zu erhalten. Prozess D
    Figure 00170001
    (worin B, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 und Ar das gleiche bedeuten wie oben definiert).
  • Schritt D1
  • Verbindung (IIa) wird mit Benzyloxycarbonylchlorid umgesetzt, um so eine 5-Benzyloxycarbonyl-Verbindung (XII) zu erhalten. Die Reaktion wird typischerweise in Anwesenheit oder in Abwesenheit einer Base durchgeführt. Beispiele der Base schliessen organische Basen, wie Pyridin und Triethylamin, ein, und auf Wunsch können anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat, wahlweise eingesetzt werden. An die für die Reaktion benutzten Lösungsmittel werden keine besonderen Anforderungen gestellt, solange sie die Reaktion nicht beeinflussen, und halogenierte Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan und Methylenchlorid, können benutzt werden. Die Reaktion kann im Temperaturbereich zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur ausgeführt werden.
  • Schritt D2
  • Verbindung (V) wird mit der 5-Benzyloxycarbonyl-Verbindung (XII) umgesetzt, um so die 1,5-substituierte Verbindung (XIII) zu erhalten. Die Reaktion wird in ähnlicher Weise ausgeführt wie bei Schritt A2.
  • Schritt D3
  • Eine Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure, wird zu der 1,5-substituierten Verbindung (XIII) hinzugefügt, um so die Aminoverbindung (VIV) zu erzeugen. Die Reaktion wird typischerweise zwischen 0°C–100°C durchgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schliessen Alkohole, wie Methanol und Ethanol; halogenierte Lösungsmittel, wie Chloroform und etherische Lösungsmittel, wie Dioxan und Diethylether, ein.
  • Schritt D4
  • Die Aminoverbindung (XV) wird mit der Verbindung (VIII) umgesetzt, um so die Harnstoff-Verbindung (XV) zu erhalten. Die Reaktion wird in ähnlicher Weise ausgeführt wie bei Schritt A4.
  • Schritt D5
  • Die Harnstoff-Verbindung (XV) wird einem Hydrocracking-Prozess unterzogen, um so die 5-Aminverbindung (XVI) zu erhalten. Die Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem man Palladiumkohlenstoff oder Palladiumhydroxid in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck und 0°C–100°C hinzufügt. An die für die Reaktion benutzten Lösungsmittel werden keine besonderen Anforderungen gestellt, solange sie die Reaktion nicht beeinflussen, und alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol und Ethanol, und Ethylacetat können verwendet werden. Alternativ erzeugt die Zugabe einer Säure, wie einer Bromwasserstoff- Essigsäure-Lösung zu Verbindung (XV) die 5-Aminoverbindung (XVI). Die Reaktion wird typischerweise zwischen 0°C–100°C durchgeführt.
  • Schritt D6
  • Die 5-Aminoverbindung (XVI) wird mit der Verbindung (III) umgesetzt, um so die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Die Reaktion wird typischerweise in ähnlicher Weise ausgeführt wie bei Schritt A1.
  • Prozess E
  • Unter den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können Verbindungen, in denen R3 eine Phenylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cycloheptyl- oder eine Cyclooctylgrupppe ist, durch den folgenden Prozess hergestellt werden: Die Verbindung (IIa) wird durch den unten beschriebenen Prozess in die Verbindungen (IVb) oder (IVc) umgewandelt; die Reaktion wird unter Verwendung von (IVb) oder (IVc) anstelle von (IV) in Schritt A2 von Prozess A ausgeführt; und eine ähnliche Reaktion wie in Schritt A3 und A4 wird ausgeführt.
    Figure 00190001
    (worin m eine Zahl von 1 bis 4 darstellt; und R1 und E das gleiche wie oben definiert bedeuten).
  • Ein Typ der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch zusätzliche Hydrolyse, Solvolyse, Hydrocracking-Verfahren oder Hydrierung in einen anderen Typ der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung umgewandelt werden. Falls R4 oder R5 eine Gruppe ist, die eine Carboxylgruppe aufweist, kann ein erwünschter Typ der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung durch die Reaktion mit einem Kondensationsmittel (wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylamino)carbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder 2-Chlor-1,3-dimethylimidazolchlorid) und einem Reagens (wie Tetronsäure, Thiotetronsäure, primäre oder sekundäre Amine, Aminsäureester oder Alkohol) erhalten werden.
  • Die so hergestellte Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird in ihrer freien Form oder als ein Salz isoliert, und dann gereinigt. Isolierung und Reinigung werden passenderweise durchgeführt, indem aus Routinemethoden, wie Extraktion, Kondensation, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation, Pulverisation und Chromatographie, ausgewählt wird. Auch kann die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder ein optisch aktives Zwischenprodukt durch die Benutzung passender Verbindungen als Ausgangsmaterial oder durch allgemein angewandte racemische Trennung hergestellt werden. Beispiele von racemischer Trennung schliessen eine Methode, bei der die Verbindung durch die Reaktion mit einer typischen optisch aktiven Verbindung wie Dibenzoltartarat, Pyroglutaminsäure oder α-Phenethylamin in ein diastereomeres Salz umgewandelt und einer optischen Trennung unterzogen wird; oder eine Methode, in der die Verbindung in eine diastereomere Verbindung umgewandelt wird, gefolgt von Abtrennung und der Durchführung der Edman-Abbau-Reaktion.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder Salze davon können oral oder parenteral verabreicht werden. Für orale Verabreichung kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung darin enthaltener geeigneter Zusätze zu festen Zubereitungen, wie Tabletten, Pulver oder Kapseln, oder zu flüssigen Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen verarbeitet werden. Beispiele solcher Zusätze schliessen Wirkstoffträger, wie Lactose, Mannit, Maisstärke und kristalline Zellulose; Bindemittel, wie Zellulosederivate, Gummi Arabicum und Gelatine; Sprengmittel, wie Carboxymethylcellulose-Ca; und Gleitmittel, wie Talkum und Magnesiumstearat, ein.
  • Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Injektion durch die Einbeziehung von Flüssigkeit, wie Wasser, Ethanol oder Glycerin, in einen flüssigen Zustand gebracht werden.
  • Die Dosis der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung oder von Salzen davon, die für die Prävention oder Behandlung vorgenannter Krankheiten benötigt wird, schwankt in Abhängigkeit von der Dosierungsform, Art der Verabreichung, Alter und pathologischen Bedingungen. Im Falle der oralen Verabreichung ist die Dosis typischerweise 1–1000 mg, bevorzugt 5–500 mg, pro Tag für einen Erwachsenen, wobei die Dosis bevorzugt auf zwei bis drei Einnahmen pro Tag aufgeteilt wird.
  • Wie im Folgenden beschrieben, weisen die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung oder die Salze davon starke Gastrin- und/oder CCK B-Rezeptor-Antagonismen genauso wie eine starke Unterdrückung der Absonderung von Magensäure auf, und sind daher nützlich für die Behandlung, Besserung und Prävention von Krankheiten und Störungen, in denen solche Eigenschaften gefordert sind, welche Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Gastritis, Refluxösophagitis, Pankreatitis, Zollinger-Ellison Syndrom, vakuolenbildende G-Zellen-Hyperplasie, basale Schleimhaut-Hyperplasie, Gallenblasenentzündung, Anfall von Gallenkolik, motorische Störungen der Speiseröhre, Darmirritationen, bestimmte Arten von Tumoren, Essstörungen, Beklemmungen, panische Verwirrung, Depression, Schizophrenie, Parkinsonsche Krankheit, tardive Dyskinesien, Gilles de la Tourette Syndrom, Drogenabhängigkeit und -Entziehungserscheinungen einschliessen; und die Einführung von Schmerzlinderung oder die Erleichterung der Einführung von Schmerzlinderung durch die Benutzung eines Opiates.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird als nächstes weiter durch Beispiele im Einzelnen beschrieben werden, was keine Einschränkung der Erfindung auf diese Beispiele darstellt.
  • Beispiele der Herstellung von Zwischenprodukten der Verbindung (I) sind als Bezugsbeispiele angeführt.
  • Bezugsbeispiel 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-benzyloxycaxbonylaminopropionsäure
  • 2-Amino-3-benzyloxycarbonylaminopropionsäure (4,6 g), die entsprechend einer bekannten Methode hergestellt worden war (Chem. Pharm. Bull., Bd. 7, 616 (1959)), wurde zu einer wässrigen Lösung (100 ml) von Natriumcarbonat (2,05 g) hinzugefügt. Di-tert-butyldicarbonat (4,68 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurden hierzu hinzugefügt und die entstandene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat gewaschen, und zu der wässrigen Schicht wurde 1 N Salzsäure hinzugefügt, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so 6,51 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 3.45~3.70 (2H, m), 4.20~4.42 (1H, m), 5.08 (2H, s) 5.50 (1H, brs), 5.73 (1H, brs), 7.32 (5H, s), 8.27 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-nitrophenyl)aminopropionsäure
  • 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-benzyloxycarbonylaminopropionsäure (1,06 g) wurden in Methanol (50 ml) gelöst. 10% Palladiumkohlenstoff (100 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde für zwei Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 540 mg 3-Amino-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäure zu erhalten, die dann in Ethanol (50 ml) gelöst wurden. Kaliumcarbonat (365 mg) und 2-Fluornitrobenzol (377 mg) wurden hierzu hinzugefügt, und die Mischung wurde für 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen. Der wässrigen Schicht wurde 1 N Salzsäure hinzugefügt, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so 530 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.44 (9H, s), 3.60~3.95 (2H, m), 4.50~4.70 (1H, m), 5.37 (1H, brs) 6.67~6.73 (1H, m), 6.96~7.03 (1H, m), 7.43~7.49 (1H, m), 8.13~8.19 (1H, m), 8.26 (1H, brs), 11.50 (1H, brs)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-nitrophenyl)aminopropionsäure (325 mg) wurden in Methanol (50 ml) aufgelöst. 10% Palladiumkohlenstoff (100 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde für eine Stunde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-aminophenyl)aminopropionsäure zu erhalten, die dann in Toluol (30 ml) suspendiert wurde, und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Falle am Rückfluss erhitzt, um das Wasser zu entfernen. Die erhaltene Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform: Methanol = 20:1) gereinigt. Diisopropylether wurde für die Kristallisation hinzugefügt, und die Mischung wurde filtriert um so 210 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 76%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.44 (9H, s), 3.39~3.47 (1H, m), 3.80~3.98 (2H, m), 4.44~4.55 (1H, m), 5.73 (1H, brs), 6.71~6.88 (3H, m), 6.97~7.03 (1H, m), 7.82 (1H, brs)
  • Bezugsbeispiel 2
  • Herstellung von 2-Oxo-benzyloxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2 g), das im Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, wurden in Chloroform (50 ml) gelöst. 4 N HCL-Dioxan-Lösung (20 ml) wurden hierzu hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C eine Stunde lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt war, wurden die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden in Wasser (50 ml) gelöst, und Benzyloxycarbonylchlorid (1,29 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde hierzu hinzugefügt. Die Mischung wurde in Eis gekühlt, und 1 N wässriges Natriumhydroxid (22 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Nach Abschluss der Reaktion wurde hierzu Ethylacetat hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Ethanol wurde zur Kristallisation hinzugefügt, um so 1,49 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.44 (1H, t), 3.81~4.02 (1H, m), 4.55~4.62 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.00 (1H, d), 6.72~6.89 (3H, m), 6.97~7.05 (1H, m), 7.62~7.39 (5H, m) 7.74 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 3
  • Herstellung von 2-Oxo-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1
  • Herstellung von N-(2-Nitrophenyl)-N-(2-cyanoethyl)anilin
  • Acrylonitril (210 ml) und 40% Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol (1,5 ml) wurden zu 2-Nitrodiphenylamin (100 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um so 47,7 g der Titelverbindung als einen roten Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.80 (2H, t), 4.08 (2H, t), 6.63 (2H, dq), 6.89 (1H, tt), 7.16~7.28 (2H, m), 7.40 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 7.68 (1H, dt), 7.87 (1H, dd)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[N-(2-Aminophenyl)-N-phenyl]aminopropionsäure
  • 10% Palladiumkohlenstoff (4,7 g) wurden zu in Ethanol (500 ml) suspendiertem N-(2-Nitrophenyl)-N-(2-cyanoethyl)anilin (47,1 g) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde bei Umgebungsdruck und Raumtemperatur für eine Stunde und 30 Minuten unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (400 ml) gelöst. Eine wässrige Lösung (700 ml) von Kaliumhydroxid (79,1 g) wurde hierzu hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde vier Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abschluss der Reaktion liess man die Reaktionsmischung abkühlen. Konzentrierte Salzsäure und 1 N Salzsäure wurden hierzu hinzugefügt, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 39,9 g der Titelverbindung als grauen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 88,5%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.40~2.56 (2H, m), 3.67~3.80 (2H, m), 4.69~5.02 (2H, br), 6.48~6.66 (4H, m), 6.79 (2H, dd), 6.90 (2H, dd), 6.98~7.15 (3H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 2-Oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • o-Xylol (1 Liter) wurde zu 3-[N-(2-Aminophenyl)-N-phenyl]aminopropionsäure (108,6 g) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Benutzung eines mit einem Dean-Stark-Wasserseparators ausgestatteten Rückflusskühlers am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 93,0 g der Titelverbindung als grauen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 92,1%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.67 (2H, t), 4.04 (2H, t), 6.76 (2H, d), 7.07 (1H, t), 7.15~7.28 (6H, m), 7.67 (1H, brs)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • In einem Argonstrom wurde 2-Oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (40,4 g) bei 0°C zu in reinem Tetrahydrofuran (500 ml) suspendiertem 60% Natriumhydrid (8,84 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 0°C eine Stunde lang gerührt, und Chlormethylmethylether (20,5 g) wurde hinzugefügt, gefolgt von eineinhalb Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Eiswasser wurde hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so 47,4 g der Titelverbindung als gelbes Öl zu erhalten (Ausbeute: 98,8%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.64 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.21 (2H, s), 6.79 (2H, d), 6.86 (1H, t), 7.15~7.28 (5H, m), 7.44~7.50 (1H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-hydroxyimino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Kalium-tert-butoxid (57,8 g) wurde zu 1-Methoxymethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (29,1 g) in reinem Toluol (1 Liter) bei 0°C hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 0°C 30 Minuten lang gerührt, und tert-Butylnitrit (31,9 g) wurde hinzugefügt, gefolgt von 18 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur. Eiswasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzu gefügt, um die Schichten zu trennen, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden gekoppelt, mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 25:1) gereinigt, um so 22,8 g der Titelverbindung als hellbraune ölige Substanz zu erhalten (Ausbeute: 71,1%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.42 und 3.44 (3H, beide s), 4.58 und 4.78 (1H, beide br.brs), 5.25 und 5.28 (2H, beide s), 6.787.00 (3H, m), 7.10~7.65 (6H, m), 7.91 (1H, brs)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-propylaminocarbonyloxyimino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Zu 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-hydroxyimino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (41,1 g) in reinem Tetrahydrofuran (500 ml) wurden n-Propylisocyanat (28,3 g) und Triethylamin (33,7 g) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde drei Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Isopropylether zerstossen und durch Filtration gesammelt, um so 33,4 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 63,3%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.90 (3H, t), 1.45~1.60 (2H, m), 3.10~3.23 (2H, m), 3.34 (3H, s), 4.20~5.10 (2H, m), 5.28 (2H, brs), 5.53~5.64 (1H, m), 6.80 (2H, d), 6.95 (1H, t), 7.12~7.33 (5H, m), 7.52 (1H, dd)
  • Schritt 7
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
  • 10% Palladiumkohlenstoff (2,0 g) wurden zu in Methanol (200 ml) suspendiertem 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-propylaminocarbonyloxyimino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (14,2 g) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für zwei Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so eine gelbe ölige Substanz zu erhalten. Die Substanz wurde in Äther aufgelöst, und 4 N Salzsäure-Dioxan (10 ml) wurden hinzugefügt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 8,28 g der Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten (Ausbeute 69,3%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.16 (3H, s), 4.21~4.49 (3H, m), 5.10 (2H, s), 6.80 (2H, d), 6.87 (1H, t), 7.15~7.27 (5H, m), 7.40~7.47 (1H, m), 8.99 (2H, br)
  • Schritt 8
  • Herstellung von 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
  • 25% Bromwasserstoffsäure-Essigsäure (150 ml) wurde zu 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid (12,2 g) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Äther wurde hinzugefügt, und der so ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, um so 2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinhydrobromid zu erhalten. Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, um eine Suspension zu erhalten. Benzylchloroformiat (6,23 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) und 1 N wässriges Natriumhydroxid (75 ml) wurde der eisgekühlten Suspension hinzugefügt, gefolgt von einer Stunde langem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Wasser wurde hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 9,6 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 67,9%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.69 (1H, dd), 4.32 (1H, dd), 4.65 (1H, dt), 5.09 (2H, s), 5.87 (1H, d), 6.72 (2H, d), 6.86 (1H, t), 7.08~7.40 (11H, m), 7.75 (1H, brs)
  • Bezugsbeispiel 4
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Kaliumcarbonat (6,91 g) wurde zu einer Lösung, die durch die Auflösung von 3-Amino-2-(tert-butoxycarbonyl)aminopropionsäure (5,11 g) und 4-Fluor-3-nitrotoluol (3,88 g) in Ethanol (100 ml) hergestellt worden war, hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen und filtrierte sie. Die filtrierte Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) gelöst, und mit Äther gewaschen. 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt, um den pH-Wert auf 3 einzustellen, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bis das Lösungsmittel verdampft war, um so 3-(2-Nitro-4-methyl)anilin-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäure zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.55~3.89 (2H, m), 4.45~4.63 (1H, m), 5.44 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.14 (1H, brs), 11.50 (1H, brs)
  • Die so erhaltene Verbindung wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (1 g) wurden hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde bei Umgebungsdruck für fünf Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Toluol wurde hinzugefügt, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 3-(2-Amino-4-methyl)anilin-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäure zu erhalten. Die Säure wurde in Toluol (100 ml) suspendiert, und die Suspension wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt, während das Wasser durch die Verwendung eines Dean-Stark-Kühlers entfernt wurde. Nach der Reaktion liess man das System abkühlen und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden mit Isopropylether gewaschen und an der Luft getrocknet, um so 1,66 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 40%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.36 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.25~3.32 (1H, m), 3.43~3.49 (1H, m), 4.07~4.18 (1H, m), 5.30 (1H, d), 6.70~6.76 (3H, m), 6.83 (1H, d), 9.61 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 5
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Die Prozedur des Bezugsbeispiels 4 wurde wiederholt, ausser dass 1,4-Difluor-2-nitrobenzol anstelle von 4-Fluor-3-nitrotoluol benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 3.40 (1H, t), 3.70 (1H, brs), 3.90 (1H, dd), 4.46~4.58 (1H, m), 5.64 (1H, brd), 6.66~6.77 (3H, m), 7.99 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 6
  • Herstellung von (+)-2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Die Prozedur der Schritte 1 bis 3 des Bezugsbeispiels 1 wurde unter Verwendung von (R)-3-Amino-2-benzyloxycarbonylaminopropionsäure ([α]D (C = 1.20, MeOH): +28.7°), die entsprechend einer bekannten Methode hergestellt worden war (Synthesis, 542 (1989) und Chem. Pharm. Bull., Bd. 7, 616 (1959)), wiederholt, um so die Titelverbindung zu erhalten (optische Reinheit: 96%ee, [α]D (C = 1.0, CHCl3): +5.9°).
  • Herstellungsbeispiele der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden als Beispiele 1 bis 176 beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (700 mg), das in Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (20 ml) suspendiert. Pyridin (237 mg) und Pivaloylchlorid (362 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt war, wurden die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, um so 650 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 71%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.88 (9H, s), 1.34 (9H, s), 3.39~3.59 (1H, m), 3.98~4.17 (1H, m), 4.30~4.58 (1H, m), 7.10~7.51 (5H, m), 10.02 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 60% Natriumhydrid (1,6 g) wurden in Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert. 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (7,23 g) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Nachfolgend wurde 2-Brom-2'-methylacetophenon (4,88 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Eiswasser wurde dem Rückstand hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 7,8 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 79%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.57 (3H, s), 4.05 (1H, dd), 4.27 (1H, t), 4.46 (1H, d), 4.48~4.63 (1H, m), 5.51 (1H, brs), 5.55 (1H, d), 7.24~7.77 (8H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4 N HCL-Dioxan-Lösung (5 ml) wurden zu 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (540 mg) in Ethanol (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung wurde dem Rückstand hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um so 411 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.64 (2H, brs), 2.58 (3H, s), 3.66~3.83 (2H, m), 4.26 (1H, t), 4.37 (1H, d), 5.68 (1H, d), 7.20~7.49 (7H, m), 7.76~7.82 (1H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (411 mg) wurde in Tetrahydrofuran gelöst. M-Tolylisocyanat (146 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 300 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.02 (1H, d), 4.35 (1H, d), 4.43 (1H, d), 4.75~4.95 (1H, m), 5.49 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.00~7.50 (11H, m), 7.66 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 527 (MH+)
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-2'-methylpropiophenon anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde. Nachfolgend wurden die Prozeduren von Schritt 3 und 4 ausgeführt, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.15 (9H, s), 1.31 (3H, d), 2.23 (3H, s), 2.47 (3H, s), 4.01~4.22 (2H, m), 4.62~4.71 (1H, m), 5.71 (1H, q), 6.15 (1H, d), 6.77~7.83 (13H, m)
    MS (FAB) m/z: 541 (MH+)
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl -1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Adamatylcarbonylchlorid (795 mg) und Pyridin (0,33 ml) wurden zu 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1 g) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang mit Hitze am Rückfluss erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt war, wurden die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, um so 1,58 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 99,8%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.20 1.84 (24H, m), 3.25~3.60 (1H, m), 4.02~4.17 (1H, m), 4.30~4.46 (1H, m), 7.10~7.35 (4H, m), 7.40~7.50 (1H, m), 9.98 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Zu in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) suspendierten 60% Natriumhydrid (128 mg) wurden 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylanno-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1 g) bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde 2-Brom-2'-methylacetophenon (375 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Eiswasser (50 ml) wurde dem Rückstand hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand wurde Ethanol zur Verfestigung und zum Sammeln durch Filtration hinzugefügt, um so 426 mg der Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten (Ausbeute: 46,6%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.44~1.91 (15H, m), 2.57 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 4.21 (1H, t), 4.41 (1H, d), 4.48~4.62 (1H, m), 5.49 (1H, d), 5.56 (1H, d), 7.21~7.51 (8H, m), 7.75~7.81 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 4 N HCL-Dioxan (5,0 ml) wurden zu 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (400 mg) in wasserfreiem Ethanol (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung wurde dem Rückstand hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin zu erhalten. Nachfolgend wurde diese Verbindung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und hierzu wurde m-Tolylisocyanat (0,10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Eine Lösungsmittelmischung aus Isopropylether und Ethanol wurde zur Verfestigung und zum Sammeln durch Filtration hinzugefügt, um so 426 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 93,1%).
    Schmelzpunkt: 263–265°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40~1.70 (9H, m), 1.80~1.93 (6H, m), 2.25 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.01 (1H, dd), 4.30 (1H, t), 4.43 (1H, d), 4.76~4.90 (1H, m), 5.57 (1H, d), 6.06 (1H, d), 6.78~7.50 (12H, m), 7.68~7.80 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 605 (MH)+
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das im Bezugsbeispiel 4 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.97 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.87 (1H, dd), 4.35 (1H, t), 4.43~4.50 (1H, m), 5.40 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.93 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.93 (1H, dd), 4.26 (1H, t), 4.45 (1H, d), 4.53~4.59 (1H, m), 5.49 (1H, d), 5.51 (1H, d), 7.04~7.15 (3H, m), 7.28~7.34 (2H, m), 7.42~7.48 (1H, m) 7.75~7.78 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.02 (9H, s), 1.66 (2H, br), 2.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.66~3.78 (2H, m), 4.19~4.28 (1H, m), 4.36 (1H, d), 5.65 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.07~7.12 (2H, m), 7.29~7.49 (3H, m), 7.81 (1H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 4 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 217,5–219,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.82 (1H, dd), 4.33 (1H, t), 4.41 (1H, d), 4.77~4.88 (1H, m), 5.47 (1H, d), 6.11 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.98~7.67 (11H, m)
    MS (FAB) m/z: 541 (MH+)
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.00 (9H, s), 1.41 (9H, s), 3.89 (1H, dd), 4.37 (1H, t), 4.45~4.52 (1H, m), 5.40 (1H, d), 6.68~6.92 (1H, m), 6.96~7.03 (1H, m), 7.22~7.27 (1H, m), 8.08 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 1.41 (9H, s), 2.57 (3H, s), 3.97 (1H, dd), 4.28 (1H, t), 4.42 (1H, d), 4.54~4.60 (1H, m), 5.50 (1H, d), 5.55 (1H, d), 6.99~7.07 (2H, m), 7.21~7.34 (3H, m), 7.42~7.49 (1H, m), 7.75~7.79 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-fluor-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.01 (1H, dd), 4.35 (1H, t), 4.40 (1H, d), 4.77~4.89 (1H, m), 5.51 (1H, d), 5.96 (1H, d), 6.80~7.71 (12H, m)
    MS (FAB) m/z: 545 (MH+)
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 1-(1-Isobutyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Isobutyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-Brom-2-methylpropan anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.94 (3H, d), 0.97 (3H, d), 1.07 (9H, s), 1.40 (9H, s), 1.97~2.12 (1H, m), 3.59~3.77 (2H, m), 3.87~3.96 (1H, m), 4.07~4.17 (1H, m), 4.33~4.45 (1H, m), 5.50 (1H, d), 7.15~7.44 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-Isobutyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-Isobutyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 151,5–152,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.93 (3H, d), 0.98 (3H, d), 1.08 (9H, s), 1.99~2.16 (1H, m), 2.29 (3H, s), 3.58 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.98 (1H, dd), 4.20 (1H, t), 4.62~4.75 (1H, m), 6.19 (1H, d), 6.85 (1H, d), 6.98~7.47 (8H, m)
    MS (FAB) m/z: 451 (MH+)
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 1-(1-Cyclopropylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Cyclopropylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Bromethylcyclopropylketon anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96~1.07 (11H, m), 1.17~1.24 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.98~2.06 (1H, m), 3.92 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.24 (1H, t), 4.44~4.52 (1H, m), 5.20 (1H, d), 5.47 (1H, d), 7.14~7.44 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-Cyclopropylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-Cyclopropylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 184–186°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.91~1.20 (13H, m), 2.07~2.17 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.06 (1H, d), 4.36 (1H, t), 4.70 4.81 (1H, m), 5.27 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.78 (1H, d), 7.03~7.50 (7H, m), 7.53 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 477 (MH+)
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-methoxymethylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxymethylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Methoxyacetylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 3.29 (3H, s), 3.52 (1H, d), 3.85 (1H, d), 3.86~3.93 (1H, m), 4.45~4.71 (2H, m), 5.55 (1H, brd), 7.17~7.44 (4H, m), 8.34 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxymethylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxymethylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 2.46 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.80 (1H, d), 3.89 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.57~4.64 (2H, m), 5.13 (2H, ABq), 5.49 (1H, d), 7.25~7.36 (5H, m), 7.39~7.48 (2H, m), 7.71~7.76 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-methoxymethylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxymethylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 250–252°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.27 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.80~3.92 (2H, m), 4.02 (1H, d), 4.64 (1H, t), 4.81~4.91 (1H, m), 4.96 (1H, d), 5.34 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.76 (1H, brs), 7.07~7.13 (2H, m), 7.25~7.75 (8H, m), 7.74 (1H, d), 8.18 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 515 (MH+)
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopropylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopropylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Cyclopropylcarbonylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.52~0.77 (2H, m), 0.88~1.00 (1H, m), 1.03~1.19 (2H, m), 1.41 (9H, s), 3.82~3.95 (1H, m), 4.43~4.65 (2H, m), 5.52 (1H, brd), 7.17~7.39 (4H, m), 8.38 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopropylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopropylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.58~0.75 (2H, m), 0.90~1.03 (1H, m), 1.13~1.35 (2H, m), 1.41 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.88 (1H, dd), 4.46 (1H, t), 4.50 (1H, d), 4.58~4.69 (1H, m), 5.11 (2H, ABq), 7.22~7.45 (7H, m), 7.74 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopropylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopropylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 207–209°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.57~0.78 (2H, m), 0.95~1.04 (1H, m), 1.12~1.36 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.91 (1H, dd), 4.57 (1H, t), 4.85~4.98 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.12 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.98~7.46 (11H, m), 7.70 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 511 (MH+)
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Brommethyl-tert-butylketon anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.01 (9H, s), 1.28 (9H, s), 1.39 (9H, s), 3.95 (1H, dd), 4.05 (1H, d), 4.21 (1H, t), 4.43~4.53 (1H, m), 5.23 (1H, d), 5.49 (1H, d), 7.08~7.43 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1 g) wurde in Chloroform (10 ml) gelöst, 4 N HCL-Dioxan (5 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung abgekühlt war, wurden die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Methylenchlorid extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um so 720 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 92%)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (340 mg) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, Triphosgen (228 mg) wurde hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (9,0 ml) in fünf Portionen geteilt und fünf Mal über 15 Minuten bei 0°C hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus dem 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das in Schritt 2 erhalten worden war, in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 870 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 79%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 1.26 (9H, s), 1.34 (3H, t), 3.94 (1H, dd), 4.09 (1H, d), 4.32 (2H, q), 4.36 (1H, t), 4.77~4.88 (1H, m), 5.32 (1H, d), 6.29 (1H, d), 7.11~7.52 (7H, m), 7.61 (1H, d), 7.92 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, die Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (191 mg) in Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und nach der Versauerung mit 1 N Salzsäure mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und mit Ethanol und Isopropylether rekristallisiert, um so 380 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 73%).
    Schmelzpunkt: 231–233°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06 (9H, s), 1.29 (9H, s), 4.06~4.18 (2H, m), 4.39 (1H, t), 4.67~4.78 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.13~8.32 (11H, m),
    MS (FAB) m/z: 523 (MH+)
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(4-chlorphenyl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-chlorphenyl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 4-Chlorbenzoylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 4.16~4.23 (1H, m), 4.35~4.49 (1H, m), 4.62~4.76 (1H, m), 5.54 (1H, brd), 6.76~7.27 (8H, m), 8.18 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-chlorphenyl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-chlorphenyl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.42 (9H, s), 2.55 (3H, s), 4.20 (1H, dd), 4.25~4.45 (1H, m), 4.64~4.79 (1H, m), 4.95 (lH, d), 5.39 (1H, d), 5.59 (1H, d), 6.72~7.50 (11H, m), 7.81 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(4-chlorphenyl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-chlorphenyl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 212–214°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.21 (3H, s), 2.47 (3H, s), 4.20 (1H, dd), 4.40~4.58 (1H, m), 4.90~5.10 (2H, m), 5.29 (1H, d), 6.26 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.95~7.50 (19H, m), 7.77 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 581 (MH+)
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Acetylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 1.80 (3H, s), 3.78~3.91 (1H, m), 4.43~4.68 (2H, m), 5.49 (1H, brs), 7.10~7.44 (4H, m), 8.05 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.90 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.84 (1H, dt), 4.59 (2H, d), 5.12 (2H, q), 5.49 (1H, d), 7.72~7.46 (7H, m), 7.72 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 215–217°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.94 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.37 (1H, dd), 4.72 (1H, t), 4.82~4.97 (2H, m), 5.38 (1H, d), 6.33 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.06~7.69 (12H, m),
    MS (FAB) m/z: 485 (MH+)
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 3 von Beispiel 4 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 1.35 (3H, t), 2.39 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.29~4.42 (4H, m), 4.80~4.87 (1H, m), 5.49 (1H, d), 6.26 (1H, d), 7.04~7.94 (12H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 246–248°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.08 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.56 (3H, s), 4.11 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 4.58 (1H, d), 4.76~4.86 (1H, m), 5.48 (1H, d), 7.06~7.74 (11H, m), 8.18 (1H, s), 8.35 (1H, d), 10.50 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 571 (MH+)
  • Schritt 3
  • Herstellung von (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und (–)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (5,60 g), das aus Schritt 3 von Beispiel 4 erhalten wurde, wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, (+)-Dibenzoyl-D-Weinsäuremonohydrat (4,43 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und mit Ethylacetat gewaschen, um so das Dibenzoylweinsäuresalz (4,24 g, Schmelzpunkt 167–168°C) zu erhalten. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden an anderer Stelle gelagert. Das Salz wurde in gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat suspendiert, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin zu erhalten.
    Optische Reinheit: 99%ee (der ee-Wert wurde mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie ermittelt)
    [α]D25 (C = 1, MeOH): +45,2°
  • Das oben genannte Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, und nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, mit Wasser und mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat (80 ml) gelöst und die Lösung nach der Zugabe von (–)-Dibenzoyl-D-Weinsäuremonohydrat (2,45 g) bei Raumtemperatur gerührt. So ausgefällte weisse Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen, um so das Dibenzoylweinsäuresalz (4,26 g, Schmelzpunkt 166–167°C) zu erhalten. Dieses Salz wurde in gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat suspendiert, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so (–)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin zu erhalten.
    Optische Reinheit: 99%ee (der ee-Wert wurde mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie ermittelt)
    [α]D25 (C = 1, MeOH): –45,5°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (+)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Isophtalsäuremonobenzylester (2,06 g) wurde in wasserfreiem 1,4-Dioxan (15 ml) gelöst, Diphenylphosphorylazid (2,43 g) und Triethylamin (0,97 g) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde bei 75–80°C zwei Stunden und 30 Minuten lang gerührt. Nach der Abkühlung wurde eine Lösung von (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,18 g) aus Schritt 3 in wasserfreiem 1,4-Dioxan (10 ml) tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde nach der Zugabe von gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 2,91 g (+)-1-[2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff als weisses Amorph zu erhalten (Ausbeute: 82,6%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s) 3.94 (1H, dd), 4.31~4.40 (2H, m), 4.82~4.86 (1H, m), 5.31 (2H, s), 5.39 (1H, d), 6.41 (1H, br), 7.02~7.41 (12H, m), 7.57~7.66 (3H, m), 7.74 (1H, br), 7.95 (1H, s)
  • Die oben genannte Verbindung wurde in Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (300 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde für zwei Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, Isopropylether wurde zur Kristallisation hinzugefügt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 2,05 g der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 1, MeOH): +21,7°
    Schmelzpunkt: 160–161°C (Zusammenziehung)
  • Schritt 5
  • Herstellung von (–)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 wurde wiederholt, ausser dass (–)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (c = 1, MeOH): –20,2°
    Schmelzpunkt: 160–161°C (Zusammenziehung)
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Cyclohexylcarbonylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.80~1.26 (2H, m), 1.35~1.69 (17H, m), 1.93~2.07 (1H, m), 3.78~3.85 (1H, m), 4.46~4.63 (2H, m), 5.42 (1H, brd), 7.15~7.42 (4H, m), 7.89 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.84~1.89 (19H, m), 2.05~2.22 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.84 (1H, dd), 4.54 (1H, t), 4.55~4.65 (1H, m), 4.82 (1H, d), 5.30 (1H, d), 5.49 (1H, d), 7.21~7.45 (7H, m), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 148–151°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.80~1.95 (10H, m), 2.10~2.25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.87 (1H, dd), 4.56 (1H, t), 4.80~5.00 (2H, m), 5.24 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.00~7.50 (11H, m), 7.68 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 553 (MH+)
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 1-[1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Brom-N-methyl-N-phenylacetamid (661 mg), 1 N wässriges Natriumhydrixid (10 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (77 mg) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (930 mg), das in Bezugsbeispiel 3 hergestellt wurde, in Toluol (25 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (125 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,09 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 82,6%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.34 (3H, s), 3.56 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.21 (1H, dd), 4.57~4.72 (2H, m), 5.07 (2H, s), 5.91 (1H, d), 6.69 (2H, d), 6.81 (1H, t), 7.10~7.50 (16H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 25% Wasserstoffbromidlösung in Essigsäure (10 ml) wurden zu 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,10 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Äther wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Wasser und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurden zu den Kristallen hinzugefügt, und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so 1,09 g der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (Ausbeute: 86,1%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.68 (2H, brs), 3.36 (3H, s), 3.52 (1H, dd), 3.64~3.82 (2H, m), 3.94 (1H, dd), 4.74 (1H, d), 6.69 (2H, d), 6.80 (1H, t), 7.10~7.52 (11H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (243 mg) wurde zu einer Lösung von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (500 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und die Lösung wurde nach Zugabe von 3-(Methylsulfonylaminocarbonyl)anilin (321 mg) und Triethylamin (0,21 ml) über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10:1) gereinigt, um so 240 mg der Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 242–244°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ:
    2.87 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.54 (1H, dd), 4.02 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.49 (1H, d), 4.50~4.64 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.71~6.83 (3H, m), 7.05~7.54 (15H, m), 7.83 (1H, t), 8.68 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1: 3346, 1653, 1593, 1549, 1497
    MS (FAB) m/z: 641 (MH)+
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Unter Argonatmosphäre wurde bei 0°C eine Lösung von 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,94 g), das in Bezugsbeispiel 3 hergestellt wurde, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) zu einer Suspension aus 60% Natriumhydrid (400 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Tert-Butylbromacetat (1,46 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde dieser Lösung hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (300 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Isopropylether wurde zur Pulverisierung zu dem Rückstand hinzugefügt, filtriert, und so 1,74 g der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten (Ausbeute: 69,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.44 (9H, s), 3.62 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.18~4.28 (1H, m), 4.57~4.70 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.74 (2H, d), 6.86 (1H, t), 7.14~7.38 (11H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 10% Palladiumkohlenstoff (150 mg) wurden zu einer Suspension aus 1-tertt-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,50 g) in Methanol (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde für vier Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 920 mg der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (Ausbeute: 83,5%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.48 (9H, s), 1.65 (2H, brs), 3.52~3.63 (1H, m), 3.68~3.77 (1H, m), 3.93~4.01 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.76 (1H, d), 6.75 (2H, d), 6.85 (1H, t), 7.14~7.30 (6H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.36 (9H, s), 2.95 (3H, s), 3.61 (1H, dd), 4.01 (1H, dd), 4.48~4.73 (3H, m), 6.60~6.92 (4H, m), 7.13~7.58 (10H, m), 7.81 (1H, brs), 8.96 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1: 3368, 1746, 1668, 1593
    MS (FAB) m/z: 612 (MH+)
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 1-[1-(2,2,2-Trifluor)ethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2,2,2-Trifluor)ethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Unter Argonatmosphäre wurden Kaliumcarbonat (464 mg) und 1-Iod-2,2,2-Trifluorethan (0,50 ml) einer Suspension von 2-Oxo-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (650 mg), das in Bezugsbeispiel 3 hergestellt wurde, in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei 85°C gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, und so 374 mg der Titelverbindung als weisser Feststoff erhalten (Ausbeute: 47,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.63 (1H, dd), 4.00~4.20 (2H, m), 4.53~4.71 (1H, m), 4.88~5.10 (3H, m), 5.79 (1H, d), 6.76 (2H, d), 6.90 (1H, t), 7.03~7.40 (11H, m)
    MS (EI) m/z: 469 (M+)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2,2,2-Trifluor)ethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 10% Palladiumkohlenstoff (48 mg) wurden einer Suspension aus 1-(2,2,2-Trifluor)ethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (480 mg) in Methanol (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde für zwei Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei 50°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft, um so 334 mg der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (Ausbeute: 97,7%).
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-(2,2,2-Trifluor)ethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,2,2-Trifluor)ethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.99 (3H, s), 3.60~3.75 (1H, m), 3.88~4.04 (1H, m), 4.47~4.68 (2H, m), 4.96~5.18 (1H, m), 6.63~6.90 (4H, m), 7.08~7.56 (9H, m), 7.69~7.85 (2H, m), 8.99 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 576 (MH)+
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-2'methylacetophenon anstelle von 2-Brom-N-methyl-N-phenylacetamid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.51 (3H, s), 3.64 (1H, dd), 4.26 (1H, dd), 4.65–4.75 (1H, m), 4.80 (1H, d), 5.09 (2H, s), 5.36 (1H, d), 5.91 (1H, d), 6.74 (2H, d), 6.87 (1H, t), 7.14–7.42 (14H, m), 7.74 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 17 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2,2,2-Trifluor)ethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 210–220°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.40 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.60 (1H, dd), 4.04 (1H, dd), 4.58–4.63 (1H, m), 5.17 (1H, d), 5.38 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.77–6.98 (3H, s), 7.15–7.58 (13H, m), 7.83 (1H, brs), 7.89 (1H, d), 8.99 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 626 (MH+)
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 1-(1-Methoxymethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid, das aus Schritt 7 des Bezugsbeispiels 3 erhalten wurde, anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 199–205°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.91 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.66 (1H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.52–4.57 (1H, m), 5.20 (1H, d), 5.30 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.76–6.87 (3H, m), 7.13–7.84 (11H, m), 8.96 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 576 (M + K)+
  • Beispiel 20
  • Herstellung von 1-[2-Oxo-5-(4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-chloracetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser das Chloracetylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 3.77 (2H, Abq), 3.90~3.96 (1H, m), 4.50–4.65 (2H, m), 5.58 (1H, brs), 7.16–7.52 (4H, m), 8.16 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[4-(1-methyl)piperazin]methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • N-methylpiperazin (612 mg), Kaliumcarbonat (845 mg) und Kaliumiodid (100 mg) wurden einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-chloracetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,16 g) in Aceton (100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das unlösliche Material durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Silikagel NH-DM1020, hergestellt durch Fujisilicia Co. Ltd., Chloroform : Methanol = 50:1) gereinigt, und so 2,35 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 92%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 2.16–2.50 (11H, m), 2.75 (1H, d), 2.90 (1H, d), 3.80–3.88 (1H, m), 4.48–4.65 (2H, m), 5.50 (1H, d), 7.13–7.43 (4H, m), 8.29 (1H, brs)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[2-Oxo-5-(4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[4-(1-methyl)piperazin]methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.00–2.25 (14H, m), 2.77 (1H, s), 3.55–3.70 (1H, m), 4.38~4.50 (2H, m), 6.62–6.75 (2H, m), 7.04–7.55 (8H, m), 8.70 (1H, s), 10.17 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 451 (MH+)
  • Beispiel 21
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[4-(1-methyl)piperazin]methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das in Schritt 2 von Beispiel 20 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.32–2.65 (11H, m), 2.97 (2H, ABq), 3.78–3,90 (1H, m), 4.51–4.63 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.49 (1H, d), 7.22–7.47 (7H, m), 7.73 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)methylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 245–247°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.20 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30–2.62 (11H, m), 2.93 (1H, d), 3.04 (1H, d), 3.88 (1H, dd), 4.70 (1H, t), 4.84–4.92 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.17 (1H, d), 6.21 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.00–7.67 (11H, m), 7.67 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 583 (MH+)
  • Beispiel 22
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Benzoylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 4.17 (1H, dd), 4.43 (1H, t), 4.63–4.73 (1H, m), 5.55 (1H, brd), 6.70–7.27 (9H, m), 8.16 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.42 (9H, s), 2.57 (3H, s), 4.21–4.49 (2H, m), 4.70–4.90 (2H, m), 5.47–5.69 (2H, m), 6.76–7.54 (12H, m), 7.83 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstaff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.19 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.21 (1H, dd), 4.42–4.60 (1H, m), 4.92 (1H, d), 4.92–5.10 (1H, m), 5.43 (1H, d), 6.34 (1H, d), 6.74–6.85 (2H, m), 6.90–7.08 (4H, m), 7.10–7.45 (11H, m), 7.79 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 547 (MH+)
  • Beispiel 23
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 2 von Beispiel 22 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 1.35 (3H, t), 2.39 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.29~4.42 (4H, m), 4.80~4.87 (1H, m), 5.49 (1H, d), 6.26 (1H, d), 7.04~7.94 (12H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-benzoyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.45 (3H, s), 2.92 (3H, m), 3.85–4.05 (1H, m), 4.20–4.40 (1H, m), 4.65~4.72 (1H, m), 5.20 (1H, d), 5.53 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.85–7.58 (16H, m), 7.83 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.93 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 654 (MH+)
  • Beispiel 24
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (832 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, Natriumbicarbonat (445 mg) und Benzylbromid (906 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde nach der Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert und die Kristalle wurden mit Isopropylether gewaschen, um so 980 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 86,9%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.37 (9H, s), 3.21 (1H, t), 3.45–3.52 (1H, m), 4.09 (1H, d), 4.44 (1H, d), 4.45–4.58 (1H, m), 5.44 (1H, brd), 6.98–7.31 (9H, m), 7.68 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.37 (9H, s), 2.54 (3H, s), 3.21 (1H, t), 3.43 (1H, t), 4.05 (1H, d), 4.40 (1H, d), 4.49–4.54 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.44 (1H, d), 5.48 (1H, brs), 7.03–7.43 (12H, m), 7.74 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 169–172°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.22 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 4.02 (1H, d), 4.38 (1H, d), 4.73–4.90 (1H, m), 5.37 (1H, d), 6.06 (1H, d), 6.75–7.40 (17H, m), 7.66 (1H, d)
    MS (FAB) m/z. 533 (MH+)
  • Beispiel 25
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 2 von Beispiel 24 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-benzyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.45 (3H, s), 3.03 (1H, s), 3.07–3.15 (1H, m), 3.30–3.36 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.39 (1H, d), 4.44–4.59 (1H, m), 4.99 (1H, d), 5.39 (1H, d), 6.56 (1H, d), 7.14–7.51 (16H, m), 7.78 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.78 (1H, s)
    MS (FAB) m/z. 640 (MH+)
  • Beispiel 26
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(N-cyclohexylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-cyclohexylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Cyclohexylisocyanat (363 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (800 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Tage lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan Ethylacetat = 1:1) gereinigt, und so 790 mg der Titelverbindung erhalten (Ausbeute: 68%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.80–2.02 (19H, m), 3.51–3.73 (1H, m), 3.80–4.07 (2H, m), 4.33–4.55 (2H, m), 5.43 (1H, brd), 7.15–7.37 (4H, m), 7.90 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-cyclohexylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-cyclohexylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.95–1.76 (17H, m), 1.81–1.99 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.57–3.77 (1H, m), 3.90 (1H, dd), 4.27 (1H, t), 4.49–4.61 (1H, m), 4.65 (1H, d), 5.02 (1H, d), 5.39–5.49 (2H, m), 7.20–7.44 (7H, m), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(N-cyclohexylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-cyclohexylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 117–119°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0,96–1.67 (8H, m), 1.82–1.96 (2H, m), 2.27 (1H, s), 2.37 (3H, s), 3.60–3.75 (1H, m), 3.94 (1H, dd), 4.36 (1H, t), 4.80–4.90 (2H, m), 4.96 (1H, d), 5.54 (1H, d), 6.27 (1H, d), 6.81 (1H, brs), 7.04–7.44 (10H, m), 7.64 (1H, s), 7.69 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 568 (MH+)
  • Beispiel 27
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass N,N-Dimethylcarbamoylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 2.52 (6H, s), 3.69 (1H, t), 4.17 (1H, dd), 4.47–4.58 (1H, m), 5.38 (1H, d), 7.08–7.13 (2H, m), 7.22~7.29 (2H, m), 7.90 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 2.54 (3H, s), 2.59 (6H, s), 3.62~3.71 (1H, m), 4.17–4.24 (1H, m), 4.55–4.66 (2H, m), 5.38–5.48 (2H, m), 7.08–7.46 (7H, m), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 207–209°C
    H-NMR (CDCl3) δ:
    2.21 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.61 (6H, s), 3.79 (1H, t), 4.19 (1H, dd), 4.68 (1H, d), 4.88–4.96 (1H, m), 5.43 (1H, d), 6.24 (1H, d), 6.71–7.76 (13H, m)
    MS (FAB) m/z: 514 (MH+)
  • Beispiel 28
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopentylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Cyclopentylcarbonylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24–1.47 (11H, m), 1.53–1.78 (5H, m), 1.82–1.97 (1H, m), 2.32–2.43 (1H, m), 3.80–3.87 (1H, m), 4.50–4.66 (2H, m), 5.42 (1H, brd), 7.14–7.41 (4H, m), 7.72 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.26–1.98 (17H, m), 2.44–2.59 (4H, m), 3.77–3.92 (1H, m), 4.55–4.66 (2H, m), 4.87 (1H, d), 5.24 (1H, d), 5.50 (1H, d), 7.22–7.45 (7H, m), 7.74 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopentylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodia zepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 186–188°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.28–1.56 (2H, m), 1.58–2.94 (6H, m), 2.26 (1H, s), 2.44 (3H, s), 2.54 (1H, t), 3.88 (1H, dd), 4.63 (1H, t), 4.84–4.95 (1H, m), 4.96 (1H, d), 5.18 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.02–7.48 (11H, m), 7.68 (1H, d)
    MS (FAB ) m/z: 539 (MH+)
  • Beispiel 29
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Isobutyrylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.87 (1H, d), 1.08 (1H, d), 1.41 (9H, s), 2.32 (1H, q), 3.78–3.87 (1H, m), 4.47–4.70 (2H, m), 5.43 (1H, d), 7.13–7.45 (4H, m), 7.62 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.99 (3H, d), 1.13 (3H, d), 2.46 (1H, q), 2.52 (3H, s), 3.86 (1H, dd), 4.26–4.64 (2H, m), 4.74 (1H, d), 5.35 (1H, d), 5.51 (1H, d), 7.23–7.49 (7H, m), 7.74 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 174,5–175,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (3H, d), 1.15 (3H, d), 2.26 (3H, s), 2.42–2.54 (4H, m), 3.90 (1H, dd), 4.63 (1H, dd), 4.79 (1H, d), 4.81–4.95 (1H, m), 5.31 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.00–7.45 (11H, m), 7.67 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 513 (MH+)
  • Beispiel 30
  • Herstellung von 3-[3-[1-[N-Phenyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[N-Phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-N-phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)acetamid anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.89 (9H, s), 1.39 (9H, s), 3.53–3.97 (5H, m), 4.09–4.31 (2H, m), 4.42–4.70 (4H, m), 5.54 (1H, d), 7.14–7.49 (14H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-[N-Phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[N-Phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.92 (9H, s), 1.33 (3H, t), 3.50–3.77 (4H, m), 3.91 (1H, dd), 4.16–4.48 (6H, m), 4.68–4.87 (2H, m), 6.41 (1H, d), 7.16–7.60 (18H, m), 7.95 (1H, s)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-(1-[N-Phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • 1-([N-Phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (1,01 g) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, Lithiumhydroxid (294 mg) in Wasser (30 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und mit 1 N Salzsäure versauert. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 770 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 79%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.94 (9H, s), 3.64–3.72 (3H, m), 3.83–3.92 (1H, m), 4.06–4.20 (2H, m), 4.34 (1H, t), 4.45–4.72 (4H, m), 7.22–7.73 (18H, m), 8.21 (1H, s), 8.33 (1H, d), 10.50 (1H, brs)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-[N-Phenyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 3-[3-(1-[N-Phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure (770 mg) wurde in Ethanol gelöst (50 ml), 10% Palladiumkohlenstoff (100 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 580 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 87%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.95 (9H, s), 3.71–4.12 (7H, m), 4.30–4.79 (3H, m), 7.03 (1H, d), 7.21–7.75 (13H, m), 8.10 (2H, brs)
    MS (FAB) m/z: 602 (MH+)
  • Beispiel 31
  • Herstellung von 3-[3-[1-[N-(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-N-(1-benzylpiperidin-4-yl)acetamid anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.97 (9H, s), 1.42 (9H, s), 1.44–1.59 (2H, m), 1.91–1.97 (2H, m), 2.05–2.19 (2H, m), 2.74–2.83 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.76 (1H, d), 3.77–3.89 (2H, m), 4.25–4.46 (2H, m), 4.92 (1H, d), 5.35 (1H, d), 6.35 (1H, d), 7.18–7,49 (9H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[N-(Piperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Ammoniumformat (1,92 g) und 10% Palladiumkohlenstoff (300 mg) wurden zu einer Lösung von 1-[N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,0 g) in Ethanol (100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 30:1) gereinigt, um so 1,1 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 62%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.98 (9H, s), 1.31–1.44 (11H, m), 1.59 (1H, brs), 1.86–2.00 (2H, m), 2.63–2.74 (2H, m), 3.01–3.12 (2H, m), 3.76–3.93 (3H, m), 4.32 (1H, t), 4.39–4.73 (1H, m), 4.91 (1H, d), 5.42C (1H, d), 6.37 (1H, d), 7.21–7.35 (2H, m), 7.42–7.52 (2H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-[N-(Piperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) wurden in einer Lösungsmittelmischung aus Acetonitril und Methanol (1:1) gelöst, 37% Formalin (2 ml) und Natriumcyanborhydrid (377 mg) wurden hinzugefügt, Essigsäure (1 ml) wurde hierzu tropfenweise hinzugefügt und die Mischung bei 50°C eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um so 640 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 52%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.98 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.43–1.58 (2H, m), 1.84–1.97 (2H, m), 2.03–2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.66–2.78 (2H, m), 3.78 (1H, d), 3.79–3.88 (2H, m), 4.30 (1H, t), 4.38–4.57 (1H, m), 4.89 (1H, d), 5.41 (1H, d), 6.32 (1H, d), 7.19–7.35 (2H, m), 7.41–7.55 (2H-, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoffhydrochlorid
  • Schritt 2 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so 1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin zu erhalten.
  • Diphenylphosphorylazid (391 mg) und Triethylamin (152 mg) wurden zu einer Lösung von Isophtalsäuremonobenzylester (364 mg) in Dioxan (50 ml) hinzugefügt, die Mischung wurde bei 80°C gerührt bis die Blasenbildung beendet war. Nach der Abkühlung der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (490 mg) in Dioxan (10 ml) hinzugegeben und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Methylenchlorid wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Lauge gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 5:1) gereinigt, und 4 N HCl-Dioxan wurde zu dem Rückstand auf eine dem allgemeinen Stand der Technik entsprechende Art hinzugefügt, um so 300 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.01 (9H, s), 1.45~2.19 (6H, m), 2.26 (2H, s), 2.73–2.85 (2H, m), 3.75–3.90 (2H, m), 3.93 (1H, dd), 4.39 (1H, t), 4.68–4.75 (1H, m), 5.07 (1H, d), 5.33 (2H, s), 6.28 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.24–7.95 (13H, m), 8.31 (1H, s)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-[N-(1-methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • 10% Palladiumkohlenstoff (100 mg) wurden einer Lösung von 1-[1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoffhydrochlorid (300 mg) in Ethanol (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei 50°C eine Stunde lang gerührt. Die Reaktonsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Ethanol wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so die Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 92%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.92 (9H, s), 1.65–2.05 (4H, m), 2.70 (3H, s), 2.91–3.52 (4H, m), 3.66 (1H, dd), 3.73–4.03 (2H, m), 4.22 (1H, t), 4.35–4.49 (1H, m), 4.67 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.27–7.61 (7H, m), 7.99 (1H, t), 8.34 (1H, d), 9.16 (1H, s), 10.40 (1H, brs), 12.50 (1H, brs)
    MS (FAB ) m/z: 579 (MH+)
  • Beispiel 32
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 252–255°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.26 (9H, s), 2.24 (3H, s), 3.95 (1H, dd), 4.31 (1H, t), 4.08 (1H, d), 4.70–4.87 (1H, m), 5.27 (1H, d), 6.10 (1H, d), 6.73–6.82 (2H, m), 6.92–7.18 (4H, m), 7.22–7.48 (1H, m)
    MS (FAB) m/z: 493 (MH)+
  • Beispiel 33
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido)phenylthioessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass Brommethyl-tert-butylketon anstelle von 2-Brom-N-methyl-N-phenylacetamid benutzt wurde, um so 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.26 (9H, s), 3.62 (1H, dd), 4.14–4.43 (2H, m), 4.56–4.74 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.14 (1H, d), 5.80–5.95 (1H, m), 6.77 (2H, d), 6.86 (1H, t), 7.06–7.46 (11H, m)
  • Die Titelverbindung wurde in ähnlicher Weise wie bei Schritt 2 von Beispiel 17 erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.28 (9H, s), 1.67 (2H, brs), 3.51 (1H, dd), 3.77 (1H, dd), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 5.26 (1H, d), 6.77 (2H, d), 6.85 (1H, t), 7.05–7.30 (6H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff
  • Triphosgen (138 mg) wurde unter Kühlung mit Eis zu einer Lösung von Ethyl-3-aminophenylthioacetat (262 mg) in Tetrahydrofuran (0,50 ml) hinzugefügt, Triethylamin (0,55 ml) wurde in fünf Portionen a 0,11 ml über 15 Minuten hinzugefügt. Nachdem die Reaktionsmischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (500 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugefügt, dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 330 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.20 (3H, t), 1.24 (9H, s), 3.62 (2H, s), 3.65–3.76 (1H, m), 4.14 (2H, q), 4.15–4.21 (1H, m), 4.45 (1H, d), 4.84–4.95 (1H, m), 5.11 (1H, d), 6.29 (1H, d), 6.76–6.87 (3H, m), 6.96–7.45 (11H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylthioessigsäure
  • Eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (104 mg) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff (290 mg) in Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde hinzugefügt und danach mit 1 N Salzsäure angesäuert.
  • Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 260 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 94%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24 (9H, s), 3.62 (2H, s), 3.70 (1H, dd), 4.16 (1H, dd), 4.43 (1H, d), 4.85–4.93 (1H, m), 5.10 (1H, d), 5.50 (1H, brs), 6.65 (1H, d), 6.75–7.33 (13H, m), 7.39 (1H, s)
    MS (FAB ) m/z: 561 (MH+)
  • Beispiel 34
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylsulfinylessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylsulfinylphenyl)harnstoff
  • 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff (460 mg), das aus Schritt 2 des Beispiels 33 erhalten wurde, wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, m-Chlorperbenzoesäure (170 mg) wurden unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:2) gereinigt, um so 320 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 68%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.58 und 1.70 (3H, beide t), 1.25 (9H, s), 3.70–3.89 (3H, m), 4.10 (1H, q), 4.11 (1H, q), 4.15–4.23 (1H, m), 4.45 (1H, dd), 4.83–4.94 (1H, m), 5.16 (1H, d), 6.65–6.88 (4H, m), 7.13–7.35 (8H, m), 7.54–7.59 (1H, m), 7.67–7.73 (1H, m), 7.90 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylsulfinylessigsäure
  • Schritt 3 von Beispiel 33 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylsulfinylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 3.54–3.79 (3H, m), 3.96–4.05 (1H, m), 4.53–4.63 (1H, m), 4.75 (1H, d), 5.11 (1H, d), 6.77–6.89 (4H, m), 7.11–7.49 (10H, m), 7.77 (1H, s), 9.29 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 599 (MH+)
  • Beispiel 35
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenoxyessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 33 wurde wiederholt, ausser dass Ethyl-3-aminophenoxyacetat anstelle von Ethyl-3-aminophenylthioacetat verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24 (9H, s), 1.27 (3H, t), 3.67 (1H, dd), 4.18–4.23 (1H, m), 4.24 (2H, q), 4.42 (1H, d), 4.55 (2H, s), 4.83–4.91 (1H, m), 5.12 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.57 (1H, dd), 6.76–6.92 (5H, m), 7.03–7.23 (8H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenoxyessigsäure
  • Schritt 3 von Beispiel 33 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethoxyphenyl)harnstoff anstelle von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.22 (9H, s), 3.67 (1H, dd), 4.29 (1H, dd), 4.35 (1H, d), 4.62 (2H, s), 4.85–4.94 (1H, m), 5.14 (1H, d), 6.45–6.94 (6H, m), 7.11~7.24 (8H, m), 7.39–7.45 (1H, m), 7.57 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 545 (MH+)
  • Beispiel 36
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylaminophenyl)harnstoff.
  • 3-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-metylamin)phenylisocyanat (209 mg) wurden unter Kühlung mit Eis zu einer Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (350 mg), das aus Schritt 1 in Beispiel 33 erhalten wurde, in Methylenchlorid (10 ml) hinzugefügt, und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus n-Hexan und Ethylacetat rekristallisiert, um so 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-N-tert-Butoxycarbonyl-N-methylaminophenyl)harnstoff zu erhalten.
  • Diese Verbindung wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst, Trifluoressigsäure (5 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand wurde aus Ethanol rekristallisiert, um so 300 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 73%).
    Schmelzpunkt: 224–225°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.22 (9H, s), 2.77 (3H, s), 3.64 (1H, dd), 3.70 (1H, brs), 4.25 (1H, dd), 4.41 (1H, d), 4.83–4.92 (1H, m), 5.08 (1H, d), 6.20–6.30 (2H, m), 6.43–6.49 (1H, m), 6.67–7.25 (12H, m)
    MS (FAB) m/z: 522 (M + Na)+
  • Beispiel 37
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 2 von Beispiel 1 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. In ähnlicher Weise wie bei Schritt 3 von Beispiel 10 und nachfolgend Schritt 4 von Beispiel 10 wurde dann die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.08 (9H, s), 2.55 (3H, s), 4.16 (1H, dd), 4.44 (1H, t), 4.59 (1H, d), 4.75–4.87 (1H, m), 5.51 (1H, d), 7.24–7.59 (11H, m), 7.66–7.75 (2H, m), 8.16–8.37 (2H, m)
    MS (FAB) m/z: 557 (MH)+
  • Beispiel 38
  • Herstellung von 1-(1-Phenyl-2-oxo-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylaminophenyl)harnstoff.
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,38 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, IodoBenzol (1,36 g), Kupfermehl (286 mg), Kupferiodid (446 mg) und Kaliumcarbonat (622 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 150°C gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,0 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.43–3.52 (2H, m), 3.99–4.10 (1H, m), 4.73–4.83 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.88 (1H, d), 6.80–7.39 (14H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (300 mg) wurde in Methylenchlorid (107 mg) gelöst, Pyridin (79 mg) und 4-(N,N-Dimethyl)aminopyridin (1 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Silikgelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 300 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 85%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.08 (3H, d), 1.19 (3H, d), 2.57 (1H, q), 3.85 (1H, dd), 4.72 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.78 (1H, d), 6.98–7.42 (14H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-Phenyl-2-oxo-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylaminophenyl)harnstoff.
  • 10% Palladiumkohlenstoff (30 mg) wurde einer Lösung von 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (290 mg) in Ethanol (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde für 2 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, m-Tolylisocyanat (85 mg) wurde zu der Lösung hinzugefügt, und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die erhaltene Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 150 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 52%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.07 (3H, d), 1.20 (3H, d), 2.28 (3H, s), 2.54–2.63 (1H, m), 3.88 (1H, dd), 4.64 (1H, t), 4.95–5.02 (1H, m), 6.06 (1H, d), 6.80–7.42 (14H, m)
    MS (FAB) m/z: 457 (MH+)
  • Beispiel 39
  • Herstellung von 1-(1-Phenyl-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylaminophenyl)harnstoff.
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 38 wurde wiederholt, ausser dass Cyclohexylcarbonylchlorid anstelle von Isobutyrylchlorid verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.95–1.30 (2H, m), 1.43–1.88 (8H, m), 2.16–2.28 (1H, m), 3.83 (1H, dd), 4.53 (1H, t), 4.60–4.74 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.77 (1H, d), 7.01–7.41 (14H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-Phenyl-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylaminophenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 von Beispiel 38 wurde wiederholt, ausser dass 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 165–168°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.95–1.95 (10H, m), 2.10–2.23 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.62 (1H, dd), 4.40–4.70 (2H, m), 6.72 (1H, d), 6.78 (1H, d), 7.00–7.60 (12H, m), 8.68 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 497 (MH+)
  • Beispiel 40
  • Herstellung von 1-[1-(N-tert-Butylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(N-tert-Butylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass N-tert-Butyl-2-iodacetamid anstelle von 2-Brom-N-methyl-N-phenylacetamid verwendet wurde, nachfolgend wurde entsprechend Schritt 2 von Beispiel 15 vorgegangen, um in ähnlicher Weise die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.07 (9H, s), 1.67 (2H, brs), 3.52–3.75 (2H, m), 3.95 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.54 (1H, d), 6.16 (1H, brs), 6.81 (1H, d), 6.90 (1H, t), 7.17–7.41 (6H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(N-tertt-Butylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(N-tert-Butylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.20 (9H, s), 2.87 (3H, s), 3.25–3.66 (1H, m), 3.93–4.05 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (1H, d), 4.50–4.65 (1H, m), 6.64 (1H, d), 6.76–6.88 (3H, m), 7.12–7.58 (11H, m), 7.78 (1H, brs), 8.94 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1: 3346, 2969
    MS (FAB) m/z: 607 (MH)+
  • Beispiel 41
  • Herstellung von 1-[1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (930 mg) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) einer Suspension aus 60% Natriumhydrid (192 mg) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Bromacetaldehyddiethylacetal (946 mg) in wasserfeiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) dieser Lösung hinzugefügt wurde, wurde die resultierende Mischung über Nacht bei einer Innentemperatur von 70–75°C gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfeiem Na-triumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um so 468 mg der Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06 (3H, t), 1.14 (3H, t), 3.40–4.20 (8H, m), 4.47–4.62 (1H, m), 4.80 (1H, t), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, d), 6.74 (2H, d), 6.85 (1H, t), 7.10–7.40 (10H, m), 7.56 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 16 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06 (3H, t), 1.16 (3H, t), 3.40–4.00 (9H, m), 4.83 (1H, t), 6.77 (2H, d), 6.84 (1H, t), 7.14–7.40 (7H, m), 7.55 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.91 (3H, t), 0.98 (3H, t), 3.00 (3H, s), 3.20–3.67 (5H, m), 3.80 (1H, dd), 3.87–4.00 (1H, m), 4.09 (1H, dd), 4.43–4.67 (2H, m), 6.65 (1H, d), 6.70–6.90 (3H, m), 7.10–7.40 (7H, m), 7.40–7.73 (3H, m), 7.83 (1H, brs), 8.98 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1 3337, 1651
    MS (FAB) m/z: 648 (M + K)+
  • Beispiel 42
  • Herstellung von 3-[3-(Methylsulfonylaminocarbonylphenyl)ureido]-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl-essigsäure
  • Trifluoressigsäure (0,32 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff der in Beispiel 16 erhalten worden war, in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Methylenchlorid (30 ml) und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und separierten in eine organische und eine wässrige Schicht. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Isopropyl wurde dem Rückstand zur Trituration zugefügt und filtriert, um so 226 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    3.34 (3H, s), 3.55–3.69 (1H, m), 3.95–4.08 (1H, m), 4.47–4.65 (3H, m), 6.73–6.88 (4H, m), 7.10–7.62 (9H, m), 7.91 (1H, brs), 9.13 (1H, brs), 12.04 (1H, br), 12.83 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3364, 1654, 1593, 1559
    MS (FAB) m/z: 552 (MH)+
  • Beispiel 43
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • m-Tolylisocyanat (34 mg) wurden zu einer Lösung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (90 mg), das aus Schritt 2 von Beispiel 18 erhalten wurde, in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um so 100 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 83%).
    Schmelzpunkt: 196,5–197,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.19 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.68 (1H, dd), 4.23 (1H, dd), 4.92 (1H, d), 4.93–5.02 (1H, m), 5.31 (1H, d), 6.50 (1H, d), 6.72–7.66 (18H, m)
    MS (FAB) m/z: 519 (MH+)
  • Beispiel 44
  • Herstellung von 1-[1-(N-Phenyl-N-methylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Methyliodid (1,4 ml) und Natriumbicarbonat (630 mg) zu wurden einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (700 mg) in Methanol (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde zwei Tage lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Wasser wurde hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50:1) gereinigt, um so 585 mg der Titelverbindung als braunes amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 66,9%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 2.81 (3H, s), 3.29–3.42 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 4.37–4.50 (1H, m), 5.46–5.60 (1H, m), 6,90–7.22 (4H, m), 7.52 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(N-Phenyl-N-methylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Brom-N-methyl-N-phenylacetamid (602 mg), 1 N wässriges Natriumhydrixid (10 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (58 mg) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (832 mg) in Toluol (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 553 mg der Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten (Ausbeute: 71,6%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.38 (9H, s), 2.69 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 3.35 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.62 (1H, d), 4.36–4.49 (1H, m), 4.73 (1H, d), 5.55–5.66 (1H, m), 6.93–7.48 (9H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(N-Phenyl-N-methylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4 N HCL-Dioxan-Lösung (5 ml) wurden zu einer Suspension von 1-(N-Phenyl-N-methylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzo diazepin (550 mg) in Ethanol (25 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und Methylenchlorid wurde dem Rückstand hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 414 mg der Titelverbindung als amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 97,7%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.62 (2H, brs), 2,69 (3H, s), 3.07–3.30 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.46–3.69 (2H, m), 4.83 (1H, d), 6.96–7.48 (9H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(N-Phenyl-N-methylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(N-Phenyl-N-methylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.69 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.24 (3H, s), 3.32 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.40 (1H, ddd), 4.58 (1H, d), 6.36 (1H, d), 7.03–7.52 (14H, m), 7.80 (1H, t), 8.68 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1: 3368, 1654, 1559, 1541, 1499
    MS (FAB) m/z: 579 (MH)+
  • Beispiel 45
  • Herstellung von 1-[1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das im Bezugsbeispiel 4 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.97 (9H, s), 3.94 (1H, dd), 4.38 (1H, t), 4.45–4.58 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.70 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.24–7.45 (8H, m), 7.92 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und Bromacetaldehyddiethylacetal anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 1.24 (3H, t), 1.25 (3H, t), 3,24 (1H, dd), 3.50–3.90 (5H, M), 4.23–4.32 (2H, m), 4.45–4.49 (1H, m), 4.96 (1H, dd), 5.06 (2H, s), 5.68 (1H, d), 7.17–7.47 (8H, m), 7.91 (1H, dd)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 38 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Phenyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-isobutyryl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 167–169°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.22 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.30 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 3.48–3.96 (5H, m), 4.32 (1H, t), 4.42 (1H, dd), 4.64–4.76 (1H, m), 4.94 (1H, dd), 6.16 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.06–7.53 (7H, m), 7.94 (1H, dd)
    MS (FAB) m/z: 465 (M-OC2H5)+
  • Beispiel 46
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 1 von Beispiel 33 erhalten wurde, anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 229–233°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 2.97 (3H, s), 3.50–3.66 (1H, m), 3.90–4.11 (1H, m), 4.50–4.65 (1H, m), 4.76 (1H, d), 5.12 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.73–6.88 (3H, m), 7.09–7.34 (7H, m), 7.42~7.59 (2H, m), 7.81 (1H, brs), 8.97 (1H, brs), 12.07 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 592 (MH)+
  • Beispiel 47
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-methylsulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methylsulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass Methansulfonylchlorid anstelle von 1-Adamantylcarbonylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.34 (9H, s), 3.02 (3H, s), 3.77–3.87 (1H, m), 4.07–4.28 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.21–7.31 (2H, m), 7.38–7.48 (2H, m), 10.00 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methylsulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methylsulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 2.55 (3H, s), 3.03 (3H, s), 4.00–4.23 (2H, m), 4.53–4.69 (2H, m), 5.48 (1H, d), 5.59 (1H, d), 7.22–7.55 (7H, m), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-methylsulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methylsulfonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 209–211°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.26 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.10–4.25 (2H, m), 4.62 (1H, d), 4.80–4.93 (1H, m), 5.49 (1H, d), 6.08 (1H, d), 6.73–7.74 (13H, m)
    MS (FAB) m/z: 521 (MH)+
  • Beispiel 48
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(pyridin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(pyridin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass 2-Pyridylcarbonylchlorid anstelle von 1-Adamantylcarbonylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.37 (9H, s), 3.75 (1H, dd), 4.22–4.37 (1H, m), 4.59 (1H, t), 6.80–6.88 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.13–7.28 (2H, m), 7.30–7.43 (2H, m), 7.71 (1H, dt), 9.19 (1H, d), 10.12 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(pyridin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(pyridin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.42 (9H, s), 2.59 (3H, s), 4.10–4.23 (1H, m), 4.47 (1H, t), 4.61 (1H, d), 4.69–4.85 (1H, m), 5.60–5.74 (2H, m), 6.76 (1H, d), 6.90–7.00 (1H, m), 7.08–7.48 (6H, m), 7.58–7.72 (2H, m), 7.82 (1H, d), 8.14 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(pyridin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(pyridin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 238–240°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.26 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.20 (1H, dd), 4.56 (1H, t), 4.67 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.15 (1H, d), 6.73–7.87 (16H, m), 8.15 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 548 (MH)+
  • Beispiel 49
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-methoxycarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass Methylchlorformat anstelle von 1-Adamantylcarbonylchlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.34 (9H, s), 3.45~3.75 (4H, m), 4.05–4.42 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.16–7.28 (2H, m), 7.30–7.40 (2H, m), 9.89 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(adamantyl-1-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.33 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.50–3.76 (4H, m), 4.17–4.53 (2H, m), 5.04–5.25 (2H, m), 7.26–7.52 (8H, m), 7.80–7.90 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-methoxycarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 3 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ:
    2.21 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.81 (1H, dd), 4.12 (1H, dd), 4.54 (1H, ddd), 5.04 (1H, d), 5.14 (1H, d), 6.50 (1H, d), 6.71 (1H, m), 7.00~7.18 (3H, m), 7.24–7.48 (7H, m), 7.74–7.81 (1H, m), 8.48 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 501 (MH)+
  • Beispiel 50
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4 N HCl-Dioxan (10 ml) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g), das in Schritt 1 von Beispiel 14 erhalten wurde, in Ethanol (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-Lösung wurde dem Rückstand hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, eine Lösung von Natriumcarbonat (274 mg) in Wasser (10 ml) und eine Lösung von Benzylchlorformat (440 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Diese Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Isopropylether wurde dem erhaltenen Feststoff zum Zerreiben zugefügt und filtriert, um so 890 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 82,0%).
    1H-NMR(CDCl3) δ:
    0.75–2.05 (11H, m), 3.80–3.89 (1H, m), 4.51–4.67 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.69 (1H, br), 7.14–7.47 (9H, m), 7.75 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (800 mg) wurde unter Kühlung mit Eis zu einer Suspension aus 60% Natriumhydrid (152 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Danach wurde tert-Butylbromacetat (390 mg) hinzugefügt und bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde dem Rückstand hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Mischung wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 640 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 63%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.98 (9H, s), 1.50 (9H, s), 3.84 (1H, d), 3.91 (1H, dd), 4.27 (1H, t), 4.46–4.56 (1H, m), 4.78 (1H, d), 5.05 (2H, s), 5.74 (1H, d), 721–7.48 (9H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 16 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.90–2.20 (20H, m), 2.29 (3H, s), 3.85 (1H, dd), 4.03 (1H, d), 4.51 (1H, t), 4.71–4.92 (2H, m), 6.19 (1H, d), 6.82 (1H, brs), 7.06–7.55 (7H, m), 7.61 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 4 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 217,5–219,5°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.90–2.20 (20H, m), 2.29 (3H, s), 3.85 (1H, dd), 4.03 (1H, d), 4.51 (1H, t), 4.71–4.92 (2H, m), 6.19 (1H, d), 6.82 (1H, brs), 7.06–7.55 (7H, m), 7.61 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 535 (MH+)
  • Beispiel 51
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 2 von Beispiel 10 erhalten wurde, anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 216–220°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.93 (9H, S), 1.20 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.68 (1H, dd), 4.19 (1H, t), 4.41 (1H, d), 4.37–4.51 (lH, m), 5.17 (1H, d), 6.50–6.62 (1H, m), 7.12–7.26 (2H, m), 7.36–7.58 (6H, m), 7.77 (1H, brs), 8.85 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 600 (MH)+
  • Beispiel 52
  • Herstellung von 1-[1-(N,N-Dimethyl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-N-methyl-N-phenylacetamid anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.01 (9H, s), 1.39 (9H, s), 3.05 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.83 (1H, d), 3.90–4.03 (1H, m), 4.21 (1H, t), 4.41–4.56 (1H, m), 5.14 (1H, d), 5.55 (1H, d), 7.17–7.51 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 252–254°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.90 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.35 (1H, t), 4.76 (1H, ddd), 5.16 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.97–7.50 (8H, m)
    MS (FAB) m/z: 480 (MH)+
  • Beispiel 53
  • Herstellung von 1-[1-(1-Pyrrolidin-1-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-Pynolidin-1-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-Bromacetylpyrrolidin anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.01 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.82–2.12 (4H, m), 3.36–3.72 (4H, m), 3.77 (1H, d), 3.89–4.00 (1H, m), 4.21 (1H, t), 4.40–4.54 (1H, m), 5.01 (1H, d), 5.47–5.58 (1H, m), 7.16–7.45 (3H, m), 7.59 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(1-Pyrrolidin-1-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff.
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-Pyrrolidin-1-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 246–248°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (9H, s), 1.80–2.08 (4H, m), 2.24 (3H, s), 3.36–3.70 (4H, m), 3.85 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.35 (1H, 1), 4.76 (1H, ddd), 5.03 (1H, d), 6.08 (1H, d), 6.78 (1H, m), 6.98–7.61 (8H, m)
    MS (FAB) m/z: 506 (MH)+
  • Beispiel 54
  • Herstellung von 1-(1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylcarbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Benzyloxycarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass Benzylbromacetat anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.98 (9H, s), 1.40 (9H, s), 3.91 (1H, dd), 4.02 (1H, d), 4.24 (1H, t), 4.41–4.56 (1H, m), 4.91 (1H, d), 5.26 (2H, s), 5.48 (1H, d), 7.20–7.44 (9H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-1-yl-essigsäure
  • 10% Palladiumkohlenstoff (300 mg) wurden zu einer Suspension von 1-Benzyloxycarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (3,0 g) in Methanol (100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Isopropylether wurde zur Zerreiben zu dem Rückstand hinzugefügt und filtriert, um so 2,46 g der Titelverbindung als blassgelbes Pulver zu erhalten (Ausbeute: 99,6%)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.92 (9H, s), 1.34 (9H, s), 3.47 (1H, dd), 4.00–4.24 (2H, m), 4.38 (1H, t), 4.52 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.34–7.58 (4H, m), 12.0–13.0 (1H, br)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylcarbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4-Dimethylaminopyridin (426 mg), 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid (728 mg) und N,N,N'-Trimethylethylendiamin (419 mg) wurden zu einer Suspension von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-1-yl-essigsäure (1,01 g) in wasserfreiem Methylenchlorid (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Ethylacetat (100 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10:1) gereinigt, Äther wurde zur Zerreiben zu dem Rückstand hinzugefügt, und so 383 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver erhalten.
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylcarbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylcarbamoylmethyl]-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 246–248°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.01 und 1.02 (9H, beide s), 2.23 und 2.25 (9H, beide s), 2.33–2.58 (2H, m), 2.99 und 3.09 (3H, beide s), 3.21–3.54 (2H, m), 3.84–4.16 (2H, m), 4.26–4.40 (1H, m), 4.69–4.82 (1H, m), 5.14 und 5.18 (1H, beide d), 6.12 (1H, d), 6.72–7.49 (9H, m)
    MS (FAB) m/z: 537 (MW
  • Beispiel 55
  • Herstellung von 1-[1-(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 54 wurde wiederholt, ausser dass 1-Methylpiperazin anstelle von N,N,N'-Trimethylethylendiamin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in den Schritten 3 und 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 233–234°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 2.19–2.52 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.36–3.80 (4H, m), 3.88 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.36 (1H, t), 4.79 (1H, dt), 5.19 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.73–7.46 (9H, m)
    MS (FAB) m/z: 535 (MH)+
  • Beispiel 56
  • Herstellung von Natrium-(+)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoat
  • Schritt 1
  • Herstellung von (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • (+)-Dibenzoylweinsäure (5,19 g) wurde unter Schütteln zu einer Lösung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (5,48 g), das aus Schritt 3 von Beispiel 1 erhalten wurde, in Ethylacetat (150 ml) hinzugefügt, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde zu den Kristallen hinzugefügt, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um so rohes (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin zu erhalten. Diese rohe Verbindung wurde erneut in Ethylacetat (150 ml) gelöst, (+)-Dibenzoylweinsäure (2,60 g) wurde unter Schütteln hinzugefügt und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde zu diesen Kristallen hinzugefügt, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um so 2,55 g der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 0,60, CHCl3): +84,3°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (–)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde zu dem aus Schritt 1 erhaltenen Filtrat hinzugefügt, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft, (–)-Dibenzoylweinsäure wurde zu dem erhaltenen Rückstand hinzugefügt, um in ähnlicher Weise wie in Schritt 1 so 2,44 g der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 1,00, CHCl3): –84,0°
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Diphenylphosphorylazid (1,183 g) und Triethylamin (455 mg) wurden zu einer Lösung von Isophtalsäuremonobenzylester (1,073 g) in Dioxan (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 80°C gerührt, bis die Blasenbildung beendet war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,023 g) wurde zu dieser Reaktionsmischung hinzugefügt und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Methylenchlorid wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,61 g der Titelverbindung zu erhalten. (Ausbeute: 93,7%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.01 (9H, s), 2.47 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.38 (1H, t), 3.39 (1H, d), 4.77–4.89 (1H, m), 5.32 (2H, s), 5.50 (1H, d), 6.32 (1H, d), 7.12–7.46 (13H, m), 7.57–7.67 (4H, m), 7.92 (1H, t)
  • Schritt 4
  • Herstellung von Natrium-(+)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoat
  • 10% Palladiumkohlenstoff (200 mg) wurden zu einer Lösung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (1,4 g), der in Schritt 3 erhalten wurde, in Ethanol (50 ml) hinzugefügt, und unter Wasserstoffatmosphäre 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 1,04 g (+)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure zu erhalten (Ausbeute: 86%).
    [α]D20 (C = 0,45, CHCl3): +15,8°
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.09 (9H, s), 2.55 (3H, s), 4.12 (1H, dd), 4.45 (1H, t), 4.59 (1H, d), 4.77–4.89 (1H, m), 5.51 (1H, d), 7.17–7.75 (13H, m), 8.18–8.38 (2H, m)
  • Weiterhin wurde die so erhaltene Verbindung durch eine dem allgemeinen Stand der Technik entsprechende Methode in das Natriumsalz davon umgewandelt, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 210–212°C
  • Beispiel 57
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(4-hydroxy-2-oxo-5H-thiolen-3-yl)carbonylphenyl]harnstoff
  • 2-Chlor-1,3-dimethylimidazolinchlorid (355 mg) wurde zu einer Lösung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure (780 mg) in Methylenchlorid (20 ml) hinzugefügt, bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, Thiotetronsäure (198 mg) und Triethylamin (425 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 1 N Salzsäure wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und trennte sich in eine organische und eine wässrige Schicht, die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde gekoppelt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, und aus dem Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Ethanol rekristallisiert, um so 660 mg der Titelverbindung als hell pfirsichfarbenen Feststoff zu erhalten (Ausbeute: 72,0%)
    Schmelzpunkt: 206–208°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.07 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.91 (1H, dd), 4.18 (2H, d), 4.44 (1H, t), 4.48 (1H, d), 4.86–5.03 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.54 (1H, t), 6.73 (1H, d), 7.13–7.58 (11H, m), 7.73 (1H, d), 8.02 (1H, t)
    MS (FAB) m/z: 655 (MH)+
  • Beispiel 58
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(4-hydroxy-2-oxo-5H-oxolen-3-yl)carbonylphenyl]harnstoff
  • Beispiel 57 wurde wiederholt, ausser dass Tetronsäure anstelle von Thiotetronsäure verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 208–209°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.96 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.72 (1H, dd), 4.29 (1H, t), 4.45–4.60 (1H, m), 4.90 (2H, d), 5.16 (2H, d), 5.47 (2H, d), 6.13 (1H, t), 6.77 (1H, d), 7.30–7.67 (10H, m), 7.97 (1H, d), 8.21 (1H, brs), 9.21 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 639 (MH)+
  • Beispiel 59
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(N,N-dimethylamino)phenyl]harnstoff
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (244 mg) wurden zu einer Lösung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (393 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, N,N-Dimethyl-m-phenylendiamindihydrochlorid (335 mg) und Triethylamin (0,67 ml) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, aufgetretenes unlösliches Material wurde entfernt und durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt. Ethanol wurde dem Rückstand zur Kri stallisation hinzugefügt und filtriert, um so 224 mg der Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten (Ausbeute: 40,3%).
    Schmelzpunkt: 219–221°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 2.53 (3H, s), 2.91 (6H, S), 4.04 (1H, dd), 4.31 (1H, t), 4.44 (1H, d), 4.76~4.89 (1H, m), 5.49 (1H, d), 6.03 (1H, d), 6.40–6.52 (2H, m), 6.66 (1H, brs), 6.76–6.83 (1H, m), 7.11 (1H, t), 7.20–7.47 (7H, m), 7.69 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 556 (MH)+
  • Beispiel 60
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(piperidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(benzyloxycarbonyl)piperidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Isobutylchlorformat (983 mg) und N-Methylmorpholin (728 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von (N-Benzyloxycarbonyl)pipecolinsäure (1,90 g) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (50 ml) hinzugefügt, und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung kühlte ab, Methylenchlorid wurde hinzugefügt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Lösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 802 mg der Titelverbindung als farbloses Amorph zu erhalten (Ausbeute: 42,6%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.10–2.10 (15H, m), 3.00–4.20 (3H, m), 4.35–4.75 (3H, m), 4.82–4.95 (1H, m), 5.04–5.18 (1H, m), 5.33–5.53 (1H, m), 6.60–7.80 (9H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(benzyloxycarbonyl)piperidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(benzyloxycarbonyl)piperidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.20–2.20 (15H, m), 2.50–2.60 (3H, m), 3.10–5.60 (11H, m), 6.60–7.90 (13H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(piperidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 4 N HCl-Dioxan (10 ml) wurden zu einer Lösung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(benzyloxycarbonyl)piperidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (845 mg) in Ethanol (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, m-Tolylisocyanat (0,18 ml) wurden der Lösung hinzugefügt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, Isopropylether wurde zur Zerreiben hinzugefügt und durch Filtration gesammelt. 25% Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Lösung (10 ml) wurden der Sammlung hinzugefügt, dann wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und Äther zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. So hervorgebrachter Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft und durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt und getrennt in den ersten Eluenten, der Verbindung A war, und den zweiten Eluenten, der Verbindung B war.
  • Ethanol wurde zu (A) hinzugefügt und verfestigte sich, um so 22 mg der Titelverbindung (A') zu bilden. Ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Ethanol wurde zu (B) hinzugefügt und verfestigte sich, um so 42 mg der Titelverbindung (B') zu bilden.
  • Physikalisch-chemische Daten von (A')
    • Schmelzpunkt: 207–210°C (Zersetzung)
    • 1H-NMR (DMSO-d6, 25°C) δ: 1.00–1.80 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.70–3.40 (3H, m), 3.53–3.65 (1H, m), 4.38–4.60 (2H, m), 4.96 (1H, d), 5.42 (1H, d), 6.66–6.80 (2H, m), 7.03–7.20/2H, m), 7.30–7.62 (8H, m), 7.93 (1H, d), 8.71 (1H, s), 8.86 (1H, s)
    • MS (FAB) mz: 554 (MH)+
  • Physikalisch-chemische Daten von (B')
    • Schmelzpunkt: 202–204°C (Zersetzung)
    • 1H-NMR (DMSO-d6, 25°C) δ: 1.00–1.73 (6H, m), 2.90–3.40 (3H, m), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.66 (1H, dd), 4.32 (1H, t), 4.48–4.64 (1H, m), 5.23 (1H, d), 5.34 (1H, d), 6.64–6.77 (2H, m), 7.03–7.19 (3H, m), 7.29–7.68 (8H, m), 7.95 (1H, d), 8.72 (1H, brs)
    • MS (FAB) m/z: 554 (MH)+
  • Beispiel 61
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(tetrazol-5-yl)phenyl]harnstoff
  • Triethylamin (0,44 ml) wurde zu einer Suspension von 5-(3-Aminophenyl)tetrazolhydrochlorid (das entsprechend der internationalen Veröffentlichung WO93/17011 hergestellt worden war) (316 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt. Nach-dem sie auf 0°C gekühlt worden war, wurde Triphosgen (157 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Triethylamin (0,22 ml) auf den pH-Wert 8 eingestellt. Danach wurde sie zurück auf Raum-temperatur gebracht, 30 Minuten lang gerührt, und der Reaktionsmischung wurde 1-(2-Toluoylme-thyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das in Schritt 3 von Beispiel 1 erhalten wurde, in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (20 ml) wurde der resultierenden Mischung hinzugefügt, 10% Essigsäure wurde hinzugefügt und trennte sich in organische Schicht und wässrige Schicht. Nachdem die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 5:1) gereinigt, dem Rückstand ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Ethanol zur Zerreiben hinzugefügt und durch Filtration gesammelt, um so 443 mg der Titelverbindung als weisses Pulver zu erhalten (Ausbeute: 63,6%)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.96 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.73 (1H, dd), 4.30 (1H, t), 4.48–4.62 (1H, m), 4.92 (1H, d), 5.47 (1H, d), 6.78 (1H, d), 7.32–7.62 (11H, m), 7.98 (1H, d), 8.10 (1H, brs), 9.09 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 581 (MH)+
  • Beispiel 62
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazolin-3-yl)phenyl]harnstoff
  • Beispiel 61 wurde wiederholt, ausser dass 3-(3-Aminophenyl)-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazolinhydrochlorid (hergestellt entsprechend der japanischen Patentveröffentlichung (Kohyo)Hei. 7-504908) anstelle von 5-(3-Aminophenyl)tetrazolhydrochlorid verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 179–182°C
    H-NMR (CDCl3) δ:
    1.10 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.86 (1H, dd), 4.52 (1H, t), 4.56 (1H, d), 5.04–5.20 (1H, m), 5.75 (1H, d), 6.62 (1H, brs), 6.87 (1H, d), 7.0–7.54 (11H, m), 7.78 (1H, dd), 10.75 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 597 (MH)+
  • Beispiel 63
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(N-hydroxycarbamoyl)phenyl]harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(N-benzyloxycarbamoyl)phenyl]harnstoff
  • Triethylamin (0,28 ml) wurde bei 0°C zu einer Suspension von o-Benzylhydroxylaminhydrochlorid (319 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) hinzugefügt, 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure (557 mg), das in Beispiel 37 erhalten wurde, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminpropylcarbodiimidhydrochlorid (383 mg), und Triethylamin (0,56 ml) wurden hinzugefügt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Methylenchlorid (50 ml) hinzugefügt, nacheinander mit 1 N Salzsäure und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 420 mg der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten (Ausbeute: 63,5%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.09 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.86 (1H, dd), 4.46 (1H, t), 4.55 (1H, d), 4.95 (2H, ABq), 5.02–5.14 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.93 (1H, t), 7.02 (1H, brs), 7.11–7.47 (15H, m), 7.76 (1H, d), 10.10 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(N-hydroxycarbamoyl)phenyl]harnstoff
  • Schritt 5 von Beispiel 31 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(N-benzyloxycarbamoyl)phenyl]harnstoff anstelle von 1-[1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoffhydrochlorid verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 192–196°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.95 (9H, s), 2.45 (3, s), 3.71 (1H, dd), 4.27 (1H, t), 4.44–4.60 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.71 (1H, d), 7.20–7.61 (10H, m), 7.70 (1H, brs), 7.97 (1H, d), 8.95 (2H, brs), 11.09 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 572 (MH)+
  • Beispiel 64
  • Herstellung von N-[3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoyl]glycin
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(N-ethoxycarbonylmethyl)carbamoylphenyl]harnstoff
  • Schritt 1 von Beispiel 63 wurde wiederholt, ausser dass Glycinethylester anstelle von o-Benrylhydroxylaminhydrochlorid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.08 (9H, s), 1.27 (3H, t), 2.40 (3H, s), 3.88 (1H, d), 4.03 (1H, dd), 4.14–4.28 (3H, m), 4.42 (1H, t), 4.54 (1H, d), 4.90–5.05 (1H, m), 5.64 (1H, d), 6.56 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.20–7.52 (12H, m), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von N-[3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoyl]glycin
  • Lithiumhydroxid (151 mg) in Wasser (10 ml) wurden zu einer Lösung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(N-ethoxycarbonylmethyl)carbamoylphenyl]harnstoff (465 mg) in Methanol (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 1 N Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Methanol wurde zu der erhaltenen Verbindung hinzugefügt, verfestigt und durch Filtration gesammelt, um so 320 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 72,4%).
    Schmelzpunkt: 180–187°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.50–5.00 (1H, br), 3.77–3.89 (1H, m), 3.95–4.16 (2H, m), 4.47 (1H, t), 4.61 (1H, d), 4.69–4.95 (1H, m), 5.49 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.05 (1H, t), 7.17–7.52 (11H, m), 7.58–7.82 (2H, m)
    MS (FAB) m/z: 614 (MH)+
  • Beispiel 65
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 3-Aminobenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat und 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 3 von Beispiel 1 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 201–207°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 2.49 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.39 (1H, t), 4.42 (1H, d), 4.87 (1H, d), 5.54 (1H, d), 6.30 (1H, d), 7.16–7.69 (12H, m), 7.93–7.99 (1H, m)
    MS (FAB) m/z: 571 (MH)+
  • Beispiel 66
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(piperidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(1-benzyloxycarbonylpiperidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(benzyloxycarbonyl)piperidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 2 von Beispiel 60 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, nachfolgend entsprechend Schritt 3 von Beispiel 56 verfahren wurde, um so die Verbindung zu erhalten. Die Verbindung wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid Ethylacetat = 20:1) gereinigt und getrennt in 1,26 g des ersten Eluenten, der die gelbe ölige Titelverbindung A und 0,93 g des zweiten Eluenten, der die gelbe ölige Titelverbindung B war.
  • Physikalisch-chemische Daten von (A)
    • 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ: 1.20~2.10 (6H, m), 2.45 (3H, s), 3.00–3.20 (1H, m), 3.70–3.88 (2H, m), 4.34 (1H, t), 4.47–4.65 (2H, m), 4.67–4.83 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.32 (2H, s), 6.54 (1H, d), 7.15–7.62 (20H, m), 7.71 (1H, d), 8.00 (1H, t), 8.91 (1H, brs)
  • Physikalisch-chemische Daten von (B)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20–1.80 (6H, m), 2.48 (3H, s), 3.40–3.68 (1H, m), 3.80–4.20 (2H, m), 4.40–4.60 (2H, m), 4.70–5.25 (4H, m), 5.30 (2H, s), 5.35–5.60 (1H, m), 6.22 (1H, d), 6.78 (1H, br), 7.05–7.83 (21H, m), 7.94 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(piperidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Verbindung (B) (860 mg), die aus Schritt 1 erhalten wurde, wurde in Methanol (20 ml) gelöst, Palladiumhydroxid (86 mg) und 1 N Salzsäure wurden hinzugefügt, und dann unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert worden war, wurde Toluol hinzugefügt und azeotrop destilliert. Ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Methanol wurde zu der erhaltenen Verbindung hinzugefügt, verfestigt und durch Filtration gesammelt, um so 600 mg der Titelverbindung (B1) zu erhalten (Ausbeute: 91,3%).
    Schmelzpunkt: 221–226°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.00–1.85 (6H, m), 2.70–4.00 (4H, m), 4.36 (1H, t), 4.54–4.68 (1H, m), 5.11 (1H, d), 5.39 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.28–8.05 (12H, m), 8.74 (1H, br), 9.31 (1H, brs), 9.48 (1H, br), 12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 584 (MH)+
  • Weiterhin wurde die gleiche Prozedur mit der Verbindung (A) durchgeführt, um so die Titelverbindung (A1) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 221–226°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.00–2.30 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.80–3.60 (3H, m), 3.68–3.85 (1H, m), 4.48–4.68 (2H, m), 5.31 (1H, d), 5.58 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.28–7.75 (10H, m), 7.85–8.04 (2H, m), 8.70–9.30 (1H, m), 12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 584 (MH)+
  • Beispiel 67
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(pyrrolidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 60 wurde wiederholt, ausser dass (N-Benzyloxycarbonyl)prolin anstelle von (N-Benzyloxycarbonyl)pipecolinsäure benutzt wurde. Das resultierende Produkt wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 1,68 g des ersten Eluenten, der die farblose ölige Titelverbindung (A) war, und 1,34 g des zweiten Eluenten, der die farblose feste Titelverbindung (B) war.
  • Physikalisch-chemische Daten von (A)
    • 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ: 1.37 (9H, m), 1.65–2.15 (4H, m), 3.30–3.47 (2H, m), 3.50–4.04 (2H, m), 4.15–4.30 (1H, m), 4.46–4.70 (1H, m), 4.92–5.12 (2H, m), 6.68 (1H, d), 7.18–7.48 (9H, m), 9.65 (1H, brs)
  • Physikalisch-chemische Daten von (A)
    • 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ: 1.34 (9H, s), 1.45–1.90 (4H, m), 3.28–3.60 (2H, m), 4.08–4.26 (2H, m), 4.50–4.68 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.60–6.72 (1H, m), 6.80~7.50 (9H, m), 9.76 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass die Titelverbindung (A), die aus Schritt 1 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung (A1) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.70–2.30 (4H, m), 2.61 (3H, s), 3.36–3.50 (1H, m), 3.56–3.68 (1H, m), 3.80–3.98 (2H, m), 4.47 (1H, d), 4.55–4.72 (2H, m), 4.95 (1H, d), 5.15 (1H, d), 5.63 (1H, d), 5.86 (1H, d), 7.06~7.50 (12H, m), 7.84 (1H, d)
  • Weiterhin wurde die Titelverbindung (B1) erhalten, indem die Verbindung (B), die aus dem Schritt 1 erhalten wurde, in ähnlicher Weise wie oben benutzt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.34 (9H, s), 1.50–1.95 (4H, m), 2.42 (3H, s), 3.26–3.62 (3H, m), 4.12–4.40 (2H, m), 4.47–4.64 (1H, m), 4.78~5.00 (1H, m), 5.08 (2H, d), 5.37 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.04–7.16 (1H, m), 7.22–7.60 (10H, m), 7.73 (1H, d), 7.93 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-[(N-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 aus Beispiel 1o wurde wiederholt, ausser dass die Titelverbindung (A1), die aus Schritt 2 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie Schritt 3 von Beispiel 56 verfahren, um so die Titelverbindung (A2) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ:
    1.70–2.13 (4H, m), 2.45 (3H, s), 3.36–3.49 (2H, m), 3.64–4.12 (2H, m), 4.30–4.70 (3H, m), 4.92–5.10 (2H, m), 5.32 (2H, s), 5.40–5.70 (1H, br), 6.56 (1H, d), 7.20–7.80 (21H, m), 8.00 (1H, brs), 8.90 (1H, brs)
  • Weiterhin wurde die Titelverbindung (B2) erhalten, indem die Verbindung (B1), die aus dem Schritt 2 erhalten wurde, in ähnlicher Weise wie oben benutzt wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.53–1.95 (4H, m), 2.44 (3H, s), 3.25–3.77 (3H, m), 4.17–4.65 (3H, m), 4.86~5.13 (3H, m), 5.32 (2H, s), 5.47 (1H, d), 6.72 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.28–7.63 (17H, m), 7.75 (1H, d), 7.93–8.00 (1H, m), 8.03–8.07 (1H, m), 9.11 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(pyrrolidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 5 aus Beispiel 31 wurde wiederholt, ausser dass Verbindung (A2), die in Schritt 3 erhalten wurde, anstelle von 1-[1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoffhydrochlorid verwendet wurde, um so die Titelverbindung (A3) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 225–230°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.75–2.40 (5H, m), 2.44 (3H, s), 3.05–3.50 (1H, m), 3.66–3.83 (2H, m), 4.53~4.73 (2H, m), 5.27 (1H, d), 5.36 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.28–7.74 (10H, m), 7.90–8.05 (2H, m), 8.83 (1H, br), 9.24 (1H, brs), 9.48 (1H, br), 12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 570 (MH)+
  • Weiterhin wurde die Titelverbindung (B3) erhalten, indem die Verbindung (B2), die aus dem Schritt 2 erhalten wurde, in ähnlicher Weise wie oben benutzt wurde.
    Schmelzpunkt: 219–224°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.43–1.91 (4H, m), 2.43 (3H, s), 3.10–3.20 (2H, m), 3.84 (1H, dd), 4.27 (1H, t), 4.42 (1H, t), 4.56–4.70 (1H, m), 5.07 (1H, d), 5.42 (1H, d), 6.92 (1H, d), 7.27–7.78 (10H, m), 7.91–8.04 (2H, m), 9.00–10.00 (3H, br), 11.50–12.50 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 570 (MH)+
  • Beispiel 68
  • Herstellung von 1-[1-[N-(Tetrazol-5-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-[N-(Tetrazol-5-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-Benzyloxycarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 1 von Beispiel 54 erhalten wurde, anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 136–140°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.00 (9H, s), 2.30 (3H, s), 3.91 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.34 (1H, t), 4.65–4.78 (1H, m), 5.03 (1H, d), 5.21 (2H, s), 6.06 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.04–7.47 (13H, m)
    MS (FAB) m/z: 543 (MH)+
  • Schritt 2
  • Herstellung von [3-(3-methylphenyl)ureido-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-1-yl]essigsäure
  • Schritt 4 aus Beispiel 30 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-[N-(Tetrazol-5-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff anstelle von 1-([N-Phenyl-N-(2-benzyloxyethyl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-carboxyphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.98 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.85 (1H, dd), 4.35 (2H, dd), 4.53 (1H, t), 4.70–4.84 (1H, m), 6.33–6.45 (1H, m), 6.72–6.82 (1H, m), 7.00–7.16 (3H, m), 7.23–7.36 (4H, m), 7.40–7.50 (1H, m), 7.80 (1H, brs)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-[N-(Tetrazol-5-yl)carbamoylmethyl]-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • 5-Aminotetrazol (104 mg) und 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropylcarbodiimidhydrochlorid (194 mg) wurden zu einer Suspension von [3-(3-methylphenyl)ureido-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-1-yl]essigsäure (360 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) hin zugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10:1) gereinigt, ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Methanol wurde hinzugefügt, verfestigt und durch Filtration gesammelt, um so 115 mg der Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.97 (9H, s), 2.21 (1H, s), 3.71 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.20 (1H, dd), 4.50 (1H, ddd), 5.08 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.66–6.73 (1H, m), 7.00–7.17 (3H, m), 7.33–7.58 (4H, m), 8.53 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 558 (M + K)+
  • Beispiel 69
  • Herstellung von 3-[3-(1-Phenacyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Phenacyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Bromacetophenon anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 1.40 (9H, s), 3.98 (1H, dd), 4.27 (1H, dd), 4.56 (1H, d), 4.56–4.61 (1H, m), 5.52 (1H, d), 5.74 (1H, d), 7.22–7.43 (4H, m), 7.49~7.55 (2H, m), 7.61–7.67 (1H, m), 8.01~8.05 (2H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-Phenacyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-Phenacyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06 (9H, s), 1.35 (3H, t), 3.98 (1H, dd), 4.29~4.43 (1H, m), 4.59 (1H, d), 4.88 (1H, ddd), 5.75 (1H, d), 6.22 (1H, d), 7.20–7.66 (11H, m), 7.91 (1H, s), 7.98 (2H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-(1-Phenacyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-Phenacyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.10 (9H, s), 4.17 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 4.67 (1H, d), 4.80–4.84 (1H, m), 5.71 (1H, d), 7.23–8.33 (16H, m)
    MS (FAB) m/z: 543 (MH)+
  • Beispiel 70
  • Herstellung von (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Diphenylphosphorylazid (1,1 g) und Triethylamin (0,62 ml) wurden zu einer Lösung von Isophtalsäuremonobenzylester (762 mg) in Dioxan (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 60°C Innentemperatur 20 Minuten lang und bei 80°C Innentemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (723 mg), das in Schritt 1 von Beispiel 33 erhalten wurde, in Dioxan (5 ml) wurde zu dieser Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Chloroform wurde zu dem resultierenden Rückstand hinzugefügt, und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Ethylacetat wurde zur Zerreiben hinzugefügt, um so 674 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten. (Ausbeute: 54%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.22 (9H, s), 3.77 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 4.50 (1H, d), 4.85–4.95 (1H, m), 5.07 (1H, d), 5.32 (2H, s), 6.26 (1H, d), 6.76–7.67 (18H, m), 7.93 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Methanol (20 ml) und 10% Palladiumkohlenstoff (68 mg) wurden zu 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (635 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei 50°C zwei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 N wässrigem Natriumhydroxid gelöst, mit Wasser gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Ethylacetat wurde zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 144 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 237°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.29 (9H, s), 3.72 (1H, dd), 4.32 (1H, d), 4.43 (1H, dd), 4.81–4.90 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.13–8.41 (13H, m), 7.50 (1H, d), 8.29 (1H, s), 10.71–10.77 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 515 (MH)+
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-(2-tert-butoxycarbonylamin-3-phenylpropionyl)amin]-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (3,62 g) wurde unter Argonatmosphäre in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst, N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin (3,00 g), 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminpropylcarbodiimidhydrochlorid (383 mg), und Triethylamin (0,56 ml) wurden unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, darauf wurde die Mischung unter Kühlung mit Eis 5 Minuten lang und bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden der Reaktionsmischung hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 6,17 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.25 und 1.26 (9H, beide s), 1.41 (9H, s), 3.03 (2H, br), 3.14–3.22 und 3.43–3.50 (1H, beide m), 4.00–4.50 (4H, m), 4.73–4.82 (1H, m), 4.98OH, br), 5.10 (1H, d), 6.65–6.95 (4H, m), 7.06–7.37 (10H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-(2-amino-3-phenylpropionyl)amin]-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-(2-tert-butoxycarbonylamin-3-phenylpropionyl)amin]-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (6,17 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (30 ml) gelöst und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (mit Wasser gesättigtes Ethylacetat) gereinigt, getrennt in Verbindung (A) des ersten Eluenten und Verbindung (B) des zweiten Eluenten und gereinigt, um so 2,29 g der Titelverbindung (A) und 2,48 g der Titelverbindung (B) zu erhalten.
  • Physikalisch-chemische Daten von (A)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (9H, s), 1.53 (2H, br), 2.79 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.62 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 4.32 (1H, d), 4.81–4.91 (1H, m), 5.13 (1H, d), 6.77 (2H, d), 6.87 (1H, t), 7.09–7.38 (11H, m), 8.14 (1H, d)
  • Physikalisch-chemische Daten von (B)
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (9H, s), 1.63 (2H, br), 2.67 (1H, dd), 3.21 (1H, dd), 3.43 (1H, dd), 3,58 (1H, dd), 4.16–4.23 (1H, m), 4.33 (1H, d), 4.79–4.89 (1H, m), 5.13 (1H, d), 6.76 (2H, d), 6.87 (1H, t), 7.09–7.36 (11H, m), 7.87 (1H, d)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-(N-phenylthioureido)-3-phenylpropionylamin]-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Die Verbindung (A) (2,29 g), die in Schritt 4 erhalten wurde, wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (20 ml) gelöst, Phenylisothiocyanat (1,21 g) wurden tropfenweise hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 2,91 g der Titelverbindung (A1) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.27 (9H, s), 3.17 (2H, d), 3.55 (1H, dd), 4.16–4.29 (2H, m), 4.71–4.77 (1H, m), 5.12–5.22 (2H, m), 6.68–6.89 (5H, m), 7.04–7.36 (18H, m), 7.83 (1H, s)
  • Weiterhin wurde die Titelverbindung (B1) erhalten, indem die Verbindung (B), die aus dem Schritt 4 erhalten wurde, in ähnlicher Weise wie oben benutzt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ
    1.23 (9H, s), 2.95 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.41 (1H, dd), 3.97 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.67–4.77 (1H, m), 5.08 (1H, d), 5.15–5.23 (1H, m), 6.45 (1H, d), 6.68–6.76 (4H, m), 6.88 (1H, t), 7.04–7.40 (18H, m), 7.78 (1H, s)
  • Schritt 6
  • Herstellung von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Die Verbindung (A1) (2,91 g), die aus Schritt 5 erhalten wurde, wurde in Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst, und bei 50–60°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand hinzugefügt, getrennt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 0,85 g der Titelverbindung zu erhalten. Die optische Reinheit war 99%ee nach HPLC-Analyse.
    [α]D25 (C = 1, MeOH): +87°
  • Schritt 7
  • Herstellung von (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Die Verbindung (B1) (3,15 g), die aus Schritt 5 erhalten wurde, wurde in Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst, und bei 50–60°C 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand hinzugefügt, getrennt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 0,83 g der Titelverbindung zu erhalten. Die optische Reinheit war 99%ee nach HPLC-Analyse.
    [α]D25 (C = 1, MeOH): –89°
  • Schritt 8
  • Herstellung von (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1 wurde unter Benutzung des aus Schritt 6 erhaltenen (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin wiederholt. Nachfolgend wurde die resultierende Verbindung in Tetrahydrofuran gelöst, Palladiumkohlenstoff wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Der Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so die Titelverbindung zu erhalten. Die optische Reinheit war 99,4%ee nach HPLC-Analyse.
    [α]D25 (C = 1, MeOH): +147,1°
  • Schritt 9
  • Herstellung von (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 8 wurde unter Verwendung des aus Schritt 7 erhaltenen (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin wiederholt, um so die Titelverbindung zu erhalten. Die optische Reinheit war 99%ee nach HPLC-Analyse.
    [α]D25 (C = 1, MeOH): –134,8°
  • Beispiel 71
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1 aus Beispiel 43 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 1 von Beispiel 33 erhalten wurde, anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24 (9H, s), 2.28 (3H, s), 3.65 (1H, dd), 4.27 (1H, dd), 4.40 (1H, d), 4.88 (1H, dt), 5.11 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.63 (1H, s), 6.77–7.25 (13H, m)
    IR (Kbr) cm–1: 3372, 2971, 1717, 1684, 1659, 1593, 1553, 1497, 1426, 1296, 1237, 776, 760, 747, 691
    MS (FAB) m/z: 485 (MH)+
  • Beispiel 72
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass Methyl-(3-aminophenyl)acetat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat und 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 2 von Beispiel 53 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 2.51 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.65 (3H, s), 4.01 (1H, dd), 4.36 (1H, dd), 4.43 (1H, d), 4.77–4.84 (1H, m), 5.50 (1H, d), 6.09 (1H, brs), 6.88–7.68 (13H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]phenylessigsäure
  • Schritt 4 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 2.50 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.98 (1H, dd), 4.34 (1H, dd), 4.53 (1H, d), 4.82 (1H, dt), 5.43 (1H, d), 6.52–7.69 (14H, m), 12.00–13.00 (1H, br)
    IR (Kbr) cm–1: 2971, 1700–1620, 1597, 1561, 1499, 1458, 1397, 1320, 1223, 758
    MS (FAB) m/z: 571 (MH)+
  • Beispiel 73
  • Herstellung von 4-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass Methyl-4-aminobenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat und 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Schritt 2 von Beispiel 56 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.38 (1H, dd), 4.39 (1H, d), 4.83–4.87 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.16–7.49 (9H, m), 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, brs), 7.84 (2H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 4-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-methoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 231–233°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.95 (9H, s), 2.44 (3H, s), 3.72 (1H, dd), 4.28 (1H, dd), 4.50–4.54 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.46 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.33–7.60 (9H, m), 7.79 (2H, d), 7.88 (1H, d), 9.19 (1H, s), 12.51 (1H, brs)
    IR (KBr) cm–1: 3355, 1719, 1671, 1617, 1597, 1541, 1499, 1418, 1325, 1291, 1219, 1173, 774, 752
    MS (FAB) m/z: 557 (MH)+
  • Beispiel 74
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 50 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie bei Schritt 2 von Beispiel 50 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 16 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1 von Beispiel 70 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 1.46 (9H, s), 3.80 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.37 (1H, t), 4.65–4.73 (1H, m), 5.14 (1H, d), 5.40 (2H, s), 6.30 (1H, d), 7.25–7.53 (10H, m), 7.64–7.76 (2H, m), 7.95–7.97 (1H, m), 8.09 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Methanol (20 ml) und 10% Palladiumkohlenstoff (57 mg) wurden zu 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (550 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Isopropylether wurde dem Rückstand zur Zerreiben hinzugefügt und durch Filtration gesammelt, um so 420 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 175°C (Zersetzung)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.51 (9H, s), 3.93 (1H, d), 4.11 (1H, dd), 4.41 (1H, dd), 4.66–4.73 (1H, m), 4.77 (1H, d), 7.24–8.34 (10H, m), 10.00–11.00 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 2980, 1676, 1617, 1595, 1557, 1501, 1395, 1368, 1321, 1225, 1156, 754
    MS (FAB) m/z: 539 (MH)+
  • Beispiel 75
  • Herstellung von 3-[3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido)benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-N-phenyl-N-methylacetamid anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.90 (9H, s), 1.39 (9H, s), 3.36 (3H, s), 3.60 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.15 (1H, dd), 4.70 (1H, d), 5.53 (1H, d), 6.68–7.54 (9H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.35 (3H, t), 3.31 (3H, s), 3.70 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.31 (2H, q), 4.34 (1H, dd), 4.72–4.81 (2H, m), 6.27 (1H, d), 7.21–7.94 (14H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 233–237°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.83 (9H, s), 3.24 (3H, s), 3.65 (1H, dd), 3.90–4.53 (3H, m), 4.16 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.28–7.56 (12H, m), 7.96 (1H, s), 9.03 (1H, s), 12.35–12.90 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3366, 1684, 1647, 1595, 1565, 1497, 1399, 1323, 1249, 1229, 772, 758, 702
    MS (FAB) m/z: 572 (MH)+
  • Beispiel 76
  • Herstellung von 3-[3-(1-Methyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Methyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-N-phenyl-N-methylacetamid anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.99 (9H, s), 1.40 (9H, s), 3.40 (3H, s), 3.83 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 4.36–4.46 (1H, m), 5.45 (1H, d), 7.20–7.47 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-Methyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-Methyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 1.37 (3H, t), 3.45 (3H, s), 3.93 (1H, dd), 4.30–4.39 (3H, m), 4.65–4.75 (1H, m), 6.18 (1H, d), 7.26–7.92 (9H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-(1-Methyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-Methyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 246°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.92 (9H, s), 3.33 (3H, s), 3.63 (1H, dd), 4.23 (1H, dd), 4.32–4.39 (1H, m), 6.69 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.38–7.51 (4H, m), 7.58 (2H, d), 7.99 (1H, s), 9.00 (1H, s), 12.78 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 439 (MH)+
  • Beispiel 77
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Aminophenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Nitrophenacyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (100 mg) wurden zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (22 mg) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde 2-Brom-2'-nitroacetophenon (102 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Isopropylether wurde dem Rückstand zur Zerreiben hinzugefügt und durch Filtration gesammelt, um so 76 mg der Titelverbindung als hellgelbes Pulver zu erhalten (Ausbeute: 52%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.98 (9H, s), 1.41 (9H, s), 3.95 (1H, dd), 4.29 (1H, dd), 4.57 (1H, d), 4.52–4.63 (1H, m), 5.28 (1H, d), 5.46 (1H, brd), 7.26–8.23 (8H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-(2-Nitrophenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Nitrophenacyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.07 (9H, s), 1.36 (3H, t), 4.02 (1H, dd), 4.30–4.49 (4H, m), 4.80–4.90 (1H, m), 5.19 (1H, d), 6.14 (1H, brd), 7.26–7.68 (11H, m), 7.91 (1H, s), 8.12 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-(2-Aminophenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethanol (20 ml) und 10% Palladiumkohlenstoff (70 mg) wurden zu 1-(1-(2-Nitrophenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (700 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 280 mg der Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 1.35 (3H, t), 3.98 (1H, dd), 4.32 (2H, q), 4.39 (1H, dd), 4.57 (1H, d), 4.86–4.96 (1H, m), 5.75 (1H, d), 6.26 (2H, brs), 6.30 (1H, brd), 6.62–6.68 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.16–7.91 (10H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Aminophenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-(2-Aminophenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.08 (9H, s), 4.16 (1H, dd), 4.43 (1H, dd), 4.65 (1H, d), 4.79–4.89 (1H, m), 5.70 (1H, d), 6.67–6.73 (2H, m), 7.19–7.70 (10H, m), 8.15 (1H, s), 8.29 (1H, d)
    MS (FAB) m/z: 558 (MH)+
  • Beispiel 78
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]phenylthioessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl]harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 33 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, erhalten von Stufe 2 von Beispiel 56, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 1.93 (3H, t), 2.49 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.99 (1H, dd), 4.13 (2H, q), 4.37 (1H, t), 4.40 (1H, d), 4.79–4.87 (1H, m), 5.51 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.96–7.48 (12H, m), 7.64 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]phenylthioessigsäure
  • Schritt 3 von Beispiel 33 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl]harnstoff anstelle von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 127–130°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.52 (2H, ABq), 3.89 (1H, dd), 4.41 (1H, t), 4.53 (1H, d), 4.77–4.88 (1H, m), 5.06 (1H, brs), 5.51 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.91–7.74 (13H, m)
    MS (FAB) m/z: 603 (MH+)
  • Beispiel 79
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Methoxyphenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Methoxyphenacyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 aus Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Brom-2'-methoxyacetophenon anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 1.40 (9H, s), 3.92 (3H, s), 3.93–4.02 (1H, m), 4.26 (1H, dd), 4.57 (1H, d), 4.50–4.58 (1H, m), 5.56 (1H, d), 5.52–5.56 (1H, brs), 6.99–7.58 (7H, m), 7.98 (1H, dd)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-(2-Methoxyphenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Methoxyphenacyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06 (9H, s), 1.35 (3H, t), 3.87 (3H, s), 4.33 (2H, q), 4.32 (1H, dd), 4.38 (1H, dd), 4.61 (1H, d), 4.58–4.89 (1H, m), 5.59 (1H, d), 6.31 (1H, d), 6.95 (1H, d), 6.99–7.94 (12H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Methoxyphenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 aus Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 3-[3-[1-(2-Methoxyphenacyl)-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.96 (9H, s), 3.67–3.75 (1H, m), 4.27 (1H, dd), 4.48–4.57 (1H, m), 4.71 (1H, d), 5.40 (1H, d), 6.67 (1H, d), 7.06–7.12 (1H, m), 7.23 (1H, d), 7.28–7.65 (8H, m), 7.77 (1H, dd), 7.99 (1H, s), 9.00 (1H, s), 12.70 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 573 (MH)+
  • Beispiel 80
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 56 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das in Schritt 2 von Beispiel 16 erhalten wurde, anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.36 (9H, s), 3.61 (1H, dd), 3.96–4.08 (1H, m), 4.39–4.63 (3H, m), 5.32 (2H, s), 6.66–6.87 (4H, m), 7.13–7.61 (14H, m), 8.04–8.08 (1H, m), 9.17 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 5 von Beispiel 31 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.36 (9H, s), 3.63 (1H, dd), 4.01 (1H, dd), 4.40–4.64 (3H, m), 6.70–6.88 (4H, m), 7.13~7.57 (9H, m), 8.02 (1H, d), 9.12 (1H, s), 12.50–13.20 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 531 (MH)+
  • Beispiel 81
  • Herstellung von 3-[3-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]phenylthioessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff
  • Triphosgen (1,06 g) wurde bei 0°C zu einer Lösung von Benzyl-3-aminophenylthioacetat (2,06 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) hinzugefügt, Triethylamin (0,45 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Eine Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (3,92 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (200 ml) wurde dem Rückstand zugefügt, und die resultierende Mischung dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, Isopropylether wurde dem so ausgefällten Feststoff zum Zerreiben hinzugefügt, danach durch Filtration gesammelt, um so 4,60 g der Titelverbindung als einen weissen Feststoff zu erhalten (Ausbeute: 84,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 3.66 (2H, s), 3.63–3.74 (1H, M), 4.21 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.64 (1H, d), 4.86 (1H, ddd), 5.12 (2H, s), 6.19 (1H, d), 6.72–7.40 (19H, m)
    MS (FAB) m/z: 667 (MH)+
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]phenylthioessigsäure
  • Eine wässrige Lösung (15 ml) von Lithiumhydroxid (57 mg) wurden zu einer Lösung von 1-[1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff (864 mg) in Tetrahydrofuran (45 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 1 N Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 5:1) gereinigt, ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und Ethanol wurde zum Zerreiben zu dem so ausgefällten Feststoff hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 177 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.36 (9H, s), 3.53 (2H, s), 3.55–3.68 (1H, m), 3.97 (1H, dd), 4.43 (1H, d), 4.52 (1H, d), 4.52–4.62 (1H, m), 6.73–6.87 (4H, m), 6.92 (1H, d), 7.02–7.46 (9H, m), 9.11 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 559 (MH-H2O)+
  • Beispiel 82
  • Herstellung von (–)-3-[3-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäurehydrochlorid und (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 1
  • Herstellung von (–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und (+)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 60 wurde wiederholt, ausser dass (N-Benzyloxycarbonyl)-L-prolin anstelle von (N-Benzyloxycarbonyl)pipecolinsäure verwendet wurde. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so (–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (A) am ersten Eluenten und (+)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (B) am zweiten Eluenten zu erhalten.
  • Physikalisch-chemische Daten von (A)
    • [α]D24 (C = 0,40, CHCl3): –65,6°
  • Physikalisch-chemische Daten von (B)
    • [α]D24 (C = 0,42, CHCl3): +113,9°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(2S)-(N-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass die Verbindung (A), die in Schritt 1 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(2S)-(N-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (A1) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ:
    1.50–1.70 (9H, m), 1.78 (9H, s), 2.10–2.55 (4H, m), 3.80–4.05 (3H, m), 4.24~4.82 (3H, m), 4.90–5.10 (1H, m), 5.40–5.80 (3H, m), 6.98 (1H, d), 7.60–8.00 (9H, m)
    [α]D23 (C = 0,50, CHCl3): +9,3°
  • Weiterhin wurde (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(2S)-(N-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (B1) erhalten, indem die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (B) in ähnlicher Weise wie oben beschrieben verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.34 (9H, s), 1.50–1.94 (4H, m), 3.33–3.53 (3H, m), 4.14–4.54 (4H, m), 5.00–5.13 (3H, m), 6.50–6.65 (1H, m), 7.16–7.52 (9H, m)
    [α]D23 (C = 0,50, CHCl3): +71,5°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (–)-1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff und (+)-1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass die Verbindung (A1), die aus Schritt 2 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-[(2S)-(N-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin zu erhalten. Nachfolgend wurde Schritt 3 von Beispiel 56 wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-[(2S)-(N-benzyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und Benzylisophtalat anstelle von 3-Aminobenzoesäure verwendet wurden, um so (–)-1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (A2) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ:
    1.16 (9H, brs), 1.70–2.10 (4H, m), 3.37–3.48 (2H, m), 3.65–4.62 (5H, m), 5.04 (1H, d), 5.08 (1H, d), 5.20–5.40 (1H, br), 5.32 (2H, s), 6.52 (1H, d), 7.15–7.60 (17H, m), 7.99 (1H, t), 8.89 (1H, s)
    [α]D27 (C = 0,51, CHCl3): –22,0°
  • Weiterhin wurde (+)-1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (B2) erhalten, indem die in Schritt 2 erhaltene Verbindung (B1) in ähnlicher Weise wie oben beschrieben verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) δ:
    1.20 (9H, s), 1.55–1.94 (4H, m), 3.35~3.48 (2H, m), 3.60–3.74 (1H, m), 4.24–4.36 (2H, m), 4.42–4.55 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.10 (1H, d), 5.32 (2H, s), 6.51 (1H, d), 7.16–7.60 (17H, m), 7.99 (1H, t), 8.86 (1H, s)
    [α]D27 (C = 0,51, CHCl3): +72,4°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (–)-3-[3-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäurehydrochlorid und (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 5 von Beispiel 31 wurde wiederholt, ausser dass die Verbindung (A2), die in Schritt 3 erhalten wurde, anstelle von 1-[1-[N-(1-Methylpiperidin-4-yl]carbamoylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so (–)-1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-carboxyphenyl)harnstoffhydrochlorid (A3) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 1.74–2.20 (4H, m), 3.00–3.78 (4H, m), 4.46–4.66 (2H, m), 4.88 (1H, d), 5.02 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.28–7.37 (1H, m), 7.40–7.69 (6H, m), 8.00 (1H, t), 8.60–9.80 (2H, br), 9.16 (1H, brs)
    [α]D24 (C = 0,50, MeOH): –10,7°
    MS (FAB) m/z: 536 (MH)+
  • Weiterhin wurde (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäurehydrochlorid (B3) erhalten, indem die in Schritt 3 erhaltene Verbindung (B2) in ähnlicher Weise wie oben beschrieben verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.19 (9H, s), 1.40–1.91 (4H, m), 3.10–3.20 (2H, m), 3.80 (1H, dd), 4.23 (1H, t), 4.36 (1H, t), 4.48–4.64 (1H, m), 4.66 (1H, d), 5.09 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.28–7.37 (2H, m), 7.45–7.55 (3H, m), 7.58~7.74 (2H, m), 8.01 (1H, t), 8.70–9.80 (2H, br), 9.23 (1H, brs), 12.00–13.00 (1H, br)
    [α]D24 (C = 0,50, MeOH): +18,9°
    MS (FAB) m/z: 536 (MH)+
  • Beispiel 83
  • Herstellung von 4-[3-[1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 2-Bromacetylfuran anstelle von 2-Brom-N-methyl-N-phenylacetamid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.60–3.70 (1H, m), 4.25 (1H, dd), 4.63–4.78 (1H, m), 4.84 (1H, d), 5.08 (2H, s), 5.34 (1H, d), 5.88 (1H, d), 6.53 (1H, dd), 6.76 (2H, d), 6.87 (1H, t), 7.15–7.40 (12H, m), 7.56 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N-methylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1 von Beispiel 81 wurde wiederholt, ausser dass 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und 4-Aminobenzoat anstelle von Ethyl-3-aminophenylthioacetat verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.37 (3H, t), 3.73 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 4.32 (2H, q), 4.93 (1H, d), 4.91–5.03 (1H, m), 5.35 (1H, d), 6.48~6.56 (2H, m), 6.74–6.90 (3H, m), 7.12–7.37 (9H, m), 7.55–7.65 (2H, m), 7.78~7.90 (2H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 4-[3-[1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    3.63 (1H, dd), 4.04 (1H, dd), 4.63 (1H, ddd), 5.10 (1H, d), 5.36 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 6.78–6.90 (4H, m), 7.13–7.37 (5H, m), 7.40–7.49 (3H, m), 7.61 (1H, d), 7.80 (2H, d), 8.03 (1H, d), 9.27 (1H, s), 12.40–12.60 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 525 (MH)+
  • Beispiel 84
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(piperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 60 wurde wiederholt, ausser dass (N-Benzyloxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (isonipecotic acid) anstelle von (N-Benzyloxycarbonyl)pipecolinsäure verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.23–1.95 (6H, m), 1.40 (9H, s), 2.11–2.68 (3H, m), 3.80–4.30 (3H, m), 4.40–4.63 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.40–5.48 (1H, m), 7.13–7.54 (9H, m), 7.60–7.73 (1H, br)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.60–1.90 (4H, m), 2.32–2.70 (3H, m), 2.44 (3H, s), 3.85 (1H, dd), 4.00–4.27 (2H, br), 4.43–4.66 (2H, m), 5.95,–5.23 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.47 (1H, d), 7.22–7.49 (12H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 56 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.40–1.90 (4H, m), 2.25–2.70 (3H, m), 2.37 (3H, s), 3.65 (1H, dd), 3.86–4.06 (2H, m), 4.37~4.62 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.26 (1H, d), 5.32 (2H, s), 5.37 (1H, d), 6.72 (1H, d), 7.26–7.62 (20H, m), 7.97 (1H, d), 8.04 (1H, brs), 9.09 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(piperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäurehydrochlorid
  • Schritt 5 von Beispiel 31 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(N-benzyloxycarbonylpiperidin-4-yl)carbonyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(1-Methylpiperidin-4-yl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 216–226°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.70–2.05 (4H, M), 2.37 (3H, s), 2.33–2.74 (3H, m), 3.12–3.38 (2H, m), 4.37–4.63 (2H, m), 5.33 (2H, s), 6.85 (1H, d), 7.28–7.64 (11H, m), 7.96 (1H, d), 8.01 (1H, t), 8.50–9.00 (2H, br), 9.20 (1H, brs), 12.60~13.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 584 (MH)+
  • Beispiel 85
  • Herstellung von 4-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 1 wurde wiederholt ausser dass Benzoylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid und 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das in Bezugsbeispiel 4 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 2.27 (3H, s), 4.15 (1H, dd), 4.32–4.50 (1H, m), 4.60–4.73 (1H, m), 5.54 (1H, d), 6.57–6.80 (1H, m), 6.92 (2H, s), 7.08–7.32 (5H, m), 8.08 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 2.27 (3H, s), 2.57 (3H, s), 4.16 (1H, dd), 4.28–4.44 (1H, m), 4.64–4.86 (2H, m), 5.42–5.64 (2H, m), 6.58–6.80 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.10–7.52 (8H, m), 7.83 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde Schritt 3 von Beispiel 10 wiederholt, ausser dass Ethyl-4-aminobenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat verwendet wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.29 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.87–3.98 (1H, m), 4.20–4.37 (1H, m), 3.25 (2H, q), 4.60~4.73 (1H, m), 5.18 (1H, d), 5.52 (1H, d), 6.77–7.00 (3, m), 7.15–7.63 (11H, m), 7.83 (2H, d), 8.03 (1H, d), 9.28 (1H, brs)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 4-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Ttelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 210–222°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.28 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.85–3.98 (1H, m), 4.22–4.37 (1H, m), 4.67 (1H, ddd), 5.18 (1H, d), 5.51 (1H, d), 6.78–6.92 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.15–7.56 (11H, m), 7.81 (2H, d), 8.03 (1H, d), 9.28 (1H, s), 11.50–12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 591 (MH)+
  • Beispiel 86
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das in Schritt 2 von Beispiel 85 erhalten wurde, anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie bei Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.30 (3H, t), 2.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.86–3.98 (1H, m), 4.22–4.38 (1H, m), 4.28 (2H, q), 4.60–4.74 (1H, m), 5.18 (1H, d), 5.51 (1H, d), 6.75–6.93 (3H, m), 7.16–7.57 (12H, m), 8.03 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzoyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 250–251°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.85–3.98 (1H, m), 4.22–4.38 (1H, m), 4.67 (1H, dt), 5.18 (1H, d), 5.51 (1H, d), 6.76~6.92 (3H, m), 7.15–7.56 (12H, m), 7.99–8.07 (2H, m), 9.07 (1H, s), 12.50–13.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 591 (MH)+
  • Beispiel 87
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 1 wurde wiederholt ausser dass Cyclopentylcarbonylchlorid anstelle von Pivaloylchlorid und 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das in Bezugsbeispiel 4 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.25~1.48 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.52–1.75 (3H, m), 1.80–1.95 (1H, m), 2.32–2.47 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.75–3.84 (1H, m), 4.46–4.65 (2H, m), 5.42 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.05–7.15 (2H, m), 7.67 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert- butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.30–1.95 (8H, m), 1.40 (9H, s), 2.38 (3H,5), 2.45–2.60 (1H, m), 2.51 (3H, 3), 3.75–3.85 (1H, m), 4.47–4.67 (2H, m), 4.86 (1H, d), 5.21 (1H, d), 5.48 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.08–7.17 (2H, m), 7.25–7.35 (2H, m), 7.39–7.47 (1H, m), 7.72–7.77 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde. Nachfolgend wurde in ähnlicher Weise wie bei Schritt 3 von Beispiel 10 verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.25–1.48 (2H, m), 1.30 (3H, t), 1.53–1.77 (6H, m), 2.35–2.53 (1H, m), 2.40 (6H, s), 3.60 (1H, dd), 4.28 (2H, q), 4.40–4.63 (2H, m), 5.18 (1H, d), 5.31 (1H, d), 6.72 (1H, d), 7.21–727 (1H, m), 7.30–7.41 (5H, m), 7.45–7.54 (3H, m), 7.95 (1H, d), 8.05 (1H, t), 9.06 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclopentylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 166–183°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.22–1.78 (8H, m), 2.30–2.55 (1H, a), 2.39 (6H, s), 3.55–3.65 (1H, 0), 4.40–4.63 (2H, m), 5.18 (1H, d), 5.31 (1H, d), 6.72 (1H, d), 7.21–7.41 (6H, m), 7.45–7.54 (3H, m), 7.96 (1H, d), 9.01 (1H, t), 9.01 (1H, s), 12.60–13.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 583 (MH)+
  • Beispiel 88
  • Herstellung von (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylthioessigsäure und (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylthioessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetxahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff
  • Triphosgen (592 mg) wurde unter Kühlung mit Eis zu einer Lösung von tert-Butyl-3-aminophenylthioacetat (1,27 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) hinzugegeben, Triethylamin (2,5 ml) wurde hierzu in 5 Dosen à 0,5 ml über 15 Minuten hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,7 g), das in Schritt 7 von Beispiel 70 erhalten wurde, in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zu der Mischung hinzugefügt, und bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und die Mischung wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 2,75 g der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D20 (C = 1,05, CHCl3): –94,7°
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24 (9H, s), 1.38 (9H, s), 3.54 (2H, s), 3.68 (1H, dd), 3.18 (1H, dd), 4.40 (1H, d), 3.85–4.94 (1H, m), 5.17 (1H, d), 6.36 (1H, d), 6.76–7.22 (13H, m), 7.44 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von (+)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff
  • Schritt 1 wurde wiederholt, ausser dass (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 1,03, CHCl3): +95,8°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylthioessigsäure
  • Trifluoressigsäure (20 ml) wurde zu einer Lösung von (–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff (2,75 g) in Methylenchlorid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 5:1) gereinigt, um so 2,5 g der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D20 (C = 0,62, CHCl3): –45,8°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylthioessigsäure
  • Schritt 3 wurde wiederholt, ausser dass (+)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff anstelle von (–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 0,50, CHCl3): +44,0°
  • Die Struktur der in den Beispielen 1–88 erhaltenen Verbindungen wird in den Tabellen 1–12 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 01140001
    Tabelle 2
    Figure 01150001
    Tabelle 3
    Figure 01160001
    Tabelle 4
    Figure 01170001
    Tabelle 5
    Figure 01180001
    • ※:
    Monohydrochlorid
    Tabelle 6
    Figure 01190001
    Tabelle 7
    Figure 01200001
    Tabelle 8
    Figure 01210001
    Figure 01210002
    :
    optisch aktive Verbindung
    Tabelle 9
    Figure 01220001
    ※:
    Monohydrochlorid
    Tabelle 10
    Figure 01230001
    Figure 01230002
    :
    optisch aktive Verbindung
    Tabelle 11
    Figure 01240001
    ※:
    Monohydrochlorid
    Figure 01240002
    :
    optisch aktive Verbindung
    Tabelle 12
    Figure 01250001
    ※:
    Monohydrochlorid
    Figure 01250002
    :
    optisch aktive Verbindung
  • Bezugsbeispiel 7
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Kaliumcarbonat (6,91 g) wurde zu einer Lösung von 3-Amino-2-(tert-butoxycarbonyl)aminopropionsäure (5,11 g), die aus Schritt 2 von Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, und 4-Fluor-3-nitrotoluol (3,88 g) in Ethanol (100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, filtrierte, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 3-(2-Nitro-4-methyl)anilin-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäure zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.55–3.89 (2H, m), 4.45–4.63 (1H, m), 5.44 (1H, d), 6.91 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.14 (1H, brs), 11.50 (1H, brs)
  • Diese erhaltene Verbindung wurde in Wasser (200 ml) gelöst, mit Diethylether gewaschen, dann mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (1 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungsdruck 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Toluol wurde hinzugefügt, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 3-(2-Amino-4-methylanilin)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionsäure zu erhalten. Diese Verbindung wurde in Toluol (100 ml) suspendiert, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser durch die Benutzung eines Dean-Stark-Kühlers entfernt wurde. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und mit Isopropylether gewaschen, anschliessend getrocknet, um so 1,66 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 40%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.36 (9H, s), 2.17 (3H, s), 3.25–3.32 (1H, m), 3.43–3.49 (1H, m), 4.07–4.18 (1H, m), 5.30 (1H, d), 6.70–6.76 (3H, m), 6.83 (1H, d), 9.61 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 8
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1
  • Herstellung von N-Phenyl-2-nitro-4-methoxyanilin
  • 2-Nitro-4-methoxyanilin (75 g), Brombenzen (270 ml), Kaliumcarbonat (31 g), Kupferpulver (5,0 g) und Kaliumiodid (2,1 g) wurden gemischt und die Mischung wurde 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, unlösliche Produkte wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 51 g der Titelverbindung als dunkelrote Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.82 (3H, s), 7.04–7.64 (8H, m), 9.33 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von N-Phenyl-N-(2-cyanethyl)-2-nitro-4-methoxyanilin
  • N-Phenyl-2-nitro-4-methoxyanilin (51 g) wurden in Acrylnitril (250 ml) gelöst, Triton B (40% Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol-Lösung) (1,0 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um so 39,5 g der Titelverbindung als orange-gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.77 (2H, t), 3.90 (3H, s), 4.00 (3H, t), 6.51–7.46 (8H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von N-Phenyl-N-(2-cyanethyl)-2-amino-4-methoxyanilin
  • N-Phenyl-N-(2-cyanethyl)-2-nitro-4-methoxyanilin (39,5 g) wurde in Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (4,0 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 9 Stunden lang gerührt. Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 35,6 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.67 (2H, t), 3.79 (3H, s), 3.81 (2H, brs), 3.92 (3H, t), 6.34–7.24 (8H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[N-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-N-phenyl]aminopropionsäure
  • N-Phenyl-N-(2-cyanethyl)-2-amino-4-methoxyanilin (35,6 g) wurde in Ethanol (200 ml) gelöst, eine Lösung (400 ml) von wässrigem Kaliumhydroxid (71 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, stellte den pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 2 ein und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 38,1 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.70 (2H, t), 3.78 (3H, s), 3.90 (2H, t), 5.00 (3H, br), 6.33–7.21 (8H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 2-Oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 3-[N-(2-Amino-4-methoxyphenyl)-N-phenyl]aminopropionsäure (38,1 g) wurde in Xylol (500 ml) gelöst, und die Mischung wurde 20 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser durch die Benutzung eines Dean-Stark-Kühlers entfernt wurde. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 29,7 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 83%).
    1H-NMA(CDCl3) δ:
    2.65 (2H, t), 3.82 (3H, s), 4.00 (2H, t), 6.61–6.83 (5H, m), 7.13–7.22 (2H, m), 7.34 (1H, brs)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 60% Natriumhydrid (1,12 g) wurde unter Argonatmosphäre in Tetrahydrofuran (10 ml) suspendiert, eine Lösung von 2-Oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (5,0 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt und bei der gleichen Temperatur 40 Minuten lang gerührt. Nachdem das Eisbad entfernt war, wurde Methoxymethylchlorid (2,25 g) hinzugefügt, und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 5,05 g der Titelverbindung als gelb-braune Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 87%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.64 (2H, br), 3.34 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.93 (2H, br), 5.19 (2H, brs), 6.73–7.22 (8H, m)
  • Schritt 7
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-hydroxümino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (5.05 g) wurde unter Argonatmosphäre in Toluol (60 ml) gelöst, unter Kühlung wurde Kalium-tert-butoxid (9,09 g) hinzugefügt und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt, tert-Butylnitrit (4,64 g) wurde hierzu hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Lauge wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50:1) gereinigt, um so 3,52 g der Titelverbindung als blass-braunes amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.43 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.60 (2H, br), 5.20 (2H, br), 6.73–7.29 (9H, m)
  • Schritt 8
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-propylaminocarbonyloxyimino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-hydroxümino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1.0 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, Propylisocyanat (0,62 g) und Triethylamin (0,74 g) wurden hierzu hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen, um so 0,78 g der Titelverbindung als weisse Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.91 (3H, t), 1.47–1.60 (2H, m), 3.15–3.20 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.43 (1H, br), 4.91 (1H, br), 5.21 (1H, br), 5.32 (1H, br), 5.65 (1H, br), 6.23–7.27 (8H, m)
  • Schritt 9
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-propylaminocarbonyloxyimino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,78 g) wurde in Methanol (20 ml) suspendiert, 10% Palladiumkohlenstoff (0,20 g) wurde hinzugefügt und die Mischung 2 Stunden und 30 Minuten lang unter Wasserstoffatmosphäre (3,5–3,0 kg/cm2) geschwenkt. Der Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 0,63 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.73 (2H, brs), 3.34 (3H, s), 3.49–3.81 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.87–3.92 (1H, m), 5.15 (1H, d), 5.31 (1H, d), 6.70–7.22 (8H, m)
  • Schritt 10
  • Herstellung von 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (200 mg) wurde in 25% Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Lösung (1 ml) gelöst, und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Diisopropylether wurde hinzugefügt, und der so ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in Wasser (3 ml) gelöst, eine Lösung von Benzylchlorformiat (140 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) und 1 N wässriges Natriumhydroxid (2,8 ml) wurden nacheinander hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der resultierenden Mischung hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 107 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.65 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.16–4.28 (1H, m), 4.61–4.70 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.83 (1H, brd), 6.63–7.35 (13H, m), 7.55 (1H, brs)
  • Bezugsbeispiel 9
  • Herstellung von 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1
  • Herstellung von N-(2-Nitrophenyl)-2-fluoranilin
  • 2-Nitroanilin (14,9 g), 2-Fluornitrobenol (29 g), Kaliumcarbonat (14,9 g), Kupferpulver (6,9 g) und Xylol (100 ml) wurden gemischt und die Mischung wurde 39 Stunden lang unter Argonatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, filtrierte, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 18,0 g der Titelverbindung als orangefarbene Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 72%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    6.80–6.86 (1H, m), 7.05–7.44 (6H, m), 8.22 (1H, dd), 9.30 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von N-(2-Nitrophenyl)-N-(2-cyanethyl)-2-fluoranilin
  • N-(2-Nitrophenyl)-2-fluoranilin (17,8 g) wurden in Acrylnitril (100 ml) gelöst, Triton B (40% Benzyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol-Lösung) (1,0 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 50–60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um so 6,37 g der Titelverbindung als orangefarbene Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.81 (2H, brs), 5.36 (1H, brs), 6.64–7.13 (8H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von N-(2-Aminophenyl)-N-(2-cyanethyl)-2-fluoranilin
  • N-(2-Nitrophenyl)-N-(2-cyanethyl)-2-fluoranilin (6,37 g) wurde in Methanol (60 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (0,60 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang gerührt. Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 6,17 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.73 (2H, t), 4.08 (2H, t), 6.87–7.77 (8H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-(N-(2-Aminophenyl)-N-(2-fluorphenyl)]aminopropionsäure
  • N-(2-Aminophenyl)-N-(2-cyanethyl)-2-fluoranilin (6,18 g) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst, eine Lösung (80 ml) von wässrigem Kaliumhydroxid (12,5 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, stellte den pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 3 ein und extrahierte mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 5,6 g der Titelverbindung als braunes amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 86%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.68 (2H, t), 3.86 (2H, t), 6.70–7.10 (8H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 2-Oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 3-[N-(2-Aminophenyl)-N-(2-fluorphenyl))aminopropionsäure (5,6 g) wurde in Xylol (60 ml) gelöst, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, wobei das Wasser durch die Benutzung eines Dean-Stark-Kühlers entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Diisopropylether suspendiert und durch Filtration gesammelt, um so 4,6 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 88%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.70 (2H, t), 4.04 (2H, t), 6.87–7.12 (8H, m), 8.00 (1H, brs)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 60% Natriumhydrid (0,38 g) wurde unter Argonatmosphäre in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, eine Lösung von 2-Oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,89 g) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten unter Kühlung mit Eis hinzugefügt und bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Chlormethylmethylether (0,89 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugefügt, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 5,26 g der Titelverbindung als farbloses Amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 98,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.67 (2H, t), 3.44 (3H, s), 3.96 (2H, t), 5.19 (2H, s), 6.90–7.23 (7H, m), 7.48 (1H, dd)
  • Schritt 7
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-hydroxümino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (5.26 g) wurde unter Argonatmosphäre in Toluol (50 ml) gelöst, die Mischung wurde auf Eis gekühlt, Kalium-tert-butoxid (9,8 g) wurde bei einer Interntemperatur von 10°C hinzugefügt und bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt, tert-Butylnitrit (5,0 g) wurde hierzu hinzugefügt, man liess die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 1 Stunde und 30 Minuten lang. Gesättigte Lauge wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Silikagel NH-DM 1020, hergestellt von Fujisilica Co. Ltd., Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 2,35 g der Titelverbindung als blass-braunes amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.51 und 3.53 (3H, beide s), 4.58 und 4.75 (2H, beide s), 5.27 und 5.29 (2H, beide s), 6.89–7.23 (7H, m), 7.53 (1H, m)
  • Schritt 8
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-propylaminocarbonyloxyimino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-hydroxümino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2.35 g) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst, Propylisocyanat (1,52 g) und Triethylamin (1,81 g) wurden hierzu hinzugefügt und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Silikagel NH-DM 1020, hergestellt von Fujisilica Co. Ltd., Chloroform) gereinigt, um so 2,52 g der Titelverbindung als braunes Amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 85%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.87–0.97 (3H, m), 1.46–1.57 (2H, m), 3.14–3.23 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.71 (2H, brs), 5.00–5.60 (3H, m), 6.93–7.28 (7H, m), 7.53–7.56 (1H, m),
  • Schritt 9
  • Herstellung von 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-propylaminocarbonyloxyimino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,52 g) wurde in Methanol (30 ml) suspendiert, 10% Palladiumkohlenstoff (0,60 g) wurde hinzugefügt und die Mischung 4 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre (3,5–3,0 kg/cm2) geschwenkt. Der Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 0,48 g der Titelverbindung als gelb-braunes amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.45 (3H, s), 3.70–3.77 (1H, m), 4.06–4.12 (1H, m), 4.23 (2H, brs), 4.96 (1H, d), 5.50 (1H, d), 6.91–7.49 (8H, m)
  • Schritt 10
  • Herstellung von 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-Methoxymethyl-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,94 g) wurde in 25% Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Lösung (18 ml) gelöst, und die Lösung eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Diethylether wurde hinzugefügt, und der so hervorgebrachte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und ergab blasse braune Kristalle. Diese Kristalle wurde in Wasser (5 ml) suspendiert, 1 N wässriges Natriumhydroxid (4,5 ml) und eine Lösung von Benzylchlorformat (301 mg) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurden hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der resultierenden Mischung hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 291 mg der Titelverbindung als amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    3.49–3.60 (1H, m), 4.35–4.50 (1H, m), 4.63–4.70 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.89 (1H, brd), 6.88–7.46 (13H, m), 7.76 (1H, s)
  • Bezugsbeispiel 10
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (3,00 g), die aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurden, wurden in Methanol (30 ml) suspendiert, 90% 3-Bromcyclohexen (6,08 g) und Natriumbicarbonat (2,85 g) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (100 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,36 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 1.44–2.05 (6H, m), 2.27 (3H, s), 3.19–3.33 (1H, m), 3.66–3.79 (1H, m), 3.80–4.05 (1H, m), 4.40–4.52 (1H, m), 5.48 (1H, d), 5.63–5.93 (2H, m), 6.75 (1H, d), 6.91–7.11 (2H, m), 7.33 (1H, brs)
    MS (EI) m/z: 371 (M+)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (500 mg) wurde in Xylol (20 ml) suspendiert, Nitrobenol (831 mg) und 10% Palladiumkohlenstoff (250 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, filtrierte, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Diisopropylether wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 413 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 83%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.65 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 4.57–4.64 (1H, m), 5.58 (1H, d), 6.69–6.72 (2H, m), 6.83 (1H, t), 6.92–6.99 (2H, m), 7.09–7.20 (3H, m), 7.74 (1H, s)
  • Die Produktionsmethoden für die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden beschrieben.
  • Beispiel 89
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido)benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (30,0 g), das in Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, wurde in Methylenchlorid (300 ml) gelöst, Pivaloylchlorid (15,0 g) und Pyridin (9,8 g) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Dann liess man die Reaktionsmischung abkühlen, Wasser wurde hinzugefügt, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Lauge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 21,5 g der Titelverbindung als weisse Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.97 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.87 (1H, dd), 4.35 (1H, t), 4.43–4.50 (1H, m), 5.40 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.93 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, 60% Natriumhydrid (0,16 g) wurden unter Argonatmosphäre hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2-Bromacetylthiophen (0,99 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde zu der resultierenden Mischung hinzugefügt, und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,01 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 76%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.88–3.95 (1H, m), 4.20–4.28 (1H, m), 4.43 (1H, d), 4.53–4.57 (1H, m), 5.48 (1H, brd), 5.62 (1H, d), 7.10~7.22 (4H, m), 7.74–7.87 (2H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 55°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 0,74 g der Titelverbindung als braune Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 92%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.64–3.78 (2H, m), 4.20–4.27 (1H, m), 4.36 (1H, d), 5.75 (1H, d), 7.07–7.22 (4H, m), 7.74–7.89 (2H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (0,23 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, Triphosgen (0,15 g) wurde hierzu bei einer Interntemperatur von 7°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (0,53 g) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, und die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 10 Minuten lang gerührt.
  • Nachfolgend wurde eine Suspension aus 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,52 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 0,70 g der Titelverbindung als weisse Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 82%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 1.35 (3H, t), 2.38 (3H, s), 3.88–3.95 (1H, m), 4.29–4.40 (3H, m), 4.48 (1H, d), 4.79~4.89 (1H, m), 5.65 (1H, d), 6.10–6.22 (1H, m), 7.10~7.27 (6H, m), 7.55–7.91 (5H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-((2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (0,67 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,24 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur drei Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand in einer Lösungsmittelmischung von Methanol und Ethylacetat suspendiert, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 0,48 g der Titelverbindung als weisse Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 78%).
    Schmelzpunkt: 198–206°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3,61–3.68 (1H, m), 4.21–4.30 (1H, m), 4.46–4.53 (1H, m), 4.86 (1H, d), 5.61 (1H, d), 6.65 (1H, brd), 7.20–7.52 (7H, m), 8.00–8.20 (3H, m), 9.00 (1H, brs), 12.83 (1H, brs)
  • Beispiel 90
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,0 g), das in Bezugsbeispiel 8 erhalten wurde, Brommethyl-tert-butylketon (0,94 g), Toluol (30 ml), 1 N wässriges Natriumhydroxid (15 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (20 mg) wurden gemischt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit der vormals organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,12 g der Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 45%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.26 (9H, s), 3.57~3.65 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.11–4.21 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.63–4.72 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.14 (1H, d), 5.85 (1H, brd), 6.41–6,85 (5H, m), 7.12–7.34 (8H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,11 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (220 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 0,82 g der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 100%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.28 (9H, S), 3.52–3.60 (1H, m), 3.74–3.80 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.90–3.96 (1H, m), 4.16 (1H, d), 5.26 (1H, d), 6.63–6.84 (5H, m), 7.11~7.22 (3H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (373 mg) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, Triphosgen (252 mg) wurde hierzu bei einer Interntemperatur von 5°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (870 mg) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, und die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 10 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde eine Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (820 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,17 g der Titelverbindung als farbloses Amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 95%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.20 (9H, s), 1.38 (3H, t), 3.71–3.75 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.11~4.16 (1H, m), 4.33 (2H, q), 4.44 (1H, d), 4.91–4.95 (1H, m), 5.11 (1H, d), 6.27 (1H, br), 6.67–7.65 (12H, m), 7.94 (1H, brs)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (1,17 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (428 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand zum Zerreiben in Ethylacetat suspendiert, durch Filtration gesammelt, um so 616 mg der Titelverbindung zu erhalten. Schmelzpunkt: 202–203°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 3.55–3.63 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.92–3.99 (1H, m), 4.54–4.64 (1H, m), 4.79 (1H, d), 5.12 (1H, d), 6.69–7.54 (12H, m), 8.01–8.03 (1H, m), 9.10 (1H, brs), 12.81 (1H, br)
  • Beispiel 91
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,0 g), das in Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, und Kaliumcarbonat (1,10 g) wurden in einer Lösungsmittelmischung aus Methylenchlorid (30 ml) und Wasser (20 ml) suspendiert. Eine Lösung von Benzylchlorformiat (1,35 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine organische und eine wässrige Schicht getrennt, die organische Schicht wurde nacheinander mit einer 10% wässrigen Oxalsäurelösung, Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 2,61 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 2.34 (3H, s), 4.02 (1H, br), 4.28 (1H, br), 4.46–4.51 (1H, m), 4.99–5.17 (2H, br), 5.48 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.05–7.35 (7H, br), 7.65 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (23,1 g) wurden in Toluol (320 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (13,9 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (160 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (400 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung getrennt, die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um so 12,9 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.39 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.46–2.52 (3H, br), 3.98 (1H, br), 4.29 (1H, br), 4.53–4.62 (1H, m), 4.75 (1H, d), 5.01–5.18 (3H, br), 5.52 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.12–7.43 (10H, br), 7.65 (1H, br)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepitt
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (12,9 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (100 ml) gelöst, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 9,78 g der Titelverbindung zu erhalten (Aus-beute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.57 (2H, br), 2.34 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.68–3.78 (2H, m), 4.19 (1H, br), 4.56 (1H, d), 5.13–5.25 (3H, br), 6.99 (1H, s), 7.05 (1H, d), 7.25–7.41 (9H, br), 7.64 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (4,29 g) wurde in Tetrahydrofuran (600 ml) gelöst, Triphosgen (2,54 g) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (2,19 g) in fünf Portionen alle 3 Minuten hinzugefügt. Nachfolgend wurde eine Lösung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (9,78 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (3 1) geschüttet, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 13,3 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.34 (3H, t), 2.35 (3H, brs), 2.39~2.47 (3H, br), 4.01 (1H, br), 4.33 (2H, q), 4.41 (1H, br), 4.81–4.87 (2H, br), 5.00–5.21 (3H, br), 6.18 (1H, br), 7.01 (1H, brs), 7.11–7.41 (12H, m), 7.53 (1H, d), 7.59–7.66 (2H, m), 7.87 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 649 (MH+)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-((2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (435 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (141 mg) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) gelöst, mit Diethylether (100 ml) gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, n-Hexan wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 301 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 72,5%).
    Schmelzpunkt: 144–147°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.36 (3H, s), 2.47–2.51 (3H, br), 4.22–4.44 (3H, br), 4.79–4.85 (2H, m), 5.03–5.23 (3H, m), 7.01 (1H, s), 7.17–7.47 (11H, m), 7.57–7.60 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.35 (1H, dd), 10.60 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 621 (MH+)
  • Beispiel 92
  • Herstellung von 3-[3-[1-(Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g), das aus Schritt 1 in Beispiel 89 erhalten wurde, wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, 60% Natriumhydrid (0,16 g) wurden unter Argonatmosphäre hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3-Bromacetylthiophen (0,90 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde hinzugefügt, und eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 0,94 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 71%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,03 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.36 (3H, s), 3.91–3.96 (1H, m), 4.20–4.29 (1H, m), 4.42 (1H, d), 4.50–4.60 (1H, m), 5.48 (1H, brd), 5.59 (1H, d), 7.05~7.14 (4H, m), 7.39–7.65 (2H, m), 8.21–8.23 (1H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,94 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 55–60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 0,69 g der Titelverbindung als braunen Feststoff zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.61 (2H, brs), 2.36 (3H, s), 3.71–3.78 (2H, m), 4.23–4.37 (2H, m), 5.72 (1H, d), 7.01~7.14 (3H, m), 7.40–7.66 (2H, m), 8.22–8.24 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (0,33 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, Triphosgen (0,22 g) wurde hierzu bei einer Interntemperatur von 5°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (0,76 g) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt, und die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 10 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde eine Lösung von 1-(Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,69 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 0,86 g der Titelverbindung als blassbraune Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 75%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.89–3.97 (1H, m), 4.29–4.49 (4H, m), 4.80–4.87 (1H, m), 5.62 (1H, d), 6.10 (1H, brd), 7.04~7.67 (9H, m), 7.89–7.91 (1H, m), 8.20–8.22 (1H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-((Thiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (0,85 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,29 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt, der resultierende Feststoff nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, um so 0,65 g der Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 82%).
    Schmelzpunkt: 215–216°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.96 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.62–3.69 (1H, m), 4.22–4.30 (1H, m), 4.47–4.54 (1H, m), 4.80 (1H, d), 5.58 (1H, d), 6.64 (1H, brd), 7.16–8.00 (10H, m), 8.71–8.73 (1H, m), 9.01 (1H, brs), 12.84 (1H, brs)
  • Beispiel 93
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-benzyloxycarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (1,00 g), der aus Schritt 4 in Beispiel 91 erhalten wurde, wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (200 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt, und zusätzlich bei 50°C eine Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celite-Kissen gefiltert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 500 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1,33 (3H, t), 1.70 (1H, br), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.46 (1H, t), 3.93 (1H, dd), 4.31 (2H, q), 4.90–4.99 (1H, m), 5.03 (1H, d), 5.20 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.84–6.96 (3,m), 7.18–7.26 (3H, m), 7.37 (1H, t), 7.43 (1H, s), 7.54–7.67 (3H, m), 7.91 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg) wurden in 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst, 2,2-Dimethylbutyrylchlorid (144 mg) und Pyridin (86 μl) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 248 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.88 (3H, t), 0.93 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.29–1.37 (1H, m), 1.34 (3H, t), 1.61–1.70 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.94 (1H, dd), 4.32 (2H, q), 4.33–4.44 (2H, m), 4.81–4.91 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.30 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.05–7.29 (5H, m), 7.39–7.43 (2H, m), 7.56–7.60 (2H, m), 7.67 (1H, t), 7.90 (1H, t)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (239 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (82 mg) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 130 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 153–155°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.78 (3H, t), 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, s), 1.20–1.28 (1H, m), 1.50–1.60 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.69 (1H, dd), 4.24 (1H, t), 4.47–4.55 (1H, m), 4.89 (1H, d), 5.42 (1H, d), 6.72 (1H, d), 7.17 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.30–7.40 (4H, m), 7.47–7.53 (3H, m), 7.97–8.00 (2H, m), 9.01 (1H, s), 12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 585 (MH+)
  • Beispiel 94
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-chlor-2,2-dimethylpropionyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-chlor-2,2-dimethylpropionyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg), die aus Schritt 1 von Beispiel 93 erhalten wurden, wurden in 1,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert, Chlorpivaloylchlorid (166 mg) und Pyridin (86 μl) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunde und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, 1 N Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 509 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 81%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.35 (3H, t), 2.39 (3H, s), 2,52 (3H, s), 3.42 (1H, d), 3.70 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.33 (2H, q), 4.39 (1H, t), 4.50 (1H, d), 4.83–4.93 (1H, m), 5.56 (1H, d), 6.21 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.12–7.14 (2H, m), 7.21–7.30 (4H, m), 7.43 (1H, t), 7.54 (1H, dd), 7.64 (1H, dt), 7.74 (1H, d), 7.90 (1H, t)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-chlor-2,2-dimethylpropionyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-chlor-2,2-dimethylpropionyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (491 mg) wurde in Methanol (24 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (12 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (159 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 320 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 224–226°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.86 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.52 (1H, d), 3.70–3.75 (2H, m), 4.24 (1H, t), 4.49–4.59 (1H, m), 4.92 (1H, d), 5.41 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.21 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.33–7.42 (4H, m), 7.47–7.53 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.01 (1H, s), 9.02 (1H, s), 12.84 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 605 (MH+)
  • Beispiel 95
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 60% Natriumhydrid (33 mg) wurden in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert, unter Kühlung mit Eis wurde 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (200 mg), das in Bezugsbeispiel 5 erhalten wurde, hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde Brommethyl-tert-butylketon (174 mg) hinzugefügt und eine Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser – wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, um so 140 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.27 (9H, s), 1.42 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.58 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 4.25 (1H, d), 4.55–4.65 (1H, m), 5.13 (1H, d), 5.62 (1H, d), 6.73–6.91 (4H, m), 6.97–7.22 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4 N HCl-Dioxan (5 ml) wurde einer Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (100 mg) in Ethanol (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 78 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.29 (9H, s), 1.66 (2H, brs), 2.33 (3H, s), 3.55 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 5.24 (1H, d), 6.71–6.91 (4H, m), 6.95–7.03 (1H, m), 7.09 (1H, d), 7.14–7.24 (2H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (114 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, Triphosgen (68 mg) wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (60 μl) in 5 Portionen hinzugefügt, und bei gleicher Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (227 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diethylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 280 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 81,1%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.23 (9H, s), 1.35 (3H, t), 2.34 (3H, s), 3.76 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 4.33 (2H, q), 4.48 (1H, d), 4.93 (1H, ddd), 5.07 (1H, d), 6.38 (1H, d), 6.72–6.83 (3H, m), 6.93–7.28 (8H, m), 7.32–7.39 (1H, m), 7.61 (1H, dt), 7.96 (1H, t)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • 1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (280 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (106 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1–2 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 200 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 240–243°C (Zerfall)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.30 (9H, s), 2.35 (3H, s), 3.70 (1H, dd), 4.27 (1H, d), 4.38 (1H, dd), 4.85 (1H, ddd), 5.21 (1H, d), 6.79 (2H, d), 6.86 (1H, t), 6.96 (1H, brs), 7.05 (1H, dd), 7.12–7.27 (4H, m), 7.38 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.72–7.78 (1H, m), 8.30 (1H, brs), 8.40 (1H, dd), 10.70–10.90 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 529 (MH+)
  • Beispiel 96
  • Herstellung von (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Unter Argonatmosphäre wurde 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (4,75 g), das aus Schritt 2 von Beispiel 95 erhalten wurde, in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst, N-tert-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin (3,80 g), 1-Hydroxybenzotriazol (1,93 g), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (2,74 g) und Triethylamin (3,65 ml) wurden unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, die Mischung wurde 5 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt, nachfolgend liess man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte weitere 2 Stunden lang. Eiswasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 8,06 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.25 und 1.26 (9H, beide s), 1.41 (9H, s), 2.32 und 2.34 (3H, beide s), 3.00–3.08 (2H, m), 3.16 und 3.45 (1H, beide dd), 3.96–4.45 (4H, m), 4.77 (1H, ddd), 4.95–5.04 (1H, br), 5.08 (1H, d), 6.70 (2H, dt), 6.80–6.94 (2H, m), 6.97–7.05 (1H, m), 7.06–7.12 (1H, m), 7.14–7.38 (7H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (8,06 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (40 ml) gelöst, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat enthaltendes Wasser) gereinigt, um so 3,01 g (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin auf dem ersten Eluenten und 3,17 g (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(25)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin auf dem zweiten Eluenten zu erhalten.
  • Daten von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
    [α]D27 (C = 1.007, CHCl3): +31,5°
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.26 (9H, s), 1.53 (2H, brs), 2.34 (3H, s), 2.77 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 3.62 (1H, dd), 4.07–4.18 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.85 (1H, dt), 5.11 (1H, d), 6.74 (2H, dq), 6.85 (1H, tt), 6.91 (1H, q), 7.01 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.15–7.38 (7H, m), 8.13 (1H, d)
  • Daten von (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl]amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
    [α]D25 (C = 1.027, CHCl3): –111,7°
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.27 (9H, s), 1.53 (2H, brs), 2.33 (3H, s), 2.67 (1H, dd), 3.21 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 3.58 (1H, dd), 4.07–4.18 (1H, m), 4.29 (1H, d), 4.83 (1H, dt), 5.11 (1H, d), 6.73 (2H, dq), 6.8 (1H, tt), 6.91 (1H, q), 7.01 (1H, dd), 7.08–7.37 (5H, m), 7.86 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-phenylthioureido)-3-phenylpropionyl]amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,94 g) wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst, Phenylisothiocyanat (1,55 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 3,50 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 94,3%).
    [α]D25 (C = 1.001, CHCl3): +71,7°
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.28 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.17 (2H, d), 3.52 (1H, dd), 4.07–4.19 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.75 (1H, dt), 5.14 (1H, d), 5.20 (1H, q), 6.66–6.77 (4H, m), 6.84 (1H, tt), 6.90 (1H, q), 6.95–7.38 (13H, m), 7.74 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-phenylthioureido)-3-phenylpropionyl]amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (3,24 g) wurde in Trifluoressigsäure (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 1,44 g der Titelverbindung zu erhalten.
    Optische Reinheit: 99%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ermittelt)
    [α]D27 (C = 1.04, CHCl3): +22,1°
  • Schritt 5
  • Herstellung von (+)-1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Diphenylphosphorylazid (1,38 g) und Triethylamin (0,77 ml) wurden zu einer Lösung von Isophtalsäurebenzylester (1,15 g) in wasserfreiem Dioxan (20 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60°C und nachfolgend eine Stunde lang bei einer Interntemperatur von 80°C gerührt. Man liess die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, eine Lösung von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,1 g) in wasserfreiem Dioxan (20 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Chloroform wurde hinzugegeben, die Mischung wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 622 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D27 (C = 1.028, CHCl3): +47,2°
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.23 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.72 (1H, dd), 4.10 (1H, dd), 4.40 (1H, d), 4.95 (1H, dt), 5.15 (1H, d), 5.31 (1H, d), 5.32 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.75 (2H, d), 6.83 (1H, t), 6.93 (1H, brs), 7.01 (1H, dd), 7.06–7.52 (11H, m), 7.60 (1H, dt), 8.02 (1H, t)
  • Schritt 6
  • Herstellung von (+)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Ethanol (20 ml) und 10% Palladiumkohlenstoff (100 mg) wurden zu (+)-1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (840 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Argonatmosphäre 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt: Die Reaktionsmischung wurde filiriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, ein Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat und Diisopropylether wurde der so ausgefällten Verbindung zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 360 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Optische Reinheit: 99%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ermittelt)
    [α]D27 (C = 1.005, MeOH): +108,1°
  • Beispiel 97
  • Herstellung von (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-phenylthioureido)-3-phenylpropionyl]amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 von Beispiel 96 wurde wiederholt, ausser dass hier (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,2 g), das aus Schritt 2 von Beispiel 96 erhalten wurde, anstelle von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-2-amino-3-phenylpropionyl)amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,94 g) benutzt wurde, um so 2,68 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 96,2%).
    [α]D26 (C = 1.043, CHCl3): –19,3°
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.94 (1H, dd), 3.10 (1H, dd), 3.43 (1H, dd), 3.91 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.71 (1H, dt), 5.06 (1H, d), 5.12–5.22 (1H, m), 6.38 (1H, d), 6.66 (2H, dq), 6.75 (1H, d), 6.85 (2H, tt), 6.95–7.43 (12H, m), 7.71 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-[(2S)-[2-(N-phenylthioureido)-3-phenylpropionyl]amino]-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,50 g) wurde in Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) gelöst, konzentrierte Salzsäure (20 ml) wurde hinzugefügt, und eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die resultierende Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 1,40 g der Titelverbindung zu erhalten.
    Optische Reinheit: 99%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ermittelt)
    [α]D27 (C = 1.03, CHCl3): –21,4°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (–)-1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 5 von Beispiel 96 wurde wiederholt, ausser dass hier (–)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (+)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D27 (C = 1.035, CHCl3): –48,0°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 6 von Beispiel 96 wurde wiederholt, ausser dass hier (–)-1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von (+)-1-(tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Optische Reinheit: 99%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) ermittelt)
    [α]D27 (C = 1.04, MeOH): –111,3°
  • Beispiel 98
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isobutyryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isobutyryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg), das in Schritt 1 von Beispiel 93 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst, Isobutyrylchlorid (114 mg) und Pyridin (86 μl) wurden bei Raumtemperatur hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Dann liess man die Reaktionsmischung abkühlen, sie wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 647 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.35 (3H, t), 2.38 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.54 (1H, tt), 3.86 (1H, dd), 4.33 (2H, q), 4.61 (1H, t), 4.78 (1H, d), 4.86–4.96 (1H, m), 5.31 (1H, d), 6.36 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.11–7.31 (5H, m), 7.38 (1H, t), 7.63–7.70 (3H, m), 7.79 (1H, brs), 7.91 (1H, t)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isobutyryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isobutyryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (560 mg) wurde in Methanol (28 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (14 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (201 mg) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 360 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 67,4%).
    Schmelzpunkt: 162–165°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.93 (3H, d), 1.04 (3H, d), 2.32–2.41 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.60 (1H, dd), 4.43 (1H, t), 4.52–4.62 (1H, m), 5.11 (1H, d), 5.36 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.24–7.42 (6H, m), 7.46–7.53 (3H, m), 7.96 (1H, d), 8.01 (1H, t), 9.06 (1H, s), 12.82 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 579 (M+ + Na)
  • Beispiel 99
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-propylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-propylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,S-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg), das in Schritt 1 von Beispiel 93 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert, 2-n-Propylpentanoylchlorid (174 mg) und Pyridin (87 μl) wurden bei Raumtemperatur hinzugefügt und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dann liess man die Reaktionsmischung abkühlen, sie wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 625 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.69 (3H, t), 0.89 (3H, t), 0.92–1.68 (8H, m), 1.35 (3H, t), 2.25–2.38 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.88 (1H, dd), 4.32 (2H, q), 4.33 (1H, d), 4.64 (1H, t), 4.90–5.00 (1H, m), 5.60 (1H, d), 6.37 (1H, br), 7.00 (1H, s), 7.13–7.30 (5H, M), 7.42 (1H, t), 7.58–7.69 (4H, m), 7.95 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-propylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-propylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (540 mg) wurde in Methanol (28 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (14 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (177 mg) und Tetrahydrofuran (14 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 45 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 408 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 79,3%).
    Schmelzpunkt: 232–234°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.70 (3H, t), 0.82 (3H, t), 0.92–1.60 (8H, m), 2.14–2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.60–3.67 (1H, m), 4.43 (1H, t), 4.56–4.66 (1H, m), 4.88 (1H, d), 5.35 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.25–7.41 (5H, m), 7.47–7.54 (3H, m), 7.92 (1H, d), 8.01 (1H, t), 9.04 (1H, s), 12.84 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 613 (MH+)
  • Beispiel 100
  • Herstellung von 2-Fluor-5-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (4,00 g), das aus Schritt 1 von Beispiel 89 erhalten wurde, wurde in Toluol (56 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (2,72 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (28 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (40 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, durch Filtration gesam-melt, um so 4,54 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.93 (1H, dd), 4.26 (1H, t), 4.45 (1H, d), 4.53–4.59 (1H, m), 5.49 (1H, d), 5.51 (1H, d), 7.04–7.15 (3H, m), 7.28–7.34 (2H, m), 7.42–7.48 (1H, m), 7.75–7.78 (1H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um so 538 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.02 (9H, s), 1.66 (2H, br), 2.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.66–3.78 (2H, m), 4.19–4.28 (1H, m), 4.36 (1H, d), 5.65 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.07–7.12 (2H, m), 7.29–7.49 (3H, m), 7.81 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methoxycarbonyl-4-fluorphenyl)harnstoff
  • Methyl-5-amino-2-fluorbenzoat (241 mg) wurde in Tetrahydrofuran (43 ml) gelöst, Triphosgen (142 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (123 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Suspension aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (528 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfeiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 543 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 69,3%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.47 (3H, 3), 3.84 (3H, s), 3.84–3.39 (1H, m), 4.39 (1H, t), 4.45 (1H, d), 4.84–4.92 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.02 (1H, s), 7.11–7.29 (4H, m), 7.38~7.45 (3H, m), 7.68 (1H, d), 7.86 (1H, dd)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 2-Fluor-5-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methoxycarbonyl-4-fluorphenyl)harnstoff (510 mg) wurde in Methanol (24 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (12 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (178 mg) und Tetrahydrofuran (12 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 320 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 225–228°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.07 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.10 (1H, dd), 4.40 (1H, t), 4.57 (1H, d), 4.75–4.81 (1H, m), 5.50 (1H, d), 7.04–7.35 (7H, m), 7.48 (1H, t), 7.56 (1H, dd), 7.71 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.31–8.34 (1H, m), 11.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 589 (MH+)
  • Beispiel 101
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3- benzyloxycarbonylamino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (291 mg), das in Bezugsbeispiel 9 erhalten wurde, Brommethyl-tert-butylketon (171 mg), Toluol (5 ml), 1 N wässriges Natriumhydroxid (5 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (28 mg) wurden gemischt, und die Mischung wurde 20 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit der vormals organischen Schicht kombiniert. Die kombinierte organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um so 205 mg der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.28 (9H, s), 3.43–3.51 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.39–4.45 (1H, m), 4.68–4.72 (1H, m), 5.07 (2H, s), 5.33 (1H, d), 5.88 (1H, brd), 6.87–7.34 (13H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-benzyloxycarbonylamino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (205 mg) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (30 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 40 Minuten lang bei 40°C gerührt. Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 150 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.19 (9H, s), 3.48 (2H, s), 4.01–4.09 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.30–4.39 (1H, m), 4.61–4.65 (1H, m), 5.20 (1H, d), 6.84–7.23 (8H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (69 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Eiswasser gekühlt, Triphosgen (45 mg) wurde hierzu bei einer Innentemperatur von 5°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (162 mg) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt, und die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (150 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde hinzugegeben, und die resultierende Mischung wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um so 190 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle zu erhalten (Ausbeute: 83%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.27 (9H, s), 1.37 (3H.t), 3.50–3.57 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.35 (2H, q), 4.39–4.49 (1H, m), 4.90–4.94 (1H, m), 5.31 (1H, d), 6.05 (1H, brd), 6.64 (1H, brs), 6.87–7.93 (12H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-(2-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (190 mg) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Ethanol (10 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (210 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10:1) gereinigt, um so 140 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 78%).
    Schmelzpunkt: 226–227°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.31 (9H, s), 1.56 (3H, brs), 3.49–3.62 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.57–4.63 (1H, m), 4.87–4.91 (1H, m), 5.41 (1H, d), 6.79–7.74 (10H, m), 8.29–8.41 (2H, m)
  • Beispiel 102
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-ethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-ethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg), der aus Schritt 1 von Beispiel 93 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) gelöst, 2-Ethyl-n-butanoylchlorid (144 mg) und Pyridin (87 μl) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, und getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 666 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.71 (3H, t), 0.93 (3H, t), 1.29–1.38 (1H, m), 1.35 (3H, t), 1.41–1.57 (2H, m), 1.63–1.76 (1H, m), 2.10–2.20 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.90 (1H, dd), 4.31 (1H, d), 4.33 (2H, q), 4.66 (1H, t), 4.89–4.96 (1H, m), 5.55 (1H, d), 6.34 (1H, d), 7.03 (1H, s), 7.15–7.30 (5H, m), 7.40 (1H, t), 7.58–7.68 (4H, m), 7.91 (1H, t)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-ethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-ethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (510 mg) wurde in Methanol (24 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (12 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (175 mg) und Tetrahydrofuran (12 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 339 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 244–246°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.64 (3H, t), 0.82 (3H, t), 1.23–1.42 (3H, m), 1.56–1.67 (1H, m), 1.95–2.03 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.65 (1H, dd), 4.44 (1H, t), 4.56–4.66 (1H, m), 4.91 (1H, d), 5.33 (1H, d), 6.74 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.25–7.40 (5H, m), 7.47–7.53 (3H, m), 7.92 (1H, d), 8.01 (1H, t), 9.02 (1H, s), 12.82 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 585 (MH+)
  • Beispiel 103
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-methylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-methylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg), der aus Schritt 1 von Beispiel 93 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert, 2-Methyl-n-pentanoylchlorid (144 mg) und Pyridin (87 μl) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 569 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 95,7%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.70 und 0.87 (3H, bzw. t), 0.97 und 1.160 (3H, bzw. d), 1.16–1.80 (4H, m), 1.35 (3H, t), 2.29–2.45 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.48–2.53 (3H, s), 3.81–3.90 (1H, m), 4.33 (2H, q), 4.41–4.70 (2H, m), 4.87–4.97 (1H, m), 5.48 (1H, t), 6.30 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.15–7.31 (5H, m), 7.36~7.41 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.63–7.69 (3H, m), 7.92 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-methylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-methylpentanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (560 mg) wurde in Methanol (26 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (13 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (192 mg) und Tetrahydrofuran (13 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 319 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 227–229°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.69 und 0.81 (3H, bzw. t), 0.87 und 1.02 (3H, bzw. d), 0.81–1.63 (4H, m), 2.18–2.29 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.43 und 2.45 (3H, s), 3.58–3.66 (1H, m), 4.35–4.62 (2H, m), 4.99 (1H, dd), 5.36 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 7.20–7.41 (6H, m), 7.47–7.53 (3H, m), 7.95 (1H, t), 8.01 (1H, t), 9.03 (1H, s), 12.83 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 585 (MH+)
  • Beispiel 104
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg), der aus Schritt 1 von Beispiel 93 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert, 2-Thienylcarbonylchlorid (157 mg) und Pyridin (87 μl) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, um so 553 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 91,3%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.34 (3H, t), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, 5), 4.12 (1H, dd), 4.32 (2H, q), 4.65 (1H, t), 4.78 (1H, d), 5.00–5.10 (1H, m), 5.39 (1H, d), 6.41 (1H, d), 6.83 (1H, dd), 7.02–7.09 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.20–7.41 (6H, m), 7.52 (1H, ddd), 7.63 (1H, dt), 7.71 (1, d), 7.91 (1H, t)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (495 mg) wurde in Methanol (24 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (12 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (166 mg) und Tetrahydrofuran (12 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 289 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 219–222°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.35 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.89 (1H, dd), 4.36 (1H, t), 4.63–4.73 (1H, m), 5.15 (1H, d), 5.40 (1H, d), 6.73 (1H, brs), 6.81–6.89 (2H, m), 7.10–7.19 (2H, m), 7.31–7.37 (4H, m), 7.45–7.55 (3H, m), 7.65 (1H, dd), 7.94 (1H, d), 8.03 (1H, s), 9.06 (1H, s), 12.84 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 597 (MH+)
  • Beispiel 105
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g), das aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (40 ml) suspendiert, Picolinoylchloridhydrochlorid (1,41 g) und Pyridin (1,28 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, nacheinander mit Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diethylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt und durch Filtration gesammelt, um so 1,75 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.43 (9H, s), 2.25 (3H, s), 4.15 (1H, dd), 4.50 (1H, t), 4.64–4.71 (1H, m), 5.59 (1H, d), 6.61–6.69 (2H, m), 6.89 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.56 (1H, dt), 8.26–8.28 (2H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,74 g) wurde in Toluol (24 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (1,12 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (12 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (20 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um so 1,25 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.42 (9H, s), 2.25 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.12 (1H, dd), 4.44 (1H, t), 4.62 (1H, d), 4.71–4.78 (1H, m), 5.60–5.67 (2H, m), 6.63 (1H, d), 6.74 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.09–7.14 (1H, m), 7.29–7.34 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.61–7.63 (2H, m), 7.82 (1H, d), 8.20 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfeiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 886 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.69 (2H, brs), 2.26 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.91 (2H, q), 4.46 (1H, t), 4.53 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.73 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.30–7.35 (2H, m), 7.46 (1H, t), 7.60–7.65 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.19 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (310 mg) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, Triphosgen (187 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (161 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Lösung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (730 mg) in Tetrahydrofuran (23 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 483 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.35 (3H, t), 2.27 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.08–4.17 (1H, m), 4.33 (2H, q), 4.61 (1H, t), 4.71 (1H, d), 5.03–5.13 (1H, m), 5.62 (1H, d), 6.45 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.10–7.15 (1H, m), 7.20–7.33 (5H, m), 7.42 (1H, t), 7.53–7.56 (1H, m), 7.61–7.64 (2H, m), 7.80 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.22 (1H, d)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-pyridylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (466 mg) wurde in Methanol (22 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (11 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (158 mg) und Tetrahydrofuran (11 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 203 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 163–166°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.28 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.28 (1H, dd), 4.60 (1H, t), 4.70 (1H, d), 4.98–5.07 (1H, m), 5.68 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.11–7.16 (1H, m), 7.33–7.39 (3H, m), 7.46–7.51 (2H, m), 7.57–7.81 (5H, m), 8.18 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.36 (1H, d), 12.82 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 592 (MH)+
  • Beispiel 106
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[1-(2-toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Methyl-5-amino-2-methylbenzoat (223 mg) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, Triphosgen (135 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (116 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (500 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise hinzugegeben, 30 Minuten lang bei gleicher Temperatur gerührt, und wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 271 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.96 (1H, dd), 4.34 (1H, t), 4.43 (1H, d), 4.79–4.89 (1H, m), 5.50 (1H, d), 6.01 (1H, d), 6.89 (1H, brs), 7.03 (1H, s), 7.03–7.35 (6H, m), 7.43 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.88 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff (259 mg) wurde in Methanol (14 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (7 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (91 mg) und Tetrahydrofuran (7 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und eine Lösungsmittelmischung aus Diisopropylether und n-Hexan wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 180 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 73,4%).
    Schmelzpunkt: 174–177°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.08 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.11 (1H, dd), 4.41 (1H, t), 4.54 (1H, d), 4.78–4.84 (1H, m), 5.47 (1H, d), 7.07 (1H, s), 7.14–7.35 (6H, m), 7.46 (1H, t), 7.67~7.74 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.17 (1H, dd), 10.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 585 (MH+)
  • Beispiel 107
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g), das aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, wurde in Methanol (20 ml) gelöst, 1-Brom-3-methyl-2-buten (1,18 g) und Kaliumcarbonat (997 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 1,85 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 71,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.68 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.29–3.44 (2H, m), 3.61–3.63 (2H, m), 4.38–4.47 (1H, m), 5.15 (1H, br), 5.48 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.91 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.29 (1H, brs)
    MS (EI) m/z: 359 (M+)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (965 mg) wurde in Toluol (14 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (686 mg), 1 N wässriges Natriumhydroxid (7 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (20 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 782 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.39 (9H, s), 1.67 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.20–3.36 (2H, m), 3.49–3.52 (2H, m), 4.46~4.50 (1H, m), 4.67 (1H, d), 5.05 (1H, br), 5.34 (1H, d), 5.54 (1H, d), 6.86–6.92 (2H, m), 6.98 (1H, d), 7.23–7.27 (2H, m), 7.40 (1H, t), 7.68–7.71 (1H, m)
    MS (EI) m/z: 491 (M+)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (780 mg) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) suspendiert, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat alkalisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 493 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 79,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.68 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.70 (2H, br), 2.28 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.12–3.25 (2H, m), 3.48–3.55 (2H, m), 3.62 (1H, dd), 4.57 (1H, d), 5.07 (1H, m), 5.49 (1H, d), 6.89–6.92 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.26–7.30 (2H, m), 7.38~7.44 (1H, m), 7.72–7.75 (1H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (221 mg) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, Triphosgen (134 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (115 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Lösung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (477 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, und wurde 2 Stunden und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur und nachfolgend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 316 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.34 (3H, t), 1.66 (3H, s), 1.68 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.30–3.45 (2H, m), 3.53 (2H, d), 4.31 (2H, q), 4.75 (1H, d), 4.74–4.84 (1H, m), 5.07 (1H, m), 5.39 (1H, d), 6.28 (1H, d), 6.91–6.94 (2H, m), 7.02 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.19–7.26 (3H, m), 7.37 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.61–7.66 (2H, m), 7.92 (1H, t)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (310 mg) wurde in Methanol (16 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (8 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (112 mg) und Tetrahydrofuran (8 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 50 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) gelöst, mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und eine Lösungsmittelmischung aus Isopropylether und n-Hexan wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 230 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 78,3%).
    Schmelzpunkt: 129–13°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.68 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.36 (1H, t), 3.55–3.60 (3H, m), 4.69–4.76 (2H, m), 5.11 (1H, brs), 5.40 (1H, d), 6.93–6.97 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.26–7.46 (5H, m), 7.57 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.73 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.39 (1H, d), 10.96 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 555 (MH)+
  • Beispiel 108
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isovaleryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isovaleryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (400 mg), der aus Schritt 1 von Beispiel 93 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) suspendiert, Isovalerylchlorid (104 μl) und Pyridin (70 μl) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Wasser und Methylenchlorid wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 296 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.80–0.94 (7H, m), 1.35 (3H, t), 2.32–2.42 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.32 (2H, q), 4.73 (1H, t), 4.88–4.94 (2H, m), 5.20 (1H, d), 6.39 (1H, d), 7.00 (1H, s), 7.10–7.30 (5H, m), 7.39 (1H, t), 7.63–7.68 (4H, m), 7.77 (1H, brs), 7.87 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isovaleryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-isovaleryl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (296 mg) wurde in Methanol (14 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (7 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (62 mg) und Tetrahydrofuran (7 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 45 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Isopropylether wurde dem Rückstand zur Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 160 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 202–205°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.79 (3H, d), 0.84 (3H, d), 1.86–2.09 (3H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.58–3.60 (1H, m), 4.46–4.56 (2H, m), 5.18 (1H, d), 5.26 (1H, d), 6.74 (1H, d), 7.16–7.39 (6H, m), 7.47–7.53 (3H, m), 7.94 (1H, d), 8.01 (1H, t), 9.00 (1H, s), 12.80 (1H, brs)
  • Beispiel 109
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g), die aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurden, wurden in 1,2-Dichlorethan (40 ml) suspendiert, 3,3-Dimethylbutanoylchlorid (1,07 g) und Pyridin (627 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 2,53 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 90,1%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.89 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.93 (2H, s), 2.39 (3H, s), 3.80–3.81 (1H, m), 4.53–4.56 (2H, m), 5.40 (1H, br), 6.94 (1H, s), 7.07–7.09 (2H, brs), 7.60 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,52 g) wurde in Toluol (36 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (1,65 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (18 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (40 mg) wurden hinzugefüzgt, und die Mischung wurde eine Stunde und 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid (100 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, getrennt, die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 30:1) gereinigt, um so 1,47 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.95 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.01 (1H, d), 2.10 (1H, d), 2.37 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.82 (1H, dd), 4.44~4.57 (2H, m), 4.69 (1H, d), 5.28 (1H, d), 5.48 (1H, d), 7.04–7.12 (2H, m), 7.26–7.33 (3H, m), 7.44 (1H, t), 7.73 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) suspendiert, und die Suspension wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 741 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 91,6%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.94 (9H, s), 1.60 (2H, br), 1.98 (1H, d), 2.06 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.63–3.70 (2H, m), 4.40–4.54 (1H, m), 4.51 (1H, d), 5.46 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.05–7.12 (2H, m), 7.25–7.34 (2H, m), 7.45 (1H, t), 7.76 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (236 mg) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, Triphosgen (140 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (120 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (536 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (400 ml) gegossen, mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 479 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.97 (9H, s), 1.35 (3H, t), 2.05 (1H, d), 2.17 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.85 (1H, dd), 4.32 (2H, q), 4.63 (1H, t), 4.71 (1H, d), 4.84–4.91 (1H, m), 5.32 (1H, d), 6.31 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.13 (2H, s), 7.21–7.28 (3H, m), 7.37–7.43 (2H, m), 7.53~7.71 (3H, m), 7.89 (1H, t)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (442 mg) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (151 mg) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 324 mg der Titelverbindung als farbloses Pulver zu erhalten (Ausbeute: 77,1%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.98 (9H, s), 2.04 (1H, d), 2.10 (1H, d), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.92 (1H, dd), 4.65–4.80 (3H, m), 5.29 (1H, d), 7.05 (1H, s), 7.16 (2H, s), 7.26–7.36 (4H, m), 7.47 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.70–7.72 (2H, m), 8.21 (1H, brs), 3.32 (1H, d), 10.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 607 (M + Na)+
  • Beispiel 110
  • Herstellung von 2-Chlor-5-[1-(2-toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-chlorphenyl)harnstoff
  • Methyl-5-amino-2-chlorbenzoat (223 mg) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, Triphosgen (135 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (116 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (500 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben, die resultierende Mischung wurde 30 Minuten lang bei gleicher Temperatur, und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (400 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 756 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.84–3.90 (1H, m), 4.34–4.45 (2H, m), 4.84–4.94 (1H, m), 5.56 (1H, d), 6.65 (1H, d), 7.01 (1H, s), 7.12–7.31 (6H, m), 7.43 (1H, t), 7.49 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.90 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-chlor-5-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-chlorphenyl)harnstoff (691 mg) wurde in Methanol (30 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (15 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (234 mg) und Tetrahydrofuran (15 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurde hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 437 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 178–180°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.07 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.03–4.10 (1H, m), 4.41 (1H, t), 4.55 (1H, d), 4.78~4.85 (1H, m), 5.51 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.14–7.35 (6H, m), 7.46 (1H, t), 7.62 (1H, d), 7.70–7.73 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.14 (1H, dd), 11.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 605 (MH+)
  • Beispiel 111
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido)benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g), das aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (40 ml) suspendiert, Acetylchlorid (0,65 ml) und Pyridin (0,64 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem anhydrierten Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,33 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 1.79 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.80–3.85 (1H, m), 4.52–4.64 (2H, m), 5.45 (1H, d), 6.97 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.81 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,30 g) wurde in Toluol (18 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (1,00 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (9 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (20 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,45 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 79,7%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.89 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.70–3.80 (1H, m), 4.51–4.60 (2H, m), 5.00 (1H, d), 5.20 (1H, d), 5.47 (1H, brs), 7.06 (1H, s), 7.12 (2H, s), 7.26–7.32 (2H, m), 7.43 (1H, t), 7.73 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) suspendiert, und die Suspension wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Diethylether gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat alkalisiert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 820 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.61 (2H, brs), 1.85 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.60–3.76 (2H, m), 4.54 (1H, t), 4.97 (1H, d), 5.21 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.09 (2H, s), 7.30 (1H, t), 7.44 (1H, t), 7.76 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (386 mg) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, Triphosgen (233 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (201 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (777 mg) in Tetrahydrofuran (18 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 670 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.34 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.83 (1H, dd), 4.32 (2H, q), 4.73–4.98 (3H, m), 5.40 (1H, d), 6.52 (1H, d), 7.10–7.38 (7H, m), 7.61–7.76 (3H, m), 7.90 (1H, t), 8.25 (1H, s)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-acetyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (670 mg) wurde in Methanol (32 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (16 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (253 mg) und Tetrahydrofuran (16 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 45 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zur Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 370 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 184–187°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.92 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.76 (1H, dd), 4.65 (1H, t), 4.84 (1H, dd), 4.93 (1H, d), 5.30 (1H, d), 7.10–7.43 (10H, m), 7.60 (1H, d), 7.76 (1H, m), 7.89 (1H, s), 12.83 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3376, 1713, 1647, 1608, 1560, 1221, 756
    MS (FAB) m/z: 529 (MH+)
  • Beispiel 112
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g), das aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (40 ml) suspendiert, 3,3-Dimethylacryloylchlorid (941 mg) und Pyridin (626 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem anhydrierten Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,62 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 1.67 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.99 (1H, dd), 4.42–4.57 (2H, m), 5.20 (1H, brs), 5.47 (1H, d), 6.96 (1H, s), 7.03 (2H, s), 8.27 (1H, br)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,54 g) wurde in Toluol (22 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (1,05 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (11 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (25 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 2,26 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.68 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.86 (1H, dd), 4.39 (1H, t), 4.56–4.63 (1H, m), 4.94 (1H, d), 5.17 (1H, d), 5.28 (1H, brs), 5.50 (1H, d), 7.01–7.04 (3H, m), 7.26–7.31 (2H, m), 7.42 (1H, t), 7.72 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) suspendiert, und die Suspension wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Diethylether gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat alkalisiert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 694 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 86,5%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.68 (3H, s), 1.89 (2H, br), 2.13 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.68–3.78 (2H, m), 4.42 (1H, t), 4.77 (1H, d), 5.25 (1H, brs), 5.34 (1H, d), 7.02–7.14 (3H, m), 7.27–7.32 (2H, m), 7.43 (1H, t), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (290 mg) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, Triphosgen (175 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (151 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (647 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde hinzu gegeben, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden und 40 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser wurde hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um so 373 mg der Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3-methyl-2-butenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (340 mg) wurde in Methanol (16 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (8 ml) von Lithiurnhydroxidmonohydrat (120 mg) und Tetrahydrofuran (8 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 50 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 223 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 68,8%).
    Schmelzpunkt: 240–242°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.63 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.64 (1H, m), 4.34 (1H, t), 4.55 (1H, m), 5.26 (1H, s), 5.35 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.14–7.18 (2H, m), 7.31–7.37 (4H, m), 7.45–7.53 (4H, m), 7.91 (1H, d), 8.01 (1H, s), 9.03 (1H, s), 12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 569 (MH+)
  • Beispiel 113
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g), das aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (40 ml) suspendiert, 2-Furancarbonylchlorid (1,05 g) und Pyridin (626 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 2,15 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 77,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.42 (9H, s), 2.39 (3H, s), 4.09 (1H, dd), 4.46 (1H, t), 4.60–4.68 (1H, m), 5.49 (1H, d), 5.99 (1H, br), 6.23 (1H, dd), 6.98–7.03 (3H, m), 7.26 (1H, m), 7.69 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,50 g) wurde in Toluol (20 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (995 mg), 1 N wässriges Natriumhydroxid (10 ml) und tetra-n-Butylammoniumbromid (20 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 20:1) gereinigt, um so 1,55 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 76,9%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.51 (3H, s), 4.05–4.14 (1H, m), 4.18 (1H, t), 4.65–4.77 (2H, m), 5.38 (1H, d), 5.57 (1H, d), 6.12 (1H, br), 6.24 (1H, brs), 6.98 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.26–7.30 (3H, s), 7.42 (1H, t), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit Diethylether gewaschen, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat alkalisiert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 875 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.30 (2H, br), 4.40–4.47 (1H, m), 4.52–4.58 (1H, m), 5.02 (1H, d), 5.14 (1H, t), 5.29 (1H, d), 6.15 (2H, brs), 6.84 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.16–7.25 (4H, m), 7.75 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (373 mg) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, Triphosgen (225 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (194 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (856 mg) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 447 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.35 (3H, t), 2.36 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.05–4.13 (1H, m), 4.34 (2H, d), 4.73 (1H, t), 4.91 (1H, d), 5.01–5.11 (1H, m), 5.20 (1H, d), 5.78 (1H, brs), 6.19–6.21 (1H, m), 6.65 (1H, d), 7.05–7.36 (7H, m), 7.41 (1H, d), 7.63–7.70 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.89 (1H, brs), 7.94 (1H, t)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(furan-2-ylcarbonyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (429 mg) wurde in Methanol (22 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (11 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (148 mg) und Tetrahydrofuran (11 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 237 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 219–221°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 4.08 (1H, m), 4.50 (1H, t), 4.79 (1H, d), 4.92~5.01 (1H, m), 5.29 (1H, d), 6.03 (1H, br), 6.25 (1H, brs), 6.76 (1H, d), 7.04 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.25–7.31 (4H, m), 7.38–7.44 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.73–7.81 (2H, m), 7.89 (1H, t), 8.68 (1H, s), 11.60 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 581 (MH+)
  • Beispiel 114
  • Herstellung von 3-[3-[1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 60% Natriumhydrid (320 mg) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert, 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g), das aus Schritt 1 in Beispiel 89 erhalten wurde, wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Brommethyl(furan-2-yl)keton (1,89 g) wurde tropfenweise hinzugefügt, und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) hinzugefügt, und in eine wässrige und eine organische Schicht getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit der vormals organischen Schicht kombiniert. Der kombinierte Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfeiem Magnesiumsulfat getrocknet, und danach durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform Ethylacetat = 10:1) gereinigt, um so 550 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.36 (3H, s), 3.90 (1H, dd), 4.24 (1H, t), 4.39 (1H, d), 4.52 (1H, m), 5.47 (1H, d), 5.56 (1H, d), 6.62 (1H, dd), 7.07–7.14 (3H, m), 7.37 (1H, d), 7.64 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert, konzentrierte Salzsäure (2 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, nacheinander in gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diethylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 373 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.02 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.38 (2H, br), 3.77 (2H, m), 4.30–4.38 (1H, m), 4.35 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.62 (1H, dd), 7.04–7.15 (3H, m), 7.38 (1H, d), 7.65 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (171 mg) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, Triphosgen (104 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (90 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, und eine Suspension aus 1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (362 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Ethylacetat = 9:1) gereinigt, um so 192 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, s), 1.36 (3H, t), 2.38 (3H, s), 3.94 (1H, dd), 4.30–4.46 (2H, m), 4.34 (2H, q), 4.78–4.85 (1H, m), 5.60 (1H, d), 6.02 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 7.02–7.19 (4H, m), 7.26–7.33 (1H, m), 7.36 (1H, dd), 7.58–7.69 (3H, m), 7.90 (1H, t)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-((Furan-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (187 mg) wurde in Methanol (8,8 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (4,4 ml) von Lithiurnhydroxidmonohydrat (68,3 mg) und Tetrahydrofuran (4,4 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 110 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 202–204°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.04 (9H, m), 2.37 (3H, s), 3.90 (1H, dd), 4.32 (1H, t), 4.45 (1H, d), 4.75–4.82 (1H, m), 5.51 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.62 (1H, dd), 7.06 (1H, s), 7.09–7.18 (2H, m), 7.27 (1H, t), 7.33–7.35 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.65–7.66 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.84 (1H, m), 8.58 (1H, s)
    IR (KBr) cm–1: 3389, 1702, 1641, 1555
  • Beispiel 115
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g) wurden in 1,2-Dichlorethan (20 ml) suspendiert, Cyclohexylcarbonylchlorid (1,21 g) und Pyridin (652 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Wasser (100 ml) wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und n-Hexan wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 2,04 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 74,2%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.86–1.73 (10H, m), 1.41 (9H, s), 2.00 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.74–3.78 (1H, m), 4.52–4.55 (2H, m), 5.40 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.10 (2H, s), 7.76 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g) wurde in Toluol (28 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (1,28 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (14 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (20 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropyl wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 2,15 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 80,7%).
    1H-MNR (CDCl3) δ:
    0.94–1.81 (10H, m), 1.40 (9H, s), 2.13–2.17 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.79 (1H, dd), 4.48 (1H, t), 4.52–4.61 (1H, m), 4.81 (1H, d), 5.27 (1H, d), 5.48 (1H, d), 7.07–7.34 (5H, m), 7.44 (1H, t), 7.76 (1H, d)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) suspendiert, und die Suspension wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, die Lösung wurde nachein ander mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und eine Lösungsmittelmischung aus n-Hexan und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 700 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 86,2%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.88–1.73 (12H, m), 2.13 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.60–3.67 (2H, m), 4.48 (1H, t), 4.59 (1H, d), 5.45 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.32 (2H, t), 7.45 (1H, t), 7.79 (1H, d)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (252 mg) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, Triphosgen (152 mg) wurde hierzu unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (132 μl) fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (600 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde dem Rückstand hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 500 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06–1.84 (10H, m), 1.35 (3H, t), 2.23 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.84 (1H, dd), 4.34 (2H, dd), 4.59 (1H, t), 4.84–4.91 (1H, m), 4.88 (1H, d), 5.26 (1H, d), 6.34 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.14–7.31 (5H, m), 7.38 (1H, t), 7.67 (3H, t), 7.79 (1H, brs), 7.92 (1H, s)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexylcarbonyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg) wurde in Methanol (24 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (12 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (168 mg) und Tetrahydrofuran (12 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Diethylether gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 240 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 183–185°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.97–1.79 (10H, m), 2.10–2.30 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.59 (1H, t), 3.77 (1H, dd), 4.53 (1H, t), 4.77–4.87 (1H, m), 4.92 (1H, d), 5.23 (1H, d), 6.67 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.16 (2H, s), 7.24–7.35 (3H, m), 7.42–7.47 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.77 (2H, t), 7.88 (1H, s), 8.71 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 597 (MH+)
  • Beispiel 116
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,05 g), das aus Schritt 1 von Bezugsbeispiel 10 erhalten wurde, wurde in Toluol (14 ml) suspendiert, 2-Brom-2'-methylacetophenon (723 mg), 1 N wässriges Natriumhydroxid (7 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (20 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in organische Schicht und wässrige Schicht getrennt, die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagesäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um so 557 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.63–2.05 (6H, m), 2.26 (3H, s), 2.50–2.52 (3H, s), 3.13–3.26 (1H, m), 3.63–3.75 (1H, m), 3.73–3.96 (1H, m), 4.47–4.56 (1H, m), 4.63 (1H, dd), 5.32 (1H, t), 5.54 (1H, d), 5.61–5.90 (2H, m), 6.91 (1H, s), 6.93–7.13 (2H, m), 7.23–7.29 (2H, m), 7.37–7.43 (H, m), 7.68–7.71 (1H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,30 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (0,10 g) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Palladiumkohlenstoff wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 0,29 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 96%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.21–2.09 (19H, m), 2.27 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.11–3.29 (2H, m), 3.50–3.58 (1H, m), 4.44–4.61 (2H, m), 5.37 (1H, d), 5.56 (1H, brd), 6.92–7.74 (7H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,28 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 0,22 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.22–2.09 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.12–3.39 (3H, m), 3.62 (3H, br), 4.47 (1H, d), 5.51 (1H, d), 6.91–7.77 (7H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (100 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, die Lösung wurde auf Eis gekühlt, Triphosgen (65 mg) wurde hierzu bei einer Innentemperatur von 5°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (220 mg) in 3-Minuten-Intervallen hinzugefügt, die Mischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und wurde 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (820 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde hinzugegeben, und eine weitere Stunde lang gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsälenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um so 265 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 81%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.18–1.46 (13H, m), 2.28 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.09–3.18 (1H, m), 3.34–3.41 (1H, m), 3.55–3.61 (1H, m), 4.30 (2H, q), 4.72 (1H, d), 4.75–4.86 (1H, m), 5.39 (1H, d), 6.51 (1H, brd), 6.93–7.93 (12H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (0,26 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (5 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (5 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,18 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und Diisopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 0,20 g der Titelverbindung als gelb-weisses Pulver zu erhalten (Ausbeute: 82%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.19–2.05 (10H, m), 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.10–3.20 (1H, m), 3.34–3.42 (1H, m), 3.75–3.81 (1H, m), 4.59–4.75 (2H, m), 5.41 (1H, d), 3.92–7.75 (11H, m), 8.24–8.41 (2H, m), 11.02 (1H, br)
  • Beispiel 117
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]-2-methylbenzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,0 g), das aus Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde, wurde in 1,2-Dichlorethan (20 ml) suspendiert, 2-Thiophencarbonylchlorid (1,11 g) und Pyridin (0,60 g) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, Wasser wurde der Mischung hinzugefügt, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,30 g der Titelverbindung als einen hellgelben Kristall zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.42 (9H, s), 2.40 (3H, s), 4.06~4.14 (1H, m), 4.44–4.53 (1H, m), 4.60–4.67 (1H, m), 5.47 (1H, brd), 6.79–7.03 (5H, m), 7.30–7.32 (1H, m), 7.48 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Brom-2'-methylacetophenon (0,51 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (20 ml), Toluol (20 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (20 mg) wurden zu 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,80 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in organische Schicht und wässrige Schicht getrennt, die wässrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit der vorher organischen Schicht kombiniert. Der kombinierte Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,02 g der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 96%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.42 (9H, s), 2.39 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.07–4.16 (1H, m), 4.41–4.50 (1H, m), 4.63–4.74 (2H, m), 5.44 (1H, d), 5.72 (1H, brd), 6.82–7.77 (10H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 0,81 g der Titelverbindung als hellgelben Kristall zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.60 (2H, brs), 2.39 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.95–3.95 (2H, m), 4.45–4.56 (2H, m), 5.60 (1H, d), 6.83–7.80 (10H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Methyl-2-methyl-5-aminobenzoat (0,37 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, Triphosgen (0,22 g) wurde hierzu bei einer Innentemperatur von 5°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (0,95 g) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,81 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugegeben, und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikgelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 50:1) gereinigt, um so 1,17 g der Titelverbindung als hellgelbes amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.39 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.10–4.17 (1H, m), 4.55–4.65 (1H, m), 4.75 (1H, d), 4.97–5.07 (1H, m), 5.39 (1H, d), 6.16 (1H, brd), 6.82–7.87 (13H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 5-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]-2-methylbenzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff (0,70 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,23 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 30:1) gereinigt, um so 224 mg der Titelverbindung als weissen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 192–195°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.35 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.85–3.92 (1H, m), 4.32–4.41 (1H, m), 4.63–4.73 (1H, m), 5.15 (1H, d), 5.39 (1H, d), 6.74–7.95 (13H, m), 8.95 (1H, brs), 12.40 (1H, br)
  • Beispiel 118
  • Herstellung von 3-[3-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 10% Palldiumkohlenstoff (100 mg) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (500 mg), das aus Schritt 1 von Bezugsbeispiel 10 erhalten wurde, in Ethanol (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so 450 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 90%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05–2.05 (19H, m), 2.27 (3H, m), 3.11–3.19 (1H, m), 3.27–3.34 (1H, m), 3.60–3.69 (1H, m), 3.35–3.47 (1H, m), 5.56 (1H, d), 6.78 (1H, brs), 6.92–7.04 (2H, m), 7.84 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 60% Natriumhydrid (53 mg) wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, unter Kühlung mit Eis wurde 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (410 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde Brommethyl-tert-butylketon (217 mg) unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 517 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05–2.07 (28H, m), 2.25 (3H, s), 3.07–3.26 (2H, m), 3.52–3.58 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.33–4.48 (1H, m), 5.16 (1H, d), 5.55 (1H, d), 6.77 (1H, s), 6.95–7.05 (2H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4 N HCl-Dioxan (7 ml) wurden einer Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (517 mg) in Ethanol (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 400 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 98%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.10–2.05 (21H, m), 2.27 (3H, s), 3.10–3.21 (2H, m), 3.32–3.38 (1H, m), 3.51–3.58 (1H, m), 3.98 (1H, d), 5.28 (1H, d), 6.76 (1H, s), 6.96–7.08 (2H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Triphosgen (122 mg) wurde unter Kühlung mit Eis zu einer Lösung von Ethyl-3-aminobenzoat (182 mg) in Tetrahydrofuran (10 hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (98 μl) 5 mal hinzugefügt (insgesamt 490 μl), die Mischung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung aus 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (393 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde der Mischung unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge. gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und eine Lösungsmittelmischung aus n-Hexan und Ethylacetat (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 380 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05–2.05 (22H, m), 2.28 (3H, s), 3.10–3.22 (1H, m), 3.34–3.42 (1H, m), 3.54–3.61 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.32 (2H, q), 4.60–4.76 (1H, m), 5.11 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.80 (1H, brs), 6.98–7.10 (3H, m), 7.23–7.28 (1H, m), 7.52–7.65 (2H, m), 7.93–7.95 (1H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (370 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (5 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (142 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und das Methanol wurde abgedampft. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um so 300 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 83%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–2.05 (10H, m), 2.26 (3H, s), 3.16–3.24 (2H, m), 3.34–3.40 (1H, m), 4.34–4.40 (2H, m), 5.10 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.06–7.51 (5H, m), 7.98 (1H, s), 9.03 (1H, s), 11.50 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3359, 2932, 1719, 1684, 1659
    MS (FAB) m/z: 535 (MH+)
  • Beispiel 119
  • Herstellung von 3-[3-[1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g), das aus Schritt 1 in Beispiel 89 erhalten wurde, wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, 60% Natriumhydrid (0,16 g) wurde unter Argonatmosphäre hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde eine Lösung von 5-Methyl-2-bromacetylfuran (1,23 g) in Tetrahydrofuran (1 ml) zu der Mischung hinzugefügt, und weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um so 0,89 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.87–3.94 (1H, m), 4.19–4.36 (2H, m), 4.51–4.55 (1H, m), 5.50–5.60 (2H, m), 6.23–6.24 (1H, m), 7.10~7.29 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,89 g) wurde in 4 N-HCl-Dioxan (10 ml) gelöst, und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 40–50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand in gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 0,71 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03 (9H, s), 1.64 (2H, brs), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.63–3.77 (2H, m), 4.19–4.28 (2H, m), 5.65 (1H, d), 6.23–6.25 (1H, m), 7.06–7.30 (4H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (0,33 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, die Lösung wurde auf Eis gekühlt, Triphosgen (0,21 g) wurde hierzu bei einer Innentemperatur von 8°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (0,72 g) über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde eine Lösung aus 1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,71 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zu der Mischung hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikgelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 0,82 g der Titelverbindung als hellbraunen Kristall zu erhalten (Ausbeute: 78%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05 (9H, s), 1.35 (3H, t), 2.38 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.89–3.97 (1H, m), 4.30–4.41 (4H, m), 4.78–4.84 (1H, m), 5.56 (1H, d), 6.07 (1H, brd), 6.19–6.21 (1H, m). 7.04–7.32 (6H, m), 7.56–7.68 (2H, m), 7.90–7.92 (1H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(5-Methylfuran-2-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-pivaloyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (0,80 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,29 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, um so 442 mg der Titelverbindung als hellgelben Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 224–226°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.95 (9H, s), 2.38 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.60–3.67 (1H, m), 4.20–4.29 (1H, m), 4.47–4.51 (1H, m), 4.65 (1H, d), 5.37 (1H, d), 6.42–6.43 (1H, m), 6.70 (1H, brd), 7.20–7.58 (7H, m), 7.96 (1H, s), 9.04 (1H, brs)
  • Beispiel 120
  • Herstellung von 5-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]-2-methylbenzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Methyl-5-amino-2-methylbenzoat (0,30 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, die Lösung wurde auf Eis gekühlt, Triphosgen (0,20 g) wurde hierzu bei einer Innentemperatur von 5°C hinzugefügt, hierzu wurde Triethylamin (0,77 g) über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,64 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) zu der Mischung hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan Ethylacetat = 3:2) gereinigt, um so 0,94 g der Titelverbindung als farbloses Pulver zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 1.57 (9H, s), 2.03 (1H, d), 2.14 (1H, d), 2.38 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.50 (3H, s), 3.83–3.89 (4H, m), 4.54–4.88 (3H, m), 5.31 (1H, d), 5.98 (1H, brd), 6.82–7.86 (11H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 5-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]-2-methylbenzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff (0,94 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,32 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 40–50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit 1 N Salzsäure schwach angesäuert und mit Chlroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 30:1) gereinigt, um so 0,56 g der Titelverbindung als farbloses Pulver zu erhalten (Ausbeute: 61%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.94 (9H, s), 2.00 (1H, d), 2.07 (1H, d), 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.41–3.47 (1H, m), 4.32–4.53 (2H, m), 5.18 (1H, d), 5.27 (1H, d), 6.66 (1H, brd), 7.11–7.52 (8H, m), 7.86–7.96 (2H, m), 8.87 (1H, s), 12.67 (1H, br)
  • Beispiel 121
  • Herstellung von 3-[3-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Bezugsbeispiel 10 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, das aus Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.41 (9H, s), 1.55–2.08 (6H, m), 3.23–3.37 (1H, m), 3.69–3.82 (1H, m), 3.87–4.12 (1H, m), 4.42–4.55 (1H, m), 5.47–5.54 (1H, m), 5.62–6.01 (2H, m), 6.90–6.99 (2H, m), 7.08–7.22 (2H, m), 7.47 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 118 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.11–2.07 (19H, m), 3.15–3.27 (1H, m), 3.33 (1H, dd), 3.68 (1H, dd), 4.38–4.49 (1H, m), 5.53 (1H, d), 6.91–6.96 (2H, m), 7.11–7.16 (2H, m), 7.45 (1H, brs)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 118 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titeverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.15–2.07 (28H, m), 3.13–3.24 (1H, m), 3.26 (1H, dd), 3.61 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.39–4.50 (1H, m), 5.17 (1H, d), 5.57 (1H, d), 6.92–7.03 (2H, m), 7.12–7.20 (2H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 von Beispiel 118 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.11–2.08 (21H, m), 3.12–3.27 (2H, m), 3.40 (1H, dd), 3,53–3.62 (1H, m), 4.01 (1H, d), 5.29 (1H, d), 6.92–7.04 (2H, m), 7.15–7.19 (2H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 4 von Beispiel 118 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.08–2.09 (22H, m), 3.15–3.26 (1H, m), 3.41 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 4.29 (1H, d), 4.33 (2H, t), 4.67–4.79 (1H, m), 5.11 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.97–7.07 (3H, m), 7.17–7.30 (3H, m), 7.53–7.56 (1H, m), 7.62–7.66 (1H, m), 7.92–7.94 (1H, m)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 5 von Beispiel 118 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 250–252°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.05–2.08 (19H, m), 3.16–3.49 (3H, m), 4.33–4.40 (1H, m), 4.39 (1H, d), 5.12 (1H, d), 6.62 (1H, d), 6.98–7.14 (2H, m), 7.23–7.36 (3H, m), 7.44–7.52 (2H, m), 7.99 (1H, brs), 9.06 (1H, brs), 11.50 (1H, br)
    IR (Kbr) cm–1: 3360, 1721, 1686, 1655
    MS (FAB) m/z: 521 (MH+)
  • Die Struktur dieser aus den Beispielen 89–121 erhaltenen Verbindungen werden in den Tabellen 13–17 gezeigt. Tabelle 13
    Figure 01930001
    Tabelle 14
    Figure 01940001
    • Figure 01940002
    :
    optisch aktive Verbindung
  • Tabelle 15
    Figure 01950001
  • Tabelle 16
    Figure 01960001
  • Tabelle 17
    Figure 01970001
  • Beispiel 122
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,40 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, die Lösung wurde auf eine Innentemperatur von 5°C gekühlt, 60% Natriumhydrid (0,29 g) wurden unter Argonatmosphäre hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. Nachfolgend wurde 2-Bromacetylthiophen (1,47 g) zu der Mischung hinzugefügt, und 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikgelsäulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, um so 2,25 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 71,3%).
    Schmelzpunkt: 148–151°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.35 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.65–3.71 (1H, m), 4.34–4.42 (1H, m), 4.51 (1H, q), 5.16 (1H, d), 5.45 (1H, d), 6.69 (1H, brs), 6.87 (1H, t-artig), 7.02 (2H, s), 7.26–7.30 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.63–7.65 (1H, m), 8.06 (1H, dd), 8.14 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (20 ml) gelöst, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat und Ethylacetat wurden dem Rückstand hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Methanol : Chloroform = 1:20) gereinigt, um so 1,36 g der Titelverbindung als amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 84,1%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2.39 (3H, s), 3.71–3.94 (2H, m), 4.44 (1H, m), 4.42 (1H, d), 5.65 (1H, d), 6.84–6.87 (1H, m), 7.02–7.05 (3H, m), 7.16–7.19 (2H, m), 7.32 (1H, dd), 7.72 (1H, dd), 7.85 (1H, dd)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (0,54 g) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und die Lösung wurde auf eine Innentemperatur zwischen 5–8°C gekühlt, Triphosgen (0,35 g) wurde hinzugefügt, die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde Triethylamin (1,20 g) der Mischung über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, und wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung von 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,26 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde hinzugegeben, und eine Stunde lang gerührt. Wasser und Chloroform wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration mit Äther gesammelt, um so 1,46 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 79,8%).
    Schmelzpunkt: 244,5°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.32 (3H, t), 2.40 (3H, s), 3.85–3.92 (1H, m), 4.25–4.37 (3H, m), 4.62–4.69 (1H, m), 5.11 (1H, d), 5.54 (1H, d), 6.72–6.75 (2H, m), 6.85 (1H, t), 7.04–7.14 (2H, m), 7.24–7.35 (3H, m), 7.49–7.51 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.01–8.04 (2H, m), 8.12 (1H, d), 9.04 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-(1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (1,3 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (15 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,44 g) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 40–50°C 6 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure und Chloroform wurden dem Rückstand hinzugefügt, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer Lösungsmittelmischung (Chloroform : Methanol = 10:1) gewaschen und durch Absaugen filtriert, um so 102 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: über 290°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    2.39 (3H, s), 3.84–3.91 (1H, m), 4.34 (1H, t), 4.62–4.72 (1H, m), 5.12 (1H, d), 5.54 (1H, d), 6.71–6.78 (2H, m), 6.84–6.88 (1H, m), 7.07–7.15 (2H, m), 7.25–7.33 (3H, m), 7.46–7.53 (2H, m), 7.61 (1H, d), 7.99–8.04 (2H, m), 8.12 (1H, d), 9.02 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 589 (MH+)
    IR (KBr) cm–1: 3354, 1672, 1649, 1593, 1541, 1508, 1417, 1244
  • Beispiel 123
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,00 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, die Lösung wurde auf eine Innentemperatur von 5°C gekühlt, 60% Natriumhydrid (0,28 g) wurden unter Argonatmosphäre hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. Nachfolgend wurde 2-Bromacetylthiophen (1,42 g) zu der Mischung hinzugefügt, und 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, um so 1,49 g der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 166–168°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.16–2.05 (19H, m), 3.17–3.21 (1H, m), 3.26–3.33 (1H, m), 3.57–3.65 (1H, m), 4.44~4.51 (1H, m), 4.68 (1H, d), 5.41 (1H, d), 5.57 (1H, d), 6.98–7.04 (1H, m), 7.12–7.18 (4H, m), 7.69 (1H, dd), 7.84 (1H, dd)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,30 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (15 ml) gelöst, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Methylenchlorid und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurden dem Rückstand hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Methanol Chloroform = 1:20) gereinigt, um so 0,99 g der Titelverbindung als amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 94,3%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.17–2.00 (10H, m), 3.17–3.73 (4H, m), 4.58 (1H, d), 5.54 (1H, d), 6.99–7.05 (1H, m), 7.14–7.19 (4H, m), 7.70 (1H, dd), 7.86 (1H, dd)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (0,48 g) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und die Lösung wurde auf eine Innentemperatur zwischen 5–8°C gekühlt, Triphosgen (0,32 g) wurde hinzugefügt, die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde Triethylamin (1,08 g) der Mischung über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung aus 1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,99 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde hinzugegeben, und eine Stunde lang gerührt. Wasser und Chloroform wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, eine Lösungsmittelmischung aus Methylenchlorid und Äther (1:1) wurde den so ausgefällten Kristallen zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,07 g der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 219–220°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.22–1.99 (13H, m), 3.25–3.45 (3H, m), 4.28 (2H, q), 4.41–4.46 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.11–7.19 (2H, m), 7.28–7.38 (4H, m), 7.50 (2H, d-artig), 8.05 (1H, t), 8.08 (1H, dd), 9.09 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-(1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (0,70 g) wurde in Tetrahydrofuran (19 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (15 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,26 g) und Methanol (7 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 40–50°C 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure und Chloroform wurden dem Rückstand hinzugefügt, und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, eine Lösungsmittelmischung aus Methylenchlorid und Äther (1:1) wurde dem so ausgefällten Pulver hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 0,61 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 92,4%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18–1.98 (10H, m), 3.22–3.46 (3H, m), 4.39–4.82 (1H, m), 4.95 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.63 (1H, d), 7.09–7.20 (2H, m), 7.28–7.35 (4H, m), 7.46–7.52 (2H, m), 7.99 (1H, t), 8.08 (1H, dd), 8.15 (1H, dd), 9.05 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 547 (MH+)
    IR (KBr) cm–1: 3360, 2932, 1686, 1551, 1496, 1415, 1238
  • Beispiel 124
  • Herstellung von 3-[3-[1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,75 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, die Lösung wurde auf eine Innentemperatur von 5°C gekühlt. 60% Natriumhydrid (0,28 g) wurden unter Argonatmosphäre hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. Nachfolgend wurde 1-Bromacetylpyrrolidin (1,33 g) zu der Mischung hinzugefügt, und 1 Stunde und 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, um so 1,25 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 54,5%).
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.18–1.41 (14H, m), 1.54–2.05 (9H, m), 3.14–3.30 (2H, m), 3.38–3.66 (5H, m), 3.88 (1H, d), 4.39–4.48 (1H, m), 4.92 (1H, d), 5.61 (1H, d), 6.98–7.04 (1H, m), 7.12–7.17 (2H, m), 7.37 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,10 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (15 ml) gelöst, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Methylenchlorid und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurden dem Rückstand hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Methanol : Chloroform = 1:20) gereinigt, um so 1,10 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.18–1.37 (5H, m), 1.56–1.68 (3H, m), 1.84–2.05 (6H, m), 3.14–326 (2H, m), 3.36–3.67 (6H, m), 3.80 (1H, d), 5.17 (1H, d), 7.00–7.06 (1H, m), 7.16–7.18 (2H, m), 7.39 (1H, d-artig)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (0,43 g) wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und die Lösung wurde auf eine Innentemperatur zwischen 5–8°C gekühlt, Triphosgen (0,28 g) wurde hinzugefügt, die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde Triethylamin (0,95 g) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung aus 1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (0,87 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde der Mischung hinzugegeben, und die resultierende Mischung eine Stunde lang gerührt. Wasser und Chloroform wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Äther wurde den so ausgefällten Kristallen zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,20 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 91,3%).
    Schmelzpunkt: 240–243°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.99–1.28 (5H, m), 1.34 (3H, t), 1.47–1.55 (3H, m), 1.77–2.05 (6H, m), 3.18–3.22 (1H, m), 3.42–3.64 (6H, m), 4.17 (1H, d), 4.32 (2H, q), 4.68–4.77 (1H, m), 4.79 (1H, d), 6.21 (1H, d), 7.00–7.06 (1H, m), 7.18–7.30 (4H, m), 7.60–7.68 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.98 (1H, t)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-(1-(Pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert, eine wässrige Lösung (10 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,37 g) und Methanol (20 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 40–50°C 1 Stunde lang gerührt. 1 N Salzsäure und Chloroform wurden hinzugefügt, und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Isopropylether wurde den so ausgefällten Kristallen zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 0,81 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 85,1%).
    Schmelzpunkt: 223°C (Umformung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17–1.35 (4H, m), 1.51–1.60 (4H, m), 1.76–1.96 (6H, m), 3.20–3.51 (7H, m), 4.08 (1H, d), 4.32–4.42 (1H, m), 4.83 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.08–7.14 (1H, m), 7.23–7.35 (4H, m), 7.46–7.52 (2H, m), 7.98 (1H, t), 8.32 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 534 (MH+)
    IR (KBr) cm–1: 3324, 2930, 1686, 1660, 1595, 1556, 1496, 1448, 1219
  • Beispiel 125
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Methyl-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenoxy]propionsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Methyl-2-[3-(N-tert-butoxycarbonyl)aminophenoxy]propionsäure
  • 3-(N-tert-Butoxycarbonyl)aminophenol (683 mg) wurde unter Kühlung mit Eis in einer Lösung von Natriumhydroxid (1,70 g) in Aceton (20 ml) suspendiert, Chloroform (0,79 ml) wurde hinzugefügt, und dann eine Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Danach liess man die Reaktionsmischung abkühlen, Wasser und Chloroform wurden hinzugefügt, und extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfeiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 675 mg der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu erhalten (Ausbeute: 70,2%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.51 (9H, s), 1.61 (6H, s), 6.61 (1H, ddd), 7.01 (1H, d-artig), 7.08 (1H, brs), 7.17 (1H, t)
  • Schritt 2
  • Herstellung von Benzyl-2-methyl-2-[3-(N-tert-butoxycarbonyl)aminophenoxy]propionat
  • 2-Methyl-2-[3-(N-tert-butoxycarbonyl)aminophenoxy]propionsäure (675 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst, Benzylbromid (0,30 ml) und Kaliumcarbonat (633 mg) wurden hinzugefügt, und dann eine Stunde und 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfeiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 882 mg der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu erhalten (Ausbeute: 100%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.51 (9H, s), 1.62 (6H, s), 5.22 (2H, s), 6.19 (1H, brs), 6.42–6.46 (1H, m), 6.71 (1H, m), 7.00–7.10 (2H, m), 7.33 (5H, s)
  • Schritt 3
  • Herstellung von Benzyl-2-methyl-2-(3-aminophenoxy)propionat
  • Benzyl-2-methyl-2-[3-(N-tert-butoxycarbonyl)aminophenoxy]propionat (882 mg) wurde in 4 N HCl-Dioxan (5,7 ml) gelöst, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 50°C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft war, wurden dem Rückstand Methylenchlorid und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um so 270 mg der Titelverbindung als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.60 (6H, s), 3.50 (2H, brs), 5.21 (2H, s), 6.08 (1H, t), 6.17 (1H, ddd), 6.29 (1H, ddd), 6.93 (1H, t), 7.32 (5H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Methyl-2-[3-[1-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenoxy]propionsäurebenzylester
  • Benzyl-2-methyl-2-(3-aminophenoxy)propionat (200 mg) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und die Lösung wurde auf eine Innentemperatur zwischen 5–8°C gekühlt. Triphosgen (77 mg) wurde hinzugefügt, und 5 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde Triethylamin (0,36 g) alle 5 Minuten hinzugefügt, nachdem es in zwei Portionen geteilt worden war. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und eine Lösung von (R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (230 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde der Mischung hinzugegeben, und eine Stunde lang gerührt. Wasser und Chloroform wurden zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um so 310 mg der Titelverbindung als blassgelbes Öl zu erhalten (Ausbeute: 72,4%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24 (9H, s), 1.57 (6H, s), 1.11–1.85 (9H, m), 2.00 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.26–3.31 (1H, m), 3.69–3.73 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.64–4.68 (1H, m), 5.14 (1H, d), 5.20 (2H, s), 5.81 (1H, d), 6.16 (1H, s), 6.42–6.46 (1H, m), 6.66 (1H, t), 6.90–7.06 (4H, m), 7.17–7.19 (2H, m), 7.32–7.35 (5H, m)
    [α]D25 (C = 0.375, CHCl3): –64,8°
  • Schritt 5
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Methyl-2-[3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenoxy]propionsäure
  • (R)-(–)-2-Methyl-2-[3-[1-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenoxy]propionsäurebenzylester (210 mg) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (21 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celit-Kissen gefiltert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. N-Hexan wurde dem Rückstand hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 170 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 97,2%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.46 (6H, s), 1.11–1.99 (10H, m), 3.21–3.25 (3H, m), 4.35–4.42 (2H, m), 5.13 (1H, d), 6.33–6.37 (1H, m), 6.54 (1H, d), 6.81 (1H, m), 6.99–7.10 (4H, m), 7.25–7.27 (2H, m), 8.82 (1H, s), 12.90 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 579 (MH+)
    IR (KBr) cm–1: 3370, 2934, 1724, 1647, 1597, 1551, 1496, 1153
    [α]D25 (C = 0.8, CHCl3): –60,1°
  • Beispiel 126
  • Herstellung von (–)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (–)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (7,98 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst, (+)-Dibenzoylweinsäure (3,96 g) wurde unter Rückfluss hinzugefügt und dann 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt, über Nacht abkühlen lassen, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so das (+)-Dibenzoylweinsäuresalz zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 184–185°C
  • Das erhaltene (+)-Dibenzoylweinsäuresalz wurde in gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Lauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 2,23 g der Titelverbindung als farbloses Amorphes Material zu erhalten.
    Optische Reinheit: 98%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
    [α]D25 (C = 1.00, CH2Cl2): –39,1°
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Tert-butyl-3-aminobenzoat (1,09 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, Triphosgen (0,61 g) wurde der Lösung unter Kühlung mit Eis hinzugefügt. Nachfolgend wurde unter Kühlung mit Eis Triethylamin (2,12 g) der Mischung tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung aus 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,23 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben, und eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, 1 N Salzsäure wurden dem Rückstand hinzugefügt, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 1:1) gereinigt, um so 3,35 g der Titelverbindung als farbloses amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 100%).
  • Schritt 3
  • Herstellung von (–)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff (3,35 g) wurde in Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst, und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Hexan wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 3,04 g der Titelverbindung als farbloses Pulver zu erhalten (Ausbeute: 99%).
    Optische Reinheit: 97,8%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
    [α]D (C = 1.017, CHCl3): –59,6°
  • Beispiel 127
  • Herstellung verschiedener Salze der (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • (1) Herstellung des (+)-Phenethylaminsalzes
  • (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure (300 mg) wurden in Methanol (3 ml) gelöst, (+)-α-Phenethylamin (71 mg) wurden hinzugefügt, die Mischung wurde am Rückfluss erhitzt, und man liess die Reaktionsmischung unter Schütteln abkühlen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um so 86 mg des Titelsalzes als farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 176–177°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 1.34 (3H, d), 3.46 (3H, br), 3.98–4.04 (1H, m), 4.14 (1H, q), 4.56–4.61 (1H, m), 4.76 (1H, d), 5.11 (1H, d), 6.79–6.87 (4H, m), 7.13–7.54 (15H, m), 7.90 (1H, s), 9.15 (1H, s)
  • (2) Herstellung des Benzylaminsalzes
  • Die freie Verbindung (100 mg) wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, Benzylamin (21 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung unter Schütteln abkühlen, die so ausgefälltem Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um so 91 mg des Benzylaminsalzes als farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 161–163°C
  • (3) Herstellung des 4-Methylbenzylaminsalzes
  • Die freie Verbindung (100 mg) wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, 4-Methylbenzylamin (24 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um so 92 mg des Titelsalzes als farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 172–174°C
  • Beispiel 128
  • Herstellung von (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure-(–)-α-Phenethylaminsalz
  • Die freie Verbindung (300 mg) wurde in Acetonitril (2 ml) gelöst, (–)-α-Phenethylamin (69 mg) wurde unter Erhitzen hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um so 92 mg des Titelsalzes als farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 169–171°C
  • Beispiel 129
  • Herstellung von (–)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure-(+)-α-Phenethylaminsalz
  • Die freie Verbindung (10 mg) wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, (+)-α-Phenethylamin (2 mg) wurde hinzugefügt, und bei Raumtemperatur gerührt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um so 8,7 mg der Titelverbindung als farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 178–181°C
  • Beispiel 130
  • Herstellung von (+)-3-[3-[1-(2-Thenoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure-(+)-α-Phenethylaminsalz
  • Die freie Verbindung (10 mg) wurde in Acetonitril (1 ml) gelöst, (+)-α-Phenethylamin (2 mg) wurde hinzugefügt, und bei Raumtemperatur gerührt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um so 8,0 mg der Titelverbindung als farblosen Kristall zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 156–160°C
  • Beispiel 131
  • Herstellung von 3-[3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Unter Argonatmosphäre wurde 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) zu einer Suspension von 60% Natriumhydroxid (222 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde 2-Brom-(N-Methyl-N-phenyl)acetamid (951 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Eiswasser (50 ml) wurde hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1,13 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 80,2%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03–1.68 (8H, m), 1.38 (9H, s), 1.74–1.85 (1H, m), 1.94–2.09 (1H, m), 3.03–3.16 (1H, m), 3.21 (1H, dd), 3.35 (3H, s), 3.55–3.70 (2H, m), 4.42 (1H, dt), 4.66 (1H, d), 5.61 (1H, d), 6.96–7.05 (1H, m), 7.07–7.19 (2H, m), 7.26–7.48 (6H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,13 g) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, 4 N HCl-Dioxan (10 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurden hinzugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 907 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.03–1.40 (4H, m), 1.45–1.70 (6H, m), 1.73–1.85 (1H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.03–3.22 (2H, m), 3.33–3.43 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.50–3.62 (2H, m), 4.76 (1H, d), 6.98–7.07 (1H, m), 7.10–7.17 (2H, m), 7.25–7.49 (6H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Ethyl-3-aminobenzoat (406 mg) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, Triphosgen (243 mg) wurde unter Kühlung mit Eis hinzugefügt, Triethylamin (0,21 ml) wurde hierzu fünf Mal alle 3 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang unter Kühlung mit Eis gerührt. Eine Lösung von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (907 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde hinzugegeben, man liess die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und rührte eine Stunde lang. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (50 ml) wurde hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4:3) gereinigt, und Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,10 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 82,5%).
    1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δ:
    1.03–1.35 (4H, m), 1.30 (3H, t), 1.40–1.60 (4H, m), 1.65–1.77 (1H, m), 1.88–2.00 (1H, m), 3.10–3.45 (6H, m), 3.75–3.90 (1H, m), 4.22–4.55 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.58 (1H, d), 7.09–7.18 (1H, m), 7.22–7.55 (11H, m), 8.03 (1H, t), 9.09 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • 1-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff (1,0 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst, eine wässrige Lösung (25 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (350 mg) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Isopropylether wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 904 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 95,0%).
    Schmelzpunkt: 244–248°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δ:
    1.05–1.79 (9H, m), 1.87–1.98 (1H, m), 3.10–3.25 (2H, m), 3.42 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 4.36 (1H, dt), 4.55 (1H, d), 6.46 (1H, d), 7.05–7.15 (1H, m), 1.20–7.54 (12H, m), 7.95 (1H, t), 8.86 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 570 (MH+) 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3325, 2932, 1686, 1653, 1595, 1559, 1497, 1242, 758
  • Beispiel 132
  • Herstellung von 3-[3-[1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) wurde in Toluol (25 ml) suspendiert, N-tert-Butyl-2-bromacetamid (1,14 g), 1 N wässriges Natriumhydroxid (15 ml) und Tetra-n-butylammoniumbromid (90 mg) wurden hierzu hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden der Reaktionsmischung hinzugefügt und es wurde getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Ethylacetatextrakt wurde mit der vorher organischen Schicht kombiniert, der kombinierte Extrakt wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Äther wurde dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt und durch Filtration gesammelt, um so 1,09 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 83,0%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.10–1.90 (9H, m), 1.31 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.00–2.10 (1H, m), 3.10–3.22 (1H, m), 3.29 (1H, dd), 3.48–3.57 (1H, M), 4.20 (1H, d), 4.31–4.42 (1H, m), 4.45 (1H, d), 5.41 (1H, d), 6.11 (1H, brs), 7.05–7.13 (1H, m), 7.17–7.25 (3H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.10–1.90 (11H, m), 1.30 (9H, s), 2.01–2.13 (1H, m), 3.08–3.21 (1H, m), 3.24 (1H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.51 (1H, dd), 4.30 (1H, d), 4.39 (1H, d), 6.10 (1H, brs), 7.05–7.13 (1H, m), 7.17–7.30 (3H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetcahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–1.80 (21H, m), 1.88–2.00 (1H, m), 3.17–3.44 (3H, m), 3.75 (1H, d), 4.28 (2H, q), 4.22–4.39 (1H, m), 4.64 (1H, d), 6.64 (1H, d), 7.10–7.18 (1H, m), 7.23–7.38 (4H, m), 7.46–7.56 (3H, m), 8.04 (1H, t), 9.12 (1H, s)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(N-tert-Butyl)carbamoylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 230–234°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–1.80 (18H, m), 1.88–2.00 (1H, m), 3.15–3.45 (3H, m), 3.75 (1H, d), 4.27–4.40 (1H, m), 4.63 (1H, d), 6.69 (1H, d), 7.08–7.18 (1H, m), 7.21–7.35 (4H, m), 7.42–7.58 (3H, m), 7.99 (1H, t), 9.20 (1H, s), 12.60–13.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 536 (MH+)
    IR (KBr) cm–1: 3316, 2932, 1686, 1655, 1551, 756
  • Beispiel 133
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 3-Bromacetyl-2,5-dimethylthiophen anstelle von 2-Brom-(N-Methyl-N-phenyl)acetamid benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.17–1.88 (9H, m), 1.39 (9H, s), 1.96–2.08 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.12–3.25 (1H, m), 3.29 (1H, dd), 3.57–3.70 (1H, m), 4.39 (1H, d), 4.45–4.54 (1H, m), 5.37 (1H, d), 5.56–5.64 (1H, m), 6.94–7.18 (5H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.10–2.15 (12H, m), 2.41 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.12–3.33 (2H, m), 3.39–3.47 (1H, m), 3.61–3.72 (1H, m), 4.32 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.92–7.22 (5H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.02–1.86 (18H, m), 1.94–2.06 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.11–3.23 (1H, m), 3.38 (1H, dd), 3.67 (1H, dd), 4.49 (1H, d), 4.78 (1H, dt), 5.38 (1H, d), 6.23 (1H, d), 6.93–7.37 (7H, m), 7.53–7.62 (1H, m), 7.65–7.72 (1H, m), 7.80 (1H, dt)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff (450 mg) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) hinzugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 30 mim gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Ethanol wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 202 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 226–229°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–1.83 (9H, m), 1.94–2.05 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.15–3.38 (2H, m), 3.44 (1H, dd), 4.44 (1H, dt), 4.67 (1H, d), 5.32 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.07–7.12 (2H, m), 7.22–7.37 (4H, m), 7.49 (2H, tq), 7.99 (1H, t), 9.04 (1H, s), 12.70–13.00 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 575 (MH+), 154 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3337, 2934, 1692, 1670, 1661, 1557, 1238, 760
  • Beispiel 134
  • Herstellung von 2-Methoxy-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und dass Methyl-5-amino-2-methoxybenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1.82 (9H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.13–3.50 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.30–4.45 (2H, m), 5.11 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.97–7.13 (3H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 8.79 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Methoxy-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methoxycarbonyl-4-methoxyphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 207–209°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1.82 (9H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.15–3.45 (3H, m), 3.74 (3H, s), 4.30–4.45 (2H, m), 5.12 (1H, d), 6.48 (1H, d), 6.95–7.03 (2H, m), 7.05–7.13 (1H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.39 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 8.76 (1H, s), 12.30–12.70 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 551 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3386, 3340, 3289, 2934, 1742, 1686, 1661, 1553, 1497, 1221
  • Beispiel 135
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 109 wurde wiederholt, ausser dass 2-Bromacetylthiophen anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 1.39 (9H, s), 1.95–2.10 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.80 (1H, dd), 4.42–4.62 (2H, m), 4.68 (1H, d), 5.38 (1H, d), 5.48 (1H, d), 7.03–7.15 (3H, m), 7.19 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.82 (1H, dd)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.95 (9H, s), 1.53–1.72 (2H, m), 1.94–2.08 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.58–3.80 (2H, m), 4.48 (1H, t), 4.51 (1H, d), 5.54 (1H, d), 7.03–7.13 (3H, m), 7.20 (1H, dd), 7.74 (1H, dd), 7.84 (1H, dd)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 126 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 1.56 (9H, s), 1.98–2.13 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.87 (1H, dd), 4.61 (1H, t), 4.74 (1H, d), 4.84 (1H, dt), 5.37 (1H, d), 6.15 (1H, d), 7.07–7.16 (4H, m), 7.22–7.34 (2H, m), 7.58–7.71 (3H, m), 7.75–7.82 (2H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 247–249°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.95 (9H, s), 1.93 (1H, d), 2.05 (1H, d), 2.38 (3H, s), 3.52–3.60 (1H, m), 4.41–4.60 (2H, m), 5.20 (1H, d), 5.41 (1H, d), 6.71 (1H, d), 7.20–7.38 (5H, m), 7.45–7.55 (2H, m), 8.02 (1H, t), 8.08 (1H, dd), 8.13 (1H, dd), 9.00 (1H, s), 12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 577 (MH+), 145 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3392, 1702, 1649, 1632, 1561, 1233, 760
  • Beispiel 136
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[3-[1-(2-thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und dass tert-Butyl-5-amino-2-methylbenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.94 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.92 (1H, d), 2.04 (1H, d), 2.37 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.50–3.58 (1H, m), 4.38–1.55 (2H, m), 5.18 (1H, d), 5.41 (1H, d), 6.64 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.20–7.40 (5H, m), 7.72 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.13 (1H, dd), 8.88 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[3-[1-(2-thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 241–242°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.95 (9H, s), 1.92 (1H, d), 2.04 (1H, d), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.50–3.58 (1H, m), 4.40–4.58 (2H, m), 5.19 (1H, d), 5.40 (1H, d), 6,64 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.20–7.40 (5H, m), 7.87 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 8.13 (1H, dd), 8.86 (1H, s), 12.70 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 591 (MH+), 136 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3364, 3291, 1719, 1682, 1657, 1242, 737
  • Beispiel 137
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[1-(2-toluoyl)methyl-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) wurden in 1,2-Dichlorethan (20 ml) suspendiert, und 2,2-Dimethylbutanoylchlorid (538 mg) und Pyridin (0,33 ml) wurden zu der Suspension hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Methylenchlorid wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, mit Wasser und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, die so ausgefällten Kristalle wurden mit Äther gewaschen, um so 1,20 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 89,8%)
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.81 (3H, t), 0.84 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.18–1.28 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.52–1.66 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.88 (1H, dd), 4.30–4.53 (2H, m), 5.39 (1H, d), 6.95 (1H, brs), 7.03–7.15 (2H, m), 7.86 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert- butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.84 (3H, t), 0.90 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.15–1.45 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.57–1.75 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.95 (1H, dd), 4.25 (1H, t), 4.39 (1H, d), 4.49–4.62 (1H, m), 5.46–5.55 (1H, m), 5.55 (1H, d), 7.02–7.14 (3H, m), 7.25–7.37 (2H, m), 7.41–7.49 (1H, m), 7.73–7.80 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.8–3 (3H, t), 0.87 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.20–1.35 (1H, m), 1.58–1.75 (3H, m), 2.37 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.61–3.81 (2H, m), 4.25 (1H, t), 4.33 (1H, d), 5.67 (1H, d), 7.00 (1H, brs), 7.05–7.14 (2H, m), 7.28–7.37 (2H, m), 7.42–7.50 (1H, m), 7.76–7.92 (1H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[1-(2-Toluoyl)methyl-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und dass tert-Butyl-5-amino-2-methylbenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.86 (3H, t), 0.93 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.22–1.37 (1H, m), 1.56 (9H, s), 1.52–1.71 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.34 (1H, t), 4.38 (1H, d), 4.82 (1H, dt), 5.52 (1H, d), 6.03 (1H, d), 6.98–7.32 (7H, m), 7.37–7.46 (2H, m), 7.60–7.72 (2H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[1-(2-toluoyl)methyl-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2-Toluoyl)methyl-2-oxo-5-(2,2-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 234–236°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.77 (3H, t), 0.82 (3H, s), 0.88 (3H, s), 1.15–1.35 (1H, m), 1.50–1.70 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.68 (1H, dd), 4.24 (1H, t), 4.52 (1H, ddd), 4.89 (1H, d), 5.41 (1H, d), 6.66 (1H, d), 7.10–7.42 (7H, m), 7.46–7.55 (1H, m), 7.87 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.87 (1H, s), 12.70 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 599 (MH+), 119 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3413, 3343, 2967, 1719, 1692, 1655, 1632, 1545, 752
  • Beispiel 138
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 109 wurde wiederholt, ausser dass 3-Bromacetyl-2,5-dimethylthiophen anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 1.39 (9H, s), 2.00 (1H, d), 2.09 (1H, d), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.81 (1H, dd), 4.40–4.62 (3H, m), 5.21 (1H, d), 5.50 (1H, d), 6.98–7.13 (4H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetra hydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.95 (9H, s), 1.63 (2H, s), 1.97 (1H, d), 2.06 (1H, d), 2.36 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.59–3.80 (2H, m), 4.37 (1H, d), 4.47 (1H, t), 5.38 (1H, d), 6.97 (1H, brs), 7.02–7.13 (3H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 126 wurde wiederholt, ausser dass 1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(2-thenoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.97 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.04 (1H, d), 2.15 (1H, d), 2.37 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.83 (1H, dd), 4.59 (1H, t), 4.62 (1H, d), 4.85 (1H, ddd), 5.24 (1H, d), 6.15 (1H, d), 7.01 (2H, s), 7.07–7.15 (3H, m), 7.19–7.28 (1H, m), 7.60 (1H, dd), 7.77 (1H, t)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 231–233°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.95 (9H, s), 1.97–2.11 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.52–3.60 (1H, m), 4.40–1.60 (2H, m), 5.05 (1H, d), 5.21 (1H, d), 6.70 (1H, d), 7.18–7.37 (5H, m), 7.46–7.55 (2H, m), 8.02 (1H, t), 9.02 (1H, s), 12.80 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 605 (MH+), 139 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3420, 3333, 2955, 1688, 1653, 1555, 754
  • Beispiel 139
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 95 wurde wiederholt, ausser dass tert-Butyl-5-amino-2-methylbenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 1.52 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.51–3.63 (1H, m), 3.96 (1H, dd), 4,57 (1H, ddd), 4.72 (1H, d), 5.08 (1H, d), 6.63 (1H, d), 6.73–6.87 (3H, m), 7.00–7.24 (6H, m), 7.38 (1H, dd), 7.74 (1H, d)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 248–250°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 2.33 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.57 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 4.57 (1H, ddd), 4.72 (1H, d), 5.08 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.73–6.87 (3H, m), 7.00–7.24 (6H, m), 7.38 (1H, dd), 7.87 (1H, d), 9.97 (1H, s), 12.50–12.90 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 543 (MH+), 154 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3364, 3305, 2967, 1725, 1686, 1647, 1532, 1267, 760, 695
  • Beispiel 140
  • Herstellung von (+)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • (±)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (10,0 g) wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst, eine Lösung (100 ml) von (+)-Dibenzoyl-D-weinsäuremonohydrat (8,92 g) in Ethylacetat wurde hinzugefügt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wurde dem Rückstand hinzugefügt, und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 4,44 g der Titelverbindung als hellgelbfarbiges amorphes Material zu erhalten.
    Optische Reinheit: 95%ee (Mosher-Methode)
    [α]D27 (C = 1.03, CHCl3): +75,5°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (+)-1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Diphenylphosphorylazid (6,60 g) und Triethylamin (3,75 g) wurden zu einer Lösung von Isophtalsäurebenzylester (5,38 g) in wasserfreiem Dioxan (50 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde bei einer Innentemperatur von 60°C 30 Minuten lang und bei einer Innentemperatur von 80°C eine Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung der Mischung auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (3,0 g) in wasserfreiem Dioxan (50 ml) hinzugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Chloroform (200 ml) wurde dem Rückstand hinzugefügt, die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (NH-DM1020, hergestellt von Fujisilica Co. Ltd., n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 4,08 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 85,2%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 2.04 (1H, d), 2.17 (1H, d), 2.37 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.84 (1H, dd), 4.61 (1H, t), 4.67 (1H, d), 3.87 (1H, dt), 5.32 (1H, d), 6.36 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.11 (2H, s), 7.17–7.45 (9H, m), 7.49 (1H, s), 7.60–7.72 (3H, m), 7.88–7.93 (1H, m)
    [α]D27 (C = 1.034, CHCl3): +34,8°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (+)-3-[3-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • (+)-1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (4,0 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst, 10% Palladiumkohlenstoff (400 mg) wurden hierzu hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, danach wurde dem Rückstand Isopropylether zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 2,82 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 81,5%).
    Schmelzpunkt: 174–179°C (Umformung)
    Optische Reinheit: 97,6%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt) MS (FAB) m/z: 585 (MH+), 133 (Basis)
    [α]D27 (C = 1.054, CHCl3): +45,2°
  • Beispiel 141
  • Herstellung von (+)-2-Methyl-5-[1-(2-toluoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (+)-1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 4 von Beispiel 109 wurde wiederholt, ausser dass (+)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und tert-Butyl-5-amino-2-methylbenzoat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat verwendet wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.96 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.03 (1H, d), 2.15 (1H, d), 2.58 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.85 (1H, dd), 4.57 (1H, t), 4.70 (1H, d), 4,85 (1H, ddd), 5.29 (1H, d), 6.05 (1H, d), 7.00–7.13 (5H, m), 7.20–7.30 (2H, m), 7.37–7.45 (2H, m), 7.62 (1H, d), 7.69 (1H, d)
    [α]D (C = 1.043, CHCl3): +28,1 °
  • Schritt 2
  • Herstellung von (+)-2-Methyl-5-[1-(2-toluoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass (+)-1-[1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-benzyloxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung als amorphes Material zu erhalten.
    Optische Reinheit: 98,6%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
    MS (FAB) m/z: 599 (MH+), 119 (Basis)
    [α]D (C = 1.01, MeOH): +39,6°
  • Beispiel 142
  • Herstellung von (+)-3-[3-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (+)-1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 140 wurde wiederholt, ausser dass (±)-1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (±)-1-(2-Toluoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Optische Reinheit: 95%ee (der ee-Wert wurde durch 1H-NMR bestimmt, nachdem die Titelverbindung in Mosher-Ester umgewandelt worden war)
    [α]D (C = 1.02, CHCl3): +106,6°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (+)-1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Es wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 135 unter Verwendung von (+)-1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-3-amino-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D (C = 1.06, CHCl3): +58,3°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (+)-3-[3-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Es wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 3 von Beispiel 135 unter Verwendung von (+)-1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-(3,3-dimethylbutanoyl)-8-methyl-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 170–180°C (Umformung)
    Optische Reinheit: 99,5%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
    MS (FAB) m/z: 577 (MH+), 154 (Basis)
    [α]D (C = 1.07, CHCl3): +65,40°
  • Beispiel 143
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (R)-(–)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-nitrophenylamino)propionsäure
  • (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-aminopropionsäure (5 g) und Kaliumcarbonat (6,77 g) wurden zu einer Lösung von 2-Fluornitrobenzol (3,45 g) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, und mit Ethylacetat extrahiert. Diese organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde n-Hexan zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 7,9 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 99%)
    [α]D25 (C = 1.00, CHCl3): –145°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(+)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 10% Palladiumkohlenstoff (1 g) wurden einer Lösung von (R)-(–)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-nitrophenylamino)propionsäure (7,6 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um so (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(2-aminophenylamino)propionsäure zu erhalten. Der Rückstand wurde in Toluol (100 ml) gelöst, die Lösung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach der Abkühlung wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:1) gereinigt, um so 5,16 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 80%).
    [α]D25 (C = 1.01, CHCl3): –7,21°
    Optische Reinheit: 98%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
  • Schritt 3
  • Herstellung von (3R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 3-Bromcyclohexen (7,06 g) und Natriumbicarbonat (3,68 g) wurden zu einer Lösung von (R)-(+)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (6,08 g) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde Eiswasser hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:3) gereinigt, um so 7,84 g der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 1.00, CHCl3): –179°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 1 von Beispiel 118 wurde wiederholt, ausser dass (3R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D23 (C = 1.02, CHCl3): –188°
  • Schritt 5
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4 N HCl-Dioxan (10 ml) wurde zu einer Lösung von (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (5,11 g) in Ethanol (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach der Abkühlung wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde den so ausgefällten Kristallen hinzugefügt, gewaschen und durch Filtration gesammelt. Dieses wurde aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Diisopropylether rekristallisiert, um so 2,1 g der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 180–182°C
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06–2.07 (12H, m), 3.17–3.32 (2H, m), 3.49–3.62 (2H, m), 6.90–6.99 (2H, m), 7.09–7.18 (2H, m), 7.45 (1H, S)
    [α]D25 (C = 1.04, CHCl3): –163°
    Optische Reinheit: über 99%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
  • Schritt 6
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Triphosgen (1,8 g) wurde unter Kühlung mit Eis einer Lösung von tert-Butyl-3-aminobenzoat (3,13 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugefügt, dann wurde Triethylamin (7,25 ml) fünf Mal jeweils 1,45 ml über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachfolgend wurde (R)-(–)-2-Oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (4 g) unter Kühlung mit Eis der Mischung hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert. Eiswasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Diisopropylether wurde dem Rückstand hinzugefügt, die Kristalle durch Filtration gesammelt, um so 7,38 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–2.03 (19H, m), 3.18–3.36 (2H, m), 3.53 (1H, dd), 4.27–4.36 (1H, m), 6.59 (1H, d), 6.97–7.03 (2H, m), 7.10–7.22 (2H, m), 7.32 (1H, t), 7.41–7.47 (1H, m), 7.52–7.58 (1H, m), 7.92 (1H, t), 9.08 (1H, s), 9.85 (1H, s)
    [α]D25 (C = 0.91, MeOH): –148°
  • Schritt 7
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Brommethyl-tert-butylketon (2,95 g), Kaliumiodid (125 mg), Tetra-n-butylammoniumbromid (145 mg) und Kaliumcarbonat (2,07 g) wurden zu einer Lösung von (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff (7,18 g) in Dimethylsulfoxid (100 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, um so 8,22 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 95%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.00–2.04 (28H, m), 3.16–3.28 (1H, m), 3.89 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4.67–4.78 (1H, m), 5.14 (1H, d), 6.33 (1H, d), 6.97–7.06 (2H, m), 7.14–7.27 (4H, m), 7.50–7.59 (2H, m), 7.81 (1H, t)
    [α]D25 (C = 1.05, CHCl3): –63,0°
  • Schritt 8
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Trifluoressigsäure (40 ml) wurde einer Lösung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff (8 g) in Methylenchlorid (40 ml) hinzugefügt, und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, ein Lösungsmittelgemisch (25 ml) aus Diisopropylether und Ethanol (15:1) wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 6,35 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 88%).
    Schmelzpunkt: 159–161°C
    MS (FAB) m/z: 521 (MH+), 543 (M + Na)+
    IR (KBr) cm–1: 3370, 2932, 2855, 1727, 1644, 1561, 1497
    [α]D25 (C = 1.01, CHCl3): –148°
    Optische Reinheit: über 99%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
  • Beispiel 144
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-phenylharnstoff
  • Schritt 1
  • Phenylisocyanat (110 mg) wurden zu einer Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (300 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Ethanol wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 336 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 83,9%).
    Schmelzpunkt: 247–251°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1.82 (9H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.15–3.47 (3H, m), 4.31–4.45 (1H, m), 4.39 (1H, d), 5.13 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.84–6.92 (1H, m), 6.98–7.03 (1H, m), 7.09 (1H, ddd), 7.17–7.35 (6H, m), 8.81 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 477 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3378, 2936, 1717, 1684, 1657, 1597, 1547, 1499, 1219, 752, 691
  • Beispiel 145
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(1-naphthyl)harnstoff
  • Beispiel 144 wurde wiederholt, ausser dass 1-Naphthylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 200–203°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.19 (9H, s), 1.10–1.83 (9H, m), 1.93–2.07 (1H, m), 3.15–3.54 (3H, m), 4.40 (1H, d), 4.39–4.51 (1H, m), 5.16 (1H, d), 6.99–7.14 (2H, m), 7.17–7.32 (3H, m), 7.38 (1H, t), 7.47–7.58 (3H, m), 7.84–7.97 (2H, m), 8.08–8.17 (1H, m), 8.87 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 427 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3389, 3343, 2936, 1717, 1667, 1545, 1499, 1215, 1080, 764
  • Beispiel 146
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-chlorphenyl)harnstoff
  • Beispiel 144 wurde wiederholt, ausser dass m-Chlorphenylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 245–248°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.12–1.82 (9H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.15–3.50 (3H, m), 4.30–4.45 (1H, m), 4.39 (1H, d), 5.12 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.90–7.04 (2H, m), 7.06–7.14 (2H, m), 7.18–7.32 (3H, m), 7.58 (1H, t), 9.47 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 511 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3368, 2936, 1721, 1686, 1657, 1595, 1545, 1233, 860, 681 1080, 764
  • Beispiel 147
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-chlorphenyl)harnstoff
  • Beispiel 144 wurde wiederholt, ausser dass p-Chlorphenylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 258–260°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1–82 (9H, m), 1.92–2.05 (1H, m), 3.15–3.46 (3H, m), 4.30–4.44 (1H, m), 4.39 (1H, d), 5.12 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.98–7.03 (1H, m), 7.09 (1H, ddd), 7.20–7.38 (6H, m), 8.96 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 511 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3355, 2932, 1719, 1688, 1655, 1597, 1536, 1495, 1233, 830, 766
  • Beispiel 148
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-fluorphenyl)harnstoff
  • Beispiel 144 wurde wiederholt, ausser dass p-Fluorphenylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 236–238°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.12–1.82 (9H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.15–3.46 (3H, m), 4.30–4.45 (2H, m), 5.13 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.98–7.13 (4H, m), 7.20–7.37 (4H, m), 8.86 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 495 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3368, 2936, 1719, 1686, 1655, 1549, 1507, 1217, 833
  • Beispiel 149
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-bromphenyl)harnstoff
  • Beispiel 144 wurde wiederholt, ausser dass p-Bromphenylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 264–266°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1.82 (9H, m), 1.92–2.05 (1H, m), 3.15–3.47 (3H, m), 4.30–4.45 (1H, m), 5.12 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.97–7.03 (1H, m), 7.09 (1H, ddd), 7.20–7.41 (6H, m), 8.96 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 555 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3366, 2932, 1719, 1686, 1655, 1534, 1491, 1247, 1076, 826
  • Beispiel 150
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-trifluormethylphenyl)harnstoff
  • Beispiel 144 wurde wiederholt, ausser dass 3-Trifluormethylphenylisocyanat anstelle von Phenylisocyanat benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 245–247°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1.82 (9H, m), 1.93–2.06 (1H, m), 3.15–3.48 (3H, m), 4.31–4.47 (2H, m), 5.13 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.98–7.04 (1H, m), 7.10 (1H, ddd), 7.20–7.32 (3H, m), 7.35–7.49 (2H, m), 7.92 (1H, s), 9.21 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 545 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3341, 2934, 1719, 1684, 1655, 1549, 1337, 1127, 695
  • Beispiel 151
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methoxyphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und m-Anisidin anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 234–235°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1.82 (9H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.15–3.46 (3H, m), 3.67 (3H, s), 4.30–4.44 (2H, m), 5.12 (1H, d), 6.47 (1H, dd), 6.55 (1H, d), 6.72–6.79 (1H, m), 6.97–7.14 (4H, m), 7.21–7.32 (2H, m), 8.82 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 507 (MH+), 154 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3360, 2936, 1717, 1682, 1655, 1595, 1541, 1157, 864, 758
  • Beispiel 152
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-nitrophenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und m-Nitroanilin anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 248–250°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.08–1.82 (9H, m), 1.94–2.06 (1H, m), 3.13–3.37 (2H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 4.31–4.46 (2H, m), 5.13 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.98–7.06 (1H, m), 7.11 (1H, ddd), 7.21–7.32 (2H, m), 7.45–7.57 (2H, m), 7.75 (1H, dt), 8.44 (1H, t), 9.36 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 522 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3347, 1713, 1698, 1655, 1347, 1082
  • Beispiel 153
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-[3-(tetrazol-5-yl)phenyl]harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und 5-(3-aminophenyl)tetrazol anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 224–226°C (Umformung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.10–1.82 (9H, m), 1.93–2.06 (1H, m), 3.15–3.53 (3H, m), 4.34–4.47 (2H, m), 5.13 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.98–7.05 (1H, m), 7.10 (1H, ddd), 7.21–7.32 (2H, m), 7.38–7.49 (3H, m), 7.51–7.58 (1H, m), 8.13 (1H, s), 9.10 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 545 (MH+), 154 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3332, 2932, 1716, 1644, 1539, 1252, 1080, 739
  • Beispiel 154
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-pyridyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und 3-Aminopyridin anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 239–241°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.93–2.04 (9H, m), 3.15–3.48 (3H, m), 4.31–4.45 (2H, m), 5.12 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.97–7.03 (1H, m), 7.10 (1H, ddd), 7.20–7.31 (3H, m), 7.79 (1H, dq), 8.11 (1H, dd), 8.46 (1H, d), 9.01 (1H, s)
    MS (FAB) m/z: 478 (MH+), 121 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3337, 2934, 1717, 1686, 1597, 1221, 758, 708
  • Beispiel 155
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenylmethyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin und tert-Butyl-3-aminophenylacetat anstelle von Ethyl-3-aminobenzoat benutzt wurden, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.38 (9H, s), 1.08–1.82 (9H, m), 1.92–2.05 (1H, m), 3.15–3.48 (5H, m), 4.31–4.45 (2H, m), 5.12 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.98–7.30 (7H, m), 9.80 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylessigsäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 184–190°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.12–1.82 (9H, m), 1.93–2.05 (1H, m), 3.13–3.46 (5H, m), 4.30–4.45 (2H, m), 5.11 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.98–7.30 (7H, m), 8.80 (1H, s), 12.2 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 535 (MH+), 133 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3357, 2934, 1719, 1655, 1497, 1238, 760
  • Beispiel 156
  • Herstellung von 3-[3-[(R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (3R)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Natriumbicarbonat (2,02 g) und (1s)-10-Chlor-2-pinen (4,1 g) wurden zu einer Lösung von (R)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,22 g) in wasserfreiem Methanol (40 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (200 ml) wurde hinzugefügt, und zweimal mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 4:1) gereinigt, um so 2,03 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.82 (3H, s), 0.80–0.92 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.41 (9H, s), 2.00–2.06 (2H, m), 2.15–2.25 (3H, m), 3.68–3.78 (1H, m), 4.38–4.50 (1H, m), 5.37–5.42 (1H, m), 5.52 (1H, d), 6.92–7.05 (3H, m), 7.08–7.18 (1H, m), 7.87 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von (3R)-2-Oxo-3-amino-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass (3R)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-'tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.82 (1H, d), 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.69 (2H, brs), 1.98–2.08 (2H, m), 2.15–2.25 (3H, m), 3.28 (1H, dd), 3.38 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.56 (1H, dd), 3.73 (1H, dd), 5.36–5.43 (1H, m), 6.92–7.18 (4H, m), 7.79 (1H, s)
  • Schritt 3
  • Herstellung von (3R)-1-[2-Oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 131 wurde wiederholt, ausser dass (3R)-2-Oxo-3-amino-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethyl)-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.81 (3H, s), 0.80–0.92 (1H, m), 1.18 (3H, s), 1.56 (9H, s), 2.00–2.08 (2H, m), 2.15–2.25 (3H, m), 3.37–3.52 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.71–3.82 (1H, m), 4.74 (1H, ddd), 5.38–5.44 (1H, m), 6.18 (1H, d), 6.94–7.10 (3H, m), 7.13–7.22 (1H, m), 7.28–7.34 (1H, m), 7.59 (1H, dt), 7.77–7.92 (4H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-[(3R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausser dass (3R)-1-[2-Oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-pivaloyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin, Brommethyl-tert-butylketon anstelle von 2-Brom-2'-methylacetophenon und als Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid anstelle von Tetrahydrofuran benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.75 (1H, d), 0.83 (3H, s), 1.23 (9H, s), 1.25 (3H, s), 1.56 (9H, s), 2.00–2.25 (5H, m), 3.30–3.55 (3H, m), 3.71–3.81 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.74 (1H, dt), 5.17 (1H, d), 5.37–5.42 (1H, m), 6.27 (1H, d), 6.90 (1H, s), 6.97–7.10 (3H, m), 7.15–7.28 (2H, m), 7.52 (1H, dq), 7.58 (1H, dt), 7.80 (1H, t)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 3-[3-[(R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass 1-[(3R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.78–0.92 (1H, m), 0.84 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.29 (9H, s), 2.02–2.27 (5H, m), 3.34–3.48 (2H, m), 3.63 (1H, dd), 3.70–3.80 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.69 (1H, ddd), 5.22 (1H, d), 5.38–5.44 (1H, m), 7.00–7.12 (3H, m), 7.18–7.26 (1H, m), 7.31–7.43 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.34–8.41 (1H, m), 10.80–11.20 (1H, br)
    MS (FAB) m/z: 573 (MH+), 79 (Basis)
    IR (KBr) cm–1: 3376, 2969, 1725, 1647, 1555, 1219, 758
  • Beispiel 157
  • Herstellung von 3-[3-[(R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(1S,2R,5S)-pinan-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Platinoxid (8 mg) wurde zu einer Lösung von 3-[3-[(R)-1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-[(1S)-2-pinen-10-yl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure (80 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde und 30 Minuten lang bei Umgebungsdruck gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celit-Kissen filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, n-Hexan und Isopropylether wurden dem Rückstand zum Zerreiben hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 55 mg der Titelverbindung als amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    0.87 (1H, d), 0.97 (3H, s), 1.20 (3H, s), 1.30 (9H, s), 1.45–1.72 (3H, m), 1.80–1.98 (4H, m), 2.26–2.40 (2H, m), 2.92 (1H, dd), 3.21 (1H, dd), 3.41 (1H, dd), 3.60–3.70 (1H, m), 4.07 (1H, d), 4.69 (1H, ddd), 5.29 (1H, d), 6.98–7.12 (3H, m), 7.20–7.28 (1H, m), 7.30–7.42 (2H, m), 7.60 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.37 (1H, dd), 10.60–11.20 (1H, br)
    IR (KBr) cm–1: 3372, 2936, 1725, 1647, 1593, 1554, 1219, 756
  • Beispiel 158
  • Herstellung von 3-[3-(1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Brommethylcyclohexylketon (861 mg), Kaliumiodid (23 mg), Tetra-n-butylammoniumbromid (27 mg) und Kaliumcarbonat (464 mg) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,0 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:5) gereinigt und danach durch eine weitere Silikagelsäulenchromatographie (Silikagel NH-DM1020, hergestellt von Fujisilica Co. Ltd., Ethylacetat : n-Hexan = 1:5) gereinigt, um so 500 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.12–2.08 (29H, m), 2.44–2.56 (1H, m), 3.13–3.25 (1H, m), 3.27 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.37–4.48 (1H, m), 4.90 (1H, d), 5.54 (1H, d), 6.96–7.03 (2H, m), 7.12–7.19 (2H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • 4 N HCl-Dioxan (10 ml) wurde zu einer Lösung von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (500 mg) in Ethanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 400 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.11–1.90 (20H, m), 1.94–2.07 (2H, m), 2.46–2.58 (1H, m), 3.12–3.21 (1H, m), 3.22 (1H, dd), 3.39 (1H, dd), 3.51–3.60 (1H, m), 4.05 (1H, d), 5.02 (1H, d), 6.97–7.05 (2H, m), 7.15–7.27 (2H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-(1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Triphosgen (122 mg) wurde bei 0°C einer Lösung von Tert-Butyl-3-aminobenzoat (213 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt, dann wurde Triethylamin (0,49 ml) bei 0°C fünf Mal jeweils 98 μl über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt. Nachdem die Mischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde eine Lösung von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (395 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C der Mischung hinzugegeben, die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert, und Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 570 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 92%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.07–1.93 (28H, m), 1.97–2.08 (1H, m), 2.46 (1H, tt), 3.14–3.25 (1H, tt), 3.38 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 4.29 (1H, d), 4.72 (1H, dt), 4.88 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.97–7.06 (3H, m), 7.15–7.21 (2H, m), 7.24–7.31 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.78 (1H, t)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 3-[3-(1-cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde einer Lösung von 1-(1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff (560 mg) in Methylenchlorid (5 ml) hinzugefügt, und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, Ethanol wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 330 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 220–222°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.05–2.05 (20H, m), 2.50–2.63 (1H, m), 3.16–3.50 (3H, m), 4.31–4.44 (2H, m), 4.89 (1H, d), 6.60 (1H, d), 7.02–7.15 (2H, m), 7.21–7.36 (3H, m), 7.46–7.52 (2H, m), 7.98 (1H.t), 9.01 (1H, s), 12.80 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 547 (MH+), 569 (M + Ha)+
    IR (KBr) cm–1: 3351, 3291, 2932, 2857, 1727, 1689, 1651, 1553
  • Beispiel 159
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclopentyl-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Natriumbicarbonat (1,68 g) und 3-Bromcyclopenten (2,94 g) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,77 g) in Dimethylformamid (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde Eiswasser hinzugefügt, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen. Die resultierende Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, dem Rückstand wurde Diisopropylether zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,9 g der Titelverbindung als die Mischung diastereomerer Verbindungen zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 2.10–2.26 (2H, m), 2.38–2.53 (2H, m), 3.15–3.26 (1H, m), 3.49–3.61 (1H, m), 4.39–4.60 (2H, m), 5.48 (1H, d), 5.62–5.66 (1H, m), 5.93–5.98 (1H, m), 6.91–7.01 (2H, m), 7.10–7.20 (2H, m), 7.47 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Platinoxid (100 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclopenten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celit-Kissen filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand durch Silikagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt. Diisopropylether wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, um so 1,2 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.40 (9H, s), 1.49–2.04 (8H, m), 3.33 (1H, dd), 3.51 (1H, dd), 3.59–3.70 (1H, m), 4.30–4.42 (1H, m), 5.51 (1H, d), 6.94–7.04 (2H, m), 7.10–7.21 (2H, m), 7.50 (1H, s)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Brommethyl-tert-butylketon (648 mg), Kaliumiodid (26,4 mg), Tetra-n-butylammoniumbromid (30,8 mg) und Kaliumcarbonat (528 mg) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,1 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen. Die resultierende Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, dem Rückstand wurde n-Hexan zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,07 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.26 (9H, s), 1.38 (8H, s), 1.49–2.03 (8H, m), 3.26 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.59 (1H, q), 4.25 (1H, d), 4.31–4.42 (1H, m), 5.22 (1H, d), 5.57 (1H, d), 6.94–7.05 (2H, m), 7.09–7.21 (2H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.28 (9H, s), 1.50–2.04 (10H, m), 3.16–3.27 (2H, m), 3.47–3.64 (2H, m), 4.02 (1H, d), 5.33 (1H, d), 6.93–7.06 (2H, m), 7.11–7.22 (2H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.22 (9H, s), 1.46–2.03 (17H, m), 3.37–3.52 (2H, m), 3.53–3.66 (1H, m), 4.32 (1H, d), 4.65 (1H, dt), 5.13 (1H, d), 6.13 (1H, d), 6.97–7.12 (3H, m), 7.14–7.29 (3H, m), 7.56–7.63 (2H, m), 7.80 (1H, t)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.45–2.05 (8H, m), 3.17–3.39 (2H, m), 3.58–3.71 (1H, m), 4.26–4.37 (1H, m), 4.41 (1H, d), 5.18 (1H, d), 6.62 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.08–7.18 (1H, m), 7.25–7.35 (3H, m), 7.44–7.53 (2H, m), 7.96–8.00 (1H, m), 9.01 (1H, s), 12.5 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 507 (MH+), 529 (M + Na)+
    IR (KBr) cm–1: 3367, 2870, 1719, 1690, 1655, 1557
    IR (KBr) cm–1: 3351, 3291, 2932, 2857, 1727, 1689, 1651, 1553
  • Beispiel 160
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohepten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Natriumbicarbonat (1,6 g) und 3-Bromcyclohepten (3,33 g) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,77 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde Eiswasser hinzugefügt, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen. Die resultierende Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, dem Rückstand wurde Diisopropylether zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 2,1 g der Titelverbindung als die Mischung diastereomerer Verbindungen zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.22–2.30 (17H, m), 3.24–3.44 (1H, m), 3.78–3.89 (1H, m), 3.90–4.05 (1H, m), 4.40–4.57 (1H, m), 5.48–5.57 (1H, m), 5.75–6.17 (2H, m), 6.89–6.99 (2H, m), 7.06–7.17 (2H, m), 7.48–7.55 (1H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 159 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohepten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclopenten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.20–2.10 (21H, m), 3.27–3–40 (2H, m), 3.74 (1H, dd), 4.39–4.50 (1H, m), 5.53 (1H, d), 6.90–7.18 (4H, m), 7.64 (1H, s)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 von Beispiel 159 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.20–2.08 (30H, m), 3.24 (1H, dd), 3.26–3.39 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.40–4.52 (1H, m), 5.14 (1H, d), 5.56 (1H, d), 6.92–7.00 (2H, m), 7.02–7.08 (1H, m), 7.11–7.19 (1H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.27 (9H, s), 1.32–2.06 (14H, m), 3.18 (1H, dd), 3.27–3.38 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.55–3.65 (1H, m), 4.01 (1H, d), 5.27 (1H, d), 6.90–7.01 (2H, m), 7.04–7.09 (1H, m), 7.13–7.20 (1H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.21 (9H, s), 1.30–2.08 (21H, m), 3.30–3.41 (2H, m), 3.74 (1H, dd), 4.28 (1H, d), 4.68–4.79 (1H, m), 5.09 (1H, d), 6.15 (1H, d), 6.95–7.03 (3H, m), 7.05–7.12 (1H, m), 7.15–7.29 (2H, m), 7.55–7.63 (2H, m), 7.80 (1H, t)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cycloheptyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 253–255°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.28–2.03 (12H, m), 3.17–3.45 (2H, m), 3.48–3.56 (1H, m), 4.34–1.45 (2H, m), 5.10 (1H, d), 6.61 (1H, d), 6.97–7.17 (3H, m), 7.21–7.36 (2H, m), 7.45–7.52 (2H, m), 7.99 (1H, t), 9.03 (1H, s), 12.80 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 535 (MH+), 557 (M + Na)+
    IR (KBr) cm–1: 3357, 2934, 2859, 1721, 1688, 1655, 1595, 1557
  • Beispiel 161
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cycloocten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Natriumbicarbonat (606 mg) und 3-Bromcycloocten (1,36 g) wurden zu einer Lösung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde Eiswasser hinzugefügt, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen. Die resultierende Mischung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, dem Rückstand wurde Diisopropylether zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 615 mg der Titelverbindung als die Mischung diastereomerer Verbindungen zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.24–2.32 (19H, m), 3.30–3.45 (1H, m), 3.59–3.81 (1H, m), 4.13–4.30 (1H, m), 4.32–4.52 (1H, m), 5.23–6.02 (3H, m), 6.91–7.26 (4H, m), 7.41 (1H, brs)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 159 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cycloocten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclopentyl-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.26–2.03 (23H, m), 3.29 (1H, dd), 3.32–3.46 (1H, m), 3.75 (1H, dd), 4.38–4.49 (1H, m), 5.51 (1H, d), 6.90–6.96 (2H, m), 7.03–7.18 (2H, m), 7.29 (1H, s)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 von Beispiel 159 wurde wiederholt, ausser dass 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3)δ:
    1.26 (9H, s), 1.31–2.03 (23H, m), 3.21 (1H, dd), 3.31–3.42 (1H, m), 3.65–3.74 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.38–4.50 (1H, m), 5.14 (1H, d), 5.56 (1H, d), 6.92–7.19 (4H, m)
  • Schritt 4
  • Herstellung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.21–2.00 (25H, m), 3.15 (1H, dd), 3.31–3.42 (1H, m), 3.49–3.67 (2H, m), 4.01 (1H, d), 5.27 (1H, d), 6.91–7.19 (4H, m)
  • Schritt 5
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.22 (9H, s), 1.25–2.03 (23H, m), 3.13 (1H, dd), 3.33–3.45 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 4.26 (1H, d), 4.65–4.76 (1H, m), 5.10 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.94–7.02 (2H, m), 7.07–7.13 (1H, m), 7.15–7.22 (1H, m), 7.24–7.32 (1H, m), 7.56–7.65 (2H, m), 7.78 (1H, s)
  • Schritt 6
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclooctyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 215–217°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18 (9H, s), 1.30–1.98 (14H, m), 3.14–3.40 (2H, m), 3.49–3.59 (1H, m), 4.32–4.46 (2H, m), 5.10 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.97–7.19 (3H, m), 7.20–7.37 (2H, m), 7.43–7.54 (2H, m), 7.99 (1H, s), 9.04 (1H, s), 12.80 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 549 (MH+),
    IR (KBr) cm–1: 3357, 2926, 1719, 1690, 1655, 1595, 1557
  • Beispiel 162
  • Herstellung von 5-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]isophthalsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3,5-bis(methoxycarbonyl)phenyl)harnstoff
  • Triphosgen (147 mg) wurde unter Kühlung mit Eis einer Lösung von Dimethyl-5-aminoisophthalat (276 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt, dann wurde Triethylamin (0,59 ml) fünf Mal über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, nachdem man es in fünf Portionen aufgeteilt hatte. Nachdem die Mischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (450 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Kühlung mit Eis hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um so 700 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 94%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–1.82 (18H, m), 1.95–2.05 (1H, m), 3.16–3.35 (2H, m), 3.41–3.48 (1H, m), 3.86 (6H, s), 4.33–4.46 (2H, m), 5.13 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.99–7.04 (1H, m), 7.07–7.14 (1H, m), 7.23–7.32 (2H, m), 8.02 (1H, t), 8.20 (2H, d), 9.36 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 5-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]isophthalsäure
  • Eine wässrige Lösung (20 ml) von Lithiumhydroxidmonohydrat (420 mg) wurde einer Lösung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3,5-bis(methoxycarbonyl)phenyl)harnstoff (593 mg) in Tetrahydrofuran (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 50°C 2 Stunden lang gerührt. Nach der Abkühlung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit einer Lösungsmittelmischung (Chloroform : Methanol = 5:1) extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, Isopropylalkohol wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, und die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um so 420 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 74%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.08–1.83 (18H, m), 1.93–2.06 (1H, m), 3.35–3.47 (1H, m), 3.73–3.83 (1H, m), 4.31–4.46 (3H, m), 5.12 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.99–7.05 (1H, m), 7.06–7.14 (1H, m), 7.21–7.32 (2H, m), 8.02 (1H, t), 8.14 (2H, d), 9.27 (1H, s), 12.70 (2H, brs)
    MS (FAB) m/z: 565 (MH+), 587 (M + Na)+
    IR (KBr) cm–1: 3347, 2936, 1717, 1692, 1649, 1609, 1561
  • Beispiel 163
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido)benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Triphosgen (205 mg) wurde unter Kühlung mit Eis einer Lösung von tert-Butyl-2-methyl-5-aminobenzoat (383 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) hinzugefügt, dann wurde Triethylamin (825 μl) fünf Mal über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, nachdem man es in fünf Portionen aufgeteilt hatte. Nachdem die Mischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (600 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) unter Kühlung mit Eis hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft, Diisopropylether wurde dem Rück stand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 960 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 97%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–2.04 (28H, m), 2.36 (3H, s), 3.15–3.31 (2H, m), 3.42 (1H, dd), 4.31–4.44 (2H, m), 5.12 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.98–7.03 (1H, m), 7.05–7.14 (2H, m), 7.21–7.30 (2H, m), 7.36 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.90 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 2-Methyl-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 158 wurde wiederholt, ausser dass 1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff anstelle von 1-(1-Cyclohexylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 222–224°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.09–1.82 (18H, m), 1.94–2.05 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.15–3.29 (2H, m), 3.37–3.48 (1H, m), 4.31–4.45 (2H, m), 5.12 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.98–7.15 (3H, m), 7.21–7.37 (3H, m), 7.84 (1H, d), 8.89 (1H, s), 12.71 (1H, brs)
    MS (FAB) 535 (M + H), 557 (M + Na)
    IR (KBr) cm–1: 3360, 2932, 1719, 1694, 1661, 1541, 1499
  • Beispiel 164
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von 1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Diphenylphosphorylazid (938 mg) und Triethylamin (354 mg) wurden einer Lösung von Monobenzylisophthalat (874 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde und 30 Minuten lang bei 100°C gerührt. Man liess die resultierende Mischung abkühlen, 1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (680 mg) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:3) gereinigt, um so 890 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H–NMR (CDCl3) δ:
    1.04–2.03 (10H, m), 3.14–3.25 (1H, m), 3.38 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.75 (1H, dt), 5.31 (2H, s), 6.33 (1H, d), 6.93–7.00 (2H, m), 7.13–7.21 (2H, m), 7.28–7.41 (6H, m), 7.63–7.67 (1H, m), 7.87–7.92 (2H, m), 8.00–8.04 (2H, m)
  • Schritt 2
  • Herstellung von 1-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Tert-Butylbromacetat (503 mg), Kaliumiodid (23 ml), Tetra-n-butylammoniumbromid (23 mg) und Kaliumcarbonat (713 mg) wurden zu einer Lösung von 1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (800 mg) in Dimethylsulfoxid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Lauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:2) gereinigt, um so 970 mg der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 90%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05–2.04 (19H, m), 3.11–3.23 (1H, m), 3.38 (1H, dd), 3.61 (1H, dd), 3.92 (1H, d), 4.63 (1H, d), 4.69–4.79 (1H, m), 5.31 (2H, s), 6.42 (1H, d), 7.02–7.42 (11H, m), 7.63–7.69 (2H, m), 7.90–7.94 (1H, m)
  • Schritt 3
  • Herstellung von 3-[3-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • 5% Palladiumkohlenstoff (300 mg) wurden zu einer Lösung von 1-(1-tert-Butoxycarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)harnstoff (960 mg) in Ethanol (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Celit-Kissen gefiltert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Isopropylalkohol wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 450 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 187–189°C (Zersetzung)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–2.05 (19H, m), 3.16–4.47 (3H, m), 4.17 (1H, d), 4.31–4.43 (1H, m), 4.51 (1H, d), 6.63 (1H, d), 7.10–7.37 (5H, m), 7.45–7.53 (2H, m), 7.99 (1H, t), 9.04 (1H, s), 12.82 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 537 (MH+), 559 (M + Na)+
    IR (KBr) cm–1: 3360, 1738, 1692, 1649, 1545
  • Beispiel 165
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (R)-(+)-1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 7 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass 2-Bromacetylthiophen anstelle von Brommethyl-tert-butylketon und als Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–1.82 (9H, m), 1.52 (9H, s), 1.95–2.07 (1H, m), 3.15–3.35 (2H, m), 3.43 (1H, dd), 4.43 (1H, ddd), 4.94 (1H, d), 5.48 (1H, d), 6.60 (1H, d), 7.07–7.37 (6H, m), 7.44 (1H, dt), 7.54 (1H, dq), 7.90 (1H, t), 8.08 (1H, dd), 8.14 (1H, dd), 9.04 (1H, s)
    [α]D (C = 1.067, CHCl3): +15.1°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]ureido]benzoesäure
  • Schritt 4 von Beispiel 133 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-1-[1-(2-Thenoyl)methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von 1-[1-(2,5-Dimethylthiophen-3-yl)carbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff benutzt wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    Optische Reinheit: 99,0%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
    MS (FAB) m/z: 547 (MH+), 136 (Basis)
    [α]D (C = 1.01, CHCl3): –14.1°
  • Beispiel 166
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Methyl-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Triphosgen (456 mg) wurde unter Kühlung mit Eis einer Lösung von tert-Butyl-2-methyl-5-aminobenzoat (850 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugefügt, dann wurde Triethylamin (1,85 ml) fünf Mal jeweils 0,37 ml über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, nachdem man es in fünf Portionen aufgeteilt hatte. Nachdem die Mischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde (R)-(–)-1-(2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (1,04 g) unter Kühlung mit Eis hinzugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, die so ausgefällten Kristalle wurden mit Diisopropylether gewaschen, um so 1,94 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 98%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–2.03 (19H, m), 2.37 (3H, s), 3.16–3.35 (2H, m), 3.51 (1H, dd), 4.25–4.36 (1H, m), 6.53 (1H, d), 6.96–7.02 (2H, m), 7.09–721 (3H, m), 7.38 (1H, dd), 7.72 (1H, d), 8.93 (1H, s), 9.83 (1H, s)
    [α]D28 (C = 1.15, DMSO): –133°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 7 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff anstelle von (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butaxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D27 (C = 1.08, CHCl3): –64,1°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Methyl-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde einer Lösung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff (1,9 g) in Methylenchlorid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, ein Lösungsmittelgemisch (100 ml) aus Diisopropylether und Ethanol (40:1) wurde dem Rückstand zur Kristallisation hinzugefügt, und durch Filtration gesammelt, um so 1,47 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 86%).
    MS( FAB) 535 (MH+), 557 (M + Na)+
    IR (KBr) cm–1: 3346, 2928, 2853, 1728, 1711, 1690, 1644, 1553, 1499
    [α]D23 (C = 0.61, CHCl3): –177°
    Optische Reinheit: über 99,5%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
  • Beispiel 167
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (3R)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclopenten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Es wurde in ähnlicher Weise wie in Schritt 1 von Beispiel 159 unter Verwendung von (R)-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verfahren, um so die Titelverbindung zu erhalten.
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 2 von Beispiel 159 wurde wiederholt, ausser dass (3R)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclopenten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclopenten-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 1.06, CHCl3): –104°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (R)-(–)-2-Oxo-3-amino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 5 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.19–1.34 (1H, m), 1.50–2.05 (9H, m), 3.22–3.39 (2H, m), 3.45–3.53 (1H, m), 3.59–3.71 (1H, m), 6.92–7.04 (2H, m), 7.10–7.21 (2H, m), 7.29 (1H, s)
    [α]D27 (C = 1.09, CHCl3): –59,3°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 6 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-2-Oxo-3-amino-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von (R)-(–)-2-Oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.07–1.20 (1H, m), 1.35–2.05 (16H, m), 3.21–3.43 (2H, m), 3.59–3.74 (1H, m), 4.19–4.31 (1H, m), 6.59 (1H, d), 6.97–7.08 (2H, m), 7.13–7.25 (2H, m), 7.32 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.91 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.83 (1H, s)
    [α]D26 (C = 0.82, MeOH): –106°
  • Schritt 5
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 7 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D25 (C = 1.06, CHCl3): –14,5°
  • Schritt 6
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 8 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclopentyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff anstelle von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    MS (FAB) m/z: 507 (MH+), 529 (M + Na)+
    IR (KBr) cm–1: 3350, 2969, 2870, 1727, 1696, 1646, 1611, 1565, 1495
    [α]D26 (C = 1.00, CHCl3): –95,2°
    Optische Reinheit: über 99%ee (der ee-Wert wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
  • Beispiel 168
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 1
  • Herstellung von (R)-(–)-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Schritt 3 von Beispiel 121 wurde wiederholt, ausser dass eine optisch aktive Verbindung anstelle der racemischen Mischung verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D23 (C = 1.05, CHCl3): –73,9°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(–)-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
  • (R)-(–)-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2 g) wurde in Ethanol (15 ml) suspendiert, 4 N HCl-Dioxan (10 ml) wurde zu der Suspension hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach Abkühlung der Mischung wurden die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, die Kristalle wurden mit Dioxan gewaschen. Die Kristalle wurden getrocknet, um so 1,6 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 93%).
    [α]D23 (C = 1.12, MeOH): –10,4°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-methylsulfonylaminocarbonylphenyl)harnstoff
  • Schritt 3 von Beispiel 15 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin anstelle von 1-(N-Phenyl-N- methyl)carbamoylmethyl-2-oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–1.83 (18H, m), 1.94–2.05 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.17–3.47 (3H, m), 4.32–4.46 (2H, m), 5.12 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.99–7.30 (5H, m), 7.44–7.54 (2H, m), 7.75 (1H, t), 8.84 (1H, s), 12.60 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 636 (M + K)+
    IR (KBr) cm–1: 2934, 1725, 1660, 1545
    [α]D25 (C = 0.82, CHCl3): –91,0°
  • Beispiel 169
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylthioessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff
  • Triphosgen (184 mg) wurde unter Kühlung mit Eis einer Lösung von 3-Aminophenylthioessigsäure (395 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugefügt, dann wurde Triethylamin (0,75 ml) fünf Mal jeweils 0,15 ml über einen Zeitraum von 15 Minuten hinzugefügt, nachdem man es in fünf Portionen aufgeteilt hatte. Nachdem die Mischung 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung von (R)-(–)-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-3-amino-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (570 mg) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter Kühlung mit Eis hinzugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (n-Hexan : Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um so 1 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.12–1.89 (27H, m), 1.97–2.08 (1H, m), 3.16–3.27 (1H, m), 3.37 (1H, dd), 3.53 (2H, s), 3.63 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.66–4.77 (1H, m), 5.14 (1H, d), 6.30 (1H, d), 6.94–7.13 (6H, m), 7.17–7.21 (2H, m), 7.42 (1H, t)
    [α]D24 (C = 1.04, CHCl3): –56,0°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylthioessigsäure
  • Schritt 8 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylthiophenyl)harnstoff anstelle von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl- 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung als Amorphes Material zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.10–1.82 (18H, m), 1.92–2.02 (1H, m), 3.15–3.45 (3H, m), 3.49 (2H, s), 4.31–4.43 (2H, m), 5.11 (1H, d), 6.74–6.82 (2H, m), 6.98–7.13 (4H, m), 7.20–7.34 (3H, m), 9.05 (1H, s), 12.50 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 605 (M + K)+
    IR (KBr) cm–1: 3370, 2932, 1725, 1655, 1593
    [α]D23 (C = 1.00, CHCl3): –29,7°
  • Beispiel 170
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff
  • Schritt 6 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass tert-Butyl-3-aminophenylacetat anstelle von tert-Butyl-3-aminobenzoat verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.05–1.89 (18H, m), 1.97–2.09 (1H, m), 3.17–3.28 (1H, m), 3.40 (1H, dd), 3.47 (2H, s), 3.85 (1H, dd), 4.73 (1H, dt), 6.33 (1H, d), 6.82–7.06 (3H, m), 7.13–728 (4H, m), 7.49–7.54 (1H, m), 8.07 (2H, s)
    [α]D21 (C = 1.05, CHCl3): –171°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff
  • (R)-(–)-1-(2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff (4,93 g) wurde unter Kühlung mit Eis zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (440 mg) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Brommethyl-tert-butylketon (1,97 g) wurde zu der Mischung hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet, mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlauge gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, wurde die Mischung durch Silikagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 1:3) gereinigt, um so 5,07 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 86%).
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.06–1.89 (27H, m), 1.97–2.09 (1H, m), 3.15–3.27 (1H, m), 3.34 (1H, dd), 3.43 (2H, s), 3.66 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.70 (1H, dt), 5.12 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.83 (1H, s), 6.86–6.92 (1H, m), 6.95–7.04 (2H, m), 7.07–7.24 (5H, m)
    [α]D24 (C = 1.03, CHCl3): –62,3°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]phenylessigsäure
  • Schritt 8 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff anstelle von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.05–1.81 (18H, m), 1.91–2.02 (1H, m), 3.13–3.42 (5H, m), 4.31–4.43 (2H, m), 5.11 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.98–7.28 (7H, m), 8.92 (1H, s), 12.50 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 535 (MH+), 557 (M + Na)+, 573 (M + K)+
    IR (KBr) cm–1: 3370, 2932, 1725, 1655, 1559
    [α]D24 (C = 1.05, MeOH): –64,6°
  • Beispiel 171
  • Herstellung von (R)-(–)-5-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]-2-methylbenzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (3R)-(–)-2-Oxo-3-amino-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • Nitrobenzol (22,16 g) und 10% Palladiumkohlenstoff (6 g) wurden zu einer Lösung von (3R)-(–)-2-Oxo-3-tert-butoxycarbonylamino-5-(2-cyclohexen-1-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (12,87 g) in Xylol (200 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde eine Stunde und 30 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Man liess die Reaktionsmischung abkühlen, filtrierte, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, 4 N HCl-Dioxan wurde hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde eine Stunde lang bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, die Kristalle wurden mit 2-Propanol gewaschen, um so das Hydrochlorid der Titelverbindung zu erhalten. Die Verbindung wurde unter Erhitzen in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser gelöst, abkühlen lassen, gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zur Neutralisation hinzugefügt, die so ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, die Kristalle mit Wasser gewaschen und getrocknet, um so 5,55 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute: 86%)
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.83 (2H, brs), 3.41–3.53 (2H, m), 3.89 (1H, ABq), 6.62–6.68 (2H, m), 6.74–6.81 (1H, m), 7.08–7.25 (6H, m), 9.87 (1H, s)
    [α]D23 (C = 1.00, DMSO): –66,0°
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-(–)-(2-Oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 6 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass tert-Butyl-5-amino-2-methylbenzoat anstelle von tert-Butyl-3-aminobenzoat verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.52 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.64 (1H, dd), 4.08 (1H, dd), 4.46–4.57 (1H, m), 6.62 (1H, d), 6.66–6.84 (3H, m), 7.10–7.42 (8H, m), 7.75 (1H, d), 9.01 (1H, s), 10.14 (1H, s)
    [α]D22 (C = 1.00, CHCl3): –192°
  • Schritt 3
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff
  • Schritt 2 von Beispiel 170 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-(2-Oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff anstelle von (R)-(–)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylmethylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    1.23 (9H, s), 1.57 (9H, s), 2.47 (3H, s), 3.65 (1H, dd), 4.24 (1H, dd), 4.42 (1H, d), 4.84–4.95 (1H, m), 5.13 (1H, d), 6.14 (1H, d), 6.76–6.89 (4H, m), 7.05–7.25 (7H, m), 7.37 (1H, dd), 7.67 (1H, d)
    [α]D23 (C = 0.72, CHCl3): –111°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (R)-(–)-5-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]-2-methylbenzoesäure
  • Schritt 8 von Beispiel 143 wurde wiederholt, ausser dass (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonyl-4-methylphenyl)harnstoff anstelle von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1,3,4,5-tetTahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(3-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff verwendet wurde, um so die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.17 (9H, s), 2.41 (3H, s), 3.54–3.63 (1H, m), 4.01 (1H, dd), 4.52–4.63 (1H, m), 4.74 (1H, d), 5.12 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.67–6.89 (3H, m), 7.11–7.41 (8H, m), 7.88 (1H, d), 8.97 (1H, s), 12.70 (1H, brs)
    MS (FAB) m/z: 529 (MH+)
    [α]D22 (C = 0.67, CHCl3): –269°
  • Mit Ausnahme der nur der Herstellung von Salzen dienenden Beispiele ist die Struktur dieser aus den Beispielen 122–171 erhaltenen Verbindungen in den Tabellen 18–24 gezeigt. Tabelle 18
    Figure 02530001
    • Figure 02530002
    :
    optisch aktive Verbindung
    Tabelle 19
    Figure 02540001
    Tabelle 20
    Figure 02550001
    Figure 02550002
    :
    optisch aktive Verbindung
    Tabelle 21
    Figure 02560001
    Tabelle 22
    Figure 02570001
    Tabelle 23
    Figure 02580001
    Tabelle 24
    Figure 02590001
    Figure 02590002
    :
    optisch aktive Verbindung
  • Beispiel 172
  • Herstellung von (–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure-(R)-(+)-α-Methylbenzylaminsalz
  • (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (242 mg) wurde zu einer Lösung von (±)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure (1,03 g) in 2-Propanol (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, und die Kristalle wurden aus 2-Propanol umkristallisiert, um so 220 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    Optische Reinheit: über 99,7%ee (Nach der Umwandlung der Verbindung in eine freie Basis wurde der ee-Wert durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt)
  • Beispiel 173
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • Schritt 1
  • Herstellung von (R)-2-Oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin
  • (R)-2-Oxo-3-(N-tert-butoxycarbonyl)amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (3,50 g) wurde in 4 N HCl-Dioxan (23,4 ml) gelöst und eine Stunde lang bei 60°C gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert wurde, wurden Methylenchlorid und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zu dem Rückstand hinzugefügt, und extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 2,20 g der Titelverbindung als Amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 85,9%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.12–1.94 (10H, m), 2.24 (1H, s), 3.19–3.77 (4H, m), 6.83 (1H, s), 3.96 (1H, d), 7.12 (1H, d), 10.12 (1H, s)
  • Schritt 2
  • Herstellung von (R)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • tert-Butyl-3-aminobenzoat (1,63 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf eine Innentemperatur von 5–8°C gekühlt. Triphosgen (0,91 g) wurde der Lösung hinzugefügt, und 5 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurde Triethylamin (4,30 ml) hierzu vier Mal hinzugefügt, nachdem man es in vier Portionen geteilt hatte. Nachdem die Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung aus (R)-2-Oxo-3-amino-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin (2,10 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben, und die resultierende Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden der Reaktionsmischung hinzugefügt, und extrahiert. Die organische Schicht wurde nachein ander mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um so 3,28 g der Titelverbindung als Amorphes Material zu erhalten (Ausbeute: 86,8%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    1.18–1.99 (19H, m), 2.24 (3H, s), 3.20–3.49 (3H, m), 4.26–4.31 (1H, m), 6.57 (1H, d), 6.81 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.32 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.92 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.78 (1H, s)
  • Schritt 3
  • Herstellung von (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff
  • (R)-1-(2-Oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff (500 mg) wurden in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, die Lösung wurde auf eine Innentemperatur von 5°C gekühlt. 60% Natriumhydrid (49 mg) wurden unter Argonatmosphäre hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. 2-Brommethyl-tert-butylketon (218 mg) wurde zu der Mischung hinzugefügt, und eine Stunde lang bei einer Innentemperatur von 5°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um so 200 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ:
    0.83–1.99 (28H, m), 2.27 (3H, s), 3.16–3.31 (3H, m), 4.34–4.40 (2H, m), 5.10 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.83 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.32 (1H, t), 7.43 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.90 (1H, s), 9.03 (1H, s)
    [α]D27 (C = 1.3, CHCl3): –27,0°
  • Schritt 4
  • Herstellung von (R)-(–)-3-[3-(1-tert-butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)ureido]benzoesäure
  • (R)-(–)-1-(1-tert-Butylcarbonylmethyl-2-oxo-5-cyclohexyl-8-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-tert-butoxycarbonylphenyl)harnstoff (100 mg) wurden in Methylenchlorid (1 ml) gelöst, Trifluoressigsäure (1 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abgedampft worden war, wurde Isopropylether dem Rückstand hinzugefügt, und das so ausgefällte Pulver durch Filtration gesammelt, um so 50 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    [α]D27 (C = 0.26, CHCl3): –64,0°
  • Test 1
  • Messung der Bindeaffinität für CCK-B-Rezeptoren
  • Aus Meerschweinchen von Hartley-Stamm wurden Hirnrinden entfernt und diese Hirnrinden in 50 Volumina von 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) homogenisiert und bei 50.000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Der Tris-HCl-Puffer wurde zu dem Pellet hinzugegeben und nochmals zweimal wie oben zentrifugiert. Das Endpellet wurde wieder in 10 mM HEPES-Puffer (pH 6,5, der im Folgenden als "Lösungsmittel" abgekürzt ist), enthaltend 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,25 mg/ml Bacitracin und 130 mM NaCl, homogenisiert und als Rezeptor-Zubereitung benutzt.
  • Der Bindeassay wurde folgendermaßen gemessen: 50 μl von [3H]CCK-8 (bei der Endkonzentration von 1,0 nM) und 900 μl der Rezeptor-Zubereitung (800 μg Protein/Röhrchen) wurden zu 50 μl von entweder Lösungsmittel, CCK-8 (1 μM) oder einer Testverbindung hinzugegeben. Diese wurden bei 25°C für 2 Stunden umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Mischung durch Whatman GFB-Filter filtriert, der in 0,1% BSA getränkt worden war. Der Filter wurde mit 3 ml eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) unmittelbar nach der Filtration viermal gewaschen. Der Filter wurde in dem ACS-II-Szintillations-Cocktail für einen Tag getränkt und die Radioaktivität unter Benutzung eines Flüssig-keits-Szintillationszählers gemessen. Nicht-spezifisches Binden wurde definiert als die Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM CCK-8. Spezifisches Binden wurde definiert als der Unterschied zwischen dem Gesamtbinden (benutztes Lösungsmittel ohne CCK-8) und nicht-spezifischem Binden. Die Inhibitor-Dissoziationskonstante (Ki) jeder Testverbindung wurde aus der Hemmung des spezifischen [3H]CCK-8-Bindens bestimmt.
  • Die Resultate sind in den Tabellen 25 und 26 gezeigt.
  • Tabelle 25 Messung der Bindeaffinität für CCK-B-Rezeptoren
    Figure 02620001
  • Tabelle 25 (Fortsetzung)
    Figure 02630001
  • Tabelle 26 Messung der Bindeaffinität für CCK-B-Rezeptoren
    Figure 02630002
  • Test 2
  • Messung der Hemmung von Pentagastrin-stimulierter Säuresekretion
  • Es wurden männliche Ratten vom Sprague-Dawley(SD)-Stamm benutzt. Bei jeder Ratte wurde unter Ether-Anästhesie der Pylorus unterbunden, und jede wurde mit einem Duodenal-Katheter und einer Magenfistel versehen. Nach der Operation wurde jede Ratte in einem Bollman-Käfig gesetzt und kontinuierlich durch die Schwanzvene mit einer Pentagastrin-Infusion (15 μg/kg/h) versehen. Testverbindungen wurden in 0,5% wässeriger Natriumcarboxymethylcellulose (die im Folgenden als "Träger" abgekürzt ist) suspendiert. Träger oder Testverbindung wurden durch den Intraduodenal-Katheter 1 Stunde nach Beginn der Pentagastrin-Infusion verabreicht. Die Acidität des gesammelten Magensaftes wurde durch eine automatische Titrations-Vorrichtung gemessen. Die Säureabgabe wurde gemessen durch Multiplizieren des Volumens mit der Acidität des Magensaftes. Die prozentuale Hemmung der Säureabgabe von 1–4 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung wurde durch die folgende Gleichung errechnet.
  • Figure 02640001
  • Die Resultate sind in Tabelle 27 angegeben.
  • Tabelle 27 Messung der Hemmung der Pentagastrin-stimulierten Säuresekretion
    Figure 02640002
  • Test 3
  • Messung der Bindeaffinität für CCK-A-Rezeptoren
  • Bauchspeicheldrüsen wurden Meerschweinchen vom Hartley-Stamm entnommen, die Bauchspeicheldrüsen wurden in 40 Volumina von 10 mM PIPES-Puffer (pH 6,5, der im Folgenden als "Lösungsmittel" abgekürzt ist), enthaltend 1 mM EGTA, 30 mM MgCl2, 0,02% Bacitracin, 0,02% Sojabohnentrypsin-Inhibitor und 0,3 M Saccharose, homogenisiert. Das Homogenisat wurde durch Gaze filtriert und bei 50.000 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Lösungsmittel wurde zu dem Pellet hinzugegeben und, wie oben, nochmal zentrifugiert. Das so erhaltene Endpellet wurde in 40 Volumina Lösungsmittel homogenisiert und als Rezeptor-Zubereitung benutzt.
  • Der Bindeassay wurde folgendermaßen gemessen: 50 μl von [3H]L-364,718 (bei einer Endkonzentration von 0,2 nM) und 900 μl der Rezeptor-Zubereitung (50 μg Protein/Röhrchen) wurden zu 50 μl Lösungsmittel oder L-364,718 (1 μM) oder einer Testverbindung hinzugegeben. Diese Mischung wurde bei 25°C für 2 Stunden inkubiert. Nach der Reaktion wurde die Mischung durch Whatman GF/B-Filter filtriert, der vorher in 0,1% BSA (Rinderserumalbumin) getränkt worden war. Der Filter wurde mit 3 ml eiskaltem 10 mM PIPES-Puffer (pH 6,5) unmittelbar nach der Filtration dreimal gewaschen. Der Filter wurde im ACS-II-Szintillations-Cocktail einen Tag lang getränkt und die Radio-aktivität wurde unter Benutzung eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen. Nicht-spezifisches Binden wurde als die Radioaktivität in Gegenwart von 1 μM L-364,718 definiert. Spezifisches Binden wurde als der Unterschied zwischen dem Gesamtbinden (benutztes Lösungsmittel ohne L-364,718) und nicht-spezifischem Binden definiert. Die Inhibitor-Dissoziationskonstante (Ki) jeder Testverbindung wurde aus der Hemmung des spezifischen [3H]L-364,718-Bindens bestimmt.
  • Die Resultate sind in Tabelle 28 gezeigt.
  • Tabelle 28 Messung der Bindeaffinität für CCK-A-Rezeptoren
    Figure 02650001
  • Test 4
  • Toxizitätstest
  • Drei männliche Ratten vom Sprauge-Dawley(SD)-Stamm (5,5 Wochen) wurden benutzt. Testverbindung, suspendiert in wässeriger 0,5%-iger Methylcellulose, wurde oral in einer Dosis von 1000 mg/kg verabreicht. Es wurde in jeder Gruppe bis eine Woche nach der Verabreichung kein Todesfall beobachtet. Formulierungsbeispiel 1
    Verbindung von Beispiel 1 20 g
    Lactose 315 g
    Maisstärke 125 g
    kristalline Cellulose 25 g
  • Die oben beschriebenen Bestandteile wurden gleichmäßig vermischt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml einer 7,5%-igen wässerigen Hydroxypropylcellulose-Lösung. Die Mischung wurde mittels eines Extruders durch ein Sieb von 0,5 mm Durchmesser zu Granulat pulverisiert. Unmittelbar danach wurde das resultierende Granulat mittels eines Marumerizers abgerundet und dann getrocknet, wobei Granulat erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 2
    Verbindung von Beispiel 15 20 g
    Lactose 100 g
    Maisstärke 36 g
    kristalline Cellulose 30 g
    Carboxymethylcellulosecalcium 10 g
    Magnesiumstearat 4 g
  • Die oben beschriebenen Bestandteile wurden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wurde mit einem Stempel von 7,5 mm Durchmesser auf einer Einzelstempel-Tablettiervorrichtung zu 200 mg-Tabletten gepresst. Formulierungsbeispiel 3
    Verbindung von Beispiel 54 100 mg
    Natriumacetat 2 mg
    Essigsäure (zum Einstellen des pH auf 5,8) wie erforderlich
    Destilliertes Wasser wie erforderlich
    Gesamt 10 ml/Fläschchen
  • Gemäß der obigen Formulierung wurde eine Injektion in einer nach dem Stande der Technik an sich bekannten Weise zubereitet. Formulierungsbeispiel 4
    Verbindung von Beispiel 89 20 g
    Lactose 315 g
    Maisstärke 125 g
    kristalline Cellulose 25 g
  • Die oben beschriebenen Bestandteile wurden gleichmäßig vermischt, gefolgt von der Zugabe von 200 ml einer 7,5%-igen wässerigen Hydroxypropylcellulose-Lösung. Die Mischung wurde mittels eines Extruders durch ein Sieb von 0,5 mm Durchmesser zu Granulat pulverisiert. Unmittelbar danach wurde das resultierende Granulat mittels eines Marumerizers gerundet und dann getrocknet, wobei Granulat erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 5
    Verbindung von Beispiel 93 20 g
    Lactose 100 g
    Maisstärke 36 g
    kristalline Cellulose 30 g
    Carboxymethylcellulosecalcium 10 g
    Magnesiumstearat 4 g
  • Die oben beschriebenen Bestandteile wurden gleichmäßig vermischt. Die Mischung wurde mit einem Stempel von 7,5 mm Durchmesser auf einer Einzelstempel-Tablettier-Vorrichtung zu 200 mg-Tabletten gepresst. Formulierungsbeispiel 6
    Verbindung von Beispiel 98 100 mg
    Natriumacetat 2 mg
    Essigsäure (zum Einstellen des pH auf 5,8) wie erforderlich
    Destilliertes Wasser wie erforderlich
    Gesamt 10 ml/Fläschchen
  • Gemäß der obigen Formulierung wurde in einer nach dem Stande der Technik an sich bekannten Weise eine Injektion zubereitet.
  • FÄHIGKEIT ZUR AUSNUTZUNG IN DER INDUSTRIE
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen ausgezeichneten Gastrin- und/oder CCK-B-Rezeptor-Antagonismus sowie eine starke Wirkung bei der Unterdrückung der Sekretion von Magen-säure und sie sind sehr sicher. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden daher in weitem Rahmen auf medizinischem Gebiet eingesetzt, einschließlich Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Gastritis, Reflux-Ösophagitis, Pankreatitis, Zollinger-Ellison-Syndrom, vakuolisierende G-Zellen-Hyperplasie, Basal-Schleimhaut-Hyperplasie, Entzündung der Gallenblase, Gallenkolik, motorische Störungen der Speiseröhre, Colon irritabile, gewisse Tumorarten, Essstörungen, Angst, Schreckstörungen, Depression, Schizophrenie, Parkinsons-Erkrankung, tardive Dyskinesie, Gilles de la Tou-rette-Syndrom, Drogenabhängigkeit und Drogen-Entzugssymptome und Einleitung der Schmerzvermin-derung oder Förderung der Schmerzen vermindernden Wirkung von Opiat-Arzneimitteln.

Claims (11)

1,5-Benzodiazepin-Derivat, repräsentiert durch die folgende Formel (I), oder ein Salz davon
Figure 02680001
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C8-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom repräsentiert; jedes von R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C2-C8-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1–3 Halogenatome substituierte C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C8-Alkylsulfonylgruppe, eine Mono- oder Di-(C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkylgruppe, eine Phenylgruppe, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C8-Alkylgruppe, einer C1-C8-Alkoxygruppe, Halogenatom Aminogruppe und Nitrogruppe; eine -CH(R6)R7-Gruppe, worin R6 eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C8-Alkoxygruppe, eine Mono- oder Di-(C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit einem kondensierten C7-C10-Ring oder einem Phenyl, oder 5- oder 6-gliederige heterocyclische Gruppe repräsentiert, die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C8-Alkylgruppe, einer C1-C8-Alkoxygruppe, Halogenatom, Aminogruppe und Nitrogruppe, und R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentiert, oder eine -CO-R8-Gruppe repräsentieren, worin R8 eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentiert, die substituiert sein kann durch ein Halogenatom, eine C1-C8-Alkenylgruppe, eine C1-C8-Alkoxygruppe, eine Mono- oder Di-(C1-C8)alkoxy-(C1-C8)alkylgruppe, eine Adamantylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Benzyloxygruppe, ein Phenyl oder 5- oder 6-gliederige heterocyclische Gruppe, die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C8-Alkylgruppe, einer C1-C8-Alkoxygruppe, Halogenatom, Aminogruppe und Nitrogruppe, oder eine N(R9)R10-Gruppe, (worin R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe, eine Hydroxy-(C1-C8)alkylgruppe, eine Mono- oder Di-(C1-C8)alkylaminogruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliederige heterocyclische Gruppe repräsentiert, die einen Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C8-Alkoxygruppe, Halogenatom, Aminogruppe und Nitrogruppe)); jedes von R4 und R5, die identisch zueinander oder verschieden voneinander sein können, ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe repräsentieren, die substituiert sein kann durch ein Halogenatom, eine C1-C8-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-(C1-C8)alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Mono- oder Di-(C1-C8)alkylaminogruppe, eine C1-C8-Alkylsulfonylaminocarbonylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe, eine Benzyloxyaminocarbonylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine 4-Oxoxadiazolinylgruppe, eine Gruppe der folgenden Formel:
Figure 02700001
(worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom repräsentiert), oder eine -Y-COOR11-Gruppe (worin Y eine einzelne Bindung, C1-C8-Alkylen, -O-(C1-C8)-Alkylen, -S-(C1-C8)-Alkylen, -SO-(C1-C8)-Alkylen, -CONH- oder CONH-(C1-C8)-Alkylen repräsentiert, und R11 ein Wasserstoffatom, eine C1-C8-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe repräsentiert); Ar einen aromatischen C6-C14-Kohlenwasserstoff oder 5- oder 14-gliederigen monocyclischen oder kondensierten Ring repräsentiert, der 1–3 Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome als Heteroatome aufweist und n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 repräsentiert.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte C1-C5-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C1-C5-Alkoxyygruppe oder ein Halogenatom ist, R2 eine -CO-R8-Gruppe ist (R8 ist ein C1-C8-Alkyl, das substituiert sein kann durch ein Halogenatom, C1-C8-Alkoxy-, C2-C3-Alkenyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienylgruppe (worin die Phenyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylgruppe jeweils durch eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C5-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann)), R3 C2-C3-Alkenyl, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C1-C8-Alkyl, das durch ein Halogenatom substituiert sein kann, Phenyl (das durch C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxyl, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann) oder -COR8 (R8 hat die oben beschriebene Bedeutung) ist, R4 ein Wasserstoffatom, C1-C8-Alkyl, Halogen, C1-C8-Alkoxyl ist, R5 -Y-COOR11 ist (Y repräsentiert eine Einfachbindung, C1-C8-Alkylen, -O-(C1-C8)-Alkylen, -S-(C1-C5)-Alkylen, -SO-(C1-C8)-Alkylen, -CONH- oder CONH-(C1-C8)-Alkylen, und R11 repräsentiert ein Wasserstoffatom, ein C1-C8-Alkyl oder eine Benzylgruppe), Ar ein Benzolring ist, n 0 oder 1 ist.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als einen aktiven Bestandteil.
Arzneimittel nach Anspruch 3, das die Magensäure-Sekretion unterdrückt.
Arzneimittel nach Anspruch 3, das ein Gastrinrezeptor-Antagonist ist.
Arzneimittel nach Anspruch 3, das ein Cholecystokinin (CCK)-B-Rezeptor-Antagonist ist.
Arzneimittel nach Anspruch 3, das ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Essstörungen, Angst, panische Störung, Depression, Schizophrenie, Parkinson-Erkrankung, tardive Dyskinesie, Tourette-Syndrom oder Drogenabhängigkeit ist.
Arzneimittel nach Anspruch 3, das ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Magengeschwür, Zwölffingerdarm-Geschwür, Gastritis, Refluxösophagitis oder Zollinger-Ellison-Syndrom ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 and einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung nach Anspruch 10, worin das Arzneimittel ein vorbeugendes oder therapeutisches Mittel für Essstörungen, Angst, panische Störung, Depression, Schizophrenie, Parkinson-Erkrankung, tardive Dyskinesie, Tourette-Syndrom oder Drogenabhängigkeit ist.
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