KR100531235B1 - 1,5-벤조디아제핀 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식 (I)
Figure 112004060277167-pct00524
[식중, R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고, R2 및 R3는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자, 알케닐기, 알킬기, 페닐기, 아실기 등을 나타내고, R4 및 R5는 동일 또는 다른 것으로 수소원자, 알킬기, 카르복실기 등을 나타낸다]
로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다. 우수한 가스트린 및/또는 CCK-B 수용체 길항작용을 가지고, 위궤양, 소화관 운동장애의 치료약으로서 유용하다.

Description

1,5-벤조디아제핀 유도체{1,5-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES}
본 발명은 의료 분야에 있어서 중요한 1,5-벤조디아제핀 유도체에 관한 것으로, 더 상세히는 가스트린 및/또는 CCK-B(콜레시스토키닌-B)수용체에 길항하는 신규한 1,5-벤조디아제핀 유도체 및 상기 수용체가 관여되는 질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
콜레시스토키닌(CCK)은 십이지장, 공장점막(空腸粘膜)에서 산생, 방출되는 소화관 호르몬이며, 췌액분비, 담낭 수축, 인슐린 분비자극 등의 작용을 갖는 것이 알려져 있다. 또한, CCK는 대뇌피질, 시상하부, 해마에서도 고농도로 존재하는 것이 알려져 있으며, 섭식억제, 기억 증강, 불안 작용 등의 작용을 가지는 것도 알려져 있다. 한편, 가스트린은 위유문부에 분포하는 G세포에서 산생, 방출되는 소화관 호르몬이고, 위산 분비작용 및 위유문부나 담낭의 수축작용 등을 갖는 것이 알려져 있다. 이들 CCK와 가스트린은 C말단의 5개의 아미노산이 동일하고, 모두 수용체를 통하여 작용을 발현한다. CCK수용체는 췌장, 담낭이나 장관 등에 분포하는 말초형의 CCK-A와 뇌내에 분포하는 중추형의 CCK-B로 분류된다. 가스트린 수용체와 CCK-B수용체는 수용체 결합실험에서 유사한 성질을 나타내며, 상동성(相同性)이 높은 것으로부터 CCK-B/가스트린 수용체라고 불리는 것도 있다. 이들의 수용체, 예를 들면 가스트린 또는 CCK-B 수용체 길항화합물은 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, Zollinger-Ellison 증후군, 공동 G세포 과형성, 기저부점막 과형성, 담낭염, 담석발작, 소화관 운동장해, 감응성 장증후군, 어떤 종류의 종양, 섭식장해, 불안, 파닉장해, 우울증, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네이아, 지르 드 라 투트렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 약물섭취에 의한 의존증 및 퇴약증후의 치료, 예방에 유용한 것으로 기대된다. 또한, 진통의 유도 또는 오피오이드계 약물에 의한 진통유도의 증강 등의 작용이 기대되고 있는 (日藥理誌, Vol. 106, 171∼180(1995), Drugs of the Future, Vol. 18, 919∼931(1993), American Journal of Physiology, Vol. 269, G628∼G646 (1995), American Journal of Physiology, Vol. 259, G184∼G190 (1990), European Journal of Pharmacology, 261,257∼263(1994), Trends in Pharmacological Science, Vol. 15, 66∼66 (1994)).
이미 가스트린 수용체 길항제로서는 위궤양, 위염의 치료약으로서 프로글루미드(proglumide)가 알려져 있다. 그러나, 프로글루미드는 가스트린 또는 CCK-B수용체에 대한 친화성은 상당히 낮은 것이고, 그 치료 효과도 약한 것이다. 또한, L-364,718(디바제파이도, 일본국 특개소 61-63666호 공보), L-365,260(일본국 특개소 63-238069호 공보)등의 일부의 1,4-벤조디아제핀 유도체가 CCK-A수용체 길항작용 또는 CCK-B수용체 길항작용을 나타내는 것이 보고되어 있다. 더욱이 CCK-B수용체 길항작용이 강한 화합물이 펜타가스트린 자극에 의한 위산 분비를 억제하는 것이 개시되고 있으나(국제특허공개 WO94/438호 공보, 국제특허공개 WO95/18110호 공보) 가 생체에 투여한 경우, 반드시 만족한 것은 아니고, 또한 임상 적응 가능한 가스트린 또는 CCK-B수용체 길항제는 아직 제공되고 있지 않다.
가스트린 또는 콜레시스토키닌 수용체와 강력하게 결합할 수 있는 화합물은 소화관 및 중추신경계에서 각각의 수용체에 관여하는 질환의 예방 및 치료에 기대된다.
[발명의 상세한 설명]
Figure 112004060277167-pct00001

[식중,
R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고;
R2 및 R3는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자, 저급알케닐기, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 모노 또는 디저급알콕시알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 기-CH(R6)R7(여기서, R6는 저급알킬기, 저급알콕시기, 모노 또는 디저급알콕시알킬기, 탄소수 7∼10의 축합환을 가지는 포화 또는 불포화 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐 또는 복소환기를 나타내고, R7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), 또는 -CO-R8 (여기서, R8 은 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알콕시기, 모노 또는 디저급알콕시알킬기, 아다만틸기, 히드록시기, 벤질옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기 또는 복소환기, 또는 기-N(R9)R10(여기서, R9 및 R10(여기서, 동일 또는 다른 것으로 수소원자, 저급알킬기, 히드록시알킬기, 모노 또는 디저급알킬아미노알킬기, 페닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타낸다)를 나타내고;
즉, 본 발명은 다음 일반식(I)
Figure 111999005935518-pct00001
R4 및 R5는 동일 또는 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자가 치환하고 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 히드록시알킬기, 아미노기, 니트로기, 모노 또는 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노 카르보닐기, 히드록시아미노카르보닐기, 벤질옥시아미노카르보닐기, 테트라졸릴기, 4-옥소옥사디아졸리닐기, 하기 식
R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고;
R2 및 R3는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자, 저급알케닐기, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알킬술포닐기, 모노 또는 디저급알콕시알킬 기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 기-CH(R6)R7(여기서, R6는 저급알킬기, 저급알콕시기, 모노 또는 디저급알콕시알킬기, 탄소수 7∼10의 축합환을 가지는 포화 또는 불포화 탄화수소기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐 또는 복소환기를 나타내고, R7은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다), 또는 -CO-R8 (여기서, R8은 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급알콕시기, 모노 또는 디저급알콕시알킬기, 아다만틸기, 히드록시기, 벤질옥시기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기 또는 복소환기, 또는 기-N(R9)R10(여기서, R9 및 R10(여기서, 동일 또는 다른 것으로 수소원자, 저급알킬기, 히드록시알킬기, 모노 또는 디저급알킬아미노알킬기, 페닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타낸다)를 나타낸다)를 나타내고;
R4 및 R5는 동일 또는 다른 것으로 수소원자, 할로겐원자가 치환하고 있어도 좋은 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 히드록시알킬기, 아미노기, 니트로기, 모노 또는 디저급알킬아미노기, 저급알킬술포닐아미노 카르보닐기, 히드록시아미노카르보닐기, 벤질옥시아미노카르보닐기, 테트라졸릴기, 4-옥소옥사디아졸리닐기, 하기 식
Figure 112004060277167-pct00002

(식중, X는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다)
로 표시되는 기, 또는 기 -Y-COOR11(여기서, Y는 단결합, 알킬렌, -O-알킬렌, -S-알킬렌, -SO-알킬렌, -CONH- 또는 CONH-알킬렌을 나타내고, R11은 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)를 나타내고;
Ar은 방향족 탄화수소 또는 방향족 복소환을 나타내고;
n은 0∼2의 정수를 나타낸다.]
으로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
(식중, X는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다)
로 표시되는 기, 또는 기 -Y-COOR11(여기서, Y는 단결합, 알킬렌, -O-알킬렌, -S-알킬렌, -SO-알킬렌, -CONH- 또는 CONH-알킬렌을 나타내고, R11은 수소원자, 저급알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)를 나타내고;
Ar은 방향족 탄화수소 또는 방향족 복소환을 나타내고;
n은 0∼2의 정수를 나타낸다.]
으로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물(I)을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 화합물(I)과 약학적 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물(I)의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물(I)의 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에 투여함을 특징으로 하는 가스트린 수용체 및/또는 콜레시스토키닌(CCK)-B 수용체가 관여되는 질병의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 있어서, "저급"이란 탄소수 1∼8의 직쇄, 분지상 또는 환상의 탄소쇄를 의미한다. 여기서, 저급으로 표시되는 "환상"의 경우에는 탄소수 3∼8의 단환의 것을 의미한다.
따라서, "저급알킬기"로서, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로 필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, 1-메틸시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필기, 펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 이소펜틸기, tert-펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 시클로펜틸기, 1-메틸시클로부틸기, 2-메틸시클로부틸기, 3-메틸시클로부틸기, 시클로부틸메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 2-시클로프로필에틸기, (1-메틸시클로프로필)메틸기, (2-메틸프로필)메틸기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-메틸-1-에틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 시클로헥실기, 헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 1-프로필부틸기, 시클로헵틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기, 3,3,4-트리메틸펜틸기, 3,4,4-트리메틸펜틸기, 1,1,2,2-테트라메틸부틸기, 2,2,3,3-테트라메틸부틸기, 1,1,3,3-테트라메틸부틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "저급알콕시기" 란 탄소수 1∼8의 직쇄, 분지상 또는 환상의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시 기, 시클로부톡시기, 시클로프로필메톡시기, 1-메틸시클로프로폭시기, 2-메틸시클로프로폭시기, 펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 이소펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 시클로펜틸옥시기, 1-메틸시클로부톡시기, 2-메틸시클로부톡시기, 3-메틸시클로부톡시기, 시클로부틸메톡시기, 1-시클로프로필에톡시기, 2-시클로프로필에톡시기, (1-메틸시클로프로필)메톡시기, (2-메틸프로필)메톡시기, 헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 이소헥실옥시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-메틸부톡시기, 1-메틸-1-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기, 시클로헥실옥시기, 헵틸옥시기, 1-메틸헥실옥시기, 2-메틸헥실옥시기, 2-메틸헥실옥시기, 4-메틸헥실옥시기, 5-메틸헥실옥시기, 1-에틸펜틸옥시기, 2-에틸펜틸옥시기, 3-에틸펜틸옥시기, 1-프로필부틸옥시기, 시클로헵틸옥시기, 1-메틸헵틸옥시기, 2-메틸 헵틸옥시기, 3-메틸헵틸옥시기, 4-메틸헵틸옥시기, 5-메틸헵틸옥시기, 1-에틸헥실옥시기, 2-에틸헥실옥시기, 3-에틸헥실옥시기, 4-에틸헥실옥시기, 1-프로필펜틸옥시기, 2-프로필펜틸옥시기, 3,3,4-트리메틸펜틸옥시기, 3,4,4-트리메틸펜틸옥시기, 1,1,2,2-테트라메틸부틸옥시기, 2,2,3,3-테트라메틸부틸옥시기, 1,1,3,3-테트라메틸부틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로겐원자" 란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 의미한다.
본 발명에 있어서, "저급알케닐기"란 탄소수 2∼8의, 2중결합을 1개 갖는 직쇄, 분지상 또는 환상의 탄소쇄를 의미한다.
따라서, "저급알케닐기"로서는, 비닐기, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-에틸-1-프로페닐기, 1,2-디메틸-1-프로페닐기, 1-에틸-2-프로페닐기, 1,2-디메틸-2-프로페닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 1-헵테닐기, 2-헵테닐기, 3-헵테닐, 4-헵테닐기, 5-헵테닐기, 6-헵테닐기, 1-옥테닐기, 2-옥테닐기, 3-옥테닐기, 4-옥테닐기, 5-옥테닐기, 6-옥테닐기, 7-옥테닐기, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐기, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐기, 1,2-디메틸-1-부테닐기, 1,3-디메틸-1-부테닐기, 2,3-디메틸-1-부테닐기, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐기, 2,3-디메틸-2-부테닐기, 1,2-디메틸-3-부테닐기, 1,3-디메틸-3-부테닐기, 2,3-디메틸-3-부테닐기, 2-시클로헥센-1-일기, 3-시클로헥센-1-일기, 2-시클로헵텐-1-일기, 2-시클로옥텐-1-일기, 2-시클로펜텐-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 저급알킬기" 란 할로겐원자가 결합되고 있지 않은 저급알킬기 또는 할로겐원자가 1 내지 3개 결합하고 있는 저급알킬기를 말한다. 여기서, "할로겐원자" 및 "저급알킬기" 란 각각 전 기 "할로겐원자" 및 "저급알킬기"를 말한다.
"저급알킬술포닐기"란 술포닐기에 저급알킬기가 결합하여 이루어진 기를 말하고, "저급알킬술포닐아미노카르보닐기"란 전기 "저급알킬술포닐기"가 1개 결합한 아미노카르보닐기를 의미하고, "모노 또는 디저급알콕시알킬기"란 전기 "저급알콕시기"가 1 또는 2개 치환된 저급알킬기를 의미한다. 따라서, "모노 또는 디저급알콕시알킬기"로서는, 예를 들면 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 시클로프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, 이소부톡시메틸기, sec-부톡시메틸기, tert-부톡시메틸기, 시클로부톡시메틸기, 시클로프로필메톡시메틸기, 1-메틸시클로프로폭시메틸기, 2-메틸시클로프로폭시메틸기, 펜틸옥시메틸기, 1-메틸부톡시메틸기, 2-메틸부톡시메틸기, 이소펜틸옥시메틸기, tert-펜틸옥시메틸기, 1,2-디메틸프로폭시메틸기, 네오펜틸옥시메틸기, 1-에틸프로폭시메틸기, 시클로펜틸옥시메틸기, 1-메틸시클로부톡시메틸기, 2-메틸시클로부톡시메틸기, 3-메틸시클로부톡시메틸기, 시클로부틸메톡시메틸기, 1-시클로프로필에톡시메틸기, 2-시클로프로필에톡시메틸기, (1-메틸시클로프로필)메톡시메틸기, (2-메틸프로필)메톡시메틸기, 헥실옥시메틸기, 1-메틸펜틸옥시메틸기, 2-메틸펜틸옥시메틸기, 3-메틸펜틸옥시메틸기, 이소헥실옥시메틸기, 1-에틸부톡시메틸기, 2-에틸부톡시메틸기, 1,1-디메틸부톡시메틸기, 1,2-디메틸부톡시메틸기, 1,3-디메틸부톡시메틸기, 2,2-디메틸부톡시메틸기, 2,3-디메틸부톡시메틸기, 3,3-메틸부톡시메틸기, 1-메틸-1-에틸프로폭시메틸기, 1-에틸-2-메틸프로폭시메틸기, 1,1,2-트리메틸프로폭시메틸기, 1,2,2-트리메틸프로폭시메틸기, 시클로헥실옥시메틸기, 디메톡시메틸기, 디에톡시 메틸기, 디프로폭시메틸기, 디이소프로폭시메틸기, 디시클로프로폭시메틸기, 디부톡시메틸기, 디이소부톡시메틸기, 디sec-부톡시메틸기, 디tert-부톡시메틸기, 디시클로부톡시메틸기, 디(시클로프로필메톡시)메틸기, 디(1-메틸시클로프로폭시)메틸기, 디(2-메틸시클로프로폭시)메틸기, 디펜틸옥시메틸기, 디(1-메틸부톡시)메틸기, 디(2-메틸부톡시)메틸기, 디이소펜틸옥시메틸기, 디tert-펜틸옥시메틸기, 디(1,2-디메틸프로폭시)메틸기, 네오펜틸옥시메틸기, 디(1-에틸프로폭시)메틸기, 디시클로펜틸옥시메틸기, 디(1-메틸시클로부톡시)메틸기, 디(2-메틸시클로부톡시)메틸기, 디(3-메틸시클로부톡시)메틸기, 디(시클로부틸메톡시)메틸기, 디(1-시클로프로필에톡시)메틸기, 디(2-시클로프로필에톡시)메틸기, 디[(1-메틸시클로프로필)메톡시]메틸기, 디[(2-메틸프로필)메톡시]메틸기, 디헥실옥시메틸기, 1-메틸펜틸옥시메틸기, 2-메틸펜틸옥시메틸기, 디(3-메틸펜틸옥시)메틸기, 디이소헥실옥시메틸기, 디(1-에틸부톡시)메틸기, 디(2-에틸부톡시)메틸기, 디(1,1-디메틸부톡시)메틸기, 디(1,2-디메틸부톡시)메틸기, 디(1,3-디메틸부톡시)메틸기, 디[2,2-디메틸부톡시)메틸기, 디(2,3-디메틸부톡시)메틸기, 디(3,3-디메틸부톡시)메틸기, 디(1-메틸-1-에틸프로폭시)메틸기, 디(1-에틸-2-메틸프로폭시)메틸기, 디(1,1,2-트리메틸프로폭시)메틸기, 디(1,2,2-트리메틸프로폭시)메틸기, 디시클로헥실옥시메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 메톡시프로폭시메틸기, 메톡시이소프로폭시메틸기, 메톡시시클로프로폭시메틸기, 메톡시부톡시메틸기, 메톡시이소부톡시메틸기, 메톡시sec-부톡시메틸기, 메톡시tert-부톡시메틸기, 에톡시프로폭시메틸기, 에톡시이소프로폭시메틸기, 에톡시시클로프로폭시메틸기, 에톡시부톡시메틸기, 에톡시이소부톡시메틸기, 에톡시sec- 부톡시메틸기, 에톡시tert-부톡시메틸기, 프로폭시이소프로폭시메틸기, 프로폭시시클로프로폭시메틸기, 프로폭시부톡시메틸기, 프로폭시이소부톡시메틸기, 프로폭시sec-부톡시메틸기, 프로폭시tert-부톡시메틸기, 이소프로폭시시클로프로폭시메틸기, 이소프로폭시부톡시메틸기, 이소프로폭시이소부톡시메틸기, 이소프로폭시sec-부톡시메틸기,이소프로폭시tert-부톡시메틸기, 시클로프로폭시부톡시메틸기, 시클로프로폭시이소부톡시메틸기, 시클로프로폭시sec-부톡시메틸기, 시클로프로폭시tert-부톡시메틸기, 부톡시sec-부톡시메틸기, 부톡시tert-부톡시메틸기, 이소부톡시sec-부톡시메틸기, 이소부톡시tert-부톡시메틸기, sec-부톡시tert-부톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 시클로프로폭시에틸기, 부톡시에틸기, 이소부톡시에틸기, sec-부톡시에틸기, tert-부톡시에틸기, 시클로부톡시에틸기, 시클로프로필 메톡시에틸기, 1-메틸시클로프로폭시에틸기, 2-메틸시클로프로폭시에틸기, 펜틸옥시에틸기, 1-메틸부톡시에틸기, 2-메틸부톡시에틸기, 이소펜틸옥시에틸기, tert-펜틸옥시에틸기, 1,2-디메틸프로폭시에틸기, 네오펜틸옥시에틸기, 1-에틸프로폭시에틸기, 시클로펜틸옥시에틸기, 1-메틸시클로부톡시에틸기, 2-메틸시클로부톡시에틸기, 3-메틸시클로부톡시에틸기, 시클로부틸메톡시에틸기, 1-시클로프로필에톡시에틸기, 2-시클로프로필에톡시에틸기, (1-메틸시클로프로필)메톡시에틸기, (2-메틸프로필)메톡시에틸기, 헥실옥시에틸기, 1-메틸펜틸옥시에틸기, 2-메틸펜틸옥시에틸기, 3-메틸펜틸옥시에틸기, 이소헥실옥시에틸기, 1-에틸부톡시에틸기, 2-에틸부톡시에틸기, 1,1-디메틸부톡시에틸기, 1,2-디메틸부톡시에틸기, 1,3-디메틸부톡시에틸기, 2,2-디메틸부톡시에틸기, 2,3-디메 틸부톡시에틸기, 3,3-메틸부톡시에틸기, 1-메틸-1-에틸프로폭시에틸기, 1-에틸-2-메틸프로폭시에틸기, 1,1,2-트리메틸프로폭시에틸기, 1,2,2-트리메틸프로폭시에틸기, 시클로헥실옥시에틸기, 디메톡시에틸기, 디에톡시에틸기, 디프로폭시에틸기, 디이소프로폭시에틸기, 디시클로프로폭시에틸기, 디부톡시에틸기, 디이소부톡시에틸기, 디sec-부톡시에틸기, 디tert-부톡시에틸기, 디시클로부톡시에틸기, 디(시클로프로필메틸)에틸기, 디(1-메틸시클로프로폭시에틸기, 디(2-메틸시클로프로폭시)에틸기, 디펜틸옥시에틸기, 디(1-메틸부톡시)에틸기, 디(2-메틸부톡시)에틸기, 디이소펜틸옥시에틸기, 디tert-펜틸옥시에틸기, 디(1,2-디메틸프로폭시)에틸기, 디네오펜틸옥시에틸기, 디(1-에틸프로폭시)에틸기, 디시클로펜틸옥시에틸기, 디(1-메틸시클로부톡시)에틸기, 디(2-메틸시클로부톡시)에틸기, 디(3-메틸시클로부톡시)에틸기, 디(시클로부틸메톡시)에틸기, 디(1-시클로프로필에톡시)에틸기, 디(2-시클로프로필에톡시)에틸기, 디[(1-메틸시클로프로필)메톡시]에틸기, 디[(2-메틸프로필)메톡시]에틸기, 디헥실옥시에틸기, 1-메틸펜틸옥시에틸기, 2-메틸펜틸옥시에틸기, 디(3-메틸펜틸옥시)에틸기, 디이소헥실옥시에틸기, 디(1-에틸부톡시)에틸기, 디(2-에틸부톡시)에틸기, 디(1,1-디메틸부톡시)에틸기, 디(1,2-디메틸부톡시)에틸기, 디(1,3-디메틸부톡시)에틸기, 디(2,2-디메틸부톡시)에틸기, 디(2,3-디메틸부톡시)에틸기, 디(3,3-메틸부톡시)에틸기, 디(1-메틸-1-에틸프로폭시)에틸기, 디(1-에틸-2-메틸프로폭시)에틸기, 디(1,1,2-트리메틸프로폭시)에틸기, 디(1,2,2-트리메틸프로폭시)에틸기, 디시클로헥실옥시에틸기, 메톡시에톡시에틸기, 메톡시프로폭시에틸기, 메톡시이소프로폭시에틸기, 메톡시시클로프로폭시에틸기, 메톡시부톡시에틸기, 메톡시이소부톡시에틸기, 메톡시sec-부톡시에틸기, 메톡시tert-부톡시에틸기, 메톡시펜틸옥시에틸기, 메톡시헥실옥시에틸기, 에톡시프로폭시에틸기, 에톡시이소프로폭시에틸기, 에톡시시클로프로폭시에틸기, 에톡시부톡시에틸기, 에톡시이소부톡시에틸기, 에톡시sec-부톡시에틸기, 에톡시tert-부톡시에틸기, 에톡시펜틸옥시에틸기, 에톡시헥실옥시에틸기, 프로폭시이소프로폭시에틸기, 프로폭시시클로프로폭시에틸기, 프로폭시부톡시에틸기, 프로폭시이소부톡시에틸기, 프로폭시sec-부톡시에틸기, 프로폭시tert-부톡시에틸, 프로폭시펜틸옥시에틸기, 프로폭시헥실옥시에틸기, 이소프로폭시시클로프로폭시에틸기, 이소프로폭시부톡시에틸기, 이소프로폭시이소부톡시에틸기, 이소프로폭시sec-부톡시에틸기, 이소프로폭시tert-부톡시에틸기, 이소프로폭시펜틸옥시에틸기, 이소프로폭시헥실옥시에틸기, 시클로프로폭시부톡시에틸기, 시클로프로폭시이소부톡시에틸기, 시클로프로폭시sec-부톡시에틸기, 시클로프로폭시tert-부톡시에틸기, 시클로프로폭시펜틸옥시에틸기, 시클로프로폭시헥실옥시에틸기, 부톡시sec-부톡시에틸기, 부톡시tert-부톡시에틸기, 부톡시펜틸옥시에틸기, 부톡시헥실옥시에틸기, 이소부톡시sec-부톡시에틸기, 이소부톡시tert-부톡시에틸기, 이소부톡시펜틸옥시에틸기, 이소부톡시헥실옥시에틸기, sec-부톡시tert-부톡시에틸기 등을 들 수 있다.
"치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기"란 무치환의 페닐기 또는 치환기가 1 또는 2개 결합하고 있는 페닐기를 나타내고, "치환기를 가지고 있어도 좋은 복소환기"란 무치환의 복소환기 또는 치환기가 1 또는 2개 결합하고 있는 5 내지 6원환의 복소환기를 말한다. 여기서, "치환기"로서는, 전기 "저급알킬기", 전기 "저급알 콕시기", 전기 "할로겐원자", 아미노기, 니트로기 등을 들 수 있고, "복소환기"로서는, 피리딜기, 피페리딜기, 피롤리디닐기, 푸릴기, 티에닐기 등을 들 수 있다.
"탄소수 7∼10의 축합환을 갖는 포화 또는 불포화탄화수소기"로서는 비시클로형 탄화수소기 또는 트리시클로형 탄화수소기를 들 수 있고, 구체적으로는 아다만틸기,시클로[3.1.1]헵타닐기,비시클로[3.1.1]헵테닐기,6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵탄-2-일기, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵탄-2-엔-2-일기 등을 들 수 있다.
"히드록시알킬기"란 히드록시기가 1개 치환된 전기 저급알킬기를 의미한다.
"모노 또는 디저급"란 저급알킬기가 1 또는 2개 치환된 아미노기를 의미하고, 예를 들면 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로프로필메틸아미노기, 1-메틸시클로프로필아미노기, 2-메틸시클로프로필아미노기, 펜틸아미노기, 1-메틸부틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 이소펜틸아미노기, tert-펜틸아미노기, 1,2-디메틸프로필아미노기, 네오펜틸아미노기, 1-에틸프로필아미노기, 디시클로펜틸아미노기, 1-메틸시클로부틸아미노기, 2-메틸시클로부틸아미노기, 3-메틸시클로부틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 1-시클로프로필에틸아미노기, 2-시클로프로필에틸아미노기, (1-메틸시클로프로필)메틸아미노기, (2-메틸프로필)메틸아미노기, 헥실아미노기, 1-메틸펜틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, 이소헥실아미노기, 1-에틸부틸아미노기, 2-에틸부틸아미노기, 1,1-디메틸부틸아미노기, 1,2-디메틸부틸아미노기, 1,3-디메틸부틸아미노기, 2,2-디메틸부틸아미노기, 2,3-디메틸부틸아미노 기, 3,3-디메틸부틸아미노기, 1-메틸-1-에틸프로필아미노기, 1-에틸-2-프로필아미노기, 1,1,2-트리메틸프로필아미노기, 1,2,2-트리메틸프로필아미노기, 시클로헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디시클로프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디sec-부틸아미노기, 디tert-부틸아미노기, 디시클로부틸아미노기, 디(시클로프로필메틸)아미노기, 디(1-메틸시클로프로필)아미노기, 디(2-메틸시클로프로필)아미노기, 디펜틸아미노기, 디(1-메틸부틸)아미노기, 디(2-메틸부틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디tert-펜틸아미노기, 디(1,2-디메틸프로필)아미노기, 디네오펜틸아미노기, 디(1-에틸프로필)아미노기, 시클로펜틸아미노기, 디(1-메틸시클로부틸)아미노기, 디(2-메틸시클로부틸)아미노기, 디(3-메틸시클로부틸)아미노기, 디(시클로부틸메틸)아미노기, 디(1-시클로프로필에틸)아미노기, 디(2-시클로프로필에틸)아미노기, 디[(1-메틸시클로프로필)메틸]아미노기, 디[(2-메틸프로필)메틸]아미노기, 디헥실아미노기, 디(1-메틸펜틸)아미노기, 디(2-메틸펜틸)아미노기, 디(3-메틸펜틸)아미노기, 디이소헥실아미노기, 디(1-에틸부틸)아미노기, 디(2-에틸부틸)아미노기, 디(1,1-디메틸부틸)아미노기, 디(1,2-디메틸부틸)아미노기, 디(1,3-디메틸부틸)아미노기, 디(2,2-디메틸부틸)아미노기, 디(2,3-디메틸부틸)아미노기, 디(3,3-디메틸부틸)아미노기, 디(1-메틸-1-에틸프로필)아미노기, 디(1-에틸-2-메틸프로필)아미노기, 디(1,1,2-트리메틸프로필)아미노기, 디(1,2,2-트리메틸프로필)아미노기, 디시클로헥실아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 메틸시클로프로필아미노기, 메틸부틸아미노기, 메틸이소부틸아미노기, 메틸sec-부 틸아미노기, 메틸tert-부틸아미노기, 메틸펜틸아미노기, 메틸헥실아미노기, 에틸프로필아미노기, 에틸이소프로필아미노기, 에틸시클로프로필아미노기, 에틸부틸아미노기, 에틸이소부틸아미노기, 에틸sec-부틸아미노기, 에틸tert-부틸아미노기, 에틸펜틸아미노기, 에틸헥실아미노기, 프로필이소프로필아미노기, 프로필시클로프로필아미노기, 프로필부틸아미노기, 프로필이소부틸아미노기, 프로필sec-부틸아미노기, 프로필tert-부틸아미노기, 프로필펜틸아미노기, 프로필헥실아미노기, 이소프로필시클로프로필아미노기, 이소프로필부틸아미노기, 이소프로필이소부틸아미노기, 이소프로필sec-부틸아미노기, 이소프로필tert-부틸아미노기, 이소프로필펜틸아미노기, 이소프로필헥실아미노기, 시클로프로필부틸아미노기, 시클로프로필이소부틸아미노기, 시클로프로필sec-부틸아미노기, 시클로프로필tert-부틸아미노기, 시클로프로필펜틸아미노기, 시클로프로필헥실아미노기, 부틸이소부틸아미노기, 부틸sec-부틸아미노기, 부틸tert-부틸아미노기, 부틸펜틸아미노기, 부틸헥실아미노기, 이소부틸sec-부틸아미노기, 이소부틸펜틸아미노기, 이소부틸헥실아미노기, sec-부틸펜틸아미노기, sec-부틸헥실아미노기, tert-부틸펜틸아미노기, tert-부틸헥실아미노기 등을 들 수 있다. 또, "모노 또는 디저급알킬아미노알킬기"란 전기 "모노 또는 디저급알킬아미노기"가 1개 치환된 저급알킬기를 의미한다.
"히드록시아미노카르보닐기"란 히드록시기가 1개 치환된 아미노카르보닐기를 의미한다.
"카르복시알킬술피닐기"란 술피닐기에 전기 "카르복시알킬기"가 결합되어 이루어진 기를 의미하고, "저급알콕시카르보닐알킬술피닐기"란 "카르복시알킬술피닐 기"의 카르복시기의 -OH가 전기의 저급알콕시기에 치환하여 이루어진 기를 의미한다.
"알킬렌"이란 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 의미하고, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 부틸렌, 디메틸메틸렌, 펜타메틸렌 등을 들 수 있다.
"방향족 탄화수소"로서는 탄소수 6∼14의 방향족 탄화수소를 들 수 있고, 구체예로서는 벤젠, 나프탈렌 등을 들 수 있다. "방향족복소환"으로서는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 1∼3개를 갖는 5원∼14원의 단환 또는 축합환이 들 수 있고, 구체예로서는 피리딘, 푸란, 티오페놀 등을 들 수 있다.
일반식(I)중, R1으로서는 수소원자, 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기 또는 할로겐원자가 바람직하고, 더욱이 수소원자, 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 탄소수 1∼5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기 또는 할로겐원자가 보다 바람직하다. R1으로서는 수소원자, 메틸기, 메톡시기 또는 할로겐원자가 특히 바람직하다.
n으로서는 0 또는 1이 보다 바람직하고, 1이 특히 바람직하다.
R2로서는 기-CO-R8(R8은 전기와 같다)이 보다 바람직하다. 또한, R8 로서는 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼8의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 알킬기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 모노 또는 디C1-8-알콕시-C1-8-알킬기, 아다만틸기, 시클로[3.1.1]헵타닐기, 비시클로[3.1.1]헵테닐기, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵탄-2-일기, 6,6-디메틸-시클로[3.1.1]헵타-2-엔-2-일기, 벤질옥시기, 페닐기, 피리딜기, 피페라지닐기, 피롤리디닐기, 푸릴기, 티에닐기, (이들 페닐피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐, 푸릴, 티에닐에는, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 할로겐원자, 아미노기 및 니트로기에서 선택된 1 또는 2개가 치환되어 있어도 좋다.), 또는 기-N(R9)R10(여기서, R9 및 R10은 수소원자, C1-8-알킬기, 히드록시-C1-8알킬기, 모노 또는 디-C1-8알킬아미노-C1-8알킬기, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐, 푸릴 또는 티에닐기를 나타낸다)가 바람직하다. 이 중, R8로서는, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 C1-8알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알케닐기, 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기(이들 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐기에는 C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋다)이 특히 바람직하다.
R2로서는 기-CO-R8(R8은 전기와 같다)이 보다 바람직하다. 또한, R8 로서는 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1∼8의 직쇄, 분지쇄 또는 환상 알킬기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 모노 또는 디C1-8-알콕시-C1-8-알킬기, 아다만틸기, 시클로[3.1.1]헵타닐기, 비시클로[3.1.1]헵테닐기, 6,6-디메틸-비시클로[3.1.1]헵탄-2-일기, 6,6-디메틸-시클로[3.1.1]헵타-2-엔-2-일기, 벤질옥시기, 페닐기, 피리딜기, 피페라지닐기, 피롤리디닐기, 푸릴기, 티에닐기, (이들 페닐피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐, 푸릴, 티에닐에는, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 할로겐원자, 아미노기 및 니트로기에서 선택된 1 또는 2개가 치환되어 있어도 좋다.), 또는 기-N(R9)R10(여기서, R9 및 R10은 수소원자, C1-8-알킬기, 히드록시-C1-8알킬기, 모노 또는 디-C1-8알킬아미노-C1-8알킬기, 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐, 푸릴 또는 티에닐기를 나타낸다)가 바람직하다. 이 중, R8로서는, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 C1-8알킬기, C1-8알콕시기, C1-8알케닐기, 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티에닐기(이들 페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐기에는 C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋다)이 특히 바람직하다.
R3으로서는, 수소원자, C2-8알케닐기, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C1-8알킬기, C1-8알킬술포닐기, 모노 또는 디-C1-8알콕시-C1-8알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기, 기-CH(R6)R7 또는 -COR8(여기서, R6, R7 및 R8은 전기와 같다)이 보다 바람직하다. 이들 중, R3으로서는, C2-8알케닐기, 할로겐원자가 치환되어 있어도 좋은 직쇄, 분지쇄 또는 환상의 C1-8알킬기, 페닐기(페닐기에는, C1-8알킬기, C1-8알콕시기, 할로겐원자, 아미노기 또는 니트로기가 치환되어 있어도 좋다) 또는 기-COR8(여기서, R8은 전기와 같다)이 특히 바람직하다.
Ar로서는 벤젠환이 보다 바람직하다.
R4 및 R5 중, 적어도 한쪽이 기 -Y-COOR11(Y 및 R11은 전기와 같다)인 것이 보다 바람직하다.
R4로서는 수소원자, C1-8알킬기, 할로겐원자, C1-8알콕시기가 특히 바람직하고, 이 때, R5로서는 기-Y-COOR11이 바람직하다.
여기서, 기 -Y-COOR11로서는, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 벤질옥시카르보닐알킬기, 카르복시알킬옥시기, 알콕시카르보닐알킬옥시기, 벤질옥시카르보닐알킬옥시기, 카르복시알킬티오기, 알콕시카르보닐알킬기, 벤질옥시카르보닐알킬티오기, 카르복시알킬술피닐기, 알콕시카르보닐알킬술피닐기, 벤질옥시카르보닐 알킬술피닐기, 히드록시아미노카르보닐기, 알콕시아미노카르보닐기, 벤질옥시아미노카르보닐기, 카르복시알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐알킬카르바모일기, 벤질옥시카르보닐알킬카르바모일기를 들 수 있다. 이들 기중 "알킬" 및 "알콕시" 로서는 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 것이 바람직하고, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것이 보다 바람직하다.
R4 및 R5 중, 적어도 한쪽이 기 -Y-COOR11(Y 및 R11은 전기와 같다)인 것이 보다 바람직하다.
R4로서는 수소원자, C1-8알킬기, 할로겐원자, C1-8알콕시기가 특히 바람직하고, 이 때, R5로서는 기-Y-COOR11이 바람직하다.
여기서, 기 -Y-COOR11로서는, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 벤질옥시카르보닐알킬기, 카르복시알킬옥시기, 알콕시카르보닐알킬옥시기, 벤질옥시카르보닐알킬옥시기, 카르복시알킬티오기, 알콕시카르보닐알킬기, 벤질옥시카르보닐알킬티오기, 카르복시알킬술피닐기, 알콕시카르보닐알킬술피닐기, 벤질옥시카르보닐 알킬술피닐기, 히드록시아미노카르보닐기, 알콕시아미노카르보닐기, 벤질옥시아미노카르보닐기, 카르복시알킬카르바모일기, 알콕시카르보닐알킬카르바모일기, 벤질옥시카르보닐알킬카르바모일기를 들 수 있다. 이들 기중 "알킬" 및 "알콕시" 로서는 탄소수 1∼8의 직쇄 또는 분지쇄의 것이 바람직하고, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 것이 보다 바람직하다.
또 알콕시카르보닐기로서는, 카르보닐기에 전기 "저급알콕시기"가 결합되어 이루어진 기를 들 수 있다.
"카르복시알킬기"로서는, 예를 들면 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기, 2-카르복시에틸기, 1-카르복시프로필기, 2-카르복시프로필기, 3-카르복시프로필기, 1-카르복시-1-메틸에틸기, 2-카르복시-1-메틸에틸기, 1-카르복시시클로프로필기, 2-카르복시시클로프로필기, 1-카르복시부틸기, 3-카르복시부틸기, 4-카르복시부틸기, 1-카르복시-2-메틸프로필기, 2-카르복시-2-메틸프로필기, 3-카르복시-2-메틸프로필기, 1-카르복시-1-메틸프로필기, 2-카르복시-1-메틸프로필기, 3-카르복시-1-메틸프로필기, 2-카르복시-1,1-디메틸프로필기, 1-카르복시시클로부틸기, 2-카르복시시클로부틸기, 1-카르복시-1-시클로프로필메틸기, (1-카르복시시클로프로필)메틸기, (2-카르복시시클로프로필)메틸기, 1-카르복시메틸시클로프로필기, 1-메틸-2-카르복시시클로프로필기, 2-카르복시메틸시클로프로필기, 2-카르복시-2-메틸시클로프로필기, 2-카르복시-3-메틸시클로프로필기, 1-카르복시펜틸기, 2-카르복시펜틸기, 3-카르복시펜틸기, 4-카르복시펜틸기, 5-카르복시펜틸기, 1-카르복시메틸부틸기, 1-카르복시-1-메틸부틸기, 2-카르복시-1-메틸부틸기, 3-카르복시-1-메틸부틸기, 4-카르복시-1-메틸부틸기, 2-카르복시메틸부틸기, 1-카르복시-2-메틸부틸기, 2-카르복시-2-메틸부틸기, 3-카르복시-2-메틸부틸기, 4-카르복시-2-메틸부틸기, 1-카르복시-3-메틸부틸기, 2-카르복시-3-메틸부틸기, 3-카르복시-3-메틸부틸기, 4-카르복시-3-메틸부틸기, 1-카르복시헥실기, 2-카르복시헥실기, 3-카르복시헥실기, 4-카르복시헥실기, 5-카르복시헥실기, 6-카르복시헥실기, 1-카르복시시클로헥실기, 2-카르복시시클로헥실기, 3-카르복시시클로헥실기, 4-카르복시시클로헥실기 등을 들 수 있다. 또한, "카르복시알킬티오기"로서는 유황원자에 전기 "카르복시알킬기" 가 결합되어 이루어진 기를 들 수 있다.
"카르복시알킬옥시기"란 산소원자에 전기 "카르복시알킬기"가 결합하여 이루어진 기를 의미하고, "알콕시카르보닐알콕시기"란 전기 "저급알콕시카르보닐기"가 1개 치환된 저급알콕시기를 의미하고, "벤질옥시카르보닐알킬기"란 전기 알콕시기에 벤질옥시카르보닐기가 1개 치환된 것을 의미한다.
"카르복시알킬옥시기"란 산소원자에 전기 "카르복시알킬기"가 결합하여 이루어진 기를 의미하고, "알콕시카르보닐알콕시기"란 전기 "저급알콕시카르보닐기"가 1개 치환된 저급알콕시기를 의미하고, "벤질옥시카르보닐알킬기"란 전기 알콕시기에 벤질옥시카르보닐기가 1개 치환된 것을 의미한다.
R5로서는 이들의 -Y-COOR11중, 카르복시기, C1-8알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 카르복시C1-8알킬기, C1-8알콕시카르보닐C1-8알킬기, 벤질옥시카르보닐C1-8알킬기, 카르복시C1-8알킬티오기, C1-8알콕시카르보닐C1-8알킬티오기, 벤질옥시카르보닐C1-8알킬티오기가 더욱 바람직하고, 카르복시기 또는 카르복시메틸티오기가 특히 바람직하다.
본 발명 화합물(I)은 통상의 방법을 따라 염으로 변환시킬 수 있다. 이러한 염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염 등의 무기산과의 산부가염, 또는 아세트산염, 옥살산염, 마론산염, 숙신산염, 마레인산염, 푸말산염, 히벤산염, 젖산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 무기염류, 암모늄염, 피리딘염, 트리에틸아민염, 에탄올아민염, (R) 또는 (S)체의 α-펜에틸아민, 벤질아민, 4-메틸벤질아민염 등의 유기염류를 들 수 있다.
Figure 112004060277167-pct00003

(식중, A는 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, B는 할로겐원자를 나타내며, E는 할로겐원자를 나타내고, G는 아미노기, 이소시아네이트기 또는 카르복시기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, Ar 및 n은 전술한 바와 같다.)
본 발명 화합물(I)은 그의 기본골격이나 기의 특징을 고려하여 각종 합성법을 적용하여 제조하는 것이 가능하며, 아래에 그의 대표적인 제조법을 나타낸다.
제조법 A
Figure 111999005935518-pct00003
(식중, A는 tert-부톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, B는 할로겐원자를 나타내며, E는 할로겐원자를 나타내고, G는 아미노기, 이소시아네이트기 또는 카르복시기를 나타내고, R1, R2, R3, R4, R5, Ar 및 n은 전술한 바와 같다.)
공정 A1
1,5-벤조디아제핀화합물(II)에 대하여 화합물(III)을 반응시킴으로서 5-치환체(IV)를 얻는다. 반응은 통상, 염기의 존재하 또는 비존재하에서 행하고, 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기가 사용하고, 필요에 따라서 무기염기인 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등도 사용할 수 있다. 반응에 이용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 통상은 1,2-클로로에탄, 메틸렌클로라이드 등의 할로겐계 용매가 이용되고, R3가 저급알킬기, 저급알케닐기 또는 기 -CHR6R7인 경우에는, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매나, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 극성용매를 사용할 수 있다. 반응은 0℃∼환류온도의 범위에서 행할 수 있다. 또한, 이 공정에서 화합물(Ⅲ)으로서 이소시아네이트 화합물(R3-NCO)을 사용할 수 있다. 이 경우에는 벤조디아제핀환의 5위에 아미드 결합을 갖는 화합물이 얻어진다.
공정 A2
공정 A2
5-치환체(IV)에 화합물(V)을 반응시킴으로서 1,5-치환체(VI)를 얻는다. 반응은 통상, 5-치환체(IV)에 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 염기를 가하고, (V)를 가하고, 필요에 따라서 테트라부틸암모늄브로마이드 등의 상간이동 촉매를 가하여 행한다. 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 통상 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 이용된다. 또, 테트라부틸암모늄 등의 상간이동촉매를 이용한 물-톨루엔계 등의 2상계에서 행할 수 있다. 반응은 0℃∼150℃의 범위에서 수행할 수 있다.
또한 본 공정은 공정 A1, 공정 A3 및 공정 A4의 조작을 한 후에 행할 수 있다.
공정 A3
본 발명 화합물(I)에 있어서, R2가 치환되어 있어도 좋은 페닐기이고, 또한 n이 0인 것은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112004060277167-pct00004
공정 A4
아민체(VII)에 화합물(VIII)을 반응시킴으로서 본 발명 화합물(I)로 유도할 수 있다. (VIII)의 G가 이소시아네이트기인 경우, 반응에 이용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 통상 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소계 용매, 메틸렌클로라이드, 1,2-클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매 또는 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 극성용매를 이용할 수 있다. 반응은 통상 0℃∼환류온도의 범위에서 행한다. 또한, (VIII)의 G가 아미노기인 경우는 아민체(VII)를 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리하고, 트리에틸아민을 가하고, (VIII)을 가하여 행하던가 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 트리에틸아민을 (VIII)에 가한 후, 아민체(VII)를 가하고 행하던가 또는 (VIII)을 트리포스겐, 트리에틸아민 등의 유기염기존재하, 계내에서 이소시아네이 트기로 변환한 후, 아민체(VII)를 가하고 행한다. 또한, (VIII)의 G가 카르복시기인 경우에는 디페닐포스포릴아지드와 트리에틸아민 등의 유기염기를 가한 후, 계내에서 글루티우스 전위반응을 행하여 이소시아네이트로 변환한 후, 화합물(VII)을 가하여 행한다. 반응에 이용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 통상 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 메틸렌클로라이드 등의 할로겐계 용매 또는 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소계 용매가 이용된다. 반응온도는 통상 0℃∼환류온도의 범위에서 행하고, 글루티우스 전위반응의 경우는 50℃∼환류온도의 범위에서 행하는 것이 바람직한 결과를 얻는다.
제조법 B
본 발명 화합물(I)에 있어서, R2가 치환되어 있어도 좋은 페닐기이고, 또한 n이 0인 것은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 111999005935518-pct00004
(식중, A, B, G, R1, R3, R4, R5 및 Ar는 전술한 바와 같다)
공정 B1
화합물(II)에 대해 요드벤젠을 반응시킴으로서 1-페닐체(IX)을 얻는다. 반응은 통상, 동 및 요드화동의 존재하, 탄산칼륨 등의 염기를 가하고, 0℃∼환류온도의 범위에서 행한다. 반응에 이용되는 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드 등이 이용된다.
공정 B2
1-페닐체(IX)에 (III)을 반응시킴으로서 1-페닐-5-치환체(X)를 얻는다. 반응 은 공정 A1과 동일하게 한다.
공정 B3
1-페닐-5-치환체(X)에 있어서, (X)의 A가 벤질옥시카르보닐기인 경우, (X)에 대해 수소첨가반응을 행함으로서 1-페닐아민체(XI)를 얻는다. 또한, (X)에 브롬화수소산-아세트산 용액 등의 산을 가하고, 1-페닐아민체(XI)를 얻을 수 있다. 다시, (X)의 A가 tert-부톡시카르보닐기의 경우는, 염산-디옥산 용액 등의 산을 가함으로서 1-페닐아민체(XI)을 얻는다. 모든 반응을 공정A3와 동일하게 행한다
공정 B4
1-페닐아민체(XI)에 화합물(VIII)를 반응시킴으로서 본 발명의 화합물(I)에 유도할 수 있다. 반응은 공정 A4와 동일하게 행한다.
본 발명 화합물 (I)에 있어서, R3가 "치환되어도 좋은 페닐기"인 것은 이하의 방법에 의해 화합물(IVa)를 제조한 후, 제조법 A의 공정 A2에서 (IV)의 대신에 (IVa)를 이용해 조작하고, 이어서 공정 A3 및 A4의 조작을 행하던가, 또는 제조법 B의 공정 B1에서 (II)대신에 (IVa)를 사용하여 조작하고, 이어서 공정 B3 및 B4의 조작을 행함으로서 제조할 수 있다.
본 발명 화합물 (I)에 있어서, R3가 "치환되어도 좋은 페닐기"인 것은 이하의 방법에 의해 화합물(IVa)를 제조한 후, 제조법 A의 공정 A2에서 (IV)의 대신에 (IVa)를 이용해 조작하고, 이어서 공정 A3 및 A4의 조작을 행하던가, 또는 제조법 B의 공정 B1에서 (II)대신에 (IVa)를 사용하여 조작하고, 이어서 공정 B3 및 B4의 조작을 행함으로서 제조할 수 있다.
Figure 111999005935518-pct00005
(식중, A, E 및 R1은 전술한 바와 같고, J는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타낸다.)
또한, 공정 C9의 아미노기의 보호반응에서는, A가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 디-tert-부틸디카보네이트를 가하고 행함으로서 화합물(IVa)를 얻고, 또한, A가 벤질옥시카르보닐기인 경우, 벤질옥시카르보닐클로라이드를 가하고 반응함으로서 화합물(IVa)를 얻을 수 있다.
제조법 D
Figure 111999005935518-pct00006
(식중, B, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 및 Ar는 전술한 바와 같다)
공정 D1
화합물(IIa)에 벤질옥시카르보닐클로라이드를 반응시킴으로서 5-벤질옥시카르보닐체(XII)를 얻는다. 반응은 통상, 염기의 존재하 또는 비존재하에서 행하고, 염기로서는, 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기가 이용되고, 필요에 따라서 무기 염기인 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등도 사용할 수 있다. 반응에 이용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 좋고, 통상 1,2-클로로에탄, 메틸렌클로라이드 등의 할로겐계 용매가 이용된다. 반응은 0℃∼환류온도의 범위에서 행할 수 있다.
공정 D2
5-벤질옥시카르보닐체(XII)에 화합물(V)를 반응시킴으로서 1,5-치환 화합물(XIII)를 얻는다. 반응은 공정 A2와 동일하게 행한다.
공정 D3
1,5-치환 화합물(XIII)에 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 가함으로서 아민체(XIV)를 얻는다. 반응은 통상 0℃∼100℃의 범위에서 행하고, 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 디옥산, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매가 이용된다.
공정 D4
아민체(XV)에 화합물(VIII)을 반응시킴으로서 우레아 화합물(XV)로 유도할 수 있다. 반응은 공정 A4와 동일하게 한다.
공정 D5
우레아 화합물(XV)에 대해 가수분해반응을 행함으로서 5-아민체(XVI)을 얻는다. 반응은 통상, 팔라듐탄소 또는 수산화팔라듐을 가하고, 수소 분위기중, 상압하, 0℃∼100℃의 온도범위내에서 행할 수 있고, 용매로서는 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 에틸아세테이트 등 반응에 영향을 미치지 않는 것이 이용된다. 또, (XV) 에 브롬화수소산-아세트산 용액 등의 산을 가하고, 5-아민체(XVI)을 얻을 수 있다. 반응은 통상 0℃∼100℃의 범위에서 행한다.
본 발명 화합물(I)에 있어서, R3이 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로옥틸기인 것은 이하의 방법에 의해 화합물(IIa)를 (IVb) 또는 (IVc)로 유도하고, 제조법 A의 공정 A2에서 (IV)대신에 (IVb) 또는 (IVc)를 이용해 조작하고, 이어서 공정 A3 및 A4와 같은 조작을 행함으로서 제조할 수 있다.
5-아민체(XVI)에 대해 화합물(III)을 반응시킴으로서 본 발명 화합물(I)을 얻는다. 반응은 통상, 공정 A1과 동일하게 한다.
제조법 E
본 발명 화합물(I)에 있어서, R3이 페닐기, 시클로헥실기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로옥틸기인 것은 이하의 방법에 의해 화합물(IIa)를 (IVb) 또는 (IVc)로 유도하고, 제조법 A의 공정 A2에서 (IV)대신에 (IVb) 또는 (IVc)를 이용해 조작하고, 이어서 공정 A3 및 A4와 같은 조작을 행함으로서 제조할 수 있다.
Figure 111999005935518-pct00007
[식중, m은 1∼4의 정수를 나타내고, R1 및 E는 전술한 바와 같다]
본 발명 화합물(I)은 다시 가수분해 가용매분해, 가수소분해반응이나 수소첨가반응을 행함으로서 타의 본 발명화합물(I)로 유도할 수 있다. R4 또는 R5가 카르복시기를 갖는 기인 경우에는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨 클로라이드 등의 축합제와 테트론산, 티오테트론산, 1급 또는 2급 아민, 아미노산에스테르, 알코올 등의 각종 시약과의 반응에 의해, 다시 목적하는 본 발명화합물(1)을 제조할 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1)은 유리형인 채 또는 분리되어 정제된다. 분리, 정제는 추출, 농축, 증류, 결정화, 여과, 재결정, 분쇄, 크로마토그래피 등의 통상의 조작을 적의 선택하여 행한다. 또한, 본 발명 화합물(I) 또는 그의 중간체의 광학 활성체는 적당한 원료 화합물을 사용함으로서 또는 일반적인 라세미 분할법, 예를 들면 디벤조일타르타르산, 피로글루타민산, α-펜에틸아민 등의 일반적인 광학활성 화합물과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법, 또는 디아스테레오머 화합물로 유도한 후 분리하고, 애드먼 분할반응을 행하는 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명 화합물(I) 또는 그의 염은 경구적으로도, 비경구적으로도 투여할 수 있다. 경구투여형태의 경우에는 본 발명 화합물을 적당한 첨가제, 예를 들면 락토오즈, 만니트, 옥수수전분, 결정셀루로오즈 등의 부형제, 셀루로오즈 유도체, 아라비아검, 젤라틴 등의 결합체, 카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 등의 붕괴제, 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제 등과 적당히 조합함으로서 정제, 산제, 캅셀제와 같 은 고형제제로 할 수 있고, 또한 액제, 현탁제, 유탁제와 같은 액체제제로 할 수 있다.
비경구투여의 형태의 경우에는 예를 들면, 물, 에탄올, 글리세린과 조합함으로서 주사용 제제로 할 수 있다.
상기 질환의 치료 또는 예방효과에 필요한 본 발명 화합물(I) 또는 그의 염의 투여량은 그의 제제형태, 투여형태, 연령 및 증상에 따라 다르나, 통상 성인에 대한 1일 경구 투여량은 1∼1000mg이며, 바람직하기로는 5∼500mg이다. 투여방법으로서는 1일 2∼3회 분할하여 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물(I)또는 그의 염은 후술하는 바와 같이 강한 가스트린 또는 CCK-B 수용체 길항작용 및 강한 위산분비 억제작용을 갖는 것, 이들의 작용에 관여하는 질환, 예를 들면 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성 식도염, 췌장염, Zollinger-Ellison 증후군, 공동 G세포과형성, 기저부 점막과형성, 담낭염, 담석발작, 소화관 운동장해, 감응성 장증후군, 어떤 종류의 종양, 섭식장해, 불안, 파닉 장해, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 지발성 디스키네이아, 지르 드 라 투트렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 약물섭취에 의한 의존증, 퇴약증후, 진통의 유도 또는 오피오이드계 약물에 의한 진통유도의 증강 등의 치료, 완화, 예방 등에 유용하다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명 화합물(I)의 제조중간체의 제조예를 참고예로 나타낸다.
참고예 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 1
2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산의 제조
탄산나트륨 2.05g의 수용액 100㎖에 공지의 방법(Chem. Pharm. Bull., Vol. 7, 616(1959))에 따라 제조한 2-아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산 4.6g을 가하고, 이어서 디-tert-부틸카르보네이트 4.68g의 테트라히드로푸란 100㎖용액을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 세정하고, 수층에 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조정한 후, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류함으로서 표기 화합물 6.51g을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00008
공정 2
2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐)아미노프로피온산의 제조
2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산 1.06g을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 100mg을 가하고, 수소분위기하, 실온에 서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축함으로서 3-아미노-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산 540mg을 얻었다. 이를 에탄올 50㎖에 용해하고, 탄산칼륨 365mg 및 2-플루오로니트로벤젠 377mg을 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 1N 염산을 가하여 pH를 3으로 조정한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압 증류함으로서 표기 화합물 530mg을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00009
공정 3
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐)아미노프로피온산 325mg을 메탄올 50㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 50mg을 가하고, 수소분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축함으로서 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐)아미노프로피온산을 얻었다. 이를 톨루엔 30㎖에 현탁하고, 3시간 Dean-Stark를 이용하여 물을 제거하면서 가열 환류하였다. 이 액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제한 후, 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고, 여과하여 표기 화합물 210mg을 얻었다. 수율 76%.
Figure 111999005935518-pct00010
참고예 2
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2g을 클로로포름 50㎖에 용해하고 4N 염산-디옥산 용액 20㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉하고, 석출 결정을 여과하여 얻었다. 이를 물 50㎖에 용해하고, 벤질옥시카르보닐클로라이드 1.29g의 테트라히드로푸란 30㎖ 용액을 가하고, 다시 빙냉하에서 1N 수산화나트륨 수용액 22㎖를 적하하고, 1시간 교반했다. 반응후 에틸아세테이트를 가하여 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조하였다. 에탄올을 가하여 결정화하여 표기화합물 1.49g을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00011
참고예 3
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 1
N-(2-니트로페닐)-N-(2-시아노에틸)아닐린의 제조
2-니트로페닐아민 100g에 아크릴로니트릴 210㎖ 및 40% 벤질트리메틸암모늄히드록시드의 메탄올 용액 1.5㎖를 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 적색 고체의 표기 화합물을 47.7g을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00012
공정 2
3-[N-(2-아미노페닐)-N-페닐]아미노프로피온산의 제조
N-(2-니트로페닐)-N-(2-시아노에틸)아닐린 47.1g의 에탄올 500㎖ 현탁액에 10% 팔라듐탄소 4.7g을 가하고, 수소분위기하, 상압, 실온에서 1시간 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 에탄올 400㎖에 용해했다. 여기에 수산화칼륨 79.1g의 수용액 700㎖를 가하고, 4시간 가열 환류하였다. 반응후 방냉하고, 농염산 및 1N 염산을 가하여 pH를 4로 조정하고, 석출한 결정을 여과함으로서 회색 고체의 표기 화합물 39.9g을 얻었다. 수율 88.5%
Figure 111999005935518-pct00013
공정 3
2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
3-[N-(2-아미노페닐)-N-페닐]아미노프로피온산 108.6g에 o-크실렌 1ℓ를 가하고, Dean-Stark 수분리기를 부착한 환류 냉각관을 장착하고, 6시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉하고, 석출한 결정을 여과하여 회색 고체의 표기 화합물 93.0g을 얻었다. 수율 92.1%.
Figure 111999005935518-pct00014
공정 4
1-메톡시메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 기류하, 60% 수소화나트륨 8.84g의 무수 테트라히드로푸란 500㎖ 현탁액에 0℃에서 2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 40.4g을 가하고, 동온에서 1시간 교반한 후, 클로로메틸메틸에테르 20.5g을 가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 빙수를 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하 고, 용매를 감압 증류하여 황색 유상물의 표기 화합물 47.4g을 얻었다. 수율 98.8%
Figure 111999005935518-pct00015
공정 5
1-메톡시메틸-2-옥소-3-히드록시이미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 29.1g의 무수 톨루엔 1ℓ용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 57.8g을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 아질산 tert-부틸 31.9g을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액에 빙수를 가하여 분액하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=25:1)에서 정제하여 담갈색 유상물의 표기 화합물 22.8g을 얻었다. 수율 71.1%
Figure 111999005935518-pct00016
공정 6
1-메톡시메틸-2-옥소-3-프로필아미노카르보닐옥시이미노-5-페닐-1,3,4,5-테 트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-히드록시이미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 41.4g의 무수 테트라히드로푸란 500㎖ 용액에 n-프로필이소시아네이트 28.3g 및 트리에틸아민 33.7g을 가하고, 3시간 가열환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 이소프로필에테르로 분쇄하여 여과함으로서 표기화합물 33.4g을 얻었다. 수율 63.3%
Figure 111999005935518-pct00017
공정 7
1-메톡시메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 염산염의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-프로필아미노카르보닐옥시이미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 14.2g의 메탄올 200㎖ 현탁액에 10% 팔라듐탄소 2.0g을 가하고, 수소분위기하(3 kg/㎠), 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 황색 유상물을 얻었다. 이를 에테르에 용해하여 4N 염산-디옥산 10㎖를 가하여 석출한 결정을 여과하여 백색 고체의 표기 화합물 8.28g을 얻었다. 수율 69.3%
Figure 111999005935518-pct00018
공정 8
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 염산염 12.2g에 25% 브롬화수소산-아세트산 150㎖를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 여기에 에테르를 가하고 석출한 고체를 여과하여 2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 브롬화수소산염을 얻었다. 여기에 물 100㎖를 가하여 현탁액으로 하고, 클로로포름산벤질 6.23g의 테트라히드로푸란 100㎖용액 및 1N 수산화나트륨 수용액 75㎖를 빙냉하에서 가하고 실온에서 1사간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 물을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)에서 정제하여 표기 화합물 9.6g을 얻었다. 수율 67.9%.
Figure 111999005935518-pct00019
참고예 4
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
3-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노프로피온산 5.11g 및 4-플루오로-3-니트로톨루엔 3.88g의 에탄올 100㎖ 용액에 탄산칼륨 6.91g을 가하고, 하룻밤 환류했다. 반응액을 방냉한 후 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔류물을 물 200㎖에 용해하고, 에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 pH 3으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 3-(2-니트로-4-메틸)아닐리노-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00020
얻어진 화합물을 에탄올 200㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 1g을 가하고, 수소분위기하, 상압에서 5시간 교반했다. 이 액을 여과하고, 여액을 감압농축하고, 톨루엔을 가하여 석출한 결정을 여과하여 3-(2-아미노-4-메틸)아닐리노-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산을 얻었다. 이를 톨루엔 100㎖에 현탁하고, Dean-Stark를 사용하여 물을 제거하면서 하룻밤 환류하였다. 반응후 방냉하고, 석출한 결정을 여과한 후, 이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물 1.66g을 얻었다. 수율 40%
Figure 111999005935518-pct00021
참고예 5
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 4에서 4-플루오로-3-니트로톨루엔 대신에 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00022
참고예 6
(+)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 1에서 공지의 방법(Synthesis, 542(1989) 및 Chem. Pharm. Bull. vol. 7, 616(1959))에 준하여 제조한 (R)-3-아미노-2-벤질옥시카르보닐아미노프로피온산([α]D (C=1.20, MeOH): +28.7°)을 사용하여 참고예 1의 공정 1 내지 3의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다. 광학순도 96%ee.
[α]D (C=1.0, CHCℓ3): +5.9°
이하에 본 발명의 화합물(I)의 제조예를 실시예 1∼176에 나타낸다.
실시예 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 700 mg을 1,2-디클로로에탄 20㎖에 현탁하고, 피리딘 237mg 및 피바로일클로라이드 362mg을 가하고, 2시간 환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 석출한 결정을 여과하여 표기 화합물 650mg을 얻었다. 수율 71%
Figure 111999005935518-pct00023
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
60% 수소화나트륨 1.6g을 테트라히드로푸란 100㎖에 현탁하고, 빙냉하, 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 7.23g을 가하고, 1시간 교반했다. 이어서, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 4.88g을 가하고, 실온으로 하고 1시간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 빙수를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 7.8g을 얻었다. 수율 79%
Figure 111999005935518-pct00024
공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 540mg의 에탄올 5㎖ 용액에 4N 염산-디옥산 용액 5㎖를 가하고, 50℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨에서 건조하여 표기 화합물 411mg을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00025
공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 411mg을 테트라히드로푸란에 용해하고, m-톨릴이소시아네이트 146mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)에서 정제하여 표기 화합물 300mg를 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00026
실시예 2
1-[1-[1-(2-톨루오일)에틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 2에서, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모-2'-메틸프로피오페논을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 3 및 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00027
실시예 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0g의 무수 1,2-디클로로에탄 20㎖에 1-아다만틸카르보닐클로라이드 795mg 및 피리딘 0.33㎖을 가하고, 1시간 가열환류하였다. 반응액을 방냉한 후, 석출한 결정을 여과하여 백색 고체의 표기 화합물 1.58g을 얻었다. 수율 99.8%
Figure 111999005935518-pct00028
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 기류하, 60% 수소화나트륨 128 mg의 무수 테트라히드로푸란 30㎖ 현탁액에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 375g의 무수 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 빙수 50㎖를 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물에 에탄올을 가하여 고화하고, 여과하며 백색 고체의 표기 화합물 426mg을 얻었다. 수율 46.6%
Figure 111999005935518-pct00029
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(아만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 400mg의 무수 에탄올 15㎖ 용액에 4N 염산-디옥산 용액 5.0㎖를 가하고, 50℃에서 15분간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 포화 중조수를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압 증류함으로서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다. 이어서, 이 화합물을 무수 테트라히드로푸란 10㎖에 용해하고, m-톨릴이소시아네이트 0.10㎖을 가하고, 실온에서 15분 교반했다. 용매를 감압 농축하고, 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합용매를 가하여 고화하고 여과하여 표기 화합물 394mg을 얻었다. 수율 93.1%
Figure 111999005935518-pct00030
실시예 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 참고예 4에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00031
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸 -1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00032
공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00033
공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H- 1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 4에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 217.5∼219.5℃
1H-NMR(CDCℓ3) δ:
1.04(9H, s), 2.25(3H, s), 2.38(3H, s), 2.51(3H,s), 3.82(1H, dd)
4.33(1H, t), 4.41(1H, d), 4.77∼4.88(1H, m), 5.47(1H, d),
6.11(1H, d), 6.80(1H, d), 6.98∼7.67(11H, m)
MS(FAB)m/z : 541(MH+)
실시예 5
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 참고예 4에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡 시카르보닐아미노-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00034
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00035
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아 미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-플루오로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00036
실시예 6
1-(1-이소부틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-이소부틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 얻은 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 1-브로모-2-메틸프로판을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ:
0.94(3H, d), 0.97(3H, d), 1.07(9H, s), 1.40(9H, s), 1.97∼2.12(1H, m),
3.59∼3.77(2H, m), 3.87∼3.96(1H, m), 4.07∼4.17(1H, m)
4.33∼4.45(1H, m), 5.50(1H, d), 7.15∼7.44(4H, m)
공정 2
1-(1-이소부틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-이소부틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점: 151.5∼152.5℃
Figure 112002527190246-pct00037
실시예 7
1-(1-시클로프로필카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-시클로프로필카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 얻은 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 브로모메틸시클로프로필케톤을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00038
공정 2
1-(1-시클로프로필카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-시클로프로필카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 184∼186℃
1H-NMR(CDCℓ3) δ :
0.91∼1.20(13H, m), 2.07∼2.17(1H, m), 2.27(3H, s), 3.96(1H, dd),
4.06(1H, d), 4.36(1H, t), 4.70∼4.81(1H, m), 5.27(1H, d), 6.23(1H, d),
6.78(1H, d), 7.03∼7.50(7H, m), 7.53(1H, s)
MS (FAB) m/z : 477 (MH+)
실시예 8
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-메톡시메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 메톡시아세틸클로라이드를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00039
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00040
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-메톡시메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로- 2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 250∼252℃(분해)
1H-NMR(CDCℓ3) δ :
2.27(3H, s), 2.43(3H, s), 3.78(3H, s), 3.80∼3.92(2H, m), 4.02(1H, d)
4.69(1H, t), 4.81∼4.91(1H, m), 4.96(1H, d), 5.34(1H, d), 6.65(1H, d),
6.76(1H, brs), 7.07∼7.13(2H, m), 7.25∼7.75(8H, m), 7.74(1H, d)
8.18(1H, s)
MS(FAB)m/z : 515(MH+)
실시예 9
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로프로필카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로프로필카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 시클로프로필카르보닐클로라이드를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00041
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로프로필카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로프로필카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00042
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로프로필카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아 미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로프로필카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 207∼209℃
1H-NMR(CDCℓ3) δ :
0.57∼0.78(2H, m), 0.95∼1.04(1H, m), 1.12∼1.36(2H, m), 2.26(3H, s),
2.42(3H, s), 3.91(1H, dd), 4.57(1H, t), 4.85∼4.98(1H, m), 5.12(2H, s),
6.12(1H, d), 6.82(1H, d), 6.98∼7.46(11H, m), 7.70(1H, d)
MS(FAB)m/z : 515(MH+)
실시예 10
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 브로모메틸-tert-부틸케톤을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00043
공정 2
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1g을 클로로포름 10㎖에 용해하고, 4N 염산-디옥산 용액 5㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 방냉후, 석출한 결정을 여과하고, 포화 중조수로 중화한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조하여 표기 화합물 720mg을 얻었다. 수율 92%
공정 3
1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
3-아미노벤조산 에틸 340mg을 건조 테트라히드로푸란 50㎖에 용해하고, 트리포스겐 228mg을 가하고, 빙냉하에서 트리에틸아민 0.9㎖를 5회로 나누어 15분간 걸쳐 가하고, 실온에서 5분간 교반한 후, 공정 2에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 870mg을 얻었다. 수율 79%
Figure 112004060277167-pct00044

공정 4
3-[3-1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500mg을 메탄올 20㎖에 용해하고, 수산화리튬·1수화물 191mg을 물 10㎖에 용해한 용액을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 1N 염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출했다 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 에탄올과 이소프로필에테르의 혼합용매로서 재결정하여 표기 화합물 380mg을 얻었다. 수율 73%
공정 4
3-[3-1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500mg을 메탄올 20㎖에 용해하고, 수산화리튬 ·1수화물 191mg을 물 10㎖에 용해한 용액을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 1N 염산으로 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출했다 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 에탄올과 이소프로필에테르의 혼합용매로서 재결정하여 표기 화합물 380mg을 얻었다. 수율 73%
융점 : 231∼233℃
1H-NMR(CDCℓ3) δ :
1.06(9H, s), 1.29(9H, s), 4.06∼4.18(2H, m), 4.39(1H, t),
4.67∼4.78(1H, m), 5.23(1H, d), 7.13∼8.32(11H, m)
MS(FAB)m/z : 523(MH+)
실시예 11
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(4-클로로페닐)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-클로로페닐)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 4-클로로벤조일클로라이드를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00045
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-클로로페닐)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-클로로페닐)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00046
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(4-클로로페닐)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-클로로페닐)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 212∼214℃
1H-NMR(CDCℓ3) δ :
2.21(3H, s), 2.47(3H, s), 4.20(1H, dd), 4.40∼4.58(1H, m),
4.90∼5.10(2H, m), 5.29(1H, d), 6.26(1H, d), 6.79(1H, d),
6.95∼7.50(19H, m), 7.77(1H, d)
MS(FAB)m/z : 581(MH+)
실시예 12
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H- 1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00047
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00048
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일 메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 215∼217℃
1H-NMR(CDCℓ3) δ :
1.94(3H, s), 2.25(3H, s), 2.35(3H, s), 4.37(1H, dd), 4.72(1H, t),
4.82∼4.97(2H, m), 5.38(1H, d), 6.33(1H, d), 6.79(1H, d),
7.06∼7.69(12H, m)
MS(FAB)m/z : 485(MH+)
실시예 13
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 3에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 4의 공정 3에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00049
공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 246∼248℃ (분해)
1H-NMR(CDCℓ3) δ :
1.08(9H, s), 2.39(3H, s), 2.56(3H, s), 4.11(1H, dd), 4.43(1H, dd),
4.58(1H, d) 4.76∼4.86(1H, m), 5.48(1H, d), 7.06∼7.74(11H, m),
8.18(1H, s), 8.35(1H, d), 10.50(1H, br)
MS(FAB)m/z : 571(MH+)
공정 3
(+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 및 (-)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 4의 공정 3에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.60g을 에틸아세테이트 150㎖에 용해하고, (+)-디벤조일-D-타르타르산 ·1수화물 4.43g을 가하고, 교반한 후, 석출한 백색 결정을 여과하고, 에틸아세테이트로 세정하고, 디벤조일타르타르산염 4.24g(융점: 167∼168℃)을 가했다. 여액과 세정액은 별도로 보존했다. 여과한 결정을 포화 중조수에 현탁하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압 증류하여 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다. 광학순도 99%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
공정 3
(+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 및 (-)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 4의 공정 3에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.60g을 에틸아세테이트 150㎖에 용해하고, (+)-디벤조일-D-타르타르산 ·1수화물 4.43g을 가하고, 교반한 후, 석출한 백색 결정을 여과하고, 에틸아세테이트로 세정하고, 디벤조일타르타르산염 4.24g(융점: 167∼168℃)을 가했다. 여액과 세정액은 별도로 보존했다. 여과한 결정을 포화 중조수에 현탁하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압 증류하여 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다. 광학순도 99%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α] D25 (C=1, MeOH) : +45.2˚
상기에서 얻은 세정액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름에 용해한 후, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하고, 잔사를 에틸아세테이트 80㎖에 용해한 후, (-)-디벤조일-L-타르타르산 ·1수화물 2.45g을 가하고, 실온에서 교반했다. 석출한 백색 결정을 여과하고, 에틸아세테이트에서 세정하고, 디벤조일타르타르산염 4.26g(융점 : 166∼167℃)을 얻었다. 이 염을 포화 중조수에 현탁하고, 클로로포름으로 추출하였 다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 (-)-1-(2-톨루오일메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다. 광학순도 99%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α] D25 (C=1, MeOH) : -45.5˚
공정4
(+)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
이소프탈산모노벤질 2.06g을 무수 1,4-디옥산 15 ㎖에 용해하고, 디페닐인산아지드 2.43g 및 트리에틸아민 0.97g을 가하고, 내온 75∼80℃에서 2시간 30분간 교반했다. 이 액을 실온으로 냉각한 후, 공정 3에서 얻은 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.18g을 무수 1,4-디옥산 10㎖에 용해한 액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 백색 무정형의 (+)-1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 2.91g을 얻었다.
공정 4
(+)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
이소프탈산모노벤질 2.06g을 무수 1,4-디옥산 15 ㎖에 용해하고, 디페닐인산아지드 2.43g 및 트리에틸아민 0.97g을 가하고, 내온 75∼80℃에서 2시간 30분간 교반했다. 이 액을 실온으로 냉각한 후, 공정 3에서 얻은 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.18g을 무수 1,4-디옥산 10㎖에 용해한 액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 백색 무정형의 (+)-1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 2.91g을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00050
이 화합물을 메탄올 50㎖과 테트라히드로푸란 10㎖의 혼합용매에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 300mg을 가하고, 수소분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 다시 이소프로필에테르를 가하여 석출 고체를 여과하여 표기 화합물 2.05g을 얻었다.
[α] D25 (C=1, MeOH) : +21.7˚
융점 : 160∼161℃ (수축)
공정 5
(-)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 4에서 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (-)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
[α] D25 (C=1, MeOH) : -20.2˚
융점 : 160∼161℃ (수축)
실시예 14
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 시클로헥실카르보닐을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00051
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00052
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 148∼151℃
1H-NMR(CDCℓ3)δ :
0.80∼1.95(10H, m), 2.10∼2.25(1H, m), 2.26(3H, s), 2.43(3H, s),
3.87(1H, dd), 4.56(1H, t), 4.80∼5.00(2H, m), 5.24(1H, d), 6.13(1H, d),
6.81(1H, d), 7.00∼7.50(11H, m), 7.68(1H, d)
MS(FAB)m/z : 553(MH+)
실시예 15
1-[1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로- 2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 3에서 얻은 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 930mg의 톨루엔 25㎖ 용액에 2-브로모-N-메틸-N-페닐아세트아미드 661mg, 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 77mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 125㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 무색 유상물의 표기 화합물 1.09g을 얻었다. 수율 85.0%
Figure 111999005935518-pct00053
공정 2
1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.10g에 25% 브롬화수소산-아세트산 10 ㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 에테르를 가하고, 석출한 고체를 여과하고, 고체에 물 및 포화 중조수를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하다 무색 유상물의 표기 화합물 710mg을 얻었다. 수율 86.1%
Figure 112004060277167-pct00054

공정 3
1-[1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아·1.5수화물의 제조
1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500mg의 무수 메틸렌클로라이드 10㎖ 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 243mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 무수 테트라히드로푸란 15㎖에 용해하고, 3-메틸술포닐아미노카르보닐)아닐린 321mg 및 트리에틸아민 0.21㎖를 가하고, 하룻밤 가열환류했다. 이 액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 백색 고체의 표기 화합물 240mg을 얻었다.
공정 3
1-[1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아 ·1.5수화물의 제조
1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500mg의 무수 메틸렌클로라이드 10㎖ 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 243mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 무수 테트라히드로푸란 15㎖에 용해하고, 3-메틸술포닐아미노카르보닐)아닐린 321mg 및 트리에틸아민 0.21㎖를 가하고, 하룻밤 가열환류했다. 이 액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 백색 고체의 표기 화합물 240mg을 얻었다.
융점 : 242∼244℃ (분해)
1H-NMR(DMSO-d6, 100℃)δ :
2.87(3H, s), 3.21(3H, s), 3.54(1H, dd), 4.02(1H, dd), 4.23(1H, d),
4.49(1H, d), 4.50∼4.64(1H, m), 6.44(1H, d), 6.71∼6.83(3H, m),
7.05∼7.54(15H, m), 7.83(1H, t), 8.68(1H, brs)
IR(KBr)cm-1 : 3346, 1653, 1593, 1549, 1497
MS(FAB)m/z : 641(MH)+
실시예 16
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 기류하에서 60% 수소화나트륨 400mg의 무수 테트라히드로푸란 30㎖ 현탁액중에 참고예 3에서 얻은 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.94g의 무수 테트라히드로푸란 30㎖ 용액을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이 액에 브로모아세트산 tert-부틸 1.46g의 무수 테트라히드로푸란 15㎖ 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 300㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물에 이소프로필에테르를 가하고, 분쇄하고, 여과함으로서 백색 고체의 표기 화합물 1.74g을 얻었다. 수율 69.4%
Figure 111999005935518-pct00055
공정 2
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.50g의 메탄올 50㎖ 현탁액에 10% 팔라듐탄소 150mg을 가하고, 수소분위기하, 실온하에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 무색 유상물의 표기 화합물 920mg을 얻었다. 수율 83.5%
Figure 111999005935518-pct00056
공정 3
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노- 5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00057
실시예 17
1-[1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 기류하에서 참고예 3에서 얻은 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 650mg의 무수 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 현탁액에 탄산칼륨 464mg 및 1-요드-2,2,2-트리플루오로에탄 0.50㎖을 가하고, 내온 85℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를감압증류하다.잔류물을실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)에서 정제하여 백색 고체의 표기 화합물 374mg을 얻었다. 수율 47.4%
Figure 111999005935518-pct00058
공정 2
1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 480mg의 메탄올 15㎖ 현탁액에 10% 팔라듐탄소 48mg을 가하고, 수소분위기하, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 무색 유상물의 표기 화합물 334mg을 얻었다. 수율 97.7%
공정 3
1-[1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ :
2.99(3H, s), 3.60∼3.75(1H, m), 3.88∼4.04(1H, m), 4.47∼4.68(2H, m),
4.96∼5.18(1H, m), 6.63∼6.90(4H, m), 7.08∼7.56(9H, m),
7.69∼7.85(2H, m), 8.99(1H, brs)
MS(FAB)m/z : 576(MH)+
실시예 18
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 15의 공정 1에서 2-브로모-N-메틸-N-페닐아세트아미드 대신에 2-브로모-2'-메틸아세토페논을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
삭제
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 15의 공정 1에서 2-브로모-N-메틸-N-페닐아세트아미드 대신에 2-브로모-2'-메틸아세토페논을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00059

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 17의 공정 2에서 1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
삭제
삭제
삭제
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융점 : 210∼220℃
Figure 111999005935518-pct00060
MS(FAB)m/z : 626(MH+)
실시예 19
1-(1-메톡시메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 참고예 3의 공정 7에서 얻은 1-메톡시메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
삭제
삭제
삭제
Figure 112004060277167-pct00061

실시예 20
1-[2-옥소-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
삭제
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실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 클로로아세틸클로라이드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
삭제
삭제
Figure 112004060277167-pct00062

공정 2
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[4-(1-메틸)피페라지노]메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로아세틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.16g의 아세톤 100㎖ 용액에 N-메틸피페라진 612mg, 탄산칼륨 845mg 및 요드화칼륨 100mg을 가하고, 3시간 환류했다. 반응액을 반응후, 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔 NH-DM1020(후지실리시아사제), 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 표기 화합물 2.35g을 얻었다. 수율 92%.
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Figure 112004060277167-pct00063

공정 3
1-[2-옥소-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서, 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00064

실시예 21
1-[1-(2-톨루일메틸)-2-옥소-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(2-톨루일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 20의 공정 2에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00065

공정 2
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)메틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00066

실시예 22
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 벤조일클로라이드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00067

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00068

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00069

실시예 23
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 22의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
공정 2
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
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실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸)카르보모일-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00070

실시예 24
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 832mg을 메탄올 20㎖에 용해하고, 탄산수소나트륨 445mg 및 벤질브로마이드 906mg을 가하고, 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 얻어진 결정을 이소프로필에테르로 세정하여 표기 화합물 980mg을 얻었다. 수율 86.9%
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Figure 112004060277167-pct00071

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00072

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00073

실시예 25
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 10의 공정 2에서, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 24의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
공정 2
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤질-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00074

실시예 26
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(N-시클로헥실카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-시클로헥실카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 800mg의 테트라히드로푸란 50㎖의 용액에 이소시안산시클로헥실 363mg을 가하고, 2일간 환류했다. 반응액을 감압농축후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표기 화합물 790mg을 얻었다. 수율 68%
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Figure 112004060277167-pct00075

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-시클로헥실카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-시클로헥실카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00076

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(N-시클로헥실카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-시클로헥실카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00077

실시예 27
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(N,N-디메틸카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N,N-디메틸카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 N,N-디메틸카르바모일클로라이드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00078

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N,N-디메틸카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N,N-디메틸)카르바모일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00079

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(N,N-디메틸카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N,N-디메틸카르바모일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00080

실시예 28
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로펜틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 시클로펜틸카르보닐클로라이드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00081

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00082

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로펜틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00083

실시예 29
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 이소부티릴클로라이드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00084

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00085

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00086

실시예 30
3-[3-[1-[N-페닐-N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[N-페닐-N-(2-벤질옥시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모-[N-페닐-N-(2-벤질옥시에틸)]아세트아미드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00087

공정 2
1-[1-[N-페닐-N-(2-벤질옥시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-[N-페닐-N-(2-벤질옥시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이서서 실시예 10의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00088

공정 3
3-[3-[1-[N-페닐-N-(2-벤질옥시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-[N-페닐-N-(2-벤질옥시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 1.01g을 메탄올 30㎖에 용해하고, 수산화리튬 294mg을 용해한 수용액 30㎖를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 1N염산을 가하여 산성으로 하고, 석출된 결정을 여과함으로서 표기 화합물 770mg을 얻었다. 수율 79%.
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Figure 112004060277167-pct00089

공정 4
3-[3-[1-[N-페닐-N-(2-히드록시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
3-[3-[1-[N-페닐-N-(2-벤질옥시에틸)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산 770mg을 에탄올 50㎖에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 100mg을 가하고, 수소분위기하 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축함으로서 표기 화합물 580mg을 얻었다. 수율 87%.
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Figure 112004060277167-pct00090

실시예 31
3-[3-[1-[N-(1-메틸피페리진-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
공정 1
1-[N-(1-벤질피페리진-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모-N-(1-벤질피페리딘-4-일)아세트아미드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00091

공정 2
1-[N-(피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-[N-(1-벤질피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.0g의 에탄올 100㎖ 용액에 포름산암모늄 1.92g 및 10% 팔라듐탄소 300mg을 가하고, 5시간 환류했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 표기 화합물 1.1g을 얻었다. 수율 62%
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Figure 112004060277167-pct00092

공정 3
1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-[N-(피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1g을 아세토니트릴과 메탄올(1:1)의 혼합용액 100㎖에 용해하고, 37% 포르말린 수용액 2㎖ 및 시아노수소화붕소나트륨 377mg을 가하고, 아세트산 1㎖를 적하하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표기 화합물 640mg을 얻었다. 수율 52%
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Figure 111999005935518-pct00093
공정 4
1-[1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 ·염산염의 제조
실시예 10의 공정 2에서, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다.
이소프탈산모노벤질 에스테르 364mg의 디옥산 50㎖용액에 디페닐인산아지드 391mg 및 트리에틸아민 152mg을 가하고, 80℃에서 발포가 없게 될 때까지 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 앞에서 얻은 1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 490mg의 디옥산 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액을 감압 농축하고, 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 무수 황산나트륨에서 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제한 후, 통상의 방법에 따라 4N 염산-디옥산 용액을 가하여 염산염으로 하여 표기 화합물 300mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00094

공정 5
3-[3-[1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
1-[1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아·염산염 300mg의 에탄올 50㎖ 용액에 10% 팔라듐탄소 100mg을 가하고, 수소분위기하 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔류물에 에탄올을 가하고 석출된 결정을 여과함으로서 표기 화합물을 얻었다. 수율 92%
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Figure 112004060277167-pct00095

실시예 32
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00096

실시예 33
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
공정 1
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 15의 공정 1에서 2-브로모-N-메틸-N-페닐아세트아미드 대신에 브로모메틸-tert-부틸케톤을 사용하여 동일하게 조작하여 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00097

이어서 실시예 17의 공정 2에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00098

공정 2
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아의 제조
3-아미노페닐티오아세트산에틸 262mg의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액에 빙냉하 트리포스겐 138mg을 가하고, 이어서 트리에틸아민 0.55㎖를 0.11㎖씩 5회, 15분에 걸쳐 가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500mg의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 330mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00099

공정 3
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐티오아세트산의 제조
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아 290 mg의 메탄올 10㎖용액에 수산화리튬 1수화물 104mg을 용해한 수용액 5㎖를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 물을 가한 후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고, 석출될 결정을 여과하여 표기 화합물 260mg을 얻었다. 수율 94%
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Figure 112004060277167-pct00100

실시예 34
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐술피닐아세트산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸술피닐페닐)우레아의 제조
실시예 33의 공정 2에서 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아 460mg을 메틸렌클로라이드 20㎖에 용해하고, 빙냉하에서 m-클로로퍼벤조산 170mg을 가하고 30분간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여 표기 화합물 320mg을 얻었다. 수율 68%
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Figure 112004060277167-pct00101

공정 2
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐술피닐아세트산의 제조
실시예 33의 공정 3에서 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸술피닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00102

실시예 35
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페녹시아세트산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)우레아의 제조
실시예 33의 공정 2에서 3-아미노페닐티오아세트산에틸 대신에 3-아미노페녹시아세트산에틸을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00103

공정 2
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페녹시아세트산의 제조
실시예 33의 공정 3에서 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00104

실시예 36
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸아미노페닐)우레아의 제조
실시예 33의 공정 1에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 350mg의 메틸렌클로라이드 10㎖ 용액에 빙냉하에서 3-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)페닐이소시아네이트 209mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매로 재결정하여 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노페닐)우레아를 얻었다.
이를 메틸렌클로라이드 10㎖에 용해하고, 트리플루오로아세트산 5㎖를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액을 감압농축하고, 포화 중조수를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 에탄올로 재결정하여 표기 화합물 300mg을 얻었다. 수율 73%
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융점 : 224∼225℃
Figure 112004060277167-pct00105

실시예 37
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 1의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3, 계속하여 실시예 10의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00106

실시예 38
1-(1-페닐-2-옥소-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.38g을 N,N-디메틸포름아미드 20㎖에 용해하고, 요드벤젠 1.36g, 동분말 286mg, 요드화동 446mg 및 탄산칼륨 622mg을 가하고, 150℃에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과하고, 여액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 1.00g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00107

공정 2
1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 300mg을 메틸렌클로라이드 15㎖에 용해하고, 이소부티릴클로라이드 107mg, 피리딘 79mg, 4-(N,N-디메틸)아미노피리딘 1mg을 가하고, 2시간 환류했다. 반응액을 1N 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 300mg을 얻었다. 수율 85%
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Figure 112004060277167-pct00108

공정 3
1-(1-페닐-2-옥소-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 290mg의 에탄올 20㎖ 용액에 10% 팔라듐탄소 30mg을 가하고, 수소분위기하에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20㎖에 용해하고, m-톨릴이소시아네이트 85mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)에서 정제하여 표기 화합물 150mg을 얻었다. 수율 52%.
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Figure 112004060277167-pct00109

실시예 39
1-(1-페닐-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 38의 공정 2에서 이소부티릴클로라이드 대신에 시클로헥실카르보닐클로라이드를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00110

공정 2
1-(1-페닐-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 38의 공정 3에서 1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00111

실시예 40
1-[1-(N-tert-부틸카르바모일메틸)-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(N-tert-부틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 15의 공정 1에서 2-브로모-N-메틸-N-페닐아세트아미드 대신에 N-tert-부틸-2-요도아세트아미드를 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 15의 공정 2에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00112

공정 2
1-[1-(N-tert-부틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(N-tert-부틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00113

실시예 41
1-[1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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아르곤 기류하에서 60% 수소화나트륨 192mg의 무수 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 현탁액에 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 930mg의 무수 N,N-디메틸포름아미드 20㎖의 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서 브로모아세토알데히드디에틸아세탈 946mg의 무수 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 용액을 가한 후, 내온 70∼75℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 빙수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 백색 고체의 표기 화합물 468mg을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00114

공정 2
1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 16의 공정 2에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00115

공정 3
1-[1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤조일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00116

실시예 42
3-[3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레이도]-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-1-일 아세트산의 제조
실시예 16에서 얻은 1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아 400mg의 무수 1,2-디클로로에탄 10㎖의 용액중에 트리플루오로아세트산 0.32㎖를 가하고, 5시간 가열 환류했다. 반응액에 메틸렌클로라이드 30㎖ 및 포화 중조수 100㎖를 가하여 분액하고, 수층에 1N 염산을 가하고 pH 2로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 황색 분말의 표기 화합물 226mg을 얻었다. 수율 64.0%
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Figure 112004060277167-pct00117

실시예 43
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 18의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 90mg의 테트라히드로푸란 10㎖의 용액중에 m-톨릴이소시아네이트 34mg을 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표기 화합물 100mg을 얻었다. 수율 83%
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Figure 112004060277167-pct00118

실시예 44
1-[1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 832mg의 메탄올 20㎖ 용액에 요드화메틸 1.4㎖ 및 탄산수소나트륨 630mg을 가하고, 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 물 30㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 갈색 무정형의 표기 화합물 585mg을 얻었다. 수율 66.9%
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Figure 112004060277167-pct00119

공정 2
1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 514g의 톨루엔 15㎖에 2-브로모-N-메틸-N-페닐아세트아미드 602mg, 1N 수산화나트륨 수용액 10㎖ 및 테트라n-부틸암모늄브로마이드 58mg을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 백색 고체의 표기 화합물 553mg을 얻었다. 수율 71.6%
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Figure 112004060277167-pct00120

공정 3
1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 550mg의 에탄올 25㎖ 현탁액에 4N 염산-디옥산 5.0㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 메틸렌클로라이드 50㎖를 가했다. 이 액을 포화 중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하다 무색 무정형의 표기 화합물 414mg을 얻었다. 수율 97.9%
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Figure 112004060277167-pct00121

공정 4
1-[1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00122

실시예 45
1-[1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00123

공정 2
1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 브로모아세토알데히드디에틸아세탈을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00124

공정 3
1-[1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 38의 공정 3에서 1-페닐-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-이소부티릴-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,2-디에톡시에틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00125

실시예 46
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 33의 공정 1에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00126

실시예 47
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-메틸술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 3의 공정 1에서 1-아다만틸카르보닐클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00127

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 3의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00128

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-메틸술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 3의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메틸술포닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00129

실시예 48
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(피리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 3의 공정 1에서 1-아다만틸카르보닐클로라이드 대신에 2-피리딜카르보닐클로라이드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00130

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(피리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 3의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(피리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00131

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 3의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(피리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00132

실시예 49
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-메톡시카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 3의 공정 1에서 1-아다만틸카르보닐클로라이드 대신에 클로로포름산메틸을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00133

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 3의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00134

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-메톡시카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 3의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(아다만탄-1-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00135

실시예 50
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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실시예 14의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0g의 에탄올 30㎖ 용액에 4N 염산-디옥산 용액 10㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 10㎖에 용해하고, 탄산나트륨 274mg의 수용액 10㎖ 용액 및 클로로포름산 벤질 440mg의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이 액을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 고체에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기 화합물 890mg을 얻었다. 수율 82%.
Figure 112004060277167-pct00136

공정 2
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
60% 수소화나트륨 152mg의 테트라히드로푸란 50㎖ 현탁액에 빙냉하에서 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 800mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서 브로모아세테이트tert-부틸 390mg을 실온에서 1시　 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 640mg을 얻었다. 수율 63%.
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Figure 112004060277167-pct00137

공정 3
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 16의 공정 2에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00138

공정 4
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 4에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00139

실시예 51
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3에서 1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 10의 공정 2에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00140

실시예 52
1-[1-(N,N-디메틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모-N-메틸-페닐아세트아미드를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00141

공정 2
1-[1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(N,N-디메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00142

실시예 53
1-[1-(피롤리딘-1-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-(피롤리딘-1-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 1-브로모아세틸피롤리딘을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00143

공정 2
1-[1-(피롤리딘-1-일)카르바모일메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(피롤리딘-1-일)카르바모일메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00144

실시예 54
1-[1-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-벤질옥시카르바모일메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐-5-피바로일아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 얻은 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 브로모아세트산벤질을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00145

공정 2
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-1-일-아세트산의 제조
1-벤질옥시카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.0g의 메탄올 100㎖ 현탁액에 10% 팔라듐탄소 300mg을 가하고, 수소분위기하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 잔류물에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 담황색 분말의 표기 화합물 2.46g을 얻었다. 수율 99.6%
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Figure 112004060277167-pct00146

공정 3
1-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸카르바모일메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-1-일-아세트산 1.01g의 무수 메틸렌클로라이드 50㎖ 현탁액에 4-디메틸아미노피리딘 426mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 728mg 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 419mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트 100㎖를 가한 후, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압증류하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하고, 얻어진 화합물에 에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 미황색 분말의 표기 화합물 383mg을 얻었다.
공정 4
1-[1-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸카르보닐메틸]-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고 이어서 실시예 1의 고정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00147

실시예 55
1-[1-(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 54의 공정 3에서 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 3 및 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00148

실시예 56
나트륨 (+)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조에이트의 제조
공정 1
(+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 3에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.48g의 에틸아세테이트 150㎖ 용액에 교반하면서 (+)-디벤조일타르타르산 5.19g을 가하고, 석출한 결정을 여과하였다. 이 석출 결정을 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 거친 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다. 이를 다시 에틸아세테이트 150㎖에 용해하고, 교반하면서 (+)-디벤조일타르타르산 2.60g을 가하고, 실온에서 석출한 결정을 여과하였다. 이 석출 결정에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하다 표기 화합물 2.55g을 얻었다.
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[α] D25 (C=0.60, CHCℓ3) : +84.3˚
공정 2
(-)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 1에서 얻은 여액에 포화 중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 농축후, 얻어진 잔류물에 (-)-디벤조일타르타르산을 가하고, 공정 1과 동일하게 조작하여 표기 화합물 2.44g을 얻었다.
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[α] D25 (C=1.00, CHCℓ3) : -84.0˚
공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
이소프탈산모노벤질에스테르 1.073g의 디옥산 50㎖ 용액에 디페닐인산아지드 1.183g 및 트리에틸아민 455mg을 가하고, 내온 80℃에서 발포가 나오지 않을 때까지 교반했다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, (+)-1-(2-톨루오일메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.023g을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액을 감압 농축하고, 잔류물에 메틸렌클로라이드를 가하고, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 1.61g을 얻었다. 수율 93.7%
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Figure 112004060277167-pct00149

공정 4
나트륨 (+)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조에이트의 제조
공정 3에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 1.4g의 에탄올 50㎖ 용액에 10% 팔라듐탄소 200mg을 가하고, 수소분위기하, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축함으로서 (+)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산 1.04g을 얻었다. 수율 86%
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[α] D20 (C=0.45, CHCℓ3) : +15.8˚
Figure 112004060277167-pct00150

다시, 통상의 방법에 따라 나트륨염으로 함으로서 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 210∼212℃
실시예 57
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(4-히드록시-2-옥소-5H-티올렌-3-일)카르보닐페닐]우레아의 제조
실시예 37에서 제조한 3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산 780mg의 무수 메틸렌클로라이드 20㎖ 용액에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸륨클로라이드 355mg을 가하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 티오테트론산 198mg 및 트리에틸아민 425mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 1N염산 10㎖를 가하여 분액하고, 수층을 메틸렌클로라이드로 추출하여, 앞의 분획에 의한 유기층과 합쳤다. 이 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하고, 다시 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합용매로 재결정하여 엷은 분홍색의 표기 화합물 660mg을 얻었다. 수율 72.0%.
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Figure 112004060277167-pct00151

실시예 58
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(4-히드록시-2-옥소-5H-옥소렌-3-일)카르보닐페닐]우레아의 제조
실시예 57에서 티오테트론산 대신에 테트론산을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00152

실시예 59
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(N,N-디메틸아미노)페닐]우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 제조한 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 393mg의 무수 테트라히드로푸란 5㎖ 용액에 1,1'-카르보닐이미다졸 244mg을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, N,N-디메틸-m-페닐렌디아민 2염산염 335mg 및 트리에틸아민 0.67㎖를 가하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 생성된 불용물을 여과한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하고, 이어서 에탄올을 가하여 결정화하고, 여과하여 백색 고체의 표기 화합물 224mg을 얻었다. 수율 40.3%.
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Figure 112004060277167-pct00153

실시예 60
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피페리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(N-벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(N-벤질옥시카르보닐)피페콜린산 1.90g의 무수 1,2-디클로로에탄 50㎖ 용액에 0℃에서 클로로포름산이소부틸 983mg 및 N-메틸모르폴린 728mg을 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 이어서, 이 액에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 가하고 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 메틸렌클로라이드를 가하여 희석한 후, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 무색 무정형의 표기 화합물 802mg을 얻었다. 수율 42.6%.
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공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(N-벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(N-벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00155

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피페리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(N-벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 845mg의 에탄올 30㎖ 용액에 4N 염산-디옥산 용액 10㎖를 가하고, 50℃에서 15분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 포화 중조수를 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류한 후, 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 20㎖에 용해하고, m-톨릴이소시아네이트 0.18㎖를 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 이 액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)에서 정제한 후, 잔사를 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 에테르를 가하여 석출한 고체를 여과하고, 이를 포화 중조수를 가하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압 증류한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하고, 먼저 유출한 화합물(A)와 후에 유출한 화합물(B)로 분리하였다.
(A)에는 에탄올을 가하여 고화하여 백색 고체의 표기 화합물(A') 22mg을 얻었다. 또한 (B)에는 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합용매를 가하여 고화하여 백색 고체의 표기 화합물(B') 42mg을 얻었다.
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(A')의 물리화학적 데이터
Figure 111999005935518-pct00156
(B')의 물리화학적 데이터
Figure 112004060277167-pct00157

실시예 61
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(테트라졸-5-일)페닐]우레아의 제조
5-(3-아미노페닐)테트라졸 염산염 (국제특허공개 WO93/17011호 공보 기재의 방법에 준하여 합성) 316mg의 무수 테트라히드로푸란 10㎖ 현탁액에 트리에틸아민 0.44㎖를 가하고, 0℃로 냉각한 후, 트리포스겐 157mg을 가하고, 다시 트리에틸아민 0.22㎖를 가하여 pH 8로 하였다. 실온으로 되돌리고, 30분간 교반하고, 실시예 1의 공정 3에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 472mg의 무수 테트라히드로푸란 10㎖ 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 20㎖를 가하고, 이어서 10% 아세트산 20㎖를 가하여 분획하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하고, 잔사에 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합 용매를 가하여 분쇄하고, 여과하여 백색 분말상의 표기 화합물 443mg을 얻었다. 수율 63.6%.
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Figure 112004060277167-pct00158

실시예 62
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸린-3-일)페닐]우레아의 제조
실시예 61에서 5-(3-아미노페닐)테트라졸 염산염 대신에 3-(3-아미노페닐)-5-옥소-4H-1,2,4-옥사디아졸린 염산염 (일본국 특표평 7-504908호 공보 기재의 방법에 준하여 합성)을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00159

실시예 63
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(N-히드록시카르바모일)페닐]우레아의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(N-벤질옥시카르바모일)페닐]우레아의 제조
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O-벤질히드록실아민 염산염 319 mg의 무수 메틸렌클로라이드 10㎖ 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민 0.28 ㎖를 가하고, 이어서 실시예 37에서 얻은 3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산 557mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 383mg 및 트리에틸아민 0.56㎖을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 메틸렌클로라이드 50㎖를 가하여 희석하고, 1N 염산, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 무색 유상물의 표기 화합물 420mg을 얻었다. 수율 63.5%.
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Figure 112004060277167-pct00160

공정 2
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(N-히드록시카르바모일)페닐]우레아의 제조
실시예 31의 공정 5에서 1-[1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)]카르바모일메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아·염산염 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(N-벤질옥시카르바모일)페닐]우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00161

실시예 64
N-[3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조일]글리신의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(N-에톡시카르보닐메틸)카르바모일페닐]우레아의 제조
실시예 63의 공정 1에서 O-벤질히드록실아민 염산염 대신에 글리신에틸에스테르를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00162

공정 2
N-[3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조일]글리신의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-[3-(N-에톡시카르보닐메틸)카르바모일페닐)우레아 465mg의 메탄올 30㎖ 용액에 수산화리튬 151 mg의 수용액 10㎖를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 1N 염산을 가하여 pH를 2로 조정한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 화합물에 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합용매를 가하여 고화하고, 여과하여 표기 화합물 320mg을 얻었다. 수율 72.4%
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Figure 112004060277167-pct00163

실시예 65
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 3에서 3-아미노벤조산에틸 대신에 실시예 1의 공정 3에서 얻은 3-아미노벤조산메틸을, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00164

실시예 66
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피페리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
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실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 60의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(1-벤질옥시카르보닐피페리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디 아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 56의 공정 3에 준하여 조작한 후, 얻어진 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메틸렌클로라이드:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 먼저 유출하는 황색 유상물의 표기 화합물(A) 1.26g과 후에 유출하는 황색 유상물의 표기 화합물(B) 0.93g을 얻었다.
(A)의 물리화학적 데이터
Figure 111999005935518-pct00165
(B)의 물리화학적 데이터
Figure 112004060277167-pct00166

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피페리딘-2-일)카르보닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
공정 1에서 얻은 (B) 860mg을 메탄올 20㎖에 용해하고, 수산화팔라듐 86mg 및 1N 염산 1.2㎖를 가하고, 수소분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 톨루엔을 가하고 공비 증류했다. 잔류물에 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합용매를 가하여 고화하고, 여과하여 표기 화합물(B1)을 600mg을 얻었다. 수율 91.3%.
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또한, 공정 1에서 얻은 화합물(A)에 대해서 동일하게 조작하여 표기 화합물(A1)을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00168

실시예 67
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피롤리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 60의 공정 1에서 (N-벤질옥시카르보닐)피페콜린산 대신에 (N-벤질옥시카르보닐)프롤린을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)에서 정제하여 먼저 유출하는 무색 유상물의 표기 화합물(A) 1.68g과 후에 유출하는 무색 고체의 표기 화합물(B) 1.34g을 얻었다.
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(A)의 물리화학적 데이터
Figure 111999005935518-pct00169
(B)의 물리화학적 데이터
Figure 112004060277167-pct00170

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 공정 1에서 얻은 화합물 (A)를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물(A1)을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00171
또한, 공정 1에서 얻은 화합물(B)에 대해서 동일하게 조작하여 표기 화합물(B1)을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00172

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-[(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 공정 2에서 얻은 화합물 (A1)을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 56의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물(A2)을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00173
또한, 공정 2에서 얻은 화합물(B1)에 대해서 동일하게 조작하여 표기 화합물(B2)을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00174

공정 4
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피롤리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 31의 공정 5에서 1-[1-[N-(1-메틸피롤리딘-4-일)]카르바모일메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 대신에 공정 3에서 얻은 화합물(A-2)을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물(A3)을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00175
또한, 공정 3에서 얻은 화합물(B2)에 대해서 동일하게 조작하여 표기 화합물(B3)을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00176

실시예 68
1-[1-[N-(테트라졸-5-일)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
공정 1
1-[1-벤질옥시카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 54의 공정 1에서 얻은 1-벤질옥시카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 1의 공정 4에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00177

공정 2
[3-(3-메틸페닐)우레이도-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-1-일]아세트산의 제조
실시예 30의 공정 4에서 1-[1-(N-페닐-N-벤질옥시에틸카르바모일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-카르복시페닐)우레아 대신에 1-[1-벤질옥시카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00178

공정 3
1-[1-[N-(테트라졸-5-일)카르바모일메틸]-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
[3-(3-메틸페닐)우레이도-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-1-일]아세트산 306mg의 무수 메틸렌클로라이드 20㎖ 용액에 5-아미노테트라졸 104mg 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 194mg을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)에서 정제하고, 얻어진 화합물에 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합용매를 가하여 고화하고, 여과하여 백색 고체의 표기 화합물 115mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00179

실시예 69
3-[3-(1-페나실-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-페나실-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모아세토페논을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00180

공정 2
1-(1-페나실-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-페나실-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에 준하여 조작함으로서 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00181

공정 3
3-[3-(1-페나실-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-페나실-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00182

실시예 70
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
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이소프탈산벤질에스테르 792mg의 디옥산 20㎖ 용액에 디페닐포스폴릴아지드 1.1g 및 트리에틸아민 0.62㎖를 가하고, 내온 60℃에서 20분간 교반하고, 이어서 내온 80℃에서 2시간 교반하였다. 이 액을 실온까지 냉각하고, 실시예 33의 공정 1에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 723mg의 디옥산 5㎖ 용액을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 클로로포름 50㎖를 가하고, 포화 중조수로 세정했다. 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사에 이소프로필에테르와 에틸아세테이트의 혼합용매를 가하여 분쇄하고, 무색 고체의 표기 화합물 674mg을 얻었다. 수율 54%
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Figure 112004060277167-pct00183

공정 2
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 635mg에 메탄올 20㎖ 및 10% 팔라듐탄소 68mg을 가하고, 수소분위기하, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 에테르로 세정한 후, 농염산을 가하여 pH 2로 조정하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사에 이소프로필에테르와 에틸아세테이트의 혼합물을 가하여 분쇄하고, 여과하여 무색 고체의 표기 화합물 144mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00184

공정 3
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 기류하에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.62g을 무수 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 용해하고, 빙냉하, N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 3.00g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.73g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 2.17g 및 트리에틸아민 2.08g을 가하고, 빙냉하에서 5분간 교반하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물 및 에틸아세테이트를 가하여 분획하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 6.17g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00185

공정 4
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-2-아미노-3-페닐프로피오닐아미노]-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐아미노]-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 6.17g을 4N 염산-디옥산 용액 30㎖에 용해하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 여과하고 포화 중조수 및 에틸아세테이트를 가하여 분액하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(함수 에틸아세테이트)에 걸고, 먼저 유출하는 화합물(A)와 뒤에 유출하는 화합물(B)로 분리하여 정제하여 표기 화합물(A) 2.29g 및 표기 화합물(B) 2.48g을 얻었다.
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(A)의 물리화학적 데이터
Figure 111999005935518-pct00186
(B)의 물리화학적 데이터
Figure 112004060277167-pct00187

공정 5
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-2-(N-페닐티오우레이도)-3-페닐프로피오닐아미노]-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 4에서 얻은 화합물(A) 2.29g을 무수 메틸렌클로라이드 20㎖에 용해하고, 이어서 이소티오시안산페닐 1.21g을 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물(A1) 2.91g을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00188
또한, 공정 4에서 얻은 화합물(B)에 대해서도 동일하게 조작하여 표기 화합물(B1)을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00189

공정 6
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 5에서 얻은 화합물(A1) 2.91g을 트리플루오로아세트산 30㎖에 용해하고, 외온 50∼60℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 포화 중조수 및 에틸아세테이트를 가하여 분쇄하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표기 화합물 0.85g을 얻었다. 광학 순도 99%ee (액체크로마토그래피)
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[α] D25 (C=1, MeOH): +87°
공정 7
(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 5에서 얻은 화합물(B1) 3.15g을 트리플루오로아세트산 30㎖에 용해하고, 외온 50∼60℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압농축하고, 포화 중조수 및 에틸아세테이트를 가하여 분쇄하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표기 화합물 0.83g을 얻었다. 광학 순도 99%ee (액체크로마토그래피)
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[α] D25 (C=1, MeOH): -89°
공정 8
(+)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 6에서 얻은 (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 공정 1의 조작을 행하고 이어서 얻어진 화합물을 테트라히드로푸란에 용해하고, 팔라듐탄소를 가하고, 수소분위기하, 실온에서 8시간 교반하고, 팔라듐탄소를 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다. 광학 순도 99.4%ee (액체크로마토그래피)
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[α] D25 (C=1, MeOH): +147.1°
공정 9
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 7에서 얻은 (-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 공정 8의 조작을 행하여 표기 화합물을 얻었다. 광학 순도 99%ee (액체크로마토그래피)
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[α] D25 (C=1, MeOH): -134.8°
실시예 71
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 43의 공정 1에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 33의 공정 1에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00190

실시예 72
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]페닐 아세트산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 3에서 3-아미노벤조산에틸 대신에 (3-아미노페닐)아세트산메틸을, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 56의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00191

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]페닐아세트산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐메틸페닐)우레아를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00192

실시예 73
4-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-메톡시카르보닐메틸페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 3에서 3-아미노벤조산 에틸 대신에 4-아미노벤조산 메틸을, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 56의 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00193

공정 2
4-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-메톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00194

실시예 74
3-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 50의 공정 1에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 50의 공정 2에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
공정 2
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 16의 공정 2에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
공정 3
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
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실시예 70의 공정 1에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00195

공정 4
3-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 550mg에 메탄올 20㎖ 및 10% 팔라듐 탄소 57mg을 가하고, 수소분위기하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축했다. 잔류물에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 무색 고체의 표기 화합물 420mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00196

실시예 75
3-[3-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모-N-페닐-N-메틸아세트아미드를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00197

공정 2
1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에 준하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00198

공정 3
3-[3-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00199

실시예 76
3-[3-(1-메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-요드화메틸을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00200

공정 2
1-(1-메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00201

공정 3
3-[3-(1-메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00202

실시예 77
3-[3-[1-(2-아미노펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-니트로펜아실)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
60% 수소화나트륨 22mg의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 5㎖에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 100mg을 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 이어서 2-브로모-2'-니트로아세토페논 102mg을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 담황색 고체의 표기 화합물 76mg을 얻었다. 수율 52%
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Figure 112004060277167-pct00203

공정 2
1-[1-(2-니트로펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-니트로)펜아실-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여, 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00204

공정 3
1-[1-(2-아미노펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
1-[1-(2-니트로펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 700mg에 에탄올 20㎖ 및 10% 팔라듐탄소 70mg을 가하고, 수소분위기하에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 증류함으로서 담황색 유상물의 표기 화합물 280mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00205

공정 4
3-[3-[1-(2-아미노펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-아미노펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00206

실시예 78
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아의 제조
실시예 33의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 56의 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00207

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
실시예 33의 공정 3에서 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00208

실시예 79
3-[3-[1-(2-메톡시펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-메톡시펜아실)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모-2'-메톡시아세토페논을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00209

공정 2
1-[1-(2-메톡시펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-메톡시펜아실)-2-옥소-3-tert-부틸카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00210

공정 3
3-[3-[1-(2-메톡시펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 3-[3-[1-(2-메톡시펜아실)-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00211

실시예 80
3-[3-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 56의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 16의 공정 2에서 얻은 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00212

공정 2
3-[3-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 31의 공정 5에서 1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00213

실시예 81
3-[3-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
공정 1
1-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐메틸티오페닐)우레아의 제조
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3-아미노페닐티오아세트산벤질 2.06g의 무수 테트라히드로푸란 100㎖용액에 0℃에서 트리포스겐 1.06g을 가하고, 이어서 트리에틸아민 0.45㎖를 가하고, 동일 온도에서 10분간 교반했다. 이 액에 실시예 16의 공정 2에서 얻은 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.92g의 무수 테트라히드로푸란 50㎖ 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 물 200㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)에서 정 제하고, 얻어진 고체에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 백색 고체의 표기 화합물 4.60g을 얻었다. 수율 84.4%
Figure 112004060277167-pct00214

공정 2
3-[3-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
1-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-(3-벤질옥시카르보닐메틸티오페닐)우레아 864mg의 테트라히드로푸란 45㎖ 용액에 수산화리튬 57mg의 수용액 15㎖를 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 1N 염산을 가하여 pH 2로 조정한 후, 메틸렌클로라이드로 추출했다 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)에서 정제하고, 얻어진 고체를 이소프로필에테르와 에탄올의 혼합용매를 가하여 분쇄하고, 여과하여 백색 분말의 표기 화합물 177mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00215

실시예 82
(-)-3-[3-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염 및 (+)-3-[3-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-피롤리딘-2-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염 의 제조
공정 1
(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 및 (+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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실시예 60의 공정 1에서 (N-벤질옥시카르보닐)피콜린산 대신에 (N-벤질옥시카르보닐)-L-프롤린을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 먼저 유출하는 (-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀(A) 와 후에 유출하는 (+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀(B)를 얻었다.
(A)의 물리화학적 데이터
[α] D24 (C=0.40. CHCℓ3) : -65.6˚
(B)의 물리화학적 데이터
[α] D24 (C=0.42. CHCℓ3) : +113.9˚
공정 2
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 10의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 공정 1에서 얻은 화합물(A)를 사용하여 동일하게 조작하여 (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀(A1)을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00216
[α] D23 (C=0.50, CHCℓ3) : +9.3˚
또한, 공정 1에서 얻은 화합물(B)에 대해서 동일하게 조작하여 (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀(B1)을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00217
[α] D25 (C=0.50, CHCℓ3) : +71.5℃
공정 3
(-)-1-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 및 (+)-1-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
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실시예 10의 공정 2에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 공정 2에서 얻은 (A1)를 사용하여 동일하게 조작하여 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 얻었다. 이어서 실시예 56의 공정 3에서 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 3-아미노벤조산 대신에 이소프탈산 벤질을 사용하여 동일하게 조작하여 (-)-1-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아(A2)를 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00218
[α] D27 (C=0.51, CHCℓ3) : -22.0˚
또한, 공정 2에서 얻은 화합물(B1)에 대해서 동일하게 조작하여 (+)-1-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-(N-벤질옥시카르보닐)피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아(B2)를 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00219
[α] D27 (C=0.52, CHCℓ3) : +72.4˚
공정 4
(-)-3-[3-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염 및 (+)-3-[3-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
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실시예 31의 공정 5에서 얻은 1-[1-[N-(1-메틸피페리딘-4-일)]카르바모일메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 대신에 공정 3에서 얻은 화합물(A2)를 사용하여 동일하게 조작하여 (-)-1-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-카르복시페닐)우레아·염산염(A3)을 얻었다.
Figure 111999005935518-pct00220
또한, 공정 3에서 얻은 화합물(B2)에 대해서 동일하게 조작하여 (+)-3-[3-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(2S)-피롤리딘-2-일]카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염(B3)를 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00221

실시예 83
4-[3-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 15의 공정 1에서 2-브로모-(N-페닐-N-메틸)아세트아미드 대신에 2-브로모아세틸푸란을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00222

공정 2
1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 15의 공정 2에서 1-(N-페닐-N-메틸카르바모일메틸)-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
공정 3
1-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
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실시예 81의 공정 1에서 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 3-아미노페닐티오아세트산에틸 대신에 4-아미노벤조산에틸을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00223

공정 4
4-[3-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00224

실시예 84
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 60의 공정 1에서 (N-벤질옥시카르보닐)피페콜린산 대신에 (N-벤질옥시카르보닐)이소니페코틴산을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00225

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00226

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 3에서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서, 실시예 56의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00227

공정 4
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
실시예 31의 공정 5에서 1-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(N-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르보닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00228

실시예 85
4-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 벤조일클로라이드를, 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 참고예 4에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00229

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00230

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에서 3-아미노벤조산에틸 대신에 4-아미노벤조산에틸을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00231

공정 4
4-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·염산염의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00232

실시예 86
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 실시예 85의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00233

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤조일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00234

실시예 87
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 1에서 피바로일클로라이드 대신에 시클로펜틸카르보닐클로라이드를, 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 참고예 4에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00235

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 10의 공정 2에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하고, 이어서 실시예 10의 공정 3에 준하여 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00237

공정 4
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 10의 공정 4에서 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로펜틸카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00238

실시예 88
(+)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)]우레이도]페닐티오아세트산 및 (-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
공정 1
(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아의 제조
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3-아미노페닐티오아세트산 tert-부틸 1.27g의 테트라히드로푸란 100 ㎖ 용액에 빙냉하, 트리포스겐 592mg을 가하고, 이어서 트리에틸아민 2.5㎖를, 0.5㎖씩 5회로 나누어 15분에 걸쳐 가한 후, 실온에서 5분간 교반했다. 이 액에 실시예 70의 공정 7에서 얻은 (-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.7g의 테트라히드로푸란 20㎖ 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨에서 건조하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기 화합물 2.75g을 얻었다.
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[α] D20 (C=1.05, CHCℓ3) : -94.7˚
Figure 112004060277167-pct00239

공정 2
(+)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아의 제조
공정 1에서 (-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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[α] D25 (C=1.03, CHCℓ3) : +95.8˚
공정 3
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아 2.75g의 메틸렌클로라이드 20㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 20㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 표기 화합물 2.5g을 얻었다.
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[α] D20 (C=0.62, CHCℓ3) : -45.8˚
공정 4
(+)-3-[3-[1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)]우레이도]페닐티오아세트산의 제조
공정 3에서 (-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아 대신에 (+)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아를 사용하여 동일하게 조작하여 표기 화합물을 얻었다.
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[α] D25 (C=0.50, CHCℓ3) : +44.0˚
실시예 1∼88에서 얻어진 화합물의 구조를 표 1∼2에 나타낸다.
Figure 112004060277167-pct00240
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Figure 111999005935518-pct00241
Figure 111999005935518-pct00242
Figure 111999005935518-pct00243
Figure 111999005935518-pct00244
Figure 111999005935518-pct00245
Figure 111999005935518-pct00246
Figure 111999005935518-pct00247
Figure 111999005935518-pct00248
Figure 111999005935518-pct00249
Figure 111999005935518-pct00250
Figure 112004060277167-pct00251
참고예 7
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 1의 2에서 얻은 3-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노프로피온산 5.11 g 및 4-플루오로-3-니트로톨루엔 3.88 g의 에탄올 100 ㎖용액에 탄산칼륨 6.91 g을 가해 하룻밤 환류하였다. 반응액을 방냉후, 여과하고 여액을 감압 농축하여 3-(2-니트로-4-메틸)아닐리노-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00252

얻어진 화합물을 물 200 ㎖에 용해하고 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 pH 3으로 하여 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류했다. 잔사를 에탄올 200 ㎖에 용해하고 10% 팔라듐/탄소 1 g을 가하여 수소분위기하 상압에서 5시간 교반했다. 이 액을 여과하고 여액을 감압 농축하여 톨루엔을 가해 석출한 결정을 여과 채취하여 3-(2-아미노-4-메틸아닐린)-2-tert-부톡시카르보닐아미노프로피온산을 얻었다. 이것을 톨루엔 100 ㎖에 현탁하고, 딘-스탁(Dean-Stark)을 사용하여 물을 제거하면서 하룻밤 환류하였다. 반응 후 방냉하고 석출 결정을 여과 채취한 후, 이소프로필에테르로 세정하고, 풍건하여 표기화합물 1.66 g을 얻었다. 수율 40%
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Figure 112004060277167-pct00253

참고예 8
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 1
N-페닐-2-니트로-4-메톡시아닐린의 제조
2-니트로-4-메톡시아닐린의 75 g, 브로모벤젠 270 ㎖, 탄산칼륨 31 g, 동분말 5.0 g 및 요드화칼륨 2.1 g을 혼합하여 24시간 가열 환류하였다. 반응액을 가열 환류하고 방냉후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=10 : 1)로 정제하여 암적색 결정의 표기화합물 51 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00254

공정 2
N-페닐-N-(2-시아노에틸)-2-니트로-4-메톡시아닐린의 제조
N-페닐-2-니트로-4-메톡시아닐린 51 g을 아크릴로니트릴 250 ㎖에 용해하고 트리톤B (40% 벤질트리메틸암모늄히드록시드-메탄올 용액) 1.0 ㎖를 가하여 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)로 정제하여 등황색 결정의 표기화합물 39.5 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00255

공정 3
N-페닐-N-(2-시아노에틸)-2-아미노-4-메톡시아닐린의 제조
N-페닐-N-(2-시아노에틸)-2-니트로-4-메톡시아닐린 39.5 g을 테트라히드로푸란 200 ㎖에 용해하고 10% 팔라듐/탄소 4.0 g을 가하여 수소분위기하에서 9시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표기화합물 35.6 g을 얻었다. 수율 100%.
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Figure 112004060277167-pct00256

공정 4
3-[N-(2-아미노-4-메톡시페닐)-N-페닐]아미노프로피온산의 제조
N-페닐-N-(2-시아노에틸)-2-아미노-4-메톡시아닐린 35.6 g을 에탄올 200 ㎖에 용해하고 수산화칼륨 71 g의 수용액 400 ㎖를 가하고, 4시간 가열 환류했다. 실온까지 냉각한 후, 농염산을 가해 pH 3으로 조정하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 38.1 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00257

공정 5
2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
3-[N-(2-아미노-4-메톡시페닐)-N-페닐]아미노프로피온산 38.1 g을 크실렌 500 ㎖에 용해하고 Dean-Stark을 사용하여 물을 제거하면서 20분간 가열 환류했다. 반응액을 방냉하고, 석출결정을 여과하여 표기화합물 29.7 g을 얻었다. 수율 83%
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Figure 112004060277167-pct00258

공정 6
1-메톡시메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 분위기하 60% 수소화나트륨 1.12 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 현탁하고 빙냉하에서 2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.0 g을 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해한 용액을 가하고, 동일 온도에서 40분간 교반하였다. 냉각조를 제거하고 메톡시메틸클로라이드 2.25g을 첨가하고 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 황갈색 결정의 표기화합물 5.05 g을 얻었다. 수율 87%
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Figure 112004060277167-pct00259

공정 7
1-메톡시메틸-2-옥소-3-히드록시이미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 분위기하 1-메톡시메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.05 g을 톨루엔 60 ㎖에 용해하고 빙냉하에서 칼륨-tert-부톡시드 9.09 g을 가하여 같은 온도로 30분간 교반한 후, 아질산tert-부틸 4.64 g을 가하고 실온으로 2시간 30분간 가열했다. 반응액에 포화 식염수를 가하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=50 : 1)로 정제하여 담갈색 무정형의 표기화합물 3.52 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00260

공정 8
1-메톡시메틸-2-옥소-3-프로필아미노카르보닐옥시이미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-히드록시이미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 프로필이소시아네이트 0.62 g 및 트리에틸아민 0.74 g을 가해 2시간 30분간 가열 환류했다. 반응액을 실온까지 방냉하고, 석출한 결정을 여과하고, 디이소프로필에테르로 결정을 세정하여 백색 결정의 표기화합물 0.78 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00261

공정 9
1-메톡시메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-프로필아미노카르보닐옥시이미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.78 g을 메탄올 20 ㎖에 현탁하고 10% 팔라듐/탄소 0.20 g 가하고, 3.5∼3.0 ㎏/㎠의 수소분위기하에서 2시간 30분간 진탕하였다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하여 표기화합물 0.63 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00262

공정 10
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 200 ㎎을 25% 브롬화수소산-아세트산용액 1㎖에 용해하고 2시간 교반했다. 이 액을 감압 농축하고 잔류물에 디이소프로필에테르를 가해 석출물을 여과하여 얻었다. 여과물을 물 3 ㎖에 용해하고 벤질 클로로포르메이트 140 ㎎의 테트라히드로푸란 3 ㎖ 용액 및 1N수산화나트륨 수용액 2.8 ㎖를 순차적으로 가하여 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 무색 무정형의 표기화합물 107 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00263

참고예 9
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 1
N-(2-니트로페닐)-2-플루오로아닐린의 제조
2-니트로아닐린 14.9 g, 2-플루오로니트로벤젠 29 g, 탄산칼륨 14.9 g, 동분말 6.9 g 및 크실렌 100 ㎖을 혼합하고, 아르곤 분위기하에서 39시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉후 여과하고, 여액을 감압 농축하여 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=10 : 1)로 정제하여 적등색 결정의 표기화합물 18.0 g을 얻었다. 수율 72%
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Figure 112004060277167-pct00264

공정 2
N-(2-니트로페닐)-N-(2-시아노에틸)-2-플루오로아닐린의 제조
N-(2-니트로페닐)-2-플루오로아닐린 17.8 g을 아크릴로니트릴 100 ㎖에 용해하고 트리톤B(40%벤질트리메틸암모늄히드록시드-메탄올 용액) 1.0 ㎖를 가하여 50∼60℃로 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)로 정제하여 등색 결정의 표기화합물 6.37 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00265

공정 3
N-(2-아미노페닐)-N-(2-시아노에틸)-2-플루오로아닐린의 제조
N-(2-니트로페닐)-N-(2-시아노에틸)-2-플루오로아닐린 6.37 g을 메탄올 60 ㎖에 용해하고 10% 팔라듐/탄소 0.60 g을 가하여 수소분위기하에서 3시간 교반했다. 팔라듐/탄소용매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 증류하여 표기화합물 6.17 g을 얻었다. 수율 100%.
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Figure 112004060277167-pct00266

공정 4
3-[N-(2-아미노페닐)-N-(2-플루오로페닐)]-아미노프로피온산의 제조
N-(2-아미노페닐)-N-(2-시아노에틸)-2-플루오로아닐린 6.18 g을 에탄올 40㎖에 용해하고, 수산화칼륨 12.5g 수용액 80㎖를 가하고 3시간 가열환류했다. 반응액을 실온까지 냉각시킨후, 농염산을 가해 pH 3으로 조정하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 갈색 무정형의 표기 화합물 5.6 g을 얻었다. 수율 86%
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Figure 112004060277167-pct00267

공정 5
2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
3-[N-(2-아미노페닐)-N-(2-플루오로페닐)]아미노프로피온산 5.6 g을 크실렌 60 ㎖에 용해하고 Dean-Stark로 물을 제거하면서 3시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁하고 여과하여 담갈색 결정의 표기화합물 4.60 g을 얻었다. 수율 88%
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Figure 112004060277167-pct00268

공정 6
1-메톡시메틸-2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 분위기하 60% 수소화나트륨 0.38 g을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 현탁하고, 빙냉하에서 2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.89 g을 N-N디메틸포름아미드 15 ㎖에 용해한 액을 15분에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 이어서 클로로메틸메틸에테르 0.89g을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고 클로로포름으로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색 무정형의 표기화합물 5.26 g을 얻었다. 수율 98.4%
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Figure 112004060277167-pct00269

공정 7
1-메톡시메틸-2-옥소-3-히드록시이미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 분위기하 1-메톡시메틸-2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.26 g을 톨루엔 50 ㎖에 용해하고 빙냉하에서 내온 10℃에서 칼륨 tert-부톡시드 9.8 g을 가하고, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 아질산tert-부틸 5.0 g을 가하고 실온으로 1시간 30분간 가열했다. 반응액에 포화 식염수를 가하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔NH-DM1020 (富士시리시아社 제품), 클로로포름 : 메탄올=20 : 1)]로 정제하여 담갈색 무정형의 표기화합물 2.35 g을 얻었다.
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1H-NMR(CDCℓ3)δ :
3.51 및 3.53(3H, 각각s), 4.58 및 4.75(2H, 각각s),
5.27 및 5.29(2H, 각각s), 6.89∼7.23(7H, m), 7.53(1H, m)
공정 8
1-메톡시메틸-2-옥소-3-프로필아미노카르보닐옥시이미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-히드록시이미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.35 g을 테트라히드로푸란 25 ㎖에 용해하고, 프로필이소시아네이트 1.52 g 및 트리에틸아민 1.81 g을 가해 3시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피[실리카겔NH-DM1020 (富士시리시아社 제품), 클로로포름]로 정제하여 차색 무정형의 표기화합물 2.52 g을 얻었다. 수율 85%
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Figure 112004060277167-pct00270

공정 9
1-메톡시메틸-2-옥소-3-아미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-프로필아미노카르보닐옥시이미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.52 g을 메탄올 30 ㎖에 용해하고 10% 팔라듐/탄소 0.60 g을 가해 3.5∼3.0 ㎏/㎠의 수소분위기하에서 4시간 진탕하였다. 팔라듐/탄소를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하여 황토색 무정형의 표기화합물 0.48 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00271

공정 10
2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-메톡시메틸-2-옥소-3-아미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.94 g을 25% 브롬화수소산-아세트산용액 18㎖에 용해하고, 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 가해 석출물을 여과하여 담갈색 결정을 얻었다. 이 결정을 물 5 ㎖에 현탁하고, 1N 수산화나트륨 수용액 4.5 ㎖ 및 벤질 클로로포르메이트 301 ㎎의 테트라히드로푸란 7 ㎖용액을 가하고, 1시간 교반했다. 반응후, 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무정형의 표기화합물 291 ㎎ 을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00272

참고예 10
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.00 g을 메탄올 30 ㎖에 현탁하고, 90% 3-브로모시클로헥센 6.08 g 및 탄산수소나트륨 2.85 g을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 100 ㎖을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.36 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00273

공정 2
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500 ㎎을 크실렌 20 ㎖에 현탁하고 니트로벤젠 831 ㎎ 및 10% 팔라듐/탄소 250 ㎎을 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 방냉한 후, 여과하고 여액을 감압 농축했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하고, 결정을 여과하여 표기화합물 413 ㎎을 얻었다. 수율 83%
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Figure 111999005935518-pct00274
Figure 111999005935518-pct00275
이하, 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 제조예를 나타낸다.
실시예 89
3-[3-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 30.0 g을 메틸렌클로라이드 300 ㎖에 용해하고, 피바로일클로라이드 15.0 g 및 피리딘 9.8 g을 가하고, 2시간 30분간 가열 환류했다. 반응액을 방냉하여 물을 가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 백색 결정의 표기화합물 21.5 g을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00276

공정 2
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 아르곤 분위기하 60% 수소화나트륨 0.16 g을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액에 2-브로모아세틸티오펜 0.99 g을 테트라히드로푸란 1 ㎖에 용해한 용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.01 g을 얻었다. 수율 76%
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Figure 112004060277167-pct00277

공정 3
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 용해하고, 55℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 차색 결정의 표기화합물 0.74 g을 얻었다. 수율 92%
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Figure 111999005935518-pct00278
Figure 112004060277167-pct00279

공정 4
1-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 0.23 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 빙수로 냉각했다. 이 액에 내온 7℃에서 트리포스겐 0.15 g을 가하고 10분간 트리에틸아민 0.53 g을 가하고, 실온으로 하고, 10분간 교반하였다. 이어서, 이 액에 1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.52 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 현탁액을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)으로 정제하여 백색 결정의 표기화합물 0.70 g을 얻었다. 수율 88%
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Figure 112004060277167-pct00280

공정 5
3-[3-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 0.67 g을 에탄올 10 ㎖와 테트라히드로푸란 10 ㎖의 혼합용매에 현탁하고, 수산화리튬 1수화물 0.24 g의 수용액 10 ㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 농축하고, 잔사를 메탄올과 에틸아세테이트의 혼합용애에 현탁하고 석출물을 여과하여 백색 결정의 표기화합물 0.48 g을 얻었다. 수율 78%
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Figure 112004060277167-pct00281

실시예 90
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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참고예 8에서 얻은 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.0 g, 브로모메틸-tert-부틸케톤 0.94 g, 톨루엔 30 ㎖, 1N 수산화나트륨 수용액 15 ㎖ 및 테트라n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 혼합하여 20시간 교반했다. 반응액을 유기층과 수층으로 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하여 앞의 유기층에 가하고, 혼합한 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색 결정의 표기화합물 1.12 g을 얻었다. 수율 45%
Figure 112004060277167-pct00282

공정 2
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.11 g을 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 220 ㎎을 가하고, 수소분위기하에서 2시간 교반했다. 반응후, 팔라듐/탄소를 여과하고 여액을 감압 증류하여, 무색 무정형의 표기화합물 0.82 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00283

공정 3
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 373 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 빙수로 냉각했다. 이 액에 내온 5℃에서 트리포스겐 252 ㎎을 가하고, 이어서, 트리에틸아민 870 ㎎을 걸쳐 가하고, 실온으로 하고, 10분간 교반하였다. 다시, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀이 820 ㎎의 테트라히드로푸란 20 ㎖용액을 가해 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가해 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)으로 정제하여 무색 무정형의 표기화합물 1.17 g을 얻었다. 수율 95%
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Figure 112004060277167-pct00284

공정 4
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 1.17 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖와 에탄올 20 ㎖의 혼합용매에 용해하고 수산화리튬 1수화물 428 ㎎의 수용액 10 ㎖를 가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가하여 약산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 616 ㎎을 얻었다.
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융점 : 202∼203℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ :
1.17(9H, s), 3.55∼3.63(1H, m), 3.78(3H, s), 3.92∼3.99(1H, m),
4.54∼4.64(1H, m), 4.79(1H, d), 5.12(1H, d), 6.69∼7.54(12H, m),
8.01∼8.03(1H, m), 9.10(1H, brs), 12.81(1H, br)
실시예 91
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g과 탄산칼륨1.10 g을 메틸렌클로라이드 30 ㎖와 물 20 ㎖의 혼합용매에 현탁하고, 빙냉하 벤질 클로로포르메이트 1.35 g을 메틸렌클로라이드 10 ㎖에 용해한 용액을 적하하고, 같은 온도로 2시간 교반했다. 반응액을 분액하여 유기층을 10% 옥살산 수용액, 물, 포화중조수로 순차 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 표기화합물 2.61 g을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00285

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 23.1 g을 톨루엔 320 ㎖에 현탁하고 2-브로모-2'-메틸아세토페논 13.9 g, 1N 수산화나트륨 수용액 160 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 400 ㎎을 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응후 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)로 정제하여 표기화합물 12.9 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00286

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 12.9 g을 4N 염산-디옥산 용액 100 ㎖에 현탁하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화중조수를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 9.78 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 111999005935518-pct00287
Figure 112004060277167-pct00288

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 4.29 g을 테트라히드로푸란 600 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 2.54 g을 가하고, 이어서 트리에틸아민 2.19 ㎖를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가했다. 이 액에 다시 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 9.78 g의 테트라히드로푸란 200 ㎖ 용액을 가하고 같은 온도로 30분간 교반하고 실온으로 되돌려 하룻밤 교반하였다. 이 반응액을 물 3 ℓ에 붓고, 1N 염산을 가해 산성으로 한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 13.3 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00289

공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 435 ㎎을 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 141 ㎎을 물 10 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 10 ㎖를 가하고, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 물 150 ㎖에 용해하고, 디에틸에테르 100 ㎖로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 n-헥산을 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 301 ㎎을 얻었다. 수율 72.5%
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Figure 112004060277167-pct00290

실시예 92
3-[3-[1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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실시예 89의 공정 1에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일- 8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 아르곤 분위기하 60% 수소화나트륨 0.16 g을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이 액에 3-브로모아세틸티오펜 0.90 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해한 용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 0.94 g을 얻었다. 수율 71%
Figure 112004060277167-pct00291

공정 2
1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.94 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 용해하고 55∼60℃로 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고, 메틸클로라이드로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 차색 결정의 표기화합물 0.69 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00292

공정 3
1-[1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 0.33 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 빙냉하고, 내온 5℃에서 트리포스겐 0.22 g을 가하고, 이어서 트리에틸아민 0.76 g을 10분에 걸쳐 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 이 액에 1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.69 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액을 가하고, 1시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)로 정제하여 담갈색 결정의 표기화합물 0.86 g을 얻었다. 수율 75%..
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Figure 112004060277167-pct00293

공정 4
3-[3-[1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 0.85 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 현탁하고, 수산화리튬 1수화물 0.29 g의 수용액 10 ㎖을 가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 1N 염산을 가하여 약산성으로 하고 용매를 감압 농축했다. 석출물을 여과하고, 여취물을 물, 에틸아세테이트로 순차 세정하여 무색 결정의 표기화합물 0.65 g을 얻었다. 수율 82%.
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Figure 112004060277167-pct00294

실시예 93
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 91의 공정 4에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-벤질옥시카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 1.00 g을 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 200 ㎎을 가하고 수소분위기하 실온에서 2시간 교반하고, 다시 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 증류하여 표기화합물 500 ㎎을 얻었다.
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1H-NMR(CDCℓ3)δ :
1.33(3H, t), 1.70(1H, br), 2.27(3H, s), 2.42(3H, s), 3.46(1H, t),
3.93(1H, dd), 4.31(2H, q), 4.90∼4.99(1H, m), 5.03(1H, d), 5.20(1H, d),
6.45(1H, d), 6.84∼6.96(3H, m), 7.18∼7.26(3H, m), 7.37(1H, t),
7.43(1H, s), 7.54∼7.67(3H, m), 7.91(1H, s)
공정 2
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 1,2-시클로에탄 10 ㎖에 현탁하고, 2,2-디메틸부탄산클로라이드 144 ㎎ 및 피리딘 86 ㎕를 가하고, 1시간 30분간 가열 환류하였다. 반응액에 물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖를 가하여 분액하고, 유기층을 1N 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 248 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00295

공정 3
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 239 ㎎을 메탄올 20 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 82 ㎎을 물 10㎖에 용해한 액 및 테트라히드로푸란 10 ㎖을 가해 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 농축한 후, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 130 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00296

실시예 94
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 93의 공정 1에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 현탁하고, 클로로피바로일클로라이드 166 ㎎ 및 피리딘 86 ㎕를 가하여 2시간 30분간 가열 환류하였다. 반응액에 물 1N 염산, 포화중조수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 509 ㎎을 얻었다. 수율 81%
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Figure 112004060277167-pct00297

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 491 ㎎을 메탄올 24 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 159 ㎎을 물 12㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 12 ㎖을 가해 30분간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류한 후, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 320 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00298

실시예 95
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
60% 수소화나트륨 33 ㎎을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 현탁하고, 빙냉하에서 참고예 5에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 200 ㎎을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 이어서 브로모메틸-tert-부틸케톤 147 ㎎을 가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 빙수를 가하고 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고, 석출 결정을 여과하여 표기화합물 140 ㎎을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00299
Figure 112004060277167-pct00300

공정 2
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 100 ㎎의 에탄올 5 ㎖ 용액에 4N 염산-디옥산 5 ㎖를 가하고, 50℃로 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 표기화합물 78 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00301

공정 3
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 114 ㎎을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 68 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 60 ㎕를 5회에 걸쳐 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 이 액에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 227 ㎎의 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖용액을 가하여 30분간 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하고 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물에 디에틸에테르를 가해 분쇄하고 여과하여 표기화합물 280 ㎎을 얻었다. 수율 81.1%
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Figure 112004060277167-pct00302

공정 4
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 280 ㎎을 메탄올 20 ㎖와 테트라히드로푸란 10 ㎖의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 106 ㎎을 물 10㎖에 용해한 수용액에 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가해 pH 1∼2로 조정하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 농축하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 200 ㎎을 얻었다.
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융점 : 240∼243℃ (분해)
1H-NMR(CDCℓ3)δ :
1.30(9H, s), 2.35(3H, s), 3.70(1H, dd), 4.27(1H, d), 4.38(1H, dd),
4.85(1H, ddd), 5.21(1H, d), 6.79(2H, d), 6.86(1H, t), 6.96(1H, brs),
7.05(1H, dd), 7.12∼7.27(4H, m), 7.38(1H, t), 7.52(1H, d), 7.61(1H, d),
7.72∼7.78(1H, m), 8.30(1H, brs), 8.40(1H, dd), 10.70∼10.90(1H, br)
MS(FAB) m/z : 529(MH+)
실시예 96
(+)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
아르곤 분위기하에서, 실시예 95의 공정 2에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 4.75 g을 무수 N,N-디메틸포름아미드 40 ㎖에 용해하고 빙냉하에서 N-tert-부톡시카르보닐-L-페닐알라닌 3.80 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.93 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 2.74 g 및 트리에틸아민 3.65 ㎖를 가하고, 같은 온도로 5분간 교반하고, 실온으로 돌리고 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 8.06 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 111999005935518-pct00303
7.14∼7.38(7H,m)
공정 2
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 및 (-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 8.06 g을 4N 염산-디옥산 40 ㎖에 용해하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고, 메틸렌클로아이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(함수 에틸아세테이트)에 걸고 먼저, 유출하는 (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.01 g과 나중에 유출하는 (-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노] -5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.17 g을 얻었다.
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 물리화학적 데이터
Figure 112004060277167-pct00304

(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 물리화학적 데이터
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Figure 112004060277167-pct00305

공정 3
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-[2-(N-페닐티오우레이도)-3-페닐프로피오닐]아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-[2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.94 g을 무수 메틸렌클로라이드 30 ㎖에 용해하고, 페닐 이소티오시아네이트 1.55 g을 가하고, 실온에서 2시간 30분 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 3.50 g을 얻었다. 수율 94.3%
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Figure 112004060277167-pct00306

공정 4
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-[2-(N-페닐티오우레이도)-3-페닐프로피오닐]아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.24 g을 트리플루오로아세트산 40 ㎖에 용해하고, 외온 50℃로 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 포화중조수를 가해 중화한 후, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에탄올=20 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.44 g을 얻었다.
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광학순도 : 99%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α]D27(C=1.04, CH2Cl3) : +22.1°
공정 5
(+)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
벤질 이소프탈레이트 1.15 g의 무수 디옥산 20 ㎖용액에 디페닐포스포릴아미드 1.38 g 및 트리에틸아민 0.77 ㎖을 가하고, 내온 60℃에서 30분 교반하고, 이어서 내온 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.1 g의 무수 디옥산 20 ㎖용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 클로로포름을 가하고, 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 622 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00307

공정 6
(+)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)]우레이도]벤조산의 제조
(+)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 840 ㎎에 에탄올 20 ㎖ 및 10% 팔라듐/탄소 100 ㎎을 가하고, 수소분위기하에서 실온으로 4시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정제하고, 얻어진 화합물에 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르의 혼합용매를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 360 ㎎을 얻었다.
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광학순도 : 99%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α]D27(C=1.005, MeOH) : +108.1˚
실시예 97
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-[2-(N-페닐티오우레이도)-3-페닐프로피오닐]아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 96의 공정 3에서 (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.94 g 대신에 실시예 96의 공정 2에서 얻어진 (-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-(2-아미노-3-페닐프로피오닐)아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.2 g을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물 2.68 g을 얻었다. 수율 96.2%
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Figure 111999005935518-pct00308
7.71(1H, s)
공정 2
(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-[(2S)-[2-(N-페닐티오우레이도)-3-페닐프로피오닐]아미노]-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.50 g을 트리플루오로아세트산 30 ㎖에 용해하고, 외온 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 농염산 20 ㎖를 가하고, 다시 1시간 강열 교반앴다. 반응후, 이 액을 감압 농축하고, 포화중조수를 가해 중화한 후, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=20 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.40 g을 얻었다.
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광학순도 : 99%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α]D27(C=1.03, CHCl3) : -21.4°
공정 3
(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 96의 공정 5에서의 (+)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (-)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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[α]D27(C=1.035, CHCl3) : -48.0°
공정 4
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 96의 공정 6에서의 (+)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 대신에 (-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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광학순도 : 99%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α]D27(C=1.04, MeOH) : -111.3°
실시예 98
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소부틸릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소부틸릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 93의 공정 1에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 현탁하고, 이소부티릴클로라이드 114 ㎎ 및 피리딘 86 ㎕를 가하고 2시간 30분 가열 환류하였다. 반응액을 방냉후, 포화중조수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 647 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00309

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소부틸릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소부틸릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 560 ㎎을 메탄올 28 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 201 ㎎을 물 14 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 14 ㎖를 가하고 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가해 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 360 ㎎을 얻었다. 수율 67.4%
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융점 : 162∼165℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.93(3H, d), 1.04(3H, d), 2.32∼2.41(1H, m), 2.39(3H, s), 2.41(3H, s)
3.60(1H, dd), 4.43(1H, t), 4.52∼4.62(1H, m), 5.11(1H, d), 5.36(1H, d),
6.75(1H, d), 7.24∼7.42(6H, m), 7.46∼7.53(3H, m), 7.96(1H, d),
8.01(1H, t), 9.06(1H, s), 12.82(1H, brs)
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MS(FAB)m/z : 579(M+ + Na)
실시예 99
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-프로필펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-프로필펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 93의 공정 1에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 현탁하고, 2-n-프로필펜탄산클로라이드 174 ㎎ 및 피리딘 87 ㎕를 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 방냉후, 1N 염산, 포화중조수로 순차 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 625 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00310

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-프로필펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-프로필펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 540 ㎎을 메탄올 28 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 177 ㎎을 물 14 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 14 ㎖를 가해 45분간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가해 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 408 ㎎을 얻었다. 수율 79.3%
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Figure 112004060277167-pct00311

실시예 100
2-플루오로-5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 89의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 4.00 g을 톨루엔 56 ㎖에 현탁하고 2-브로모-2'-메틸아세토페논 2.72 g, 1N 수산화나트륨 수용액 28 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 40 ㎎을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 농축하고 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 4.54 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00312

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 현탁하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 포화 중조수를 가하여 알카리성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 표기 화합물 538 mg을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00313

공정 3
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐-4-플루오로페닐)우레아의 제조
메틸 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 241 ㎎을 테트라히드로푸란 43 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 142 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 123 ㎕를 3분 간격으로 5회 가하고, 다시 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 528 ㎎의 테트라히드로푸란 20 ㎖용액을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물에 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 543 ㎎을 얻었다. 수율 69.3%
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Figure 112004060277167-pct00314

공정 4
2-플루오로-5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐-4-플루오로페닐)우레아 510 ㎎을 메탄올 24 ㎖에 수산화리튬 1수화물 178 ㎎을 물 12 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 12 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가해 메틸클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 320 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00315

실시예 101
3-[3-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 9에서 얻은 2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 291 ㎎, 브로모메틸-tert-부틸케톤 171 ㎎, 톨루엔 5 ㎖, 1N수산화나트륨 수용액 5 ㎖ 및 테트라n-부틸암모늄브로마이드 28 ㎎을 혼합하여 20시간 교반했다. 반응액을 유기층과 수층으로 분액하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트층을 앞의 유기층에 가하였다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 정제하여 무색 무정형의 표기화합물 205 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00316

공정 2
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-벤질옥시카르보닐아민-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 205 ㎎을 메탄올 10 ㎖에 용해하고 10% 팔라듐/탄소 30 ㎎을 가하여 수소분위기하 40℃에서 40분 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 증류하여 무색 무정형의 표기화합물 150 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00317

공정 3
1-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 69 ㎎을 건조테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하여 빙수로 냉각했다. 이 용액에 내온 5℃로 트리포스겐 45 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 162 ㎎을 10분에 걸쳐 가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 이 액에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 150 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 5 ㎖를 가하고, 다시 1시간 교반하였다. 이 반응액에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 정제하여 무색 결정의 표기화합물 190 ㎎을 얻었다. 수율 83%
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Figure 112004060277167-pct00318

공정 4
3-[3-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 190 ㎎을 메탄올 10 ㎖와 테트라히드로푸란 10 ㎖의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 210 ㎎의 수용액 10 ㎖를 가하여 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가해 약산성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정제하여 표기화합물 140 ㎎을 얻었다. 수율 78%
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Figure 112004060277167-pct00319

실시예 102
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-에틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-에틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 93의 공정 1에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 현탁하고, 2-에틸-n-부탄산클로라이드 144 ㎎ 및 피리딘 87 ㎕를 가하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖를 가하여 분액하고, 유기층을 1N 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 666 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 111999005935518-pct00320
Figure 112004060277167-pct00321

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-에틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-에틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 510 ㎎을 메탄올 24 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 175 ㎎을 물 12㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 12 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가해 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘에서 건조하고, 용매를 감압 증류하고 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 339 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00322

실시예 103
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-메틸펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-메틸펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 93의 공정 1에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 현탁하고, 2-에틸-n-펜탄산클로라이드 144 ㎎ 및 피리딘 87 ㎕를 가하고 3시간 가열 환류하였다. 반응액에 물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖를 가하여 분액하고 유기층을 1N 염산으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 569 ㎎을 얻었다. 수율 95.7%
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Figure 112004060277167-pct00323

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-메틸펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-메틸펜타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 560 ㎎을 메탄올 26 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 192 ㎎을 물 13㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 13 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가해 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하고 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 319 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00324

실시예 104
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 93의 공정 1에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 현탁하여 2-티에닐카르복실산클로라이드 157 ㎎ 및 피리딘 87 ㎕를 가하고 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖를 가하여 분액하고, 유기층을 1N 염산으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 표기화합물 553 ㎎을 얻었다. 수율 91.3%
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Figure 112004060277167-pct00325

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 495 ㎎을 메탄올 24 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 166 ㎎을 물 12㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 12 ㎖를 가하여 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가해 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 289 ㎎을 얻었다.
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융점 : 219∼222℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
2.35(3H, s), 2.39(3H, s), 3.89(1H, dd), 4.36(1H, t), 4.63∼4.73(1H, m),
5.15(1H, d), 5.40(1H, d), 6.73(1H, brs), 6.81∼6.89(2H, m),
7.10∼7.19(2H, m), 7.31∼7.37(4H, m), 7.45∼7.56(3H, m), 7.65(1H, dd),
7.94(1H, d), 8.03(1H, s), 9.06(1H, s), 12.84(1H, brs),
MS(FAS)m/z : 597(MH+)
실시예 105
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 1,2-디클로로에탄 40 ㎖에 용해하고, 피콜린산클로라이드염산염 1.41 g 및 피리딘 1.28 ㎖를 가하고, 1시간 30분 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트 150 ㎖에 용해하고, 물, 포화중조수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 잔사에 디에틸에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 1.75 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00326

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.74 g을 톨루엔 24 ㎖에 현탁하고 2-브로모-2'-메틸아세토페논 1.12 g, 1N 수산화나트륨 수용액 12 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=9 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.25 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00327

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 10 ㎖에 현탁하고, 50℃로 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하여 디에틸에테르로 세정한 후, 포화중조수를 가해 알칼리성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 886 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00328

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 310 ㎎을 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해하여 빙냉하에서 트리포스겐 187 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 161 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가했다. 다시, 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 730 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 23 ㎖를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=10 : 1)으로 정제하여 표기화합물 483 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00329

공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-피리딜카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 466 ㎎을 메탄올 22 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 158 ㎎을 물 11 ㎎에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 11 ㎖를 가하여 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물 50 ㎖에 용해하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가해 산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하고 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 203 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00330

실시예 106
2-메틸-5-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트 223 ㎎을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해하여 빙냉하에서 트리포스겐 135 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 116 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가하고, 같은 온도로 10분간 교반했다. 다시 실시예 100의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 20 ㎖를 적하하고 같은 온도에서 30분간 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=10 : 1)으로 정제하여 표기화합물 271 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00331

공정 2
2-메틸-5-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐페닐-4-메틸페닐)우레아 259 ㎎을 메탄올 14 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 91 ㎎을 물 7 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 7 ㎖를 가하여 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 디이소프로필에테르와 n-헥산의 혼합용매를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 180 ㎎을 얻었다. 수율 73.4%
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Figure 112004060277167-pct00332

실시예 107
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 메탄올 20 ㎖에 현탁하고, 1-브로모-3-메틸-2-부텐 1.18 g 및 탄산칼륨 997 ㎎을 가해 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 100 ㎖을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 1.85 g을 얻었다. 수율 71.4%
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Figure 112004060277167-pct00333

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 965 ㎎을 톨루엔 14 ㎖에 현탁하고, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 686 ㎎, 1N 수산화나트륨 수용액 7 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 가해 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=10 : 1)로 정제하여 표기화합물 782 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00334

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 780 ㎎을 4N 염산-디옥산 10 ㎖에 현탁하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하여 디에틸에테르로 세정한 후, 포화중조수를 가해 알칼리성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 493 ㎎을 얻었다. 수율 79.4%
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Figure 112004060277167-pct00335

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 221 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 134 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 115 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가하고, 다시 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 477 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 20 ㎖를 적하하고, 같은 온도에서 30분간 교반하고, 실온으로 돌려 하룻밤 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=10 : 1)으로 정제하여 표기화합물 316 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00336

공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3-메틸-2-부테닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 310 ㎎을 메탄올 16 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 112 ㎎을 물 8 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 8 ㎖를 가하고, 50분간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물 150 ㎖에 용해하여 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하여 잔사에 디이소프로필과 n-헥산의 혼합액을 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 230 ㎎을 얻었다. 수율 78.3%
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융점 : 129∼131℃
1H-NMR(CDCℓ3)δ:
1.68(3H, s), 1.71(3H, s), 2.29(3H, s), 2.50(3H, s), 3.36(1H, t),
3.55∼3.60(3H, m), 4.69∼4.76(2H, m), 5.11(1H, brs), 5.40(1H, d),
6.93∼6.97(2H, m), 7.05(1H, d), 7.26∼7.46(5H, m), 7.57(1H, d),
7.66(1H, d),7.73(1H, s), 8.22(1H, s), 8.38(1H, d), 10.96(1H, br)
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MS(FAB)m/z : 555(MH)+
실시예 108
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소바레릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소바레릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
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실시예 93의 공정 1에서 얻은 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 400 ㎎을 1,2-디클로로에탄 10 ㎖에 현탁하여 이소바레릴산클로라이드 104 ㎕ 및 피리딘 70 ㎕를 가하고, 1시간 30분 가열 환류하였다. 반응액에 물 및 메틸렌클로라이드를 가하여 분액하고 유기층을 1N 염산, 포화중조수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 296 ㎎을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00337

공정 2
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소바레릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-이소바레릴-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 296 ㎎을 메탄올 14 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 62 ㎎을 물 7㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 7 ㎖를 가하여 45분간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 1N 염산을 가한 후, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하고, 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 160 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00338

실시예 109
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 1,2-디클로로에탄 40 ㎖에 현탁하여 3,3-디메틸부탄산클로라이드 1.07 g 및 피리딘 627 ㎎을 가하고 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 물 100 ㎖를 가하여 분액하고, 유기층을 포화중조수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 표기화합물 2.53 g을 얻었다. 수율 90.1%
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Figure 112004060277167-pct00339

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.52 g을 톨루엔 36 ㎖에 현탁하고, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 1.65 g, 1N 수산화나트륨 수용액 18 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 40 ㎎을 순차적으로 가하고, 실온에서 1시간 30분 교반했다. 반응액에 메틸렌클로라이드 100 ㎖를 가하여 분액하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=30 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.47 g을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00340
Figure 112004060277167-pct00341

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 10 ㎖에 현탁하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 알칼리성으로 하여 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 741 ㎎을 얻었다. 수율 91.6%
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Figure 112004060277167-pct00342

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 236 ㎎을 테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 140 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 120 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가하고, 다시 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 536 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 10 ㎖를 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하고, 실온으로 돌려 2시간 교반했다. 이 반응액을 물 400 ㎖에 붓고 메틸렌클로라이드 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)으로 정제하여 표기화합물 479 ㎎을 얻었다.
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1H-NMR(CDCℓ3)δ:
0.97(9H, s), 1.35(3H, t), 2.05(1H, d), 2.17(1H, d), 2.38(3H, s),
2.48(3H, s), 3.85(1H, dd), 4.32(2H, q), 4.63(1H, t), 4.71(1H, d),
4.84∼4.91(1H, m), 5.32(1H, d), 6.31(1H, d), 7.04(1H, s), 7.13(2H, s),
7.21∼7.28(3H, m), 7.37∼7.43(2H, m), 7.58∼7.71(3H, m), 7.89(1H, t)
공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 442 ㎎을 메탄올 20 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 151 ㎎을 물 10 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 10 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 용매를 감압 증류하여 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 무색 분말의 표기화합물 324 ㎎을 얻었다. 수율 77.1%
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1H-NMR(CDCℓ3)δ:
0.98(9H, s), 2.04(1H, d), 2.10(1H, d), 2.39(3H, s), 2.51(3H, s),
3.92(1H, dd), 4.65∼4.80(3H, m), 5.29(1H, d), 7.05(1H, s), 7.16(2H, s),
7.26∼7.36(4H, m), 7.47(1H, t), 7.57(1H, d), 7.70∼7.72(2H, m),
8.21(1H, brs), 8.32(1H, d)
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10.00(1H, br)
MS(FAB)m/z : 607(M+Na)+
실시예 110
2-클로로-5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐-4-클로로페닐)우레아의 제조
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5-아미노-2-클로로벤조산메틸 223 ㎎을 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해하고 빙냉하에서 트리포스겐 135 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 116 ㎕를 3분 간격으로 5회 가하고, 같은 온도로 10분간 교반했다. 이 액에 실시예 100의 공정 2에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500 ㎎의 테트라히드로푸란 10 ㎖용액을 빙냉하에서 적하하고, 같은 온도로 30분간 교반했다. 반응액을 물 400 ㎖에 붓고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 1N 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)으로 정제하여 표기화합물 756 ㎎을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00343

공정 2
2-클로로-5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐-4-클로로페닐)우레아 691 ㎎을 메탄올 30 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 234 ㎎을 물 15 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 15 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 437 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00344

실시예 111
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 1,2-디클로로에탄 40 ㎖에 현탁하고, 아세틸클로라이드 0.56 ㎖ 및 피리딘 0.64 ㎖를 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 물 100 ㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 1.33 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00345

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.30 g을 톨루엔 18 ㎖에 현탁하고, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 1.00 g, 1N 수산화나트륨 수용액 9 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 차례로 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 1.45 g을 얻었다. 수율 79.7%
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Figure 112004060277167-pct00346

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 현탁하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 포화중조수를 가해 알칼리성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 820 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00347

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 386 ㎎을 테트라히드로푸란 60 ㎖에 용해하여 빙냉하에서 트리포스겐 233 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 201 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가하고 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 777 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 18 ㎖를 가하고, 실온으로 4시간 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화중조수로 순차 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 670 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00348

공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-아세틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 670 ㎎을 메탄올 32 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 253 ㎎을 물 16 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 16 ㎖를 가해 45분간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물 150 ㎖에 용해하고 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 370 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00349

실시예 112
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 1,2-디클로로에탄 40 ㎖에 현탁하고, 3,3-디메틸아크릴산클로라이드 941 ㎎ 및 피리딘 626 ㎎를 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉하고, 물 100 ㎖를 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 1.62 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00350

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.54 g을 톨루엔 22 ㎖에 현탁하고 2-브로모-2'-메틸아세토페논 1.05 g, 1N 수산화나트륨 수용액 11 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 25 ㎎을 순차적으로 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화중조수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=10 : 1)로 정제하여 표기화합물 2.26 g을 얻었다.수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00351

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 현탁하고 50℃로 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 포화중조수를 가해 알칼리성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 694 ㎎을 얻었다. 수율 86.5%
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Figure 112004060277167-pct00352

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 290 ㎎을 테트라히드로푸란 60 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 175 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 151 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가하고, 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 647 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 5 ㎖를 가하고, 실온으로 한후, 2시간 30분 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 가해 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 포화중조수로 순차 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=5 : 1)로 정제하여 표기화합물 373 ㎎을 얻었다.
공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3-메틸-2-부테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 340 ㎎을 메탄올 16 ㎖에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 120 ㎎을 물 8 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 8 ㎖를 가해 50분간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물 150 ㎖에 용해하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 223 ㎎을 얻었다. 수율 68.8%
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Figure 112004060277167-pct00353

실시예 113
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 1,2-디클로로에탄 40 ㎖에 현탁하고, 2-푸란카르복실산클로라이드 1.05 g 및 피리딘 626 ㎎를 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 물 100 ㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화중조수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 2.15 g을 얻었다. 수율 77.4%
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Figure 112004060277167-pct00355

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.50 g을 톨루엔 20 ㎖에 현탁하고, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 995 ㎎을, 1N 수산화나트륨 수용액 10 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화중조수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=20 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.55 g을 얻었다. 수율 76.9%
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Figure 112004060277167-pct00356

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 현탁하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물에 용해하고 디에틸에테르로 세정한 후, 포화중조수를 가해 알칼리성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 875 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00357

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 373 ㎎을 테트라히드로푸란 60 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 225 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 194 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가하고, 다시 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 856 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 15 ㎖를 가하고 실온으로 하룻밤 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 가해 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=10 : 1)로 정제하여 표기화합물 447 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00358

공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(푸란-2-일카르보닐)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 429 ㎎을 메탄올 22 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 148 ㎎을 물 11 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 11 ㎖를 가해 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물 150 ㎖에 용해하고 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 237 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00359

실시예 114
3-[3-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
60% 수소화나트륨 320 ㎎을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 현탁하고, 빙냉하 실시예 89의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 이 액에 브로모메틸(푸란-2-일)케톤 1.89 g을 적하하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물에 물 100 ㎖ 및 에틸아세테이트 100 ㎖를 가하여 수층과 유기층으로 분액하였다. 수층에 1N 염산을 가해 산성으로 하고, 에틸아세테이트로 추출하고 앞의 유기층과 합하였다. 이렇게 합쳐진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=10 : 1)로 정제하여 표기화합물 550 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00525

공정 2
1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g 에탄올 10 ㎖에 현탁하고, 농염산 2 ㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 에틸아세테이트 100 ㎖에 용해하고 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 373 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00361

공정 3
1-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 171 ㎎을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 104 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 90 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가하고 1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 362 ㎎을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 현탁한 현탁액을 가하고, 실온으로 하고, 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 에틸아세테이트=9 : 1)로 정제하여 표기화합물 192 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00362

공정 4
3-[3-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 187 ㎎을 메탄올 8.8 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 68.3 ㎎을 물 4.4 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 4.4 ㎖를 가하고, 1시간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물 50 ㎖에 용해하고 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가하여 산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 110 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00363

실시예 115
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 1,2-디클로로에탄 20 ㎖에 현탁하고, 시클로헥실카르보닐클로라이드 1.21 g 및 피리딘 652 ㎎을 가해 1시간 30분 가열 환류하였다. 반응액에 물 100 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 잔사에 n-헥산을 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 2.04 g을 얻었다. 수율 74.2%
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Figure 112004060277167-pct00364

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 톨루엔 28 ㎖에 현탁하고 2-브로모-2'-메틸아세토페논 1.28 g, 1N 수산화나트륨 수용액 14 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 했다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 2.15 g을 얻었다. 수율 80.7%
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1H-NMR(CDCℓ3)δ:
0.94∼1.81(10H, m), 1.40(9H, s), 2.13∼2.17(1H, m), 2.39(3H, s),
2.51(3H, s), 3.79(1H, dd), 4.48(1H, t), 4.52∼4.61(1H, m), 4.81(1H, d),
5.27(1H, d), 5.48(1H, d), 7.07∼7.34(5H, m), 7.44(1H, t), 7.76(1H, d)
공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.00 g을 4N 염산-디옥산 10 ㎖에 용해하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 메틸렌클로라이드 100 ㎖에 용해하여 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하고, 잔사에 n-헥산과 디이소프로필에테르의 혼합용매를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 700 ㎎을 얻었다. 수율 86.2%
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Figure 112004060277167-pct00365

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 252 ㎎을 테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 152 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 132 ㎕를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가했다. 다시, 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 600 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 20 ㎖를 가하고, 실온으로 하고, 2시간 교반했다. 이 반응액을 감압 농축하여 잔류물에 물 50 ㎖를 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 500 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00366

공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실카르보닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 메탄올 24 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 168 ㎎을 물 12 ㎖에 용해한 수용액 및 테트라히드로푸란 12 ㎖를 가하고, 30분간 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물 50 ㎖에 용해하고 디에틸에테르로 세정한 후, 1N 염산을 가해 산성으로 하고 메틸렌클로라이드 50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하고 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 240 ㎎을 얻었다.
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융점 : 183∼185℃
1H-NMR(CDCℓ3)δ :
0.97∼1.79(10H, m), 2.10∼2.30(1H, m), 2.41(3H, s), 2.48(3H, s),
2.59(1H, t), 3.77(1H, dd), 4.53(1H, t), 4.77∼4.87(1H, m), 4.92(1H, d),
5.23(1H, d), 6.67(1H, d), 7.10(1H, s), 7.16(2H, s), 7.24∼7.35(3H, m),
7.42∼7.47(1H, m), 7.59(1H, d), 7.77(2H, t), 7.88(1H, s), 8.71(1H, s)
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MS(FAB)m/z : 597(MH+)
실시예 116
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 10의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.05 g을 톨루엔 14 ㎖에 용해하고, 2-브로모-2'-메틸아세토페논 723 ㎎, 1N 수산화나트륨 수용액 7 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액을 분액하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=5 : 1)로 정제하여 표기화합물 557 ㎎을 얻었다.
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1H-NMR(CDCℓ3)δ:
1.40(9H, s), 1.63∼2.05(6H, m), 2.26(3H, s), 2.50∼2.52(3H, s),
3.13∼3.26(1H, m), 3.63∼3.75(1H, m), 3.73∼3.96(1H, m),
4.47∼4.56(1H, m), 4.63(1H, dd), 5.23(1H, t), 5.54(1H, d),
5.61∼5.90(2H, m), 6.91(1H, s), 6.93∼7.13(2H, m), 7.23∼7.29(2H, m),
7.37∼7.43(1H, m), 7.68∼7.71(1H, m)
공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.30 g을 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 0.10 g을 가하여 수소분위기하에서 2시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고 용매를 감압 증류하여 표기화합물 0.29 g을 얻었다. 수율 96%.
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Figure 112004060277167-pct00367

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.28 g을 4N 염산-디옥산 5 ㎖에 용해하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 0.22 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00368

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 100 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하여 빙냉하고, 내온 5℃에서 트리포스겐 65 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 220 ㎎를 5분 간격으로 가하고, 실온으로 10분간 교반했다. 이 액에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 820 ㎎의 테트라히드로푸란 5 ㎖를 가하고 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가해 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 정제하여 무색 무정형의 표기화합물 265 ㎎을 얻었다. 수율 81%
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Figure 112004060277167-pct00369

공정 5
3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 0.26 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖와 에탄올 5 ㎖의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 0.18 g의 수용액 5 ㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 용매를 감압 증류하여 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 황백색 분말의 표기화합물 0.20 g을 얻었다. 수율 82%
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Figure 112004060277167-pct00370

실시예 117
5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]-2-메틸벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 7에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.0 g을 1,2-디클로로에탄 20 ㎖에 현탁하고, 2-티오펜카르복실산클로라이드 1.11 g 및 피리딘 0.60 g을 가하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 방냉하고 물을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화중조수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 담황색 결정의 표기화합물 1.30 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00371

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.80 g에 2-브로모-2'-메틸아세토페논 0.51 g, 1N 수산화나트륨 20 ㎖, 톨루엔 20 ㎖ 및 테트라 n-부틸암모늄브로마이드 20 ㎎을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 유기층과 수층으로 분액하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 앞의 유기층과 합쳤다. 합친 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 무색 무정형의 표기화합물 1.02 g을 얻었다. 수율 96%
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Figure 112004060277167-pct00372

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 용해하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류하여 엷은 황색 결정의 표기화합물 0.81 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00373

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
2-메틸-5-아미노벤조산에틸 0.37 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하여 빙냉하고, 내온 5℃로 트리포스겐 0.22 g을 가하고, 이어서 트리에틸아민 0.95 g을 10분에 걸쳐 가하고 실온에서 10분간 교반했다. 다시, 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.81 g의 테트라히드로푸란 용액 10 ㎖를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 이 반응액에 물을 가해 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=50 : 1)로 정제하여 담황색 무정형의 표기화합물 1.17 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00374

공정 5
5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]-2-메틸벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아 0.70 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖와 메탄올 10 ㎖의 혼합용매에 용해하고 수산화리튬 1수화물 0.23 g의 수용액 10 ㎖를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제하여 백색 결정의 표기화합물 224 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00375

실시예 118
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 10의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500 ㎎을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 100 ㎎을 가하여 수소분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고 여액을 감압 증류하여 표기화합물 450 ㎎을 얻었다. 수율 90%.
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Figure 112004060277167-pct00376

공정 2
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
60% 수소화나트륨 53 ㎎을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 현탁하고 빙냉하에서 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 410 ㎎을 가하고, 실온으로 하고, 30분 교반하였다. 이어서 빙냉하 브로모메틸-tert-부틸케톤 217 ㎎을 가하고, 실온으로 하고, 30분간 교반했다. 반응액에 빙수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 표기화합물 517 ㎎을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00377

공정 3
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 517 ㎎의 에탄올 20 ㎖ 용액에 4N 염산-디옥산 7 ㎖를 가해 50℃로 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=20 :1)로 정제하여 표기화합물 400 ㎎을 얻었다. 수율 98%
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Figure 112004060277167-pct00378

공정 4
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 182 ㎎의 건조한 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액에 빙냉하에서 트리포스겐 122 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 98 ㎕를 5회에 걸쳐 가하고(합계 490 ㎕), 실온에서 5분간 교반했다. 이 액에 빙냉하에서 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 393 ㎎의 건조한 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액을 가하고 실온으로 하고, 30분간 교반했다. 반응액에 빙수를 가해 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 잔류물에 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(n-헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)을 가하여 결정화하고, 여과하여 표기화합물 380 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00379

공정 5
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 370 mg을 메탄올 5 ㎖에 현탁하고, 수산화리튬 1수화물 142 ㎎을 물 5 ㎖에 용해한 수용액을 가해 50℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 여과하고 여액에 1N 염산을 가해 산성으로 하고 메탄올을 증류했다. 이 액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 이소프로필알코올에서 재결정하여 표기화합물 300 ㎎을 얻었다. 수율 83%
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Figure 112004060277167-pct00380

실시예 119
3-[3-[1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정1
1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 89의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하여 아르곤 분위기하 60% 수소화나트륨 0.16 g을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 이어서 5-메틸-2-브로모아세틸푸란 1.23 g을 테트라히드로푸란 1 ㎖에 용해한 용액을 가하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=3 : 1)로 정제하여 표기화합물 0.89 g을 얻었다.
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1H-NMR(CDCℓ3)δ:
1.03(9H, s), 1.39(9H, s), 2.36(3H, s), 2.43(3H, s), 3.87∼3.94(1H, m),
4.19∼4.36(2H, m), 4.51∼4,55(1H, m), 5.50∼5.60(2H, m),
6.23∼6.24(1H, m), 7.10∼7.29(4H, m)
공정 2
1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.89 g을 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖에 용해하고 40∼50℃로 20분 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 중화하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 갈색 무정형의 표기화합물 0.71 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00381

공정 3
1-[1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 0.33 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하여 빙냉하고 내온 8℃에서 트리포스겐 0.21 g을 가하고, 이어서 트리에틸아민 0.72 g을 15분에 걸쳐 가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 다시, 1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.71 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖용액을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)로 정제하여 담갈색 결정의 표기화합물 0.82 g을 얻었다. 수율 78%
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Figure 112004060277167-pct00382

공정 4
3-[3-[1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(5-메틸푸란-2-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-피바로일-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 0.80 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖와 메탄올 10 ㎖의 혼합용매에 용해하고 수산화리튬 1수화물 0.29 g의 수용액 10 ㎖를 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가해 약산성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하여 담황색 결정의 표기화합물 442 ㎎을 얻었다.
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융점 : 224∼226℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
0.95(9H, s), 2.38(3H, s), 2.40(3H, s), 3.60∼3.67(1H, m),
4.20∼4.29(1H, m), 4.47∼4.51(1H, m), 4.65(1H, d), 5.37(1H, d),
6.42∼6.43(1H, m), 6.70(1H, brd), 7.20∼7.58(7H, m), 7.96(1H, s),
9.04(1H, brs)
실시예 120
5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]-2-메틸벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
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2-메틸-5-아미노벤조산메틸 0.30 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하여 빙냉하고, 내온 5℃에서 트리포스겐 0.20 g을 가하고, 이어서 트리에틸아민 0.77 g을 10분에 걸쳐 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 다시, 실시예 109의 공정 3에서 얻은 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.64 g의 테트라히드로푸란 10 ㎖용액을 가하고, 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가해 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=3 : 2)로 정제하여 무색 분말의 표기화합물 0.94 g을 얻었다. 수율 100%
1H-NMR(CDCℓ3)δ:
0.96(9H, s), 1.57(9H, s), 2.03(1H, d), 2.14(1H, d), 2.38(3H, s),
2.49(3H, s), 2.50(3H, s), 3.83∼3.89(4H, m), 4.54∼4.88(3H, m),
5.31(1H, d), 5.98(1H, brd), 6.82∼7.86(11H, m)
공정 2
5-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]-2-메틸벤조산의 제조
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-메톡시카르보닐페닐-4-메틸페닐)우레아 0.94 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고 수산화리튬 1수화물 0.32 g의 수용액 10 ㎖을 가해 외온 40∼50℃로 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가하여 약산성으로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제하여 무색 분말의 표기화합물 0.56 g을 얻었다. 수율 61%
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Figure 112004060277167-pct00383

실시예 121
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
참고예 10의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 참고예 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00384

공정 2
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 118의 공정 1에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00385

공정 3
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 118의 공정 2에서 얻은 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00386

공정 4
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 118의 공정 3에서 얻은 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00387

공정 5
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 118의 공정 4에서 얻은 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00388

공정 6
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 118의 공정 5에서 얻은 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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융점 : 250∼252℃ (분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.05∼2.08(19H, m), 3.16∼3.49(3H, m), 4.33∼4.40(1H, m), 4.39(1H, d),
5.12(1H, d), 6.62(1H, d), 6.98∼7.14(2H, m), 7.23∼7.36(3H, m),
7.44∼7.52(2H, m), 7.99(1H, brs), 9.06(1H, brs), 11.50(1H, br)
IR(KBr) cm-1 : 3360, 1721, 1686, 1655
MS(FAB)m/z : 521(MH+)
실시예 89∼121에서 얻어진 화합물의 구조를 표13∼17로 나타낸다.
Figure 111999005935518-pct00389
Figure 111999005935518-pct00390
Figure 111999005935518-pct00391
Figure 111999005935518-pct00392
Figure 112004060277167-pct00393
실시예 122
3-[3-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.40 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해하고, 내온 5℃로 냉각했다. 아르곤 기류하 60% 수소화나트륨 0.29 g을 가하여 내온 5℃에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1:2)에 걸어 표기화합물 2.25 g을 얻었다. 수율71.3%
Figure 112004060277167-pct00394

공정 2
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 4N 염산-디옥산 20 ㎖에 용해하고 60℃에서 30분간 가열교반했다. 용매를 감압 농축한 후, 잔류물에 메틸렌클로라이드와 포화중조수를 가해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(메탄올 : 클로로포름=1 : 20)에 걸어 표기화합물 1.36 g을 무정형으로 얻었다. 수율 84.1%
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Figure 112004060277167-pct00395

공정 3
1-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 0.54 g을 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해하여 내온 5∼8℃로 냉각했다. 트리포스겐 0.35 g을 반응액에 가해 5분간 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 1.20 g을 15분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.26 g의 테트라히드로푸란 용액 15 ㎖에 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 가해 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 석출한 결정을 에테르로 여과하여 표기화합물 1.46 g을 얻었다. 수율 79.8%
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Figure 112004060277167-pct00396

공정 4
3-[3-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아 1.3 g을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 현탁하고 수산화리튬 0.44 g의 수용액 15 ㎖을 반응액에 가해 40∼50℃로 6시간 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후, 1N 염산과 클로로포름을 가해 석출한 결정을 여과하였다. 이 결정을 클로로포름 : 메탄올=10 : 1로 세정하고 흡인여과하여 표기화합물을 102 ㎎얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00397
MS(FAB) m/z : 589(MH+)
IR(KBr) cm-1 : 3354, 1672, 1649, 1593, 1541, 1508, 1417, 1244
실시예 123
3-[3-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.00 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해하여 내온 5℃로 냉각했다. 아르곤 기류하 60% 수소화나트륨 0.28 g을 가하여 내온 5℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, 2-브로모아세틸티오펜 1.42 g을 가하고, 내온 5℃로 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1:2)에 걸어 표기화합물 1.49 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00398

공정 2
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.30 g을 4N 염산-디옥산 15 ㎖에 용해하고 60℃로 30분간 가열교반했다. 용매를 감압 농축한 후, 잔류물에 메틸렌클로라이드와 포화중조수를 가해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(메탄올 : 클로로포름=1 : 20)에 걸어 표기화합물 0.99 g을 얻었다. 수율94.3%
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Figure 112004060277167-pct00399

공정 3
1-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 0.48 g을 테트라히드로푸란 25 ㎖에 용해하여 내온 5∼8℃로 냉각했다. 트리포스겐 0.32 g을 반응액에 가해 5분간 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 1.08 g을 15분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 1-(2-테노일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.99 g의 테트라히드로푸란 용액 15 ㎖을 반응액에 가해 1시간 교반하였다. 이 반응액에 물과 클로로포름을 가해 추출하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 석출한 결정에 메틸렌클로라이드 : 에테르= 1 : 1의 혼합용매를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 1.07 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00400

공정 4
3-[3-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아 0.70 g을 테트라히드로푸란 19 ㎖에 현탁하고 수산화리튬 0.26 g의 수용액 15 ㎖ 및 메탄올 7㎖를 반응액에 가해 40∼50℃로 1시간 교반하였다. 용매를 감압 농축한 후, 1N 염산과 클로로포름을 가해 추출하였다. 유기층을 감압 증류하여 석출한 분말에 메틸렌클로라이드 : 에테르= 1 : 1의 혼합용매를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 0.61 g을 얻었다. 수율 92.4%
Figure 112004060277167-pct00401

실시예 124
3-[3-[1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.75 g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해하여 내온 5℃로 냉각했다. 아르곤 기류하 60% 수소화나트륨 0.28 g을 가하여 내온 5℃에서 30분간 교반하였다. 이어서 1-브로모아세틸피롤리딘 1.33 g을 가하여 내온 5℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1 : 2)에 걸어 표기화합물 1.25 g을 얻었다. 수율 54.5%
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Figure 112004060277167-pct00402

공정 2
1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.10 g을 4N 염산-디옥산 15 ㎖에 용해하고 60℃로 30분간 가열교반했다. 용매를 감압 농축한 후, 잔류물에 메틸렌클로라이드와 포화중조수를 가해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올 : 클로로포름=1 : 20)에 걸어 표기화합물 1.10 g을 얻었다. 수율 100%
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Figure 112004060277167-pct00403

공정 3
1-[1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 0.43 g을 테트라히드로푸란 25 ㎖에 용해하여 내온 5∼8℃로 냉각했다. 트리포스겐 0.28 g을 반응액에 가해 5분간 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 0.95 g을 15분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 0.87 g의 테트라히드로푸란 용액 15 ㎖를 반응액에 가해 1시간 교반하였다. 이 반응액에 물과 클로로포름을 가해 추출하였다. 이 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 석출한 결정에 에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 1.20 g을 얻었다. 수율 91.3%
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Figure 112004060277167-pct00404

공정 4
3-[3-[1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(피롤리딘-1-일카르보닐메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(4-에톡시카르보닐페닐)우레아 1.00 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 현탁하고 수산화리튬 0.37 g의 수용액 10 ㎖ 및 메탄올 20㎖를 반응액에 가해 40∼50℃로 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류한 후, 1N 염산과 클로로포름을 가해 추출하였다. 이 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 석출한 결정에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 0.81 g을 얻었다. 수율 85.1%
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Figure 112004060277167-pct00405

실시예 125
(R)-(-)-2-메틸-2-[3-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페녹시]프로피온산의 제조
공정 1
2-메틸-2-[3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노페녹시]프로피온산의 제조
3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노페놀 683 ㎎을 빙냉하 수산화나트륨 1.70 g을 포함하는 아세톤용액 20 ㎖에 현탁하고, 클로로포름 0.79 ㎖를 가하여 1시간 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액에 물, 클로로포름을 가하여 추출했다. 수층을 1N 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 담황색 유상물의 표기화합물 675 ㎎을 얻었다. 수율 70.2%
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Figure 112004060277167-pct00406

공정 2
벤질 2-메틸-2-[3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노페녹시]프로피오네이트의 제조
2-메틸-2-[3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노페녹시]프로피온산 675 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 벤질브로마이드 0.30 ㎖, 탄산칼륨 633 ㎎을 가하고, 내온 70℃에서 1시간 30분 가열 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화중조수, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 담황색 유상물의 표기화합물 882 ㎎을 얻었다. 수율 100%.
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Figure 112004060277167-pct00407

공정 3
벤질 2-메틸-2-(3-아미노페녹시)프로피오네이트의 제조
벤질 2-메틸-2-[3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노페녹시]프로피오네이트 882 ㎎을 4N 염산-디옥산 5.7 ㎖에 용해하고, 50℃에서 30분간 가열 교반했다. 용매를 감압 농축한 후, 잔류물에 메틸렌클로라이드와 포화중조수를 가해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 걸어 유상물의 표기화합물 270 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00408

공정 4
벤질 (R)-(-)-2-메틸-2-[3-[1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페녹시]프로피오네이트의 제조
벤질 2-메틸-2-(3-아미노페녹시)프로피오네이트 200 ㎎을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고 내온 5∼8℃로 냉각하였다. 트리포스겐 77 ㎎을 반응액에 가해 5분간 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 0.36 g를 2회로 나누어 5분간격으로 가했다. 실온에서 10분간 교반한 후, (R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 230 ㎎의 테트라히드로푸란 용액 5 ㎖를 반응액에 가하고, 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 가해 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 걸어 담황색 유상물의 표기화합물 310 ㎎을 얻었다. 수율 72.4%
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Figure 112004060277167-pct00409

공정 5
(R)-(-)-2-메틸-2-[3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페녹시]프로피온산의 제조
벤질 (R)-(-)-2-메틸-2-[3-[1-(1-tert-부틸카르보닐메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페녹시]프로피오네이트 210 ㎎을 에탄올 5 ㎖에 용해하고, 10%-팔라듐/탄소 21 ㎎을 가하여 수소분위기하의 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여 여액을 감압 농축했다. 잔사에 헥산을 가하여 여과하여 무정형의 표기화합물 170 ㎎을 얻었다. 수율 97.2%.
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Figure 112004060277167-pct00410

실시예 126
(-)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(-)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 7.98 g을 에탄올 100 ㎖에 용해하고, 가열 환류하 (+)-디벤조일 타르타르산 3.96 g을 가하고, 5분간 가열 환류한 후, 하루밤 방냉하고, 석출한 결정을 여과하여 (+)-디벤조일 타르타르산염을 얻었다. 융점 : 184∼185℃
얻어진 (+)-디벤조일 타르타르산염을 포화중조수에 현탁하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 무색 무정형의 표기화합물 2.23 g을 얻었다.
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광학순도 : 98%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α]D25(C=1.00, CH2Cl2) : -39.1°
공정 2
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
tert-부틸 3-아미노벤조에이트 1.09 g을 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고 빙냉하에서 트리포스겐 0.61 g을 가했다. 이어서 빙냉하 15분에 걸쳐 트리에틸아민 2.12 g을 적하하고 1시간 교반했다.
이 반응액에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조디아제핀 2.23 g의 테트라히드로푸란 20 ㎖용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 1N 염산을 가하여 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=1 : 1)로 정제하여 표기화합물 3.35 g을 무색 무정형으로 얻었다. 수율 100%
공정 3
(-)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
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1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 3.35 g을 트리플루오로아세트산 30 ㎖에 용해하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 헥산을 가하여 분쇄하고, 여과하여 무색분말의 표기화합물 3.04 g을 얻었다. 수율 99%
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광학순도 : 97.8%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
[α]D (C=1.017, CHCl3) : -59.6°
실시예 127
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 각종 염의 제조 공정
(1) (+)-페네틸아민염의 제조
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 300 ㎎을 메탄올 3 ㎖에 용해하고 (+)-α-페네틸아민 71 ㎎을 가하여 가열 환류한 후, 교반하 방냉하였다.
석출한 결정을 여과하여 감압하 건조하여 무색결정의 표기염 86 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00411

(2) 벤질아민염의 제조
유리체 100 ㎎을 아세토니트릴 1 ㎖에 녹이고 벤질아민 21 ㎎을 가하여 가열 환류했다. 교반하 방냉하고 석출한 결정을 여과하고 건조하여 무색결정의 벤질아민염 91 ㎎을 얻었다.
융점 : 161∼163℃
(3) 4-메틸벤질아민염의 제조
유리체 100 ㎎을 아세토니트릴 1 ㎖에 녹이고 4-메틸벤질아민 24 ㎎을 가하여 가열 환류했다. 방냉후 석출한 결정을 여과하고 건조하여 무색결정의 표기염 92 ㎎을 얻었다.
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융점 : 172∼174℃
실시예 128
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산·(-)-α-페네틸아민염의 제조
유리체 300 ㎎을 아세토니트릴 2 ㎖에 녹이고 가열하 (-)-α-페네틸아민 69 ㎎을 가하여 5분간 가열 환류했다. 이 액을 방냉하고 석출한 결정을 여과하고 건조하여 무색결정의 표기화합물 327 ㎎을 얻었다.
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융점 : 169∼171℃
실시예 129
(-)-3-[3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·(+)-α-페네틸아민염의 제조
유리체 10 ㎎을 아세토니트릴 1 ㎖에 녹이고 가열하 (+)-α-페네틸아민을 가하여 실온에서 교반했다. 석출한 결정을 여과하고 건조하여 무색결정의 표기화합물 8.7 ㎎을 얻었다.
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융점 : 178∼181℃
실시예 130
(+)-3-[3-[1-(2-테노일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산·(+)-α-페네틸아민염의 제조
유리체 10 ㎎을 아세토니트릴 1 ㎖에 녹이고 (+)-α-페네틸아민 2 ㎎을 가하여 실온에서 교반했다. 석출한 결정을 여과하고 건조하여 무색결정의 표기화합물 8.0 ㎎을 얻었다.
융점 : 156∼160℃
실시예 131
3-[3-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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아르곤 분위기하 60% 수소화나트륨 222 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 30 ㎖현탁액 중에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 2-브로모-(N-메틸-N-페닐)아세토아미도 951 ㎎을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 빙수 50㎖을 가하여 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 1.13 g을 얻었다. 수율 80.2%
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Figure 112004060277167-pct00412

공정 2
1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.13 g을 에탄올 20 ㎖에 용해하고 4N 염산-디옥산 10 ㎖을 가하여 50℃로 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화중조수를 가해 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 표기화합물 907 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00413

공정 3
1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
에틸 3-아미노벤조에이트 406 ㎎을 건조테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 빙냉하에서 트리포스겐 243 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민 0.21 ㎖를 3분 간격으로 5회에 걸쳐 가한 후, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 이 액에 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 907 ㎎의 건조테트라히드로푸란 용액 20 ㎖를 가하고 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축하고 물 50 ㎖를 가해 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 농축하여 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 3)으로 정제하고 다시, 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고, 여과하여 표기화합물 1.10 g을 얻었다. 수율 82.5%
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Figure 112004060277167-pct00414

공정 4
3-[3-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 1.0 g을 메탄올 50 ㎖와 테트라히드로푸란 25 ㎖의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 350 ㎎의 수용액 25 ㎖을 가하고, 30분 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 1N 염산을 가해 산성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 농축하고 잔사에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 904 ㎎을 얻었다. 수율 95.0%
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Figure 112004060277167-pct00415

실시예 132
3-[3-[1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 톨루엔 25 ㎖에 현탁하고 N-tert-부틸-2-브로모아세토아미드 1.14 g, 1N 수산화나트륨용액 15 ㎖, 테트라n-부틸암모늄브로마이드 90 ㎎을 순차적으로 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물, 에틸아세테이트를 가하여 분액하고 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사에 에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 표기화합물 1.09 g을 얻었다. 수율 83.0%
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Figure 112004060277167-pct00416

공정 2
1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 131의 공정 2에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00417

공정 3
1-[1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00418

공정 4
3-[3-[1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 131의 공정 4에서의 1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(N-tert-부틸)카르바모일메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00419

실시예 133
3-[3-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 131의 공정 1에서, 2-브로모-(N-메틸-N-페닐)아세토아미도 대신에 3-브로모아세틸-2,5-디메틸티오펜을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00420

공정 2
1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 131의 공정 2에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00421

공정 3
1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 또한 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸 3-아미노벤조에이트를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00422

공정 4
3-[3-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 450 ㎎의 메틸렌클로라이드 10 ㎖용액 중에 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 가하고 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 에탄올을 가하여 결정을 여과하여 표기화합물 202 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00423

실시예 134
2-메톡시-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 또한, 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 5-아미노-2-메톡시벤조산메틸을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00424

공정 2
2-메톡시-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 131의 공정 4에서의 1-[1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-에톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00425

실시예 135
3-[3-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 109의 공정 2에서의 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 2-브로모아세틸티오펜을 사용하고, 동일하게 조작하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00426

공정 2
1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 131의 공정 2에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00427

공정 3
1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 126의 공정 2에서의 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00428

공정 4
3-[3-(1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00429

실시예 136
2-메틸-5-[3-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
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실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀대신에 1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 또한 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00430

공정 2
2-메틸-5-[3-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00431

실시예 137
2-메틸-5-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.0 g을 1,2-시클로에탄 20 ㎖에 현탁하고, 2,2-디메틸부탄산클로라이드 538 ㎎ 및 피리딘 0.33 ㎖를 가하고 2시간 가열 환류하였다. 반응액에 메틸렌클로라이드를 가하여 희석하고 물, 포화중조수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류하여 얻어진 결정을 에테르로 세정하여 표기화합물 1.20 g을 얻었다. 수율 89.8%
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Figure 112004060277167-pct00432

공정 2
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 2에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00433

공정 3
1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 1의 공정 3에서의 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00434

공정 4
1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐]우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00435

공정 5
2-메틸-5-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(2,2-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00436

실시예 138
3-[3-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 109에서의 2-브로모-2'-메틸아세토페논 대신에 3-브로모아세틸-2,5-디메틸아세틸페논을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00437

공정 2
1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 131의 공정 2에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00438

공정 3
1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 126의 공정 2에서의 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(2-테노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00439

공정 4
3-[3-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-(3,3디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00440

실시예 139
2-메틸-5-[3-(1-tert-부틸시카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 95의 공정 3에 있어서 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00441

공정 2
2-메틸-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00442

실시예 140
(+)-3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(±)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 10.0 g을 에틸아세테이트 150 ㎖에 용해하고 (+)-디벤조일-D-타르타르산·1수화물 8.92 g의 에틸아세테이트 100 ㎖용액을 가하여 실온에서 하루밤 교반했다. 석출한 결정을 여과하고 포화중조수를 가하여 클로로포름용액으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여 미황색 무정형의 표기화합물 4.44 g을 얻었다.
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광학순도 : 98%ee(Mosher법)
[α]D27(C=1.03, CHCl3) : +75.5°
공정 2
(+)-1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
벤질 이소프탈레이트 5.38 g의 무수 디옥산 50 ㎖용액에 디페닐포스포릴아미드 6.60 g 및 트리에틸아민 3.75 g을 가하고 내온 60℃에서 30분 교반하고, 이어서 내온 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.0 g의 무수 디옥산 50 ㎖용액을 가하여 실온에서 15분 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 클로로포름 200 ㎖을 가하여 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(실리카겔NH-DM1020(富士시리시아社제), n-헥산 : 에틸아세테이트=2 : 1)로 정제하여 표기화합물 4.08 g을 얻었다. 수율 85.2%
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Figure 112004060277167-pct00443

공정 3
(+)-3-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
(+)-1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 4.0 g을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 400 mg을 가하고, 수소분위기하에서 실온에서 2시간 30분 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축한 후, 잔류물에 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올=20 : 1)로 정제하고, 그 위에 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여, 표기화합물 2.82 g을 얻었다. 수율 81.5%
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융점 : 174∼179℃(발포)
광학순도 : 97.6%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
MS(FAB)m/z : 585(MH+), 133(base)
[α]D27(C=1.054, CHCl3) : +45.2°
실시예 141
(+)-2-메틸-5-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(+)-1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 109의 공정 4에 있어서 1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀대신에 (+)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트를 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00444

공정 2
(+)-2-메틸-5-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (+)-1-[1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-벤질옥시카르보닐-4-메틸페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 하여 무정형의 표기화합물을 얻었다.
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광학순도 : 98.6%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
MS(FAB)m/z : 599(MH+), 119(base)
[α]D(C=1.01, MeOH) : +39.6°
실시예 142
(+)-3-[3-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(+)-1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 140의 공정 1에 있어서 (±)-1-(2-톨루오일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀대신에 (±)-1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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광학순도 : 95%ee(표기화합물을 Mosher에스테르체로 유도하여 1H-NMR로 측정)
[α]D (C=1.02, CHCℓ3) : +106.6°
공정 2
(+)-1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
(+)-1-(2-테노일)메틸-2-옥소-3-아미노-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 실시예 135의 공정 3과 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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[α]D (C=1.06, CHCℓ3) : +58.3°
공정 3
(+)-3-[3-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
(+)-1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-(3,3-디메틸부타노일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 실시예 135의 공정 4와 동일한 조작을 하여 표기화합물을 얻었다.
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융점 : 170∼180℃(발포)
광학순도 : 99.5%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
MS(FAB)m/z : 577(MH+), 154(base)
[α]D (C=1.07, CHCℓ3) : +65.40°
실시예 143
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(R)-(-)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐아미노)프로피온산의 제조
2-플루오로니트로벤젠 3.45 g의 N,N-디메틸포름아미드 60 ㎖용액에에 용해하고, (R)-(-)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아미노프로피온산 5 g 및 탄산칼륨 6.77 g을 가하고, 70℃로 밤새 가열교반했다. 방냉후, 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 세정했다. 수층에 1N 염산을 가하여 pH 3으로 하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하고 잔사에 n-헥산을 가하여 결정시켜 여과하여 표기화합물 7.9 g을 얻었다. 수율 99%
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[α]D25 (C=1.00, CHCℓ3) : -145°
공정 2
(R)-(+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(R)-(-)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-니트로페닐아미노)프로피온산 7.6 g의 테트라히드로푸란 100 ㎖에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소 1 g을 가하고 수소분위기하 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축하여 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-아미노페닐아미노)프로피온산을 얻었다. 이것을 톨루엔 100 ㎖에 용해하고 하룻밤 가열 환류하였다. 방냉후, 반응액을 감압 농축하여 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산= 1 : 1)로 정제하여 표기화합물 5.16 g을 얻었다. 수율 80%.
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[α]D25 (C=1.01, CHCℓ3) : +7.21°
광학순도 : 98%ee(액체 크로마토그래피로 측정)
공정 3
(3R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(R)-(+)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 6.08 g의 건조 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖용액에 3-브로모시클로헥센 7.06 g 및 탄산수소나트륨 3.68 g을 가해 50℃로 1시간 교반했다. 방냉후 빙수를 가하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산= 1 : 3)로 정제하여 표기화합물 7.84 g을 얻었다.
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[α]D25 (C=1.00, CHCℓ3) : -179°
공정 4
(R)-(-)-2-옥소-2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 118의 공정 1에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (3R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥실-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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[α]D23 (C=1.02, CHCℓ3) : -188°
공정 5
(R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 5.11 g의 에탄올 15 ㎖용액에 4N 염산-디옥산 용액 10 ㎖를 가하여 50℃로 1시간 교반했다. 방냉후 감압 농축하여 잔사에 포화중조수를 가해 중화하고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하고 잔사의 결정에 디이소프로필에테르를 가해 세정하고 여과했다. 이것을 에탄올과 디이소프로필에테르의 혼합용매로 제결정하여 표기화합물 2.1 g을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00445
광학순도 : 99%ee이상(액체 크로마토그래피로 측정)
공정 6
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
tert-부틸 3-아미노벤조에이트 3.13 g의 건조 테트라히드로푸란 200 ㎖에 용해하고 빙냉하에서 트리포스겐 1.8 g을 가했다. 이어서 트리에틸아민 7.25 ㎖을 1.45 ㎖씩 15분에 걸쳐 5회 적하하고 실온에서 5분간 교반한 후, (R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 4 g을 빙냉하에서 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물에 빙수를 가하여 메틸렌클로라이드로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사에 디이소프로필에테르를 가해 결정을 여과하여 표기화합물 7.38 g을 얻었다.
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1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.10∼2.03(19H, m), 3.18∼3.36(2H, m), 3.53(1H, dd), 4.27∼4.36(1H, m),
6.59(1H, d), 6.97∼7.03(2H, m), 7.10∼7.22(2H, m), 7.32(1H, t),
7.41∼7.47(1H, m), 7.52∼7.58(1H, m), 7.92(1H, t), 9.08(1H, s),
9.85(1H, s)
[α]D25 (C=0.91, MeOH) : -148°
공정 7
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 7.18 g의 디메틸술폭시드 100 ㎖용액에 브로모메틸tert-부틸케톤 2.95 g, 요드화칼륨 125 ㎎, 테트라n-부틸암모늄브로마이드 145 ㎎, 탄산칼륨 2.07 g을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산= 1 : 2)로 정제하여 표기화합물 8.22 g을 얻었다. 수율 95%
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1H-NMR(CDCℓ3)δ:
1.00∼2.04(28H, m), 3.16∼3.28(1H, m), 3.89(1H, dd), 3.64(1H, dd),
4.28(1H, d), 4.67∼4.78(1H, m), 5.14(1H, d), 6.33(1H, d),
6.97∼7.06(2H, m), 7.14∼7.27(4H, m), 7.50∼7.59(2H, m), 7.81(1H, t)
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[α]D25 (C=1.05, CHCℓ3) : -63.0°
공정 8
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 8 g의 메틸렌클로라이드 40 ㎖용액에 트리플루오로아세트산 40 ㎖을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 잔사에 디이소프로필에테르 : 에탄올 = 15 : 1의 혼합용매 32 ㎖를 가하여 결정화시키고 여과하여 표기화합물 6.35 g을 얻었다. 수율 88%
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융점 : 159∼161℃
MS(FAB)m/z : 521(MH+), 543(M+Na)+
IR(KBr)cm-1 : 3370, 2932, 2855, 1727, 1644, 1561, 1497
[α]D25 (C=1.01, CHCℓ3) : -148°
광학순도 : 99.0%ee이상(액체 크로마토그래피로 측정)
실시예 144
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-페닐우레아의 제조
공정 1
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 300 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 10 ㎖용액 주에 페닐 이소시아네이트 110 ㎎을 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 잔사에 에탄올을 가하여 결정화시키고 여과하여 표기화합물 336 ㎎을 얻었다. 수율 83.9%
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Figure 112004060277167-pct00446

실시예 145
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(1-나프틸)우레아의 제조
실시예 144에서의 페닐 이소시아네이트 대신에 1-나프틸 이소시아네이트를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00447

실시예 146
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-클로로페닐)우레아의 제조
실시예 144에서의 페닐 이소시아네이트 대신에 m-클로로페닐 이소시아네이트를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00448

실시예 147
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-클로로페닐)우레아의 제조
실시예 144에서의 페닐 이소시아네이트 대신에 p-클로로페닐 이소시아네이트를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00449

실시예 148
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-플루오로페닐)우레아의 제조
실시예 144에서의 페닐 이소시아네이트 대신에 p-플루오로페닐 이소시아네이트를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00450

실시예 149
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-브로모페닐)우레아의 제조
실시예 144에서의 페닐 이소시아네이트 대신에 p-브로모페닐 이소시아네이트를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00451

실시예 150
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조
실시예 144에서의 페닐 이소시아네이트 대신에 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00452

실시예 151
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메톡시페닐)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 m-아니시딘을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00453

실시예 152
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-니트로페닐)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 m-니트로아닐린을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00454

실시예 153
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3-(테트라졸-5-일)페닐]우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 5-(3-아미노페닐)테트라졸을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00455

실시예 154
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-피리딜)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 3-아미노피리딘을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00456

실시예 155
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐아세트산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐메틸)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을, 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸-3-아미노페닐아세테이트를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00457

공정 2
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐아세테이트의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐메틸)우레아를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00458

실시예 156
3-[3-[(3R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(3R)-2-옥소-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(R)-2-옥소-3-tert-부틸카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.22 g의 무수에탄올 40 ㎖용액 중에 탄산수소나트륨 2.02 g과 (1S)-10-클로로-2-피넨 4.1 g을 가해 하룻밤 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하고 물 200 ㎖를 가해 에틸아세테이트 200 ㎖로 2회 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)로 정제하여 표기화합물 2.03 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00459

공정 2
(3R)-2-옥소-3-아미노-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 131의 공정 2에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (3R)-2-옥소-3-tert-부틸카르보닐아미노-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00460

공정 3
(3R)-1-[2-옥소-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 131의 공정 3에서의 1-(N-메틸-N-페닐카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (3R)-2-옥소-3-아미노-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 그리고 에틸 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸 3-아미노벤조에이트를 사용하여 실시예 131의 공정 3과 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00461

공정 4
1-[(3R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 1의 공정 2에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-피바로일-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-[(3R)-2-옥소-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를, 그리고 2-브로모-2'-메틸아세트페논 대신에 브로모메틸-tert-부틸케톤을 사용하여 용매를 테트라히드로푸란에서 N,N-디메틸아세토아미도로 바꾸어 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00462

공정 5
3-[3-[(3R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-[(3R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 행하여 무정형의 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00463

실시예 157
3-[3-[(3R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(1S,2R,5S)-피난-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
3-[3-[(3R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-[(1S)-2-피넨-10-일]-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산 80 ㎎을 테트라히드로푸란 2 ㎖용액에, 산화백금 8 ㎎을 가하고 상압, 실온을 수소분위기하에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 n-헥산 및 이소프로필에테르를 가하여 분쇄하고 여과하여 무정형의 표기화합물 55 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00464

실시예 158
3-[3-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1 g의 디메틸술폭시드 10 ㎖용액에 브로모메틸시클로헥실케톤 861 ㎎, 요드화칼륨 23 ㎎, 테트라n-부틸암모늄브로마이드 27 ㎎, 탄산칼륨 464 ㎎을 가해 실온에서 하룻밤 교반했다. 빙수를 가해 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(실리카겔NH-DM1020(富士시리시아社제), 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 5)로 정제하여 표기화합물 500 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00465

공정 2
1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 500 ㎎의 에탄올 10 ㎖용액에 4N 염산-디옥산 10 ㎖를 가하고 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고 잔사에 포화중조수를 가해 중화한 후, 메틸렌클로라이드로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압 증류하여 표기화합물 400 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00466

공정 3
1-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
tert-부틸 3-아미노벤조에이트 213 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 30 ㎖용액에 0℃에서 트리포스겐 122 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민을 0℃에서 0.49 ㎖를 98 ㎕씩 15분에 걸쳐 5회씩 나누어 가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 395 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 10 ㎖용액을 0℃에서 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물을 가하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고 여과하여 표기화합물 570 ㎎을 얻었다. 수율 92%
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Figure 112004060277167-pct00467

공정 4
3-[3-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 560 ㎎의 메틸렌클로라이드 5 ㎖용액에 트리플루오로아세트산 5 ㎖를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고 잔사에 에탄올을 가해 결정화시키고 여과하여 표기화합물 330 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00468

실시예 159
3-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로펜틸-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
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2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.77 g의 디메틸포름아미드 20 ㎖에 탄화수소나트륨 1.68 g, 3-브로모시클로펜텐 2.94 g을 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 방냉후, 빙수를 가하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 2)로 정제하여 디이소프로필에테르로결정화시키고 여과하여 디아스테레오머 혼합물의 표기화합물 1.9 g을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00469

공정 2
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로펜틸-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.8 g의 건조 테트라히드로푸란 20 ㎖용액에, 산화백금 100 ㎎을 가하고 상압, 실온에서 수소분위기하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 2)로 정제했다. 디이소프로필에테르를 가해 결정화시키고 여과하여 표기화합물 1.2 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00470

공정 3
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.1 g의 N,N-디메틸포름아미드 30 ㎖용액에 브로모메틸-tert-부틸케톤 684 ㎎, 테트라n-부틸암모늄브로마이드 30.8 ㎎, 요드화칼륨 26.4 ㎎, 탄산칼륨 528 ㎎을 순서대로 가해 실온에서 2시간 교반했다. 빙수를 가해 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다.용매를 감압 증류하여 n-헥산을 가하고 결정화시키고 여과하여 표기화합물 1.07 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00471

공정 4
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 158의 공정 2에서의 1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐메틸-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00472

공정 5
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 158의 공정 3에서의 1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00473

공정 6
3-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 158의 공정 4에서의 1-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00474

실시예 160
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헵텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.77 g의 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖용액에 탄화수소나트륨 1.6 g, 3-브로모시클로헵텐 3.33 g을 가하고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 방냉후 빙수를 가하여 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산=1:2)로 정제하였다. 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고 여과하여 디아스테레오머 혼합물의 표기화합물 2.1 g을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00475

공정 2
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 159의 공정 2에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로펜텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헵텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00476

공정 3
1-tert-부틸카르보닐아미노-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 159의 공정 3에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00477

공정 4
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 158의 공정 2에서의 1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐아미노-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00478

공정 5
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 158의 공정 3에서의 1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00479

공정 6
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 158의 공정 4에서의 1-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헵틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00480

실시예 161
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로옥텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1 g의 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖용액에 탄화수소나트륨 606 ㎎, 3-브로모시클로옥텐 1.36 g을 가하여 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 방냉후 빙수를 가하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고 여과하여 디아스테레오머 혼합물의 표기화합물 615 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00481

공정 2
2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 159의 공정 2에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(3-시클로펜테닐)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로옥텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00482

공정 3
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 159의 공정 3에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00483

공정 4
1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 158의 공정 2에서의 1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00484

공정 5
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 158의 공정 3에서의 1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00485

공정 6
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 158의 공정 4에서의 1-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로옥틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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융점 : 215∼217℃ (분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:
1.18(9H, s), 1.30∼1.98(14H, m), 3.14∼3.40(2H, m), 3.49∼3.59(1H, m),
4.32∼4.46(2H, m), 5.10(1H, d), 6.60(1H, d), 6.97∼7.19(3H, m),
7.20∼7.37(2H, m), 7.43∼7.54(2H, m), 7.99(1H, s), 9.04(1H, s),
12.80(1H, brs)
MS(FAB)m/z: 549(MH+)
IR(KBr) cm-1 : 3357, 2969, 1719, 1690, 1655, 1595, 1557
실시예 162
5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]이소프탈산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3,5-비스(메톡시카르보닐)페닐]우레아의 제조
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디메틸 5-아미노이소프탈레이트 276 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 30 ㎖용액에 빙냉하에서 트리포스겐 147 ㎎을 가했다. 이어서 트리에틸아민 0.59 ㎖을 15분에 걸쳐 5회 적하하고 실온에서 5분간 교반한 후, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 450 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 10 ㎖용액을 빙냉하에서 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 물을 가해 결정을 여과하고 건조시켜 표기화합물 700 ㎎을 얻었다. 수율 94%
Figure 112004060277167-pct00486

공정 2
5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]이소프탈산의 제조
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-[3,5-비스(메톡시카르보닐)페닐]우레아 593 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 20 ㎖용액에 수산화리튬 1수화물 420 ㎎의 수용액 20 ㎖를 가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 방냉후 반응액을 감압 농축하고 1N 염산으로 산성으로 하고 클로로포름 : 메탄올=5 : 1의 혼합으로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류하고 잔사에 이소프로필알코올을 가해 결정을 여과하여 표기화합물 420 ㎎을 얻었다. 수율 74%
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Figure 112004060277167-pct00487

실시예 163
2-메틸-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
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tert-부틸 2-메틸-5-아미노벤조에이트 383 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 40 ㎖용액에 빙냉하에서 트리포스겐 205 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민을 825 ㎕씩 15분에 걸쳐 5회씩 나누어 가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 600 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 10 ㎖용액을 빙냉하에서 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후,. 빙수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 잔사에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고 여과하여 표기화합물 960 ㎎을 얻었다. 수율 97%
Figure 112004060277167-pct00488

공정 2
2-메틸-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 158의 공정 4에서의 1-(1-시클로헥실카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아를 사용하여 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00489

실시예 164
3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
모노벤질 이소프탈레이트 874 ㎎의 건조 디옥산 30 ㎖용액 디페닐포스포릴아미드 938 ㎎을 가하고, 트리에틸아민을 354 ㎎을 가하고 100℃에서 1시간 30분 교반하였다. 방냉 후, (1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 680 ㎎을 가하고 실온에서 1시간 교반하고, 반응액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 3)으로 정제하여 표기화합물 890 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00490

공정 2
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아의 제조
1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 800 ㎎의 디메틸술폭시드 10 ㎖용액에 tert-부틸브로모아세테이트 503 ㎎, 요드화칼륨 23 ㎖, 브롬화테트라n-부틸암모늄 23 ㎎, 탄산칼륨 713 ㎎을 가해 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산= 1 : 2)로 정제하여 표기화합물 970 ㎎을 얻었다. 수율 90%
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Figure 112004060277167-pct00491

공정 3
3-[3-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-벤질옥시카르보닐페닐)우레아 960 ㎎의 에탄올 50 ㎖용액에 5%-팔라듐/탄소 300 ㎎을 가하여 수소분위기하의 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하여 여액을 감압 농축했다. 잔사에 이소프로필알콜을 가하여 결정화시키고, 여과하여 표기화합물 450 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00492

실시예 165
(R)-(-)-3-[3-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(R)-(+)-1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 143의 공정 7에서의 브로모메틸 tert-부틸케톤 대신에 2-브로모아세틸티오펜을 사용하고, 용매를 N,N-디메틸아세토아미드로 바꾸어 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00493

공정 2
(R)-(-)-3-[3-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-우레이도]벤조산의 제조
실시예 133의 공정 4에서의 1-[1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (R)-(+)-1-[1-(2-테노일)메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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광학순도 : 99.0%ee (액체 크로마토그래피로 측정)
MS(FAB)m/z : 547(MH+), 136(base)
[α]D(C=1.01, CHCℓ3) : -14.1°
실시예 166
(R)-(-)-2-메틸-5-[3-[1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일]우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
tert-부틸 2-메틸-5-아미노벤조에이트 850 ㎎의 건조 테트라히드로푸란 50 ㎖ 용액에 빙냉하 트리포스겐 456 ㎎을 가하고, 이어서 트리에틸아민을 1.85 ㎖를 0.37 ㎖씩 15분에 걸쳐 5회로 나누어 가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, (R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 1.04 g을 실온으로 1시간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 디이소프로필에테르로 결정을 세정하여 표기화합물 1.94 g을 얻었다. 수율 98%
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Figure 112004060277167-pct00494

공정 2
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 143의 공정 7에서의 (R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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[α]D27 (C=1.08, CHCℓ3) : -64.1°
공정 3
(R)-(-)-2-메틸-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아 1.9 g의 메틸렌클로라이드 10 ㎖용액에 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 디이소프로필에테르 : 에탄올=40 : 1의 혼합용매 100 ㎖를 가하여 결정화시키고, 여과하여 표기화합물 1.47 g을 얻었다. 수율 86%.
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MS (FAB) m/z : 535(MH+), 557(M+Na)+
IR (KBr) cm-1 : 3346, 2928, 2853, 1728, 1711, 1690, 1644, 1553, 1499
[α]D23 (C=0.61, CHCℓ3) : -177°
광학순도 : 99.5%ee이상(액체 크로마토그래피로 측정)
실시예 167
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(3R)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로펜텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 159의 공정 1에서의 (R)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여, 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
공정 2
(R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 159의 공정 2에서의 2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로펜텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (3R)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로펜텐-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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[α]D25 (C=1.06, CHCℓ3) : -104°
공정 3
(R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
실시예 143의 공정 5에서의 (R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (R)-(-)-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하고, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00495
[α]D27(C=1.09, CHCl3) : -59.3°
공정 4
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 143의 공정 6에서의 (R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00496
[α]D26(C=0.82, MeOH) : -106°
공정 5
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 143의 공정 7에서의 (R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (R)-(1)-1-(2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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[α]D25 (C=1.06, CHCℓ3) : -14.5°
공정 6
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
실시예 143의 공정 8에서의 (R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (R)-(-)-1-(1-tert-부톡시카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로펜틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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MS(FAB)m/z : 507(MH+), 529(M+Na)+
IR(KBr)cm-1 : 3350, 2969, 2870, 1727, 1696, 1646, 1611, 1565, 1495
[α]D26(C=1.00, CHCℓ3) : -95.2°
광학순도 : 99%ee이상(액체 크로마토그래피로 측정)
실시예 168
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
공정 1
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
원료의 라세미체를 광학활성체로 하는 것 이외는 실시예 121의 공정 3과 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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[α]D23(C=1.05, CHCℓ3) : -73.9°
공정 2
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 염산염의 제조
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2 g을 에탄올 15 ㎖에 현탁시키고, 4N 염산-디옥산 10 ㎖를 가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 방냉후 석출결정을 여과하여 디옥산으로 세정하였다. 건조하여 표기화합물 1.6 g을 얻었다. 수율 93%
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[α]D23 (C=1.12, MeOH) : -10.4°
공정 3
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-메틸술포닐아미노카르보닐페닐)우레아의 제조
실시예 15의 공정 3의 1-(N-페닐-N-메틸)카르바모일메틸-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 대신에 (R)-(-)-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀을 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00497
[α]D25 (C=0.82, CHCℓ3) : -91.0°
실시예 169
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐티오아세테이트의 제조
공정 1
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아의 제조
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3-아미노페닐티오아세트산 395 ㎎의 테트라히드로푸란 50 ㎖용액에 빙냉하에서 트리포스겐 184 ㎎을 가했다. 이어서 트리에틸아민 0.75 ㎖를 0.15 ㎖씩 5회로 나누어 15분간 가했다. 실온에서 5분간 교반한 후, (R)-1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 570 ㎎의 테트라히드로푸란 10㎖를 빙냉하에서 가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 물을 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 나트륨으로 건조 후 실리카겔컬럼크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표기화합물 1 g을 얻었다.
Figure 112004060277167-pct00498

공정 2
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐티오아세트산의 제조
실시예 143의 공정 8의 (R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸티오페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 무정형의 표기화합물을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00499
[α]D23(C=1.00, CHCℓ3) : -29.7°
실시예 170
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일-우레이도]페닐아세트산의 제조
공정 1
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸페닐)우레아의 제조
실시예 143의 공정 6의 3-아미노벤조에이트 대신에 tert-부틸 대신에 3-아미노페닐아세트산tert-부틸을 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00500
[α]D21 (C=1.05, CHCℓ3) : -171°
공정 2
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸페닐)우레아의 제조
60% 수소화나트륨 440 ㎎의 건조 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖현탁액 중에 빙냉하 (R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸페닐)우레아 4.93 g을 가하여 1시간 교반하였다. 이어서 브로모메틸tert-부틸케톤 1.97 g을 가하고, 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 가하여 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트: n-헥산=1 : 3)로 정제하여 표기화합물 5.07 g을 얻었다. 수율 86%
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Figure 111999005935518-pct00501
[α]D24 (C=1.03, CHCℓ3) : -62.3°
공정 3
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]페닐아세트산의 제조
실시예 143의 공정 8의 (R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00502
[α]D24 (C=1.05, MeOH) : -64.6°
실시예 171
(R)-(-)-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]-2-메틸벤조산의 제조
공정 1
(3R)-(-)-2-옥소-3-아미노-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(3R)-2-옥소-3-부톡시카르보닐아미노-5-(2-시클로헥센-1-일)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 12.87 g의 크실렌 200 ㎖용액에 니트로벤젠 22.16 g, 10% 팔라듐탄소 6 g을 가해 1시간 30분 가열 환류했다. 반응액을 방냉하고 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 잔사를 에탄올 30 ㎖에 용해하고 4N 염산-디옥산용액 20 ㎖를 가하여 50℃로 1시간 교반했다. 방냉후, 석출결정을 여과하고 2-프로판올로 세정하여 표기화합물의 염산염을 얻었다. 이것을 메탄올과 물의 혼합용액으로 가열 용해시켜 방냉후 포화중조수를 가해 중화시키고 석출결정을 여과하여 물로 세정했다. 이것을 건조시켜 표기화합물 5.55 g을 얻었다. 수율 86%
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Figure 111999005935518-pct00503
[α]D23 (C=1.00, DMSO) : -66.0°
공정 2
(R)-(-)-1-(2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 143의 공정 6의 3-아미노벤조에이트 tert-부틸 대신에 5-아미노-2-메틸벤조에이트tert-부틸을 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 111999005935518-pct00504
[α]D22 (C=1.00, CHCℓ3) : -192°
공정 3
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아의 제조
실시예 170의 공정 2의 (R)-(-)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐메틸페닐)우레아 대신에 (R)-(-)-1-(2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00505

공정 4
(R)-(-)-5-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]-2-메틸벤조산의 제조
실시예 143의 공정 8의 (R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 대신에 (R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(3-tert-부톡시카르보닐-4-메틸페닐)우레아를 사용하여, 동일한 조작을 행해 표기화합물을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00506

실시예 122∼171로 얻어진 화합물의 구조를 표18∼표24에 나타낸다. 단, 단순히 염을 제조하는 실시예는 제외한다.
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Figure 111999005935518-pct00507



Figure 111999005935518-pct00508




Figure 111999005935518-pct00509


Figure 111999005935518-pct00510



Figure 111999005935518-pct00511


Figure 111999005935518-pct00512
Figure 112004060277167-pct00513
실시예 172
(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산·(R)-(+)-α-메틸벤질아민염의 제조
(±)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-페닐-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산 1.03 g의 2-프로판올 20 ㎖용액에 (R)-(+)-α-메틸벤질아민 242 ㎎을 가한 후, 하룻밤 교반했다. 석출결정을 여과하고 2-프로판올로 재결정하여 표기화합물 220 ㎎을 얻었다.
광학순도 : 99.7%ee이상(프리페이스로 한 후,액체 크로마토그래피로 측정)
실시예 173
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
공정 1
(R)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀의 제조
(R)-2-옥소-3-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 3.50 g을 4N 염산-디옥산 23.4 ㎖에 용해하고 60℃로 1시간 가열교반했다. 용매를 감압 농축한 후, 잔류물에 메틸렌클로라이드와 포화중조수를 가해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 표기화합물 2.20 g을 무정형으로 얻었다. 수율85.9%
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Figure 112004060277167-pct00514

공정 2
(R)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
tert-부틸 3-아미노벤조에이트 1.63 g을 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해하고 내온 5∼8℃로 냉각했다. 트리포스겐 0.91 g을 반응액에 가하여 5분간 교반했다. 그후, 트리에틸아민 4.30 ㎖를 4회로 나누어 가했다. 실온으로 10분간 교반한 후, (R)-2-옥소-3-아미노-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀 2.10 g의 테트라히드로푸란용액 10 ㎖를 반응액에 가하여 1시간 교반했다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 가해 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 표기화합물 3.28 g을 얻었다. 수율 86.8%
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Figure 112004060277167-pct00515

공정 3
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아의 제조
(R)-1-(2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 500 ㎎을 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하여 내온 5℃로 냉각했다. 아르곤 기류하 60% 수소화나트륨 49 ㎎을 가하여 내온 5℃에서 30분 교반하였다. 이어서 브로모메틸-tert-부틸케톤 218 ㎎을 가하여 내온 5℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)에 걸어 표기화합물 200 ㎎을 얻었다.
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Figure 112004060277167-pct00516

공정 4
(R)-(-)-3-[3-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)우레이도]벤조산의 제조
(R)-(-)-1-(1-tert-부틸카르보닐메틸-2-옥소-5-시클로헥실-8-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1,5-벤조디아제핀-3-일)-3-(4-tert-부톡시카르보닐페닐)우레아 100 ㎎을 메틸렌클로라이드 1 ㎖용액에 용해하고 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 가하여 실온에서 30분 교반했다. 용매를 제거한 후, 디이소프로필에테르를 가하여 석출한 분말을 여과하여 표기화합물 50 ㎎을 얻었다.
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[α] D27(C=0.26, CHCℓ3) : -64.0°
시험예 1
〈CCK-B리셉터-결합시험〉
하트레이계 수컷 몰모트에서 대되피질을 적출하여 50배의 50 mM 트리스 염산 완충액 (pH 7.4)으로 균질화한 후, 5000 g으로 10분간 원심분리 하였다. 얻어진 침사에 대해 같은 양의 같은 완충액을 첨가하여 원심분리를 2회 반복하였다. 최종적으로 얻어진 침사를 5 mM 염화마그네슘, 1 mM EGTA, 0.25 ㎎/㎖ 바시트라신, 130 mM 염화나트륨을 포함하는 10mM HEPES완충액(pH 6.5, 이하「용매」라 한다.)로 균일화함 것을 리셉터 표본품으로 하였다.
결합시험은 용매, 최종농도 1 μM의 CCK-8 용액 또는 시험화합물용액 50 ㎕에 최종농도 1.0 nM의 [3H]CCK-8 용액50 ㎕ 및 리셉터 표본품(단백량 800 ㎍/tube) 900 ㎕를 가하여 25℃로 2시간 반응시켰다. 반응종료후, 반응액을 0.1% BSA처치한 와트맨 GF/B필터로 흡인여과하여 곧바로 필터를 빙냉한 50 mM 트리스 염산완충액(pH 7.4) 3 ㎖로 4회 세정하였다. 필터상의 방사능 농도는 ACS-Ⅱ신티레이터를 가해 하룻동안 방치한 후, 액체 신티레이션 측정기로 측정하였다. 1 μM CCK-8 존재하에서의 결합량을 비특이적 결합량으로 하고 총결합량(CCK-8 대신에 용매를 사용한 것.)에서 비특이적 결합량을 뺀 값을 특이적 결합량으로 하였다. [3H]CCK-8의 특이적 결합량에서 결합물의 결합저해정수(Ki값)을 산출하였다.
그 결과를 표 25 및 26에 나타낸다.
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Figure 111999005935518-pct00517
Figure 112004060277167-pct00518
시험예 2
〈펜타가스트린 자극 위산분비의 억제시험〉
수컷 Sprague-Dawley(SD)계 래트를 사용하였다. 에테르 마취하에서 래트에 유문결찰(幽門結紮), 십이지장내 카테터 및 위루관(胃瘻管)의 설치수술을 행했다. 수술종료후, 래트를 폴먼케이지에 넣고 펜타가스트린 15 μg/㎏/hr을 꼬리정맥에서 지속적으로 주입하였다. 시험화합물은 0.5% 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨액 (이하, 「용매」라 한다.)을 사용하여 현탁액으로 만들었다. 펜터가스트린 주입시작부터 1시간 후에 용매 또는 시험화합물을 십이지장내 카테터로 투여했다. 채취한 위액의 산성도를 오토 타이트레이터를 사용하여 측정하고 이것과 위액의 양과의 부피를 산배출량으로 하였다. 시험화합물 투여 1시간 후부터 4시간 후까지 3시간의 산배출량에 대해 다음식을 이용하여 산배출 억제율을 구하였다.
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억제율(%)=
Figure 111999005935518-pct00519
×100
결과를 표 27에 나타낸다.
Figure 112004060277167-pct00520
시험예 3
〈CCK-A리셉터-결합시험〉
하트레이계 수컷 몰모트로부터 췌장을 적출하고 40배량의 1 mM EGTA, 30 mM 염화마그네슘, 0.02% 바시트라신, 0.02% 콩 트립신 인히비터 및 0.3M 자당을 포함하는 10 mM PIPES 완충액(pH 6.5, 이하「용매」라 한다.)로 균일화하고 거즈로 여과한 후, 50,000 g로 10분간 원심분리했다. 얻어진 침사에 대해 다시 같은 양의 용매를 가하여 원심 분리하였다. 얻어진 침사에 40배량의 용매를 가하여 균일화한 것을 리셉터 표품으로 하였다.
결합시험은 용매, 최종농도 1μM의 L-364,718(디버제파이드)용액 또는 시험화합물 용액 50 ㎕에 최종농도 0.2 nM의 [3H]L-364,718 용액 50 ㎕ 및 리셉터 표품(단백량 50 ㎍/tube) 900 ㎕을 가하여 25℃로 2시간 반응시켰다. 반응종료후, 반응액을 0.1% BSA(소 혈청알부민) 처치한 와트먼 GF/B필터로 흡인여과하고 곧바로 필터를 빙냉한 10 nM PIPES완충액 (pH6.5) 3 ㎖로 3회 세정했다. 필터상의 방사능 농도는 ACS-Ⅱ신티레이터를 가하여 하룻밤 방치한 후, 액체 신티레이션 카운터로 측정하였다. 1 μM의 L-364,718 존재하에서의 결합양을 비특이적 결합양으로 하고, 총결합양(L-364,718 대신에 용매를 사용한 것)에서 비특이적 결합양을 뺀 값을 특이적 결합양으로 하였다. [3H] L-364,718의 특이적 결합 저해정수(Ki값)을 산출하였다.
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그 결과를 표 28에 나타내었다.
Figure 112004060277167-pct00521
독성시험
생후 5주령의 SD수컷 래트를 1군 3마리로 구성하여 사용하였다. 각 실시예의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오즈에 현탁한 후, 각각 1000 ㎎/㎏을 경구투여하고 1주 동안 관찰한 결과, 어느 군에서나 사망예는 발견되지 않았다.
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제제예 1
실시예 1의 화합물 20 g
젖당 315 g
옥수수전분 125 g
결정셀룰로오즈 25 g
상기 성분을 균일하게 혼합하여 7.5%히드록시프로필셀룰로오즈 수용액 200 ㎖를 가해 추출하고 입자기로 직경 0.5 ㎜의 스크린을 사용하여 과립으로 만들고 곧바로 멀티레이저로 둥글게 한 후, 건조시켜 과립제로 만들었다.
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제제예 2
실시예 15의 화합물 20 g
젖당 100 g
옥수수전분 36 g
결정셀룰로오즈 30 g
카르복실메틸셀룰로오즈칼슘 10 g
스테아린산마그네슘 4 g
상기 성분을 균일하게 혼합하여 단발타정기로 직경 7.5 ㎜의 스크류로 1정 200 ㎎의 정제로 만들었다.
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제제예 3
실시예 54의 화합물 100 ㎎
아세트산나트륨 2 ㎎
아세트산(pH5.8로 조정) 적량
증류수 적량
계 10 ㎖/바이얼
상기 처방으로 통상적인 방법에 따라 주사제로 만들었다.
제제예 4
실시예 89의 화합물 20 g
젖당 315 g
옥수수전분 125 g
결정셀룰로오즈 25 g
상기 성분을 균일하게 혼합하여 7.5%히드록시프로필셀룰로오즈 수용액 200 ㎖를 가해 추출하고 입자기로 직경 0.5 ㎜의 스크린을 사용하여 과립으로 만들고 곧바로 멀티레이저로 둥글게 한 후, 건조시켜 과립제로 만들었다.
제제예 5
실시예 93의 화합물 20 g
젖당 100 g
옥수수전분 36 g
결정셀룰로오즈 30 g
카르복실메틸셀룰로오즈칼슘 10 g
스테아린산마그네슘 4 g
상기 성분을 균일하게 혼합하여 단발타정기로 직경 7.5 ㎜의 스크류로 1정 200 ㎎의 정제로 만들었다.
제제예 6
실시예 98의 화합물 100㎎
아세트산나트륨 2 ㎎
아세트산(pH5.8로 조정) 적량
증류수 적량
계 10 ㎖/바이얼
상기 처방으로 통상적인 방법에 따라 주사제로 만들었다.
[산업상이용가능성]
본발명의 화합물은 우수한 가스트린 및/또는 CCK-B수용체 길항작용 및 강한 위산분비 억제작용을 가지며, 더욱이 안전성도 높기 때문에 그들 작용에 관여하는 질환, 예를 들면 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 역류성식도염, 췌염, 졸링거 엘리슨(Zollinger-Ellison)증후군, 공동G세포과형성, 기저부점막과형성, 담낭증, 담석발작, 소화관운동장애, 감응성장증후군, 각종 종양, 음식물섭취장애, 불안, 신경성질환, 우울증, 정신분열증, 파킨슨병, 지발성운동장애, 질드라트렛증후군, 약물중독에 의한 의존증, 약물치료의 후유증 등의 치료, 완화, 예방, 및 진통의 유도 또는 오피오이드계 약물에 의한 진통유도의 증강 등의 의료분야에 있어서 광범위하게 이용할 수 있다.
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Claims (12)

  1. 다음 일반식 (I)
    Figure 112005506068015-pct00522
    [식중,
    R1은 수소원자, C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기 또는 할로겐원자를 나타내고;
    R2 및 R3는 동일 또는 상이한 것으로 수소원자, C2-C8알케닐기, C1-C8알킬기, 1∼3개의 할로겐원자로 치환된 C1-C8알킬기, C1-C8알킬술포닐기, 모노- 또는 디-(C1-C8)알콕시알킬기, 페닐기, {C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 할로겐원자, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된} 페닐기, 기-CH(R6)R7(여기서, R6는 C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 모노- 또는 디-(C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬기, {아다만틸, 비시클로[3.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸-비시클로[3.2.1]헵탄-2-일 또는 6,6-디메틸-비시클로[3.2.1]헵타-2-엔-2-일로부터 선택된} 탄화수소기 또는 {C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 할로겐원자, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된} C5-C6복소환기 또는 페닐기를 나타내고, R7은 수소원자 또는 C1-C8알킬기를 나타낸다), 또는 -CO-R8 (여기서, R8은 C1-C8알킬기, 할로겐원자로 치환된 C1-C8알킬기; C1-C8알케닐기; C1-C8알콕시기; 모노- 또는 디-(C1-C8)알콕시(C1-C8)알킬기; 아다만틸기; 히드록시기; 벤질옥시기; 페닐기 또는 5- 또는 6-원의 복소환기, 또는 {C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 할로겐원자, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된}페닐기 또는 5- 또는 6-원의 복소환기; 기-N(R9)R10(여기서, R9 및 R10은 동일 또는 다른 것으로 수소원자, C1-C8알킬기, 히드록시-(C1-C8)알킬기, 모노- 또는 디-(C1-C8)알킬아미노-(C1-C8)알킬기, 페닐기 또는 5- 또는 6-원 복소환기, {C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 할로겐원자, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된} 5- 또는 6-원의 복소환기를 나타낸다)를 나타내고;
    R4 및 R5는 동일 또는 다른 것으로 수소원자, C1-C8알킬기, 할로겐원자로 치환된 C1-C8알킬기, C1-C8알콕시기, 할로겐원자, 히드록시-(C1-C8)알킬기, 아미노기, 니트로기, 모노- 또는 디-(C1-C8)알킬아미노기, C1-C8알킬술포닐아미노카르보닐기, 히드록시아미노카르보닐기, 벤질옥시아미노카르보닐기, 테트라졸릴기, 4-옥소옥사디아졸리닐기, 하기 식
    Figure 112005506068015-pct00523
    (식중, X는 산소원자 또는 유황원자를 나타낸다)
    로 표시되는 기, 또는 기 -Y-COOR11(여기서, Y는 단결합, C1-C8알킬렌, -O-(C1-C8)알킬렌, -S-(C1-C8)알킬렌, -SO-(C1-C8)알킬렌, -CONH- 또는 -CONH-(C1-C8)알킬렌기를 나타내고, R11은 수소원자, C1-C8알킬기 또는 벤질기를 나타낸다)를 나타내고;
    Ar은 C6-C14방향족 탄화수소 또는 1∼3개의 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 갖는 5- 또는 14원의 단환 또는 축합환을 나타내고;
    n은 0∼2의 정수를 나타낸다.]
    으로 표시되는 1,5-벤조디아제핀 유도체 또는 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, R2가 -COR8 (여기서, R8는 제 1항에서 정의한 바와 같다)로 표시되는 기인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Ar이 벤젠환이며, R4 및 R5의 적어도 한 쪽이 기 Y-COOR11 (여기서, Y 및 R11는 제 1항에 정의한 바와 같다)로 표시되는 기인 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항 기재의 화합물을 유효성분으로 하는 섭식장해, 불안, 파닉 장해, 우울증, 정신분열병, 파킨슨병, 지발성 디스키네디아, 지르 드 라 투렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 약물섭취에 의한 의존증의 예방 또는 치료제인 의약.
  9. 제 1항 기재의 화합물을 유효성분으로 하는 위궤양, 십이지장 궤양, 위염, 역류성 식도염 또는 졸링거-엘리손(Zollinger-Ellison) 증후군의 예방 또는 치료제인 의약.
  10. 삭제
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  12. 삭제
KR1019997005193A 1996-12-10 1997-12-10 1,5-벤조디아제핀 유도체 KR100531235B1 (ko)

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