JP2571344B2 - Ｃｃｋ−レセプターアンタゴニストとして有用なベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本願発明はガストリンおよび／またはCCK−Ｂレセプ
ターで拮抗作用を示す医薬品として有用なベンゾジアゼ
ピン誘導体並びにそれらの製造に関するものである。

中枢神経系の「ベンゾジアゼピンレセプター」でアゴ
ニスト（作動薬）として作用する向精神薬の開発過程に
おいて多くのベンゾジアゼピン誘導体が記載されてい
る。より最近では、CCK−Ａ（コレシストキニン−Ａ）
およびCCK−Ｂレセプターでアンタゴニスト（拮抗薬）
として作用するベンゾジアゼピン誘導体が記載されてい
る。CCK−Ｂレセプターの選択的アンタゴニストである
化合物はペンタガストリンの投与に応答した胃酸分泌を
低下させ得ることが更に報告された（V.J.Lottiおよび
R.S.L.Chang、Eur.J.Pharmacol.162、273〜280、1989
年）。CCK−Ｂレセプターでアンタゴニストとして作用
するベンゾジアゼピン誘導体の例は、例えば、米国特許
第4,820,834号に開示されている。

本願発明の化合物は新規である。これら化合物は米国
特許第4,820,834号に記載された化合物とは、特にベン
ゾジアゼピン核の１位の置換基の性質において異なって
いる。本願発明には、米国特許第4,820,834号に記載さ
れた化合物より良好な薬理学的特性を有する化合物が含
まれる；本願発明の好ましい化合物は前記の化合物より
高いCCK−Ｂレセプター親和性を有し、および／またはC
CK−ＢレセプターとCCK−Ａレセプターとの間でより選
択的に識別する。

本願発明は式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体またはその
制約的に許容可能な塩を提供する： 式中、 （ａ）R¹は−CH₂CHOH（CH₂）_aR⁴、ケトン基−CH₂CO（CH
₂）_aR⁵または であり、その際、ａは０または１であり、そしてR⁴およ
びR⁵はアルキルおよびシクロアルキル基並びにヘテロ原
子が任意に置換された飽和複素環基から選択され,R⁴お
よびR⁵が飽和複素環基の場合，式−CHOH（CH₂）_ａ−で
示される基または式−CO（CH₂）_ａ−で示される基は該
飽和複素環の炭素原子と結合する； （ｂ）R²およびR³は独立して、任意に置換された芳香族
炭素環および任意に置換された芳香族複素環残基から選
択され；そして （ｃ）ＷおよびＸは独立してアルキルおよびアルコキシ
基並びにハロゲンおよび水素原子から選択される。

本願明細書では、「アルキル」、「シクロアルキ
ル」、「アシル」および「アルコキシ」基は全て、好ま
しくは８個までの炭素原子であり、そして「ハロゲン」
は例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることが
できる。本願明細書の芳香族残基（R²、R³）は置換され
ていることができ；それらは好ましくは、通常５または
６員環原子の単環である；複素環のときにはそれらは例
えば１、２または３個のヘテロ原子を有することができ
る。好ましくは、R²およびR³のうち少なくとも１つは無
置換、モノ置換若しくはジ置換フェニルまたは無置換、
モノ置換若しくはジ置換２−、３−若しくは４−ピリジ
ルである。好ましくは、ＷとＸの１つ（最も好ましくは
各々）は水素原子である。

好ましくは、R⁴はアルキル（例えば、C₄−C₇、線状ま
たは分枝）であるか；またはシクロ−若しくはポリシク
ロアルキル（これらは置換されていないかまたは１つ若
しくはそ以上のアルキル基で置換されていることができ
る）でありそして例えば３から８個までの炭素原子を有
しているか；または式II若しくはIIIのものである： 式中、R⁶はＨ、アルキル（例えば、C₁〜C₃）または−
CO−アルキル（式中、アルキルは例えばC₁〜C₃である）
であり、そしてｂは１または２である。好ましくは、R⁵
アルキル（例えば、C₁〜C₃）またはR⁴で定義されたもの
である。

アルキルおよびシクロアルキルの例にはtert−ブチ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキサンメチルが含ま
れる。

飽和複素環基の例にはピロリジルおよびテトラヒドロ
ピラニルが含まれる。ヘテロ原子における置換基の例に
は簡単なアルキルおよびアシル基（例えば、３、４、５
または６個までの炭素原子の基、例えばホルミル、アセ
チル等）が含まれる。

芳香族残基（R²、R³）における置換基の例にはハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素等）；ヒドロキシアミ
ノ、ニトロ、カルボキシルおよびシアノ基；並びにアル
キル、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルア
ミノ基が含まれ、その際アルキル成分または各アルキル
成分は好ましくは６個まで（例えば、３個まで）の炭素
原子であり（メチル；エチル等）；置換R²については、
メタ−置換が好ましい。

最も好ましくは、R²は無置換フェニル;F、Cl、Br、O
H、OCH₃、NH₂、NMe₂、NO₂、Me、−（CH₂）_ｃ−CO₂H、C
N、NHMe、NMeEt、NEt₂、CH₂NMe₂、NHCHO、CONH₂および
−（CH₂）_ｃ−SO₃H（式中、ｃは０〜２である）から選
択されたメタ置換基を有するフェニル；またはＦ、Cl、
CH₃およびCO₂Hから選択された置換基を任意に有する２
−、３−若しくは４−ピリジルである。

最も好ましくは、R³はフェニルまたは２−、３−若し
くは４−ピリジルである。

ＷおよびＸは好ましくは共にＨであるが、どちらかが
アルキルまたはアルコキシであるとき、それは好ましく
は１から３個の炭素原子のものである。

本願発明の化合物は全て、少なくとも１つの立体異性
中心を有しているので、光学異性体として存在すること
ができる。これらの異性体は、別々でもまたは混合物と
してのどちらでも、本願発明の範囲内に含まれる。更
に、本願発明の化合物は無機若しくは有機の酸、または
場合によっては塩基と塩を形成することができる。この
ような塩の例には塩酸塩、硫酸塩および酢酸塩、または
ナトリウムおよびカリウム塩が含まれよう。これらの塩
も本願発明の範囲内に含まれると理解すべきである。本
願発明に従う好ましい化合物では、ベンゾジアゼピン環
の３位の絶対配位はＲ（IVで示されるとおり）である。

本願発明に従う化合物はCCK−Ｂおよびガストリンレ
セプターアンタゴニストとして作用する。これら化合物
はガストリンで制御される生理学的機能の不全によって
誘導される疾病、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、
逆流性食道炎、胃癌および結腸願、並びにゾリンジャー
・エリソン症候群を治療する医薬品として使用すること
ができる;CCK−Ａレセプターとの相互作用から生じる副
作用はないと思われる。これら化合物は中枢性CCK−Ｂ
レセプターによって制御される生理学的機能の不全によ
って誘導される疾病を治療する（例えば、不安の寛解ま
たは食欲調整）医薬品として使用することができる。

本願発明に従う好ましい化合物のなかには、下記に表
示される化合物およびそれらの塩がある。化合物の幾つ
かは、個々の関連化合物について示すとおり以下に実施
例で示す。

1. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（実施例２）； 2. Ｎ−（（3RS）−１−ジエチルメチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（実施例３）； 3. Ｎ−（（3RS）−１−シクロブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（実施例１）； 4. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（実施例４）； 5. Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘキシルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（実施例７）； 6. Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘプチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（実施例５）； 7. Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘプチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
クロロフェニル）ウレア（実施例６）； 8. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例14）； 9. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（３−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例21）； 10. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例15）； 11. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキシフェニル）ウレア（実施例16）； 12. Ｎ−（（3R）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（実施例17）； 13. Ｎ−（（3S）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（実施例18）； 14. Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−１−（（2R）−２−ピロリジルカルボニル
メチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例10）； 15. Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−１−（（2S）−２−ピロリジルカルボニル
メチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例８）； 16. Ｎ−（（3RS）−１−（（2R）−１−アセチル−２
−ピロリジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア
（実施例11）； 17. Ｎ−（（3RS）−１−（（2S）−１−アセチル−２
−ピロリジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア
（実施例９）； 18. Ｎ−（（3RS）−１−（（2RS）−２−シクロペン
チル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−
オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実
施例12）； 19. Ｎ−（（3RS）−１−（（2SR）−２−シクロペン
チル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−
オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実
施例13）； 20. Ｎ−（（3R）−１−（（2R）−２−シクロペンチ
ル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施
例19）； 21. Ｎ−（（3R）−１−（（2S）−２−シクロペンチ
ル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施
例20）； 22. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
シアノフェニル）ウレア（実施例49）； 23. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−シ
アノフェニル）ウレア（実施例50）； 24. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキシメチルフェニル）ウレア（実施例31）； 25. Ｎ−（（3RS）−１−（１−アダマンチル）カルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア（実施例51）； 26. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
ピリジル）ウレア（実施例30）； 27. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（６−
メチル−２−ピリジル）ウレア（実施例29）； 28. Ｎ−（（3RS）−１−（３−シクロヘキシル−３−
メチル−２−オキソブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施
例52）； 29. Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘキシルメチルカルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア（実施例32）； 30. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルメチルカルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア（実施例33）； 31. Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロヘキシ
ル）カルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例3
4）； 32. Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロペンチ
ル）カルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンジジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例4
6）； 33. Ｎ−（（3R）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキシフェニル）ウレア（実施例23）； 34. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ−３−イル）−Ｎ′−
（３−カルボキシフェニル）ウレア（実施例22）； 35. Ｎ−（（3R）−１−（（2RS）−２−シクロペンチ
ル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）ウレア
（実施例24）； 36. Ｎ−（（3R）−１−（（2R）−２−シクロペンチ
ル−２−ヒドロキエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）ウレア（実
施例25）； 37. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキサミドフェニル）ウレア（実施例35）； 38. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（実施例26）； 39. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例27）； 40. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カ
ルボキシフェニル）ウレア（実施例28）； 41. Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（実施例36）； 42. Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カ
ルボキシフェニル）ウレア（実施例37）； 43. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−ジメチルアミノフェニル）ウレア（実施例3
8）； 44. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−カルボキシフェニル）ウレア（実施例39）； 45. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
ジメチルアミノフェニル）ウレア（実施例40）； 46. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノフェニル）ウレア（実施例41）； 47. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メトキシフェニル）ウレア（実施例42）； 48. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
トキシフェニル）ウレア（実施例43）； 49. Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
ニトロフェニル）ウレア（実施例44）； 50. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ニ
トロフェニル）ウレア（実施例45）； 51. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ホ
ルミルアミノフェニル）ウレア（実施例47）； 52. Ｎ−（（3R）−１−（2R）−２−ヒドロキシ−3,3
−ジメチルブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例48）； 53. Ｎ−（（3R）−１−（（2S）−２−ヒドロキシ−
3,3−ジメチルブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； 54. Ｎ−（（3RS）−１−（１−メチルシクロプロピ
ル）カルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例5
3）； 55. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−クロロフ
ェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例54）； 56. Ｎ−（（3RS）−１−イソプロピルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（実施例55）； 57. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルアミノフェニル）ウレア（実施例56）； 58. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルアミノフェニル）ウレア（実施例57）； 59. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ウレア
（実施例58）； 60. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
エチルアミノフェニル）ウレア（実施例59）； 61. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノメチルフェニル）ウレア（実施例60）； 62. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）
ウレア（実施例61）； 63. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）ウレア（実施
例62）； 64. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−ジエチルアミノフェニル）ウレア（実施例6
3）； 65. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノフェニル）ウレア（実施例64）； 66. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−メチルフ
ェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例65）； 67. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ア
ミノフェニル）ウレア（実施例66）； 68. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア； 69. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−アミノフェニル）ウレア； 70. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルアミノフェニル）ウレア； 71. Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−ジメチルアミノフェニル）ウレア； 72. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ア
ミノフェニル）ウレア； 73. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルアミノフェニル）ウレア； 74. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例67）； 75. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノフェニル）ウレア（実施例
68）； 76. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル）−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
（２−クロロフェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア
（実施例69）； 77. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（実施例70）； 78. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノフェニル）ウレア； 79. Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
エチルアミノフェニル）ウレア。

本願発明の化合物は下記図式Ｉに概略した経路に従っ
て製造することができる。

試薬：（ａ）NaH、DMF;（ｂ）R⁷COCH₂Br; （ｃ）H₂、Pd−ＣまたはHBr; （ｄ）R²NCO;（ｅ）NaBH₄ （R⁷はR⁴（CH₂）_４、またはR₅（CH₂）_ａを表わす） R³＝Phのとき、出発物質１は既知の化合物である［M.
G.Book等、Ｊ、Org.Chem.52、3232〜3239、1987年］。R
³の他の例については、例えばピリジルでは、出発物質
１はボック（Bock）等によって記載された方法に類似す
る方法で製造することができる。概略化のため、以下の
特定の例では、化合物１（R³＝Ph）はボックのベンゾジ
アゼピンと呼称する。

工程（ｉ）において、化合物１は強塩基（典型的には
水素化ナトリウム）で脱プロトン化され、そしてその後
ブロモメチルケトンR⁷COCH₂Brと反応させられる。一般
的に、これらのケトンは市販では入手できないが、図式
２で概略した経路によって、市販で入手可能なカルボン
酸またはカルボン酸クロリドから製造することができ
る。

試薬：（ｆ）SOCl₂;（ｇ）CH₂N₂;（ｈ）HBr 次に、アルキル化されたベンゾジアゼピン２（図式
１）を脱保護する。図式Ｉは、触媒的水素添加分解また
は酸性加水分解によって除去し得るＺ基（Ｚ＝ベンジル
オキシカルボニル）でアミノ基が保護されている場合を
示す。

Ｚ以外の保護基が使用されているとき、脱保護工程は
適切に変更しなければならないと思われる。次に、脱保
護されたベンゾジアゼピンはイリールイソシアネート
（R²NCO）で処理する。例えば、R²＝３−メチルフェニ
ルであるとき、この処理によって上記の化合物３（例え
ば、化合物１〜10等）に直接導かれる。R²が保護された
官能基（例えば、エステルとして保護されたカルボン
酸）を有しているとき、この基は脱保護されて表示され
た化合物を得ることになる。例えば、ケトン３を水酸化
ホウ素ナトリウムで還元して対応するアルコール４（例
えば、化合物18〜21等）を得ることができる。

或る場合には、別の経路でウレアを製造することが好
ましい。これは図式３で概略する。

試薬；（ｊ）ｐ−O₂NC₆H₄OCOCl;（ｋ）R²NH₂ 保護されたベンゾジアゼピン誘導体２は前のようにし
て脱保護される｛図式１、工程（ii）｝が、その後ｐ−
ニトロフェニルクロロホルメートで処理してｐ−ニトロ
フェニルカルバメート５を得る。工程（ii）で、これを
アミンR²NH₂と反応させてウレア３を得る。この経路
は、イソシアネートR²NCOが市販で入手できなくてアミ
ンR²NH₂を入手できるとき、特に有用である。

これらの一般的な方法はここで、特定の実施例を用い
て更に説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例１ Ｎ−（（3RS）−１−シクロブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフ
ェニル）ウレア（化合物３） 1A ブロモメチルシクロブチルケトン（図式２、工程
（ｉ）−（iii）） シクロブタンカルボン酸（1.5g、15ミリモル）のEt₂O
（10ml）氷冷溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン
（2.9ml、16ミリモル）を加え、続いて塩化チオニル
（1.24ml、17ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で
45分間攪拌し、次にCH₂N₂（Diazald（登録商標）から製
造、14.1g、66ミリモル）のEt₂O氷冷溶液に注ぎ、そし
て得られた混合物を２時間かけて室温に加温した。HBr
飽和Et₂O溶液を滴下して窒素がもはや発生しなくなるま
で加えた。得られたブロモメチルケトンのエーテル溶液
を飽和KHCO₃、水および食塩水で順次洗浄し、ろ過し（W
hatman（登録商標）1PSろ紙）、そして真空下で濃縮し
た。粗生成物はバルブ・ツー・バルブディスチレーショ
ン（100℃、5mmHg）で精製して標題のケトンを無色の流
動油状物として得た（1.13g、44％）。

NMR （CDCl₃）δ3.86（2H、ｓ）;3.57（1H、クインデ
ット、Ｊ＝8.5Hz）;2.5〜2.2（6H、ｍ）;2.2〜1.8（2
H、ｍ）。

1B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロブチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン）
｛図式１、工程（ｉ）｝ （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,3−
ジヒドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン［M.G.Book等、J.Org.Chem.52、3232〜323
9、1987年］（578mg、605mgの１水和物からDMFと３回共
沸させて得た、1.5ミリモル）のN₂下で−10℃に冷却し
たDMF（5ml）攪拌溶液に水素化ナトリウム（63mgの80％
油中分散物、2.1ミリモル）を加えた。実施例1Aのブロ
モメチルケトン（398mg、2.25ミリモル）のDMF（2ml）
溶液を加えて、上記混合物を−10℃で30時間攪拌した。
得られた混合物を攪拌下１時間かけて室温に加温し、次
にこれを希HCl水（100ml）に注いだ。この混合物をEtOA
cで１回抽出し、そして有機層を水および食塩水で洗浄
し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして真
空下で濃縮した。粗組成物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出剤、EtOAc:60−80石油エーテル、
40:60v/v）で精製して標題のベンゾジアゼピンをガラス
様固形物として得た（490mg、68％）。

Rf （EtOAc:60−80石油エーテル、50:50）0.54 NMR （CDCl₃）δ7.8〜7.2（14H、ｍ）;6.70（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）;5.47（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.18（2H、ｓ）;
4.69（Ｈ、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）;4.60（1H、ｄ、Ｊ＝7.5H
z）;3.36（1H、クインテット、Ｊ＝8Hz）;2.5〜1.8（6
H、ｍ）。

1C Ｎ−（（3RS）−１−シクロブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） 実施例1Bのベンゾジアゼピン（490mg、1.02ミリモ
ル）の脱酸素氷酢酸溶液（25ml）に５％のパラジウム炭
素触媒（約200mg）を加えた。懸濁液に水素ガスを４時
間吹き込み、そして反応は窒素で脱ガス化して終了させ
た。混合物をろ過し、そして触媒残渣はメタノールで洗
浄した。合わせたろ液を真空下で留去し、そして痕跡量
の溶媒はトルエンとの共蒸留によって最終的に除去し
た。残渣をCH₂Cl₂（25ml）にとり、そして室温で攪拌し
た。この溶液にｍ−トリルイソシアネート（0.13ml、1.
02ミリモル）を加え、そして続けて２時間攪拌した。溶
媒を真空下で留去し、そして粗生成物はシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:60−80石油
エーテル、40:60v/v）で精製した。最後に、生成物を酢
酸にとり、そして凍結乾燥して標題のベンゾジアゼピン
を白色粉末として得た（203mg、41％、HPLCで＞95％の
純度）。

Rf （EtOAc:60−80石油エーテル、35:65）0.12 NMR （CDCl₃）δ7.82（2H、ｄ、Ｊ＝7Hz）;7.8〜7.2
（11H、ｍ）;7.09（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;6.99（1H、ｄ、
Ｊ＝7Hz）;5.83（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.78（2H、ｓ）;
3.44（1H、クインテット、Ｊ＝8.5Hz）;2.43（3H、
ｓ）;2.4〜1.9（6H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e481.8（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２ Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフ
ェニル）ウレア（化合物１） 2A tert−ブチルブロモメチルケトン（図式２、工程
（ii）〜（iii）） CH₂N₂（Diazald（登録商標）から製造、10.4g、49ミ
リモル）のEt₂O氷冷溶液に塩化ピバロイル（2ml、16ミ
リモル）を加えた。上記溶液を攪拌下３時間かけて室温
に加温し、HBr飽和EtOAc溶液をもはや窒素が発生しなく
なるまで加えた。この溶液を食塩水で洗浄し、ろ過し
（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして真空下で濃縮
して標題のケトンを流動性の淡褐色油状物として得た
（3.47g、NMRで純度82％、残りはEtOAc、99％）。

NMR （CDCl₃）δ4.15（2H、ｓ）;1.20（9H、ｓ）。

2B （3RS）−３−ベンジロキシカルボキシアミノ−１
−tert−ブチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン）
（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（578mg、1.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（63mgの80％油中分散物、2.
1ミリモル）および実施例2Aのブロモメチルケトン（491
mg、純度82％、2.25ミリモル）を使用して、実施例1Bの
方法に従って製造した。粗生成物はシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液EtOAc:60−80石油エーテ
ル、50:50v/v）で精製して標題のベンゾジアゼピンをガ
ラス様固形物として得た（700mg、97％）。

Rf （EtOAc:60−80石油エーテル、50:50）0.56 NMR （CDCl₃）δ7.8〜7.2（14H、ｍ）;6.74（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）;5.53（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.23（2H、ｓ）;
5.05（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.77（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;
1.33（9H、ｓ）。

2C Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） これは、実施例2Bのベンゾジアゼピン（700mg、1.45
ミリモル）、５％パラジウム炭素（約300mg）、および
ｍ−トリルイソシアネート（0.19ml、1.5ミリモル）を
使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。この粗生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc:60−80石油エーテル、40:60v/v）で精製し、
これを酢酸中にとり、そして凍結乾燥して標題のベンゾ
ジアゼピンを白色粉末として得た（233mg、33％、HPLC
で＞97％の純度）。

Rf （EtOAc:60−80石油エーテル、40:60）0.31 NMR （CDCl₃）δ7.72（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.7〜7.0
（12H、ｍ）;6.87（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz）;5.73（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）;4.92（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.82（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）;2.32（3H、ｓ）;1.26（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e483.2（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３ Ｎ−（（3RS）−１−ジエチルメチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−（イル）−Ｎ′−（３−メチ
ルフェニル）ウエア 化合物２ 3A ブロモメチルジエチルメチルケトン（図式２、工程
（ｉ）〜（iii）） ０℃の２−エチル酪酸（2.09g、18ミリモル）に塩化
チオニル（5.2ml、71.5ミリモル）を加え、そして得ら
れた混合物を室温に暖めて25分攪拌した。この混合物を
乾燥THFで希釈し、その後周囲温度で真空下で濃縮し、
更なる乾燥THFと共沸させて最後まで残った痕跡量のSOC
l₂を除去した。残渣の油状物を乾燥THF（10ml）中にと
り、CH₂N₂（Diazald（登録小量）から製造、9g、42ミリ
モル）のEt₂O氷冷溶液上に注ぎ、そして得られた混合物
を室温に暖めて90分間攪拌した。反応はAcOH（×５）で
停止させ、塩基性とし（５％KHCO₃）、そしてEtOAc（×
３）で抽出した。合わせた有機相を水、次に飽和食塩水
で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そ
して真空下で濃縮した。粗製の油状物はシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油
エーテル、5:95v/v）で精製してジアゾメチルジエチル
メチルケトンを淡黄色液体として得た（261mg、1.86ミ
リモル）。このジアゾケトンのEtOAc（10ml）室温溶液
に、もはや窒素が発生しなくなるまでHBr飽和EtOAc溶液
を滴下して加えた。反応物を塩基性とし（５％KHC
O₃）、そしてEtOAc（×２）で抽出した。合わせた有機
相を水、飽和食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録
商標）1PSろ過）、そして真空下で濃縮した。粗製物質
はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、
EtOAc:40−60石油エーテル、4:96〜10:90v/v）精製して
標題のケトンを淡褐色の流動油状物として得た（268m
g、7.7％）。

NMR （CDCl₃）（主回転異性体88.8％）。δ3.95（2H、
ｓ）;1.56〜1.46（4H、ｍ）;2.75〜2.65（1H、ｍ）;0.9
1〜0.85（6H、ｍ）。

3B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−ジエチルメチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン）（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（3.56mg、0.925
ミリモル）、水素化ナトリウム（39mgの80％油中分散
物、1.3ミリモル）、水素化ナトリウム（39mgの80％油
中分散物、1.3ミリモル）および実施例3Aのブロモメチ
ルケトン（268mg、1.4ミリモル）を使用して、実施例1B
の方法に従って製造した。粗生成物はシリカゲルフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エ
ーテル、25:85v/v）で精製して標題のベンゾジアゼピン
を無色の油状物として得た（351mg）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.35 NMR （CDCl₃）δ7.64〜7.13（14H、ｍ）;6.67（1H、
ｄ、Ｊ＝8.25Hz）;5.43（1H、ｄ、Ｊ＝8.25Hz）;5.27
（2H、ｓ）;5.15（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.78（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）;2.45〜2.35（1H、ｍ）;1.76〜1.42（4H、
ｍ）;0.90〜0.85（6H、ｍ）。

3C Ｎ−（（3RS）−１−ジエチルメチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） これは、実施例3Bのベンゾジアゼピン（351mg、0.68
ミリモル）、５％パラジウム炭素（350mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（87μｌ、0.71ミリモル）を使用
して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物はシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOA
c:40−60石油エーテル、35:65v/v）で精製して標題の化
合物を白色固形物として得た（229mg、68％、HPLCで＞9
9％の純度）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.24 NMR （CDCl₃）δ7.66〜6.80（15H、ｍ）;5.66（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.73（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.64（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;2.49〜2.31（1H、ｍ）;2.56（3H、
ｓ）;1.71〜1.39（4H、ｍ）;0.86〜0.81（6H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e497.3（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４ Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチル
フェニル）ウレア 化合物４ 4A ブロモメチルシクロペンチルケトン（図式２、工程
（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンはシクロペンタンカルボン酸（2.05g、18ミ
リモル）、塩化チオニル（5.2ml、72ミリモル）およびC
H₂N₂（Diazald（登録商標）から発生、9g、42ミリモ
ル）から製造し、そしてシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc:40〜60石油エーテル、15:8
5v/v）で精製した。続いて、このジアゾケトンはHBr飽
和EtOAc溶液で処理した。シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（傾斜溶出液、EtOAc:40−60石油エーテ
ル、4:96〜10:90v/v）で精製し標題のケトンを淡褐色の
流動油状物として得た（1.29g、37％）。

NMR （CDCl₃）δ3.99（2H、ｓ）;3.18（1H、ｑ、Ｊ＝8
Hz）;1.93〜1.56（8H、ｍ）。

4B （3RS）−３−ジベンジロキシカルボニルアミノ−
１−シクロペンチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン）（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（578mg、1.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（63mgの80％油中分散物、2.
1ミリモル）および実施例4Aのブロモメチルケトン（431
mg、2.25ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従っ
て製造した。粗精製物はシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、30:7
0v/v）で精製して標題の化合物を無色の結晶性固形物と
して得た（682mg、88.5％）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.25 NMR （CDCl₃）δ7.64〜7.17（14H、ｍ）;6.60（1H、
ｄ、Ｊ＝8.25Hz）;5.42（1H、ｄ、Ｊ＝8.25Hz）;5.14
（2H、ｓ）;4.78（1H、ｄ、Ｊ＝17.8Hz）;4.63（1H、
ｄ、Ｊ＝17.8Hz）;2.92（1H、ｑ、Ｊ＝8Hz）;1.85〜1.5
5（8H、ｍ）。

4C Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（図式２、工程（ii）） これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（680mg、1.32
ミリモル）、５％パラジウム炭素（600mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（169μｌ、1.39ミリモル）を使
用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物は
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:40−60石油エーテル、35:65v/v）で精製して標題の
化合物を得た（463mg、71％）。

標題の化合物は熱メタノールから再結晶して161.8mg
の結晶性固形物を得た（HPLCで＞99％の純度）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.16 NMR （CDCl₃）δ7.66〜6.80（15H、ｍ）;5.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.74（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.67（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;2.95〜2.83（1H、ｍ）;2.28（3H、
ｓ）;1.90〜1.53（6H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e495.2（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５ Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘプチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチル
フェニル）ウレア。化合物６ 5A ブロモメチルシクロヘプチルケトン（図式２、工程
（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンはシクロヘプタンカルボン酸（3g、21ミリモ
ル）、塩化チオニル（6.24ml、84ミリモル）およびCH₂N
₂（Diazald（登録商標）から発生、12g、56ミリモル）
から製造され、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、10:90v
/v）で精製した。続いてこのジアゾケトンをHBr飽和EtO
Ac溶液で処理した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（傾斜溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、5:95
〜10:90v/v）によって標題のケトンを褐色油状物として
得た（1.8g、8.22ミリモル、39％）。

NMR （CDCl₃）δ3.98（2H、ｓ）;2.95〜2.85（1H、
ｍ）;1.93〜1.50（12H、ｍ）。

5B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロヘプチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン）（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（578mg、1.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（63mgの80％油中分散物、2.
1ミリモル）および実施例5Aのブロモメチルケトン（493
mg、2.25ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従っ
て製造した。反応は30分後に完了した。

粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、40:60v/v）で精
製して標題の化合物を無色の結晶性固形物として得た
（764mg、93％）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.3。

NMR （CDCl₃）δ7.64〜7.13（14H、ｍ）;6.64（1H、
ｄ、Ｊ＝8.25Hz）;5.42（1H、ｄ、Ｊ＝8.25Hz）;5.14
（2H、ｓ）;4.79（1H、ｄ、Ｊ＝17.5Hz）;4.63（1H、
ｄ、Ｊ＝17.5Hz）;1.65〜2.65（1H、ｍ）;1.93〜1.28
（12H、ｍ）。

5C Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘプチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） これは、実施例5Bのベンゾジアゼピン（787mg、1.5ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（600mg）およびｍ−ト
リルイソシアネート（0.20ml、1.58ミリモル）を使用し
て、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物はシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:
40−60石油エーテル、30:70v/v）で精製して標題の化合
物を白色固形物として得た（53.6mg、10％、HPLCで＞98
％の純度）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.27 M.S. （FAB、＋veイオン）m/e523.3（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６ Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘプチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−クロロ
フェニル）ウレア。化合物７（図式１、工程（ii）） これは、実施例5Bのベンゾジアゼピン（764mg、1.41
ミリモル）、５％パラジウム炭素（600mg）およびｍ−
クロロフェニルイソシアネート（180μｌ、148ミリモ
ル）を使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗
生成物はEtOAcから再結晶して精製して標題の化合物を
白色の結晶性固形物として得た（379mg、69.8％）（HPL
Cで＞99％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.68〜6.89（15H、ｍ）;5.64（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.74（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.66（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;2.60〜2.52（1H、ｍ）;1.92〜1.22（12
H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e543.1（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７ Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘキシルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチル
フェニル）ウレア。化合物５ 7A ブロモメチルシクロヘキシルケトン（図式２、工程
（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。このジア
ゾケトンは、シクロヘキサンカルボン酸（1.92g、15ミ
リモル）、塩化チオニル（4.46ml;60ミリモル）および
ジアゾメタン（Diazald（登録商標）から発生、7.16g、
33.4ミリモル）から製造した。このジアゾケトンは精製
しないで、窒素の発生が止まるまで、HBr飽和酢酸エチ
ル溶液で処理した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶
出液、EtOAc:石油エーテル、5:95）によって標題のケト
ンが黄色油状物として得られた（0.91g.30％）。

NMR （CDCl₃）δ4.00（2H、ｓ）;2.75（1H、ｍ）;1.95
〜1.20（10H、ｍ）。

7B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロヘキシルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン）（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（385mg、1.0ミリ
モル）、水素化ナトリウム（42mgの80％油中分散物、1.
4ミリモル）および実施例7Aのブロモメチルケトン（308
mg、1.5ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従っ
て製造した。生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、35:65v
/v）で精製して標題の化合物を無色の固形物として得た
（490mg、96％）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.3。

NMR （CDCl₃）δ:7.8〜7.2（14H、ｍ）;6.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8.2Hz）;5.42（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz）;5.18（2
H、ｓ）;4.72（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）;4.61（2H、ｄ、Ｊ
＝7.5Hz）;2.40（1H、ｍ）;1.9〜1.0（10H、ｍ）。

7C Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘキシルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア。（図式１、工程（ii）） これは、実施例7Bのベンゾジアゼピン（480mg、0.945
ミリモル）、５％パラジウム炭素（約400mg）およびｍ
−トリルイソシアネート（0.130ml、１ミリモル）を使
用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物は
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60
石油エーテル、35:65v/v）および酢酸エチル／石油エー
テルからの結晶化で精製して標題の化合物を無色の固形
物として得た（245mg、52％、HPLCで＞98％の純度）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、40:60）0.32。

NMR （CDCl₃）δ7.7（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.65〜7.00
（12H、ｍ）;6.88（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz）;5.62（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）;4.67（2H、ｓ）;2.39（1H、ｍ）;2.21（3H、
ｓ）;1.9〜0.8（10H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e509（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８ Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１−（（2S）−２−ピロリジルカルボニルメチ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア塩酸塩。化合物15 8A （2S）−１−tert−ブチロキシカルボニル−２−ピ
ロリジルジアゾメチルケトン（図式２、工程（ｉ）〜
（iii）） Boc−Ｌ−プロリン（5.5g、25.6ミリモル）およびＮ
−メチルモルホリン（3.1ml、28.2ミリモル）の−20℃
の乾燥THF（80ml）溶液に、イソブチルクロロホルメー
ト（3.5ml、27.1ミリモル）を加えた。この混合物を−1
0℃で１時間攪拌し、そして次にCH₂N₂（Diazald（登録
商標）から製造、18g、84ミリモル）の氷冷Et₂O溶液中
に注ぎ、そして得られた混合物は室温に２時間に亘って
暖めた。過剰のCH₂N₂は氷酢酸で停止し、それに得られ
た溶液は続いて５％KHCO₃水溶液で塩基性とし、そしてE
tOAcで抽出した。有機相を分離し、水および食塩水で洗
浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして
真空下で濃縮した。粗生成物はシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテ
ル、35:65v/v）で精製して標題の化合物を得、これを次
の段階で直ちに使用した。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、30:70）0.12。

8B （2S）−１−tert−ブチロキシカルボニル−２−ピ
ロリジルブロモメチルケトン。（図式２、工程（ii
i）） 実施例8AのジアゾケトンのEtOAc攪拌溶液に、窒素が
もはや発生しなくなるまで、HBr飽和EtOAc溶液を滴下し
て加えた。得られたブロモメチルケトン溶液は、飽和KH
CO₃、水および食塩水で順次洗浄し、ろ過し（Whatman
（登録商標）1PSろ紙）、そして真空下で濃縮した。粗
生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液、EtOAc:40−60石油エーテル、15:85v/v）で精製し
て標題のケトンを褐色の油状物として得た（1.25g、２
工程で17％）。

Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、20:80）0.2。

NMR （CDCl₃δ4.66〜4.49（1H、ブロードｍ）;4.1〜4.
0（2H、ブロードｍ）;3.73〜3.50（2H、ブロードｍ）;
2.40〜1.67（4H、ｍ）;1.46および1.44（9H、２シング
レット）。

8C （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−（（2S）−tert−ブチロキシカルボニル−２−ピロリ
ジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（図式１、
工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（1.2g、2.97ミリ
モル）、水素化ナトリウム（125mgの80％油中分散物、
4.2ミリモル）および実施例8Bのブロモメチルケトン
（1.25g、4.46ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法
に従って製造した。

この生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、35:65v/v）で
精製して標題の化合物を得た（798mg、45％）。

NMR （CDCl₃）δ7.62〜7.18（14H、ｍ）;6.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.42（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.14（2H、
ｓ）;4.95〜4.72（1H、ｍ）;4.64〜4.40（1H、ｍ）;4.3
8〜4.28（1H、ｍ）;3.60〜3.44（2H、ｍ）;2.23〜1.82
（4H、ｍ）;1.44（9H、ｓ）。

8D Ｎ−（（3RS）−１−（（2S）−tert−ブチロキシ
カルボニル−２−ピロリジルカルボニルメチル）−2,3
−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェ
ニル）ウレア。（図式１、工程（iii）） これは、実施例8Cのベンゾジアゼピン（798mg、1.33
ミリモル）、５％パラジウム炭素（約600mg）およびｍ
−トリルイソシアネート（180μｌ、1.4ミリモル）を使
用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物は
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:40−60石油エーテル、45:65v/v）で精製して標題の
化合物を無色の油状物として得た（559mg、71.1％）。

NMR （CDCl₃）δ7.65〜6.81（15H、ｍ）;5.66（1H、
ｄ、Ｊ＝9Hz）;4.97〜4.56（2H、ｍ）;4.40〜4.25（1
H、ｍ）;3.56〜3.38（2H、ｍ）;2.27（3H、ｓ）;2.21〜
1.86（4H、ｍ）;1.44および1.42（9H、２シングレッ
ト）。

8E Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−１−（（2S）−２−ピロリジルカルボニルメ
チル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア塩酸塩 実施例8DのBoc−保護化合物（559mg、0.95ミリモル）
をHCl−ジオキサン（4M、XS）に溶解し、そして室温
で、30分間攪拌した。この溶液を真空下で濃縮し、乾燥
トルエンと共に２回共沸して最後まで残っている痕跡量
のジオキサンを除去した。残渣はクロロホルム／エーテ
ルから結晶化させて標題の塩を白色固形物として得た
（245mg、48.5％、HPLCで＞98％の純度）。

Rf （CHCl₃:MeOH:AcOH、12:2:1）0.32。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e495.2（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９ Ｎ−（（3RS）−１−（（2S）−１−アセチル−ピロリ
ジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物17 実施例8Eのベンゾジアゼピン塩（166mg、0.32ミリモ
ル）の窒素雰囲気下０℃のCH₂Cl₂溶液に、DIEA（0.11m
l、0.63ミリモル）、続いて塩化アセチル（22μｌ、0.3
2ミリモル）を加えた。反応は10分後に完了した。混合
物を真空下で濃縮し、そして残渣はCH₂Cl₂と0.3M KHSO₄
間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（NA₂SO₄）、ろ
過し（Whatman）登録商標）1PSろ紙）、そして真空下で
留去した。粗生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液、EtOAc;AcOH、100:2v/v）で精製して
白色の固形物を得、これをアセトニトリル／水中にとり
そして凍結乾燥して標題の化合物を白色の粉末として得
た（148mg、89％、HPLCで＞99％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.91〜6.95（14H、ｍ）;6.76（1H、
ｍ）;5.68〜5.62（1H、ｍ）;4.94〜4.43（3H、ｍ）;3.4
8〜3.35（2H、ｍ）;2.35（1H、ｓ）;2.23（3H、ｓ）;2.
1〜1.79（6H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e538.3（Ｍ＋Ｈ）。

実施例10 Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−１−（（2R）−２−ピロリジルカルボニルメチ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア塩酸塩。化合物14 10A （2R）−１−tert−ブチロキシカルボニル−２−
ピロリジルジアゾメチルケトン。（図式２、工程（ｉ）
〜（iii）） これは、Boc−Ｄ−プロリン（4g、19.4ミリモル）、N
MM（2.1ml、19.4ミリモル）およびイソブチクロロホル
メート（2.7ml、20.5ミリモル）を使用して、実施例8A
の方法に従って製造した。シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、3
5:65v/v）によって標題の化合物が油状物として得られ
た（1.68g、38％）。

NMR （CDCl₃）δ5.45（1H、ｄ、Ｊ＝23Hz）;4.24（1
H、ｄ、Ｊ＝23Hz）;3.51〜3.43（2H、ｍ）;2.19〜1.83
（4H、ｍ）;1.47および1.43（9H、２シングレット）。

10B （2R）−１−tert−ブチロキシカルボニル−２−
ピロリジルブロモメチルケトン。（図式２、工程（ii
i）） これは、実施例10Aのジアゾケトン（1.68g、7.4ミリ
モル）を使用して実施例8Bの方法に従って製造した。粗
生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液、EtOAc:40−60石油エーテル、20:80v/v）で精製し
て標題のケトンを褐色の油状物として得た（986mg、47.
5％）。

Rf （（EtOAc:40−60石油エーテル、20:80）0.19。

10C （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−（（2R）−１−tert−ブチロキシカルボニル−２−ピ
ロリジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン。（図
式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（950mg、2.35ミ
リモル）、水素化ナトリウム（99mgの80％油中分散物、
3.29ミリモル）および実施例10Bのブロモメチルケトン
（986mg、3.57ミリモル）を使用して実施例1Bの方法に
従って製造した。生成物はシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、4
0:60v/v）で精製して標題の化合物を得た（1.3g、92
％）。

NMR （CDCl₃）δ7.62〜7.18（14H、ｍ）;6.68（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.43（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.14（2H、
ｓ）;5.09〜4.8（1H、ｍ）;4.65〜4.4（1H、ｍ）;4.37
〜4.27（1H、ｍ）;3.49〜3.44（2H、ｍ）;2.22〜1.85
（4H、ｍ）;1.43（9H、ｓ）。

10D Ｎ−（（3RS）−１−（（2R）−１−tert−ブチロ
キシカルボニル−２−ピロリジルカルボニルメチル）−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフ
ェニル）ウレア。（図式１、工程（ii）） これは、実施例10Cのベンゾジアゼピン（394mg、0.65
ミリモル）、５％のパラジウム炭素（約200mg）および
ｍ−トリルイソシアネート（88μｌ、0.68ミリモル）を
使用して実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物は
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:40−60石油エーテル、40:60v/v）で精製して標題の
化合物を結晶性固形物として得た（175mg、65％）。

NMR （CDCl₃）δ7.63〜7.0（13H、ｍ）;6.97〜6.78（1
H、ｍ）;5.64（1H、d.J＝10Hz）;4.8〜4.7（2H、ｍ）;
4.37〜4.08（1H、ｍ）;3.48〜3.37（2H、ｍ）;2.24（3
H、ｓ）;2.05（3H、ｓ）;2.2〜1.76（4H、ｍ）;1.49〜
1.34（9H、２シングレット）。

10E Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−１−（（2R）−２−ピロリジカルボニルメ
チル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア塩酸塩。

これは、実施例10Dのベンゾジアゼピン（175mg、0.3
ミリモル）を使用して実施例8Eの方法に従って製造し
た。粗精製物をAcOH中にとり、そして凍結乾燥して、精
製することなく、標題の化合物を白色粉末として得た
（125mg、78％、HPLCで＞99％の純度）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e496.2（Ｍ＋Ｈ）。

実施例11 Ｎ−（（3RS）−１−（（2R）−１−アセチル−２−ピ
ロリジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合
物16 これは、実施例10Eのベンゾジアゼピン塩（244mg、0.
46ミリモル）、DIEA（0.16ml、0.92ミリモル）および塩
化アセチル（32.7μｌ、0.46ミリモル）を使用して実施
例９の方法に従って製造した。粗生成物はシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:AcOH、10
0:2v/v）で精製して純粋な生成物を得、次にこれを氷酢
酸にとり、そして凍結乾燥して標題の化合物を白色粉末
として得た（173mg、70％、HPLCで＞99％の純度）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e＝538.3（Ｍ＋Ｈ）。

実施例12 Ｎ−（（3RS）−１−（（2RS）−２−シクロペンチル−
２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物18 および 実施例13 Ｎ−（（3RS）−１（（2SR）−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物19 実施例4Cのベンゾジアゼピン（240mg、0.49ミリモ
ル）の０℃のエタノール溶液に水素化ホウ素ナトリウム
（29mg、0.76ミリモル）を加えた。得られた混合物を０
℃で30分間、そしてその後室温で更に90分間攪拌した。
この混合物を真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60
石油エーテル、35:65v/v）にかけて２つの化合物を得
た。各々をアセトニトリル／水にとりそして凍結乾燥し
て標題の化合物を得た。

極性のより低い生成物:66mg、26％、HPLCで＞98％の純
度 Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、35:65）0.14 NMR （CDCl₃）δ7.74〜6.90（14H、ｍ）;6.78（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.62（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.41〜4.34
（1H、ｍ）;3.65〜3.55（2H、ｍ）;2.22（3H、ｓ）;1.6
7〜1.11（9H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）497.2（Ｍ＋Ｈ） 極性のより高い生成物:95mg、38％、HPLCで＞96％の純
度 Rf （EtOAc:40−60石油エーテル、35:65）0.10 NMR （CDCl₃）δ7.73〜7.0（14H、ｍ）;6.87〜6.78（1
H、ｍ）;5.59〜5.56（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.05〜3.70
（3H、ｍ）;2.24（3H、ｓ）;1.76〜1.14（9H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）497.0（Ｍ＋Ｈ） 実施例14 Ｎ（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア。化合物８ 14A （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロペンチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。（図式１、工程（ｉ）） （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,3−
ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（R.M.Freidinger等、ヨーロッパ公
開特許第0 434 364 A2号）（388mg、１ミリモル）のN₂
下で−10℃に冷却したDMF（5ml）攪拌溶液に水素化ナト
リウム（42mgの80％油中分散物、1.4ミリモル）を加え
た。実施例4Aのブロモメチルケトン（250mg、1.4ミリモ
ル）の溶液を加えて、混合物を−10℃で30分間攪拌し
た。得られた混合物は攪拌下１時間かけて室温に加温
し、次に希塩酸（100ml）中に注いだ。この混合物をEtO
Acで２回抽出し、そして有機抽出物を食塩水で洗浄し、
ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ過紙）、そして真空
下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、EtOAc/40−60石油エーテル、9
0:10v/v）で精製して標題の化合物を無色の固形物とし
て得た（426mg、86％）。

Rf （EtOAc）0.35 NMR （CDCl₃）δ8.62（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;8.17（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.78（1H、ｔ、Ｊ＝8Hz）;7.50（1H、
ｔ、Ｊ＝8Hz）;7.4〜7.15（9H、ｍ）;6.76（1H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz）;5.51（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）;5.16（2H、
ｍ）;4.80（1H、ｄ、Ｊ＝17.5Hz）;4.42（1H、ｄ、Ｊ＝
17.5Hz）;2.92（1H、ｍ）;1.9〜1.5（8H、ｍ）。

14B Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア。（図式１、工程（i
i）） 実施例14Aのベンゾジアゼピン（426mg、0.86ミリモ
ル）を40％HBr酢酸（6ml）で処理し、そしてこの混合物
を室温で２時間攪拌した。混合物をトルエンと共に２回
共沸し、そして残渣をEtOAcと1M NaOH間に分配した。有
機部分をろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、留去
し、CH₂Cl₂（5ml）にとり、そして室温で２時間攪拌し
乍らｍ−トリルイソシアネート（130μｌ、0.95ミリモ
ル）で処理した。この混合物を留去し、そしてクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc/40−60石油エーテル、70:3
0v/v）にかけて黄色の固形物を得、そしてこれをアセト
ニトリルから再結晶して無色の生成物を得た（73mg、17
％）。

Rf （EtOAc/ヘキサン、60:40v/v）0.38 NMR （CDCl₃）δ8.6（1H、ｄ、Ｊ＝6Hz）;7.95（1H、
ｄ、Ｊ＝6Hz）;7.6〜7.0（10H、ｍ）;6.80（1H、ｄ、Ｊ
＝8.5Hz）;5.78（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）;5.10（1H、ｄ、
JP14Hz）;5.00（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）;2.82（1H、ｍ）;
2.14（3H、ｓ）;1.90〜1.50（8H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e496.3（Ｍ＋Ｈ） 実施例15 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジル）
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア。化合物10 15A （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロペンチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−５−（４−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。（図式１、工程（ｉ）） （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,3−
ジヒドロ−５−（４−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（Freidinger等、ヨーロッパ公開特
許第0 434 364 A2号）（388mg、１ミリモル）の溶液を
実施例14Aに記載したようにしてアルキル化して、クロ
マトグラフィー（溶出液、EtOAc）にかけた後に生成物
を無色の固形物として得た（460mg、93％）。

Rf （EtOAc）0.22 NMR （CDCl₃）δ8.62（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）;7.55（3
H、ｍ）;7.4〜7.1（8H、ｍ）;6.80（1H、ｄ、Ｊ＝8.5H
z）;5.42（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）;5.12（2H、ｓ）;4.72
（2H、ｍ）;2.85（1H、ｍ）;1.9〜1.4（8H、ｍ）。

15B Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア。（図式１、工程（i
i）） 実施例15Aのベンゾジアゼピン（375mg、0.724ミリモ
ル）を実施例14Bに記載したようにしてウレアに変換し
た。生成物をクロマトグラフィー（溶出液、CHCl₃/MeO
H、/AcOH、200:2:1v/v/v）にかけて白色の固形物を得た
（59mg、16％）。

Rf （EtOAc）0.30 NMR （CDCl₃）δ8.62（2H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）;7.7〜7.0
（11H、ｍ）;6.8（1H、ｍ）;5.62（1H、ｄ、Ｊ＝8.5H
z）;4.85（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）;4.60（1H、ｄ、Ｊ＝16H
z）;2.80（1H、ｍ）;2.15（3H、ｓ）;1.8〜1.4（8H、
ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e496.2（Ｍ＋Ｈ） 実施例16 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボ
キシフェニル）ウレア。化合物11 16A （3RS）−３−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル
アミノ−１−シクロペンチルカルボニルメチル2,3−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。（図式３、工程（ｉ）） 実施例4Bのベンゾジアゼピン（2.04g、4.13ミリモ
ル）を、実施例1Cに記載したようにして５％のパラジウ
ム炭素触媒（1.2g）で水素添加した。このアミンを乾燥
THF（15ml）およびトリエチルアミン（0.626ml、4.5ミ
リモル）中にとり、そしてこの溶液を０℃に冷却した。
この攪拌混合物をｐ−ニトロフェニルクロロホルメート
（0.91g、4.5ミリモル）で処理し、そして室温で１時間
攪拌し、次に留去してフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc/ヘキサン、40:60v/v）にかけて生成物
を黄色の固形物として得た（675mg、32％）。

Rf （EtOAc/ヘキサン、60:40v/v）0.52 NMR （CDCl₃）δ8.2（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.6〜7.0（1
2、ｍ）;5.42（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）;4.82（1H、ｄ、Ｊ
＝16.5Hz）;4.62（1H、ｄ、Ｊ＝16.5Hz）;2.97（1H、
ｍ）;1.9〜1.4（8H、ｍ）。

16B Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキシフェニル）ウレア。（図式３、工程（ii）） 実施例16Aのベンゾジアゼピン（175mg、0.333ミリモ
ル）のDMF（5ml）攪拌溶液に、ｍ−アミノ安息香酸（72
mg、0.52ミリモル）およびトリエチルアミン（125μ
ｌ）を加えた。この混合物を45℃で18時間攪拌し、冷却
しそしてEtOAcで希釈した。この混合物を0.3M HClおよ
び食塩水で洗浄し、次にろ過し（Whatman（登録商標）1
PSろ紙）、そして留去した。残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキサン／酢酸、60:40:2v
/v/v）にかけて標題の化合物を無色の固形物として得た
（132mg、76％）。

Rf （EtOAc/ヘキサン／酢酸、60:40:2v/v/v）0.25 NMR （CDCl₃）δ8.41（1H、ｓ）;8.37（1H、ｄ、Ｊ＝
7.5Hz）;8.16（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）;7.82（1H、ｓ）;
7.7〜7.2（12H、ｍ）;5.65（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）;5.81
（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）;4.66（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）;2.95
（1H、ｍ）;1.95〜1.5（8H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e419 （M|Na−H₂NC₆H₄CO₂H） 実施例17 Ｎ−（（3R）−１−シクロペンチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフ
ェニル）ウレア。化合物12 実施例4Bのベンゾジアゼピン（1.13g、2.3ミリモル）
を実施例4Cに記載したようにして水素添加し、そしてこ
のアミンをクロマトグラフィー（溶出液、CCl₃/MeOH/Ac
OH、25:2:1）にかけて黄色の油状物を得た。これをアセ
トニトリルにとり、そして（Ｓ）−マンデル酸（335m
g、2.20ミリモル）を攪拌溶液に加え、更に30分後に3.5
−ジクロロサリチルアルデヒド（10mg）を加えた。一夜
攪拌した後、得られた沈殿を吸引ろ過で集めそして冷ア
セトニトリルで洗浄して、白色固形物を得た（680mg、5
9％）。

固形物（460mg、0.897ミリモル）をCHCl₃と0.5M NaOH
間に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Wh
atman（登録商標）1PSろ紙）、そして留去した。残渣を
CH₂Cl₂（5ml）にとり、そしてｍ−トリイソシアネート
（110μｌ、0.852ミリモル）を用いて室温で１時間処理
した。混合物を留去しそしてクロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc/ヘキサン、40:60v/v）にかけて、無色の固形
物を得た（320mg、76％）。

Rf （EtOAc/ヘキサン、40:60v/v）0.16 ［α］_Ｄ＝＋100.4゜（CHCl₃、Ｃ＝0.96） NMRおよびM.S.は実施例4Cと同じ。

実施例18 Ｎ−（（3S）−１−シクロペンチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフ
ェニル）ウレア。化合物13 実施例4Bのベンゾジアゼピン（1.98g、４ミリモル）
を実施例4Cに記載したようにして水素添加し、そしてこ
のアミンをクロマトグラフィー（溶出液、CHCl₃/MeOH/A
cOH、25:2:1）にかけて黄色の油状物を得た（1.15g、79
％）。これをアセトニトリルにとり、そして（Ｓ）−マ
ンデル酸（290mg、1.91ミリモル）を加え、そしてこの
混合物を室温で一夜攪拌した。得られた沈殿をろ過して
集め（300mg、19％）そしてろ液を留去して、そしてCHC
l₃と0.25M NaOH間に分配した。有機部分を食塩水で洗浄
し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして留
去した。残渣をアセトニトリルにとり、そして（Ｓ）−
マンデル酸（420mg、2.77ミリモル）を加え、そしてこ
の混合物を０℃で20分間攪拌し、次に3.5−ジクロロサ
リチルアルデヒド（5mg）を加え、そして攪拌を室温で
一夜続けた。得られた白色沈殿をろ過して集めそして冷
アセトニトリルで洗浄した。（800mg、56％）。

固形物（780mg、1.52ミリモル）をCHCl₂と0.25M NaOH
間に分配し、そして有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し
（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして留去した。残
渣をCH₂Cl₂（10ml）にとり、そしてｍ−トリルイソシア
ネート（220μｌ、1.70ミリモル）を用いて室温で１時
間処理した。混合物を留去しそしてクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc/ヘキサン40:60v/v）にかけて、無色の
固形物を得た（650mg、87％）。

Rf （EtOAc/ヘキサン、40:60v/v）0.16 ［α］_Ｄ＝−96.0゜（CHCl₃、Ｃ＝1.58） NMRおよびM.S.は実施例4Cと同じ。

実施例19 Ｎ−（（3R）−１−（（2R）−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物20 および 実施例20 Ｎ−（（3R）−１−（（2S）−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物21 実施例17のベンゾジアゼピン（335mg、0.677ミリモ
ル）をエタノール中で実施例12および13に記載したよう
にして水素化ホウ素ナトリウムで処理した。残渣をクロ
マトグラフィーにかけて２つの標題化合物を得た（溶出
液、EtOAc/ヘキサン、35:65v/v）。

極性のより低い生成物:105mg、31％ 極性のより高い生成物:145mg、43％ T.L.C.、NMRおよびM.S.により実施例12および13と同
じ。

実施例21 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（３−ピリジル）
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア。化合物９ 21A ２−ニトロ−α−（３−ピリジル）ベンジルアル
コール ３−ブロモピリジン（7.90g、50ミリモル）を乾燥THF
（50ml）にとり、そして−100℃（内部温度）でｎ−ブ
チルリチウム（1.6M溶液、32ml、51.2ミリモル）を滴下
して処理し、そしてこの混合物を−100℃で15分間攪拌
した。２−ニトロベンズアルデヒド（8.25g、54.6ミリ
モル）のTHF（20ml）溶液を滴下して加え、そしてこの
混合物を40分間かけて０℃に加温した。混合物に水（5m
l）を加えて停止し、そして次に留去し、そしてEtOAcと
５％KHCO₃間に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、
そしてろ過し、（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そし
て留去した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサ
ン、95:5v/v）にかけて、黄色の固形物を得た（5.72g、
50％）。

Rf （EtOAc）0.30 NMR （CDCl₃δ8.38（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）;8.26（1H、
ｍ）;7.96（2H、ｍ）;7.70（2H、ｍ）;7.45（1H、ｍ）;
7.22（1H、ｍ）;6.45（1H、ｓ）。¹³ C NMR （CDCl₃）δ148.0、147.9、147.6、138.5、13
8.3、135.2、133.6、128.9、128.5、124.5、123.5、68.
6。

21B ３−（２−ニトロベンゾイル）ピリジン 塩化オキサリル（2.3ml、25.8ミリモル）をCH₂Cl₂（4
0ml）にとり、そして−60℃でジメチルスルホキシド
（3.67ml、51.75ミリモル）を10分間で滴下して処理し
た。実施例21Aのアルコール（5.22g、22.7ミリモル）の
CH₂Cl₂（5ml）溶液を加え、続いてトリエチルアミン（1
5.8ml、113.3ミリモル）を加えた。この混合物を−60℃
で５分間、そしてその後室温で12時間攪拌した。この混
合物をEtOAcで希釈しそして５％KHCO₃および食塩水で洗
浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして
留去した。残渣をクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサ
ン、90:10v/v）にかけて、黄色の固形物を得た（3.25
g、63％）。

Rf （EtOAc）0.38 NMR （CDCl₃）δ8.90（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）;8.82（1
H、ｍ）;8.31（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;8.18（1H、dd、J₁＝
8Hz、J₂＝1.5Hz）;7.80（2H、ｍ）;7.50（2H、ｍ）。¹³ C NMR （CDCl₃）δ192.0、153.9、150.3、146.3、13
6.0、134.9、134.4、131.4、131.0、128.5、124.6、12
3.6。

21C ３−（２−アミノベンゾイル）ピリジン 実施例21Bのケトン（1.83g、8.06ミリモル）をエタノ
ール／水（1:1、v/v、10ml）にとり、そして鉄粉（2.78
g、48ミリモル）で処理した。この混合物を還流下で加
熱し、そしてその後濃HCl（0.17ml）のエタノール／水
（1:1、v/v、2ml）溶液を加えた。加熱を更に１時間続
け、その後この混合物を冷却し、そしてろ過し、そして
留去した。残渣を0.5M NaOHとCHCl₃間に分配し、そして
有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商
標）1PSろ紙）、そしてクロマトグラフィー（EtOAc/ヘ
キサン、65:35v/v）にかけて、黄色の固形物を得た（70
0mg、44％）。

Rf （EtOAc）0.45 NMR （CDCl₃）δ8.72（1H、ｄ、Ｊ＝1.5Hz）;8,60（1
H、ｄ、Ｊ＝7Hz）;7.80（1H、ｍ）;7.20（3H、ｍ）;6.6
0（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;6.48（1H、ｔ、Ｊ＝8Hz）;6.12
（2H、br.s）。¹³ C NMR （CDCl₃）δ196.3、151.3、149.6、149.5、13
6.4、135.7、134.5、133.5、123.0、117.2、115.6、11
5.4。

21D （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,
3−ジヒドロ−５−（３−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 標題の化合物は、フライジンガー（Freidinger）等
（ヨーロッパ公開特許第0 434 364 A2号）の方法を使用
して、実施例21Cのアミン（700mg、3.57ミリモル）から
白色固形物として製造した（142mg、10％）。

Rf （EtOAc）0.2 NMR （CDCl₃）δ10.12（1H、ｓ）;8.6（2H、ｍ）;7.83
（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz）;7.4〜7.0（5H、ｍ）;6.76（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.25（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.08（2H、
ｓ）。

21E （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロペンチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−
５−（３−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン。（図式１、工程（ｉ）） 実施例21Dのベンゾジアゼピン（142mg、0.35ミリモ
ル）を、実施例1Bに記載された方法を使用して、実施例
4Aのブロモメチルケトン（90mg、0.49ミリモル）でアル
キル化した。標題の化合物はクロマトグラフィー（EtOA
c/ヘキサン、95:5v/v）後に白色固形物として得た（164
mg、96％）。

Rf （EtOAc）0.28 NMR （CDCl₃）δ8.68（1H、ｓ）;8.58（1H、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）;7.98（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.88（1H、ｓ）;7.4
5（1H、ｍ）;7.3〜7.1（3H、ｍ）;6.62（1H、ｄ、JP8H
z）;5.37（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.06（2H、ｓ）;4.63（2
H、ｓ）;2.80（1H、ｍ）;1.8〜1.4（8H、ｍ）。

21F Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（３−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル））−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。（図式１、工程
（ii）） 実施例21Eのベンゾジアゼピン（160mg、0.32ミリモ
ル）を−70℃のCH₂Cl₂（2ml）にとり、そして攪拌し乍
ら三臭化ホウ素（1.0M CH₂Cl₂溶液、2.0ml）を滴下して
処理した。この混合物を１時間かけて室温に加温し、そ
して攪拌を更に３時間継続した。次に、この溶液に水を
加えて停止し、そしてその後EtOAcと1M NaOH間に分配し
た。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登
録商標）1PSろ紙）、そして留去した。残渣をCH₂Cl₂（3
ml）にとり、そしてｍ−トリルイソシアネート（45μ
ｌ、0.35ミリモル）を用いて室温で１時間処理した。こ
の混合物を留去し、そしてクロマトグラフィー（EtOAc/
ヘキサン、90:10v/v）にかけて標題の化合物を白色の固
形物として得た（70mg、44％）。

Rf （EtOAc）0.28 NMR （CDCl₃）δ8.88（1H、ｓ）;8.80（1H、ｄ、Ｊ＝
1.5Hz）;8.30（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.70〜7.20（10H、
ｍ）;6.96（1H、ｍ）;5.80（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.01
（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）;4.80（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）;3.02
（1H、ｍ）;2.41（3H、ｓ）;2.0〜1.65（8H、ｍ）。

M.S. （FAB）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝496.3 実施例22 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−カルボキシフェニル）ウレア。化合物34 22A Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレア。（図式
１、工程（ii）） 実施例14Aのベンゾジアゼピン（180mg、0.363ミリモ
ル）をジクロロメタン（3ml）にとり、そして窒素下で
−70℃に冷却した。三臭化ホウ素（1M CH₂Cl₂溶液、2.2
ml）を滴下して加え、そしてこの混合物を攪拌下１時間
かけて徐々に室温まで昇温し、そしてその後室温で更に
２時間攪拌した。この混合物を氷水で停止し、そしてそ
の後酢酸エチルで希釈し、そして1M NaOHで洗浄した。
有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商
標）1PSろ紙）、そして留去すると褐色の油状物が残っ
た。

N₂下で−20℃の（３−アミノ）安息香酸メチル（151m
g、１ミリモル）のCH₂Cl₂（2ml）溶液をトリホスゲン
（110mg、0.37ミリモル）およびピリジン（81μｌ、１
ミリモル）で処理した。この混合物を−20℃で30分間攪
拌し、その後更にピリジン（81μｌ、１ミリモル）を加
え、続いて上記のアミンを加えた。この混合物を室温で
１時間攪拌し、次に留去し、そしてEtOAcと５％KHCO₃間
に分配した。有機部分を10％クエン酸および食塩水で洗
浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）そして留
去し、そして残渣をクロマトグラフィー（溶出液、EtOA
c）にかけて灰白色の固形物を得た（95mg、49％）。

Rf EtOAc 0.28 NMR （CDCl₃）δ8.60（ｄ、1H、Ｊ＝2Hz）;7.10〜8.10
（ｍ、13H）;5.65（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）;4.62（ｍ、2
H）;3.8（ｓ、3H）;2.95（ｍ、1H）;1.4〜1.95（ｍ、8
H）。

22B Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−カルボキシフェニル）ウレア。

実施例22Aのベンゾジアゼピン（95mg、0.176ミリモ
ル）をジオキサン／水（1:1、v/v、2ml）中にとり、そ
して室温で16時間LiOH−H₂O（12mg、1.5当量）で処理し
た。この混合物を留去し、そしてCHCl₂と10％クエン酸
間に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Wh
atman（登録商標）1PSろ紙）、そして留去した。残渣を
クロマトグラフィー（溶出液、CHCl₃/MeOH/AcOH、100:
2:1v/v/v）にかけて白色の固形物を得、これをジオキサ
ン／水から凍結乾燥して標題の化合物を得た（34mg、37
％）。

NMR （CDCl₃）δ8.62（ｄ、1H、Ｊ＝2Hz）;7.1〜8.2
（ｍ、13H）;5.70（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）;4.58（ｍ、2
H）;3.0（ｍ、1H）;1.4〜2.0（ｍ、8H）。

M.S. （＋ve FAB）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝526.2。

実施例23 Ｎ−（（3R）−１−シクロペンチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキ
シフェニル）ウレア。化合物33 実施例4Bのベンゾジアゼピンを水素添加し、そして実
施例17に記載したようにして分割した。得られた（Ｓ）
−マンデル酸塩（430mg、0.838ミリモル）をCHCl₃と0.2
5M NaOH間に分配し、そして有機部分を食塩水で洗浄
し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして留
去して遊離アミンを無色の油状物として得た。

ｍ−アミノ安息香酸メチル（315mg、2.1ミリモル）お
よびピリジン（170μｌ、2.1ミリモル）をCH₂Cl₂（3m
l）にとり、そして窒素下で−60℃に冷却した。トリホ
スゲン（207mg、0.7ミリモル）を加え、そしてこの混合
物を15分間攪拌し、その間に温度は−20℃に上昇した。
ピリジン（170μｌ、2.1ミリモル）を更に加え、そして
−20℃で攪拌を10分間続け、そしてその後上記から得ら
れるアミンのCH₂Cl₂（1ml）溶液を加え、そして室温で
攪拌を２時間続けた。次に、混合物をEtOAcで希釈し、
そして1M HClおよび食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman
（登録商標）1PSろ過紙）、そしてクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc/ヘキサン、40:60v/v）にかけて中間体
エステルを無色の固形物として得た（375mg、83％）。

エステルをジオキサン／水（1:1、v/v、5ml）にと
り、そしてLiOH.H₂O（41mg、1.4当量）を用いて室温で1
6時間処理した。この混合物を留去しそしてEtOAcと1M H
Cl間に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し
（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして留去した。残
渣をクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキサン/AcO
H、60/40/2 v/v/v）にかけて標題の化合物を無色の固形
物として得た（300mg、75％）。

Rf （EtOAc/ヘキサン／酢酸、60:40:2 v/v/v）0.24 ［α］_Ｄ＝＋68.4（EtOAc、ｃ＝0.92）。

¹H NMRおよびM.S.は実施例16と同じ。

実施例24および25 Ｎ−（（3R）−１（（2RS）−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）ウレア。化合
物35 および Ｎ−（（3R）−１（（2R）−２−シクロペンチル−２−
ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）ウレア。化合物36 実施例23のベンゾジアゼピン（120mg、0.229ミリモ
ル）を０℃のエタノールにとり、そして水素化ホウ素ナ
トリウム（16mg、0.4ミリモル）で15分間処理し、次に
この混合物を室温で更に２時間攪拌し、その後留去し、
そして残渣をクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキ
サン／酢酸、60/40/2 v/v/v）にかけて２つの生成物を
得た： 実施例24＝より早い異性体とより遅い異性体の1:1混合
物（33mg） 実施例25＝より遅い純粋な異性体（46mg） t.l.c. （EtOAc/ヘキサン／酢酸、60/40/2 v/v/v） Rf より早い異性体＝0.24 Rf より遅い異性体＝0.20 M.S. （Ｍ＋Ｈ）^＋＝527、両実施例で同一。

実施例26 Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェ
ニル）ウレア。化合物38 実施例2Bのベンゾジアゼピンを水素添加し、そして得
られたアミンを、実施例17に記載したようにしてその
（Ｒ）−異性体の（Ｓ）−マンデル酸塩に分割した。塩
の１部（150mg、0.299ミリモル）をCHCl₃と0.25M NaOH
間に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（Wh
atman（登録商標）1PSろ紙）、そして留去した。残渣を
CH₂Cl₂にとり、そしてｍ−トリルイソシアネート（42μ
ｌ、0.33ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時
間攪拌し、次に留去し、そしてクロマトグラフィー（溶
出液、EtOAc/ヘキサン、40/60 v/v）にかけて白色の固
形物を得、これをアセトニトリル／水から凍結乾燥した
（125mg、87％）。

データは実施例2Cと同じ。

実施例27 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア。化合物39 27A （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−tert−ブチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−５−（２−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（図式１、工程（ii）） （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,3−
ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（R.M.Freidinger等、ヨーロッパ公
開特許第0 434 364 A2号）（2.02g、５ミリモル）を、
実施例14Aに記載されたようにして１−ブロモピナコロ
ン（1.08g、６ミリモル）でアルキル化して、クロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキサン、80:20v/v）後に
白色の固形物を得た（2.16g、86％）。

27B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、工程（i
i）） 実施例27Aのベンゾジアゼピンの１部（502mg、１ミリ
モル）を−70℃のCH₂Cl₂（2ml）にとり、そしてBBr
₃（6.5ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）を滴下して処理し、そし
てこの混合物を３時間攪拌し、その間に冷浴は終了し
た。この混合物を水で停止し、その後EtOAcと1M NaOH間
に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、ろ過し（What
man（登録商標）1PSろ紙）、そして留去した。残渣をCH
₂Cl₂（3ml）にとり、そしてｍ−トリルイソシアネート
（135μｌ、1.05ミリモル）を用いて室温で１時間処理
した。この混合物を留去しそしてクロマトグラフィー
（EtOAc/ヘキサン、75:25v/v）にかけ、そして得られた
白色の固形物をアセトニトリルから再結晶した（180m
g、38％）。

Rf （EtOAc/ヘキサン、60:40v/v）0.28¹ H NMR （CDCl₃）δ8.78（ｄ、1H、Ｊ＝2Hz）;8.27
（ｄ、1H、Ｊ＝7Hz）;7.95（ｍ、1H）;7.65〜6.9（ｍ、
11H）;5.83（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）;5.10（ｄ、1H、Ｊ＝16
Hz）;4.70（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz）;2.42（ｓ、3H）;1.40
（ｓ、9H）。

M.S. （FAB）（Ｍ＋Ｍ）⁺484.4 実施例28 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボニ
ルフェニル）ウレア。化合物40 実施例2Bのベンゾジアゼピンを実施例1Cに記載された
ようにして水素添加し、そして得られたアミン（600m
g、1.72ミリモル）を乾燥THF（8ml）およびEt₃N（260μ
ｌ、1.9ミリモル）にとった。ｐ−ニトロフェニルクロ
ロホルメート（0.38g、1.9ミリモル）のTHF（3ml）溶液
を滴下して加え、そしてこの混合物を室温で１時間攪拌
し、留去し、そしてクロマトグラフィー（溶出液、EtOA
c/ヘキサン、40:60v/v）にかけて白色の固形物を得た
（670mg）。この固形物をDMF（10ml）にとり、そして45
℃でｍ−アミノ安息香酸（245mg、1.75ミリモル）を用
いて18時間処理した。この混合物を留去し、そしてクロ
マトグラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキサン／酢酸、60:4
0:2v/v/v）にかけ、そして生成物をアセトニトリルから
再結晶して標題の化合物を得た（328mg、38％）。¹ H NMR （CDCl₃）δ7.8〜7.0（14H、ｍ）;6.80（1H、
ｄ、Ｊ＝7Hz）;5.6（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.9（1H、ｄ、
Ｊ＝18Hz）;4.8（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;1.40（9H、
ｓ）。

M.S. （FAB）（Ｍ＋Ｈ）^＋＝513.4 実施例29 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（６−メチル
−２−ピリジル）ウレア。化合物27 これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（165mg、0.33
ミリモル）、５％パラジウム炭素（80mg）および以下で
製造されたイソシアネートを使用して実施例1Cの方法に
従って製造した： −20℃の２−アミノ−６−ピコリン（108mg、１ミリ
モル）のCH₂Cl₂（10ml）攪拌溶液にトリホスゲン（110m
g、0.37ミリモル）およびピリジン（79mg、１ミリモ
ル）を加えた。この混合物を30分間攪拌し、同時に室温
に暖めた。ピリジン（79mg、１ミリモル）を加え、そし
て反応物は30分波加熱還流した。得られたイソシアネー
トの溶液を０℃に冷却し、そして直接使用した。

粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc/40−60石油エーテル、80:20v/v）で精
製して標題の化合物を白色の固形物として得た（45mg、
28％、HPLCで96％の純度）。

Rf （EtOAc/40−60石油エーテル、20:80）0.20 NMR （CDCl₃）δ10.8（1H、ブロード）;7.70〜6.80（1
3H、ｍ）;5.70（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.82（1H、ｄ、Ｊ
＝17Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.95（1H、クイン
テット、Ｊ＝7Hz）;2.60（3H、ｓ）;1.95〜1.75（4H、
ｍ）;1.70〜1.45（4H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e496.0（Ｍ＋Ｈ） 実施例30 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ピリジ
ル）ウレア。化合物26 これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（270mg、0.55
ミリモル）、５％パラジウム炭素（100mg）および以下
で製造されたイソシアネートを使用して実施例1Cの方法
に従って製造した： ０℃のニコチン酸（172mg、1.4ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（250μｌ、1.4ミリモル）のTH
F（15ml）攪拌溶液にイソブチルクロロホルメート（182
μｌ、1.4ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で30
分間攪拌し、次にアジ化ナトリウム（97mg、1.5ミリモ
ル）のH₂O（1ml）溶液を加え、そしてこの混合物を室温
に暖めて２時間攪拌した。この混合物を真空下で留去
し、そして残渣を冷EtOAc中にとり、冷飽和KHCO₃および
冷食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ
紙）、そして真空下で濃縮した。残渣を60℃のTHF（5m
l）中60℃で５分間加熱してイソシアネートを得、そし
てこれを直ちに使用した。

粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、CHCl₃:MeOH:AcOH、100:2:1v/v/v）で精製し
て標題の化合物を結晶性の固形物として得た（34mg、13
％、HPLCで＞99％の純度）。

Rf （CHCl₃:MeOH:AcOH、100:2:1）0.10 NMR （CDCl₃）δ8.70〜7.20（16H、ｍ）;5.50（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.67（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;3.70（1H、ｍ）;1.90〜1.20（8H、
ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）z/m482.0（Ｍ＋Ｈ） 実施例31 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボ
キシメチルフェニル）ウレア。化合物24 31A ３−アミノフェニル酢酸メチルエステル ３−アミノフェニル酢酸（3.02g、20ミリモル）とメ
タノール（60ml）の溶液に、塩化アセチル（2ml、28ミ
リモル）を加えた。反応物は６時間加熱還流した。室温
に冷却した後、溶媒を真空下で留去した。得られた生成
物をCHCl₃にとり、そしてKHCO₃および食塩水で洗浄し、
ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして真空下
で濃縮して標題の酢酸エステルを褐色の流動油状物とし
て得た（3.0g、91％）。

NMR （CDCl₃）δ7.35〜6.90（4H、ｍ）;4.75（2H、
ｓ）;3.80（3H、ｓ）;3.65（2H、ｓ）。

31B Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メトキシカルボニルメチルフェニル）ウレア。（図式
１、工程（ii）） これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（165mg、0.33
ミリモル）、５％パラジウム炭素（80mg）および実施例
29の方法に従って実施例31Aのアミンから製造されたイ
ソシアネートを使用して実施例1Cの方法に従って製造し
た。

粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc/ヘキサンfr（フラクション）、60:40v
/v）で精製してメチルエステルを白色の固形物として得
た（180mg、97％）。

Rf （EtOAc/ヘキサンfr、60:40）0.23 31C Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキシメチルフェニル）ウレア 実施例31Bのベンゾジアゼピン（180mg、0.32ミリモ
ル）のジオキサン10ml）溶液にLiOH・H₂O（27mg、0,64
ミリモル）のH₂O（6ml）溶液を加えた。この混合物を18
時間攪拌し、その後希塩酸（10ml）を加えた。この混合
物をEtOAcで２回抽出し、そして合わせた有機層を水お
よび食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PS
ろ紙）、そして真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキ
サンfr/AcOH、70:30:2v/v/v）で精製して標題の化合物
を白色の固形物として得た（105mg、61％、HPLCで＞98
％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr:AcOH、70:30:2）0.20 NMR （CDCl₃）δ8.00（1H、ｓ）;7.65〜6.90（15H、
ｍ）;5.65（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.71（2H、ｓ）;3.50
（2H、ｓ）;1.95〜1.50（9H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e539.1（Ｍ＋Ｈ）。

実施例32 Ｎ−（（RS）−１−シクロヘキシルメチルカルボニルメ
チル−2,3−ジヒドロ−2,3−オキソ−５−フェニル−1
H,−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３
−メチルフェニル）ウレア。化合物29 32A ブロモメチルシクロヘキキルメチルケトン（図式
２、工程（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンは、シクロヘキシル酢酸（4.27g、30ミリモ
ル）、塩化チオニル（8.7ml、120ミリモル）およびCH₂N
₂（Diazald（登録商標）から発生、14.3g、66ミリモ
ル）から製造し、そしてシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキサンfr、15:85v/v）で
精製した。続いてこのジアゾケトンをHBr飽和EtOAc溶液
で処理した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
溶出液、EtOAc/ヘキサンfr、5:95v/v）によって標題の
化合物が淡褐色の流動油状物として得られた（2.8g、43
％）。

NMR （CDCl₃）δ3.99（2H、ｓ）;2.70（2H、ｄ、Ｊ＝8
Hz）;2.00（1H、ｍ）;1.85〜1.10（10H、ｍ）。

32B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロヘキシルメチルカルボニルメチル−2,3−ジヒ
ドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン。（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（250mg、0.62ミ
リモル）、水素化ナトリウム（26mgの80％油中分散物、
0.87ミリモル）および実施例32Aのブロモメチルケトン
（219mg、１ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に
従って製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキサンfr、35:65v/
v）で精製して標題の化合物を無色の結晶性固形物とし
て得た（315mg、97％）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.25 NMR （CDCl₃）δ7.50〜7.00（14H、ｍ）;6.60（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.10（2H、
ｓ）;4.78（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.67（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）;2.35（2H、ｍ）;1.85（1H、ｍ）;1.65〜0.90（10
H、ｍ）。

32C Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘキシルメチルカルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア。（図式１、工程（i
i）） これは、実施例32Bのベンゾジアゼピン（315mg、0.60
ミリモル）、５％パラジウム炭素（250mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（91μｌ、0.71ミリモル）を使用
して実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:
ヘキサンfr、40:60v/v）で精製して標題の化合物を得、
そしてこれをアセトニトリルから再結晶して白色の固形
物を得た（51mg、16％、HPLCで＞98％の純度）。

Rf （EtOAc/ヘキサンfr、40:60）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.80〜6.0（15H、ｍ）;5.70（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.74（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.67（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;2.45〜2.20（5H、ｍ）;1.95〜0.90（11
H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e523.1（Ｍ＋Ｈ）。

実施例33 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルメチルカルボニル
メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア。化合物30 33A ブロモメチルシクロペンチルメチルケトン（図式
２、工程（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンはシクロペンチル酢酸（3.85g、30ミリモ
ル）、塩化チオニル（8.7ml、120ミリモル）およびCH₂N
₂（Diazald（登録商標）から発生、14.3g、66ミリモ
ル）から製造し、そしてシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、15:8
5v/v）で精製した。続いて、このジアゾケトンをHBr飽
和EtOAc溶液で処理した。シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、EtOAc:40−60石油エーテル、5:
95v/v）によって標題のケトンが流動性の油状物として
得られた（2.1g、34％）。

NMR （CDCl₃）δ3.99（2H、ｓ）;2.80（2H、ｄ、Ｊ＝8
Hz）;2.35（1H、ｍ）;1.95〜1.30（8H、ｍ）。

33B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−シクロペンチルメチルカルボニルメチル−2,3−ジヒ
ドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（250mg、0.62ミ
リモル）、水素化ナトリウム（26mgの80％油中分散物、
0.87ミリモル）および実施例33Aのブロモメチルケトン
（205mg、１ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に
従って製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液、EtOAc/ヘキサンfr、35:65v/
v）で精製して標題の化合物を無色の結晶性固形物とし
て得た（300mg、95％）。

Rf. （EtOAc:ヘキサン、fr、40:60）0.25 NMR （CDCl₃）δ7.70〜6.75（15H、ｍ）;5.50（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.20（2H、ｓ）;4.74（1H、ｄ、Ｊ＝18H
z）;4.67（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;2.50（2H、ｍ）;2.25
（1H、ｍ）;1.85〜1.15（8H、ｍ）。

33C Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルメチルカルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア。（図式１、工程（i
i）） これは、実施例33Bのベンゾジアゼピン（300mg、0.59
ミリモル）、５％パラジウム炭素（250mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（91μｌ、0.71ミリモル）を使用
して実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc
ヘキサンfr、40:60v/v）で精製して標題の化合物を得、
そしてこれをアセトニトリルから再結晶して白色の固形
物を得た（171mg、57％、HPLCで＞99％の純度）。

Rf （EtOAc/ヘキサンfr、40:60）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.85〜6.98（15H、ｍ）;5.85（1H、ブ
ロードｓ）;4.80（2H、ｓ）;2.55（2H、ｍ）;2.45（3
H、ｓ）;2.43〜2.30（1H、ｍ）;1.90〜1.20（8H、
ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e509.1（Ｍ＋Ｈ）。

実施例34 Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロヘキシル）
カルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物31 34A ブロモメチル（１−メチルシクロヘキシル）ケト
ン。（図式２、工程（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンは１−メチル−１−シクロヘキサンカルボン
酸（4.27g、30ミリモル）、塩化チオニル（8.7ml、120
ミリモル）およびCH₂N₂（Diazald（登録商標）から発
生、14.3g、66ミリモル）から製造した。続いて、この
ジアゾケトンを精製しないで、HBr飽和EtOAc溶液で処理
した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc:ヘキサンfr、5:95v/v）によってケトンが流
動性の油状物として得られた（1.90g、29％）。

NMR （CDCl₃）δ4.25（2H、ｓ）;2.05（2H、ｍ）;1.70
〜1.40（8H、ｍ）;1.25（3H、ｓ）。

34B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−（（１−メチルシクロヘキシル）カルボニルメチル）
−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（250mg、0.62ミ
リモル）、水素化ナトリウム（26mgの80％油中分散物、
0.87ミリモル）および実施例34Aのブロモメチルケトン
（219mg、１ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に
従って製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、35:65v/
v）で精製して標題の化合物を無色の結晶性固形物とし
て得た（270mg、86％）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.24 NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.10（14H、ｍ）;6.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.55（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.30（2H、
ｓ）;5.10（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝17H
z）;2.10（2H、ｍ）;1.70〜1.40（10H、ｍ）;1.30（3
H、ｓ）。

34C Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロヘキシ
ル）カルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。（図式
１、工程（ii）） これは、実施例34Bのベンゾジアゼピン（270mg、0.52
ミリモル）、５％パラジウム炭素（150mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（84μｌ、0.66ミリモル）を使用
して実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:
ヘキサンfr、40:60v/v）で精製して標題の化合物を得、
そしてこれをアセトニトリルから再結晶して結晶性の固
形物を得た（98mg、36％、HPLCで＞99％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.70〜6.90（15H、ｍ）;5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.75（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.30（3H、ｓ）;2.00（2H、ｍ）;1.60
〜1.35（10H、ｍ）;1.20（3H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e523.3（Ｍ＋Ｈ）。

実施例35 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボ
キサミドフェニル）ウレア。化合物37 これは、実施例16Aのベンゾジアゼピン（225mg、0.43
ミリモル）および３−アミノベンズアミド（87mg、0.64
ミリモル）を使用して、実施例16Bの方法に従って製造
した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（溶出液、EtOAc）で精製して標題の化合物を結晶
性固形物として得た（30mg、13％、HPLCで＞99％の純
度）。

Rf （EtOAc）0.20 NMR （CDCl₃）δ8.95（1H、ｓ）;8.27（1H、ｄ、Ｊ＝8
Hz）;8.21（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.65〜7.20（15H、
ｍ）;5.55（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.65（2H、ｓ）;2.90
（1H、クインテット、Ｊ＝8Hz）;1.85〜1.50（8H、
ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/v524（Ｍ＋Ｈ）。

実施例36 Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフ
ェニル）ウレア。化合物41 36A １−ブロモ−3,3−ジメチルペンタン−２−オン
（図式２、工程（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンは、2,2−ジメチル酪酸（5.8g、50ミリモ
ル）、塩化チオニル（14.6ml、200ミリモル）およびCH₂
N₂（Diazald（登録商標）から発生、21.5g、100ミリモ
ル）から製造し、そしてシリカゲルフリッシュクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、20:80v/v）に
よって精製した。続いて、このジアゾケトンをHBr飽和E
tOAc溶液で処理した。シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、15:85v/v）によ
って標題のケトンが淡褐色の油状物として得られた（1.
50g、16％）。

NMR （CDCl₃）δ4.25（2H、ｓ）;1.70（1H、ｑ、Ｊ＝8
Hz）;1.30（6H、ｓ）;0.97（3H、ｔ、Ｊ＝8Hz）。

36B Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメチ
ル−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒド
ロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（図式１、工程（ｉ）） これら、ボックのベンゾジアゼピン（500mg、1.25ミ
リモル）、水素化ナトリウム（54mgの80％油中分散物、
1.75ミリモル）および実施例36Aのブロモメチルケトン
（300mg、1.5ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に
従って製造した。粗精製物をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、35:65v/
v）で精製して標題の化合物を無色で結晶性固形物とし
て得た（565mg、91％）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.90〜7.30（14H、ｍ）;6.90（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.80（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.40（2H、
ｓ）;5.10（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz）;1.90（2H、ｍ）;1.40（６、ｓ）;1.00（3H、ｔ、
Ｊ＝8Hz）。

36C Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア。（図式１、工程（ii）） これは、実施例36Bのベンゾジアゼピン（240mg、0.46
ミリモル）、５％パラジウム炭素（250mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（76μｌ、0.6ミリモル）を使用
して実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサン3f
r、40:60v/v）で精製して標題の化合物を得、そしてこ
れをアセトニトリルから再結晶して白色の固形物を得た
（98mg、43％、HPLCで＞99％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.50〜6.80（15H、ｍ）;5.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.70（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.65（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;2.20（3H、ｓ）;1.50（2H、ｑ、Ｊ＝8H
z）;1.00（6H、ｓ）;0.70（3H、ｔ、Ｊ＝8Hz）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e497.2（Ｍ＋Ｈ） 実施例37 Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキ
シフェニル）ウレア。化合物42 37A （3RS）−３−ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル
アミノ−１−tert−アミルカルボニルメチル−2,3−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（図式３、工程（ｉ）） これは、実施例36Bのベンゾジアゼピン（325mg、0.68
ミリモル）、５％パラジウム炭素（250mg）およびｐ−
ニトロフェニルクロロホルメート（150mg、0.75ミリモ
ル）を使用して、実施例16Aの方法に従って製造した。
粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、35:65v/v）で精製して生
成物を黄色の固形物として得た（135mg、38％）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.28 NMR （CDCl₃）δ8.10（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.50〜7.00
（12H、ｍ）;5.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.85（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）;4.60（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;1.55（2H、ｑ、
Ｊ＝8Hz）;1.10（6H、ｓ）;0.75（3H、ｔ、Ｊ＝8Hz）。

37B Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−３−（カ
ルボキシフェニル）ウレア（図式３、工程（ii）） これは、実施例37Aのベンゾジアゼピン（135mg、0.26
ミリモル）およびｍ−アミノ安息香酸（54mg、0.39ミリ
モル）を使用して実施例16Bの方法に従って製造した。
粗生成物をシリカゲルフラッシュクトマトグラフィー
（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr:AcOH、60:40:2）で精製し
て表題の化合物を得、そしてこれをアセトニトリルから
再結晶して無色の固形物として得た（30mg、22％、HPLC
で＞97％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr:AcOH、60:40:2）0.20 NMR （CDCl₃）δ8.10〜6.80（16H、ｍ）;5.50（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.80（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.65（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;1.40（2H、ｑ、Ｊ＝8Hz）;1.00（6H、
ｓ）;0.70（3H、ｔ、Ｊ＝8Hz）。

M.S. （FAB、＋vpイオン）m/e527.1（Ｍ＋Ｈ） 実施例38 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
ジメチルアミノフェニル）ウレア。化合物43 これは、実施例27Aのベンゾジアゼピン（185mg、0.38
ミリモル）、BBr₃（2.5ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）および以
下のようにして製造されるイソシアネートを使用して、
実施例27Bの方法に従って製造した： ３−ジメチルアミノ安息香酸（165mg、１ミリモル）
のトルエン（5ml）溶液に、ジフェニルホスホリルアミ
ド（275mg、１ミリモル）およびEt₃N（101mg、１ミリモ
ル）を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌し、次に
これを３時間熱還流した。冷却した混合物に上記の遊離
アミンのトルエン（5ml）溶液を加え、そして室温で一
夜攪拌し、その後留去し、EtOAcにとり、５％KHCO₃、H₂
Oおよび食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）
1PSろ紙）、そして留去し、クロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc）にかけて無色の固形物を得た（38mg、20
％、HPLCで91％の純度）。

Rf （EtOAc）0.15 NMR （CDCl₃）δ8.78（ｄ、1H、Ｊ＝2Hz）;8.27（ｄ、
1H、Ｊ＝8Hz）;7.95（ｍ、1H）;7.65〜6.6（ｍ、11H）;
5.83（ｄ、1H、Ｊ＝8Hz）;5.05（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz）;
4.60（ｄ、1H、Ｊ＝16Hz）;3.00（ｓ、6H）;1.40（ｓ、
9H）。

M.S. （FAB）（Ｍ＋Ｈ）^＋ 実施例39 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキシフェニル）ウレア。化合物44 39A モノメチルイソフタレート ジメチルイソフタレート（2.28g、11.7ミリモル）を
ジオキサン（25ml）中にとり、そして実施例31Bに記載
されたようにしてLiOH・H₂O（510mg、12.1ミリモル）の
水（15ml）溶液で処理した。生成物をクロマトグラフィ
ー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr:AcOH、50:50:2）で精製
して標題の化合物を得た（1.1g、48％）。

NMR （CDCl₃）δ8.45（ｓ、1H）;8.10（2H、ｍ）;7.45
（1H、ｍ）;3.80（3H、ｓ）。

39B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メトキシカルボニルフェニル）ウレア。（図式
１、工程（ii）） これは、実施例27Aのベンゾジアゼピン（185mg、0.38
ミリモル）、BBr₃（2.5ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）および実
施例38の方法に従って実施例39Aの酸（250mg、1.4ミリ
モル）を使用して製造されたイソシアネートを使用し
て、実施例27Bの方法に従って製造した。この生成物を
クロマトグラフィー（溶出液、EtOAc）で精製して標題
の化合物を得た（110mg、56％）。

NMR （CDCl₃）δ8.30（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）;7.95〜7.00
（13H、ｍ）;5.60（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.80（1H、ｄ、
Ｊ＝1Hz）;4.50（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）;3.70（3H、ｓ）;
1.20（9H、ｓ）。

39C （（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
カルボキシフェニル）ウレア これは、実施例39Bのベンゾジアゼピン（110mg、0.21
ミリモル）およびLiOH・H₂O（17mg、0.42モリモル）を
使用して、実施例31Bの方法に従って製造した。粗精製
物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、CHCl₃:Me
OH:AcOH、75:2:1v/v/v）で精製して標題の化合物を得、
そしてこれをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して生成物を白色の
固形物として得た（20mg、19％、HPLCで＞98％の純
度）。

Rf （EtOAc:AcOH、100:2）0.12 NMR （CDCl₃）δ8.50（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）;8.10〜7.35
（13H、ｍ）;5.65（1H、ｓ）;5.15（1H、ｄ、Ｊ＝18H
z）;4.90（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;1.35（9H、ｓ）。

M.S. （FAB）（Ｍ＋Ｈ）^＋ 実施例40 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノフェニル）ウレア。化合物45 これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（400mg、0.8ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（40mg）および実施例38
のようにして製造されたイソシアネート（３ミリモル）
を使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘ
キサンfr、60:40v/v）で精製して標題の化合物を得、そ
してこれをアセトニトリルから再結晶して白色の固形物
を得た（84mg、25％、HPLCで＞99％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、60:40）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.60〜6.50（15H、ｍ）;5.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.65（ｓ、2H）;2.8（ｓ、6H）;1.90〜
1.40（9H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e524.5（Ｍ＋Ｈ） 実施例41 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イオン）−Ｎ′−（３−ジメチ
ルアミノフェニル）ウレア。化合物46 これは、実施例2Bのベンゾジアゼピン（380mg、0.8ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（300mg）および実施例3
8のようにして製造されたイソシアネート（３ミリモ
ル）を使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。

粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、55:45v/v）で精製し、そ
してアセトニトリルから再結晶して標題の化合物を白色
粉末として得た（127mg、31％、HPLCで＞99％の純
度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、60:40）0.23 NMR （CDCl₃）δ7.60〜6.9（15H、ｍ）;5.60（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.78（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.68（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;2.80（6H、ｓ）;1.20（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e512.5（Ｍ＋Ｈ）。

実施例42 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキ
シフェニル）ウレア。化合物47 これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（400mg、0.8ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（300mg）および３−メ
トキシフェニルイソシアネート（136μｌ、1.04ミリモ
ル）を使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗
生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液、EtOAc:ヘキサンfr、50:50v/v）で精製して標題の
化合物を得、そしてこれをアセトニトリルから再結晶し
て白色粉末を得た（265mg、65％、HPLCで＞99％の純
度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、50:50）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.66〜6.80（15H、ｍ）;5.75（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.85（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;3.90（3H、
ｓ）;3.00（1H、ｍ）;1.95〜1.40（8H、ｍ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e 実施例43 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシ
フェニル）ウレア。化合物48 これは、実施例2Bのベンゾジアゼピン（385mg、0.8ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（300mg）および３−メ
トキシフェニルイソシアネート（136μｌ、1.04ミリモ
ル）を使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗
生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液、EtOAc:ヘキサンfr、45:55v/v）で精製し、そして
これをアセトニトリルから再結晶して標題の化合物を白
色粉末として得た（249mg、63％、HPLCで＞99％の純
度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、50:50）0.23 NMR （CDCl₃）δ7.60〜6.50（15H、ｍ）;5.85（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.92（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.82（1H、
ｄ、Ｊ＝18Hz）;3.90（3H、ｓ）;1.3（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e 実施例44 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ニトロ
フェニル）ウレア。化合物49 これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（400mg、0.8ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（300mg）および３−ニ
トロフェニルイソシアネート（171mg、1.04ミリモル）
を使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成
物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc:ヘキサンfr、45:55v/v）で精製し、そしてア
セトニトリルから再結晶して標題の化合物を淡黄色固形
物として得た（291mg、69％、HPLCで＞99％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、50:50）0.22 NMR （CDCl₃）δ8.00〜7.10（15H、ｍ）;5.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.74（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.67（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.95（1H、ｍ）;1.90〜1.30（8H、
ｍ）。

M.S. 実施例45 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ニトロフ
ェニル）ウレア。化合物50 これは、実施例2Bのベンゾジアゼピン（385mg、0.8ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（300mg）および３−ニ
トロフェニルイソシアネート（171mg、1.04ミリモル）
を使用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成
物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc:ヘキサン、Fr、45:55v/v）で精製し、そして
アセトニトリルから再結晶して標題の化合物を淡黄色固
形物として得た（283mg、69％、HPLCで＞99％の純
度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、50:50）0.24 NMR （CDCl₃）δ8.10〜6.90（15H、ｍ）;5.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.85（2H、ｓ）;1.25（9H、ｓ）。

M.S. 実施例46 Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロペンチル）
カルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物32 46A １−メチルシクロペンタンカルボン酸 シクロヘキセン（25ml、0.246ミリモル）を濃硫酸（1
00ml）およびギ酸（18.9ml、0.5モル）を用いて５℃で
２時間処理した。この混合物を氷上に注ぎ、そしてEtOA
cで２回抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次に2
M KOHで抽出した。塩基性の抽出物を2M HClで酸性と
し、そしてCHCl₃で抽出し、ろ過し（Whatman（登録商
標）1PSろ紙）、そして留去した。得られた褐色の油状
物をバルブ・ツー・バルブディスチレーション（125℃
／油ポンプ）で精製して標題の化合物を無色の油状物と
して得た（860mg、２％）。

46B ブロモメチル−１−メチルシクロペンチルケトン
（図式２、工程（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンは、実施例46Aの酸（860mg、6.7ミリモ
ル）、塩化チオニル（2ml、30ミリモル）およびCH₂N
₂（Diazald（登録商標）から発生、4.3g、20ミリモル）
から製造した。続いて、このジアゾケトンをHBr飽和EtO
Ac溶液で処理した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、7:93v/v）によっ
て標題の化合物が得られた（270mg、20％）。

NMR （CDCl₃）δ4.20（2H、ｓ）;2.15〜1.45（8H、
ｍ）;1.35（3H、ｓ）。

46C （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−（１−メチルシクロペンチル）カルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン。（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（202mg、0.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（21mgの80％油中分散物、0.
70ミリモル）および実施例46Bのブロモメチルケトン（1
33mg、0.65ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従
って製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:60v/v）
で精製して標題の化合物を無色の結晶性固形物として得
た（190mg、74％）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.24 NMR （CDCl₃）δ7.55〜7.05（14H、ｍ）;6.55（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.35（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.05（2H、
ｓ）;4.77（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.66（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）;2.10〜1.40（8H、ｍ）;1.20（3H、ｓ）。

46D Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロペンチ
ル）カルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、
工程（ii）） これは、実施例46Cのベンゾジアゼピン（190mg、0.37
ミリモル）、５％パラジウム炭素（150mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（65μｌ、0.50ミリモル）を使用
して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサン
fr、40:60v/v）で精製して標題の化合物を得、そしてこ
れをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して上記生成物を白色の固形
物として得た（102mg、54％、HPLCで＞97％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.20 NMR （CDCl₃）δ7.70〜6.90（15H、ｍ）;5.70（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.88（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.82（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.30（3H、ｓ）;2.10〜1.40（8H、
ｍ）;1.25（3H、ｓ）。

M.S. （FAB＋veイオン）m/e509.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例47 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ホルムア
ミノフェニル）ウレア。化合物51 47A ３−ホルミルアミノ安息香酸 無水酢酸（50ml）を98％ギ酸（85ml）に加えた。この
混合物を室温で30分間攪拌し、次に３−アミノ安息香酸
（10g、73ミリモル）を加え、そしてこの混合物を室温
で１時間攪拌した。水（850ml）を加え、そしてこの混
合物を室温で一夜攪拌した。生じた白色沈殿を集めた
（10.66g、88％）。

NMR （CDCl₃）δ8.90〜7.50（7H、ｍ）。

47B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ホ
ルミルアミノフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） 実施例2Bのベンゾジアゼピンを実施例1Cに記載された
ようにして水素添加し、そして生じたアミン（250mg、
0.71ミリモル）をトルエン（2ml）中で、実施例47Aの酸
（410mg、2.5ミリモル）を使用して実施例38の方法に従
って製造されたイソシアネートを用いて処理した。生成
物をクロマトグラフィー（溶出液、EtOAcおよびCHCl₃:M
eOH:AcOH、80:20:1v/v/v）で２回精製しそしてアセトニ
トリルから再結晶して無色の固形を得た（75mg、21％、
HPLCで＞97％の純度）。¹ H NMR （CDCl₃）δ8.90〜8.10（3H、ｍ）;7.75〜7.10
（14 1/2H、ｍ）;6.70（1/2H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;5.75（1
H、ｍ）;4.90（1H、ｍ）;1.30（9H、3s）。

M.S. ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝512.2。

実施例48 Ｎ−（（3R）−１−（（2R）−２−ヒドロキシ−3,3−
ジメチルブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物52 実施例26のベンゾジアゼピン ウレア（180mg、0.373
ミリモル）をメタノールとジクロロメタンの混合物（5m
l、1/1、v/v）中にとり、そしてCeCl₃・7H₂O（155mg、
0.416ミリモル）を加え、そしてこの混合物を攪拌して
全ての固形物を溶解させ、そして次に−78℃に冷却し
た。水素化ホウ素ナトリウム（20mg、0.529ミリモル）
を加え、そしてこの混合物を−78℃で10分間、次に−10
℃で１時間攪拌し、２時間かけて室温に加温した。この
混合物をCHCl₃と食塩水間に分配し、そして有機部分を
乾燥し、そして留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:6
0v/v）で精製して無色の固形物を得た（105mg、58％、H
PLCで＞98％の純度）。

Rf （EtOAc:60−80石油エーテル、40:60）0.31¹ H NMR （CDCl₃）δ7.8〜6.9（15H、ｍ）;5.6（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.35（1H、ｍ）;3.6（2H、ｍ）;2.2（3
H、ｓ）;0.85（9H、ｓ）。

M.S. （FAB＋veイオン）m/e＝485.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例49 Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニルメチル
−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−シアノ
フェニル）ウレア。化合物22 これは、実施例4Bのベンゾジアゼピン（300mg、0.6ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（150mg）および実施例3
0の方法に従って３−シアノ安息香酸（295mg、２ミリモ
ル）から製造されたイソシアネートを使用して、実施例
1Cの方法に従って製造した。粗生成物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液、CHCl₃:AcOH、100:
2v/v）で精製して表題の化合物を得、そしてこれをMeCN
/H₂Oから凍結乾燥して白色の結晶性固形物を得た（30m
g、10％、HPLCで＞97％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ8.20〜8.05（4H、ｍ）;7.70〜7.10（1
1H、ｍ）;5.50（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ
＝17Hz）;4.66（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;1.75〜1.35（9H、
ｍ）。

M.S. （FAB）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝506.1 実施例50 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−シアノフ
ェニル）ウレア。化合物23 これは、実施例2Bのベンゾジアゼピン（290mg、0.6ミ
リモル）、５％パラジウム炭素（150mg）および実施例3
0の方法に従って３−シアノ安息香酸（295mg、２ミリモ
ル）から製造されたイソシアネートを使用して、実施例
1Cの方法に従って製造した。粗生成物をシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液、CHCl₃:AcOH、100:
2v/v）で精製して標題の化合物を得、そしてこれをMeCN
/H₂Oから凍結乾燥した（36mg、12％、HPLCで＞96％の純
度）。

NMR （CDCl₃）δ8.20〜8.05（4H、ｍ）;7.70〜7.10（1
1H、ｍ）;5.50（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（1H、ｄ、Ｊ
＝17Hz）;4.70（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;1.15（9H、ｓ）。

M.S. （FAB）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝494.2 実施例51 Ｎ−（（3RS）−１−（１−アダマンチル）カルボニル
メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）ウレア。化合物25 51A １−アダマンチルブロモメチルケトン（図式２、
工程（ii）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンは31−アダマンタンカルボン酸クロリド（2.
98g、15ミリモル）およびCH₂N₂（Diazald（登録商標）
から発生、8.7g、40ミリモル）から製造し、続いてHBr
飽和EtOAc溶液で処理した。シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、8:92）に
よって標題の化合物が淡褐色の流動油状物として得られ
た（2.30g、60％）。

NMR （CDCl₃）δ4.20（2H、ｓ）;2.15〜1.75（15H、
ｍ）。

51B （3RS）−１−（１−アダマンチル）カルボニルメ
チル−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒ
ドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（202mg、0.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（21mgの80％油中分散物、0.
70ミリモル）および実施例51Aのブロモメチルケトン（1
67mg、0.65ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従
って製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:60v/v）で精製して
標題の化合物を無色の結晶性固形物として得た（130m
g、46％）。

NMR （CDCl₃）δ7.75〜7.15（14H、ｍ）;6.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.55（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.25（Ｈ、
ｓ）;5.07（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.76（1H、ｄ、Ｊ＝1H
z）;2.15〜1.80（15H、ｍ）。

51C Ｎ−（（3RS）−１−（１−アダマンチル）カルボ
ニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） これは、実施例51Bのベンゾジアゼピン（130mg、0.23
ミリモル）、５％パラジウム炭素（100mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（45μｌ、0.35ミリモル）を使用
して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサン
fr、35:65v/v）で精製して標題の化合物を得、そしてこ
れをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して白色の固形物を得た（57
mg、44％、HPLCで＞96％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.75〜7.10（14H、ｍ）;6.82（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.75（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.80（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.30（3H、
ｓ）;2.10〜1.60（15H、ｍ）。

M.S. （FAB＋veイオン）m/eイオン561.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例52 Ｎ−（（3RS）−１−（３−シクロヘキシル−３−メチ
ル−２−オキソブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物28 52A ２−メチル−２−フェニルプロパン酸化メチル ０℃のフェニル酢酸メチル（10.5g、70ミリモル）のT
HF（125ml）溶液に、水素化ナトリウム（2.25gの80％油
中分散物、75ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で
30分間攪拌し、次にヨウ化メチル（4.4ml、70ミリモ
ル）を加え、そしてこの混合物を０℃で更に30分間攪拌
した。更に水素化ナトリウム（2.25gの80％油中分散
物、75ミリモル）を加え、そしてこの混合物を０℃で30
分間攪拌し、次にヨウ化メチル（8.8ml、140ミリモル）
を加え、そしてこの混合物を室温で48時間放置した。反
応をH₂Oで停止させ、そしてこの混合物を濃縮してTHFを
除去した。残渣をEtOAcにとり、そして５％KHCO₃、0.3M
KHSO₄および食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録
商標）1PSろ紙）、そして留去して標題の化合物を油状
物として得た（3.20g/26％）。

NMR （CDCl₃）δ7.50〜7.25（5H、ｍ）;3.60（3H、
ｓ）;1.55（6H、ｓ）。

52B ２−メチル−２−フェニルプロパン酸 実施例52Aのメチルエステル（3.20g、18ミリモル）の
ジオキサン（25ml）溶液を、実施例31Bに記載されたよ
うにしてLiOH・H₂O（1.50g、36ミリモル）の水（15ml）
溶液で処理して、標題の化合物を無色の油状物として得
た（1.85g、63％）。

NMR （CDCl₃）δ7.50〜7.25（6H、ｍ）;1.55（6H、
ｓ）。

52C ２−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸 実施例52Bの酸（1.850、11.3ミリモル）のMeOH（100m
l）溶液から窒素を使用して10分間脱気した。５％ロジ
ウム炭素（2g）を加え、そしてこの混合物を更に10分間
脱気し、次に室温/60p.s.i（Parr）で４日間水素添加し
た。この混合物をセライトを通してろ過し、そしてろ液
を留去して標題の化合物を無色の無状物として得た（1.
70g、88％）。

NMR （CDCl₃）δ1.90〜1.00（11H、ｍ）;1.20（6H、
ｓ）。

52D １−ブロモ−３−シクロヘキシル−３−メチルブ
タン−２−オン（図式２、工程（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンは、実施例52Cの酸（1.70g、10ミリモル）、
塩化チオニル（2ml、30ミリモル）およびCH₂N₂（Diazal
d（登録商標）から発生、8.7g、40ミリモル）から製造
し、続いてHBr飽和EtOAc溶液で処理した。シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサン
fr、5:95）によって標題の化合物が淡褐色の流動油状物
として得られた（280mg、11％）。

NMR （CDCl₃）δ4.30（2H、ｓ）;2.90〜1.10（11H、
ｍ）;1.20（6H、ｓ）。

52E （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−（３−シクロヘキシル−３−メチル−２−オキソブチ
ル）−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（202mg、0.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（21mgの80％油中分散物、0.
70ミリモル）および実施例52Dのブロモメチルケトン（1
60mg、0.55ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従
って製造した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（溶出液、EtOAc:ヘキサンＡ、35:65v/v）で精製して
標題の化合物を無色の結晶性固形物として得た（70mg、
25％）。

NMR （CDCl₃）δ7.55〜7.05（14H、ｍ）;6.55（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.30（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.02（2H、
ｓ）;4.78（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.58（14H、ｄ、Ｊ＝1
7Hz）;1.70〜0.90（11H、ｍ）;1.00（6H、ｓ）。

52F Ｎ−（（3RS）−１−（３−シクロヘキシル−３−
メチル−２−オキソブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（図式
１、工程（ii）） これは、実施例52Eのベンゾジアゼピン（70mg、0.13
ミリモル）、５％パラジウム炭素（50mg）およびｍ−ト
リルイソシアネート（20μｌ、0.16ミリモル）を使用し
て、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンf
r、40:60v/v）で精製して標題の化合物を得、そしてこ
れをMeOH/N₂Oから凍結乾燥して白色の固形物を得た（35
mg、50％、HPLCで＞95％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜6.95（14H、ｍ）;6.60（1H、
ｍ）;5.75（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（1H、ｄ、Ｊ＝17H
z）;4.83（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.35（3H、ｓ）;1.90〜
0.95（11H、ｍ）;1.10（6H、ｓ）。

M.S. ［Ｍ＋Ｈ］＝551.3。

実施例53 Ｎ−（（3RS）−１−（１−メチルシクロプロピル）カ
ルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物54 53A ブロモメチル１−メチルシクロプロピルケトン ０℃のメチル１−メチルシクロプロピルケトン（5g、
50.9ミリモル）のMeOH（30ml）攪拌溶液に、臭素（2.6m
l、51ミリモル）を滴下して加えた。この混合物を０℃
で２時間攪拌した。水（15ml）を加え、そしてこの混合
物を室温で一夜攪拌した。更に水（45ml）を加え、そし
て生成物をEt₂O中に抽出した。有機抽出物を10％K₂C
O₃、H₂Oおよび食塩水で洗浄し、CaCl₂で30分間乾燥し、
ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして真空下
で濃縮して標題の化合物を清明な流動性の油状物として
得た（8.2g、91％）。

NMR （CDCl₃）δ3.95（2H、ｓ）;1.40（3H、ｓ）;1.30
（2H、ｄ、Ｊ＝7Hz）;0.80（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）。

53B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−（１−メチルシクロプロピル）カルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−1H1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（図
式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（202mg、0.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（21mgの80％油中分散物、0.
70ミリモル）および実施例53Aのブロモメチルケトン（1
33mg、0.75ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従
って製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:60v/v）
で精製して標題の化合物を無色の結晶性固形物として得
た（190mg、79％）。

NMR （CDCl₃）δ7.55〜7.10（14H、ｍ）;6.65（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.10（2H、
ｓ）;4.77（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.55（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）;1.40（3H、ｓ）;1.25（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）;0.75
（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）。

53C Ｎ−（（3RS）−１−（１−メチルシクロプロピ
ル）カルボニルメチル−２′,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、
工程（ii）） これは、実施例53Bのベンゾジアゼピン（190mg、0.4
ミリモル）、５％パラジウム炭素（200mg）およびｍ−
（トリルイソシアネート（65μｌ、0.5ミリモル）を使
用して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:ヘキサンfr、45:55v/v）で精製して標題の化合物を
得、そしてこれをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して白色の固形
物を得た（150mg、78％、HPLCで＞98％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.16 NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.10（14H、ｍ）;6.85（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.75（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.82（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.35（3H、
ｓ）;1.45（3H、ｓ）;1.30（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）;0.90
（2H、ｔ、Ｊ＝7Hz）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e481.2［Ｍ＋Ｈ合。

実施例54 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−クロロフェニ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物55 54A （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−tert−ブチルカルボニルメチル−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、（3RS）−３−ベンジロキシ−カルボニルア
ミノ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（241mg、0.51ミリモ
ル、ボックのベンゾジアゼピンと同様にして製造され
た）、水素化ナトリウム（22mgの80％油中分散物、0.72
ミリモル）および１−ブロモピナコン（179mg、１ミリ
モル）を使用して、実施例1Bの方法に従って製造した。
粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、30:70v/v）で精製して標
題の化合物を得た（145mg、52％）。

NMR （CDCl₃）δ7.80〜7.30（12H、ｍ）;6.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.60（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.30（2H、
ｓ）;5.25（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.60（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）;1.35（9H、ｓ）。

54B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−クロロフ
ェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、工程
（ii）） これは、実施例54Aのベンゾジアゼピン（145mg、0.26
ミリモル）、５％パラジウム炭素（120mg）およびｍ−
トリルイソシアネート（40μｌ、0.32ミリモル）を使用
して、実施例1Cの方法に従って製造した。粗生成物をク
ロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:60v
/v）で精製して標題の化合物を得、そしてこれをMeCN/H
₂Oから凍結乾燥して生成物を白色の固形物として得た
（45mg、31％）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜6.95（14H、ｍ）;5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.30（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.60（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.40（3H、ｓ）;1.30（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e517.2［Ｍ＋Ｈ］。

注意： ７−クロロ置換体は水素添加分解中に消失す
る。

実施例55 Ｎ−（（3RS）−１−イソプロピルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフ
ェニル）ウレア。化合物56 55A １−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（図式
２、工程（ｉ）〜（iii）） これは、実施例3Aの方法に従って製造した。中間体ジ
アゾケトンは、イソ酪酸（8.82g、100ミリモル）、塩化
チオニル（30ml、400ミリモル）およびCH₂N₂（Diazald
（登録商標）から発生、43g、200ミリモル）から製造
し、続いてHBr飽和EtOAc溶液で処理した。シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサン
fr、6:94v/v）によって標題の化合物が流動性の油状物
として得られた（300mg、1.8％）。

NMR （CDCl₃）δ4.25（2H、ｓ）;3.00（1H、ヘプテッ
ト、Ｊ＝87Hz）;1.25（6H、ｄ、Ｊ＝8Hz）。

55B （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−イソプロピルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（図式１、工程（ｉ）） これは、ボックのベンゾジアゼピン（606mg、1.5ミリ
モル）、水素化ナトリウム（63mgの80％油中分散物、2.
1ミリモル）および実施例55Aのブロモメチルケトン（30
0mg、1.8ミリモル）を使用して、実施例1Bの方法に従っ
て製造した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:60v/v）で
精製して標題の化合物を無色の結晶性固形物として得た
（250mg、36％）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.20（14H、ｍ）;6.75（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.50（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.20（2H、
ｓ）;4.85（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）;2.80（1H、ヘプテット、Ｊ＝8Hz）;1.25（6H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）。

55C Ｎ−（（3RS）−１−イソプロピルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） これは、実施例55Bのベンゾジアゼピン（250mg、0.53
ミリモル）、BBr₃（3.2ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）およびｍ
−トリルイソシアネート（40μｌ、0.31ミリモル）を使
用して、実施例27Bの方法に従って製造した。生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:ヘキサンfr、55:45v/v）で精製して標題の化合物を
得、そしてこれをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して生成物を白
色の固形物として得た（51mg、21％、HPLCで＞98％の純
度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、50:50）0.16 NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.15（14H、ｍ）;6.85（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.70（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.75（2H、
ｓ）;2.70（1H、ヘプテット、Ｊ＝8Hz）;2.30（3H、
ｓ）;1.18（6H、ｄ、Ｊ＝8Hz）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e469.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例56 Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルアミ
ノフェニル）ウレア。化合物57 56A Ｎ−メチル−３−メトキシカルボニルホルムアニ
リド これは、３−カルボキシホルムアニリド（2.28g、13.
8ミリモル）、水素化ナトリウム（1.05gの80％油中分散
物、34.5ミリモル）およびヨウ化メチル（2.85ml、45ミ
リモル）を使用して、実施例1Bの方法に従って製造し
た。粗生成をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:60v/v）で生成して標
題の化合物を無色の結晶性固形物として得た（2.30g、8
6％）。

NMR （CDCl₃）δ8.50（1H、ｓ）;7.90〜7.40（4H、
ｍ）;3.95（3H、ｓ）;3.40（3H、ｓ）。

56B Ｎ−メチル−３−カルボキシホルムアニリド これは、実施例56Aのエステル（1.90g、9.8ミリモ
ル）およびLiOH・H₂O（840mg、20ミリモル）を使用し
て、実施例31Bの方法に従って製造した。標題の化合物
は、後処理後に無色の結晶性固形物として得られた（98
5mg、56％）。

56C Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ウレア
（図式１、工程（ii）） トルエン（10ml）中に溶解した実施例26のアミノベン
ゾジアゼピン（980mg、2.8ミリモル）を、実施例38の方
法に従って実施例56Bの酸（985mg、5.5ミリモル）から
製造されたイソシアネートで処理した。生成物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘ
キサンfr、75:25v/v）で精製して標題の化合物を得た
（960mg、65％）。

NMR （CDCl₃）δ8.45（1H、ｓ）;7.65〜7.05（14H、
ｍ）;6.70（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.70（1H、ｄ、Ｊ＝8H
z）;4.98（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝17H
z）;3.20（3H、ｓ）;1.30（9H、ｓ）。

56D Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
チルアミノフェニル）ウレア 実施例56Cのベンゾジアゼピン（960mg、1.8ミリモ
ル）をアセトン（15ml）中にとり、そして4N HCl（9m
l）で処理した。この混合物を室温で３日間攪拌し、次
に留去し、CH₂Cl₂中にとり、５％KHCO₃で洗浄し、ろ過
し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして留去した。
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液、CHCl₃:MeOH:AcOH、120:2:1v/v/v）で精製して標題
の化合物を得、そしてこれをMeCN/Et₂Oから結晶化して
白色の固形物を得た（400mg、45％、HPLCで＞99％の純
度）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.20（13H、ｍ）;6.75（1H、
ｓ）;6.65（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;6.30（1H、ｄ、Ｊ＝8H
z）;5.75（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.85（2H、ｓ）;2.80（3
H、ｓ）;1.20（9H、ｓ）。

M.S. （FAB＋veイオン）m/e498.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例57 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルアミノフェニル）ウレア。化合物58 57A Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）フェニ
ル）ウレア（図式１、工程（ii）） これは、実施例27Aのベンゾジアゼピン340mg、0.7ミ
リモル）、BBr₃（4.4ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）および実施
例38の方法に従って実施例56Bの酸（420mg、2.3ミリモ
ル）を使用して製造されたイソシアネートを使用して、
実施例27Bの方法に従って製造した。生成物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc）で
精製して標題の化合物を得た（185mg、50％）。

MNR （CDCl₃）δ8.25（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;8.00（1H、
ｓ）;7.60〜6.80（12H、ｍ）;6.40（1H、ｄ、Ｊ＝8H
z）;5.35（1H、ｄ、Ｊ＝Hz）;4.62（1H、ｄ、Ｊ＝17H
z）;4.30（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.90（3H、ｓ）;0.90
（9H、ｓ）。

57B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルアミノフェニル）ウレア これは、実施例57Aのベンゾジアゼピン（185mg、0.35
ミリモル）、アセトン（5ml）および4N HCl（3ml）を使
用して、実施例56Dの方法に従って製造した。粗生成物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、
CHCl₃:MeOH:AcOH、120:2:1:v/v/v）で精製して標題の化
合物を得、そしてこれをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して生成
物を白色の固形物として得た（67mg、38％、HPLCで＞95
％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ8.30（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.95（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.60（1H、ｔ、Ｊ＝7Hz）;7.25（1H、
ｔ、Ｊ＝7Hz）;7,20〜6.85（8H、ｍ）;6.50（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）;6.30（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;6.10（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）;5.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝
17Hz）;4.40（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.60（3H、ｓ）;0.9
5（9H、ｓ）。

M.S. （FAB＋veイオン）m/e499.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例58 Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ウレア。化合物59 58A ３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸
メチル これは、実施例56Aのメチルエステル（2.35g、12.2ミ
リモル）、アセトン（100ml）および4N HCl（60ml）を
使用して、実施例56Dの方法に従って製造した。得られ
たアミンを０℃のMeOH:AcOH（99:1、70ml）中にとっ
た。アセトアルデヒド（1.0ml、18ミリモル）とNaBH₃CN
（1.13g、18ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で
２時間攪拌し、次に留去し、EtOAc中にとり、５％KHC
O₃、食塩水で洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PS
ろ紙）、そして留去した。残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、15:8
5v/v）で精製して標題の化合物を得た（2.15g、91
％）。

NMR （CDCl₃）δ7.40〜7.25（3H、ｍ）;6.90（1H、
ｍ）;3.90（3H、ｓ）;3.45（2H、カルテット、Ｊ＝7H
z）;2.95（3H、ｓ）;1.15（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）． 58B ３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸 これは、実施例58Aのエステル（2.15g、11.1ミリモ
ル）およびLiOH・H₂O（920mg、22ミリモル）を使用し
て、実施例31Bの方法に従って製造した。粗生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOA
c:ヘキサンfr;AcOH、35:65:2）で精製して標題の化合物
を得た（1.90g、95％）。

58C Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ウレア
（図式１、工程（ii）） トルエン（5ml）中に溶解した実施例26のアミノベン
ジアゼピン（245mg、0.7ミリモル）を、実施例38の方法
に従って実施例58Bの酸（250mg、1.4ミリモル）を使用
して製造されたイソシアネートで処理した。生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOA
c:ヘキサンfr、45:55v/v）で精製して標題の化合物を
得、そしてこれをアセトニトリルから結晶化して生成物
を白色の固形物として得た（237mg、64％、HPLで＞99％
の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.05（13H、ｍ）;6.58（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;6.50（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.83（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;3.40（2H、カルテット、Ｊ＝7Hz）;2.9
5（3H、ｓ）;1.25（9H、ｓ）;1.15（3H、ｔ、Ｊ＝7H
z）。

M.S. （FAB＋veイオン）m/e526.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例59 Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジエチルア
ミノフェニル）ウレア。化合物60 59A ３−エトキシカルボニル−Ｎ−エチルホルムアニ
リド これは、３−カルボキシホルムアニリド（5.0g、30ミ
リモル）、水素化ナトリウム（2.26gの80％油中分散
物、75ミリモル）およびヨウ化メチル（5.2ml、64ミリ
モル）を使用して、実施例1Bの方法に従って製造した。
生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶
出液、EtOAc:ヘキサンfr、50:50v/v）で精製して標題の
化合物を得た（6.00g、27.1ミリモル）。

NMR （CDCl₃）δ8.50（1H、ｓ）;8.00〜7.50（4H、
ｍ）;4.50（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）;4.00（2H、ｑ、Ｊ＝7H
z）;1.50（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）;1.30（3H、ｔ、Ｊ＝7H
z）。

59B ３−ジエチルアミノ安息香酸エチル これは、実施例59Aのエチルエステル（3.50g、15.8ミ
リモル）、アセトン（130ml）および4N HCl（80ml）を
使用して、実施例56Dの方法を使用して製造した。得ら
れたアミンは、アセトアルデヒド（1.3ml、23.3ミリモ
ル）とNaBH₃CN（1.46g、23.3ミリモル）を使用して実施
例58Aの方法に従ってアルキル化した。粗生成物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:
ヘキサンfr、10:90v/v）で生成して標題の化合物を得た
（1.90g、54％）。

NMR （CDCl₃）δ7.95〜7.80（3H、ｍ）;7.40（1H、
ｍ）;4.90（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）;3.90（4H、ｑ、Ｊ＝7H
z）;1.95（3H、ｔ、Ｊ＝7Hz）;1.75（6H、ｔ、Ｊ＝7H
z）。

59C ３−ジエチルアミノ安息香酸 これは、実施例59Bのエステル（1.90、8.6ミリモル）
およびLiOH・H₂O（720mg、17.2ミリモル）を使用して、
実施例31Bの方法に従って製造した。粗生成物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘ
キサンfr;AcOH、30:70:2v/v/v）で精製して標題の化合
物を得た（1.0g、60％）。

59D Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
エチルアミノフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） トルエン（5ml）中に溶解した実施例26のアミノベン
ゾジアゼピン（175mg、0.5ミリモル）を、実施例38の方
法に従って実施例59Cの酸（240mg、1.2ミリモル）を使
用して製造されたイソシアネートで処理した。生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:ヘキサンfr、45:55v/v）で精製して標題の化合物を
得、そしてこれをMeCNから結晶化して生成物を白色固形
物として得た（147mg、55％、HPLCで＞99％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.05（13H、ｍ）;6.60（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.50（1H、ｄ、Ｊ＝Hz）;5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.76（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;;3.45（1H、ｑ、Ｊ＝7Hz）;1.30（9H、
ｓ）;1.20（6H、ｔ、Ｊ＝7Hz）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e540.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例60 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジメチル
アミノメチルフェニル）ウレア。化合物61 60A ３−ジメチルアミノメチルベンゾニトリル ３−シアノベンズアルデヒド（2.50g、19ミリモル）
のMeOH:AcOH（25ml、99:1）溶液に、０℃でジメチルア
ミノ（2.5ml、50ミリモル）、続いてNaBH₃CN（1.80g、2
9ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で18時間攪拌
し、次に留去し、EtOAc中にとり、５％KHCO₃、食塩水で
洗浄し、ろ過し（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そし
て留去した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液、EtOAc:MeOH、98:2v/v）で精製して標
題の化合物を得た（1.15g、38％）。

NMR （CDCl₃）δ7.75〜7,60（4H、ｍ）;3.50（2H、
ｓ）;2.35（6H、ｓ）。

60B ３−ジメチルアミノメチル安息香酸メチル 実施例60Aのニトリル（1.15g、7.2ミリモル）の4M HC
l/MeOH（200ml）溶液を０℃で２時間、そして室温で18
時間攪拌した。H₂O（25ml）を加え、そしてこの混合物
を室温で１時間攪拌し、次に留去し、そしてトルエンと
共沸し、CHCl₃中にとり、５％KHCO₃で洗浄し、ろ過し
（Whatman（登録商標）1PSろ紙）、そして留去して標題
の化合物を得た（1.20g、86％）。

NMR （CDCl₃）δ8.00〜7.50（4H、ｍ）;4.00（3H、
ｓ）;3.60（2H、ｓ）;2.30（6H、ｓ）。

60C ３−ジメチルアミノメチル安息香酸 これは、実施例60Bのエステル（1.20g、6.2ミリモ
ル）およびLiOH・H₂O（540mg、13ミリモル）を使用し
て、実施例31Bの方法に従って製造した。粗生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、CHCl
₃:MeOH;AcOH、25:10:1v/v/v）で精製して標題の化合物
を得た（750mg、68％）。

60D Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
メチルアミノフェニル）ウレア（図式１、工程（ii
i）） 実施例2Bのベンゾジアゼピンを実施例1Cに記載された
ようにして水素添加し、そして得られたアミン（192m
g、0.55ミリモル）をトルエン（5ml中で、実施例38の方
法に従って実施例60Cの酸（250mg、1.4ミリモル）を使
用して製造されたイソシアネートで処理した。生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、CH
Cl₃:MeOH:AcOH、20:2:1v/v/v）で精製しそしてアセトニ
トリルから結晶化して白色の固形物を得た（50mg、17
％、HPLCで＞99％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.55〜6.90（15H、ｍ）;5.57（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.80（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.70（1H、
ｄ、Ｊ＝17Hz）;3.40（2H、ｓ）;2.25（6H、ｓ）;1.15
（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e526.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例61 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−
Ｈ−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３
−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ウレ
ア。化合物62 実施例27Aのベンゾジアゼピンを実施例27Bに記載され
たようにして脱保護し、そして得られたアミン（200m
g、0.57ミリモル）をトルエン（5ml）中で、実施例38の
方法に従って実施例58Bの酸（250mg、1.4ミリモル）を
使用して製造されたイソシアネートで処理した。生成物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、
EtOAc:ヘキサンfr、90:10v/v）で精製して標題の化合物
を得、そしてこれをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して白色の固
形物を得た（125mg、42％、HPLCで＞95％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、90:10）0.23 M.S. （FAB、＋veイオン）m/e527.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例62 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
ジメチルアミノメチルフェニル）ウレア。化合物63 実施例27Aのベンゾジアゼピンを実施例27Bに記載され
たようにして脱保護し、そして得られたアミン（200m
g、0.57ミリモル）をトルエン（5ml）中で、実施例38の
方法に従って実施例60Cの酸（250mg、1.4ミリモル）を
使用して製造されたイソシアネートで処理した。生成物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、
CHCl₃:MeOH:AcOH、18:4:1v/v/v）で精製して標題の化合
物を得、そしてこれをEtOAc−ヘキサンfrから結晶化し
て白色の固形物を得た（76mg、25％、HPLCで＞99％の純
度）。

NMR （CDCl₃）δ8.50（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;8.00〜7.20
（12H、ｍ）;6.80（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.60（1H、ｄ、
Ｊ＝8Hz）;4.80（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.50（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz）;3.40（2H、ｓ）;2.20（6H、ｓ）;1.20（9
H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e527.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例63 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
ジエチルアミノフェニル）ウレア。化合物64 実施例27Aのベンゾジアゼピンを実施例27Bに記載され
たようにして脱保護し、そして得られたアミン（200m
g、0.57ミリモル）をトルエン（5ml）中で実施例38の方
法に従って実施例59Cの酸（212mg、1.1ミリモル）を使
用して製造されたイソシアネートで処理した。生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:ヘキサンfr、75:25v/v）で精製して標題の化合物を
得、そしてこれをアセトニトリルから結晶化して白色の
固形物を得た（200mg、65％、HPLCで＞99％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ8.60（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;8.17（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;;7.70〜6.90（10H、ｍ）;6.40（2H、
ｍ）;5.75（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（1H、ｄ、Ｊ＝17H
z）;4.40（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;3.30（4H、ｑ、Ｊ＝7H
z）;1.20（9H、ｓ）;1.15（6H、ｔ、Ｊ＝8Hz）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e541.4［Ｍ＋Ｈ］ 実施例64 Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノフェニル）ウレア。化合物65 これは、実施例26の分割されたアミノベンゾジアゼピ
ン（1.88g、5.4ミリモル）から実施例38の方法に従って
製造した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、55:45v/v）で精製
し、そしてその後ジオキサン−H₂Oから凍結乾燥して標
題の化合物を白色の固形物として得た（17.2g、62％、H
PLCで＞98％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、60:40）0.21 M.S. （FAB、＋veイオン）m/e512.3［Ｍ＋Ｈ］ ［α］_Ｄ＝＋97.3゜（ｃ＝0.776、CHCl₃） 実施例65 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−メチルフェニ
ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物66 65A （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−tert−ブチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−５
−（４−メチルフェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、（3RS−３−ベンジロキシカルボニルアミノ
−2,3−ジヒドロ−５−（４−メチルフェニル）−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（200mg、0.53ミリモ
ル、ボックのベンゾジアゼピンと同様にして製造され
た）から、実施例2Bの方法に従って製造した。生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:ヘキサンfr、35:65v/v）で精製して標題の化合物を
無色の油状物として得た（252mg、96％）。

NMR （CDCl₃）δ7.53（3H、ｍ）;7.41〜7.13（9H、
ｍ）;6.68（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.44（1H、ｄ、Ｊ＝8H
z）;5.18（2H、ｓ）;5.00（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.67
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;2.42（3H、ｓ）;1.28（9H、
ｓ）。

65B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−メチルフ
ェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、工程
（ii）） これは、実施例65Aのベンゾジアゼピンから実施例14B
の方法に従って製造した。生成物をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、3
7:63v/v）で精製しそしてジオキサン−H₂Oから凍結乾燥
して標題の化合物を白色の固形物として得た（118mg、4
7％、HPLCで＞98％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサン、40:60）0.18 NMR （CDCl₃）δ9.02〜8.92（3H、ｍ）;8.82〜8.20（1
1H、ｍ）;7.10（1H、ｄ、Ｊ＝5Hz）;6.32（1H、ｄ、Ｊ
＝8Hz）;6.17（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;3.82（3H、ｓ）;3.7
2（3H、ｓ）;2.66（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e497.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例66 Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−2,
3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−アミノフェ
ニル）ウレア。化合物67 66A Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ニ
トロフェニル）ウレア（図式１、工程（ii）） 実施例26の分割されたアミノベンゾジアゼピンを実施
例45に記載されたようにしてｍ−ニトロフェニルイソシ
アネートで処理して無色の油状物を得た（490mg、94
％）。

データは実施例45と同一であった。

66B Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル）−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ア
ミノフェニル）ウレア 実施例66Aのベンゾジアゼピン（245mg、0.468ミリモ
ル）を1M塩化アンモニウム（8ml）中にとり、そして亜
鉛末（620mg）で処理し、そしてこの混合物にエタノー
ルを徐々にて化し乍ら混合物を激しく攪拌した。1/2時
間後、混合物をろ過し、そして留去した。残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘ
キサンfr、80:20v/v）で精製しそしてMeCN−H₂Oから凍
結乾燥して標題の化合物を白色の固形物として得た（11
5mg、67％、HPLCで＞98％の純度）。

Rf （EtOAc）0.64¹ H NMR （CDCl₃）δ7.8〜7.0（11H、ｍ）;6.9（1H、
ｔ、Ｊ＝8.5Hz）;6.75（ｍ、2H）;6.35（1H、ｄ、Ｊ＝
8.5Hz）;5.7（1H、ｄ、Ｊ＝8.5Hz）;4.95（2H、ｓ）;3.
75（2H、br.s）;1.21（9H、ｓ）。

［α］_Ｄ＝＋25゜（ｃ＝0.993、MeOH） M.S. （FAB、＋veイオン）m/e484.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例67 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア。化合物74 67A （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−tert−ブチルカルボニルメチル−７−クロロ−2,3−
ジヒドロ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、（3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミ
ノ−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（640mg、1.46ミリモ
ル、ボックのベンゾジアゼピンと同様にして製造され
た）、水素化ナトリウム（62mgの80％油中分散物、2.04
ミリモル）および１−ブロモピナコロン（537mg、３ミ
リモル）から、実施例1Bの方法に従って製造した。粗生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc:ヘキサンfr、30:70v/v）で精製して標題の化
合物を得た（700mg、93％）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜7.30（13H、ｍ）;6.8（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.60（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.30（2H、
ｓ）;5.05（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz）;4.80（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz）;1.35（9H、ｓ）。

67B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、工程
（ii）） これは、実施例67Aのベンゾジアゼピン（270mg、0.52
ミリモル）、BBr₃（3.4ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）およびｍ
−トリルイソシアネート（90μｌ、0.66ミリモル）を使
用して、実施例27Bの方法に従って製造した。生成物を
クロマトグラフィー（溶出液、EtOAc:ヘキサンfr、40:6
0v/v）で精製して標題の化合物を得、そしてこれをMeCN
/H₂Oから凍結乾燥して生成物を白色の固形物として得た
（83mg、31％、HPLCで＞99％の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.70〜6.95（14H、ｍ）;5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.90（2H、ｓ）;2.40（3H、ｓ）;1.25
（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e517.2［Ｍ＋Ｈ］ 実施例68 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−ジメチルアミノフェニル）ウレア。化合物75 これは、実施例67Aのベンゾジアゼピン（430mg、0.83
ミリモル）、BBr₃（5.0ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）および、
実施例38の方法に従って３−ジメチルアミノ安息香酸
（400mg、2.4ミリモル）を使用して製造されたイソシア
ネートを使用して、実施例27Bの方法に従って製造し
た。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（溶出液、EtOAc:ヘキサン、fr、45:55v/v）で精製して
標題の化合物を得、そしてこれをMeCN/H₂Oから凍結乾燥
して白色の固形物を得た（100mg、22％、HPLCで＞98％
の純度）。

NMR （CDCl₃）δ7.60〜6.90（12H、ｍ）;6.50（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;6.40（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;5.60（1H、
ｄ、Ｊ＝8Hz）;4.75（2H、ｓ）;2.90（6H、ｓ）;2.10
（3H、ｓ）;1.15（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e546.3［Ｍ＋Ｈ］ 実施例69 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−
クロロフェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア。化合物
76 これは、実施例54Aのベンゾジアゼピン（170mg、0.31
ミリモル）、BBr₃（2ml、1.0M CH₂Cl₂溶液）および、ｍ
−トリルイソシアネート（60μｌ、0.4ミリモル）を使
用して、実施例27Bの方法に従って製造した。生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:ヘキサンfr、35:65v/v）で精製して標題の化合物を
得、そしてこれをMeCN/H₂Oから凍結乾燥して白色の固形
物を得た（39mg、51％、HPLCで＞99％の純度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.25 M.S. （FAB、＋veイオン）m/e551.2［Ｍ＋Ｈ］ 実施例70 Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチル−
2,3−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
（３−メチルフェニル）ウレア。化合物77 70A （3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−１
−tert−ブチルカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−８
−メチル−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（図式１、工程（ｉ）） これは、（3RS）−３−ベンジロキシカルボニルアミ
ノ−2,3−ジヒドロ−８−メチル−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（240mg、0.64ミリモ
ル、ボックのベンゾジアゼピンと同様にして製造され
た）から、実施例2Bの方法に従って製造した。生成物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出液、Et
OAc:ヘキサンfr、30:70v/v）で精製して標題の化合物を
無色の油状物として得た（289mg、91％）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、30:70）0.17 NMR （CDCl₃）δ7.67（2H、ｍ）;7.4（9H、ｍ）;7.25
（1H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;6.96（1H、ｓ）;6.70（1H、ｄ、
Ｊ＝9Hz）;5.47（1H、ｄ、Ｊ＝9Hz）;5.19（Ｈ、ｓ）;
4.98（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;4.70（1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）;
2.46（3H、ｓ）;1.30（9H、ｓ）。

70B Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
ル−2,3−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア（図式１、工程
（ii）） これは、実施例14Bの方法に従って実施例70Aのベンゾ
ジアゼピン（289mg、0.58ミリモル）から製造した。生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶出
液、EtOAc:ヘキサンfr、37:63v/v）で精製しそしてジオ
キサン−H₂Oから凍結乾燥して標題の化合物を白色の固
形物として得た（106mg、37％、HPLCで＞98％の純
度）。

Rf （EtOAc:ヘキサンfr、40:60）0.18 NMR （CDCl₃）δ7.67（2H、ｍ）;7.46（2H、ｍ）;7.26
〜6.79（9H、ｍ）;5.68（1H、ｄ、Ｊ＝7Hz）;4.93（1
H、ｄ、Ｊ＝11Hz）;4.75（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）;2.45（3
H、ｓ）;2.33（3H、ｓ）;1.27（9H、ｓ）。

M.S. （FAB、＋veイオン）m/e497.2［Ｍ＋Ｈ］ 化合物53、68〜73、78および79は上記実施例に記載し
た方法と同様な方法で得ることができる。

本願発明の化合物はCCK−Ｂレセプターで強力且つ選
択的なアンタゴニストであり、そしてペンタガストリン
で刺激された胃酸分泌を阻害する。これらの活性を測定
する方法は以下に記載する： CCK−Ｂレセプターに対する結合親和性の測定 約100匹のSDラットを麻酔しないで断頭し、直ちに各
ラットから全脳を切り取り、そしてテフロン被膜ホモジ
ナイザーを使用して10倍容量の0.32M蔗糖水溶液中でホ
モジネートし、このようにして得られたホモジナートを
冷却遠心機を使用して900gで10分間遠心し、そして上清
液を11500gで更に15分間遠心した。このようにして得ら
れた沈殿を、0.08％のトリトンＸ−100を含有する50mM
のトリス−HCl緩衝液（pH7.4）に分散させ、この懸濁液
を30分間放置し、そして再び11500gで15分間遠心し、こ
のようにして得られた沈殿を5mMのトリス−HCl緩衝液で
２回、そして50mMのトリス−HClで２回、その順番で遠
心分離して洗浄し、洗浄した沈殿を50mMのトリス−HCl
緩衝液に懸濁させ、そしてこのようにして得られた懸濁
液は膜調製物が必要になるまで−80℃で貯蔵した。

膜調製物を室温に暖め、10mMのHEPES緩衝液（130mMの
NaCl、5mMのMgCl₂、1mMのEGTAおよび0.25mg/mlのバシト
ラシンを含有する;pH6.5）で希釈し、そして［¹²⁵I］BH
−CCK−８および試験化合物の存在下25℃で120分間イン
キュベートし、次に吸引ろ過で分離した。非特異的結合
が１μＭのCCK−８の存在下で測定された。レセプター
に結合した標識リガンドの量はγ−計数管を使用して測
定し、IC₅₀値を決定した;IC₅₀値は特異的結合を50％阻
害するのに必要な試験化合物の濃度である。

CCK−Ａレセプターに対する結合親和性の測定 SDラットの膵臓を、ポリトロン−タイプのホモジナイ
ザーを使用して、20倍容量の50mMトリス−HCl緩衝液（p
H7.7）中でホモジネートし、ホモジネートは超遠心機を
使用して50000gで10分間２回遠心し、こうして得られた
沈殿を40倍容量の50mMトリス−HCl緩衝液（0.2％のBS
A、5mMのMgCl₂、0.1mg/mlのバシトラシンおよび5mMのDT
Tを含有する;pH7.7）中に懸濁し、そしてこの懸濁液
は、膜調製物が必要になるまで−80℃で貯蔵した。

次に、膜調製物を室温に暖め、緩衝液で1:10に希釈
し、そして［³H］Ｌ−364,718および試験化合物の存在
下37℃で30分間インキュベートし、次に吸引ろ過で分離
した。非特異的結合は１μＭのＬ−364,718の存在下で
測定した。レセプターに結合した標識リガンドの量は、
液体シンチレーション計数管を使用して測定し、IC₅₀値
を決定した;IC₅₀値は特異的結合を50％阻害するのに必
要な試験化合物の濃度である。

ガストリン/CCK−ＢアンタゴニストにおけるCCK−Ａ
レセプターに対する高い親和性は、療法中に胆汁分泌停
止および胆石形成のような副作用をもたらす可能性があ
るので、望ましくないと考えられる。それ故、療法剤と
してはCCK−Ｂレセプターに対して選択的であることが
好ましい。この選択性はIC₅₀（CCK−Ａ）/IC₅₀（CCK−
Ｂ）の比で表わされる；この比の値が高ければ高いほど
選択性は良くなる。

下記の表は好ましい化合物の例に関するCCK−Ｂおよ
びCCK−Ａの結合データ、並びにA/B比率を要約するもの
である。多くの化合物は、米国特許第4,820,834号の実
施例281の化合物（Ｌ−365,260としても知られている）
と比較するとき、CCK−Ｂレセプター結合親和性の著し
い上昇を示している。幾つかの化合物はまた、CCK−Ａ
レセプターよりCCK−Ｂレセプター選択性に関して米国
特許第4,820,834号の実施例281の化合物で報告されたも
のよりはるかに大きい選択性も示している。

ラットにおけるペンタガストリン刺激胃酸分泌の阻害測
定 ウレタン（腹腔内投与、1.25g/kg）で麻酔したラット
の気管にカニューレを挿入し、その腹壁を切開して胃お
よび十二指腸部分を露出させ、そして噴門口を結紮した
後ポリエチレンカニューレを胃前方に取り付けた。次
に、十二指腸を少し切開し、ポリエチレンカニューレを
切開部分から胃の方向に挿入し、そして幽門を結紮して
カニューレを固定した。

生理食塩液（pHを7.0に調整）を胃前方から幽門の方
向へ3ml/分の速度で灌流し、そしてpH−スタット（AUT
−201;Toa Electronics.Ltdの製品）を使用して灌流液
の連続滴定によって胃酸分泌を測定した。連続滴定は、
25mMのNaOH溶液を使用したpHが7.0になるまで実施し、
そして結果は10分間毎に分泌された胃酸の量として表わ
した（μEq/10分）。ペンタガストリンは15μg/Kg/時間
の速度で静脈内に投与した。

胃酸の分泌はペンタガストリンの投与に伴って増加
し、60分後に最大値に達し、そしてその後この値を安定
して維持した。次に、試験医薬品を静脈内に投与し、そ
して胃酸の分泌を測定し、ED₅₀値を決定した;ED₅₀値は
分泌される胃酸の量を最大値の50％にまで下げるのに必
要な医薬品の量である。

代表的なED₅₀値を以下に示す。

ED₅₀（μモル/kg） ED₅₀（μモル/kg） 米国特許第4,820,834号 の実施例281の化合物 4.2 実施例４の化合物 0.016 実施例５の化合物 0.018 実施例７の化合物 0.047 イヌにおけるペンタガストリン刺激胃酸分泌の阻害測定 アッセイは雄のビーグル犬（７〜12kg）を使用して、
慣用の方法に従ってハイデンハイン小胃を外科的に作成
した２ヶ月後から実施した。各イヌは１週に１回だけ使
用した。

動物は実験前18時間の間食物を与えず、水は自由に与
えた。胃液を15分毎に重力排液法で胃カニューレから集
め、そして酸分泌量は0.05N NaOHでpH7.0に自動的に滴
定して測定した（Comtite−７、Hiranuma、日本国東京
都）。医薬品は、ペンタガストリン（８μg/kg/時間）
注入の開始３時間後に経口的に投与した。各医薬品の影
響は、刺激された酸分泌量の阻害パーセントとして計算
した。下記表は代表的な実施例について観察された最大
阻害を示す。各結果は３〜５匹の動物の平均である。

阻害（投与量） 米国特許第4,820,834号 の実施例281の化合物 0％（100μモル/kg） 実施例26の化合物 53％（ 3μモル/kg） 実施例27の化合物 66％（ 3μモル/kg） 実施例38の化合物 100％（ 3μモル/kg） 実施例64の化合物 100％（ 3μモル/kg） 上記した実験は、本願発明の化合物が強力な選択的ガ
ストリン/CCK−Ｂアンタゴニストでありそしてペンタガ
ストリンによる胃酸放出刺激を阻害することを示してい
る。それ故、これら化合物は、ガストリンまたはCCK−
Ｂレセプターが介在因子として関与している疾病状態の
治療に有用である。このような疾病状態には胃腸系の障
害、例えば胃および十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食道
炎、ゾリンジャー・エリソン症候群、ガストリン感受性
膵臓、並びにガストリン感受性潰瘍が含まれる。不安や
精神病のような中枢神経系の障害も本願発明の化合物に
よって治療されるであろう。これら化合物はまた食欲お
よび痛みの制御に使用することもできる。

本願発明の化合物およびそれらの塩は、錠剤、粉末、
カプセル、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤および絆
創膏の形態で経口的に（舌下投与を含む）または比経口
的に投与することができる。

薬剤製造用の担体および賦形剤は固体または液体、非
毒性の調剤物質、例えばラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エ
チレングリコールおよび通常使用される他の物質である
ことができる。

本願発明の化合物を使用する処方例を以下に示す。

錠剤の例組成 20mg錠 40mg錠 実施例４の化合物 20mg 40mg ラクトース 73.4 80 コーンスターチ 18 20 ヒドロキシプロピルセルロース 4 5 カルボキシメチルセルロースCa 4 4.2 ステアリン酸Mg 0.6 0.8 総計 120mg 150mg 20mg錠の調製 実施例４の化合物（100g）、ラクトース（367g）およ
びコーンスターチ（90g）を、流動造粒コーター（Ohgaw
ara Seisakushoの製品）を使用して一緒に均質に混合
し、ヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液（200
g）を上記混合物中に噴霧し、そして次に顆粒を形成し
た。乾燥後、顆粒を20メッシュの篩を通過させ、次にカ
ルボキシメチルセルロースCa20gおよびステアリン酸マ
グネシウム3gを加え、そしてこの混合物を、7mm×8.4R
の乳棒を備えたロータリー錠剤機（Hat Tekkoshoの製
品）中で処理し、こうして各々120mgの重さの錠剤を製
造した。

40mg錠の調製 実施例４の化合物（140g）、ラクトース（280g）およ
びコーンスターチ（70g）を、流動造粒コーター（Ohgaw
ara Seisakushoの製品）を使用して一緒に均質に混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース10％水溶液（175g）
を上記混合物中に噴霧し、そして次に顆粒を形成した。
乾燥後、顆粒を20メッシュの篩を通過させ、次にカルボ
キシメチルセルロースCa14.7gおよびステアリン酸マグ
ネシウム2.8gを加え、そしてこの混合物を、7.5mm×9R
の乳棒を備えたロータリー錠剤機（Hata Tekkoshoの製
品）中で処理し、こうして各々150mgの重さの錠剤を製
造した。

本願発明の化合物の臨床的投与量は、治療すべき患者
の正確な疾病、並びに体重、年齢、性別、医療履歴およ
び他の因子を考慮に入れて、医師によって決定されよ
う。一般的には、経口投与するときの投与量は、単回投
与量または複数回のより少ない投与量に小分割されるか
のいずれかで１日当たり１から1000mgの間であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ (72)発明者 センプル グレム イギリス国，サザンプトン エスオー４ ４エックスユー，マーチウッド，エバ ーグリーン クロース４ (72)発明者 ケンドリック デビッド アラン イギリス国，ハンプシャー エスオー５ ５キューユー，イーストレイ，サザン プトン ロード258 (72)発明者 セルケ マイケル イギリス国，ロムシー エスオー51 ０ ピーエヌ，ブレッシュフィールド，サウ スビュー (72)発明者 佐藤 正人 茨城県つくば市二の宮２丁目５番９― 321 (72)発明者 太田 光昭 茨城県筑波郡谷和原村絹の台３丁目９番 11号 (72)発明者 宮田 桂司 茨城県つくば市吾妻４丁目15番５―101 (72)発明者 西田 明登 茨城県つくば市松代４丁目12番12―401 (56)参考文献 特開 平４−211670（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−9579（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−65215（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−80650（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−80649（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−238069（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，32 （１），13〜16（1989)

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉのベンゾジアゼピン誘導体又はその製
   薬的に許容可能な塩： （式中， （ａ）R¹は−CH₂CHOH（CH₂）_aR⁴,ケトン基−CH₂CO（C
   H₂）_aR⁵または であり，その際ａは０又は１であり，そしてR⁴およびR⁵
   はアルキルおよびシクロアルキル基並びにヘテロ原子が
   任意に置換された飽和複素環基から選択され,R⁴およびR
   ⁵が飽和複素環基の場合，式−CHOH（CH₂）_ａ−で示され
   る基または式−CO（CH₂）_ａ−で示される基は該飽和複
   素環の炭素原子と結合する； （ｂ）R²およびR³は独立して，任意に置換された芳香族
   炭素環および任意に置換された芳香族複素環残基から選
   択され；そして （ｃ）ＷおよびＸは独立してハロゲン及び水素原子並び
   にアルキル及びアルコキシ基から選択される）。
2. 【請求項２】R⁴がアルキル（C₄〜C₇の線状または分枝）
   であるか；シクロ−若しくはポリシクロアルキル（これ
   らは無置換または１つ若しくはそれ以上のアルキル基で
   置換されていることができそして３から８個の炭素原子
   を有している）であるか；または式II若しくはIIIの
   基； （式中,R⁶はＨ若しくはアルキル（C₁〜C₃）または−CO
   −アルキル（C₁−C₃）であり，そしてｂは１または２で
   ある）であり；そしてR⁵がアルキル（C₁〜C₃）であるか
   またはR⁴に対して定義されたものである請求項１に記載
   の化合物。
3. 【請求項３】R²およびR³の少なくとも１つが無置換また
   は置換フェニルまたは無置換または置換ピリジルである
   請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】R²およびR³の少なくとも１つが無置換，モ
   ノ置換またはジ置換フェニル或いは無置換，モノ置換ま
   たはジ置換２−,3−若しくは４−ピリジルである請求項
   ３に記載の化合物。
5. 【請求項５】R¹が−CH₂CO（CH₂）_aR⁵であり， R²が無置換フェニル;F,Cl,Br,OH,OCH₃,NH₂,NMe₂,NO₂,M
   e,（CH₂）_ｃ−CO₂H,CN,NHMe,NMeEt,NEt₂,CH₂NMe₂,NHCH
   O,CONH₂および（CH₂）_ｃ−SO₃H（式中,cは０〜２であ
   る）から選択されたメタ置換基を有するフェニル；また
   はF,Cl,CH₃およびCO₂Hから選択された置換基を任意に有
   する２−,3−若しくは４−ピリジルであり；そして R³がフェニルまたは２−,3−若しくは４−ピリジルであ
   る上記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】R¹が−CH₂CHOH（CH₂）_aR⁴でありそしてR²
   およびR³が請求項５で定義された基である請求項１から
   ４のいずれか１項に記載の化合物。
7. 【請求項７】ベンゾジアゼピン環の３位の絶対立体配置
   がＲである（IVに示されるように）上記請求項のいずれ
   か１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】ＷおよびＸがＨである上記請求項のいずれ
   か１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】請求項１に記載された以下の化合物および
   それらの製薬的に許容可能な塩から選択された少なくと
   も１つの化合物； （１）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （２）Ｎ−（（3RS）−１−ジエチルメチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （３）Ｎ−（（3RS）−１−シクロブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （４）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （５）Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘキシルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （６）Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘプチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （７）Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘプチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   クロロフェニル）ウレア； （８）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリ
   ジル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （９）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（３−ピリ
   ジル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （10）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−ピリ
   ジル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （11）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   カルボキシフェニル）ウレア； （12）Ｎ−（（3R）−１−シクロペンチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （13）Ｎ−（（3S）−１−シクロペンチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （14）Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
   −フェニル−１−（（2R）−２−ピロリジルカルボニル
   メチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （15）Ｎ−（（3RS）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
   −フェニル−１−（（2S）−２−ピロリジルカルボニル
   メチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （16）Ｎ−（（3RS）−１−（（2R）−１−アセチル−
   ２−ピロリジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−
   ２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
   ン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレ
   ア； （17）Ｎ−（（3RS）−１−（（2S）−１−アセチル−
   ２−ピロリジルカルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−
   ２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
   ン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレ
   ア； （18）Ｎ−（（3RS）−１−（（2RS）−２−シクロペン
   チル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−
   オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
   ３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （19）Ｎ−（（3RS）−１−（（2SR）−２−シクロペン
   チル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−
   オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
   ３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （20）Ｎ−（（3R）−１−（（2R）−２−シクロペンチ
   ル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
   キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
   −イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （21）Ｎ−（（3R）−１−（（2S）−２−シクロペンチ
   ル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オ
   キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
   −イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （22）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   シアノフェニル）ウレア； （23）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   シアノフェニル）ウレア； （24）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   カルボキシメチルフェニル）ウレア； （25）Ｎ−（（3RS）−１−（１−アダマンチル）カル
   ボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
   ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−メチルフェニル）ウレア； （26）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ピリジル）ウレア； （27）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（６−
   メチル−２−ピリジル）ウレア； （28）Ｎ−（（3RS）−１−（３−シクロヘキシル−３
   −メチル−２−オキソブチル）−2,3−ジヒドロ−２−
   オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
   ３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （29）Ｎ−（（3RS）−１−シクロヘキシルメチルカル
   ボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
   ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−メチルフェニル）ウレア； （30）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルメチルカル
   ボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
   ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−メチルフェニル）ウレア； （31）Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロヘキ
   シル）カルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
   −５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
   ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （32）Ｎ−（（3RS）−１−（（１−メチルシクロペン
   チル）カルボニルメチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキ
   ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンジジアゼピン−３−
   イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （33）Ｎ−（（3R）−１−シクロペンチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   カルボキシフェニル）ウレア； （34）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリ
   ジル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ−３−イル）−Ｎ′
   −（３−カルボキシフェニル）ウレア； （35）Ｎ−（（3R）−１−（（2RS）−２−シクロペン
   チル−２−ヒドロキシエチル）−2,3−ジヒドロ−２−
   オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
   ３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）ウレ
   ア； （36）Ｎ−（（3R）−１−（（2R）−２−シクロペンチ
   ル−２−ヒドロキエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキ
   ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
   イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）ウレア； （37）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   カルボキサミドフェニル）ウレア； （38）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
   1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
   チルフェニル）ウレア； （39）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−メチルフェニル）ウレア； （40）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   カルボキシフェニル）ウレア； （41）Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （42）Ｎ−（（3RS）−１−tert−アミルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   カルボキシフェニル）ウレア； （43）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−ジメチルアミノフェニル）ウレア； （44）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−カルボキシフェニル）ウレア； （45）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ジメチルアミノフェニル）ウレア； （46）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ジメチルアミノフェニル）ウレア； （47）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メトキシフェニル）ウレア； （48）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メトキシフェニル）ウレア； （49）Ｎ−（（3RS）−１−シクロペンチルカルボニル
   メチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ニトロフェニル）ウレア； （50）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ニトロフェニル）ウレア； （51）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ホルミルアミノフェニル）ウレア； （52）Ｎ−（（3R）−１−（2R）−２−ヒドロキシ−3,
   3−ジメチルブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
   −フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
   −Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （53）Ｎ−（（3R）−１−（（2S）−２−ヒドロキシ−
   3,3−ジメチルブチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
   ５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
   ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （54）Ｎ−（（3RS）−１−（１−メチルシクロプロピ
   ル）カルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
   ５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
   ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （55）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−クロロ
   フェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
   −Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （56）Ｎ−（（3RS）−１−イソプロピルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）ウレア； （57）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
   1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メ
   チルアミノフェニル）ウレア； （58）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−メチルアミノフェニル）ウレア； （59）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
   1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   （Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）ウレア； （60）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
   1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
   エチルアミノフェニル）ウレア； （61）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ジメチルアミノメチルフェニル）ウレア； （62）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）
   ウレア； （63）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−ジメチルアミノメチルフェニル）ウレア； （64）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−ジエチルアミノフェニル）ウレア； （65）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
   1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ジ
   メチルアミノフェニル）ウレア； （66）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（４−メチル
   フェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
   −Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （67）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
   1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−ア
   ミノフェニル）ウレア； （68）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−メチルフェニル）ウレア； （69）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−アミノフェニル）ウレア； （70）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−メチルアミノフェニル）ウレア； （71）Ｎ−（（3R）−１−tert−ブチルカルボニルメチ
   ル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−（２−ピリジ
   ル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′
   −（３−ジメチルアミノフェニル）ウレア； （72）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   アミノフェニル）ウレア； （73）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルアミノフェニル）ウレア； （74）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
   フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （75）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
   フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−ジメチルアミノフェニル）ウレア； （76）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル）−７−クロロ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
   −（２−クロロフェニル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
   ン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレ
   ア； （77）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−８−メチル−２−オキソ−５−
   フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
   Ｎ′−（３−メチルフェニル）ウレア； （78）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
   H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   （Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノフェニル）ウレア； （79）Ｎ−（（3RS）−１−tert−ブチルカルボニルメ
   チル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
   −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   ジエチルアミノフェニル）ウレア。
10. 【請求項１０】ガストリンまたはCCK−Ｂレセプターの
    アンタゴニストとして作用する上記請求項のいずれか１
    項に記載の化合物を含有する医療用組成物。
11. 【請求項１１】ガストリンによって制御される生理学的
    機能の不全によって誘導される疾病，特に胃および十二
    指腸腫瘍，胃炎，逆流性食道炎，胃および結腸癌，並び
    にゾリンジャー・エリソン症候群の治療用医薬品である
    請求項10項に記載の医療用組成物。
12. 【請求項１２】中枢性のCCK−Ｂレセプターによって制
    御される生理学的機能の不全によって誘導される疾病，
    特に不安寛解または食欲調整の治療用医薬品である請求
    項10に記載の医療用組成物。