NO311215B1 - Benzodiazepinderivater egnet til bruk som CCK- reseptorantagonister - Google Patents
Benzodiazepinderivater egnet til bruk som CCK- reseptorantagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO311215B1 NO311215B1 NO19943133A NO943133A NO311215B1 NO 311215 B1 NO311215 B1 NO 311215B1 NO 19943133 A NO19943133 A NO 19943133A NO 943133 A NO943133 A NO 943133A NO 311215 B1 NO311215 B1 NO 311215B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- dihydro
- oxo
- urea
- phenyl
- Prior art date
Links
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims abstract description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 title abstract description 8
- 229940122623 CCK receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 108010089448 Cholecystokinin B Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102100036016 Gastrin/cholecystokinin type B receptor Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 211
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- -1 NHCHO where c is 0-2 Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- WQULYWDOIINWGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 WQULYWDOIINWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 claims description 8
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- MAXKXPNYSHCJHW-SANMLTNESA-N 1-[(3r)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(methylamino)phenyl]urea Chemical compound CNC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 MAXKXPNYSHCJHW-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 5
- FSFFUAFLXQLAQX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 FSFFUAFLXQLAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WFNOPNJYCVFERE-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WFNOPNJYCVFERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 5
- QGOXRTGPIJTFEY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 QGOXRTGPIJTFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GABUALDOFIACFO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-[ethyl(methyl)amino]phenyl]urea Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 GABUALDOFIACFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLLORHYVWFCDES-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-5-(4-methylphenyl)-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1N(CC(=O)C(C)(C)C)C1=O)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 BLLORHYVWFCDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOPNRSWFTFKUAX-QUWDGAPNSA-N 1-[1-[2-[(2s)-1-acetylpyrrolidin-2-yl]-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)CN1C(=O)C(NC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C21 VOPNRSWFTFKUAX-QUWDGAPNSA-N 0.000 claims description 4
- INMWFCCMIFVEPO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 INMWFCCMIFVEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUMCKBQXVLFNBF-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=C(Cl)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=N2)=O)=C1 MUMCKBQXVLFNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003743 cholecystokinin B receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JZENZFTVQRCUBC-BRIWLPCBSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-[2-oxo-1-[2-oxo-2-[(2r)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)[C@@H]3NCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 JZENZFTVQRCUBC-BRIWLPCBSA-N 0.000 claims description 3
- YRDCVSLWPXSVMY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclobutyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 YRDCVSLWPXSVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLGSFAOEFWUIKO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-pyridin-4-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CN=CC=3)=N2)=O)=C1 YLGSFAOEFWUIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNHBBGWNSQZZEL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-nitrophenyl)urea Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LNHBBGWNSQZZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DARHABFSCSRGOG-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(3,3-dimethyl-2-oxopentyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)(C)CC)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DARHABFSCSRGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- XBDKUDLNLTTYKW-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]phenyl]formamide Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(NC=O)=C1 XBDKUDLNLTTYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABJHMASUFPDZRW-DEOSSOPVSA-N 1-(3-aminophenyl)-3-[(3r)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1N=C(C2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)C(C)(C)C)C=1N=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC(N)=C1 ABJHMASUFPDZRW-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- CNBCNQRFXCKGJF-NDEPHWFRSA-N 1-[(3r)-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CNBCNQRFXCKGJF-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- DVXKDSWTEKGMCH-RSXGOPAZSA-N 1-[(3r)-1-[(2s)-2-hydroxy-3,3-dimethylbutyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(C[C@@H](O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 DVXKDSWTEKGMCH-RSXGOPAZSA-N 0.000 claims description 2
- CNBCNQRFXCKGJF-MUUNZHRXSA-N 1-[(3s)-1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@@H]2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CNBCNQRFXCKGJF-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- IOYYZMHBESBQRA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cycloheptyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 IOYYZMHBESBQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSTYQWQSRHNRNN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclohexyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 GSTYQWQSRHNRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMSUILBIZGRXLR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 IMSUILBIZGRXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUCVLWXPVRMGPL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-nitrophenyl)urea Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 TUCVLWXPVRMGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNMVNUZRQLYQHI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 GNMVNUZRQLYQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PPWNCSOHCNHQDD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethyl-2-oxopentyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(CC)CC)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 PPWNCSOHCNHQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YTOIZHIOIUMYEL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-methyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 YTOIZHIOIUMYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZSWOHKLBJAPQM-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 DZSWOHKLBJAPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- YDZYKNJZCVIKPP-VWLOTQADSA-N netazepide Chemical compound CNC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 YDZYKNJZCVIKPP-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BCKBRPCMBQSENO-VWLOTQADSA-N 1-(3-aminophenyl)-3-[(3r)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1N=C(C2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)C(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC(N)=C1 BCKBRPCMBQSENO-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- BCKBRPCMBQSENO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminophenyl)-3-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)(C)C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(N)=C1 BCKBRPCMBQSENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEFWSJIJISUSSZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-[1-(2-cycloheptyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 AEFWSJIJISUSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JZENZFTVQRCUBC-DCCUJTHKSA-N 1-(3-methylphenyl)-3-[2-oxo-1-[2-oxo-2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethyl]-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)[C@H]3NCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 JZENZFTVQRCUBC-DCCUJTHKSA-N 0.000 claims 1
- AUPDOGKZFGQZFV-NDEPHWFRSA-N 1-[(3r)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-[ethyl(methyl)amino]phenyl]urea Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 AUPDOGKZFGQZFV-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- MAXKXPNYSHCJHW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(methylamino)phenyl]urea Chemical compound CNC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 MAXKXPNYSHCJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YTVYYUWEMFMKIX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(1-methylcyclopentyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3(C)CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 YTVYYUWEMFMKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYWXZMQXYWPUPN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-3-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 KYWXZMQXYWPUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HTUODNDFSPBESN-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-chlorophenyl)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=N2)=O)=C1 HTUODNDFSPBESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IIDJGAJSTDDBOY-UHFFFAOYSA-N 1-[7-chloro-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(dimethylamino)phenyl]urea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=C(Cl)C=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 IIDJGAJSTDDBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVHAGPZAHRASFP-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C)C1=C(C=CC=C1)NC(N)=O Chemical compound C(C)N(C)C1=C(C=CC=C1)NC(N)=O XVHAGPZAHRASFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940123406 CCK B receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 102000052874 Gastrin receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 461
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 336
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 229
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 129
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 124
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 description 107
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 102
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 97
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 95
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 95
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 64
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 54
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 49
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 49
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 25
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 25
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 24
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical class [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 15
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 14
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 8
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=NNC2=CC=CC=C21 NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010089335 Cholecystokinin A Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100034927 Cholecystokinin receptor type A Human genes 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- MXFGREPUAFWYMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-3-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 MXFGREPUAFWYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 GFFGYTMCNVMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XFDUHJPVQKIXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- UVQVMNIYFXZXCI-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1 UVQVMNIYFXZXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGOXRTGPIJTFEY-XCZPVHLTSA-N 1-[(3r)-1-[(2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxyethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(C[C@H](O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 QGOXRTGPIJTFEY-XCZPVHLTSA-N 0.000 description 2
- DCAUPFKGPOSNPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 DCAUPFKGPOSNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDZYKNJZCVIKPP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(methylamino)phenyl]urea Chemical compound CNC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 YDZYKNJZCVIKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGLPHJZLYBQRAC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,3-dimethyl-2-oxopentyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound O=C1N(CC(=O)C(C)(C)CC)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=NC1NC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 GGLPHJZLYBQRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHKQPLUIELMQML-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-(1-methylcyclopropyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3(C)CC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 WHKQPLUIELMQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(N=C=O)=C1 NPOVTGVGOBJZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMVMMIVEFVPTRF-GPNIZQGCSA-N 3-[[(3r)-1-(2-cyclopentyl-2-hydroxyethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamoylamino]benzoic acid Chemical compound N([C@@H]1N=C(C2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(O)C1CCCC1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NMVMMIVEFVPTRF-GPNIZQGCSA-N 0.000 description 2
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DXMNJSHCPPFVHG-UHFFFAOYSA-N (hydroxyamino) nitroformate Chemical compound ONOC(=O)[N+]([O-])=O DXMNJSHCPPFVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJUTDORASFVHU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1-adamantyl)-1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(Br)C(=O)C(Br)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 ZVJUTDORASFVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBCJXUAQQMTRW-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylcyclopropyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1(C)CC1 OQBCJXUAQQMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- OCWLXZANZZFWCX-VWLOTQADSA-N 1-[(3r)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 OCWLXZANZZFWCX-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- CNBCNQRFXCKGJF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-cyclopentyl-2-oxoethyl)-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)NC2C(N(CC(=O)C3CCCC3)C3=CC=CC=C3C(C=3C=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 CNBCNQRFXCKGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- INMWFCCMIFVEPO-SANMLTNESA-N 1-[3-(dimethylamino)phenyl]-3-[(3r)-1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-2-oxo-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]urea Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(NC(=O)N[C@H]2C(N(CC(=O)C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C(C=3N=CC=CC=3)=N2)=O)=C1 INMWFCCMIFVEPO-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNZIAZUQRMAAH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-cyclohexylpropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CC1CCCCC1 YQNZIAZUQRMAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 XUSKZLBLGHBCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NJHBEJLMTNLOSL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1-methylcyclopentyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1(C)CCCC1 NJHBEJLMTNLOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXURBVRXWSQQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1-methylcyclopropyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1(C)CC1 VCUXURBVRXWSQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVRPYPOCLYAYKL-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(diazomethyl)-3,5-diethylheptan-4-one Chemical compound [N+](=[N-])=CC(CC)(CC)C(=O)C(C=[N+]=[N-])(CC)CC ZVRPYPOCLYAYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNCRWFSUYPEDSM-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)benzoic acid Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 FNCRWFSUYPEDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- JOHOBHQNCZAHOU-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JOHOBHQNCZAHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWBMFVGIEVNOTQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]benzonitrile Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(C#N)=C1 CWBMFVGIEVNOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVWHNLHQAKXTG-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl(methyl)amino]benzoic acid Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JLVWHNLHQAKXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPTWUHNZZZVEX-UHFFFAOYSA-N 3-formamidobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1 YLPTWUHNZZZVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 WMZNGTSLFSJHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- BQRJQAACCPRZPK-UHFFFAOYSA-N 5-thiophen-2-yl-7-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(C(=O)O)C=NN2C(C(F)(F)F)=CC=1C1=CC=CS1 BQRJQAACCPRZPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N)=N1 QUXLCYFNVNNRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100028628 Bombesin receptor subtype-3 Human genes 0.000 description 1
- HKQYGQJAKULNNH-UHFFFAOYSA-N BrCC(CC)(CC)C(=O)C(CBr)(CC)CC Chemical compound BrCC(CC)(CC)C(=O)C(CBr)(CC)CC HKQYGQJAKULNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000695054 Homo sapiens Bombesin receptor subtype-3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)Cl)C3 MIBQYWIOHFTKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZFRMIHHMFIRJQD-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxo-5-pyridin-2-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(NC1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=CC=N1 ZFRMIHHMFIRJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCWAHKPBTCRRDC-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxo-5-pyridin-4-yl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(NC1=CC=CC=C11)=O)N=C1C1=CC=NC=C1 BCWAHKPBTCRRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZQHSKKXGOVQPA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(7-chloro-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl)carbamate Chemical compound N1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JZQHSKKXGOVQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNUWXGDMFPMGQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(8-methyl-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C(=N2)C=3C=CC=CC=3)C=1NC(=O)C2NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NWNUWXGDMFPMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- KFYFKXVSOIZYRN-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[5-(4-methylphenyl)-2-oxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1NC1=O)=NC1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KFYFKXVSOIZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPXLSZJACGNOR-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2-oxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FMPXLSZJACGNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N dimethyl benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 VNGOYPQMJFJDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASKKRDHXATCCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(diethylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N(CC)CC)=C1 DASKKRDHXATCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- BVKGNQRDVFGNIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(N)=C1 BVKGNQRDVFGNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITYUUTUSPKOAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=CC=C1 WITYUUTUSPKOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQITUIHFLCKDMR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[ethyl(methyl)amino]benzoate Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 ZQITUIHFLCKDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N trimethylmethane Natural products CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører benzodiazepinderivater som er anvendelige som medikamenter som utviser antagonisme mot gastrin- og/eller CCK-B-reseptoren,
og medisink blanding som inneholder benzodiazepin-derivatene og anvendelse av disse.
Det er beskrevet mange benzodiazepinderivater i løpet av utviklingen av psyko-tropiske medikamenter som virker som agonister på "benzodiazepinreseptoren" i sentralnervesystemet. Nylig er det beskrevet benzodiazepinderivater som virker som antagonister på CCK-A- (cholecystokinin-A) og CCK-B-reseptorene. Det ble videre rapportert at disse forbindelser som var selektive antagonister for CCK-B-reseptoren, var i stand til å redusere sekresjonen av magesyre i respons på administrasjonen av pentagastrin (V. J. Lotti & R. S. L. Chang, Eur. J. Pharmsvol. 162,273-280, 1989). Eksempler på benzodiazepinderivater som virker som antagonister på CCK-B-reseptoren er beskrevet i eksempel U.S. patent nr. 4,820,834.
Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe benzodiazepinderivater med bedre farmakologiske egenskaper. Denne hensikt er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Forbindelsene ifølge den foreliggende beskrivelsen er nye. De atskiller seg fra forbindelsene beskrevet i U.S. patent nr. 4,820,834, særlig ved karakteren av substituenten i stilling 1 i benzodiazepinkjernen. Den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med bedre farmakologiske egenskaper enn dem beskrevet i U.S. patent nr. 4,820,834; foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen har en høyere affinitet for CCK-B-reseptoren og/eller diskriminerer mere selektivt mellom CCK-B- og CCK-A-reseptorene enn de tidligere beskrevne forbindelser.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer et benzodiazepinderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvori
hvori
(a) R1 er -CH2CHOH (CH2)aR<4> eller en ketongruppe -CH2CO(CH2)a R<5> hvor a er 0 eller 1 og R<4> og R<5> er valgt fra C,.8 alkyl- og cykloalkyl, CM alkyl-C3.8 cykloalkyl-, og adamantylgrupper, en heterocyklisk gruppe tetrahydropyrrol som eventuelt er substituert på N-atomet med CO-CM alkyl. (b) R<2> er usubstituert fenyl eller fenyl som er mono substituert med halogen, OH, OCH3, NH2, NMe2, N02, CU6 alkyl, (CH2)c-COOH, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO hvor c er 0-2, CONH2, N(R7R8) hvor R7 og R<8 >uavhengig er H eller CM alkyl, eller R2 er pyridinyl eventuelt monosubstituert med C,.6 alkyl.
R er usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller
C].6 alkyl eller R3 er pyridinyl.
(c) W er uavhengig valgt fra halogen- og hydrogenatomer og C,.6 alkylgrupper, X er hydrogen.
Heri kan "halogen" f.eks. være fluor, klor, brom eller jod. Minst en av R2 eller R<3 >er usubstituert, monosubstituert eller disubstituert fenyl eller usubstituert, monosubstituert eller disubstituert 2-, 3- eller 4-pyridyl. Fortrinnsvis en (mest fortrinnsvis alle) av W og X er et hydrogenatom.
Fortrinnsvis vil R4 være alkyl (f.eks. C4-C7, linear eller forgrenet);
Eksempler på alkyl- og cykloalkylgrupper omfatter tert-butyl, cyklopentyl og cykloheksanmety 1.
Eksempler på mettede heterocykliskegrupper omfatter pyrolidyl og tetrahydro-pyranyl. Ekempler på substituenter på heteroatomet omfatter enkle alkyl- og acylgrupper (f.eks. opptil 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer, som f.eks. formyl, acetyl osv.).
Eksempler på substituenter på de aromatiske rester (R<2>, R<3>) omfatter halogenatom (f.eks. fluor, klor osv.); hydroksyamino, nitro, karboksylsyre og cyanogrupper; og alkyl-, alkoksy-, alkylamino-, og dialkylaminogrupper hvori alkylkomponentene fortrinnsvis har opptil 6 (f.eks. opptil 3) karbonatomer (metyl, etyl osv.); for substituert R<2> foretrekkes metasubstitusjon.
Mest fortrinnsvis skal R<2> være usubstituert fenyl; fenyl med en metasubstituent valgt fra-F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, N02, Me, (CH2)C C02H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO og (CH2)C S03H hvor c er 0-2; eller 2-, 3- eller 4-pyridyl eventuelt med en substituent valgt fra F, Cl, CH3 og C02H.
Mest fortrinnsvis skal R<3> være fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridyl.
W og X er fortrinnsvis begge H, men når en av dem er alkyl eller alkoksy har den fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har alle minst et stereogent senter, og kan således eksistere som optiske isomerer. Det skal forstås at disse isomerer, enten separat eller som blandinger, er innbefattet innenfor rammen av denne oppfinnelsen. I tillegg kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen danne salter med uorganiske eller organiske syrer, eller i noen tilfeller baser. Eksempler på slike salter ville omfatte klorider, sulfater og acetater, eller natrium- og kaliumsalter. Disse salter skal også forstås å være innbefattet innenfor rammen av denne oppfinnelsen. I foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen skal den absolutte konfigurasjon i 3-stillingen i benzodiazepinringen være R (som vist i IV).
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen virker som CCK-B- og gastrinreseptor-antagonister. De kan anvendes som medikamenter for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt i en fysiologisk funksjon kontrollert av gastrin, som f.eks. magesår og sår på tolvfingertarmen, magekatarr, reflux esofagitt, mage- og tarmkreft, og Zollinger-Ellison syndrom; det er mulig det ikke er syrevirkninger som skriver seg fra CCK-A-reseptorinteraksjon. De kan anvendes som medikamenter for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt av fysiologiske funksjoner kontrollert av den sentrale CCK-B-reseptor (f.eks. for reduksjon av angst eller for appetittregulering).
Blant foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen er de som er oppført nedenfor og salter derav. Noen av forbindelsene er vist som eksempler i det følgende som angitt mot de enkelte, aktuelle forbindelser. 1. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 2); 2. N-((3RS)-l-Dietylmetylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 3); 3. N-((3RS)-1 -Cyklobutylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2--okso-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 1); 4. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 4); 5. N-((3RS)-l-Cykloheksylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 7); 6. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 5); 7. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-klorofenyl) urea (Eksempel 6); 8. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-1H -1, 4-benzodiazepin-3-yl-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 14); 9. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(3-pyridyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-3-metylfenyl) urea (Eksempel 21); 10. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-pyridyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 15); 11. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 16); 12. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 17); 13. N-((3S)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 18); 14. N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2R)-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 10); 15. N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2S)-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)-1H-1, 4Tbenzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 8); 16. N-((3RS)-1 -((sR)-l -Acetyl-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 11); 17. N-((3RS)-1 -((2S)-1 -Acetyl-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 9); 18. N-((3RS)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 12); 19. N-((3RS)-l-((2SR)-2-Cyklopenyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 13); 20. N-((3R)-l-((2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 19); 21. N-((3R)-l-((2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl-)-N'-(-metylfenyl) urea (Eksempel 20); 22. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea (Eksempel 49); 23. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea (Eksempel 50); 24. N-((3RS)-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksymetylfenyl) urea (EksempeB 1); 25. N-((3RS)-1-(1-Adamantyl) karbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 51); 26. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-pyridyl) urea (Eksempel 30); 27. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(6-metyl-2-pyridyl) urea (Eksempel 29); 28. N-((3RS)-l-(3-C<y>kloheks<y>l-3-met<y>l-2-oksobut<y>l)-2,3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 52); 29. N-((3RS)-l-CykIoheksylmetylkarbonylmetyl-2,3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N,-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 32); 30. N-((3RS)-1 -Cyklopentylmetylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 33); 31. N-((3RS)-l-((l-Metylcykloheksyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl;H-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 34); 32. N-((3RS)-l-((l-Metylcyklopentyl) karbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-f;enyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 46); 33. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 23); 34. N-((3RS)-l-Cyklopentylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 22); 35. N-((3R)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 24); 36. N-((3R)-l-((2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 25); 37. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksamidofenyl) urea (Eksempel 35); 38. N-((3RS)-1 -tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 26); 39. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylrnetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 27); 40. N-((3RS)-l-tert Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 28); 41. N-((3RS)-l-tert-Amylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 36); 42. N-((3RS)-l-tert-Amylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 37); 43. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 38); 44. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 39); 45. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 40); 46. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 41); 47. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea (Eksempel 42); 48. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea (Eksempel 43); 49. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea (Eksempel 44); 50. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea (Eksempel 45); 51. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-formylaminofenyl) urea (Eksempel 47); 52. N-((3R)-l-((2R)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl) 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea (Eksempel 48); 53. N-((3R)-l-((2S)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 54. N-((3RS)-l-(l-Metylcyklopropyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 53); 55. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N<*->(3-metylfenyl) urea (Eksempel 54); 56. N-((3RS)-l-Isopropylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 55); 57. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea (Eksempel 58); 58. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea (Eksempel 57); 59. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea (Eksempel 58); 60. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea (Eksempel 59); 61. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfenyl) urea (Eksempel 60); 62. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea (Eksempel 61); 63. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfenyl) urea (Eksempel 62); 64. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 63); 65. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 64); 66. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(4-metylfenyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 65); 67. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea (Eksempel 66); 68. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 69. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 70. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 71. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 72. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 73. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 74. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2,3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 67); 75. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2,3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 68); 76. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-klorofenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 69); 77. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 70); 78. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylaminofenyl) urea; 79. N-((3RS)-l-tert-Butylkaronylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea. ;Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan fremstilles ifølge fremgangsmåten vist i skjema 1 nedenfor. ;Når R<3> = Ph, skal utgangsmaterialet 1 være en kjent forbindelse [M.G. Bock et al, J. Org. Chem 52, 3232-3239, 1987]. For andre eksempler på R<3>, som f.eks. pyridyl, kan utgangsmaterialet 1 fremstilles på en måte analog med den som er beskrevet av Bock et al. For enkelhetsskyld skal forbindelsen 1 (R<3>=Ph) i de spesifikke eksempler som følger, refereres til som Bock-benzodiazepinet. ;I trinn (I) blir forbindelse 1 deprotonert med en sterk base (typisk natriumhydrid) og deretter omsatt med et brommetylketon R<7>COCH2Br. Disse ketoner er vanligvis ikke kommersielt tilgjengelige, men kan fremstilles utifrå kommersielt tilgjengelige karboksylsyrer eller karboksylsyreklorider ved fremgangsmåten vist i skjema 2. ;Reagenser: (f) S0C12; (g) CH2N2; (h) HBr ;De alkylerte benzodiazepiner 2 (skjema 1) blir deretter avbeskyttet. Skjema 1 illustrerer det tilfelle når aminogruppen er beskyttet med en Z-gruppe (Z = ben-zyloksykarbonyl) som kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse eller sur hydrolyse. ;Når det anvendes en beskyttende gruppe forskjellig fra Z, kan det være nødvendig hensiksmessig å forandre avbeskyttelsestrinnet. Det avbeskyttede benzodiazepin blir deretter behandlet med et arylisocyanat (R<2>NCO). Når R<2> = 3-metylfenyl f.eks., fører dette direkte til forbindelsene 3 som er oppført ovenfor (f.eks. forbindelsene 1-10 osv.). Når R<2> inneholder en beskyttet funksjonell gruppe (f.eks en karboksylsyre beskyttet som en ester) må denne gruppe avmaskes for å gi den oppførte forbindelse. Ketonet 3 kan reduseres med f.eks. natriumborhydrid under dannelse av den tilsvarende alkohol 4 (f.eks. forbindelsene 18-21 osv). ;I noen tilfeller blir det foretrukket å fremstille ureaforbindelsen ved en alternativ fremgangsmåte. Dette er vist i skjema 3. ;Det beskyttede benzodiazepinderivat 2 blir beskyttet som tidligere (skjema 1, trinn (II)), men blir deretter behandlet med p-nitrofenylklorformiat under dann-else av p-nitrofenylkarbamatet 5. I trinn (II) blir dette omsatt med et amin R<2>NH2 under dannelse av ureaforbindelsen 3. Denne vei er særlig anvendelig når isocyanatet R<2>NCO ikke er kommersielt tilgjengelig, men aminet R<2>NH2 er. ;Disse generelle fremgangsmåter skal nå ytterligere illustreres med spesifikke, ikke-begrensende eksempler. ;Eksempel 1 ;N-(( 3RSVCvklobutvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fe:nvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N' f3- metvlfenvl') urea. Forbindelsen 3 ;IA Brommetvlcvklobutvlketon. ( Skjema 2. trinnene ( IMIirfl Til en iskald løsning av cyklobutankarboksylsyre (1,5 g, 15 mmol) i Et20 (10 ml) ble tilsatt N, N-diisopropyletylamin (2,9 ml, 16 mmol) etterfulgt av tionylklorid (1,24 ml, 17 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 45 min, deretter helt over i en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 14,lg, 66 mmol) i Et20, og den resulterende blanding fikk oppvarme seg til romtemperatur i løpet av 2 timer. En mettet løsning av HBr i Et20 ble tilsatt dråpevis inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Den resulterende eterløsning av brommetylketon ble vasket i rekkefølge med mettet KHC03, vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator), og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kule-til-kule destillasjon (100 °C, 5 mm Hg), under dannelse av tittelketonet som en fargeløs mobilolje (1,13 g, 44%). ;NMR (CDC13) 5 3,86 (2H, s); 3,57 (1H, quintet, J = 8,5 Hz); 2,5 - 2,2 ;(6H, m); 2,2- 1,8 (2H, m). ;1B ( 3RS)- 3- Benzvloksikarbonvlamino- l- cyklobutylkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 5-fenyl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn D ;Til en omrørt løsning av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on [M.G. Bock et al. J. Org. Chern. 52, 3232-3239, 1987] ;(578 mg, fra 605 mg av monohydrat destillert azeotropt med DMF x 3, ;1,5 mmol) i DMF ( 5 ml), avkjølt til -10 °C under N2, ble tilsatt natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i oljen, 2,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved ;-10 °C i 30 min, da en løsning av brommetylketonet i eks.IA (398 mg, 2,25 mmol) i DMF (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur med omrøring i løpet av en time, og ble deretter helt over i ;fortynnet, vandig HC1 (100 ml). Blandingen ble ekstrahert en gang med EtOAc, og det organiske skikt ble vasket med vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et glassaktig faststoff (490 mg, 68%) ;R f (EtOAc: 60-80 petroleter, 50:50) 0,54. ;NMR (CDClj) 5 7,8-7,2 (14H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz); 5,47 (1H, d, ;J = 8 Hz); 5,18 (2H, s); 4,69 (H, d, J = 7,5 Hz); 4,60 (1H, d, J =7,5 Hz); 3,36 (1H, quintet, J = 8 Hz); 2,5-1,8 (6H, m). ;lCN-(( 3RSVl- Cvklobutvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- 1. 4-benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Til en deoksygenert løsning av benzodiazepinet i eksempel IB (490 mg, 1,02 mmol) i iseddiksyre (25 ml) ble tilsatt 5% palladium-på-karbonkatalysator (ca. 200 mg). Hydrogengass ble boblet gjennom suspensjonen i 4 timer, og reaksjonen ble terminert ved nitrogenavgassing. Blandingen ble filtrert, og katalysatorresten ble vasket med metanol. De samlede filtrater ble inndampet i vakuum, og spor av løsningsmiddel ble tilslutt fjernet ved fordamning sammen med toluen. Resten ble tatt oppi CH2C12 (25 ml) og omrørt ved romtemperatur. Til denne løsningen ble tilsatt m-tolylisocyanat (0,13ml, 1,02 mmol), og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60, v/v). Tilslutt ble produktet tatt opp i eddiksyre og lyofilisert under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et hvitt pulver (203 mg, 41%, >95% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 35:65) 0,12. ;NMR (CDClj) 5 7,82 (2H, d, J = 7 Hz); 7,8-7,2 (11H, m); 7,09 (1H, d, ;J = 8 Hz); 6,99 (1H, d, J = 7 Hz); 5,83 (1H, d, J = 8 Hz); 4,78 (2H, s); 3,44 (1H, quintet, J = 8,5 Hz); 2,43 (3 H, s); 2,4-1,9 (6H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 481,8 (M+H). ;Eksempel 2 ;N-(( 3RSV 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- hvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvO urea. Forbindelse 1 ;2A tert- Butvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinn ( IlV( im) ;Til en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 10,4 g, 49 mmol) i Et20 ble tilsatt pivaloylklorid (2 ml, 16 mmol). Løsningen fikk varme seg opptil romtemperatur under omrøring i løpet av 3 timer, da en mettet løsning av HBr i EtOAc ble tilsatt inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Løsningen ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator), og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelketonet som en mobil, blekbrun olje (3,47 g, 82% rent ved NMR, resten EtOAc, 99%). ;NMR (CDC13) 8 4,15 (2H, s); 1,20 (9H, s). ;2B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 - tert- butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 5-fenvl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock benzodiazepinet (578 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet i eks. 2A (491 mg, 82% rent 2,25 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel: EtOAc: 60-80 petroleter, 50:50, v/v) under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et glassaktig faststoff (700 mg, 97%). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 50:50) 0,56. ;NMR (CDClj) 8 7,8-7,2 (14H, m); 6,74 (1H, d, J = 8 Hz); 5,53 (1H, d, J = 8 Hz); 5,53 (1H, d, J = 8 Hz); 5,23 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 18 Hz; ;4,77 (1H, d, J = 18 Hz); 1,33 (9H, s). ;2C N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eksempel 2B (700 mg, 1,45 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 300 mg), og m-tolylisocyanat (0,19 ml, 1,5 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60, v/v), tatt opp i eddiksyre og lyofilisert under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et hvitt pulver (233 mg, 33%, >97% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60) 0,31. ;NMR (CDC13) 8 7,72 (2H, d, J = 8 Hz); 7,7-7,0 (12H, m); 6,87 (1H, d, J = ;7 Hz); 5,73 (1H, d, J = 8 Hz); 4,92 (1H, d, J = 18 Hz); 4,82 (IH, d, ;J = 18 Hz); 2,32 (3H, s); 1,26 (9H, s). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 483,2 (M+H). ;Eksempel 3 ;N-(( 3RSVl- Dietvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvO urea. Forbindelse 2 ;3A Brommetyldietvlmetvlketon. ( Skjema 2, trinnene ( IIWIII')') ;Til 2-etylsmørsyre (2,09 g, 18 mmol) ved 0°C ble tilsatt tionylklorid (5,2 ml, 71,5 mmol) og den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur og ble omrørt i 25 min. Blandingen ble fortynnet med tørr THF, deretter konsentrert i vakuum ved omgivende temperatur, og destillert azeotropisk med ytterligere tørr THF for å fjerne de siste spor av SOCl2. Restoljen ble tatt oppi tørr THF (10 ml) og helt over i en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 9 g, 45 mmol) i Et20 og den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur og ble omrørt i 90 min. Reaksjonen ble undertrykket ved AcOH (x %), gjort basisk (5% KHC03) og ekstrahert med EtOAc (x 3). De samlede organiske faser ble vasket med vann, deretter mettet saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Den råolje ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 5:95, v/v) under dannelse av diazometyldietylmetylketon som en blekgul væske (261 mg, 1,86 mmol). Til en løsning av dette diazoketon i EtOAc (10 ml) ved romtemperatur ble tilsatt en mettet løsning av HBr i EtOAc porsjonsvis inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Reaksjonen ble gjort basisk (5% KHC03) og ekstrahert med EtOAc (x 2). De samlede organiske faser ble vasket med vann, mettet saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddelgradient av EtOAc: 40-60 petroleter, 4:96 til 10:90, v/v) for å gi tittelketonet som en blekbrun mobilolje (268 mg, 7,7%). ;NMR (CDC13) (for hoved-rotameren 88,8%). 8 3,95 (2H, s); 1,56-1,46 (4H, ;m); 2,75-2,65 (1H, m); 0,91-0,85 (6H, m). ;3B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- dietvlmetvlkarbonvlmetyl- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (356 mg, 0,925 mmol), natriumhydrid (39 mg av 80% dispersjon i olje, 1,3 mmol) og brommetylketonet i eks. 3A (268 mg, 1,4 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:85, v/v) under dannelse av tittelbenzodiazepinet som en fargeløs olje. ;(351 mg). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,35. ;NMR (CDClj) 8 7,64-7,13 (14H, m); 6,67 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,43 (1H, ;d,J = 8,25 Hz); 5,27 (2H, s); 5,15 (1H, d, J = 18 Hz); 4,78 (1H, d, J = 18 Hz); 2,45-2,35 (1H, m); 1,76-1,42 (4H, m); 0,90-0,85 (6H, m). ;3C N-(( 3RS)- l- Dietvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiezepin- 3- vl)- N'- 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( II)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 3B (351 mg, 0,68 mmol), 5% palladium-på-karbon (350 mg) og m-tolylisocyanat (87 \ x\ 0,71 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (229 mg, 68%, )99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,24. ;NMR (CDCI3) 8 7,66-6,80 (15 H, m); 5,66 (1H, d, f = 8 Hz); 4,73 (1H, d, ;J = 18 Hz); 4,64 (1H, d, J = 18 Hz); 2,49-2,31 (1H, m); 2,26 (3H, s); ;1,71-1,39 (4H, m); 0,86-0,81 (6H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 497.3 (M+H). ;Eksempel 4 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 4 ;4A Brommetvlcvklopentvlketon. ( Skjema 2. trinn ( I)-( IIIVl ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cyklopentankarboksylsyre (2,05 g, 18 minol), tionylklorid (5,2 ml, 72 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 9 g, 42 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 15:85 v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. ;Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddelgradient EtOAc: 40-60 petroleter, 4:96 til 10:90, v/v) gav tittelketonet som en blekbrun mobilolje (1,29 g, 37%). ;NMR (CDC1) 8 3,99 (2H, s); 3,18 (1H, q, J = 8 Hz); 1,93-1,56 (8H, m). ;4B ( 3 RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (578 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet fra eks. 4A (431 mg, 2,25 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:^40-60 petroleter, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (682 mg, 88,5%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,25. ;NMR (CDClj) 5 7,64-7,17 (14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, ;d, J = 8,25 Hz); 5,14 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17,8 Hz); 4,63 (1H, d, J = 17,8 Hz); 2,92 (1H, q, J = 8 Hz); 1,85-1,55 (8H, m). ;4C N-( f3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 2. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (680 mg, 1,32 mmol), 5% palladium-på-karbon (600 mg) og m-tolylisocyanat (169 ul, 1,39 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (463 mg, 71%). ;Tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra varm metanol under dannelse av 161,8 mg av krystallinsk stoff (>99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,16. ;NMR (CDC13) 8 7,66-6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, ;J = 8 Hz); 4,74 (1H, d, J = 18Hz); 2,95-2,83 (1H, m); 2,28 (3H, s); ;1,90-1,53 (6H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 495,2 (M+H). ;Eksempel 5 ;N-(( 3 RSVl- Cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvn urea. Forbindelse 6 ;5A Brommetvlcvkloheptylketon. ( Skjema 2, trinnene ( D- fllD) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cykloheptankarboksylsyre (3g, 21 mmol), tionylklorid (6,24 ml, 84 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 12 g, 56 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 10:90, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddelgradient EtOAc: 40-60 petroleter, 5:95 til 10:90, v/v) gav tittelketonet som en brun olje (1,8 g, 8,22 mmol, 39%). ;NMR (CDClj) 8 3,98 (2H, s); 2,95-2,85 (1H, m); 1,93-1,50 (12H, m). ;5B ( 3RST- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5-fenvl- lH- 1, 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (578 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet i eks. 5A (493 mg, 2,25 mmol). Omsetningen var fullstendig etter 30 min. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-80 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk stoff (764 mg, 93%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,3. ;NMR (CDCI3) 8 7,64-7,13 (14H, m); 6,64 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, ;d, J = 8,25 Hz); 5,14 (2H, s), 4,79 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,63 (1H, d, J =17,5 Hz); 1,65-2,65 (1H, m); 1,93-1,28 (12H, m). ;5C Nr(( 3RSVl- Cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( II)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet i eks. 5B (787 mg, 1,5 mmol), 5% palladium-på-karbon (600 mg), og m-tolylisocyanat (0,20 ml, 1,58 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (53,6 mg. 10%, >98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,27. ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 523,3 (M+H). ;Eksempel 6 ;N-(( 3RS)- l- Cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- klorfenvl) urea. Forbindelse 7 ( Skjema 1. trinn ( ID) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 5B (764 mg, 1,41 mmol), 5% palladium-på-karbon (600 mg) og m-klorfenylisocyanat (180 ul, 1,48 mmol). Råproduktet ble renset ved omkrystallisering fra varm EtOAc under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff (379 mg, 69,8%) (>99% rent ved HPLC). ;NMR (CDClj) 8 7,68-6,89 (15H, m); 5,64 (1H, d, J = 8H2); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,66 (1H, d, J = 18 Hz); 2,60-2,52 (1H, m); 1,92-1,22 (12 H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 543,1 (M+H). ;Eksempel 7 ;N-(( RSV 1 - Cvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- S- vP- N^ n- metvlfenvP urea. Forbindelse 5 ;7A Brommetvlcvkloheksvlketon. ( Skjema 2, trinn ( P-( IID) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Diazoketonet ble fremstilt fra cykloheksankarboksylsyre (1,92 g, 15 mmol), tionylklorid (4,46 ml, 60 mmol) og diazometan (dannet av Diazald<®>, 7,16 g, 33,4 mmol). Uten rensing ble diazoketonet behandlet av en mettet løsning av HBr i etylacetat inntil nitrogen-utviklingen stanset. Kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtoAC: petroleter, 5:95) gav tittelforbindelsen som en gul olje (0,91 g, 30%). ;NMR. (CDCI3) 8 4,00 (2H, s); 2,75 (1H, m); 1,95-1,20 (!OH, m). ;7B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lH- l, 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (385 mg, 1,0 mmol), natriumhydrid (42 mg, 80% dispersjon i olje, 1,4 mmol) og brommetylketonet fra eks. 7A (308 mg, 1,5 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (490 mg, 96%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,3. ;NMR (CDCI3) 8 7,8-7,2 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz); 5,42 (1H, d, ;J= 8,2 Hz); 5,18 (2H, s) 4,72 (2H, d, J = 7,5 Hz); 4,61 (2H, d, J = 7,5 Hz); 2,40 (1H, m); 1,9-1,0 (10H, m). ;7C N-( 3RSV)- 1 - Cvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvP urea. ( Skjema 1. trinn ( II )) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks 7B (480 mg, 0,945 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 400 mg) og m-tolylisocyanat (0,130 ml, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) og ved krystal li sering fra etylacetat/petroleter under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et fargeløst faststoff (245 mg, 52%, )98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,32. ;NMR (CDC13) 8 7,7 (2H, d, J = 8 Hz); 7,65-7,00 (12H, m); 6,88 (1H, d, J = ;7Hz); 5,62 (1H, d, J = 8 Hz); 4,67 (2H, s); .2,39 (1H, m); 2,21 (3H, s); 1,9-0,8 (10H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 509 (M+H). ;Eksempel 8 ;N-(( 3RSV2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- l- r( 2SV2- pvrolidvlkarbonvlmetvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- yP- N'-( 3- metvlfenvl) urea hvdroklorid. Forbindelse 15 ;8A ( 2SVl- tert- Butvloksvkarbonyl- 2- pvrolidvldiazometvlketon ( Skjema 2. trinnene ffl-( HV) ;Til en løsning av Boc-L-prolin (5,5 g, 25,6 mmol) og N-metylmorfolin (3,1 ml, 28,2 mmol) i tørr THF (80 ml) ved -20 °C tilsatt isobutylklorformiat (3,5 ml, 27,1 mmoi). Blandingen ble omrørt ved -10 °C i 1 time og deretter helt over i en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 18 g, 84 mmol) i Et20, og den resulterende blandingen fikk varmet seg opptil romtemperatur i løpet av 2 timer. Overskudd av CH2N2 ble undertrykket med is AcOH, og den resulterende løsningen deretter gjort basisk med 5% vandig KHC03 løsning og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og saltløsning, filtrert (Whatman<® >1 PS faseseparator), og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble anvendt umiddelbart i det nest trinn. ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 30:70) 0,12. ;8B ( 2SVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pyrolidvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinn ;Til en omrørt løsning av diazoketonet fra eks. 8A i EtOAc ble tilsatt en mettet løsning av HBr i EtOAc dråpevis inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Den resulterende løsningen av brommetylketon ble vasket i rekkefølge med mettet KHCO3, vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 15:85, v/v) under dannelse av tittelketonet som en brun olje (1,25 g, 17% for to trinn). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80) 0,2. ;NMR (CDC13) 8 4,66-4,49 (1H, bred m); 4,1-4,0 (2H, bred m); 3,73-3,50 ;(2H, bred m); 2,40-1,67 (4H, m);l,46 og 1,44 (9H, 2 singlets). ;8C ( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- r( 2SVtert- butvloksvkarbonvl- 2- pvroli-dvlkarbonylmetvl')- 2. 3- dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock benzodiazepinet (1,2 g, 2,97 mmol), natriumhydrid (125 mg av en 80% dispersjon i olje, 4,2 mmol) og brommetylketonet fra eks. 8B (1,25 g, 4,46 mmol). ;Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (798 mg, 45%). ;NMR (CDCI3) 8 7,62-7,18 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8Hz); 5,42 (1H, d, ;J = 8Hz); 5,14 (2H, s); 4,95-4,72 (1H, m); 4,64-4,40 (1H, m); ;4,38 - 4,28 (1H, m); 3,60-3,44 (2H, m); 2,23-1,82 (4H, m); 1,44 (9H, s). ;8D N-(( 3RS1- l-(( 2SVtert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvlkarbonvlmetvlV2. 3-dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvl') urea. ;( Skiema 1. trinn ( IITXl ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 8C (798 mg, 1,33 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 600 mg) og m-tolylisocyanat (180 ul, 1,4 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (559 mg, 71,1 %). ;NMR (CDCI3) 8 7,65-6,81 (15H, m); 5,66 (1H, d, J = 9 Hz); 4,97-4,56 (2H, ;m); 4,40-4,25 (1H, m); 3,56-3,38 (2H, m); 2,27 (3H, s); 2,21-1,86 (4H, m); 1,44 og 1,42 (9H, 2 singlets). ;8E N-(( 3RS)- 2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1 -(( 2S V2- Pvrolidvlkarbonvlmetvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvl') urea hvdroklorid. ;Den Boc-beskyttede forbindelse fra eks. 8D (559 mg, 0,95 mmol) ble løst i HC1-dioksan (4M, XS) og omrørt ved romtemperatur i 30 min. Løsningen ble konsentrert i vakuum, destillert azeotropisk to ganger med tørr toluen for å fjerne de siste spor av dioksan. Resten ble krystallisert fra kloroform/eter for å gi tittelsaltet som et hvitt faststoff (245 mg, 48,5 %, >98% rent ved HPLC). ;Rf (CHC13: MeOH: AcOH, 12:2:1) 0,32. ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 495,2 (M+H). ;Eksempel 9 ;N-( T3RSVl-(( 2SVl- Acetvl- 2- pvrolidvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 17 ;Til en løsning av benzodiazepinsaltet i eks. 8E (166 mg. 0,32 mmol) i Ch2Cl2 ved 0 °C under en atmosfære av nitrogen ble tilsatt DIEA (0,11 ml, 0,63 mmol) etterfulgt av acetylklorid (22 ul, 32 mmol). Omsetningen var fullstendig etter 10 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten fordelt mellom CH2C12 og 0,3 M KHS04. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2S04), filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatogTafi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av et hvitt faststoff som ble tatt opp i acetonnitril/vann og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (148 mg, 89%, )99% rent ved HPLC). ;NMR' (CDCi2) 8 7,91-6,95 (14H, m); 6,76 (1H, m); 5,68-5,62 (1H, m); ;4,94-4,43 (3H, m); 3,48-3,35 (2H, m); 2,35 (1H, s); 2,23 (3H, s); 2,1-1,79 (6H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 538,3 (M+H), ;Eksempel 10 ;N-(( 3RS)- 2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1 -(( 2RV2- pvrolidvlkarbonvlmetvP- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvP urea hvdroklorid. Forbindelse 14 ;10A ( 2RVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvldiazometvlketon. ( Skjema 2. ;trinnene ( D- ( HD) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 8A ved anvendelse av Boc-D-prolin (4 g, 19,4 mmol), NMM (2,1 ml, 19,4 mmol) og isobutylklorformiat (2,7 ml, 20,5 mmol). Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) gav tittelforbindelsen som en olje (1,68 g, 38%). ;NMR (CDCI3) 8 5,45 (1H, d, J = 23 Hz); 4,24 (lh, d, J = 23 hz); 3,51-3,43 ;(2H, m); 2,19-1,873 (4H, m); 1,47 og 1,43 (9H, 2 singlets). ;10B ( 2RVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinn ;OID ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 8B ved anvendelse av diazoketonet i eks. lOA^ (1,68 g, 7,4 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80, v/v) under dannelse av tittelketonet som en brun olje (986 mg, 47,5%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80) 0,19. ;10C (( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- f(' 2RVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2-pvrolidvlkarbonvlmetyl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l, 4- benzodiazepin- 2- on. ;( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (950 mg, 2,35 mmol), natriumhydrid (99 mg av en 80% dispersjon i olje, 3,29 mmol) og brommetylketonet i eks. 10B (986 mg, 3,57 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (eluerings- ;middel EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,3 g, 92%). ;NMR (CDClj) 8 7,62-7,18 (14H, m); 6,68 (1H, d, J = 8Hz); 5,43 (1H, d, J = 8 Hz); 5,14 (2H, s); 5,09-4,8 (1H, m); 4,65-4,4 (1H, m); 4,37-4,27 (1H, m); 3,49-3,44 (2H, m); 2,22-1,85 (4H, m); 1,43 (9H, s). 1 OD N-(( 3RSV 1 -(( 2RV1 - tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvlkarbonvlmetvlV2. 3-dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvD urea. ;( Skjema 1. trinn( im ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 10C (394 mg, 0,65 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 200 mg) og m-tolylisocyanat (88 ul, 0,68 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (175 mg, 65%). ;NMR (CDC13) 8 7,63-7,0 (13H, m); 6,97-6,78 (1H, m); 5,64 (1H, d, J = ;10Hz); 4,8-4,7 (2H, m); 4,37-4,08 (1H, m); 3,48-3,37 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,2-1,76 (4H, m); 1,49-1,34 (9H, 2 singlets). 1 OE N-(( 3RSV2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1 -(( 2RV2- pvrolidvlkarbonvlmetvlV 1H-1 ^- benzodiazepin- S- vP- N^ G- metvlfenvl) ureahvdroklorid. ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 8E ved anvendelse av benzodiazepinet i eks. 10B (175 mg, 0,3 mmol). Råproduktet ble tatt opp i AcOH og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsen, uten rensing som et hvitt pulver (125 mg, 78%, >99 rent ved HPLC). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 496,2 (M+H). ;Eksempel"! 1 ;N-( r3RSVl- rr2R)- l- Acetvl- 2- pyrolidvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvD urea. Forbindelse 16. ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 9 ved anvendelse av benzodiazepinsaltet i eks. 10E (244 mg, 0,46 mmol), DIE A (0,16 ml, 0,92 mmol) og acetylklorid (32,7 jil, 0,46 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av det rene produkt som deretter ble tatt opp i is-AcOH og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (173 mg, 70%, >99% rent ved HPLC). ;M.S. (FAB, + ve ion) 497,2 (M+H) ;Eksempel 12 ;N-( Y3RSV 1 - f( 2RS)- 2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 18 ;og ;Eksempel 13 ;N- ff3RSVl- r( 2RSV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 19 ;Til en løsning av benzodiazepinet i eks. 4C (240 mg, 0,49 mmol) i etanol ved 0 °C ble tilsatt natriumborhydrid (29 mg, 0,76 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 min og deretter ved romtemperatur i ytterligere 90 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten flash-kromatografert på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av to forbindelser. Hver ble tatt opp i acetonnitril/vann og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsene. ;Mindre polart produkt: 66 mg, 26%, >98% rent ved HPLC ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65) 0,14 ;NMR (CDClj) 6 7,74-6,90 (14 H, m); 6,78 (1H, d, J = 8 Hz); 5,62 (1H, d, J ;= 8 Hz); 4,41-4,34 (1H, m); 3,65-3,55 (2H, m); 2,22 (3H, s); 1,67-1,11 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) 497,2 (M+H) ;Mere polart produkt: 95 mg, 38%, >96% rent ved HPLC ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65) 0,10 ;NMR (CDC13) 8 7,73-7,0 (14H, m); 6,87-6,78 (1H, m); 5,59-5,56 (1H, ;d, J = 8 Hz); 4,05-3,70 (3H, m); 2,24 (3H, s); 1,76-1-14 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) 497,0 (M+H). ;Eksempel 14 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vn- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 8 ;14A ( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D) ;Til en omrørt løsning av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (R.M. Freidinger et al. Eur. pat. nr. 0434 364 A2) (388 mg, 1 mmol) i DMF (5 ml), avkjølt til -10 °C under N2, ble tilsatt natriumhydrid (42 mg av en 80% dispersjon i olje, 1,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved -10°C i 30 min, da en løsning av brommetylketonet fra eks. 4A (250 mg, 1,4 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur i løpet av 1 time under omrøring, og ble deretter helt over i fortynnet, vandig HC1 (100 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc og de organiske ekstrakter vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 90:10, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (426 mg, 86%). ;Rf (EtOAc) 0,35. ;NMR (CDCI3) 8 8,62 (1H, d, J = 8 Hz); 8,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,78 ;(1H, t, J = 8 Hz); 7,50 (1H, t, J = 8 Hz); 7,4-7,15 (9H, m); 6,76 ;(1H, d, J = 8,5 Hz); 5,51 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,16 (2H, m); 4,80 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,42 (1H, d, J = 17,5 Hz); 2,92 (1H, m); ;1,9-1,5 (8H, m). ;14B N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( 11)) ;Benzodiazepinet i eks. 14A (426 mg, 0,86 mmol) ble behandlet med 40% HBr i eddiksyre (6 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble destillert azeotropisk to ganger med toluen, og resten fordelt mellom EtOAc og 1 M NaOH. Den organiske del ble filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator), inndampet, tatt opp i CH2C12 (5 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (130 ul, 0. 95 mmol) ved romtemperatur under omrøring i 2 timer. Blandingen ble inndampet og kromatografert M.S. (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 70:30, v/v) under dannelse av et gult faststoff som ble omkrystallisert fra acetonnitril til å gi det fargeløse produktet (73 mg, 17%). ;Rf (EtOAc:heksan, 60:40, v/v) 0,38. ;NMR (CDC13) 5 8,6 (1H, d, J = 6 Hz); 7,95 (1H, d, J = 6 Hz); 7,6-7,0 ;(10H, m); 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,78 (1H, d, J = 8,5 Hz); ;5,10 (1H, d, J = 14 Hz); 5,00 (1H, d, J = 14 Hz); 2,82 (1H, m); ;2,14 (3H, s); 1,90-1,50 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 496,3 (M+H). ;Eksempel 15 ;N-(( 3RS V1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- pvridvlV 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 10 ;15A ( 3RS)- 3- Benzyloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihydro-2- okso- 5-( 4- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;En løsning av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(4-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (Freidinger et al. Eur. pat. nr. 0 434 364 A2) (388 mg, 1 mmol) ble alkylert som beskrevet i eks. 14A under dannelse av produktet som et fargeløst faststoff etter kromatografi (elueringsmiddel EtOAc) (460 mg, 93%). ;R{ (EtOAc) 0,22. ;NMR (CDCI3) 8 8,62 (2H, d, J = 7,5 Hz); 7,55 (3H, m); 7,4-7,1 (8H, ;m); 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,42 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,12 (2H, ;s); 4,72 (2H, m); 2,85 (1H, m); 1.9-1,4 (8H, m). ;15B N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- pvridvlVlH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Benzodiazepinet fra eks. 15A (375 mg, 0,724 mmol) ble omdannet til ureaforbindelsen som beskrevet i eks. 14A. Produktet ble kromatografert (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 200:2:1, v/v/v) under dannelse av et hvitt faststoff (59 mg, 16%). ;Rf (EtOAc) 0,30. ;NMR (CDClj) 5 8,62 (2H, d, J = 7,5 Hz); 7,7-7,0 (11H, m); 6,8 (1H, ;m); 5,62 (1H, d, J = 8,5 Hz); 4,85 (1H, d, J = 16 Hz); 4,60 (1H, ;d, J = 16 Hz); 2,80 (1H, m); 2,15 (3H, s); 1,8-1,4 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 496,2 (M+H). ;Eksempel 16 ;N-(( 3RSV 1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- karboksvfenvl') urea. Forbindelse 11 ;16A ( 3RS)- 3- Nitrobenzvloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihydro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 3. trinn ( D ) ;Benzodiazepinet fra eks. 4B (2,04 g, 4,13 mmol) ble hydrogenert over 5% palladium-på-karbonkatalysator (1,2 g) som beskrevet i eks. 1C. Aminet ble tatt oppi tørr THF (15 ml) og trietylamin (0,626 ml, 4,5 mmol) og løsningen avkjølt til 0°C. Den omrørte blanding ble behandlet med p-nitrofenylklorformiat (0,91 g, 4,5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter inndampet og flash-kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av produktet som et gult faststoff (675 mg, 32%). ;Rf (EtOAc:heksan, 60:40, v/v) 0,52 ;NMR (CDCI3) 8 8,2 (2H, d, J = 8 Hz); 7,6-7,0 (12H, m); 5,42 (1H, d, ;8,5 Hz); 4,82 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,62 (1H, d, J = 16,5 Hz); 2,97 (1H, m); 1,9-1,4 (8H, m). ;16B N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl>N'-( 3- karboksvfenvl') urea. ( Forbindelse 3. trinn ( Ti ) ;Til en omrørt løsning av benzodiazepinet fra eks. 16A (175 mg, 0,333 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt m-aminbenzosyre (72 mg, 0,52 mmol) og trietylamin (125 ;ul). Blandingen ble omrørt ved 45 °C i 18 timer, avkjølt og fortynnet med EtOAc. Blandingen ble vasket med 0,3 M HC1 og saltløsning, deretter filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble flash-kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (132 mg, 76%). ;Rf (EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) 0,25. ;NMR (CDC13)8 8,41 (lH,s); 8,37 (lH,d,J = 7,5 Hz); 8,16 (lH,d,J ;= 7,5 Hz); 7,82 (1H, s); 7,7-7,2 (12H, m); 5,65 (1H, d, J = 8,5 ;Hz); 5,81 (1H, d, J = 15 Hz); 4,66 (1H, d, J = 15 Hz); 2,95 (1H, ;m); 1,95-1,5 (8H,m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 419 (M+Na - H2NC2H4C02H). ;Eksempel 17 ;N-(( 3RS')- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- metvlfenyl) urea. Forbindelse 12 ;Benzodiazepinet fra eks. 4B (1,13 g, 2,3 mmol) ble hydrogenert som beskrevet i eks. 4C, og aminet kromatografert (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 25:2:1) under dannelse av en gul olje. Denne ble tatt oppi acetonnitril, og s-mandelsyre (335 mg, 2,20 mmol) ble tilsatt til den omrørte løsning, etterfulgt 30 min senere av 3,5-diklorsalicylaldehyd (10 mg). Etter omrøring over natten ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved sugefiltrering og vasket med kold acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (680 mg, 59%). ;Det faste stoff (460 mg, 0,897 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,5 M NaOH. Den organiske del ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (5 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (110 ul, 0,852 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av et fargeløst faststoff (320 mg, 76%). ;Rf (EtOAc:heksan, 40:60, v/v) 0,16. ;[a]D = +100,4° (CHC13, C = 0,96). ;NMR og M.S.identisk med eks. 4C. ;Eksempel 18 ;N- r( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 13 ;Benzodiazepinet fra eks. 4B (1,98 g, 4 mmol) ble hydrogenert som beskrevet i eks. 4C og aminet kromatografert (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 25:2:1) under dannelse av en gul olje (1,15 g, 79%). Denne ble tatt oppi acetonnitril, og s-mandelsyre (290 mg, 1,91 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering (300 mg, 19%) og filtratet inndampet og fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH. Den organiske del ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt opp i acetonnitril, r-mandelsyre (420 mg, 2,77 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved 0 °C i 20 min, deretter ble 3,5-diklorsalicylaldehyd (5 mg) tilsatt og omrøringen fortsatt ved romtemperatur over natten. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kold acetonnitril (800 mg, 56%). ;Det faste stoff (780 mg, 1,52 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH og den organiske fase vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (10 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (220 ul, 1,70 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av et fargeløst faststoff (650 mg, 87%). ;Rf (EtOAc:heksan, 40:60, v/v) 0,16. ;[a]D= -96,0° (CHC13, c = 1,58). ;NMR og M.S. identisk med eks. 4C. ;Eksempel 19 ;N- f( 3R)- l- f( 2RV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 20. ;og ;Eksempel 20 ;N-( Y3RV 1 -(( 2SV2- Cvklot>entvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 21. ;Benzodiazepinet fra eks. 17 (335 mg, 0,677 mmol) ble behandlet med natriumborhydrid i etanol som beskrevet i eks. 12 og 13. Resten ble kromatografert under dannelse av de to tittelforbindelsene (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 35:65, v/v). ;Mindre polart produkt: 105 mg, 31 % ;Mere polart produkt: 145 mg, 43% ;Identisk med eksemplene 12 og 13 ved T.L.C., NMR og M.S. ;Eksempel 21 ;N- f( 3RVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 3- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'- f3- metvlfenvD urea. Forbindelse 9 ;21A 2- Nitro- a-( 3- pvridvO benzvlalkohol. ;3-Brompyridin (7,90 g, 50 mmol) ble tatt opp i tørr THF (50 ml) og behandlet dråpevisjned n-butyl-litium (1,6 M løsning, 32 ml, 51,2 mmol) ved -100°C (indre temperatur), og blandingen omrørt i 15 min ved -100 °C. 2-Nitrobezaldehyd (8,25 g, 54,6 mmol) ble tilsatt dråpevis i en løsning av THF (20 ml) og blandingen fikk oppvarme seg til 0 °C over 40 min. Blandingen ble undertrykket med vann (5 ml) og deretter inndampet og fordelt mellom EtOAc og 5% KHC03 Den organiske fase ble vasket med saltløsning og filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble kromatografert (EtOAc:heksan, 95:5, v/v) under dannelse av et gult faststoff (5,72 g, 50%). ;Rf (EtOAc) 0,30. ;NMR (CDC13) 8 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,26 (1H, m); 7,96 (2H, m); ;7,70 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,22 (1H, m); 6,45 (1H, s). ;<13>C NMR (CDCI3) 8 148,0, 147,9, 147,6, 138,5, 138,3, 135,2 133,6, 128,9, ;128,5, 124,5, 123,5, 68,6. ;21B 3-( 2- NitrobenzovD pvridin ;Oksalylklorid (2,3 ml, 25,8 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (40 ml) og behandlet dråpevis med dimetylsulfoksid (3,67 ml, 51,75 mmol) ved -60 °C i løpet av 10 min. En løsning av alkolholen fra eks. 21A (5,22 g, 22,7 mmol) ble tilsatt i CH2C12 (5 ml), etterfulgt av trietylamin (15,8 ml, 113,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved - 60 °C i 5 min og deretter i romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med 5% KHC03 og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble kromatografert (EtOAc: heksan, 90:10, v/v) under dannelse av et gult faststoff (1,25 g, 63%). ;Rf (EtOAc) 0,38. ;NMR (CDGI3) 8 8,90 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,82 (1H, m); 8,31 (1H, d, J ;= 8 Hz); 8,18 (1H, dd, J, = 8 Hz, J2= 1,5 Hz); 7,80 (2H, m); ;7,50 (2H, m). ;<13>C NMR (CDCI3) 8 192,0, 153,9, 150,3, 146,3, 136,0, 134,9, 134,4, 131,4, ;131,0, 128,5, 124,6, 123,6. ;21C 3-( 2- Aminobenzvr) pvridin ;Ketonet fra eks. 21B (1,83 g, 8,06 mmol) ble tatt opp i etanol:vann (1:1, v/v, 0 ml) og behandlet med jernpulver (2,78 g, 48 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp, og deretter ble tilsatt konsentrert HC1 (0,17 ml) i etanol: vann (1:1, v/v, 2 ml). Oppvarmingen ble vedlikeholdt i ytterligere 1 time, deretter ble blandingen avkjølt og filtrert og inndampet. Resten ble fordelt mellom 0,5 M NaOH og CHC13, og den organiske fase vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og kromatografert (EtOAc:heksan, 65:35, v/v) under dannelse av et gult faststoff (700 mg, 44%). ;Rf (EtOAc) 0,45. ;NMR (CDClj) 8 8,72 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,60 (1H, d, J = 7 Hz); 7,80 ;(1H, m); 7,20 (3H, m ); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 6,48 (1H, t, J = 8 Hz); 6,12 (2H, br.s). ;<I3>C NMR (CDC13) 8 196,3, 151,3, 149,6, 149,5, 136,4, 135,7, 134,5, 133,5, ;123,0, 117,2, 115,6, 115,4. ;21D -(( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- 2. 3- dihvdro- 5-( 3- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 2- on. ;Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet i eks. 21C (700 mg, 3,57 mmol), ved anvendelse av fremgangsmåten til Freidinger et. al. (Eur. pat. nr. 0 434 364 A2) som et hvitt faststoff (142 mg, 10%). ;Rf (EtOAc) 0,2. ;NMR (CDCI3) 8 10,12 (1H, s); 8,6 (2H, m); 7,83 (1H, d, J = 7 Hz); ;7,4-7,0 (5H, m); 6,76 (1H, d, J = 8 Hz); 5,25 (1H, d, J = 8 Hz); ;5,08 (2H, s). ;21E ( 3RSV3- Benzyloksvkarbonylamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5-( 3- pvridyl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Benzodiazepinet fra eks. 2 ID (142 mg, 0,35 mmol) ble alkyl ert med brommetylketonet fra eks. 4A (90 mg, 0,49 mmol) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eks. IB. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff etter kromatografi (EtOAc:heksan, 95:5, v/v) (164 mg, 96%). ;Rf (EtOAc) 0,28. ;NMR (CDCI3) 8 8,68 (1H, s); 8,58 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,98 (1H, d, J ;= 8 Hz); 7,88 (1H, s); 7,45 (1H, m); 7,3-7,1 (3H, m); 6,62 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,37 (1H, d, J = 8 Hz); 5,06 (2H, s); 4,63 (2H, s); ;2,80 (lH,m); 1,8-1,4 (8H, m). ;21F N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- f3- pvridvn- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1, trinn ( II) ;Benzodiazepinet fra eks. 21E (160 mg, 0,32 mmol) ble tatt oppi CH2C12 (2 ml) ved -70 °C og..behandlet dråpevis under omrøring med bortribromid (1,0 M i CH2C12, 2,0 ml). Blandingen fikk varme seg opptil romtemperatur i løpet av 1 time og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Løsningen ble så undertrykket med vann og deretter fordelt mellom EtOAc og 1 M NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (3 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (45 ul, 0,35 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (EtOAc:heksan, 90:10, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (70 mg, 44%). ;Rf (EtOAc) 0,28. ;NMR (CDC13) 8 8,88 (1H, s); 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,30 (1H, d, J ;= 8 Hz); 7,70-7,20 (10H, m); 6,96 (1H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 ;Hz); 5,01 (1H, d, J = 14 Hz); 4,80 (1H, d, J = 14 Hz); 3,02 (1H, ;m); 2,41 (3H, s); 2,0-1,65 (8H, m). ;M.S. (FAB) (M+H)<+> = 496,3. ;Eksempel 22 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 34 ;22A N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvirdvl)- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metoksvkarbonvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( 11)) ;Benzodiazepinet fra eks. 14A (180 mg, 0,363 mmol) ble tatt oppi diklormetan ;(3 ml) og avkjølt til -70 °C under nitrogen. Bortribromid (2,2 ml av en 1 M- løsning i CH2C12) ble tilsatt dråpevis, og blandingen omrørt i løpet av 1 time hvorunder det kolde bad tok slutt, og deretter i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble undertrykket med isvann og deretter fortynnet med etylacetat og vasket med ;IM NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet for å etterlate en brun olje. Metyl (3-amino) benzoat (151 mg, 1 mmol) i CH2C12 (2 ml) ved -20 °C under N2 ble behandlet med trifosgen (110 mg, 0,37 mmol) og pyridin (81 ul, 1 mmol). Blandingen ble omrørt ved -20 °C i 30 min og deretter ble ytterligere en porsjon av pyridin (80 ul, 1 mmol) tilsatt, etterfulgt av aminet fra ovenfor. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter inndampet og fordelt mellom EtOAc og 5% KHC03. Den organiske fase ble vasket med 10% sitronsyre og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet, og resten kromatografert (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av et nesten hvitt faststoff (95 mg, 49%). ;Rf EtOAc 0,28. ;NMR (CDC13) 5 8,60 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,10-8,10 (M, 13H); 5,65 (d, ;1H, J = 8 Hz); 4,62 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 1,4-1,95 ;(m, 8 H). ;22B N-( f3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- karboksyfenvl') urea. ;Benzodiazepinet fra eks. 22A (95 mg, 0,176 mmol) ble tatt opp i dioksan:vann (1:1, v/v, 2 ml) og behandlet med LiOH-H20 (12 mg, 1,5 eq) ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og fordelt mellom CHC13 og 10% sitron-syre. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble kromatografert (elueringsmiddel CHC13: MeOH::AcOH, 100:2:1, v/v/v) under dannelse av et hvitt faststoff som ble frysetørket fra dioksan:vann under dannelse av tittelforbindelsen (34 mg, 37%). ;NMR' (CDC13) 8 8,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,1-8,2 (m, 13H); 5,70 (d, 1H, ;J = 8 Hz); 4,58 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 1,4-2,0 (m, 8H). ;M.S. (+ ve FAB) (M+H)+ = 526,2. ;Eksempel 23 ;N-(( 3RVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- S- vD- N^ G- karboksvfenvP urea. Forbindelse 33 ;Benzodiazepinet fra eks. 4B ble hydrogenert og skilt som beskrevet i eks. 17. Det resulterende (S)-mandelatsalt (430 mg, 0,838 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH, og den organiske fase vasket med saltløsning, filtrert (Whatman <®> 1 PS faseseparator) og inndampet under dannelse av det frie amin som en fargeløs olje. ;Metyl m-aminobenzoat (315 mg, 2,1 mmol) ble tatt oppi CH2C12 (3 ml) og pyridin (170 ul, 2,1 mmol) og avkjølt til -60 °C under nitrogen. Trifosgen (207 mg, 0,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i løpet av 15 min, mens temperaturen steg til -20 °C. Ytterligere pyridin (170 ul, 2,1 mmol) ble tilsatt, og omrøringen fortsatt i 10 min ved -20 °C, og deretter ble aminet fra ovenfor tilsatt i CH2C12 (1 ml) og omrøringen fortsatt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter fotynnet med EtOAc og vasket med 1 M HC1 og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av mellomproduktesteren som et fargeløst faststoff (375 mg, 83%): Esteren ble tatt oppi dioksan:vann (1:1, v/v, 5 ml) og behandlet med LiOH.H20 (41 mg, 1,4 eq) ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og fordelt mellom EtOAc og IM HC1. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og inndampet. Resten ble kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan:AcOH, 60:40:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (300 mg, 75 %). ;Rf (EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) 0,24. ;[a]D= +68,4 (EtOAc, c = 0,92). ;'H NMR og M.S identisk med eks. 16. ;Eksempler 24 og 25 ;N-(( 3RVl-( f2RSV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvlV2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- karboksvfenvP urea. Forbindelse 35 ;og ;N-(( 3RV 1 -(( 2RV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. ;4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- karboks' vfenvP urea. Forbindelse 36 ;Benzodiazepinet fra eks. 23 (120 mg, 0,299 mmol) ble tatt oppi etanol ved 0°C og behandlet med natriumborhydrid (16 mg, 0,4 mmol) i 15. min, deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer, deretter inndampet og resten kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) under dannelse av to produkter: ;Eks. 24 = en 1:1 blanding av hurtigere og langsomere isomerer (33 mg) ;Eks. 25 = den rene langsomere isomer (46 mg) ;T.L.C. (EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) ;Rf raskere isomer = 0,24 ;Rf langsomere isomer = 0,20 ;M.S. (M+H)<+> = 527 identisk for begge eksempler. ;Eksempel 26 ;N- Cf3RVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 38 ;Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert, og det resulterende amin ble skilt i sitt (R)-isomer (S)-mandelatsalt som beskrevet i eks. 17. En porsjon av saltet (150 mg, 0,299 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12, og m-tolylisocyanat (42 ul, 0,33 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:;60, v/v) under dannelse av et hvitt faststoff som ble frysetørket fra acetonnitril:vann (125 mg, 87%). ;Data identisk med eks. 2C. ;Eksempel 27 ;N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- l- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metylfenvl) urea. Forbindelse 39 ;27A N-(( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- tert- butylkarbonvlmetyl- 2. 3-dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on (" Skjema 1. trinn ( II)) ;(3RS)-3-Benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (R.M. Freidinger et al. Eur. pat. nr. 0 434 364 A2) (2,02 g, 5 mmol) ble alkyl ert med 1-brompinakolon (1,08 g, 6 mmol) som beskrevet i eks. 14A under dannelse av et hvitt faststoff etter kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 80:20, v/v) (2,16 g, 86%). ;27B N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. ;4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- metylfenvl) urea ( Skjema 1. trinn ( I)) ;En porsjon av benzodiazepinet fra eks, 27A (502 mg, 1 mmol) ble tatt oppi CH2C12 (2 ml) ved -70 °C og behandlet dråpevis med BBr3 (6,5 ml, 1,0M løsning i CH2C12) og blandingen omrørt i 3 timer, under hvilken tid det kolde bad tok slutt. Blandingen ble undertrykket med vann, deretter fordelt mellom EtOAc og 1 M NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (3 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (135 ul, 1,05 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (EtOAc.heksan, 75:25, v/v) og det resulterende hvite, faste stoff omkrystallisert fra acetonnitril (180 mg, 38%). ;Rf (EtOAc:heksan, 60:40, v/v) 0,28. ;'H NMR (CDC13) 8 8,78 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 7Hz); 7,95 ;(m, 1H); 7,65-6,9 (m, 11H); 5,83 (d, 1H, J = 8 Hz); 5,10 (d, 1H, ;J = 16 Hz); 4,70 (d, 1H, J = 16 Hz); 2,42 (s, 3H); 1,40 (s, 9H). ;M.S. (FAB) (M+H)<+> 484,4 ;Eksempel 28 ;N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 40 ;Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert som beskrevet i eks. 1C, og det resulterende amin (600 mg, 1,72 mmol) tatt oppi tørr THF (8 ml) og Et3N (260 ul, 1,9 mmol). En løsning av p-nitrofenylklorformiat (0,38 g, 1, 9 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time, inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av et hvitt faststoff (670 mg). Dette faste stoff ble tatt oppi DMF (10 ml) og behandlet med m-aminobenzosyre (245 mg, 1,75 mmol) ved 45 °C i 18 timer. Blandingen ble inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc: heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) og produktet omkrystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen (328 mg, 38 %). ;'H NMR (CDC13) 5 7,8-7,0 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 7Hz); 5,6 (1H, d, J ;= 8 Hz); 4,9 (1H, d, J = 18 Hz); 4,8 (1H, d, J =-- 18 Hz); 1,40 ;(9H, s). ;M.S. (FAB) (M+H)+ =513,4. ;Eksempel 29 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 6- metvl- 2- pyridyl) urea. Forbindelse 27 ;Dette ble fremstilt ifølge fremgansmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (165 mg, 0,33 mmol), 5% palladium-på-karbon (80 mg) og isocyanatet fremstilt nedenfor: Til en omrørt løsning av 2-amino-6-pikolin (108 mg, 1 mmol) i CH2C12 (10 ml) ved -20 °C ble tilsatt trifosgen (110 mg, 0,37 mmol) og pyridin (79 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 min under oppvarming til romtemperatur. Pyridin (79 mg, 1 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen oppvarmet til tilbakeløp i 3o min. Den resulterende løsning av isocyanat ble avkjølt til 0°C og anvendt direkte. ;Det rå produkt ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 80:20, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (45 mg, 28%, 96% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 10,8 (1H, bred); 7,70-6,80 (13H, m); 5,70 (1H, d, J = - 8 Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, quintet, J = 7 Hz); ;2,60 (3H, s); 1,95-1,75 (4H, m); 1,70-1,45 (4H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 496,0 (M+H). ;Eksempel 30 ;N-(( 3RSM- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- pvridvl') urea. Forbindelse 26 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (270 mg, 0,55 mmol), 5% palladium-på-karbon (100 mg) og isocyanatet fremstilt nedenfor: Til en omrørt løsning av nikotinsyre (172 mg, 1,4 mmol) og diisopropyletylamin (250 ul, 1,4 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C ble tilsatt isobutylklorformiat (182 ul, 1,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, deretter ble tilsatt en løsning av natriumacid (97 mg, 1,5 mmol) i H20 (1 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer under oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum, og resten tatt oppi kold EtOAc, vasket med kold, mettet KHC03 kold saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Resten ble oppvarmet i THF (5 ml) ved 60 °C i 5 min under dannelse av isocyanatet og anvendt direkte. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 100:2:1, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (34 mg, 13%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (CHCl3:MeOH:AcOH, 100:2:1) 0,10. ;NMR (CDC13) 8,70-7,20 (16H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (1H, d, ;J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 3,70 (1H, m); 1,90-1,20 ;(8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) <2/>m 482,0 (M+H). ;Eksempel 31 ;N- f( 3RSV1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- karboksvmetvlfenvl') urea. Forbindelse 24 ;31A Metvl- 3- aminofenylacetat ;Til en løsning av 3-aminofenyleddiksyre (3,02 g, 20 mmol) og metanol (60 ml) ble tilsatt acetylklorid (2 ml, 28 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Etter at reaksjonen hadde fått avkjøle seg til romtemperatur, ble løsnings-midlet inndampet i vakuum. Det resulterende produkt ble tatt oppi CHC13 og vasket med mettet KHC03 og saltløsning, filtrert (Whatman® 1 PS fasesepara-tor), og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelacetatet som en brun mobilolje (3,0 g, 91%). ;NMR (CDC13) 8 7,35-6,90 (4H, m); 4,75 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,65 (2H, s). ;31B N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvllH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- Metoksvkarbonylfenyl') urea. ( Skjema 1. trinn ( 111 ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (165 mg, 0,33 mmol), 5% palladium-på-karbon (80 mg) og isocyanatet fremstilt fra aminet i eks. 31A ifølge fremgangsmåten i eks. 29. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 60:40, v/v) under dannelse av metylesteren som et hvitt faststoff (180 mg, 97%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40) 0,23. ;31C N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- viyN'-( 3- karboksvmetyrfenvD urea. ;Til en løsning av benzodiazepinet fra eks. 31B (180 mg, 0,32 mmol) i dioksan (10 ml) ble tilsatt en løsning av LiOH.H20 (27 mg, 0,64 mmol) i H20 (6 ml). ;Blandingen ble omrørt i 18 timer, og deretter ble tilsatt fortynnet, vandig HC1. (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc to ganger, og de samlede organiske skikt ble vasket med vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmidddel EtOAc.heksan fr.AcOH, 70:30:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (105 mg, 61%, >98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr:AcOH, 70:30:2) 0,20. ;NMR (CDC13) 8 8,00 (1H, s); 7,65-6,90 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 ;Hz); 4,71 (2H, s); 3,50 (2H, s); 1,95-1,50 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 539,1 (M+H). ;Eksempel 32 ;N-(( 3RSM- Cvkloheksvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- ylVN'-( 3- metylfenvn urea. Forbindelse 29 ;32A Brommetvlcvkloheksvlmetvlketon (" Skjema 2 , trinnene ( I)-( IIP ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A, mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cykloheksyleddiksyre (4,27 mg, 30 mmol), tionylklorid (8,7 ml, 120 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 14,3 g, 66 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 15:85, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 5:95, v/v) gav tittelforbindelsen som en blekbrun mobilolje (2,8 g, 43%). ;NMR (CDC13) 8 3,99 (2H, s); 2,70 (2H, d, J = 8 Hz); 2,00 (1H, m); ;1,85-1,10 (10H,m). ;32B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- Cvkloheksvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3-dihydro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydrid (26 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,87 mmol) og brommetylketonet fra eks. 32A (219 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (315 mg, 97%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,25. ;NMR (CDCI3) 8 7,50-7,00 (14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,35 (2H, m); 1,85 (1H, m); 1,65-0,90 (10H, m). ;32CN-(( 3RSVl- Cvkloheksvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvI- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvn urea. ( Skjema 1, trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 32B (315 mg, 0,60 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og m-tolylisocyanat (91 fil, 0,71 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc,:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (51 mg, 16%, )98% rent ved HPLC). ;Eksempel 33 ;N-(" f3RST- l- Cvklopentvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 30 ;33A Brommetvlc<y>klopentvlmetvlketon ( Skjema 2. trinnene ( I)-( IID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cyklopentyleddiksyre (3,85 g, 30 mmol), tionylklorid (8,7 ml, 120 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 14,3 g, 66 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:40-60 petroleter, 15:85, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 5:95, v/v) gav tittelketonet som en mobilolje (2,1 g, 34%). ;NMR (CDClj) 5 3,99 (2H, s); 2,80 (2H, d, J = 8 Hz); 2,35 (1H, m); 1,95-1,30 (8H, m). ;33B ( 3RS)- 3- Benzvloksykarbonvlamino- l- cvklopentvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3-dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydrid (26 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,87 mmol) og brommetylketonet fra eks. 33A (205 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (300 mg, 95%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) 0,25. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,75 (15H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 5,20 (2H, ;s); 4,74 (1 H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 2,50 (2H, ;m); 2,25 (1H, m); 1,85-1,15 (8H, m). ;33CN-(( 3RS)- l- Cvklopentvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvO urea. ( Skjema . trinn ( ID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 33B (300 mg, 0,59 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og m-tolylisocyanat (91 ul, 0,71 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (171 mg, 57%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAcrheksan fr 40:60) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,85-6,98 (15H,m); 5,85 (1H, bred, s); 4,80 (2H,s); ;2,55 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,43-2,30 (1H, m)l,90-l,20 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 509,1 (M+H). ;Eksempel 34 ;N-(( 3RSVl-( l- Metvlcvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenyP urea. Forbindelse 31 ;34A Brommetvl ( 1- metyl cvkloheksvP keton. ( Skiema 2 , trinn ( D- fllP) ;Dette ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra 1-metyl-1-cykloheksankarboksylsyre (4,27 g, 30 mmol), tionylklorid (8,7 ml, 120 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 14,3 g, 66 mmol). Uten rensing ble diazoketonet deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 5:95, v/v) gav ketonet som en mobilolje (1,90 g, 29%). ;NMR (CDCI3) 8 4,25 (2H, s); 2,05 (2H, m); 1,70-1,40 (8H, m); ;1,25 (3H, s). ;34B ( 3RS)- 3- Benzvloksykarbonvlamino- l-(( l- rnetvlcykloheksvP karbonylmetvP-2. 3- dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( i )) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepin (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydrid (26 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,87 mmol) og brommetylketonet fra eks. 34A (219 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (270 mg, 86 %). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,24. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-7,10 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,55 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,10 (2H, m); 1,70-1,40 (10H, m); 1,30 (3H, s). ;34C N-(( 3RS)- l-(( l- metvlcvkloheksvP karbonvlmetvlV2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-fenvl- lH- 1, 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metylfenyP urea. ( Skjema 1. trinn ( ID) ;Dette ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 34B (270 mg, 0,52 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og m-tolylisocyanat (84 ul, 0,66 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel. (elueringsmiddel EtOAc:heksan fir, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et krystallinsk faststoff (98 mg, 36%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDC13) 8 7,70-6,90 (15H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, ;d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,00 (2H, ;m); 1,6-1,35 (10H, m); 1,20 (3H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 523,3 (M+H). ;Eksempel 35 ;N-(( 3RSM- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- S- yP- N^ O- karboksamidofenvD urea. Forbindelse 37 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 16B ved anvendelse av benzodiazepinet fira eks. 16A (225 mg, 0,43 mmol) og 3-aminobenzamid (87 mg, 0,64 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (30 mg, 13%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 8,95 (1H, s); 8,27 (1H, d, J = 8 Hz); 8,21 (1H, d, J = ;8 HZ); 7,65-7,20 (15H, m); 5,55 (1H, d, J = 8 Hz); 4,65 (2H, s); ;2,90 (1H, quintet, J = 8 Hz); 1,85-1,50 (8 H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 524 (M+H). ;Eksempel 36 ;N-(( 3RS1- 1 - tert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvO urea. Forbindelse 41 ;36 A l- Brom- 3. 3- dimetvlpentan- 2- on. ( Skiema 2. trinnene ( T)-( IHV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra 2,2 dimetylsmørsyre (5,8 g, 50 mmol), tionylklorid (14,6 ml, 200 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald® 21,5 g, 100 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fraksjonert, 20:80, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 15:85, v/v) gav tittelketonet som en blekbrun olje (1,50 g, 16%). ;NMR (CDClj) 8 4,25 (2H, s); 1,70 (1H, q, J = 8 Hz); 1,30 (6H, s); ;0,97 (3H, t, J = 8 Hz). ;36B N-( 3RSVtert- Amvlkarbonvlmetvl- 3- benzvloksvkarbonvlamino- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lHt 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (500 mg, 1,25 mmol), natriumhydrid (54 mg av en 80% dispersjon i olje, 1,75 mmol) og brommetylketonet fra eks. 36A (300 mg, 1,5 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk stoff (565 mg, 91%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDC13) 8 7,90-7,30 (14 H, m); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz); 5,80 (1H, d, J ;= 8 Hz); 5,40 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 18 Hz); 4,75 (1H, d, J = 18 Hz); 1,90 (2H, m); 1,40 (6H, s); 1,00 (3H, t, J = 8 Hz). ;36C N-( 3RSVtert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH. 1. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( HV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 36B (240 mg, 0,46 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og m-tolylisocyanat (76 (il, 0,6 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (98 mg, 43%, >99% ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,50-6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,70 (1H, ;d, J = 18 Hz); 4,65 (1H, d, J = 18 Hz); 2,20 (3H, s); 1,50 (2H, q, ;J = 8 Hz); 1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J = 8 Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 497,2 (M+H). ;Eksempel 37 ;N-(( 3RSV1 - tert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- yl')- N'-( 3- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 42 37A ( 3RSV3- p- Nitrobenzvloksvkarbonvlamino- l- tert- Amvlkarbonvlrnetyl- 2, 3-dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema, trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 16A ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 36B (325 mg, 0,68 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og p-nitrofenylklorformiat (150 mg, 0,75 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65 v/v), under dannelse av produktet som et gult faststoff (135 mg, 38%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,28. ;NMR (CDC13)8 (2H, d,J = 8 Hz); 7,50-7,00 (12H,m); 5,40 (lH,d, ;J = 8 Hz); 4,85 (1H, d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 1,55 (2H, q, J = 8 Hz); 1,10 (6H, s); 0,75 (3H, t, J = 8 Hz). ;37B N-(( 3RSVl- tert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vn- N'-( 3- karboksvfenvl>) urea. ( Skjema 3. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 16B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 37A, (135 mg, 0,26 mmol) og m-aminobenzosyre (54 mg, 0,39 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr:AcOH, 40:60:2) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et fargeløst faststoff (30 mg, 22%, )97 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr:AcOH, 40:60:2), 0,20. ;NMR (CDC13) 8 8,10-6,80 (16H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 (1H, ;d, J = 18 Hz); 4,65 (1H, d, J = 18 Hz); 1,40 (2H, q, J = 8 Hz); ;1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J = 8 Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 527, (M+H). ;Eksempel 38 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pyridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- dimetvlaminofenvl') urea. Forbindelse 43 ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 27A (185 mg, 0,38 mmol), BBr3 (2,5 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12), og isocyanatet fremstilt som nedenfor: Til en løsning av 3-dimetylaminobenzosyre (165 mg, 1 mmol) i toluen (5 ml) ble tilsatt difenylfosforylacid (275 mg, 1 mmol) og Et3N (101 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Løsningen av det frie amin ovenfor i toluen (5 ml) ble tilsatt til den avkjølte blanding og omrørt ved romtemperatur over natten, deretter inndampet, tatt oppi EtOAc, vasket med 5% KHC03, HzO og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet, og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av et fargeløst, faststoff (38 mg, 20%, 91% rent ved ;HPLC). ;Rf (EtOAc) 0,15. ;NMR (CDC13) 5 8,78 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,95 ;(m, 1H); 7,65-6,6 (m, 11H); 5,83 (d, 1H, J = 8 Hz); 5,05 (d, 1H, ;J = 16 Hz); 4,60 (d, 1H, J = 16 Hz); 3,00 (s, 6H); 1,40 (s, 9H). ;M.S. (FAB) (M+H)<+>;Eksempel 39 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- S- vD- N^ G- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 44 ;39 A Mono- metvlisoftalat. ;Dimetylisoftalat (2,28 g, 11,7 mmol) ble tatt opp i dioksan (25 ml) og behandlet med en løsning av LiOH.H20 (510 mg, 12,1 mmol) i vann (15 ml) som beskrevet i eks. 3IB. Produktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc: heksan fr: AcOH, 50:50:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,1 g, 48%). ;NMR (CDCI3) 8 8,45 (s, 1H); 8,10 (2H, m); 7,45 (1H, m); 3,80 (3H, s). ;39B N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metoksvkarbonvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 27A (185 mg, 0,38 mmol), BBr3 (2,5 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 39A (350 mg, 1,4 mmol) ved å følge fremgangsmåten fra eks. 38. Produktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (110 mg, 56%). ;NMR (CDCI3) 8 8,30 (1H, d, J = 2Hz); 7,95-7,00 (13H, m); 5,60 (1H, ;d, J = 8 Hz); 4,80 (1H, d, J = 16 Hz); 4,50 (1H, d, J = 16 Hz); 3,70 (3H, s); 1,20 (9H, s). ;39C N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- karboksvfenvO urea. ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 39B (110 mg, 0,21 mmol) og LiOH.H20 (17 mg, 0,42 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel CHCl3:MeOH: AcOH,75:2:l, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble frysetørket fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (20 mg, 19%, >98 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:AcOH, 100:2) 0,12. ;NMR (CDC13) 5 8,50 (1H, d, J = 2 Hz); 8,10-7,35 (13H, m); 5,65 (1H, ;s); 5,15 (1H, d, J = 18 Hz); 4,90 (1H, d, J = 18 Hz); 1,35 (9H, s). ;M.S. (FAB) (M+H)<+>;Eksempel 40 ;N-(( 3RSV 1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- NYdimetvlaminofenvl) urea. Forbindelse 45 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (400 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (400 mg) og isocyanatet (3 mmol) fremstilt som i eks. 38. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fir, 60:40, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (84 mg, 25%, )99 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40, v/v) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,60-6,50 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,65 (s, 2H); ;2,8 (s, 6H); 1,90-1,40 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 524,5 (M+H). ;Eksempel 41 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminofenvD urea. Forbindelse 46 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (380 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og isocyanatet (3 mmol) fremstilt som i eks. 38. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 55:45, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (127 mg, 31%, )99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr 60:40) 0,23. ;NMR (CDCI3) 5 7,60-6,9 (15H,m); 5,60 (lH,d,J = 8 Hz); 4,78(1 H, ;d, J = 18 Hz); 4,68 (1H, d, J = 18 Hz); 2,80 (6H, s); 1,20 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 512,5 (M+H). ;Eksempel 42 ;N- f( 3RSV1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metoksvfenvl') urea. Forbindelse 47 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (400 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-metoksyfenylisocyanat (136 ul, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 50:50, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt pulver (265 mg, 65%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,20. ;NMR' (CDCI3) 8 7,66-6,80 (15H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (2H, ;d, J = 8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,00 (1H, m); 1,95-1,40 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e. ;Eksempel 43 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metoksvfenvl) urea. Forbindelse 48 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (385 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-metoksyfenylisocyanat (136 ul, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (249 mg, 63%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,23. ;NMR (CDCI3) 8 7,60-6,50 (15H, m); 5,85 (1H, d, J = 8 Hz); 4,92 (1H, ;d, J = 18 Hz); 4,82 (1H, d, J = 18 Hz); 3,90 (3H, s); 1,30 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e. ;Eksempel 44 ;N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vn- N'-( 3- nitrofenvP urea. Forbindelse 49 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (400 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-nitrofenylisocyanat (171 mg, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksah fr, 45:55, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (291 mg, 69%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,22. ;NMR (CDC13) 5 8,00-7,10 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,74 (1H, ;d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, m); 1,90-1,30 ;(8H, m). ;M.S. ;Eksempel 45 ;N-((' 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- S- vlV<N>^ D- nitrofenvP urea. Forbindelse 50 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (385 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-nitrofenylisocyanat (171 mg, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (283 mg, 69%, >99 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,24. ;NMR (CDC13) 5 8,10-6,90 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (2H,s); ;1,25 (9H, s). ;M.S. ;Eksempel 46 ;N- fGRSVl- fn- Metvlcvklopentvl) karbonvlmetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenyP urea. Forbindelse 32 ;46 A 1 - Metvlcvklopentankarboksvlsyre. ;Cykloheksen (25 ml, 0,246 mol) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (100 ml) og maursyre (18,9 ml, 0,5 mol) ved 5 °C i 2 timer. Blandingen ble helt over i is og ekstrahert to ganger med EtOAc. De organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, deretter ekstrahert med 2 M KOH. Det basiske ekstrakt ble surgjort med 2 M HC1 og ekstrahert med CHC13, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Den resulterende brune olje ble renset ved kule-til-kule destillasjon (125 <0>C/oljepumpe) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (860 mg, 2%). ;46B Brommetvl 1- metvlcvklopentvlketon ( Skjema 2. trinnene ( D-( IID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra syren fra eks. 46A (860 mg, 6,7 mmol) tionylklorid (2 ml, 30 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 4,3 g, 20 mmol). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAcheksan fr, 7:93, v/v) gav tittelforbindelsen (270 mg, 20%). ;NMR (CDC13) 8 4,20 (2H, s); 2,15-1,45 (8H, m); 1,35 (3H, s). ;46C ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l-( l- metvlcvklopentvl) karbonylmetvl- 2. ;3- dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en 80% disperasjon i olje, 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 46B (133 mg, 0,65 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (190 mg, 74%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40) 0,24. ;NMR (CDCI3) 8 7,55-7,05 (14H, m); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz); 5,35 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,05 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17 Hz); 4,66 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,10-1,40 (8H,); 1,20 (3H, s). ;46D N-(( 3RS)- l-(( l- Metvlcvklopentvl) karbonvlmetvl)- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-fenyl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( II)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 46C (190 mg, 0,37 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og m-tolylisocyanat (65 ul, 0,50 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (102 mg, 54%, >97% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,88 (1H, ;w. d, J = 17 Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,10-1,40 ;(8H, m); 1,25 (3H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 509,3 (M+H). ;Eksempel 47 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- formvlaminofenvD urea. Forbindelse 51 ;47A 3- Formvlaminobenzosvre. ;Eddiksyreanhydrid (50 ml) ble tilsatt til 98% maursyre (85 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, deretter ble tilsatt 3-aminobenzosyre (10 g, 73 mmol) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Vann (850 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet (10,66 g, 88%). ;NMR (CDCI3) 8 8,90-7,50 (7H, m). ;47B N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- formvlaminofenvn urea. ( Skjema 1. trinn ( HV) ;Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert som beskrevet, i eks. 1C, og det resulterende amin (250 mg, 0,71 mmol) i toluen (2 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 47A (410 mg, 2,5 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved kromatografi to ganger (elueringsmiddel EtOAc og CHCl3:MeOH:AcOH, 80:20:1. v/v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et fargeløst faststoff (75 mg, 21%, )97% rent ved ;HPLC). ;'H NMR (CDCI3) 8 8,90-8,10 (3H, m); 7,75-7,10 (14 %H, m); 6,70 (V4H, ;d, J = 18 Hz); 5,75 (1H, m); 4,90 (1H, m); 1,30 (9H, 3s). ;M.S. (M+H)<+> = 512,2. ;Eksempel 48 ;N-(( 3RVl-(( 2R)- 2- Hvdroksv- 3. 3- dimetvlbutvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. ;4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 52 ;Benzodiazepinureaforbindelsen fra eks. 26 (180 mg, 0,373 mmol) ble tatt oppi en blanding av metanol og diklormetan (5 ml, 1:1, v/v) og CeCl3.7H20 (155 mg, 0,416 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt for å løse alle faste stoffer og deretter avkjølt til -78 °C. Natriumborhydrid (20 mg, 0,529 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved -78°C i 10 min og deretter ved -10 °C i 1 time, og oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom CHC13 og saltløsning, og den organiske fase tørket og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av et fargeløst faststoff (105 mg, 58%, >98 % rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60) 0,31. ;'H NMR (CDC13) 8 7,8-6,9 (15H, m); 5,6 (1H, d, J = 8 Hz); 4,35 (1H, m); ;3,6 (2H, m); 2,2 (3H, s); 0,85 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 485,3 (M+H). ;Eksempel 49 ;N-(( 3RS1- 1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'- f3- cyanofenvl) urea. Forbindelse 22 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (300 mg, 0,6 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og isocyanatet fremstilt fra 3-cyanobenzosyre (295 mg, 2 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 30. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt, krystallinsk faststoff (30 mg, 10%, >97% rent ved HPLC). ;NMR (CDC13) 8 8,20-8,05 (4H, m); 7,70-7,10 (11H, m); 5,50 (1H, d, J ;= 8Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 4,66 (1H, d, J = 17 Hz); 1,75- ;1,35 (9H, m). ;M.S. (FAB):(M+H)<+>=506,1. ;Eksempel 50 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- yl')- N'-( 3- cvanofenvl') urea. Forbindelse 23 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (290 mg, 0,6 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og isocyanatet fremstilt fra 3-cyanobenzosyre (295 mg, 2 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 30. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 (36 mg, 12%, )96 rent ved HPLC). ;NMR (CDClj) 8 8,20-8,05 (4H, m); 7,70-7,10 (11H, m); 5,50 (1H, d, J ;= 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,70 (1H, d, J = 17 Hz); 1,15 ;(9H, s). ;M.S. (FAB):(M+H)<+> = 494,2. ;Eksempel 51 ;N-(( 3RSV1-( 1- Adamantvn karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvD urea. Forbindelse 25 ;51A 1- Adamantvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinnene ( IIHIirfl Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra 1 -adamantankarboksylsyreklorid (2,98 g, 15 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 8,7 g, 40 mmol) og deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 8:92) gav tittelforbindelse som en blekbrun mobilolje (2,30 g, 60%). ;NMR' (CDCI3) 8 4,20 (2H, s); 2,15-1,75 (15H, m). ;5IB ( Y3RSV1-( 1- Adamantvr> karbonvlmetvl- 3- benzvloksvkarbonvlamino- 2. 3-dihvdro- 5- fenyl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt i følge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en 80% disper-sjon i olje, 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 51A (167 mg, 0,65 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (130 mg, 46%). ;NMR (CDCI3) 8 7,75-7,15 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,55 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,25 (2H, s); 5,07 (1H, d, J = 17 Hz); 2,15-1,80 (15 H, m). ;51C N-(( 3RSV1-( 1- Adamantvn karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. ;4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1, trinn ( IV )) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 51B (130 mg, 0,23 mmol), 5% palladium-på-karbon (100 mg) og m-tolylisocyanat (45 ul, 0,35 mmol). Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelsen av et hvitt faststoffX57 mg, 44%, >96% rent ved HPLC). ;NMR (CDCI3) 5 7,75-7,10 (14H, m); 6,82 (1H, d, J = 8 Hz); 5,75 (1H, ;d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,80 (1H, d, J = 17 Hz); ;2,30 (3H, s); 2,10-1,60 (15H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 561,3 (M+H). ;Eksempel 52 ;N-(( 3RSV1 -( 3- Cvkloheksvl- 3- metvl- 2- oksobutvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H-1. 4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 28 ;52A Metvl- 2- metvl- 2- fenvlpropanoat ;Til en løsning av metylfenylacetat (10,5 g, 70 mmol) i THF (125 ml) ved 0°C ble tilsatt natriumhydrid (2,25 g, 80% dispersjon i olje, 75 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C, deretter ble tilsatt jodmetan (4,4 ml, 70 mmol) og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min ved 0°C. Ytterligere natriumhydrid (2,25 ,g, 80% dispersjon i olje, 75 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min ved 0 °C, deretter ble tilsatt jodmetan (8,8 ml, 140 mmol) og blandingen ble etterlatt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble undertrykket med H20 og blandingen ble konsentrert for å fjerne THF. Resten ble tatt oppi EtOAc og vasket med 5% KHC03, 0,3 M KHS04, og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som en olje (3,20 g, 26%). ;NMR (CDCI3) 5 7,50-7,25 (5H, m); 3,60 (3H, s); 1,55 (6H, s). ;52B 2- Metyl- 2- fenvlpropansvre ;En løsning av metylesteren fra eks. 52A (3,20 g, 18 mmol) i dioksan (25 ml) ble behandlet med LiOH.H20 (1,50 g, 36 mmol) i vann (15 ml) som beskrevet i eks. 3IB, under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,85 g, 63%). ;NMR (CDCI3) 8 7,50-7,25 (6H, m); 1,55 (6H, s). ;52C 2- cvkloheksvl- 2- metylpropansvre ;En løsning av syren fra eks. 52B (1,85 g, 11,3 mmol) i MeOH (100 ml) ble avgasset i 10 min ved anvendelse av nitrogen. 5% Rodium-på-karbon (2 g) ble tilsatt, og blandingen ble avgasset i ytterligere 10 min, deretter hydrogenert ved romtemperatur/0,41 M.Pa (Parr) i 4 døgn. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,70 g, 88%).. ;NMR (CDCI3) 8 1,90-1,00 (11H, m); 1,20 (6H, s). ;52D l- Brom- 3- cvkloheksvI- 3- metvlbutan- 2- on. ( Skjema 2. trinnene ( D- CHPI ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 52C (170 g, 10 mmol), tionylklorid (2 ml, 30 mmol), og CH2N2 (dannet fra Diazald® 8,7 g, 40 mmol) og deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 5:95, v/v) gav tittelforbindelsen som en blekbrun mobilolje (280 mg, 11%). ;NMR (CDCI3) 8 4,30 (2H, s); 2,90-1,10 (11H, m); 1,20 (6H, s). ;52 E ( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 -( 3- cvkloheksvl- 3- metvl- 2- oksobutvO-2. 3- dihydro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en 80% dispersjon i olje 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 52D (160 mg, 0,65 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc :heksan A, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff (70 mg, 25%). ;NMR (CDCI3) 8 7,55-7,05 (14H, m); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz); 5,30 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,02 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17 Hz); 4,58 (1H, d, J=17Hz); 1,70-0,90 (11H, m); 1,00 (6H, s). ;52F N-(( 3RSVl-( 3- Cvkloheksvl- 3- metvl- 2- oksobutvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-fenvl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 52E (70 mg, 0,13 mmol), 5% palladium-på-karbon (50 mg) og m-tolylisocyanat (20 ul, 0,16 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (35 mg, 50%, >95% rent ved HPLC). ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,95 (14H, m); 6,60 (1H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 ;Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,83 (1H, d, J = 17 Hz); 2,35 (3H, ;s); 1,90-0,95 (11H, m); 1,10 (6H, s). ;M.S. (M+H)<+>= 551,3. ;Eksempel 53 ;N-(( 3RSV 1 -( 1 - Metvlcvklopropvn karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 54 ;53A Brommetvl- 1 - metylcvklopropvlketon. ;Til en omrørt løsning av metyl 1-metylcyklopropylketon (5 g, 50,9 mmol) i MeOH (30 ml) ved 0 °C ble tilsatt brom (2,6 ml, 51 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Vann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere vann (45 ml) ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert over i Et20. Det organiske ekstrakt ble vasket med 10% K2C03, H20 og saltløsning, tørket over CaCl2 i 30 min, filtrert (Whatman® 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en klar mobilolje (8,2 g, 91%). ;NMR (CDClj) 5 3,95 (2H, s); 1,40 (3H, s); 1,30 (2H, t, J = 7 Hz); 0,80 ;(2H, t, J = 7 Hz). ;53B ( 3RSV3-( BenzvloksvkarbonvlaminoVl-( l- metvlcvklopropvl') karbonvlmetvl-2. 3- dihvdro- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en dispersjon i olje, 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 53A (133 mg, 0,75 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (190 mg, 79%). ;NMR (CDC13) 5 7,55-7,10 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17 Hz); 4,55 (1H, d, ;J = 17 Hz); 1,40 (3H, s); 1,25 (2H, t, J = 7 Hz); 0,75 (2H, t, J = ;7 Hz). ;53C N-(( 3RS)- l-( l- Metvlcvklopropyr) karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvr) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 53B (190 mg, 0,4 mmol), 5% palladium-på-karbon (200 mg) og m-tolylisocyanat (65 ul, 0,5 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (-150 mg, 78%, >98% rent ved ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40) 0,16. ;NMR (CDClj) 5 7,70-7,10 (14H, m); 6,85 (1H, d, J == 8 Hz); 5,75 (1H, ;d, J = 8Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); ;2,35 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,30 (2H, t, J = 7 Hz); 0,90 (2H, t, J ;= 7 Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 481,2 (M+H). ;Eksempel 54 ;N-( Y3RS1- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- klorfenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 55 ;54A ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- tert- butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 5-( 2-klorfenvlVlH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-7-klor-5-(2-klorfenyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-2-on (241 mg, 0,51 mmol, fremstilt i analogi med Bock-benzodiazepinet), natriumhydrid, (22 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,72 mmol), og 1-brompinakolon (179 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (145 mg, 52%). ;NMR (CDClj) 8 7,80-7,30 (12H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,60 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,25 (1H, d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 1,35 (9H, s). ;54B N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- klofenvlV 1H- 1 . ;4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 54A (145 mg, 0,26 mmol), 5% palladium-på-karbon (120 mg) og m-tolylisocyanat (40 ul, 0,32 mmol). Råproduktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (45 mg, 31%). ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,95 (14H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 HZ); 5,30 (1H, ;d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 2,40 (3H, s); 1,30 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 517,2 (M+H). ;Merknad: 7-klorsubstituenten går tapt under hydrogenolysen. ;Eksempel 55 ;N-(( 3RS)- l- Isopropvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 56 ;55A l- Brom- 3- metvlbutan- 2- on. ( Skjema 2. trinnene ( D-( IID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra isosmørsyre (8,82 g, 100 mmol), tionylklorid (30 ml, 400 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 43 g, 200 mmol) og deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fir, 6:94, v/v) gav tittelforbindelsen som en mobilolje (300 mg, 1,8%). ;NMR (CDC13) 8 4,25 (2H, s); 3,00 (1H, heptet, J = 8 Hz); 1,25 (6H, d, ;J = 8 Hz). ;55B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 - isopropvlkarbonylmetvl- 2. 3- dihvdro- 5-fenvl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (606 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet fra eks. 55A (300 mg, 1,8 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (250 mg, 36%). ;NMR (CDCI3) 8 7,70-7,20 (14H, m); 6,75 (1H, d, J = 8 Hz); 5,50 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,20 (2H, s); 4,85 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,80 (1H, heptet, J = 8 Hz); 1,25 (6H, d, J = 8 Hz). ;55C N-(( 3RS)- l- Isopropylkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1. trinn ( ID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 55B (250 mg, 0,53 mmol), BBr3 (3,2 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og m-tolylisocyanat (40 ul, 0,31 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 55:45, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (51 mg, 21%, >98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,16. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-7,15 (14H, m); 6,85 (1H, d,J== 8 Hz); 5,70 ;(1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (2H, s); 2,70 (1H, heptet, J = 8Hz); 2,30 (3H, s); 1,18 (6H, d, J = ( Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 469,3 (M+H). ;Eksempel 56 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlaminofenvl) urea. Forbindelse 57 ;56A N- Metyl- 3- metoksvkarbonvlformanilid ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av 3-karb-oksyformanilid (2,28 g, 13,8 mmol), natriumhydrid (1,05 g av en 80% dispersjon i olje, 34,5 mmol) og jodmetan (2,85 ml, 45 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 60:40, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (2,30 g, 86%).- ;NMR (CDCI3) 8 8,50 (1H, s); 7,90-7,40 (4H, m); 3,95 (3H, s); 3,40 (3H, s). ;56 B N- Metyl- 3- karboksvformanilid ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3 IB ved anvendelse av esteren fra eks. 56A (1,90 g, 9,8 mmol) og LiOH.H20 (840 mg, 20 mmol). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, krystallinsk faststoff etter opparbeiding (985 mg, 56%). ;56C N-(( 3RS- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3-( N- formvl- N- metvlamino') fenvl) urea. ( Skjema 1. trinn am ;Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (980 mg, 2,8 mmol) i toluen (10 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt fra syren i eks. 56B (985 mg, 5,5 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 75:25, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (960 mg, 65%). ;NMR (CDCI3) 8 8,45 (1H, s); 7,65-7,05 (14H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 ;Hz); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,98 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, ;d, J = 17 Hz); 3,20 (3H, s); 1,30 (9H, s). ;56D N-(( 3RM- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlaminofenvl') urea. ;Benzodiazepinet fra eks. 56C (960 mg, 1,8 mmol) ble tatt oppi aceton (15 ml) og ;behandlet med 4N HC1 (9 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, deretter inndampet, opptatt i CH2C12, vasket med 5% KHC03, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH 120:2:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra MeCN/Et20 under dannelse av et hvitt faststoff (400 mg, 45%, >99% rent ved HPLC). ;NMR (CDC13) 5 7,70-7,20 (13H, m); 6,75 (1H, s); 6,65 (1H, d, J = 8 ;Hz); 6,30 (1H, d, J = 8 Hz); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (2H, s); ;2,80 (3H, s); 1,20 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 498,3 (M+H). ;Eksempel 57 ;N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4-benzotiiazepin- 3- ylVN'-( 3- metvlaminofenvl>) urea. Forbindelse 58 ;57A N-(( 3RS)- 1- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3-( N- formyl- N- metvlamino') fenyl') urea. ( Skjema 1. ;trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 27A (340 mg, 0,7 mmol), BBR3 (4,4 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 56B (420 mg, 2,3 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (185 mg, 50%). ;NMR (CDC13) 8 8,25 (1H, d, J = 8 Hz); 8,00 (1H, s); 7,60-6,80 (12H, ;m); 6,40 (1H, d, J = 8 Hz); 5,35 (1H, d, J = 8 Hz); 4,62 (1H, d, ;J = 17 Hz); 4,30 (1H, d, J = 17 Hz); 2,90 (3H, s); 0,90 (9H, s). ;57B N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvlVlH- l, 4- benzodiazepin- N'- 3- vl)- 3- metvlaminofenvl) urea. ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 56D, ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 57A (185 mg, 0,35 mmol), aceton (5 ml) og 4N HC1 (3 ml). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 120:2:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (67 mg, 38°/cv.>95% rent ved HPLC). ;NMR * (CDCI3) 8 8,30 (1H, d, J = 8 Hz); 7,95 (1H, d, J = 8 Hz); 7,60 (1H, t,
J = 7 Hz); 7,35 (1H, t, J = 7 Hz); 7,20-6,85 (8H, m); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz); 6,30 (1H, d, J = 8 Hz); 6,10 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 4,40 (1H, d, J = 17 Hz); 2,60 (3H, s);
0,95 (9H, s).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 499,3 (M+H).
Eksempel 58
N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3-( N- etvl- N- metvlamino) fen<y>l) urea. Forbindelse 59
58A Metvl- 3-( N- etvl- N- metvlamino) benzoat.
Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 56D ved anvendelse av metylesteren fra eks. 56A (2,35 g, 12,2 mmol), aceton (100 ml) og 4N HC1 (60 ml). Det resulterende amin ble opptatt i MeOH:AcOH (99:1, 70 ml) ved 0°C. Acetaldehyd (1,0 ml, 18 mmol) og NaBH3CN (1,13 g, 18 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, deretter inndampet, opptatt i EtOAc, vasket med 5% KHCO3, saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 15:85, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (2,15 g, 91%).
NMR (CDCI3) 8 7,40-7,25 (3H, m); 6,90 (1H, m); 3,90 (3H, s); 3,45 (2H,
quartet, J = 7 Hz); 2,95 (3H, s); 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).
58B 3-( N- Etvl- N- metvlamino) benzosyre.
Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved. anvendelse av esteren fra eks. 58A (2,15 g, 11,1 mmol) og LiOH.H20 (920 mg, 22 mmol). Det rå produkt ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: heksan fr:AcOH, 35:65:2) under dannelse av tittelforbindelsen (1,90 g, 95 %).
58C N-( Y3RV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3-( N- etvl- N- metylaminofenvO urea. ( Skjema 1. trinn ( ID )
Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (245 mg, 0,7 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 58B (250 mg, 1,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril, og gav produktel.som et hvitt faststoff (237 mg, 64%, >99% ved HPLC).
NMR (CDClj) 8 7,70-7,05 (13H, m); 6,58 (1H, d, J = 8 Hz); 6,50 (1H,
d, J = 8 Hz); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,83 (1H, d, J = 17 Hz); 3,40 (2H, quartet, J = 7Hz); 2,95 (3H, s); 1,25 (9H, s); 1,15 (3H,t, J = 7Hz).
M.S. (Fab, ve ion) m/e 526,3 (M+H).
Eksempel 59
N- f( 3RV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- yl')- N'-( 3- dietvlaminofenvl>) urea. Forbindelse 60
59A 3- Etoksvkarbonvl- N- etvlformanilid
Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av 3-karboksyformanilid (5,0 g, 30 mmol), natriumhydrid (2,26 g av en 80% dispersjon i olje, 75 mmol) og jodetan (5,2 ml, 64 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 50:50, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (6,00 g, 27,1 mmol).
NMR (CDCI3) 8 8,50 (1H, s); 8,00-7,50 (4H, m); 4,50 (2H, q, J = 7 Hz);
4,00 (2H, q, J = 7 Hz); 1,50 (3H, t, J = 7 Hz); 1,30 (3H, t, J = 7 Hz).
59B Etyl 3- dietvlaminobenzoat
Dette ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eks. 56B ved anvendelse av etylesteren fra eks. 59A (3,50 g, 15,8 mmol), aceton (130 ml) og 4N HC1 (80 ml). Det resulterende amin ble alkylert ifølge fremgangsmåten i eks. 58A ved anvendelse av acetaldehyd (1,3 ml, 23,3 mmol) og NaBH3CN (1,46 g, 23,3 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 10:90, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,90 g, 54%).
NMR (CDCI3) 8 7,95-7,80 (3H, m); 7,40 (1H, m); 4,90 (2H, q, J = 7Hz);
3,90 (4H, q, J = 7 Hz); 1,95 (3H, t, J = 7 Hz); 1,75 (6H, t, J = 7 Hz).
59C 3- Dietvlaminobenzosvre
Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved anvendelse av esteren fra eks. 59B (1.90 g, 8,6 mmol) og LiOH.H20 (720 mg, 17,2 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: heksan fr:AcOH, 30:70:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,0 g, 60%).
59D N-(( 3R)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dietvlaminofenvl') urea. ( Skjema 1, trinn ( ID )
Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (175 mg, 0,5 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 59C (240 mg, 1,2 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra MeCN, og gav produktet som et hvitt faststoff (147 mg, 55%, >99% rent ved HPLC).
NMR (CDC13) 8 7,70-7,05 (13H,m); 6,60 (lH,d,J = 8 Hz); 6,50 (1H,
d, J = 8 Hz); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,76 (1H, d, J = 17 Hz); 3,45 (4H, q, J = 7 Hz); 1,30 (9H, s); 1,20 (6H, t, J = 7 Hz).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 540,3 (M+H).
Eksempel 60
N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- dimetvlaminometvlfenvl') urea. Forbindelse 61
60A 3- Dimetvlaminometvlbenzonitril
Til en løsning av 3-cyanobenzaldehyd (2,50 g, 19 mmol) i MeOH:AcOH (25 ml, 99:1) ble tilsatt dimetylamin (2,5 ml, 50 mmol) ved 0 °C, etterfulgt av NaBH3CN (1,80 g, 29 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 18 timer, deretter inndampet, opptatt i EtOAc, vasket med 5% HHC03, saltløsningen filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:MeOH, 98:2, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,15 g, 38%).
NMR (CDCLJ 8 7,75-7,60 (4H, m); 3,50 (2H, s); 2,35 (6H, s).
60B Met<y>l 3- dimetylaminometvlbenzoat
En løsning av nitrilen fra eks. 60A, (1,15 g, 7,2 mmol) i 4M HCl/MeOH (200 ml) ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og ved romtemperatur i 18 timer. H20 (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter inndampet og destillert azeotropisk med toluen, opptatt i CHC13, vasket med 5% KHC03, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen (1,20 g, 86%).
NMR (CDC13) 8 8,00-7,50 (4H, m); 4,00 (3H, s); 3,60 (2H, s); 2,30 (6H, s).
_ 60C 3 - Dimetylaminometylbenzosvre.
Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved anvendelse av esteren fra eks. 60B (1,20 g, 6,2 mmol) og LiOH.H20 (540 mg, 13 mmol). Det rå produkt ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHC13: MeOH:AcOH, 25:10:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (750 mg, 68%).
60D N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminometvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( III))
Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert som beskrevet i eks. 1C, og det resulterende amin (192 mg, 0,55 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 60C (250 mg, 1, 4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 20:2:1, v/v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelsen av et hvitt faststoff (50 mg, 17%, )99% rent ved
HPLC).
NMR (CDC13) 6 7,55-6,90 (15H, m); 5,57 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 (1H,
d, J = 17 Hz); 4,70 (1H, d, J = 17 Hz); 3,40 (2H, s); 2,25 (6H, s);
1,15 (9H, s).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 526,3 (M+H).
Eksempel 61
N-(( 3RS)- 2- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3-( N- etvl- N- metvlamino) fenyl) urea. Forbindelse 62
Benzodiazepinet fra eks. 27A ble avbeskyttet som beskrevet i eks. 27B, og det resulterende amin (200 mg, 0,57 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 58B (250 mg, 1,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 90:10, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (125 mg, 42%, >95% rent ved HPLC).
Rf (EtOAc:heksan fr, 90:10) 0,23.
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 527,3 (M+H).
Eksempel 62
N-(( 3RS)- l- tert- 3- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- t>vridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetylaminometvlfenvl) urea. Forbindelse 63
Benzodiazepinet fra eks. 27A ble avbeskyttet som beskrevet i eks. 27B, og det resulterende amin (200 mg, 0,57 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 60C (250 mg, 1,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 18:4:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra EtOAc-heksan fr under dannelse av et hvitt faststoff (76 mg, 25% >99% rent ved HPLC).
NMR (CDC13) 5 8,50 (1H, d, J = 8 Hz); 8,00-7,20 (12H, m); 6,80 (1H,
d, J = 8 Hz); 5,60 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 (1H, d, J = 17 Hz);
4,50 (1, d, J = 17 Hz); 3,40 (2H, s); 2,20 (6H, s); 1,20 (9H, s).
M.S. FAB, + ve ion) m/e 527,3 (M+H).
Eksempel 63
N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- S- vP- N^ B- dietvlaminofenvP urea. Forbindelse 64.
Benzodiazepinet fra eks. 27A ble avbeskyttet som beskrevet i eks. 27B, og det resulterende amin (200 mg, 0,57 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 59C (212 mg, 1,1 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 75:25, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (200 mg, 65%, )99% rent ved HPLC).
NMR CDCI3) 8 8,60 (1H, d, J = 8 Hz); 8,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70-
6,90 (10H, m); 6,40 (2H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H,
d, J = 17 Hz); 4,40 (1H, d, J = 17 Hz); 3,30 (4H, q, J = 7 Hz);
1,20 (9H, s); 1,15 (6H, t, J = 8 Hz).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 541,4 (M+H).
Eksempel 64
N-( Y3RV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminofenvO urea. Forbindelse 65
Dette ble fremstilt fra det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (1,88 g, 5,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 55:45, v/v) og deretter lyofilisert fra dioksan-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,72 g, 62%, >98% rent ved HPLC).
Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40 v/v) 0,21.
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 512,3 (M+H).
[a]D = +97,3 0 (c = 0,776, CHC13)
Eksempel 65
N-(( 3RS)- I - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- metvlfenvl)- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- metvlfenyl) urea. Forbindelse 66
65A ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 - tert- butvlkarbonylmetvl- 2. 3- dihydro- 5-( 4- metvlfenyl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( D)
Dette ble fremstilt fra (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(4-metylfenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (200 mg, 0,53 mmol, fremstilt ved analogi med Bock-benzodiazepinet) ifølge fremgangsmåten i eks. 2B. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr,
35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (252 mg, 96%).
NMR (CDC13) 8 7,53 (3H, m); 7,41-7,13 (9H, m); 6,68 (1H, d, J = 8 Hz);
5,44 (1H, d, J = 8 Hz); 5,18 (2H, s); 5,00 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,42 (3H, s); 1,28 (9H, s).
65B N-(( 3RSV1- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- metvlfenvD-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metylfenyl) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID)
Dette ble fremstilt fra benzodiazepinet i eks. 65A ifølge fremgangsmåten i eks. 14B. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 37:63, v/v) og lyofilisert fra dioksan-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (118 mg, 47%, >98% rent ved HPLC).
Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60 v/v) 0,18.
NMR (CDCI3) 8 9,02-8,92 (3H, m); 8,82-8,20 (11H, m); 7,10 (1H, d, J
= 5 Hz); 6,32 (1H, d, J = 8 Hz); 6,17 (1H, d, J = 8 Hz); 3,82 (3H, s);
3,72 (3H, s); 2,66 (9H, s).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 497,3 (M+H).
Eksempel 66
N-(( 3R)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- aminofenvl) urea. Forbindelse 67 66A N-(( 3R)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- nitrofenvl') urea. (" Skjema 1. trinn ( ID)
Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 ble behandlet med m-nitrofenylisocyanat som beskrevet i eks. 45 under dannelse av en fargeløs olje (490 mg, 94%).
Data identisk med eks. 45.
66B N-(( 3RVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- aminofenvl) urea.
Benzodiazepinet fra eks. 66A (245 mg, 0,468 mmol) ble tatt opp i en 1 M ammoniumklorid (8 ml) og behandlet med sinkstøv (620 mg), og blandingen kraftig omrørt ettersom etanol (8 ml) ble langsomt tilsatt til blandingen. Etter en halvtime ble blandingen filtrert og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 80:20, v/v) og lyofilisert fra MeCN-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (115 mg, 67%, >98% rent ved HPLC).
Rf (EtOAc = 0,64).
'H NMR (CDC13) 8 7,8-7,0 (11H, m); 6,9 (1H, t, J = 8,5 Hz); 6,75 (m,
2H); 6,35 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,7 (1H, d, J = 8,5 Hz); 4,95 (2H,
s); 3,75 (2H,br.s.); 1,21 (9H, s).
[a]D= +25 0 (c = 0,993, MeOH).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 484,3 (M+H).
Eksempel 67
N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 74
67A (( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3-dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D)
Dette ble fremstilt fra (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-7-klor-2, 3-dihydro-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-2-on (640 mg, 1,46 mmol, fremstilt i analogi med Bock-benzodiazepinet), natriumhydrid (62 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,04 mmol) og 1-brompinakolon (537 mg, 3 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. IB. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (700 mg, 93%).
NMR (CDCI3) 6 7,70-7,30 (13H, m); 6,8 (1H, d, J = 8 Hz); 5,60 (1H,
d, J = 8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 17 Hz); 4,80 (1H, d,
J= 17 Hz); 1,35 (9H, s).
67B N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1.
4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenyl) urea. ( Skjema 1, trinn ( II))
Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 67A (270 mg, 0,52 mmol), BBr3 (3,4 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og m-tolylisocyanat (90 ul, 0,66). Produktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble frysetørket fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (83 mg, 31%, >99% ved HPLC).
NMR (CDCI3) 8 7,70-6,95 (14H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (2H,
s); 2,40 (3H, s); 1,25 (9H, s).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 517,2 (M+H).
Eksempel 68
N-(( 3RS)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminofenvl) urea. Forbindelse 75
Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 67A (430 mg, 0,83 mmol), BBr3 (5,0 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og isocyanatet fremstilt ved anvendelse av 3-dimetylaminobenzosyre (400 mg, 2,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (100 mg, 22%, >98% rent ved HPLC).
NMR (CDCI3) 8 7,60-6,90 (12H, m); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz); 6,40
(1H, d, J = 8 Hz); 5,60 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (2H, s); 2,90
(6H, s); 2,10 (3H, s); 1,15 (9H, s).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 546,3 (M+H).
Eksempel 69
N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl)- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- klorfenvl)-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 76
Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 54A (170 mg, 0,31 mmol) BBr3 (2 ml, 1,0 M-løsning i
CH2C12) og m-tolylisocyanat (60 ul, 0,4 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (39 mg, 51%, >99% rent ved HPLC).
Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,25.
M.S. (FAB, + ve ion) m/e 551,2 (M+H).
Eksempel 70
N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvn- 2. 3- dihvdro- 8- metvl- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenyl) urea. Forbindelse 77
70A ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- tert- l - butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 8-metvl- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( I))
Dette ble fremstilt fra (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-8-metyl-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-2-on (240 mg, 0,64 mmol, fremstilt i analogi med Bock-benzodiazepinet) ifølge fremgangsmåten i eks. 2B. Produktet ble renset ved flashikromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (289 mg, 91%).
Rf (EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) 0,17.
NMR (CDC13) 5 7,67 (2H, m); 7,4 (9H, m); 7,25 (1H, d, J = 8 Hz);
6,96 (1H, s); 6,70 (1H, d, J = 9 Hz); 5,47 (1H, d, J = 9 Hz); 5,19 (2H, s); 4,98 (1H, d, J = 18 Hz); 4,70 (1H, d, J = 18 Hz); 2,46 (3H, s); 1,30 (9H, s).
70B N-(( 3RS)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 8- metvl- 2- okso- 5- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1. trinn ( ID )
Dette ble fremstilt fra benzodiazepinet fra eks. 70A (289 mg, 0,58 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 14B. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 37:63, v/v) og lyofilisert fra dioksan-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (106 mg, 37%, )98 rent ved HPLC).
Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) 0,18.
NMR (CDCI3) 5 7,67 (2H, m); 7,46 (2H, m); 7,26-6,79 (9H, m); 5,68
(1H, d, J = 7 Hz); 4,93 (1H, d, J = 11 Hz); 4,75 (1H, d, J = 11
Hz); 2,45 (3H, s); 2,33 (3H, s); 1,27 (9H, s).
M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 497,2 (M+H).
Forbindelsene 53, 68-73, 78 og 79 kan oppnås ved fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i eksemplene ovenfor.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er potente og selektive antagonister på CCK-B-reseptoren, og inhiberer magesyresekresjon stimulert av pentagastrin. Fremgangsmåtene for måling av disse aktiviteter er beskrevet nedenfor:
Måling av bindingsaffinitet for CCK- B- reseptorer
Ca. 100 SD-rotter ble dekapitert uten anestesi, og hele hjernen ble umiddelbart skåret ut fra hver av rottene og homogenisert i et 10 ganger så stort volum av 0,32 M vandig løsning av sukrose ved anvendelse av en teflonbelagt homogenisator, det således oppnådde homogenat ble sentrifugert i 10 min ved 900 g ved bruk av en kjølesentrifuge, og supernatanten ble videre sentrifugert i 15 min ved 11 500 g. Det således oppnådde bunnfall ble dispergert i 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,4) inneholdende 0,08% Triton x-100, denne suspensjon fikk stå i 30 min og ble igjen sentrifugert i 15 min ved 11 500 g, det således oppnådde bunnfall ble vasket 2 ganger med 5 mM Tris-HCl buffer og 2 ganger med 50 mM Tris-HCl buffer i denne rekkefølge med sentrifugalseparasjon, det vaskede bunnfall ble slammet opp i 50 mM Tris-HCl buffer og den således oppnådde suspensjon ble lagret ved -80 °C inntil det var behov for membranpreparatet.
Membranpreparatene ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med 10 mM HEPES buffer (inneholdene 130 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA og 0,25 mg/ml basitracin; pH 6,5) og inkubert ved 25 °C i 120 min i nærvær av [<125>J] BH-CCK-8 og testforbindelsen, deretter separert ved sugefiltrering. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 uM CCK-8. Mengden av merket ligand bundet til reseptoren ble målt ved anvendelse av y-teller; IC50 verdi ble bestemt, og var den konsentrasjon av testforbindelse som var nødvendig for å inhibere spesifikk binding med 50%.
Måling av bindingsaffinitet for CCK- A- reseptorer
Pankreas fra en SD-rotte ble homogenisert i et 20 ganger så stort volum av 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,7) ved anvendelse av en homogenisator av Polytrontypen, homogenatet ble 2 ganger sentrifugert i 10 min ved 50 000 g ved anvendelse av en ultrasentrifuge, det således oppnådde bunnfall ble suspendert i et 40 ganger så stort volum av 50 mM Tris-HCl buffer (inneholdene 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml basitracin og 5 mM DTT; pH 7,7), og suspensjonen ble lagret ved -80 °C inntil det var behov for membranpreparatene.
Membranpreparatene ble deretter oppvarmet til romtemperatur, fortynnet 1:10 med bufferen jpg inkubert ved 37 °C i 30 min i nærvær av [<3>H] L-364,718 og testforbindelsen, deretter separert ved sugefiltrering. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 uM L-364,718. Mengden av merket ligand bundet til reseptoren ble målt ved anvendelse av en væskescintillasjonsteller; ICS0 verdier ble bestemt, og var den konsentrasjon av testforbindelse som var nødvendig for å inhibere spesifikk binding med 50%.
En høy affinitet for CCK-A-reseptoren i en gastrin/CCK-B-antagonist blir antatt å være uønsket, ettersom den kan føre til sidevirkninger som f.eks. cholestase og dannelse av gallesten under terapi. Det blir derfor foretrukket at det terapautiske middel skal være selektivt for CCK-B-reseptoren. Denne selektivitet blir uttrykt ved forholdet ICJ0 (CCK-A)/ICJ0 (CCK-B); jo høyere verdien av dette forhold jo bedre er selektiviteten.
Tabellen nedenfor sammenfatter CCK-B og CCK-A bindingsdata for eksempler av foretrukne forbindelser, samt A/B forholdet. Mange forbindelser viser en markert økning i CCK-B-reseptorbindingsaffiniteten sammenlignet med forbindelsen i eks. 281 i U.S. patent nr. 4,820,434 (også kjent som L-365-260). Flere forbindelser viser også mye høyere selektivitet for CCK-B-reseptoren sammenlignet med CCK-A-reseptoren enn den som er rapportert for forbindelsen fra eks. 281 i U.S. patent nr. 4,820,834.
Måling av inhibering av pentagastrinstimulert maeesyresekresion hos rotte
En kanyle ble insatt i trakea hos en rotte anestetisert med uretan (intraperitonialt administrert, 1,25 g/kg), det ble gjort et snitt i dens bukvegg for å eksponere deler av magesekken og tolvfingertarmen, og en polyetylenkanyle ble insatt i den fremre del av magen etter ligering av kardia. Tolvfingertarmen ble deretter gitt et lite snitt, en polyetylenkanyle ble innført fra den innsnittede del møt magesekken, og pylorus ble ligert for å feste kanylen.
Fysiologisk saltløsning (med pH justert til 7,0) ble perfundert fra den fremre del av magesekken mot pylorus med en hastighet på 3 ml/min, og magesyresekresjonen ble målt ved kontinuerlig titrering av perfusatet ved anvendelse av en pH-stat (AUT-201, produkt fra Toa Electronics, Ltd.). Den kontinuerlige titrering ble utført ved anvendelse av 25 mM NaOH-løsning inntil pH nådde 7,0, og resultatet ble uttrykt som den mengde magesyre som ble sekretert i løpet av 10 min (uEq/10 min). Pentagastrin ble intravenøst administrert med en hastighet på 15 jig/kg/t.
Sekresjonen av magesyre økte ved administrering av pentagastrin, og nådde det maksimale nivå etter 60 min og holdt deretter dette nivå stabilt. Et testmedikament ble deretter administrert intravenøst, og sekresjonen av magesyre ble målt; EDJ0 verdier ble bestemt, og var den mengde av medikamentet som var nødven-dig for å redusere mengden av sekretert magesyre ned til 50% av det maksimale nivå.
Representative ED50 verdier er vist nedenfor.
ED5 0 ( umol/ kg)
Måling av inhibering av pentagastrinstimulert magesyresekresion hos hund
Det ble utført analyser ved anvendelse av beagle hannhunder (7-12 kg) 2 mnd. etter kirurgisk fremstilling av Heidenhainposer ifølge den konvensjonelle fremgangsmåte. Hver hund ble anvendt bare en gang pr. uke.
Dyrene ble nektet foring med fri adgang til vann i 18 timer før eksperimentet. Magesaften ble oppsamlet fra magekanylen ved gravitetsdrenering hvert 15 min, og syreutbytte ble bestemt ved automatisk titrering med 0,05 N NaOH til pH 7,0 (Comtite-7, Hiranuma, Tokyo, Japan). Medikamenter ble administrert oralt 3 timer etter starten av pentagastrininfusjonen (8 ug/kg/t). Virkningen av hvert medikament ble beregnet som den prosentvise inhibering av stimulert syrefrem-stilling. Tabellen nedenfor viser den maksimale inhibering observert for representative eksempler. Hvert resultat er et gjennomsnitt av 3-5 dyr.
Eksperimentene beskrevet ovenfor viser at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er potente, selektive gastrin-/CCK-B-antagonister, og inhiberer stimuleringen av magesyreavgivelse p.g.a. pentagastrin. De er derfor anvendelige ved behandling av sykdomstilstander hvori gastrin eller CCK-B-reseptor er implikert som en medierende faktor. Slike sykdomstilstander ville omfatte forstyrrelser av mage-/tarmsystemet f.eks. magesår og sår på tolvfingertarmen, gastritt, reflux esofagitt, Zollinger-Ellison syndrom, gastrinsensitiv pankreas, og gastrinsensitive tumorer. Forstyrrelser av sentralnervesystemet som f.eks. angst og psykoser ville også kunne underkastes behandling med forbindelsene ifølge denne oppfinnelse. Forbindelsene kan også anvendes til kontroll av appetitt og smerte.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og salter derav kan administreres oralt (inkludert sublingual administrasjon), eller parenteralt iform av tabletter, pulver, kapsler, piller, væsker, injeksjoner, stikkpiller, salver og klebeplastre.
Bæreren og eksipienten for farmasøytisk fremstilling kan være et faststoff eller en væske, enjkke-toksisk medisinsk substans som f.eks. laktose, magnesiumstearat, stivelse, kalk, gelatin, agar, pektin, gummi arabikum, olivenolje, sesamolje, kakaosmør, etylenglykol og andre vanlig anvendte materialer.
Eksempler på formuleringer som anvender forbindelsene ifølge denne forbindelse er beskrevet nedenfor.
Eksempler på tablettfremstillin<g>
Fremstilling av 20 mg- tabletter
Forbindelsen fra eks. 4 (100 g), laktose (367 g) og maisstivelse (90 g) ble homogent blandet sammen ved anvendelse av en "flow granulating coater"
(produkt fra Ohgawara Seisakusho), en 10% vandig løsning av hydroksypropylcellulose (200 g) ble sprøytet inn i blandingen, og granuleringen ble så foretatt. Etter tørking ble granulene siktet gjennom fin 20-mesh sikt, 20 g av karboksymetylcellulose Ca og 3 g av magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble behandlet i en roterende tablettmaskin utstyrt med et stempel på 7 mm x 8,4 R (produkt fra Hata Tekkosho), som således fremstilte tabletter som veide 120 mg hver.
Fremstilling av 40 mg- tabletter
Forbindelsen fra eks. 4 (140 g), laktose (280 g) og maissti velse (70 g) ble homogent blandet sammen ved anvendelse av en "flow granulating coater"
cellulose (175 g) ble sprøytet inn i blandingen, og granuleringen ble deretter gjennomført. Etter tørking ble granulene siktet gjennom en 20-mesh sikt, 14,7 g av karboksymetylcellulose Ca og 2,8 g magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble behandlet i en roterende tablettmaskin utstyrt med et stempel på 7,5 mm x 9R (produkt fra Hata Tekkosho), som således fremstilte tabletter som veide 150 mg hver.
Den kliniske dosering av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse vil bestemmes av legen som tar hensyn til den nøyaktige sykdom, og legemets vekt, alder, kjønn, medisinsk historie og andre faktorer for den pasient som skal behandles. Vanligvis vil doseringen ved oral administrering være mellom 1 og 1 000 mg pr. dag i enten en enkelt dose eller oppdelt i flere mindre doser.
Claims (14)
1. Benzodiazepinderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav
karakterisert ved:
hvori: (a) R1 er -CH2CHOH (CH2)aR<4> eller en ketongruppe -CH2CO(CH2)a R<5> hvor a er 0 eller 1 og R4 og R<5> er valgt fra C^g alkyl- og cykloalkyl, Cx. 4 alkyl-C3.8 cykloalkyl-, og adamantylgrupper, en heterocyklisk gruppe tetrahydropyrrol som eventuelt er substituert på N-atomet med CO-Cj_4 alkyl. (b) R2 er usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen,
OH, OCH3, NH2, NMe2, N02, C,.6 alkyl, (CH2)c-COOH, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO hvor c er 0-2, CONH2, N(R<7>R<8>) hvor R7 og R<8 >uavhengig er H eller Cj_4 alkyl, eller R er pyridinyl eventuelt monosubstituert med C,.6 alkyl.
R3 er usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller Cj.6 alkyl eller R3 er pyridinyl. (c) W er uavhengig valgt fra halogen- og hydrogenatomer og Cj_6 alkylgrupper, X er hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at R4 er alkyl (C4-C6 linear eller forgrenet).
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,
karakterisert ved at R er pyridyl eller usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med Me, NH2, NMe2, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2;
og/eller R3 er pyridyl eller usubstityert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller Cx- C6 alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3,
karakterisert ved at R2 er usubstituert pyridyl eller usubstiuert fenyl, eller fenyl som er monosubstituert med Me, NH2, NMe2, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2; og R er pyridyl, eller usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller CrC6 alkyl.
5. Forbindsle ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at
R<1> er -CH2CO(CH2)aR<5>.
R2 er usubstituert fenyl; fenyl som har en metasubstituent valgt fra NH2, NMe2, NHMe, NMeEt og NEt2 og
R3 er fenyl eller pyridyl, og
R<5> er som definert i krav 1.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -4, karakterisert ved at R1 er -CH2CHOH (CH2)aR4 og R2 og R3 er som definert i krav 5, og R4 er som definert i krav 1.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjon i.3-stillingen i benzodiazepinringen er R (som vist i IV)
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at W og X er H.
9. Minst en forbindelse valgt fra følgende forbindelser ifølge krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den er; 1. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 2. N-((3RS)-l-Dietylmetylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 3. N-((3RS)-l-Cyklobutylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 4. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l,'4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea;; 5. N-((3RS)-l-Cykloheksylkarbonylmethyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 6. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 7. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-klorofenyl) urea:; 8. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl-N'-(3-metylfenyl) urea; 9. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(3-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-3-metylfenyl) urea; 10. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 11. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 12. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 13. N-((3S)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 14.. N-((3RS)-2, 3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2R)-2-pyrolidyl-karbonylmetyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 15. N-((3RS)-2, 3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2S)-2-pyrolidyl-karbonylmety 1)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3 -metylfeny 1) urea; 16. N-((3RS)-1 -((2R)- 1 -Acety 1-2-pyrolidylkarbonylmety 1)2, 3-dihy dro-2-okso-5-feny 1-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 17. N-((3RS)-l-((2S)-l-Acetyl-2-pyrolidylkarbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 18. N-((3RS)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; .19. N-((3RS)-l-((2SR)-2-Cyklopenyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 20. N-((3R)-1 -((2R)-2-Cyklopenty 1-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihy dro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 21. N-((3R)-l-((2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl-)-N'-(-metylfeny 1) urea; 22. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea; 23. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea; 24. N-((3RS)-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksymetylfenyl) urea; 25. N-((3RS)-1-(1-Adamantyl) karbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 26. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-pyridyl) urea; 27. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(6-metyl-2-pyridyl) urea; 28. N-((3RS)-l-(3-Cykloheksyl-3-metyl-2-oksobutyl)-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea;
i 29. N-((3RS)-l-Cykloheksylmetylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 30. N-((3RS)-l-Cyklopentylmetylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; • 31. N-((3RS)-l-((l-Metylcykloheksyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 32. N-((3RS)-l-((l-Metylcyklopentyl) karbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 33. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl-lH-1, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 34. N-((3RS)-l-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 35. N-((3R)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-feny 1 -1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfeny 1) urea; 36. N-((3R)-l-((2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-feny 1 -1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 37. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksamidofenyl) urea; 38. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 39. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 40. N-((3RS)-l-tertButylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea;
i 41. N-((3RS)-1 -tert-Amylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 42. N-((3RS)-l-tert-Amylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 43. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 44. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 45. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 46. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 47. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea; 48. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea; 49. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea; 50. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea; 51. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-formylaminofenyl) urea; 52. N-((3R)-l-((2R)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl) 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea;
i 53. N-((3R)-l-((2S)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 54. N-((3RS)-l-(l-Metylcyklopropyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 55. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-2-klor-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 56. N-((3RS)-l-Isopropylkarbonylmetyh-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 57. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 58. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridy 1)-1H-1, 4-benzodiazepin-3 -yl)-N'-(3-metylaminofeny 1) urea; 59. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea; 60. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea; 61. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfenyl) urea; 62. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea; 63. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfeny 1) urea; 64. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 65. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 66. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-metylfenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 67. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 68. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 69. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 70. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 71. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridy 1)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofeny 1) urea; 72. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 73. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 74: N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 75. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 76. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-klorofenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-mety lfeny I) urea; 77. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-8-metyl-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 78. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-d.ihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N<*->(3-(N-etyl-N-metylaminofenyl) urea;'79. N-((3RS)-l-tert-Butylkaronylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea.
10. Medisinsk blanding, karakterisert ved at den inneholder som en aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav.
11. Medisinsk blanding ifølge krav 10, karakterisert ved at den virker som en gastrin- eller CCK-B-reseptorantagonist.
12. Medisinsk blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at den er et medikament for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt av en fysiologisk funksjon kontrollert av gastrin, som f.eks. magesår og sår på tolvfingertarmen, gastritt, reflux esofagitt, magekreft og kolonkreft, og Zollinger-Ellison syndrom..
13. Medisinsk blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at den er et medikament for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt av en fysiologisk funksjon kontrollert av den sentrale CCK-B-reseptor (f.eks. for reduksjon av angst eller for appetittregulering).
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9 for fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av sykdom forårsaket ved svikt i en fysiologisk funksjon kontrollert av en gastrin- eller en sentral CCK-B-reseptor.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9204221A GB2264492B (en) | 1992-02-27 | 1992-02-27 | Benzodiazepine derivatives |
GB929212740A GB9212740D0 (en) | 1992-02-27 | 1992-06-16 | Benzodiazephine derivatives |
PCT/GB1993/000404 WO1993016999A1 (en) | 1992-02-27 | 1993-02-26 | Benzodiazepin derivatives useful as cck-receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO943133L NO943133L (no) | 1994-08-24 |
NO943133D0 NO943133D0 (no) | 1994-08-24 |
NO311215B1 true NO311215B1 (no) | 2001-10-29 |
Family
ID=26300386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19943133A NO311215B1 (no) | 1992-02-27 | 1994-08-24 | Benzodiazepinderivater egnet til bruk som CCK- reseptorantagonister |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5688943A (no) |
EP (1) | EP0628033B1 (no) |
JP (1) | JP2571344B2 (no) |
CN (1) | CN1051079C (no) |
AT (1) | ATE245632T1 (no) |
AU (1) | AU672390B2 (no) |
CA (1) | CA2129990C (no) |
DE (1) | DE69333108T2 (no) |
DK (1) | DK0628033T3 (no) |
ES (1) | ES2203616T3 (no) |
FI (1) | FI121234B (no) |
HU (1) | HU224012B1 (no) |
IL (1) | IL104853A (no) |
NO (1) | NO311215B1 (no) |
PT (1) | PT628033E (no) |
RU (1) | RU2139282C1 (no) |
TW (1) | TW438783B (no) |
WO (1) | WO1993016999A1 (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0609306A1 (en) * | 1991-10-24 | 1994-08-10 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors |
GB2282594A (en) * | 1993-08-25 | 1995-04-12 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Benzodiazepine derivatives |
GB2282595A (en) * | 1993-08-25 | 1995-04-12 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Benzodiazepine derivatives |
US5556969A (en) * | 1994-12-07 | 1996-09-17 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
AUPO284396A0 (en) * | 1996-10-08 | 1996-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
US6100254A (en) * | 1997-10-10 | 2000-08-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of protein tyrosine kinases |
JPWO2002092096A1 (ja) * | 2001-05-11 | 2004-08-26 | 山之内製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
US7524837B2 (en) | 2003-05-12 | 2009-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzotriazapinone salts and methods for using same |
JP5197361B2 (ja) * | 2005-06-06 | 2013-05-15 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ | 睡眠障害を処置するための組成物および方法 |
CN101669557B (zh) * | 2009-08-20 | 2012-07-25 | 杭州六易科技有限公司 | 一种清热解毒凉茶的制作方法 |
KR101435729B1 (ko) * | 2009-09-28 | 2014-09-01 | 닛뽕소다 가부시키가이샤 | 함질소 헤테로 고리 화합물 및 그의 염, 그리고 농원예용 살균제 |
CN106163527A (zh) | 2013-11-22 | 2016-11-23 | Cl生物科技有限责任公司 | 用于治疗和预防骨质疏松症的胃泌素拮抗剂 |
GB201414116D0 (en) | 2014-08-08 | 2014-09-24 | Trio Medicines Ltd | Benzodiazepine derivatives |
GB201513979D0 (en) | 2015-08-07 | 2015-09-23 | Trio Medicines Ltd | Synthesis of benzodiazepine derivatives |
WO2018049129A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | On Target Laboratories, LLC | Cholecystokinin 2 receptor targeted nir imaging and use thereof |
US10881667B2 (en) * | 2018-10-30 | 2021-01-05 | City University Of Hong Kong | Method and composition for treating epilepsy |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
CA2026856A1 (en) * | 1989-10-05 | 1991-04-06 | Mark G. Bock | 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin |
CA2032226A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Mark G. Bock | Benzodiazepine analogs |
IE904560A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Merck & Co Inc | New benzodiazepine analogs |
IL96613A0 (en) * | 1989-12-18 | 1991-09-16 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs |
US4994258A (en) * | 1990-03-05 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging |
US5206234A (en) * | 1990-10-22 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Benzolactam analogs as antagonists of cck |
US5218115A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
US5218114A (en) * | 1991-04-10 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Cholecystokinin antagonists |
-
1993
- 1993-02-25 IL IL104853A patent/IL104853A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 DE DE69333108T patent/DE69333108T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-26 CA CA002129990A patent/CA2129990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 PT PT93905480T patent/PT628033E/pt unknown
- 1993-02-26 DK DK93905480T patent/DK0628033T3/da active
- 1993-02-26 RU RU94038255A patent/RU2139282C1/ru active
- 1993-02-26 ES ES93905480T patent/ES2203616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 HU HU9402212A patent/HU224012B1/hu active IP Right Grant
- 1993-02-26 AU AU36391/93A patent/AU672390B2/en not_active Expired
- 1993-02-26 EP EP93905480A patent/EP0628033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 JP JP5506433A patent/JP2571344B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 AT AT93905480T patent/ATE245632T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-26 WO PCT/GB1993/000404 patent/WO1993016999A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-26 US US08/284,462 patent/US5688943A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-27 CN CN93101848A patent/CN1051079C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-24 TW TW082102213A patent/TW438783B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-24 NO NO19943133A patent/NO311215B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-26 FI FI943941A patent/FI121234B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-06 US US08/867,422 patent/US5962451A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU672390B2 (en) | 1996-10-03 |
DE69333108T2 (de) | 2004-04-15 |
DK0628033T3 (da) | 2003-11-10 |
JP2571344B2 (ja) | 1997-01-16 |
CN1051079C (zh) | 2000-04-05 |
TW438783B (en) | 2001-06-07 |
HUT67963A (en) | 1995-05-29 |
RU2139282C1 (ru) | 1999-10-10 |
FI943941A0 (fi) | 1994-08-26 |
DE69333108D1 (de) | 2003-08-28 |
IL104853A0 (en) | 1993-06-10 |
AU3639193A (en) | 1993-09-13 |
NO943133L (no) | 1994-08-24 |
ATE245632T1 (de) | 2003-08-15 |
NO943133D0 (no) | 1994-08-24 |
JPH07505121A (ja) | 1995-06-08 |
US5688943A (en) | 1997-11-18 |
FI943941A (fi) | 1994-10-26 |
HU224012B1 (hu) | 2005-04-28 |
CN1075717A (zh) | 1993-09-01 |
US5962451A (en) | 1999-10-05 |
HU9402212D0 (en) | 1994-09-28 |
IL104853A (en) | 1997-11-20 |
ES2203616T3 (es) | 2004-04-16 |
WO1993016999A1 (en) | 1993-09-02 |
EP0628033A1 (en) | 1994-12-14 |
CA2129990A1 (en) | 1993-09-02 |
PT628033E (pt) | 2003-12-31 |
RU94038255A (ru) | 1996-07-10 |
CA2129990C (en) | 2006-01-10 |
FI121234B (fi) | 2010-08-31 |
EP0628033B1 (en) | 2003-07-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3999819B2 (ja) | 1,5―ベンゾジアセピン誘導体 | |
NO311215B1 (no) | Benzodiazepinderivater egnet til bruk som CCK- reseptorantagonister | |
US5681833A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
CA2541470C (en) | Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors | |
EP1313426A2 (en) | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a-beta protein production | |
JPH05178843A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体、それらを含有した組成物及びそれらの治療に関する用途 | |
EP0715624B1 (en) | Process for the preparation of benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine | |
US5521175A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
WO1994000438A1 (en) | Novel benzodiazepine derivative | |
LV12314B (en) | HOLECISTOKININ ANTAGONISTS | |
ES2364637T3 (es) | Derivados de benzodiazepina útiles como antagonistas de receptores cck. | |
WO1995006041A1 (en) | 3-phenylureido-1,4-benzodiazepines useful as selective cck-b antagonists | |
JP2726158B2 (ja) | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |