NO311215B1

NO311215B1 - Benzodiazepinderivater egnet til bruk som CCK- reseptorantagonister

Info

Publication number: NO311215B1
Application number: NO19943133A
Authority: NO
Inventors: Hamish Ryder; David Alan Kendrick; Masato Satoh; Keiji Miyata; Graeme Semple; Michael Szelke; Mitsuaki Ohta; Akito Nishida
Original assignee: Ferring Res Ltd
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1994-08-24
Publication date: 2001-10-29
Also published as: IL104853A; US5688943A; FI943941A; DE69333108T2; FI121234B; FI943941A0; HU224012B1; AU3639193A; DE69333108D1; EP0628033A1; TW438783B; AU672390B2; RU2139282C1; ES2203616T3; NO943133L; PT628033E; HUT67963A; HU9402212D0; RU94038255A; CN1075717A

Description

Denne oppfinnelsen vedrører benzodiazepinderivater som er anvendelige som medikamenter som utviser antagonisme mot gastrin- og/eller CCK-B-reseptoren,

og medisink blanding som inneholder benzodiazepin-derivatene og anvendelse av disse.

Det er beskrevet mange benzodiazepinderivater i løpet av utviklingen av psyko-tropiske medikamenter som virker som agonister på "benzodiazepinreseptoren" i sentralnervesystemet. Nylig er det beskrevet benzodiazepinderivater som virker som antagonister på CCK-A- (cholecystokinin-A) og CCK-B-reseptorene. Det ble videre rapportert at disse forbindelser som var selektive antagonister for CCK-B-reseptoren, var i stand til å redusere sekresjonen av magesyre i respons på administrasjonen av pentagastrin (V. J. Lotti & R. S. L. Chang, Eur. J. Pharmsvol. 162,273-280, 1989). Eksempler på benzodiazepinderivater som virker som antagonister på CCK-B-reseptoren er beskrevet i eksempel U.S. patent nr. 4,820,834.

Det er en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe benzodiazepinderivater med bedre farmakologiske egenskaper. Denne hensikt er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Forbindelsene ifølge den foreliggende beskrivelsen er nye. De atskiller seg fra forbindelsene beskrevet i U.S. patent nr. 4,820,834, særlig ved karakteren av substituenten i stilling 1 i benzodiazepinkjernen. Den foreliggende oppfinnelsen omfatter forbindelser med bedre farmakologiske egenskaper enn dem beskrevet i U.S. patent nr. 4,820,834; foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen har en høyere affinitet for CCK-B-reseptoren og/eller diskriminerer mere selektivt mellom CCK-B- og CCK-A-reseptorene enn de tidligere beskrevne forbindelser.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer et benzodiazepinderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

hvori

(a) R1 er -CH2CHOH (CH2)aR<4> eller en ketongruppe -CH2CO(CH2)a R<5> hvor a er 0 eller 1 og R<4> og R<5> er valgt fra C,.8 alkyl- og cykloalkyl, CM alkyl-C3.8 cykloalkyl-, og adamantylgrupper, en heterocyklisk gruppe tetrahydropyrrol som eventuelt er substituert på N-atomet med CO-CM alkyl. (b) R<2> er usubstituert fenyl eller fenyl som er mono substituert med halogen, OH, OCH3, NH2, NMe2, N02, CU6 alkyl, (CH2)c-COOH, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO hvor c er 0-2, CONH2, N(R7R8) hvor R7 og R<8 >uavhengig er H eller CM alkyl, eller R2 er pyridinyl eventuelt monosubstituert med C,.6 alkyl.

R er usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller

C].6 alkyl eller R3 er pyridinyl.

(c) W er uavhengig valgt fra halogen- og hydrogenatomer og C,.6 alkylgrupper, X er hydrogen.

Heri kan "halogen" f.eks. være fluor, klor, brom eller jod. Minst en av R2 eller R<3 >er usubstituert, monosubstituert eller disubstituert fenyl eller usubstituert, monosubstituert eller disubstituert 2-, 3- eller 4-pyridyl. Fortrinnsvis en (mest fortrinnsvis alle) av W og X er et hydrogenatom.

Fortrinnsvis vil R4 være alkyl (f.eks. C4-C7, linear eller forgrenet);

Eksempler på alkyl- og cykloalkylgrupper omfatter tert-butyl, cyklopentyl og cykloheksanmety 1.

Eksempler på mettede heterocykliskegrupper omfatter pyrolidyl og tetrahydro-pyranyl. Ekempler på substituenter på heteroatomet omfatter enkle alkyl- og acylgrupper (f.eks. opptil 3, 4, 5 eller 6 karbonatomer, som f.eks. formyl, acetyl osv.).

Eksempler på substituenter på de aromatiske rester (R<2>, R<3>) omfatter halogenatom (f.eks. fluor, klor osv.); hydroksyamino, nitro, karboksylsyre og cyanogrupper; og alkyl-, alkoksy-, alkylamino-, og dialkylaminogrupper hvori alkylkomponentene fortrinnsvis har opptil 6 (f.eks. opptil 3) karbonatomer (metyl, etyl osv.); for substituert R<2> foretrekkes metasubstitusjon.

Mest fortrinnsvis skal R<2> være usubstituert fenyl; fenyl med en metasubstituent valgt fra-F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, N02, Me, (CH2)C C02H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO og (CH2)C S03H hvor c er 0-2; eller 2-, 3- eller 4-pyridyl eventuelt med en substituent valgt fra F, Cl, CH3 og C02H.

Mest fortrinnsvis skal R<3> være fenyl eller 2-, 3- eller 4-pyridyl.

W og X er fortrinnsvis begge H, men når en av dem er alkyl eller alkoksy har den fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har alle minst et stereogent senter, og kan således eksistere som optiske isomerer. Det skal forstås at disse isomerer, enten separat eller som blandinger, er innbefattet innenfor rammen av denne oppfinnelsen. I tillegg kan forbindelsen ifølge denne oppfinnelsen danne salter med uorganiske eller organiske syrer, eller i noen tilfeller baser. Eksempler på slike salter ville omfatte klorider, sulfater og acetater, eller natrium- og kaliumsalter. Disse salter skal også forstås å være innbefattet innenfor rammen av denne oppfinnelsen. I foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen skal den absolutte konfigurasjon i 3-stillingen i benzodiazepinringen være R (som vist i IV).

Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen virker som CCK-B- og gastrinreseptor-antagonister. De kan anvendes som medikamenter for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt i en fysiologisk funksjon kontrollert av gastrin, som f.eks. magesår og sår på tolvfingertarmen, magekatarr, reflux esofagitt, mage- og tarmkreft, og Zollinger-Ellison syndrom; det er mulig det ikke er syrevirkninger som skriver seg fra CCK-A-reseptorinteraksjon. De kan anvendes som medikamenter for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt av fysiologiske funksjoner kontrollert av den sentrale CCK-B-reseptor (f.eks. for reduksjon av angst eller for appetittregulering).

Blant foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen er de som er oppført nedenfor og salter derav. Noen av forbindelsene er vist som eksempler i det følgende som angitt mot de enkelte, aktuelle forbindelser. 1. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 2); 2. N-((3RS)-l-Dietylmetylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 3); 3. N-((3RS)-1 -Cyklobutylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2--okso-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 1); 4. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 4); 5. N-((3RS)-l-Cykloheksylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 7); 6. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 5); 7. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-klorofenyl) urea (Eksempel 6); 8. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-1H -1, 4-benzodiazepin-3-yl-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 14); 9. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(3-pyridyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-3-metylfenyl) urea (Eksempel 21); 10. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-pyridyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 15); 11. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 16); 12. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 17); 13. N-((3S)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 18); 14. N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2R)-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 10); 15. N-((3RS)-2,3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2S)-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)-1H-1, 4Tbenzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 8); 16. N-((3RS)-1 -((sR)-l -Acetyl-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 11); 17. N-((3RS)-1 -((2S)-1 -Acetyl-2-pyrrolidylkarbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 9); 18. N-((3RS)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 12); 19. N-((3RS)-l-((2SR)-2-Cyklopenyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 13); 20. N-((3R)-l-((2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 19); 21. N-((3R)-l-((2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl-)-N'-(-metylfenyl) urea (Eksempel 20); 22. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea (Eksempel 49); 23. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea (Eksempel 50); 24. N-((3RS)-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksymetylfenyl) urea (EksempeB 1); 25. N-((3RS)-1-(1-Adamantyl) karbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 51); 26. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-pyridyl) urea (Eksempel 30); 27. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(6-metyl-2-pyridyl) urea (Eksempel 29); 28. N-((3RS)-l-(3-C<y>kloheks<y>l-3-met<y>l-2-oksobut<y>l)-2,3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 52); 29. N-((3RS)-l-CykIoheksylmetylkarbonylmetyl-2,3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N,-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 32); 30. N-((3RS)-1 -Cyklopentylmetylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 33); 31. N-((3RS)-l-((l-Metylcykloheksyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl;H-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 34); 32. N-((3RS)-l-((l-Metylcyklopentyl) karbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-f;enyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 46); 33. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 23); 34. N-((3RS)-l-Cyklopentylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 22); 35. N-((3R)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 24); 36. N-((3R)-l-((2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 25); 37. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksamidofenyl) urea (Eksempel 35); 38. N-((3RS)-1 -tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 26); 39. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylrnetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 27); 40. N-((3RS)-l-tert Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 28); 41. N-((3RS)-l-tert-Amylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 36); 42. N-((3RS)-l-tert-Amylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 37); 43. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 38); 44. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea (Eksempel 39); 45. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 40); 46. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 41); 47. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea (Eksempel 42); 48. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea (Eksempel 43); 49. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea (Eksempel 44); 50. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea (Eksempel 45); 51. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-formylaminofenyl) urea (Eksempel 47); 52. N-((3R)-l-((2R)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl) 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea (Eksempel 48); 53. N-((3R)-l-((2S)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 54. N-((3RS)-l-(l-Metylcyklopropyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 53); 55. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N<*->(3-metylfenyl) urea (Eksempel 54); 56. N-((3RS)-l-Isopropylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 55); 57. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea (Eksempel 58); 58. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea (Eksempel 57); 59. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea (Eksempel 58); 60. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea (Eksempel 59); 61. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfenyl) urea (Eksempel 60); 62. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea (Eksempel 61); 63. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfenyl) urea (Eksempel 62); 64. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 63); 65. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea (Eksempel 64); 66. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(4-metylfenyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 65); 67. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea (Eksempel 66); 68. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 69. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 70. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 71. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 72. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 73. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 74. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2,3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 67); 75. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2,3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 68); 76. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-klorofenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 69); 77. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea (Eksempel 70); 78. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylaminofenyl) urea; 79. N-((3RS)-l-tert-Butylkaronylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea. ;Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan fremstilles ifølge fremgangsmåten vist i skjema 1 nedenfor. ;Når R<3> = Ph, skal utgangsmaterialet 1 være en kjent forbindelse [M.G. Bock et al, J. Org. Chem 52, 3232-3239, 1987]. For andre eksempler på R<3>, som f.eks. pyridyl, kan utgangsmaterialet 1 fremstilles på en måte analog med den som er beskrevet av Bock et al. For enkelhetsskyld skal forbindelsen 1 (R<3>=Ph) i de spesifikke eksempler som følger, refereres til som Bock-benzodiazepinet. ;I trinn (I) blir forbindelse 1 deprotonert med en sterk base (typisk natriumhydrid) og deretter omsatt med et brommetylketon R<7>COCH2Br. Disse ketoner er vanligvis ikke kommersielt tilgjengelige, men kan fremstilles utifrå kommersielt tilgjengelige karboksylsyrer eller karboksylsyreklorider ved fremgangsmåten vist i skjema 2. ;Reagenser: (f) S0C12; (g) CH2N2; (h) HBr ;De alkylerte benzodiazepiner 2 (skjema 1) blir deretter avbeskyttet. Skjema 1 illustrerer det tilfelle når aminogruppen er beskyttet med en Z-gruppe (Z = ben-zyloksykarbonyl) som kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse eller sur hydrolyse. ;Når det anvendes en beskyttende gruppe forskjellig fra Z, kan det være nødvendig hensiksmessig å forandre avbeskyttelsestrinnet. Det avbeskyttede benzodiazepin blir deretter behandlet med et arylisocyanat (R<2>NCO). Når R<2> = 3-metylfenyl f.eks., fører dette direkte til forbindelsene 3 som er oppført ovenfor (f.eks. forbindelsene 1-10 osv.). Når R<2> inneholder en beskyttet funksjonell gruppe (f.eks en karboksylsyre beskyttet som en ester) må denne gruppe avmaskes for å gi den oppførte forbindelse. Ketonet 3 kan reduseres med f.eks. natriumborhydrid under dannelse av den tilsvarende alkohol 4 (f.eks. forbindelsene 18-21 osv). ;I noen tilfeller blir det foretrukket å fremstille ureaforbindelsen ved en alternativ fremgangsmåte. Dette er vist i skjema 3. ;Det beskyttede benzodiazepinderivat 2 blir beskyttet som tidligere (skjema 1, trinn (II)), men blir deretter behandlet med p-nitrofenylklorformiat under dann-else av p-nitrofenylkarbamatet 5. I trinn (II) blir dette omsatt med et amin R<2>NH2 under dannelse av ureaforbindelsen 3. Denne vei er særlig anvendelig når isocyanatet R<2>NCO ikke er kommersielt tilgjengelig, men aminet R<2>NH2 er. ;Disse generelle fremgangsmåter skal nå ytterligere illustreres med spesifikke, ikke-begrensende eksempler. ;Eksempel 1 ;N-(( 3RSVCvklobutvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fe:nvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N' f3- metvlfenvl') urea. Forbindelsen 3 ;IA Brommetvlcvklobutvlketon. ( Skjema 2. trinnene ( IMIirfl Til en iskald løsning av cyklobutankarboksylsyre (1,5 g, 15 mmol) i Et20 (10 ml) ble tilsatt N, N-diisopropyletylamin (2,9 ml, 16 mmol) etterfulgt av tionylklorid (1,24 ml, 17 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 45 min, deretter helt over i en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 14,lg, 66 mmol) i Et20, og den resulterende blanding fikk oppvarme seg til romtemperatur i løpet av 2 timer. En mettet løsning av HBr i Et20 ble tilsatt dråpevis inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Den resulterende eterløsning av brommetylketon ble vasket i rekkefølge med mettet KHC03, vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator), og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kule-til-kule destillasjon (100 °C, 5 mm Hg), under dannelse av tittelketonet som en fargeløs mobilolje (1,13 g, 44%). ;NMR (CDC13) 5 3,86 (2H, s); 3,57 (1H, quintet, J = 8,5 Hz); 2,5 - 2,2 ;(6H, m); 2,2- 1,8 (2H, m). ;1B ( 3RS)- 3- Benzvloksikarbonvlamino- l- cyklobutylkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 5-fenyl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn D ;Til en omrørt løsning av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-on [M.G. Bock et al. J. Org. Chern. 52, 3232-3239, 1987] ;(578 mg, fra 605 mg av monohydrat destillert azeotropt med DMF x 3, ;1,5 mmol) i DMF ( 5 ml), avkjølt til -10 °C under N2, ble tilsatt natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i oljen, 2,1 mmol). Blandingen ble omrørt ved ;-10 °C i 30 min, da en løsning av brommetylketonet i eks.IA (398 mg, 2,25 mmol) i DMF (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur med omrøring i løpet av en time, og ble deretter helt over i ;fortynnet, vandig HC1 (100 ml). Blandingen ble ekstrahert en gang med EtOAc, og det organiske skikt ble vasket med vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et glassaktig faststoff (490 mg, 68%) ;R f (EtOAc: 60-80 petroleter, 50:50) 0,54. ;NMR (CDClj) 5 7,8-7,2 (14H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz); 5,47 (1H, d, ;J = 8 Hz); 5,18 (2H, s); 4,69 (H, d, J = 7,5 Hz); 4,60 (1H, d, J =7,5 Hz); 3,36 (1H, quintet, J = 8 Hz); 2,5-1,8 (6H, m). ;lCN-(( 3RSVl- Cvklobutvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- 1. 4-benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Til en deoksygenert løsning av benzodiazepinet i eksempel IB (490 mg, 1,02 mmol) i iseddiksyre (25 ml) ble tilsatt 5% palladium-på-karbonkatalysator (ca. 200 mg). Hydrogengass ble boblet gjennom suspensjonen i 4 timer, og reaksjonen ble terminert ved nitrogenavgassing. Blandingen ble filtrert, og katalysatorresten ble vasket med metanol. De samlede filtrater ble inndampet i vakuum, og spor av løsningsmiddel ble tilslutt fjernet ved fordamning sammen med toluen. Resten ble tatt oppi CH2C12 (25 ml) og omrørt ved romtemperatur. Til denne løsningen ble tilsatt m-tolylisocyanat (0,13ml, 1,02 mmol), og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60, v/v). Tilslutt ble produktet tatt opp i eddiksyre og lyofilisert under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et hvitt pulver (203 mg, 41%, >95% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 35:65) 0,12. ;NMR (CDClj) 5 7,82 (2H, d, J = 7 Hz); 7,8-7,2 (11H, m); 7,09 (1H, d, ;J = 8 Hz); 6,99 (1H, d, J = 7 Hz); 5,83 (1H, d, J = 8 Hz); 4,78 (2H, s); 3,44 (1H, quintet, J = 8,5 Hz); 2,43 (3 H, s); 2,4-1,9 (6H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 481,8 (M+H). ;Eksempel 2 ;N-(( 3RSV 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- hvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvO urea. Forbindelse 1 ;2A tert- Butvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinn ( IlV( im) ;Til en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 10,4 g, 49 mmol) i Et20 ble tilsatt pivaloylklorid (2 ml, 16 mmol). Løsningen fikk varme seg opptil romtemperatur under omrøring i løpet av 3 timer, da en mettet løsning av HBr i EtOAc ble tilsatt inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Løsningen ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator), og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelketonet som en mobil, blekbrun olje (3,47 g, 82% rent ved NMR, resten EtOAc, 99%). ;NMR (CDC13) 8 4,15 (2H, s); 1,20 (9H, s). ;2B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 - tert- butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 5-fenvl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock benzodiazepinet (578 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet i eks. 2A (491 mg, 82% rent 2,25 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel: EtOAc: 60-80 petroleter, 50:50, v/v) under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et glassaktig faststoff (700 mg, 97%). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 50:50) 0,56. ;NMR (CDClj) 8 7,8-7,2 (14H, m); 6,74 (1H, d, J = 8 Hz); 5,53 (1H, d, J = 8 Hz); 5,53 (1H, d, J = 8 Hz); 5,23 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 18 Hz; ;4,77 (1H, d, J = 18 Hz); 1,33 (9H, s). ;2C N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eksempel 2B (700 mg, 1,45 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 300 mg), og m-tolylisocyanat (0,19 ml, 1,5 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60, v/v), tatt opp i eddiksyre og lyofilisert under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et hvitt pulver (233 mg, 33%, >97% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60) 0,31. ;NMR (CDC13) 8 7,72 (2H, d, J = 8 Hz); 7,7-7,0 (12H, m); 6,87 (1H, d, J = ;7 Hz); 5,73 (1H, d, J = 8 Hz); 4,92 (1H, d, J = 18 Hz); 4,82 (IH, d, ;J = 18 Hz); 2,32 (3H, s); 1,26 (9H, s). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 483,2 (M+H). ;Eksempel 3 ;N-(( 3RSVl- Dietvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvO urea. Forbindelse 2 ;3A Brommetyldietvlmetvlketon. ( Skjema 2, trinnene ( IIWIII')') ;Til 2-etylsmørsyre (2,09 g, 18 mmol) ved 0°C ble tilsatt tionylklorid (5,2 ml, 71,5 mmol) og den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur og ble omrørt i 25 min. Blandingen ble fortynnet med tørr THF, deretter konsentrert i vakuum ved omgivende temperatur, og destillert azeotropisk med ytterligere tørr THF for å fjerne de siste spor av SOCl2. Restoljen ble tatt oppi tørr THF (10 ml) og helt over i en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 9 g, 45 mmol) i Et20 og den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur og ble omrørt i 90 min. Reaksjonen ble undertrykket ved AcOH (x %), gjort basisk (5% KHC03) og ekstrahert med EtOAc (x 3). De samlede organiske faser ble vasket med vann, deretter mettet saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Den råolje ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 5:95, v/v) under dannelse av diazometyldietylmetylketon som en blekgul væske (261 mg, 1,86 mmol). Til en løsning av dette diazoketon i EtOAc (10 ml) ved romtemperatur ble tilsatt en mettet løsning av HBr i EtOAc porsjonsvis inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Reaksjonen ble gjort basisk (5% KHC03) og ekstrahert med EtOAc (x 2). De samlede organiske faser ble vasket med vann, mettet saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Det rå materialet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddelgradient av EtOAc: 40-60 petroleter, 4:96 til 10:90, v/v) for å gi tittelketonet som en blekbrun mobilolje (268 mg, 7,7%). ;NMR (CDC13) (for hoved-rotameren 88,8%). 8 3,95 (2H, s); 1,56-1,46 (4H, ;m); 2,75-2,65 (1H, m); 0,91-0,85 (6H, m). ;3B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- dietvlmetvlkarbonvlmetyl- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (356 mg, 0,925 mmol), natriumhydrid (39 mg av 80% dispersjon i olje, 1,3 mmol) og brommetylketonet i eks. 3A (268 mg, 1,4 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:85, v/v) under dannelse av tittelbenzodiazepinet som en fargeløs olje. ;(351 mg). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,35. ;NMR (CDClj) 8 7,64-7,13 (14H, m); 6,67 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,43 (1H, ;d,J = 8,25 Hz); 5,27 (2H, s); 5,15 (1H, d, J = 18 Hz); 4,78 (1H, d, J = 18 Hz); 2,45-2,35 (1H, m); 1,76-1,42 (4H, m); 0,90-0,85 (6H, m). ;3C N-(( 3RS)- l- Dietvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiezepin- 3- vl)- N'- 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( II)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 3B (351 mg, 0,68 mmol), 5% palladium-på-karbon (350 mg) og m-tolylisocyanat (87 \ x\ 0,71 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (229 mg, 68%, )99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,24. ;NMR (CDCI3) 8 7,66-6,80 (15 H, m); 5,66 (1H, d, f = 8 Hz); 4,73 (1H, d, ;J = 18 Hz); 4,64 (1H, d, J = 18 Hz); 2,49-2,31 (1H, m); 2,26 (3H, s); ;1,71-1,39 (4H, m); 0,86-0,81 (6H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 497.3 (M+H). ;Eksempel 4 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 4 ;4A Brommetvlcvklopentvlketon. ( Skjema 2. trinn ( I)-( IIIVl ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cyklopentankarboksylsyre (2,05 g, 18 minol), tionylklorid (5,2 ml, 72 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 9 g, 42 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 15:85 v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. ;Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddelgradient EtOAc: 40-60 petroleter, 4:96 til 10:90, v/v) gav tittelketonet som en blekbrun mobilolje (1,29 g, 37%). ;NMR (CDC1) 8 3,99 (2H, s); 3,18 (1H, q, J = 8 Hz); 1,93-1,56 (8H, m). ;4B ( 3 RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (578 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet fra eks. 4A (431 mg, 2,25 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:^40-60 petroleter, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (682 mg, 88,5%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,25. ;NMR (CDClj) 5 7,64-7,17 (14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, ;d, J = 8,25 Hz); 5,14 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17,8 Hz); 4,63 (1H, d, J = 17,8 Hz); 2,92 (1H, q, J = 8 Hz); 1,85-1,55 (8H, m). ;4C N-( f3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 2. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (680 mg, 1,32 mmol), 5% palladium-på-karbon (600 mg) og m-tolylisocyanat (169 ul, 1,39 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (463 mg, 71%). ;Tittelforbindelsen ble omkrystallisert fra varm metanol under dannelse av 161,8 mg av krystallinsk stoff (>99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,16. ;NMR (CDC13) 8 7,66-6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, ;J = 8 Hz); 4,74 (1H, d, J = 18Hz); 2,95-2,83 (1H, m); 2,28 (3H, s); ;1,90-1,53 (6H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 495,2 (M+H). ;Eksempel 5 ;N-(( 3 RSVl- Cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvn urea. Forbindelse 6 ;5A Brommetvlcvkloheptylketon. ( Skjema 2, trinnene ( D- fllD) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cykloheptankarboksylsyre (3g, 21 mmol), tionylklorid (6,24 ml, 84 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 12 g, 56 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 10:90, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddelgradient EtOAc: 40-60 petroleter, 5:95 til 10:90, v/v) gav tittelketonet som en brun olje (1,8 g, 8,22 mmol, 39%). ;NMR (CDClj) 8 3,98 (2H, s); 2,95-2,85 (1H, m); 1,93-1,50 (12H, m). ;5B ( 3RST- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5-fenvl- lH- 1, 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (578 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet i eks. 5A (493 mg, 2,25 mmol). Omsetningen var fullstendig etter 30 min. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-80 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk stoff (764 mg, 93%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,3. ;NMR (CDCI3) 8 7,64-7,13 (14H, m); 6,64 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, ;d, J = 8,25 Hz); 5,14 (2H, s), 4,79 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,63 (1H, d, J =17,5 Hz); 1,65-2,65 (1H, m); 1,93-1,28 (12H, m). ;5C Nr(( 3RSVl- Cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( II)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet i eks. 5B (787 mg, 1,5 mmol), 5% palladium-på-karbon (600 mg), og m-tolylisocyanat (0,20 ml, 1,58 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (53,6 mg. 10%, >98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,27. ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 523,3 (M+H). ;Eksempel 6 ;N-(( 3RS)- l- Cvkloheptvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- klorfenvl) urea. Forbindelse 7 ( Skjema 1. trinn ( ID) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten fra eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 5B (764 mg, 1,41 mmol), 5% palladium-på-karbon (600 mg) og m-klorfenylisocyanat (180 ul, 1,48 mmol). Råproduktet ble renset ved omkrystallisering fra varm EtOAc under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff (379 mg, 69,8%) (>99% rent ved HPLC). ;NMR (CDClj) 8 7,68-6,89 (15H, m); 5,64 (1H, d, J = 8H2); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,66 (1H, d, J = 18 Hz); 2,60-2,52 (1H, m); 1,92-1,22 (12 H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 543,1 (M+H). ;Eksempel 7 ;N-(( RSV 1 - Cvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- S- vP- N^ n- metvlfenvP urea. Forbindelse 5 ;7A Brommetvlcvkloheksvlketon. ( Skjema 2, trinn ( P-( IID) ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Diazoketonet ble fremstilt fra cykloheksankarboksylsyre (1,92 g, 15 mmol), tionylklorid (4,46 ml, 60 mmol) og diazometan (dannet av Diazald<®>, 7,16 g, 33,4 mmol). Uten rensing ble diazoketonet behandlet av en mettet løsning av HBr i etylacetat inntil nitrogen-utviklingen stanset. Kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtoAC: petroleter, 5:95) gav tittelforbindelsen som en gul olje (0,91 g, 30%). ;NMR. (CDCI3) 8 4,00 (2H, s); 2,75 (1H, m); 1,95-1,20 (!OH, m). ;7B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lH- l, 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (385 mg, 1,0 mmol), natriumhydrid (42 mg, 80% dispersjon i olje, 1,4 mmol) og brommetylketonet fra eks. 7A (308 mg, 1,5 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (490 mg, 96%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,3. ;NMR (CDCI3) 8 7,8-7,2 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz); 5,42 (1H, d, ;J= 8,2 Hz); 5,18 (2H, s) 4,72 (2H, d, J = 7,5 Hz); 4,61 (2H, d, J = 7,5 Hz); 2,40 (1H, m); 1,9-1,0 (10H, m). ;7C N-( 3RSV)- 1 - Cvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvP urea. ( Skjema 1. trinn ( II )) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks 7B (480 mg, 0,945 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 400 mg) og m-tolylisocyanat (0,130 ml, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) og ved krystal li sering fra etylacetat/petroleter under dannelse av tittelbenzodiazepinet som et fargeløst faststoff (245 mg, 52%, )98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60) 0,32. ;NMR (CDC13) 8 7,7 (2H, d, J = 8 Hz); 7,65-7,00 (12H, m); 6,88 (1H, d, J = ;7Hz); 5,62 (1H, d, J = 8 Hz); 4,67 (2H, s); .2,39 (1H, m); 2,21 (3H, s); 1,9-0,8 (10H, m). ;M.S. (FAB + ve ion) m/e 509 (M+H). ;Eksempel 8 ;N-(( 3RSV2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- l- r( 2SV2- pvrolidvlkarbonvlmetvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- yP- N'-( 3- metvlfenvl) urea hvdroklorid. Forbindelse 15 ;8A ( 2SVl- tert- Butvloksvkarbonyl- 2- pvrolidvldiazometvlketon ( Skjema 2. trinnene ffl-( HV) ;Til en løsning av Boc-L-prolin (5,5 g, 25,6 mmol) og N-metylmorfolin (3,1 ml, 28,2 mmol) i tørr THF (80 ml) ved -20 °C tilsatt isobutylklorformiat (3,5 ml, 27,1 mmoi). Blandingen ble omrørt ved -10 °C i 1 time og deretter helt over i en iskold løsning av CH2N2 (fremstilt fra Diazald<®>, 18 g, 84 mmol) i Et20, og den resulterende blandingen fikk varmet seg opptil romtemperatur i løpet av 2 timer. Overskudd av CH2N2 ble undertrykket med is AcOH, og den resulterende løsningen deretter gjort basisk med 5% vandig KHC03 løsning og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann og saltløsning, filtrert (Whatman<® >1 PS faseseparator), og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble anvendt umiddelbart i det nest trinn. ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 30:70) 0,12. ;8B ( 2SVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pyrolidvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinn ;Til en omrørt løsning av diazoketonet fra eks. 8A i EtOAc ble tilsatt en mettet løsning av HBr i EtOAc dråpevis inntil intet mer nitrogen ble utviklet. Den resulterende løsningen av brommetylketon ble vasket i rekkefølge med mettet KHCO3, vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 15:85, v/v) under dannelse av tittelketonet som en brun olje (1,25 g, 17% for to trinn). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80) 0,2. ;NMR (CDC13) 8 4,66-4,49 (1H, bred m); 4,1-4,0 (2H, bred m); 3,73-3,50 ;(2H, bred m); 2,40-1,67 (4H, m);l,46 og 1,44 (9H, 2 singlets). ;8C ( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- r( 2SVtert- butvloksvkarbonvl- 2- pvroli-dvlkarbonylmetvl')- 2. 3- dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock benzodiazepinet (1,2 g, 2,97 mmol), natriumhydrid (125 mg av en 80% dispersjon i olje, 4,2 mmol) og brommetylketonet fra eks. 8B (1,25 g, 4,46 mmol). ;Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (798 mg, 45%). ;NMR (CDCI3) 8 7,62-7,18 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8Hz); 5,42 (1H, d, ;J = 8Hz); 5,14 (2H, s); 4,95-4,72 (1H, m); 4,64-4,40 (1H, m); ;4,38 - 4,28 (1H, m); 3,60-3,44 (2H, m); 2,23-1,82 (4H, m); 1,44 (9H, s). ;8D N-(( 3RS1- l-(( 2SVtert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvlkarbonvlmetvlV2. 3-dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvl') urea. ;( Skiema 1. trinn ( IITXl ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 8C (798 mg, 1,33 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 600 mg) og m-tolylisocyanat (180 ul, 1,4 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (559 mg, 71,1 %). ;NMR (CDCI3) 8 7,65-6,81 (15H, m); 5,66 (1H, d, J = 9 Hz); 4,97-4,56 (2H, ;m); 4,40-4,25 (1H, m); 3,56-3,38 (2H, m); 2,27 (3H, s); 2,21-1,86 (4H, m); 1,44 og 1,42 (9H, 2 singlets). ;8E N-(( 3RS)- 2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1 -(( 2S V2- Pvrolidvlkarbonvlmetvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvl') urea hvdroklorid. ;Den Boc-beskyttede forbindelse fra eks. 8D (559 mg, 0,95 mmol) ble løst i HC1-dioksan (4M, XS) og omrørt ved romtemperatur i 30 min. Løsningen ble konsentrert i vakuum, destillert azeotropisk to ganger med tørr toluen for å fjerne de siste spor av dioksan. Resten ble krystallisert fra kloroform/eter for å gi tittelsaltet som et hvitt faststoff (245 mg, 48,5 %, >98% rent ved HPLC). ;Rf (CHC13: MeOH: AcOH, 12:2:1) 0,32. ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 495,2 (M+H). ;Eksempel 9 ;N-( T3RSVl-(( 2SVl- Acetvl- 2- pvrolidvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 17 ;Til en løsning av benzodiazepinsaltet i eks. 8E (166 mg. 0,32 mmol) i Ch2Cl2 ved 0 °C under en atmosfære av nitrogen ble tilsatt DIEA (0,11 ml, 0,63 mmol) etterfulgt av acetylklorid (22 ul, 32 mmol). Omsetningen var fullstendig etter 10 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten fordelt mellom CH2C12 og 0,3 M KHS04. Den organiske fase ble fraskilt, tørket (Na2S04), filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatogTafi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av et hvitt faststoff som ble tatt opp i acetonnitril/vann og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (148 mg, 89%, )99% rent ved HPLC). ;NMR' (CDCi2) 8 7,91-6,95 (14H, m); 6,76 (1H, m); 5,68-5,62 (1H, m); ;4,94-4,43 (3H, m); 3,48-3,35 (2H, m); 2,35 (1H, s); 2,23 (3H, s); 2,1-1,79 (6H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 538,3 (M+H), ;Eksempel 10 ;N-(( 3RS)- 2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1 -(( 2RV2- pvrolidvlkarbonvlmetvP- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvP urea hvdroklorid. Forbindelse 14 ;10A ( 2RVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvldiazometvlketon. ( Skjema 2. ;trinnene ( D- ( HD) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 8A ved anvendelse av Boc-D-prolin (4 g, 19,4 mmol), NMM (2,1 ml, 19,4 mmol) og isobutylklorformiat (2,7 ml, 20,5 mmol). Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) gav tittelforbindelsen som en olje (1,68 g, 38%). ;NMR (CDCI3) 8 5,45 (1H, d, J = 23 Hz); 4,24 (lh, d, J = 23 hz); 3,51-3,43 ;(2H, m); 2,19-1,873 (4H, m); 1,47 og 1,43 (9H, 2 singlets). ;10B ( 2RVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinn ;OID ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 8B ved anvendelse av diazoketonet i eks. lOA^ (1,68 g, 7,4 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80, v/v) under dannelse av tittelketonet som en brun olje (986 mg, 47,5%). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80) 0,19. ;10C (( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- f(' 2RVl- tert- Butvloksvkarbonvl- 2-pvrolidvlkarbonvlmetyl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l, 4- benzodiazepin- 2- on. ;( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (950 mg, 2,35 mmol), natriumhydrid (99 mg av en 80% dispersjon i olje, 3,29 mmol) og brommetylketonet i eks. 10B (986 mg, 3,57 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (eluerings- ;middel EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,3 g, 92%). ;NMR (CDClj) 8 7,62-7,18 (14H, m); 6,68 (1H, d, J = 8Hz); 5,43 (1H, d, J = 8 Hz); 5,14 (2H, s); 5,09-4,8 (1H, m); 4,65-4,4 (1H, m); 4,37-4,27 (1H, m); 3,49-3,44 (2H, m); 2,22-1,85 (4H, m); 1,43 (9H, s). 1 OD N-(( 3RSV 1 -(( 2RV1 - tert- Butvloksvkarbonvl- 2- pvrolidvlkarbonvlmetvlV2. 3-dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvD urea. ;( Skjema 1. trinn( im ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 10C (394 mg, 0,65 mmol), 5% palladium-på-karbon (ca. 200 mg) og m-tolylisocyanat (88 ul, 0,68 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (175 mg, 65%). ;NMR (CDC13) 8 7,63-7,0 (13H, m); 6,97-6,78 (1H, m); 5,64 (1H, d, J = ;10Hz); 4,8-4,7 (2H, m); 4,37-4,08 (1H, m); 3,48-3,37 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,2-1,76 (4H, m); 1,49-1,34 (9H, 2 singlets). 1 OE N-(( 3RSV2. 3- Dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1 -(( 2RV2- pvrolidvlkarbonvlmetvlV 1H-1 ^- benzodiazepin- S- vP- N^ G- metvlfenvl) ureahvdroklorid. ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 8E ved anvendelse av benzodiazepinet i eks. 10B (175 mg, 0,3 mmol). Råproduktet ble tatt opp i AcOH og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsen, uten rensing som et hvitt pulver (125 mg, 78%, >99 rent ved HPLC). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 496,2 (M+H). ;Eksempel"! 1 ;N-( r3RSVl- rr2R)- l- Acetvl- 2- pyrolidvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvD urea. Forbindelse 16. ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 9 ved anvendelse av benzodiazepinsaltet i eks. 10E (244 mg, 0,46 mmol), DIE A (0,16 ml, 0,92 mmol) og acetylklorid (32,7 jil, 0,46 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av det rene produkt som deretter ble tatt opp i is-AcOH og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (173 mg, 70%, >99% rent ved HPLC). ;M.S. (FAB, + ve ion) 497,2 (M+H) ;Eksempel 12 ;N-( Y3RSV 1 - f( 2RS)- 2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 18 ;og ;Eksempel 13 ;N- ff3RSVl- r( 2RSV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 19 ;Til en løsning av benzodiazepinet i eks. 4C (240 mg, 0,49 mmol) i etanol ved 0 °C ble tilsatt natriumborhydrid (29 mg, 0,76 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0 °C i 30 min og deretter ved romtemperatur i ytterligere 90 min. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og resten flash-kromatografert på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65, v/v) under dannelse av to forbindelser. Hver ble tatt opp i acetonnitril/vann og lyofilisert under dannelse av tittelforbindelsene. ;Mindre polart produkt: 66 mg, 26%, >98% rent ved HPLC ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65) 0,14 ;NMR (CDClj) 6 7,74-6,90 (14 H, m); 6,78 (1H, d, J = 8 Hz); 5,62 (1H, d, J ;= 8 Hz); 4,41-4,34 (1H, m); 3,65-3,55 (2H, m); 2,22 (3H, s); 1,67-1,11 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) 497,2 (M+H) ;Mere polart produkt: 95 mg, 38%, >96% rent ved HPLC ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 35:65) 0,10 ;NMR (CDC13) 8 7,73-7,0 (14H, m); 6,87-6,78 (1H, m); 5,59-5,56 (1H, ;d, J = 8 Hz); 4,05-3,70 (3H, m); 2,24 (3H, s); 1,76-1-14 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) 497,0 (M+H). ;Eksempel 14 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vn- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 8 ;14A ( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D) ;Til en omrørt løsning av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (R.M. Freidinger et al. Eur. pat. nr. 0434 364 A2) (388 mg, 1 mmol) i DMF (5 ml), avkjølt til -10 °C under N2, ble tilsatt natriumhydrid (42 mg av en 80% dispersjon i olje, 1,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved -10°C i 30 min, da en løsning av brommetylketonet fra eks. 4A (250 mg, 1,4 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blanding fikk varme seg opptil romtemperatur i løpet av 1 time under omrøring, og ble deretter helt over i fortynnet, vandig HC1 (100 ml). Blandingen ble ekstrahert to ganger med EtOAc og de organiske ekstrakter vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 90:10, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (426 mg, 86%). ;Rf (EtOAc) 0,35. ;NMR (CDCI3) 8 8,62 (1H, d, J = 8 Hz); 8,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,78 ;(1H, t, J = 8 Hz); 7,50 (1H, t, J = 8 Hz); 7,4-7,15 (9H, m); 6,76 ;(1H, d, J = 8,5 Hz); 5,51 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,16 (2H, m); 4,80 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,42 (1H, d, J = 17,5 Hz); 2,92 (1H, m); ;1,9-1,5 (8H, m). ;14B N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( 11)) ;Benzodiazepinet i eks. 14A (426 mg, 0,86 mmol) ble behandlet med 40% HBr i eddiksyre (6 ml) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble destillert azeotropisk to ganger med toluen, og resten fordelt mellom EtOAc og 1 M NaOH. Den organiske del ble filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator), inndampet, tatt opp i CH2C12 (5 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (130 ul, 0. 95 mmol) ved romtemperatur under omrøring i 2 timer. Blandingen ble inndampet og kromatografert M.S. (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 70:30, v/v) under dannelse av et gult faststoff som ble omkrystallisert fra acetonnitril til å gi det fargeløse produktet (73 mg, 17%). ;Rf (EtOAc:heksan, 60:40, v/v) 0,38. ;NMR (CDC13) 5 8,6 (1H, d, J = 6 Hz); 7,95 (1H, d, J = 6 Hz); 7,6-7,0 ;(10H, m); 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,78 (1H, d, J = 8,5 Hz); ;5,10 (1H, d, J = 14 Hz); 5,00 (1H, d, J = 14 Hz); 2,82 (1H, m); ;2,14 (3H, s); 1,90-1,50 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 496,3 (M+H). ;Eksempel 15 ;N-(( 3RS V1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- pvridvlV 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 10 ;15A ( 3RS)- 3- Benzyloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihydro-2- okso- 5-( 4- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;En løsning av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(4-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (Freidinger et al. Eur. pat. nr. 0 434 364 A2) (388 mg, 1 mmol) ble alkylert som beskrevet i eks. 14A under dannelse av produktet som et fargeløst faststoff etter kromatografi (elueringsmiddel EtOAc) (460 mg, 93%). ;R{ (EtOAc) 0,22. ;NMR (CDCI3) 8 8,62 (2H, d, J = 7,5 Hz); 7,55 (3H, m); 7,4-7,1 (8H, ;m); 6,80 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,42 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,12 (2H, ;s); 4,72 (2H, m); 2,85 (1H, m); 1.9-1,4 (8H, m). ;15B N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- pvridvlVlH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Benzodiazepinet fra eks. 15A (375 mg, 0,724 mmol) ble omdannet til ureaforbindelsen som beskrevet i eks. 14A. Produktet ble kromatografert (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 200:2:1, v/v/v) under dannelse av et hvitt faststoff (59 mg, 16%). ;Rf (EtOAc) 0,30. ;NMR (CDClj) 5 8,62 (2H, d, J = 7,5 Hz); 7,7-7,0 (11H, m); 6,8 (1H, ;m); 5,62 (1H, d, J = 8,5 Hz); 4,85 (1H, d, J = 16 Hz); 4,60 (1H, ;d, J = 16 Hz); 2,80 (1H, m); 2,15 (3H, s); 1,8-1,4 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 496,2 (M+H). ;Eksempel 16 ;N-(( 3RSV 1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- karboksvfenvl') urea. Forbindelse 11 ;16A ( 3RS)- 3- Nitrobenzvloksvkarbonvlamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihydro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 3. trinn ( D ) ;Benzodiazepinet fra eks. 4B (2,04 g, 4,13 mmol) ble hydrogenert over 5% palladium-på-karbonkatalysator (1,2 g) som beskrevet i eks. 1C. Aminet ble tatt oppi tørr THF (15 ml) og trietylamin (0,626 ml, 4,5 mmol) og løsningen avkjølt til 0°C. Den omrørte blanding ble behandlet med p-nitrofenylklorformiat (0,91 g, 4,5 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter inndampet og flash-kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av produktet som et gult faststoff (675 mg, 32%). ;Rf (EtOAc:heksan, 60:40, v/v) 0,52 ;NMR (CDCI3) 8 8,2 (2H, d, J = 8 Hz); 7,6-7,0 (12H, m); 5,42 (1H, d, ;8,5 Hz); 4,82 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,62 (1H, d, J = 16,5 Hz); 2,97 (1H, m); 1,9-1,4 (8H, m). ;16B N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl>N'-( 3- karboksvfenvl') urea. ( Forbindelse 3. trinn ( Ti ) ;Til en omrørt løsning av benzodiazepinet fra eks. 16A (175 mg, 0,333 mmol) i DMF (5 ml) ble tilsatt m-aminbenzosyre (72 mg, 0,52 mmol) og trietylamin (125 ;ul). Blandingen ble omrørt ved 45 °C i 18 timer, avkjølt og fortynnet med EtOAc. Blandingen ble vasket med 0,3 M HC1 og saltløsning, deretter filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble flash-kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (132 mg, 76%). ;Rf (EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) 0,25. ;NMR (CDC13)8 8,41 (lH,s); 8,37 (lH,d,J = 7,5 Hz); 8,16 (lH,d,J ;= 7,5 Hz); 7,82 (1H, s); 7,7-7,2 (12H, m); 5,65 (1H, d, J = 8,5 ;Hz); 5,81 (1H, d, J = 15 Hz); 4,66 (1H, d, J = 15 Hz); 2,95 (1H, ;m); 1,95-1,5 (8H,m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 419 (M+Na - H2NC2H4C02H). ;Eksempel 17 ;N-(( 3RS')- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- metvlfenyl) urea. Forbindelse 12 ;Benzodiazepinet fra eks. 4B (1,13 g, 2,3 mmol) ble hydrogenert som beskrevet i eks. 4C, og aminet kromatografert (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 25:2:1) under dannelse av en gul olje. Denne ble tatt oppi acetonnitril, og s-mandelsyre (335 mg, 2,20 mmol) ble tilsatt til den omrørte løsning, etterfulgt 30 min senere av 3,5-diklorsalicylaldehyd (10 mg). Etter omrøring over natten ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved sugefiltrering og vasket med kold acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (680 mg, 59%). ;Det faste stoff (460 mg, 0,897 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,5 M NaOH. Den organiske del ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (5 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (110 ul, 0,852 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av et fargeløst faststoff (320 mg, 76%). ;Rf (EtOAc:heksan, 40:60, v/v) 0,16. ;[a]D = +100,4° (CHC13, C = 0,96). ;NMR og M.S.identisk med eks. 4C. ;Eksempel 18 ;N- r( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 13 ;Benzodiazepinet fra eks. 4B (1,98 g, 4 mmol) ble hydrogenert som beskrevet i eks. 4C og aminet kromatografert (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 25:2:1) under dannelse av en gul olje (1,15 g, 79%). Denne ble tatt oppi acetonnitril, og s-mandelsyre (290 mg, 1,91 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering (300 mg, 19%) og filtratet inndampet og fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH. Den organiske del ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt opp i acetonnitril, r-mandelsyre (420 mg, 2,77 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved 0 °C i 20 min, deretter ble 3,5-diklorsalicylaldehyd (5 mg) tilsatt og omrøringen fortsatt ved romtemperatur over natten. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med kold acetonnitril (800 mg, 56%). ;Det faste stoff (780 mg, 1,52 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH og den organiske fase vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (10 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (220 ul, 1,70 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av et fargeløst faststoff (650 mg, 87%). ;Rf (EtOAc:heksan, 40:60, v/v) 0,16. ;[a]D= -96,0° (CHC13, c = 1,58). ;NMR og M.S. identisk med eks. 4C. ;Eksempel 19 ;N- f( 3R)- l- f( 2RV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 20. ;og ;Eksempel 20 ;N-( Y3RV 1 -(( 2SV2- Cvklot>entvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 21. ;Benzodiazepinet fra eks. 17 (335 mg, 0,677 mmol) ble behandlet med natriumborhydrid i etanol som beskrevet i eks. 12 og 13. Resten ble kromatografert under dannelse av de to tittelforbindelsene (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 35:65, v/v). ;Mindre polart produkt: 105 mg, 31 % ;Mere polart produkt: 145 mg, 43% ;Identisk med eksemplene 12 og 13 ved T.L.C., NMR og M.S. ;Eksempel 21 ;N- f( 3RVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 3- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'- f3- metvlfenvD urea. Forbindelse 9 ;21A 2- Nitro- a-( 3- pvridvO benzvlalkohol. ;3-Brompyridin (7,90 g, 50 mmol) ble tatt opp i tørr THF (50 ml) og behandlet dråpevisjned n-butyl-litium (1,6 M løsning, 32 ml, 51,2 mmol) ved -100°C (indre temperatur), og blandingen omrørt i 15 min ved -100 °C. 2-Nitrobezaldehyd (8,25 g, 54,6 mmol) ble tilsatt dråpevis i en løsning av THF (20 ml) og blandingen fikk oppvarme seg til 0 °C over 40 min. Blandingen ble undertrykket med vann (5 ml) og deretter inndampet og fordelt mellom EtOAc og 5% KHC03 Den organiske fase ble vasket med saltløsning og filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble kromatografert (EtOAc:heksan, 95:5, v/v) under dannelse av et gult faststoff (5,72 g, 50%). ;Rf (EtOAc) 0,30. ;NMR (CDC13) 8 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,26 (1H, m); 7,96 (2H, m); ;7,70 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,22 (1H, m); 6,45 (1H, s). ;<13>C NMR (CDCI3) 8 148,0, 147,9, 147,6, 138,5, 138,3, 135,2 133,6, 128,9, ;128,5, 124,5, 123,5, 68,6. ;21B 3-( 2- NitrobenzovD pvridin ;Oksalylklorid (2,3 ml, 25,8 mmol) ble tatt opp i CH2C12 (40 ml) og behandlet dråpevis med dimetylsulfoksid (3,67 ml, 51,75 mmol) ved -60 °C i løpet av 10 min. En løsning av alkolholen fra eks. 21A (5,22 g, 22,7 mmol) ble tilsatt i CH2C12 (5 ml), etterfulgt av trietylamin (15,8 ml, 113,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved - 60 °C i 5 min og deretter i romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med 5% KHC03 og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble kromatografert (EtOAc: heksan, 90:10, v/v) under dannelse av et gult faststoff (1,25 g, 63%). ;Rf (EtOAc) 0,38. ;NMR (CDGI3) 8 8,90 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,82 (1H, m); 8,31 (1H, d, J ;= 8 Hz); 8,18 (1H, dd, J, = 8 Hz, J2= 1,5 Hz); 7,80 (2H, m); ;7,50 (2H, m). ;<13>C NMR (CDCI3) 8 192,0, 153,9, 150,3, 146,3, 136,0, 134,9, 134,4, 131,4, ;131,0, 128,5, 124,6, 123,6. ;21C 3-( 2- Aminobenzvr) pvridin ;Ketonet fra eks. 21B (1,83 g, 8,06 mmol) ble tatt opp i etanol:vann (1:1, v/v, 0 ml) og behandlet med jernpulver (2,78 g, 48 mmol). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp, og deretter ble tilsatt konsentrert HC1 (0,17 ml) i etanol: vann (1:1, v/v, 2 ml). Oppvarmingen ble vedlikeholdt i ytterligere 1 time, deretter ble blandingen avkjølt og filtrert og inndampet. Resten ble fordelt mellom 0,5 M NaOH og CHC13, og den organiske fase vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og kromatografert (EtOAc:heksan, 65:35, v/v) under dannelse av et gult faststoff (700 mg, 44%). ;Rf (EtOAc) 0,45. ;NMR (CDClj) 8 8,72 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,60 (1H, d, J = 7 Hz); 7,80 ;(1H, m); 7,20 (3H, m ); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 6,48 (1H, t, J = 8 Hz); 6,12 (2H, br.s). ;<I3>C NMR (CDC13) 8 196,3, 151,3, 149,6, 149,5, 136,4, 135,7, 134,5, 133,5, ;123,0, 117,2, 115,6, 115,4. ;21D -(( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- 2. 3- dihvdro- 5-( 3- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 2- on. ;Tittelforbindelsen ble fremstilt fra aminet i eks. 21C (700 mg, 3,57 mmol), ved anvendelse av fremgangsmåten til Freidinger et. al. (Eur. pat. nr. 0 434 364 A2) som et hvitt faststoff (142 mg, 10%). ;Rf (EtOAc) 0,2. ;NMR (CDCI3) 8 10,12 (1H, s); 8,6 (2H, m); 7,83 (1H, d, J = 7 Hz); ;7,4-7,0 (5H, m); 6,76 (1H, d, J = 8 Hz); 5,25 (1H, d, J = 8 Hz); ;5,08 (2H, s). ;21E ( 3RSV3- Benzyloksvkarbonylamino- l- cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro-5-( 3- pvridyl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Benzodiazepinet fra eks. 2 ID (142 mg, 0,35 mmol) ble alkyl ert med brommetylketonet fra eks. 4A (90 mg, 0,49 mmol) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eks. IB. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff etter kromatografi (EtOAc:heksan, 95:5, v/v) (164 mg, 96%). ;Rf (EtOAc) 0,28. ;NMR (CDCI3) 8 8,68 (1H, s); 8,58 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,98 (1H, d, J ;= 8 Hz); 7,88 (1H, s); 7,45 (1H, m); 7,3-7,1 (3H, m); 6,62 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,37 (1H, d, J = 8 Hz); 5,06 (2H, s); 4,63 (2H, s); ;2,80 (lH,m); 1,8-1,4 (8H, m). ;21F N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- f3- pvridvn- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1, trinn ( II) ;Benzodiazepinet fra eks. 21E (160 mg, 0,32 mmol) ble tatt oppi CH2C12 (2 ml) ved -70 °C og..behandlet dråpevis under omrøring med bortribromid (1,0 M i CH2C12, 2,0 ml). Blandingen fikk varme seg opptil romtemperatur i løpet av 1 time og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Løsningen ble så undertrykket med vann og deretter fordelt mellom EtOAc og 1 M NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (3 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (45 ul, 0,35 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (EtOAc:heksan, 90:10, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (70 mg, 44%). ;Rf (EtOAc) 0,28. ;NMR (CDC13) 8 8,88 (1H, s); 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,30 (1H, d, J ;= 8 Hz); 7,70-7,20 (10H, m); 6,96 (1H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 ;Hz); 5,01 (1H, d, J = 14 Hz); 4,80 (1H, d, J = 14 Hz); 3,02 (1H, ;m); 2,41 (3H, s); 2,0-1,65 (8H, m). ;M.S. (FAB) (M+H)<+> = 496,3. ;Eksempel 22 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 34 ;22A N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvirdvl)- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metoksvkarbonvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( 11)) ;Benzodiazepinet fra eks. 14A (180 mg, 0,363 mmol) ble tatt oppi diklormetan ;(3 ml) og avkjølt til -70 °C under nitrogen. Bortribromid (2,2 ml av en 1 M- løsning i CH2C12) ble tilsatt dråpevis, og blandingen omrørt i løpet av 1 time hvorunder det kolde bad tok slutt, og deretter i ytterligere 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble undertrykket med isvann og deretter fortynnet med etylacetat og vasket med ;IM NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet for å etterlate en brun olje. Metyl (3-amino) benzoat (151 mg, 1 mmol) i CH2C12 (2 ml) ved -20 °C under N2 ble behandlet med trifosgen (110 mg, 0,37 mmol) og pyridin (81 ul, 1 mmol). Blandingen ble omrørt ved -20 °C i 30 min og deretter ble ytterligere en porsjon av pyridin (80 ul, 1 mmol) tilsatt, etterfulgt av aminet fra ovenfor. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter inndampet og fordelt mellom EtOAc og 5% KHC03. Den organiske fase ble vasket med 10% sitronsyre og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet, og resten kromatografert (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av et nesten hvitt faststoff (95 mg, 49%). ;Rf EtOAc 0,28. ;NMR (CDC13) 5 8,60 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,10-8,10 (M, 13H); 5,65 (d, ;1H, J = 8 Hz); 4,62 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 1,4-1,95 ;(m, 8 H). ;22B N-( f3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- karboksyfenvl') urea. ;Benzodiazepinet fra eks. 22A (95 mg, 0,176 mmol) ble tatt opp i dioksan:vann (1:1, v/v, 2 ml) og behandlet med LiOH-H20 (12 mg, 1,5 eq) ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og fordelt mellom CHC13 og 10% sitron-syre. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble kromatografert (elueringsmiddel CHC13: MeOH::AcOH, 100:2:1, v/v/v) under dannelse av et hvitt faststoff som ble frysetørket fra dioksan:vann under dannelse av tittelforbindelsen (34 mg, 37%). ;NMR' (CDC13) 8 8,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,1-8,2 (m, 13H); 5,70 (d, 1H, ;J = 8 Hz); 4,58 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 1,4-2,0 (m, 8H). ;M.S. (+ ve FAB) (M+H)+ = 526,2. ;Eksempel 23 ;N-(( 3RVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- S- vD- N^ G- karboksvfenvP urea. Forbindelse 33 ;Benzodiazepinet fra eks. 4B ble hydrogenert og skilt som beskrevet i eks. 17. Det resulterende (S)-mandelatsalt (430 mg, 0,838 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH, og den organiske fase vasket med saltløsning, filtrert (Whatman <®> 1 PS faseseparator) og inndampet under dannelse av det frie amin som en fargeløs olje. ;Metyl m-aminobenzoat (315 mg, 2,1 mmol) ble tatt oppi CH2C12 (3 ml) og pyridin (170 ul, 2,1 mmol) og avkjølt til -60 °C under nitrogen. Trifosgen (207 mg, 0,7 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i løpet av 15 min, mens temperaturen steg til -20 °C. Ytterligere pyridin (170 ul, 2,1 mmol) ble tilsatt, og omrøringen fortsatt i 10 min ved -20 °C, og deretter ble aminet fra ovenfor tilsatt i CH2C12 (1 ml) og omrøringen fortsatt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter fotynnet med EtOAc og vasket med 1 M HC1 og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av mellomproduktesteren som et fargeløst faststoff (375 mg, 83%): Esteren ble tatt oppi dioksan:vann (1:1, v/v, 5 ml) og behandlet med LiOH.H20 (41 mg, 1,4 eq) ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet og fordelt mellom EtOAc og IM HC1. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og inndampet. Resten ble kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan:AcOH, 60:40:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff (300 mg, 75 %). ;Rf (EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) 0,24. ;[a]D= +68,4 (EtOAc, c = 0,92). ;'H NMR og M.S identisk med eks. 16. ;Eksempler 24 og 25 ;N-(( 3RVl-( f2RSV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvlV2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- karboksvfenvP urea. Forbindelse 35 ;og ;N-(( 3RV 1 -(( 2RV2- Cvklopentvl- 2- hvdroksvetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. ;4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- karboks' vfenvP urea. Forbindelse 36 ;Benzodiazepinet fra eks. 23 (120 mg, 0,299 mmol) ble tatt oppi etanol ved 0°C og behandlet med natriumborhydrid (16 mg, 0,4 mmol) i 15. min, deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer, deretter inndampet og resten kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) under dannelse av to produkter: ;Eks. 24 = en 1:1 blanding av hurtigere og langsomere isomerer (33 mg) ;Eks. 25 = den rene langsomere isomer (46 mg) ;T.L.C. (EtOAc:heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) ;Rf raskere isomer = 0,24 ;Rf langsomere isomer = 0,20 ;M.S. (M+H)<+> = 527 identisk for begge eksempler. ;Eksempel 26 ;N- Cf3RVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 38 ;Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert, og det resulterende amin ble skilt i sitt (R)-isomer (S)-mandelatsalt som beskrevet i eks. 17. En porsjon av saltet (150 mg, 0,299 mmol) ble fordelt mellom CHC13 og 0,25 M NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12, og m-tolylisocyanat (42 ul, 0,33 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, deretter inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:;60, v/v) under dannelse av et hvitt faststoff som ble frysetørket fra acetonnitril:vann (125 mg, 87%). ;Data identisk med eks. 2C. ;Eksempel 27 ;N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- l- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metylfenvl) urea. Forbindelse 39 ;27A N-(( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- tert- butylkarbonvlmetyl- 2. 3-dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on (" Skjema 1. trinn ( II)) ;(3RS)-3-Benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (R.M. Freidinger et al. Eur. pat. nr. 0 434 364 A2) (2,02 g, 5 mmol) ble alkyl ert med 1-brompinakolon (1,08 g, 6 mmol) som beskrevet i eks. 14A under dannelse av et hvitt faststoff etter kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 80:20, v/v) (2,16 g, 86%). ;27B N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. ;4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- metylfenvl) urea ( Skjema 1. trinn ( I)) ;En porsjon av benzodiazepinet fra eks, 27A (502 mg, 1 mmol) ble tatt oppi CH2C12 (2 ml) ved -70 °C og behandlet dråpevis med BBr3 (6,5 ml, 1,0M løsning i CH2C12) og blandingen omrørt i 3 timer, under hvilken tid det kolde bad tok slutt. Blandingen ble undertrykket med vann, deretter fordelt mellom EtOAc og 1 M NaOH. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS papir) og inndampet. Resten ble tatt oppi CH2C12 (3 ml) og behandlet med m-tolylisocyanat (135 ul, 1,05 mmol) ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble inndampet og kromatografert (EtOAc.heksan, 75:25, v/v) og det resulterende hvite, faste stoff omkrystallisert fra acetonnitril (180 mg, 38%). ;Rf (EtOAc:heksan, 60:40, v/v) 0,28. ;'H NMR (CDC13) 8 8,78 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 7Hz); 7,95 ;(m, 1H); 7,65-6,9 (m, 11H); 5,83 (d, 1H, J = 8 Hz); 5,10 (d, 1H, ;J = 16 Hz); 4,70 (d, 1H, J = 16 Hz); 2,42 (s, 3H); 1,40 (s, 9H). ;M.S. (FAB) (M+H)<+> 484,4 ;Eksempel 28 ;N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 40 ;Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert som beskrevet i eks. 1C, og det resulterende amin (600 mg, 1,72 mmol) tatt oppi tørr THF (8 ml) og Et3N (260 ul, 1,9 mmol). En løsning av p-nitrofenylklorformiat (0,38 g, 1, 9 mmol) i THF (3 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time, inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc:heksan, 40:60, v/v) under dannelse av et hvitt faststoff (670 mg). Dette faste stoff ble tatt oppi DMF (10 ml) og behandlet med m-aminobenzosyre (245 mg, 1,75 mmol) ved 45 °C i 18 timer. Blandingen ble inndampet og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc: heksan:eddiksyre, 60:40:2, v/v/v) og produktet omkrystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen (328 mg, 38 %). ;'H NMR (CDC13) 5 7,8-7,0 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 7Hz); 5,6 (1H, d, J ;= 8 Hz); 4,9 (1H, d, J = 18 Hz); 4,8 (1H, d, J =-- 18 Hz); 1,40 ;(9H, s). ;M.S. (FAB) (M+H)+ =513,4. ;Eksempel 29 ;N-(( 3RS)- l- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 6- metvl- 2- pyridyl) urea. Forbindelse 27 ;Dette ble fremstilt ifølge fremgansmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (165 mg, 0,33 mmol), 5% palladium-på-karbon (80 mg) og isocyanatet fremstilt nedenfor: Til en omrørt løsning av 2-amino-6-pikolin (108 mg, 1 mmol) i CH2C12 (10 ml) ved -20 °C ble tilsatt trifosgen (110 mg, 0,37 mmol) og pyridin (79 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 min under oppvarming til romtemperatur. Pyridin (79 mg, 1 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen oppvarmet til tilbakeløp i 3o min. Den resulterende løsning av isocyanat ble avkjølt til 0°C og anvendt direkte. ;Det rå produkt ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 80:20, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (45 mg, 28%, 96% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 40-60 petroleter, 20:80) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 10,8 (1H, bred); 7,70-6,80 (13H, m); 5,70 (1H, d, J = - 8 Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, quintet, J = 7 Hz); ;2,60 (3H, s); 1,95-1,75 (4H, m); 1,70-1,45 (4H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 496,0 (M+H). ;Eksempel 30 ;N-(( 3RSM- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- pvridvl') urea. Forbindelse 26 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (270 mg, 0,55 mmol), 5% palladium-på-karbon (100 mg) og isocyanatet fremstilt nedenfor: Til en omrørt løsning av nikotinsyre (172 mg, 1,4 mmol) og diisopropyletylamin (250 ul, 1,4 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C ble tilsatt isobutylklorformiat (182 ul, 1,4 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min, deretter ble tilsatt en løsning av natriumacid (97 mg, 1,5 mmol) i H20 (1 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer under oppvarming til romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum, og resten tatt oppi kold EtOAc, vasket med kold, mettet KHC03 kold saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Resten ble oppvarmet i THF (5 ml) ved 60 °C i 5 min under dannelse av isocyanatet og anvendt direkte. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 100:2:1, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (34 mg, 13%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (CHCl3:MeOH:AcOH, 100:2:1) 0,10. ;NMR (CDC13) 8,70-7,20 (16H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (1H, d, ;J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 3,70 (1H, m); 1,90-1,20 ;(8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) <2/>m 482,0 (M+H). ;Eksempel 31 ;N- f( 3RSV1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- karboksvmetvlfenvl') urea. Forbindelse 24 ;31A Metvl- 3- aminofenylacetat ;Til en løsning av 3-aminofenyleddiksyre (3,02 g, 20 mmol) og metanol (60 ml) ble tilsatt acetylklorid (2 ml, 28 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Etter at reaksjonen hadde fått avkjøle seg til romtemperatur, ble løsnings-midlet inndampet i vakuum. Det resulterende produkt ble tatt oppi CHC13 og vasket med mettet KHC03 og saltløsning, filtrert (Whatman® 1 PS fasesepara-tor), og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelacetatet som en brun mobilolje (3,0 g, 91%). ;NMR (CDC13) 8 7,35-6,90 (4H, m); 4,75 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,65 (2H, s). ;31B N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvllH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- Metoksvkarbonylfenyl') urea. ( Skjema 1. trinn ( 111 ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (165 mg, 0,33 mmol), 5% palladium-på-karbon (80 mg) og isocyanatet fremstilt fra aminet i eks. 31A ifølge fremgangsmåten i eks. 29. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 60:40, v/v) under dannelse av metylesteren som et hvitt faststoff (180 mg, 97%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40) 0,23. ;31C N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- viyN'-( 3- karboksvmetyrfenvD urea. ;Til en løsning av benzodiazepinet fra eks. 31B (180 mg, 0,32 mmol) i dioksan (10 ml) ble tilsatt en løsning av LiOH.H20 (27 mg, 0,64 mmol) i H20 (6 ml). ;Blandingen ble omrørt i 18 timer, og deretter ble tilsatt fortynnet, vandig HC1. (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med EtOAc to ganger, og de samlede organiske skikt ble vasket med vann og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmidddel EtOAc.heksan fr.AcOH, 70:30:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (105 mg, 61%, >98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr:AcOH, 70:30:2) 0,20. ;NMR (CDC13) 8 8,00 (1H, s); 7,65-6,90 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 ;Hz); 4,71 (2H, s); 3,50 (2H, s); 1,95-1,50 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 539,1 (M+H). ;Eksempel 32 ;N-(( 3RSM- Cvkloheksvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- ylVN'-( 3- metylfenvn urea. Forbindelse 29 ;32A Brommetvlcvkloheksvlmetvlketon (" Skjema 2 , trinnene ( I)-( IIP ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A, mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cykloheksyleddiksyre (4,27 mg, 30 mmol), tionylklorid (8,7 ml, 120 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 14,3 g, 66 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 15:85, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 5:95, v/v) gav tittelforbindelsen som en blekbrun mobilolje (2,8 g, 43%). ;NMR (CDC13) 8 3,99 (2H, s); 2,70 (2H, d, J = 8 Hz); 2,00 (1H, m); ;1,85-1,10 (10H,m). ;32B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- Cvkloheksvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3-dihydro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydrid (26 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,87 mmol) og brommetylketonet fra eks. 32A (219 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (315 mg, 97%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,25. ;NMR (CDCI3) 8 7,50-7,00 (14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,35 (2H, m); 1,85 (1H, m); 1,65-0,90 (10H, m). ;32CN-(( 3RSVl- Cvkloheksvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvI- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvn urea. ( Skjema 1, trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 32B (315 mg, 0,60 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og m-tolylisocyanat (91 fil, 0,71 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc,:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (51 mg, 16%, )98% rent ved HPLC). ;Eksempel 33 ;N-(" f3RST- l- Cvklopentvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 30 ;33A Brommetvlc<y>klopentvlmetvlketon ( Skjema 2. trinnene ( I)-( IID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra cyklopentyleddiksyre (3,85 g, 30 mmol), tionylklorid (8,7 ml, 120 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 14,3 g, 66 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:40-60 petroleter, 15:85, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: 40-60 petroleter, 5:95, v/v) gav tittelketonet som en mobilolje (2,1 g, 34%). ;NMR (CDClj) 5 3,99 (2H, s); 2,80 (2H, d, J = 8 Hz); 2,35 (1H, m); 1,95-1,30 (8H, m). ;33B ( 3RS)- 3- Benzvloksykarbonvlamino- l- cvklopentvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3-dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydrid (26 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,87 mmol) og brommetylketonet fra eks. 33A (205 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (300 mg, 95%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) 0,25. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,75 (15H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 5,20 (2H, ;s); 4,74 (1 H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 2,50 (2H, ;m); 2,25 (1H, m); 1,85-1,15 (8H, m). ;33CN-(( 3RS)- l- Cvklopentvlmetvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvO urea. ( Skjema . trinn ( ID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 33B (300 mg, 0,59 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og m-tolylisocyanat (91 ul, 0,71 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (171 mg, 57%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAcrheksan fr 40:60) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,85-6,98 (15H,m); 5,85 (1H, bred, s); 4,80 (2H,s); ;2,55 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,43-2,30 (1H, m)l,90-l,20 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 509,1 (M+H). ;Eksempel 34 ;N-(( 3RSVl-( l- Metvlcvkloheksvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenyP urea. Forbindelse 31 ;34A Brommetvl ( 1- metyl cvkloheksvP keton. ( Skiema 2 , trinn ( D- fllP) ;Dette ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra 1-metyl-1-cykloheksankarboksylsyre (4,27 g, 30 mmol), tionylklorid (8,7 ml, 120 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 14,3 g, 66 mmol). Uten rensing ble diazoketonet deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 5:95, v/v) gav ketonet som en mobilolje (1,90 g, 29%). ;NMR (CDCI3) 8 4,25 (2H, s); 2,05 (2H, m); 1,70-1,40 (8H, m); ;1,25 (3H, s). ;34B ( 3RS)- 3- Benzvloksykarbonvlamino- l-(( l- rnetvlcykloheksvP karbonylmetvP-2. 3- dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( i )) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepin (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydrid (26 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,87 mmol) og brommetylketonet fra eks. 34A (219 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (270 mg, 86 %). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,24. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-7,10 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,55 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,10 (2H, m); 1,70-1,40 (10H, m); 1,30 (3H, s). ;34C N-(( 3RS)- l-(( l- metvlcvkloheksvP karbonvlmetvlV2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-fenvl- lH- 1, 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metylfenyP urea. ( Skjema 1. trinn ( ID) ;Dette ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 34B (270 mg, 0,52 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og m-tolylisocyanat (84 ul, 0,66 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel. (elueringsmiddel EtOAc:heksan fir, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et krystallinsk faststoff (98 mg, 36%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDC13) 8 7,70-6,90 (15H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, ;d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,00 (2H, ;m); 1,6-1,35 (10H, m); 1,20 (3H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 523,3 (M+H). ;Eksempel 35 ;N-(( 3RSM- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- S- yP- N^ O- karboksamidofenvD urea. Forbindelse 37 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 16B ved anvendelse av benzodiazepinet fira eks. 16A (225 mg, 0,43 mmol) og 3-aminobenzamid (87 mg, 0,64 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff (30 mg, 13%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 8,95 (1H, s); 8,27 (1H, d, J = 8 Hz); 8,21 (1H, d, J = ;8 HZ); 7,65-7,20 (15H, m); 5,55 (1H, d, J = 8 Hz); 4,65 (2H, s); ;2,90 (1H, quintet, J = 8 Hz); 1,85-1,50 (8 H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 524 (M+H). ;Eksempel 36 ;N-(( 3RS1- 1 - tert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvO urea. Forbindelse 41 ;36 A l- Brom- 3. 3- dimetvlpentan- 2- on. ( Skiema 2. trinnene ( T)-( IHV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra 2,2 dimetylsmørsyre (5,8 g, 50 mmol), tionylklorid (14,6 ml, 200 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald® 21,5 g, 100 mmol) og renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fraksjonert, 20:80, v/v). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 15:85, v/v) gav tittelketonet som en blekbrun olje (1,50 g, 16%). ;NMR (CDClj) 8 4,25 (2H, s); 1,70 (1H, q, J = 8 Hz); 1,30 (6H, s); ;0,97 (3H, t, J = 8 Hz). ;36B N-( 3RSVtert- Amvlkarbonvlmetvl- 3- benzvloksvkarbonvlamino- 2. 3- dihvdro-5- fenvl- lHt 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (500 mg, 1,25 mmol), natriumhydrid (54 mg av en 80% dispersjon i olje, 1,75 mmol) og brommetylketonet fra eks. 36A (300 mg, 1,5 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk stoff (565 mg, 91%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDC13) 8 7,90-7,30 (14 H, m); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz); 5,80 (1H, d, J ;= 8 Hz); 5,40 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 18 Hz); 4,75 (1H, d, J = 18 Hz); 1,90 (2H, m); 1,40 (6H, s); 1,00 (3H, t, J = 8 Hz). ;36C N-( 3RSVtert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH. 1. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( HV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 36B (240 mg, 0,46 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og m-tolylisocyanat (76 (il, 0,6 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (98 mg, 43%, >99% ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,50-6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,70 (1H, ;d, J = 18 Hz); 4,65 (1H, d, J = 18 Hz); 2,20 (3H, s); 1,50 (2H, q, ;J = 8 Hz); 1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J = 8 Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 497,2 (M+H). ;Eksempel 37 ;N-(( 3RSV1 - tert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- yl')- N'-( 3- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 42 37A ( 3RSV3- p- Nitrobenzvloksvkarbonvlamino- l- tert- Amvlkarbonvlrnetyl- 2, 3-dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema, trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 16A ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 36B (325 mg, 0,68 mmol), 5% palladium-på-karbon (250 mg) og p-nitrofenylklorformiat (150 mg, 0,75 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65 v/v), under dannelse av produktet som et gult faststoff (135 mg, 38%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,28. ;NMR (CDC13)8 (2H, d,J = 8 Hz); 7,50-7,00 (12H,m); 5,40 (lH,d, ;J = 8 Hz); 4,85 (1H, d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 1,55 (2H, q, J = 8 Hz); 1,10 (6H, s); 0,75 (3H, t, J = 8 Hz). ;37B N-(( 3RSVl- tert- Amvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vn- N'-( 3- karboksvfenvl>) urea. ( Skjema 3. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 16B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 37A, (135 mg, 0,26 mmol) og m-aminobenzosyre (54 mg, 0,39 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr:AcOH, 40:60:2) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et fargeløst faststoff (30 mg, 22%, )97 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr:AcOH, 40:60:2), 0,20. ;NMR (CDC13) 8 8,10-6,80 (16H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 (1H, ;d, J = 18 Hz); 4,65 (1H, d, J = 18 Hz); 1,40 (2H, q, J = 8 Hz); ;1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J = 8 Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 527, (M+H). ;Eksempel 38 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pyridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- dimetvlaminofenvl') urea. Forbindelse 43 ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 27A (185 mg, 0,38 mmol), BBr3 (2,5 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12), og isocyanatet fremstilt som nedenfor: Til en løsning av 3-dimetylaminobenzosyre (165 mg, 1 mmol) i toluen (5 ml) ble tilsatt difenylfosforylacid (275 mg, 1 mmol) og Et3N (101 mg, 1 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Løsningen av det frie amin ovenfor i toluen (5 ml) ble tilsatt til den avkjølte blanding og omrørt ved romtemperatur over natten, deretter inndampet, tatt oppi EtOAc, vasket med 5% KHC03, HzO og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet, og kromatografert (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av et fargeløst, faststoff (38 mg, 20%, 91% rent ved ;HPLC). ;Rf (EtOAc) 0,15. ;NMR (CDC13) 5 8,78 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,95 ;(m, 1H); 7,65-6,6 (m, 11H); 5,83 (d, 1H, J = 8 Hz); 5,05 (d, 1H, ;J = 16 Hz); 4,60 (d, 1H, J = 16 Hz); 3,00 (s, 6H); 1,40 (s, 9H). ;M.S. (FAB) (M+H)<+>;Eksempel 39 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- S- vD- N^ G- karboksvfenvl) urea. Forbindelse 44 ;39 A Mono- metvlisoftalat. ;Dimetylisoftalat (2,28 g, 11,7 mmol) ble tatt opp i dioksan (25 ml) og behandlet med en løsning av LiOH.H20 (510 mg, 12,1 mmol) i vann (15 ml) som beskrevet i eks. 3IB. Produktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc: heksan fr: AcOH, 50:50:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,1 g, 48%). ;NMR (CDCI3) 8 8,45 (s, 1H); 8,10 (2H, m); 7,45 (1H, m); 3,80 (3H, s). ;39B N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metoksvkarbonvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 27A (185 mg, 0,38 mmol), BBr3 (2,5 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 39A (350 mg, 1,4 mmol) ved å følge fremgangsmåten fra eks. 38. Produktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (110 mg, 56%). ;NMR (CDCI3) 8 8,30 (1H, d, J = 2Hz); 7,95-7,00 (13H, m); 5,60 (1H, ;d, J = 8 Hz); 4,80 (1H, d, J = 16 Hz); 4,50 (1H, d, J = 16 Hz); 3,70 (3H, s); 1,20 (9H, s). ;39C N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vO- N'-( 3- karboksvfenvO urea. ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 39B (110 mg, 0,21 mmol) og LiOH.H20 (17 mg, 0,42 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel CHCl3:MeOH: AcOH,75:2:l, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble frysetørket fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (20 mg, 19%, >98 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:AcOH, 100:2) 0,12. ;NMR (CDC13) 5 8,50 (1H, d, J = 2 Hz); 8,10-7,35 (13H, m); 5,65 (1H, ;s); 5,15 (1H, d, J = 18 Hz); 4,90 (1H, d, J = 18 Hz); 1,35 (9H, s). ;M.S. (FAB) (M+H)<+>;Eksempel 40 ;N-(( 3RSV 1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- NYdimetvlaminofenvl) urea. Forbindelse 45 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (400 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (400 mg) og isocyanatet (3 mmol) fremstilt som i eks. 38. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fir, 60:40, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (84 mg, 25%, )99 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40, v/v) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,60-6,50 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,65 (s, 2H); ;2,8 (s, 6H); 1,90-1,40 (9H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 524,5 (M+H). ;Eksempel 41 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminofenvD urea. Forbindelse 46 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (380 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og isocyanatet (3 mmol) fremstilt som i eks. 38. ;Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 55:45, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (127 mg, 31%, )99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr 60:40) 0,23. ;NMR (CDCI3) 5 7,60-6,9 (15H,m); 5,60 (lH,d,J = 8 Hz); 4,78(1 H, ;d, J = 18 Hz); 4,68 (1H, d, J = 18 Hz); 2,80 (6H, s); 1,20 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 512,5 (M+H). ;Eksempel 42 ;N- f( 3RSV1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metoksvfenvl') urea. Forbindelse 47 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (400 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-metoksyfenylisocyanat (136 ul, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 50:50, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt pulver (265 mg, 65%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,20. ;NMR' (CDCI3) 8 7,66-6,80 (15H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (2H, ;d, J = 8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,00 (1H, m); 1,95-1,40 (8H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e. ;Eksempel 43 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metoksvfenvl) urea. Forbindelse 48 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (385 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-metoksyfenylisocyanat (136 ul, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt pulver (249 mg, 63%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,23. ;NMR (CDCI3) 8 7,60-6,50 (15H, m); 5,85 (1H, d, J = 8 Hz); 4,92 (1H, ;d, J = 18 Hz); 4,82 (1H, d, J = 18 Hz); 3,90 (3H, s); 1,30 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e. ;Eksempel 44 ;N-(( 3RSVl- Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vn- N'-( 3- nitrofenvP urea. Forbindelse 49 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (400 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-nitrofenylisocyanat (171 mg, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksah fr, 45:55, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (291 mg, 69%, >99% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,22. ;NMR (CDC13) 5 8,00-7,10 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,74 (1H, ;d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, m); 1,90-1,30 ;(8H, m). ;M.S. ;Eksempel 45 ;N-((' 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- S- vlV<N>^ D- nitrofenvP urea. Forbindelse 50 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (385 mg, 0,8 mmol), 5% palladium-på-karbon (300 mg) og 3-nitrofenylisocyanat (171 mg, 1,04 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av tittelforbindelsen som et blekgult faststoff (283 mg, 69%, >99 rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,24. ;NMR (CDC13) 5 8,10-6,90 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (2H,s); ;1,25 (9H, s). ;M.S. ;Eksempel 46 ;N- fGRSVl- fn- Metvlcvklopentvl) karbonvlmetvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenyP urea. Forbindelse 32 ;46 A 1 - Metvlcvklopentankarboksvlsyre. ;Cykloheksen (25 ml, 0,246 mol) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (100 ml) og maursyre (18,9 ml, 0,5 mol) ved 5 °C i 2 timer. Blandingen ble helt over i is og ekstrahert to ganger med EtOAc. De organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, deretter ekstrahert med 2 M KOH. Det basiske ekstrakt ble surgjort med 2 M HC1 og ekstrahert med CHC13, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Den resulterende brune olje ble renset ved kule-til-kule destillasjon (125 <0>C/oljepumpe) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (860 mg, 2%). ;46B Brommetvl 1- metvlcvklopentvlketon ( Skjema 2. trinnene ( D-( IID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra syren fra eks. 46A (860 mg, 6,7 mmol) tionylklorid (2 ml, 30 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 4,3 g, 20 mmol). Diazoketonet ble deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAcheksan fr, 7:93, v/v) gav tittelforbindelsen (270 mg, 20%). ;NMR (CDC13) 8 4,20 (2H, s); 2,15-1,45 (8H, m); 1,35 (3H, s). ;46C ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l-( l- metvlcvklopentvl) karbonylmetvl- 2. ;3- dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en 80% disperasjon i olje, 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 46B (133 mg, 0,65 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (190 mg, 74%). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40) 0,24. ;NMR (CDCI3) 8 7,55-7,05 (14H, m); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz); 5,35 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,05 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17 Hz); 4,66 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,10-1,40 (8H,); 1,20 (3H, s). ;46D N-(( 3RS)- l-(( l- Metvlcvklopentvl) karbonvlmetvl)- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-fenyl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( II)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 46C (190 mg, 0,37 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og m-tolylisocyanat (65 ul, 0,50 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (102 mg, 54%, >97% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,20. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,88 (1H, ;w. d, J = 17 Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,10-1,40 ;(8H, m); 1,25 (3H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 509,3 (M+H). ;Eksempel 47 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- formvlaminofenvD urea. Forbindelse 51 ;47A 3- Formvlaminobenzosvre. ;Eddiksyreanhydrid (50 ml) ble tilsatt til 98% maursyre (85 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min, deretter ble tilsatt 3-aminobenzosyre (10 g, 73 mmol) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Vann (850 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet (10,66 g, 88%). ;NMR (CDCI3) 8 8,90-7,50 (7H, m). ;47B N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- formvlaminofenvn urea. ( Skjema 1. trinn ( HV) ;Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert som beskrevet, i eks. 1C, og det resulterende amin (250 mg, 0,71 mmol) i toluen (2 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 47A (410 mg, 2,5 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved kromatografi to ganger (elueringsmiddel EtOAc og CHCl3:MeOH:AcOH, 80:20:1. v/v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et fargeløst faststoff (75 mg, 21%, )97% rent ved ;HPLC). ;'H NMR (CDCI3) 8 8,90-8,10 (3H, m); 7,75-7,10 (14 %H, m); 6,70 (V4H, ;d, J = 18 Hz); 5,75 (1H, m); 4,90 (1H, m); 1,30 (9H, 3s). ;M.S. (M+H)<+> = 512,2. ;Eksempel 48 ;N-(( 3RVl-(( 2R)- 2- Hvdroksv- 3. 3- dimetvlbutvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. ;4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 52 ;Benzodiazepinureaforbindelsen fra eks. 26 (180 mg, 0,373 mmol) ble tatt oppi en blanding av metanol og diklormetan (5 ml, 1:1, v/v) og CeCl3.7H20 (155 mg, 0,416 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt for å løse alle faste stoffer og deretter avkjølt til -78 °C. Natriumborhydrid (20 mg, 0,529 mmol) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved -78°C i 10 min og deretter ved -10 °C i 1 time, og oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom CHC13 og saltløsning, og den organiske fase tørket og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av et fargeløst faststoff (105 mg, 58%, >98 % rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc: 60-80 petroleter, 40:60) 0,31. ;'H NMR (CDC13) 8 7,8-6,9 (15H, m); 5,6 (1H, d, J = 8 Hz); 4,35 (1H, m); ;3,6 (2H, m); 2,2 (3H, s); 0,85 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 485,3 (M+H). ;Eksempel 49 ;N-(( 3RS1- 1 - Cvklopentvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'- f3- cyanofenvl) urea. Forbindelse 22 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 4B (300 mg, 0,6 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og isocyanatet fremstilt fra 3-cyanobenzosyre (295 mg, 2 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 30. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt, krystallinsk faststoff (30 mg, 10%, >97% rent ved HPLC). ;NMR (CDC13) 8 8,20-8,05 (4H, m); 7,70-7,10 (11H, m); 5,50 (1H, d, J ;= 8Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 4,66 (1H, d, J = 17 Hz); 1,75- ;1,35 (9H, m). ;M.S. (FAB):(M+H)<+>=506,1. ;Eksempel 50 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- yl')- N'-( 3- cvanofenvl') urea. Forbindelse 23 ;Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 2B (290 mg, 0,6 mmol), 5% palladium-på-karbon (150 mg) og isocyanatet fremstilt fra 3-cyanobenzosyre (295 mg, 2 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 30. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:AcOH, 100:2, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 (36 mg, 12%, )96 rent ved HPLC). ;NMR (CDClj) 8 8,20-8,05 (4H, m); 7,70-7,10 (11H, m); 5,50 (1H, d, J ;= 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,70 (1H, d, J = 17 Hz); 1,15 ;(9H, s). ;M.S. (FAB):(M+H)<+> = 494,2. ;Eksempel 51 ;N-(( 3RSV1-( 1- Adamantvn karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvD urea. Forbindelse 25 ;51A 1- Adamantvlbrommetvlketon. ( Skjema 2. trinnene ( IIHIirfl Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra 1 -adamantankarboksylsyreklorid (2,98 g, 15 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®> 8,7 g, 40 mmol) og deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 8:92) gav tittelforbindelse som en blekbrun mobilolje (2,30 g, 60%). ;NMR' (CDCI3) 8 4,20 (2H, s); 2,15-1,75 (15H, m). ;5IB ( Y3RSV1-( 1- Adamantvr> karbonvlmetvl- 3- benzvloksvkarbonvlamino- 2. 3-dihvdro- 5- fenyl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt i følge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en 80% disper-sjon i olje, 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 51A (167 mg, 0,65 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (130 mg, 46%). ;NMR (CDCI3) 8 7,75-7,15 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,55 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,25 (2H, s); 5,07 (1H, d, J = 17 Hz); 2,15-1,80 (15 H, m). ;51C N-(( 3RSV1-( 1- Adamantvn karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. ;4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1, trinn ( IV )) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 51B (130 mg, 0,23 mmol), 5% palladium-på-karbon (100 mg) og m-tolylisocyanat (45 ul, 0,35 mmol). Råproduktet ble renset ved flash kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelsen av et hvitt faststoffX57 mg, 44%, >96% rent ved HPLC). ;NMR (CDCI3) 5 7,75-7,10 (14H, m); 6,82 (1H, d, J = 8 Hz); 5,75 (1H, ;d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,80 (1H, d, J = 17 Hz); ;2,30 (3H, s); 2,10-1,60 (15H, m). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 561,3 (M+H). ;Eksempel 52 ;N-(( 3RSV1 -( 3- Cvkloheksvl- 3- metvl- 2- oksobutvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H-1. 4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 28 ;52A Metvl- 2- metvl- 2- fenvlpropanoat ;Til en løsning av metylfenylacetat (10,5 g, 70 mmol) i THF (125 ml) ved 0°C ble tilsatt natriumhydrid (2,25 g, 80% dispersjon i olje, 75 mmol). Blandingen ble omrørt i 30 min ved 0°C, deretter ble tilsatt jodmetan (4,4 ml, 70 mmol) og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min ved 0°C. Ytterligere natriumhydrid (2,25 ,g, 80% dispersjon i olje, 75 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min ved 0 °C, deretter ble tilsatt jodmetan (8,8 ml, 140 mmol) og blandingen ble etterlatt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble undertrykket med H20 og blandingen ble konsentrert for å fjerne THF. Resten ble tatt oppi EtOAc og vasket med 5% KHC03, 0,3 M KHS04, og saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som en olje (3,20 g, 26%). ;NMR (CDCI3) 5 7,50-7,25 (5H, m); 3,60 (3H, s); 1,55 (6H, s). ;52B 2- Metyl- 2- fenvlpropansvre ;En løsning av metylesteren fra eks. 52A (3,20 g, 18 mmol) i dioksan (25 ml) ble behandlet med LiOH.H20 (1,50 g, 36 mmol) i vann (15 ml) som beskrevet i eks. 3IB, under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,85 g, 63%). ;NMR (CDCI3) 8 7,50-7,25 (6H, m); 1,55 (6H, s). ;52C 2- cvkloheksvl- 2- metylpropansvre ;En løsning av syren fra eks. 52B (1,85 g, 11,3 mmol) i MeOH (100 ml) ble avgasset i 10 min ved anvendelse av nitrogen. 5% Rodium-på-karbon (2 g) ble tilsatt, og blandingen ble avgasset i ytterligere 10 min, deretter hydrogenert ved romtemperatur/0,41 M.Pa (Parr) i 4 døgn. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (1,70 g, 88%).. ;NMR (CDCI3) 8 1,90-1,00 (11H, m); 1,20 (6H, s). ;52D l- Brom- 3- cvkloheksvI- 3- metvlbutan- 2- on. ( Skjema 2. trinnene ( D- CHPI ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 52C (170 g, 10 mmol), tionylklorid (2 ml, 30 mmol), og CH2N2 (dannet fra Diazald® 8,7 g, 40 mmol) og deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 5:95, v/v) gav tittelforbindelsen som en blekbrun mobilolje (280 mg, 11%). ;NMR (CDCI3) 8 4,30 (2H, s); 2,90-1,10 (11H, m); 1,20 (6H, s). ;52 E ( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 -( 3- cvkloheksvl- 3- metvl- 2- oksobutvO-2. 3- dihydro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( IV) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en 80% dispersjon i olje 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 52D (160 mg, 0,65 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc :heksan A, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst krystallinsk faststoff (70 mg, 25%). ;NMR (CDCI3) 8 7,55-7,05 (14H, m); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz); 5,30 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,02 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17 Hz); 4,58 (1H, d, J=17Hz); 1,70-0,90 (11H, m); 1,00 (6H, s). ;52F N-(( 3RSVl-( 3- Cvkloheksvl- 3- metvl- 2- oksobutvn- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-fenvl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 52E (70 mg, 0,13 mmol), 5% palladium-på-karbon (50 mg) og m-tolylisocyanat (20 ul, 0,16 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (35 mg, 50%, >95% rent ved HPLC). ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,95 (14H, m); 6,60 (1H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 ;Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,83 (1H, d, J = 17 Hz); 2,35 (3H, ;s); 1,90-0,95 (11H, m); 1,10 (6H, s). ;M.S. (M+H)<+>= 551,3. ;Eksempel 53 ;N-(( 3RSV 1 -( 1 - Metvlcvklopropvn karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl') urea. Forbindelse 54 ;53A Brommetvl- 1 - metylcvklopropvlketon. ;Til en omrørt løsning av metyl 1-metylcyklopropylketon (5 g, 50,9 mmol) i MeOH (30 ml) ved 0 °C ble tilsatt brom (2,6 ml, 51 mmol) dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer. Vann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere vann (45 ml) ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert over i Et20. Det organiske ekstrakt ble vasket med 10% K2C03, H20 og saltløsning, tørket over CaCl2 i 30 min, filtrert (Whatman® 1 PS faseseparator) og konsentrert i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som en klar mobilolje (8,2 g, 91%). ;NMR (CDClj) 5 3,95 (2H, s); 1,40 (3H, s); 1,30 (2H, t, J = 7 Hz); 0,80 ;(2H, t, J = 7 Hz). ;53B ( 3RSV3-( BenzvloksvkarbonvlaminoVl-( l- metvlcvklopropvl') karbonvlmetvl-2. 3- dihvdro- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydrid (21 mg av en dispersjon i olje, 0,70 mmol) og brommetylketonet fra eks. 53A (133 mg, 0,75 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (190 mg, 79%). ;NMR (CDC13) 5 7,55-7,10 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17 Hz); 4,55 (1H, d, ;J = 17 Hz); 1,40 (3H, s); 1,25 (2H, t, J = 7 Hz); 0,75 (2H, t, J = ;7 Hz). ;53C N-(( 3RS)- l-( l- Metvlcvklopropyr) karbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- metvlfenvr) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 53B (190 mg, 0,4 mmol), 5% palladium-på-karbon (200 mg) og m-tolylisocyanat (65 ul, 0,5 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (-150 mg, 78%, >98% rent ved ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40) 0,16. ;NMR (CDClj) 5 7,70-7,10 (14H, m); 6,85 (1H, d, J == 8 Hz); 5,75 (1H, ;d, J = 8Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); ;2,35 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,30 (2H, t, J = 7 Hz); 0,90 (2H, t, J ;= 7 Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 481,2 (M+H). ;Eksempel 54 ;N-( Y3RS1- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- klorfenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 55 ;54A ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- tert- butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 5-( 2-klorfenvlVlH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-7-klor-5-(2-klorfenyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-2-on (241 mg, 0,51 mmol, fremstilt i analogi med Bock-benzodiazepinet), natriumhydrid, (22 mg av en 80% dispersjon i olje, 0,72 mmol), og 1-brompinakolon (179 mg, 1 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (145 mg, 52%). ;NMR (CDClj) 8 7,80-7,30 (12H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,60 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,25 (1H, d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 1,35 (9H, s). ;54B N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- klofenvlV 1H- 1 . ;4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvl') urea. ( Skjema 1. trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 1C ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 54A (145 mg, 0,26 mmol), 5% palladium-på-karbon (120 mg) og m-tolylisocyanat (40 ul, 0,32 mmol). Råproduktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (45 mg, 31%). ;NMR (CDCI3) 8 7,70-6,95 (14H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 HZ); 5,30 (1H, ;d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 2,40 (3H, s); 1,30 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 517,2 (M+H). ;Merknad: 7-klorsubstituenten går tapt under hydrogenolysen. ;Eksempel 55 ;N-(( 3RS)- l- Isopropvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvP urea. Forbindelse 56 ;55A l- Brom- 3- metvlbutan- 2- on. ( Skjema 2. trinnene ( D-( IID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3A. Mellomproduktet diazoketon ble fremstilt fra isosmørsyre (8,82 g, 100 mmol), tionylklorid (30 ml, 400 mmol) og CH2N2 (dannet fra Diazald<®>, 43 g, 200 mmol) og deretter behandlet med en mettet løsning av HBr i EtOAc. Flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fir, 6:94, v/v) gav tittelforbindelsen som en mobilolje (300 mg, 1,8%). ;NMR (CDC13) 8 4,25 (2H, s); 3,00 (1H, heptet, J = 8 Hz); 1,25 (6H, d, ;J = 8 Hz). ;55B ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 - isopropvlkarbonylmetvl- 2. 3- dihvdro- 5-fenvl- lH- 1. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( I)) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av Bock-benzodiazepinet (606 mg, 1,5 mmol), natriumhydrid (63 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,1 mmol) og brommetylketonet fra eks. 55A (300 mg, 1,8 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (250 mg, 36%). ;NMR (CDCI3) 8 7,70-7,20 (14H, m); 6,75 (1H, d, J = 8 Hz); 5,50 (1H, ;d, J = 8 Hz); 5,20 (2H, s); 4,85 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, ;J = 17 Hz); 2,80 (1H, heptet, J = 8 Hz); 1,25 (6H, d, J = 8 Hz). ;55C N-(( 3RS)- l- Isopropylkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vP- N'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1. trinn ( ID) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 55B (250 mg, 0,53 mmol), BBr3 (3,2 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og m-tolylisocyanat (40 ul, 0,31 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 55:45, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (51 mg, 21%, >98% rent ved HPLC). ;Rf (EtOAc:heksan fr, 50:50) 0,16. ;NMR (CDCI3) 8 7,70-7,15 (14H, m); 6,85 (1H, d,J== 8 Hz); 5,70 ;(1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (2H, s); 2,70 (1H, heptet, J = 8Hz); 2,30 (3H, s); 1,18 (6H, d, J = ( Hz). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 469,3 (M+H). ;Eksempel 56 ;N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlaminofenvl) urea. Forbindelse 57 ;56A N- Metyl- 3- metoksvkarbonvlformanilid ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB ved anvendelse av 3-karb-oksyformanilid (2,28 g, 13,8 mmol), natriumhydrid (1,05 g av en 80% dispersjon i olje, 34,5 mmol) og jodmetan (2,85 ml, 45 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 60:40, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk faststoff (2,30 g, 86%).- ;NMR (CDCI3) 8 8,50 (1H, s); 7,90-7,40 (4H, m); 3,95 (3H, s); 3,40 (3H, s). ;56 B N- Metyl- 3- karboksvformanilid ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3 IB ved anvendelse av esteren fra eks. 56A (1,90 g, 9,8 mmol) og LiOH.H20 (840 mg, 20 mmol). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et fargeløst, krystallinsk faststoff etter opparbeiding (985 mg, 56%). ;56C N-(( 3RS- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3-( N- formvl- N- metvlamino') fenvl) urea. ( Skjema 1. trinn am ;Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (980 mg, 2,8 mmol) i toluen (10 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt fra syren i eks. 56B (985 mg, 5,5 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 75:25, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (960 mg, 65%). ;NMR (CDCI3) 8 8,45 (1H, s); 7,65-7,05 (14H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 ;Hz); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,98 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, ;d, J = 17 Hz); 3,20 (3H, s); 1,30 (9H, s). ;56D N-(( 3RM- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlaminofenvl') urea. ;Benzodiazepinet fra eks. 56C (960 mg, 1,8 mmol) ble tatt oppi aceton (15 ml) og ;behandlet med 4N HC1 (9 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager, deretter inndampet, opptatt i CH2C12, vasket med 5% KHC03, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH 120:2:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra MeCN/Et20 under dannelse av et hvitt faststoff (400 mg, 45%, >99% rent ved HPLC). ;NMR (CDC13) 5 7,70-7,20 (13H, m); 6,75 (1H, s); 6,65 (1H, d, J = 8 ;Hz); 6,30 (1H, d, J = 8 Hz); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (2H, s); ;2,80 (3H, s); 1,20 (9H, s). ;M.S. (FAB, + ve ion) m/e 498,3 (M+H). ;Eksempel 57 ;N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4-benzotiiazepin- 3- ylVN'-( 3- metvlaminofenvl>) urea. Forbindelse 58 ;57A N-(( 3RS)- 1- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3-( N- formyl- N- metvlamino') fenyl') urea. ( Skjema 1. ;trinn ( ID ) ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 27A (340 mg, 0,7 mmol), BBR3 (4,4 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 56B (420 mg, 2,3 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc) under dannelse av tittelforbindelsen (185 mg, 50%). ;NMR (CDC13) 8 8,25 (1H, d, J = 8 Hz); 8,00 (1H, s); 7,60-6,80 (12H, ;m); 6,40 (1H, d, J = 8 Hz); 5,35 (1H, d, J = 8 Hz); 4,62 (1H, d, ;J = 17 Hz); 4,30 (1H, d, J = 17 Hz); 2,90 (3H, s); 0,90 (9H, s). ;57B N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvlVlH- l, 4- benzodiazepin- N'- 3- vl)- 3- metvlaminofenvl) urea. ;Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 56D, ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 57A (185 mg, 0,35 mmol), aceton (5 ml) og 4N HC1 (3 ml). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 120:2:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (67 mg, 38°/cv.>95% rent ved HPLC). ;NMR * (CDCI3) 8 8,30 (1H, d, J = 8 Hz); 7,95 (1H, d, J = 8 Hz); 7,60 (1H, t,

J = 7 Hz); 7,35 (1H, t, J = 7 Hz); 7,20-6,85 (8H, m); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz); 6,30 (1H, d, J = 8 Hz); 6,10 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 4,40 (1H, d, J = 17 Hz); 2,60 (3H, s);

0,95 (9H, s).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 499,3 (M+H).

Eksempel 58

N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3-( N- etvl- N- metvlamino) fen<y>l) urea. Forbindelse 59

58A Metvl- 3-( N- etvl- N- metvlamino) benzoat.

Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 56D ved anvendelse av metylesteren fra eks. 56A (2,35 g, 12,2 mmol), aceton (100 ml) og 4N HC1 (60 ml). Det resulterende amin ble opptatt i MeOH:AcOH (99:1, 70 ml) ved 0°C. Acetaldehyd (1,0 ml, 18 mmol) og NaBH3CN (1,13 g, 18 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 2 timer, deretter inndampet, opptatt i EtOAc, vasket med 5% KHCO3, saltløsning, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 15:85, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (2,15 g, 91%).

NMR (CDCI3) 8 7,40-7,25 (3H, m); 6,90 (1H, m); 3,90 (3H, s); 3,45 (2H,

quartet, J = 7 Hz); 2,95 (3H, s); 1,15 (3H, t, J = 7 Hz).

58B 3-( N- Etvl- N- metvlamino) benzosyre.

Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved. anvendelse av esteren fra eks. 58A (2,15 g, 11,1 mmol) og LiOH.H20 (920 mg, 22 mmol). Det rå produkt ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: heksan fr:AcOH, 35:65:2) under dannelse av tittelforbindelsen (1,90 g, 95 %).

58C N-( Y3RV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3-( N- etvl- N- metylaminofenvO urea. ( Skjema 1. trinn ( ID )

Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (245 mg, 0,7 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 58B (250 mg, 1,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril, og gav produktel.som et hvitt faststoff (237 mg, 64%, >99% ved HPLC).

NMR (CDClj) 8 7,70-7,05 (13H, m); 6,58 (1H, d, J = 8 Hz); 6,50 (1H,

d, J = 8 Hz); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,83 (1H, d, J = 17 Hz); 3,40 (2H, quartet, J = 7Hz); 2,95 (3H, s); 1,25 (9H, s); 1,15 (3H,t, J = 7Hz).

M.S. (Fab, ve ion) m/e 526,3 (M+H).

Eksempel 59

N- f( 3RV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- yl')- N'-( 3- dietvlaminofenvl>) urea. Forbindelse 60

59A 3- Etoksvkarbonvl- N- etvlformanilid

Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. IB, ved anvendelse av 3-karboksyformanilid (5,0 g, 30 mmol), natriumhydrid (2,26 g av en 80% dispersjon i olje, 75 mmol) og jodetan (5,2 ml, 64 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 50:50, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (6,00 g, 27,1 mmol).

NMR (CDCI3) 8 8,50 (1H, s); 8,00-7,50 (4H, m); 4,50 (2H, q, J = 7 Hz);

4,00 (2H, q, J = 7 Hz); 1,50 (3H, t, J = 7 Hz); 1,30 (3H, t, J = 7 Hz).

59B Etyl 3- dietvlaminobenzoat

Dette ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten i eks. 56B ved anvendelse av etylesteren fra eks. 59A (3,50 g, 15,8 mmol), aceton (130 ml) og 4N HC1 (80 ml). Det resulterende amin ble alkylert ifølge fremgangsmåten i eks. 58A ved anvendelse av acetaldehyd (1,3 ml, 23,3 mmol) og NaBH3CN (1,46 g, 23,3 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 10:90, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,90 g, 54%).

NMR (CDCI3) 8 7,95-7,80 (3H, m); 7,40 (1H, m); 4,90 (2H, q, J = 7Hz);

3,90 (4H, q, J = 7 Hz); 1,95 (3H, t, J = 7 Hz); 1,75 (6H, t, J = 7 Hz).

59C 3- Dietvlaminobenzosvre

Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved anvendelse av esteren fra eks. 59B (1.90 g, 8,6 mmol) og LiOH.H20 (720 mg, 17,2 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc: heksan fr:AcOH, 30:70:2, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,0 g, 60%).

59D N-(( 3R)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dietvlaminofenvl') urea. ( Skjema 1, trinn ( ID )

Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (175 mg, 0,5 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 59C (240 mg, 1,2 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra MeCN, og gav produktet som et hvitt faststoff (147 mg, 55%, >99% rent ved HPLC).

NMR (CDC13) 8 7,70-7,05 (13H,m); 6,60 (lH,d,J = 8 Hz); 6,50 (1H,

d, J = 8 Hz); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,76 (1H, d, J = 17 Hz); 3,45 (4H, q, J = 7 Hz); 1,30 (9H, s); 1,20 (6H, t, J = 7 Hz).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 540,3 (M+H).

Eksempel 60

N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- dimetvlaminometvlfenvl') urea. Forbindelse 61

60A 3- Dimetvlaminometvlbenzonitril

Til en løsning av 3-cyanobenzaldehyd (2,50 g, 19 mmol) i MeOH:AcOH (25 ml, 99:1) ble tilsatt dimetylamin (2,5 ml, 50 mmol) ved 0 °C, etterfulgt av NaBH3CN (1,80 g, 29 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 18 timer, deretter inndampet, opptatt i EtOAc, vasket med 5% HHC03, saltløsningen filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:MeOH, 98:2, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (1,15 g, 38%).

NMR (CDCLJ 8 7,75-7,60 (4H, m); 3,50 (2H, s); 2,35 (6H, s).

60B Met<y>l 3- dimetylaminometvlbenzoat

En løsning av nitrilen fra eks. 60A, (1,15 g, 7,2 mmol) i 4M HCl/MeOH (200 ml) ble omrørt ved 0 °C i 2 timer og ved romtemperatur i 18 timer. H20 (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter inndampet og destillert azeotropisk med toluen, opptatt i CHC13, vasket med 5% KHC03, filtrert (Whatman<®> 1 PS faseseparator) og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen (1,20 g, 86%).

NMR (CDC13) 8 8,00-7,50 (4H, m); 4,00 (3H, s); 3,60 (2H, s); 2,30 (6H, s).

_ 60C 3 - Dimetylaminometylbenzosvre.

Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 3IB, ved anvendelse av esteren fra eks. 60B (1,20 g, 6,2 mmol) og LiOH.H20 (540 mg, 13 mmol). Det rå produkt ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHC13: MeOH:AcOH, 25:10:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (750 mg, 68%).

60D N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminometvlfenvl) urea. ( Skjema 1. trinn ( III))

Benzodiazepinet fra eks. 2B ble hydrogenert som beskrevet i eks. 1C, og det resulterende amin (192 mg, 0,55 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 60C (250 mg, 1, 4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 20:2:1, v/v/v) og krystallisert fra acetonnitril under dannelsen av et hvitt faststoff (50 mg, 17%, )99% rent ved

HPLC).

NMR (CDC13) 6 7,55-6,90 (15H, m); 5,57 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 (1H,

d, J = 17 Hz); 4,70 (1H, d, J = 17 Hz); 3,40 (2H, s); 2,25 (6H, s);

1,15 (9H, s).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 526,3 (M+H).

Eksempel 61

N-(( 3RS)- 2- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3-( N- etvl- N- metvlamino) fenyl) urea. Forbindelse 62

Benzodiazepinet fra eks. 27A ble avbeskyttet som beskrevet i eks. 27B, og det resulterende amin (200 mg, 0,57 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 58B (250 mg, 1,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 90:10, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (125 mg, 42%, >95% rent ved HPLC).

Rf (EtOAc:heksan fr, 90:10) 0,23.

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 527,3 (M+H).

Eksempel 62

N-(( 3RS)- l- tert- 3- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- t>vridvl)- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetylaminometvlfenvl) urea. Forbindelse 63

Benzodiazepinet fra eks. 27A ble avbeskyttet som beskrevet i eks. 27B, og det resulterende amin (200 mg, 0,57 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 60C (250 mg, 1,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel CHCl3:MeOH:AcOH, 18:4:1, v/v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra EtOAc-heksan fr under dannelse av et hvitt faststoff (76 mg, 25% >99% rent ved HPLC).

NMR (CDC13) 5 8,50 (1H, d, J = 8 Hz); 8,00-7,20 (12H, m); 6,80 (1H,

d, J = 8 Hz); 5,60 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 (1H, d, J = 17 Hz);

4,50 (1, d, J = 17 Hz); 3,40 (2H, s); 2,20 (6H, s); 1,20 (9H, s).

M.S. FAB, + ve ion) m/e 527,3 (M+H).

Eksempel 63

N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- pvridvn- lH- l. 4-benzodiazepin- S- vP- N^ B- dietvlaminofenvP urea. Forbindelse 64.

Benzodiazepinet fra eks. 27A ble avbeskyttet som beskrevet i eks. 27B, og det resulterende amin (200 mg, 0,57 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med isocyanatet fremstilt ved anvendelse av syren fra eks. 59C (212 mg, 1,1 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 75:25, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra acetonnitril under dannelse av et hvitt faststoff (200 mg, 65%, )99% rent ved HPLC).

NMR CDCI3) 8 8,60 (1H, d, J = 8 Hz); 8,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70-

6,90 (10H, m); 6,40 (2H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H,

d, J = 17 Hz); 4,40 (1H, d, J = 17 Hz); 3,30 (4H, q, J = 7 Hz);

1,20 (9H, s); 1,15 (6H, t, J = 8 Hz).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 541,4 (M+H).

Eksempel 64

N-( Y3RV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminofenvO urea. Forbindelse 65

Dette ble fremstilt fra det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 (1,88 g, 5,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 55:45, v/v) og deretter lyofilisert fra dioksan-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,72 g, 62%, >98% rent ved HPLC).

Rf (EtOAc:heksan fr, 60:40 v/v) 0,21.

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 512,3 (M+H).

[a]D = +97,3 0 (c = 0,776, CHC13)

Eksempel 65

N-(( 3RS)- I - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- metvlfenvl)- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- yl)- N'-( 3- metvlfenyl) urea. Forbindelse 66

65A ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- 1 - tert- butvlkarbonylmetvl- 2. 3- dihydro- 5-( 4- metvlfenyl)- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( D)

Dette ble fremstilt fra (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-5-(4-metylfenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-2-on (200 mg, 0,53 mmol, fremstilt ved analogi med Bock-benzodiazepinet) ifølge fremgangsmåten i eks. 2B. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr,

35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (252 mg, 96%).

NMR (CDC13) 8 7,53 (3H, m); 7,41-7,13 (9H, m); 6,68 (1H, d, J = 8 Hz);

5,44 (1H, d, J = 8 Hz); 5,18 (2H, s); 5,00 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,42 (3H, s); 1,28 (9H, s).

65B N-(( 3RSV1- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 4- metvlfenvD-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metylfenyl) urea. ( Skjema 1. trinn ( ID)

Dette ble fremstilt fra benzodiazepinet i eks. 65A ifølge fremgangsmåten i eks. 14B. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 37:63, v/v) og lyofilisert fra dioksan-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (118 mg, 47%, >98% rent ved HPLC).

Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60 v/v) 0,18.

NMR (CDCI3) 8 9,02-8,92 (3H, m); 8,82-8,20 (11H, m); 7,10 (1H, d, J

= 5 Hz); 6,32 (1H, d, J = 8 Hz); 6,17 (1H, d, J = 8 Hz); 3,82 (3H, s);

3,72 (3H, s); 2,66 (9H, s).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 497,3 (M+H).

Eksempel 66

N-(( 3R)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- aminofenvl) urea. Forbindelse 67 66A N-(( 3R)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4-benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- nitrofenvl') urea. (" Skjema 1. trinn ( ID)

Det fraskilte aminobenzodiazepin fra eks. 26 ble behandlet med m-nitrofenylisocyanat som beskrevet i eks. 45 under dannelse av en fargeløs olje (490 mg, 94%).

Data identisk med eks. 45.

66B N-(( 3RVl- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vD- N'-( 3- aminofenvl) urea.

Benzodiazepinet fra eks. 66A (245 mg, 0,468 mmol) ble tatt opp i en 1 M ammoniumklorid (8 ml) og behandlet med sinkstøv (620 mg), og blandingen kraftig omrørt ettersom etanol (8 ml) ble langsomt tilsatt til blandingen. Etter en halvtime ble blandingen filtrert og inndampet. Resten ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 80:20, v/v) og lyofilisert fra MeCN-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (115 mg, 67%, >98% rent ved HPLC).

Rf (EtOAc = 0,64).

'H NMR (CDC13) 8 7,8-7,0 (11H, m); 6,9 (1H, t, J = 8,5 Hz); 6,75 (m,

2H); 6,35 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,7 (1H, d, J = 8,5 Hz); 4,95 (2H,

s); 3,75 (2H,br.s.); 1,21 (9H, s).

[a]D= +25 0 (c = 0,993, MeOH).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 484,3 (M+H).

Eksempel 67

N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 74

67A (( 3RSV3- Benzvloksvkarbonvlamino- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3-dihvdro- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1. trinn ( D)

Dette ble fremstilt fra (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-7-klor-2, 3-dihydro-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-2-on (640 mg, 1,46 mmol, fremstilt i analogi med Bock-benzodiazepinet), natriumhydrid (62 mg av en 80% dispersjon i olje, 2,04 mmol) og 1-brompinakolon (537 mg, 3 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. IB. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen (700 mg, 93%).

NMR (CDCI3) 6 7,70-7,30 (13H, m); 6,8 (1H, d, J = 8 Hz); 5,60 (1H,

d, J = 8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 17 Hz); 4,80 (1H, d,

J= 17 Hz); 1,35 (9H, s).

67B N-(( 3RSV1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1.

4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenyl) urea. ( Skjema 1, trinn ( II))

Dette ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 67A (270 mg, 0,52 mmol), BBr3 (3,4 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og m-tolylisocyanat (90 ul, 0,66). Produktet ble renset ved kromatografi (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble frysetørket fra MeCN/H20 under dannelse av produktet som et hvitt faststoff (83 mg, 31%, >99% ved HPLC).

NMR (CDCI3) 8 7,70-6,95 (14H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (2H,

s); 2,40 (3H, s); 1,25 (9H, s).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 517,2 (M+H).

Eksempel 68

N-(( 3RS)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5- fenvl- 1H- 1. 4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- dimetvlaminofenvl) urea. Forbindelse 75

Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 67A (430 mg, 0,83 mmol), BBr3 (5,0 ml, 1,0 M-løsning i CH2C12) og isocyanatet fremstilt ved anvendelse av 3-dimetylaminobenzosyre (400 mg, 2,4 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 38. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 45:55, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (100 mg, 22%, >98% rent ved HPLC).

NMR (CDCI3) 8 7,60-6,90 (12H, m); 6,50 (1H, d, J = 8 Hz); 6,40

(1H, d, J = 8 Hz); 5,60 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (2H, s); 2,90

(6H, s); 2,10 (3H, s); 1,15 (9H, s).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 546,3 (M+H).

Eksempel 69

N-(( 3RS)- l- tert- Butvlkarbonvlmetvl)- 7- klor- 2. 3- dihvdro- 2- okso- 5-( 2- klorfenvl)-1H- 1. 4- benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- metvlfenvl) urea. Forbindelse 76

Denne ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eks. 27B ved anvendelse av benzodiazepinet fra eks. 54A (170 mg, 0,31 mmol) BBr3 (2 ml, 1,0 M-løsning i

CH2C12) og m-tolylisocyanat (60 ul, 0,4 mmol). Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 35:65, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som ble lyofilisert fra MeCN/H20 under dannelse av et hvitt faststoff (39 mg, 51%, >99% rent ved HPLC).

Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60) 0,25.

M.S. (FAB, + ve ion) m/e 551,2 (M+H).

Eksempel 70

N-(( 3RSVl- tert- Butvlkarbonvlmetvn- 2. 3- dihvdro- 8- metvl- 2- okso- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 3- vl')- N'-( 3- metvlfenyl) urea. Forbindelse 77

70A ( 3RS)- 3- Benzvloksvkarbonvlamino- tert- l - butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 8-metvl- 5- fenvl- lH- l. 4- benzodiazepin- 2- on. ( Skjema 1, trinn ( I))

Dette ble fremstilt fra (3RS)-3-benzyloksykarbonylamino-2, 3-dihydro-8-metyl-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-2-on (240 mg, 0,64 mmol, fremstilt i analogi med Bock-benzodiazepinet) ifølge fremgangsmåten i eks. 2B. Produktet ble renset ved flashikromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (289 mg, 91%).

Rf (EtOAc:heksan fr, 30:70, v/v) 0,17.

NMR (CDC13) 5 7,67 (2H, m); 7,4 (9H, m); 7,25 (1H, d, J = 8 Hz);

6,96 (1H, s); 6,70 (1H, d, J = 9 Hz); 5,47 (1H, d, J = 9 Hz); 5,19 (2H, s); 4,98 (1H, d, J = 18 Hz); 4,70 (1H, d, J = 18 Hz); 2,46 (3H, s); 1,30 (9H, s).

70B N-(( 3RS)- 1 - tert- Butvlkarbonvlmetvl- 2. 3- dihvdro- 8- metvl- 2- okso- 5- fenvl- lH-1. 4- benzodiazepin- 3- vlVN'-( 3- metvlfenvD urea. ( Skjema 1. trinn ( ID )

Dette ble fremstilt fra benzodiazepinet fra eks. 70A (289 mg, 0,58 mmol) ifølge fremgangsmåten i eks. 14B. Produktet ble renset ved flash-kromatografi på silika gel (elueringsmiddel EtOAc:heksan fr, 37:63, v/v) og lyofilisert fra dioksan-H20 under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (106 mg, 37%, )98 rent ved HPLC).

Rf (EtOAc:heksan fr, 40:60, v/v) 0,18.

NMR (CDCI3) 5 7,67 (2H, m); 7,46 (2H, m); 7,26-6,79 (9H, m); 5,68

(1H, d, J = 7 Hz); 4,93 (1H, d, J = 11 Hz); 4,75 (1H, d, J = 11

Hz); 2,45 (3H, s); 2,33 (3H, s); 1,27 (9H, s).

M.S. (FAB, + ve ion) m/e = 497,2 (M+H).

Forbindelsene 53, 68-73, 78 og 79 kan oppnås ved fremgangsmåter analoge med dem beskrevet i eksemplene ovenfor.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er potente og selektive antagonister på CCK-B-reseptoren, og inhiberer magesyresekresjon stimulert av pentagastrin. Fremgangsmåtene for måling av disse aktiviteter er beskrevet nedenfor:

Måling av bindingsaffinitet for CCK- B- reseptorer

Ca. 100 SD-rotter ble dekapitert uten anestesi, og hele hjernen ble umiddelbart skåret ut fra hver av rottene og homogenisert i et 10 ganger så stort volum av 0,32 M vandig løsning av sukrose ved anvendelse av en teflonbelagt homogenisator, det således oppnådde homogenat ble sentrifugert i 10 min ved 900 g ved bruk av en kjølesentrifuge, og supernatanten ble videre sentrifugert i 15 min ved 11 500 g. Det således oppnådde bunnfall ble dispergert i 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,4) inneholdende 0,08% Triton x-100, denne suspensjon fikk stå i 30 min og ble igjen sentrifugert i 15 min ved 11 500 g, det således oppnådde bunnfall ble vasket 2 ganger med 5 mM Tris-HCl buffer og 2 ganger med 50 mM Tris-HCl buffer i denne rekkefølge med sentrifugalseparasjon, det vaskede bunnfall ble slammet opp i 50 mM Tris-HCl buffer og den således oppnådde suspensjon ble lagret ved -80 °C inntil det var behov for membranpreparatet.

Membranpreparatene ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med 10 mM HEPES buffer (inneholdene 130 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA og 0,25 mg/ml basitracin; pH 6,5) og inkubert ved 25 °C i 120 min i nærvær av [<125>J] BH-CCK-8 og testforbindelsen, deretter separert ved sugefiltrering. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 uM CCK-8. Mengden av merket ligand bundet til reseptoren ble målt ved anvendelse av y-teller; IC50 verdi ble bestemt, og var den konsentrasjon av testforbindelse som var nødvendig for å inhibere spesifikk binding med 50%.

Måling av bindingsaffinitet for CCK- A- reseptorer

Pankreas fra en SD-rotte ble homogenisert i et 20 ganger så stort volum av 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,7) ved anvendelse av en homogenisator av Polytrontypen, homogenatet ble 2 ganger sentrifugert i 10 min ved 50 000 g ved anvendelse av en ultrasentrifuge, det således oppnådde bunnfall ble suspendert i et 40 ganger så stort volum av 50 mM Tris-HCl buffer (inneholdene 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml basitracin og 5 mM DTT; pH 7,7), og suspensjonen ble lagret ved -80 °C inntil det var behov for membranpreparatene.

Membranpreparatene ble deretter oppvarmet til romtemperatur, fortynnet 1:10 med bufferen jpg inkubert ved 37 °C i 30 min i nærvær av [<3>H] L-364,718 og testforbindelsen, deretter separert ved sugefiltrering. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 uM L-364,718. Mengden av merket ligand bundet til reseptoren ble målt ved anvendelse av en væskescintillasjonsteller; ICS0 verdier ble bestemt, og var den konsentrasjon av testforbindelse som var nødvendig for å inhibere spesifikk binding med 50%.

En høy affinitet for CCK-A-reseptoren i en gastrin/CCK-B-antagonist blir antatt å være uønsket, ettersom den kan føre til sidevirkninger som f.eks. cholestase og dannelse av gallesten under terapi. Det blir derfor foretrukket at det terapautiske middel skal være selektivt for CCK-B-reseptoren. Denne selektivitet blir uttrykt ved forholdet ICJ0 (CCK-A)/ICJ0 (CCK-B); jo høyere verdien av dette forhold jo bedre er selektiviteten.

Tabellen nedenfor sammenfatter CCK-B og CCK-A bindingsdata for eksempler av foretrukne forbindelser, samt A/B forholdet. Mange forbindelser viser en markert økning i CCK-B-reseptorbindingsaffiniteten sammenlignet med forbindelsen i eks. 281 i U.S. patent nr. 4,820,434 (også kjent som L-365-260). Flere forbindelser viser også mye høyere selektivitet for CCK-B-reseptoren sammenlignet med CCK-A-reseptoren enn den som er rapportert for forbindelsen fra eks. 281 i U.S. patent nr. 4,820,834.

Måling av inhibering av pentagastrinstimulert maeesyresekresion hos rotte

En kanyle ble insatt i trakea hos en rotte anestetisert med uretan (intraperitonialt administrert, 1,25 g/kg), det ble gjort et snitt i dens bukvegg for å eksponere deler av magesekken og tolvfingertarmen, og en polyetylenkanyle ble insatt i den fremre del av magen etter ligering av kardia. Tolvfingertarmen ble deretter gitt et lite snitt, en polyetylenkanyle ble innført fra den innsnittede del møt magesekken, og pylorus ble ligert for å feste kanylen.

Fysiologisk saltløsning (med pH justert til 7,0) ble perfundert fra den fremre del av magesekken mot pylorus med en hastighet på 3 ml/min, og magesyresekresjonen ble målt ved kontinuerlig titrering av perfusatet ved anvendelse av en pH-stat (AUT-201, produkt fra Toa Electronics, Ltd.). Den kontinuerlige titrering ble utført ved anvendelse av 25 mM NaOH-løsning inntil pH nådde 7,0, og resultatet ble uttrykt som den mengde magesyre som ble sekretert i løpet av 10 min (uEq/10 min). Pentagastrin ble intravenøst administrert med en hastighet på 15 jig/kg/t.

Sekresjonen av magesyre økte ved administrering av pentagastrin, og nådde det maksimale nivå etter 60 min og holdt deretter dette nivå stabilt. Et testmedikament ble deretter administrert intravenøst, og sekresjonen av magesyre ble målt; EDJ0 verdier ble bestemt, og var den mengde av medikamentet som var nødven-dig for å redusere mengden av sekretert magesyre ned til 50% av det maksimale nivå.

Representative ED50 verdier er vist nedenfor.

ED5 0 ( umol/ kg)

Måling av inhibering av pentagastrinstimulert magesyresekresion hos hund

Det ble utført analyser ved anvendelse av beagle hannhunder (7-12 kg) 2 mnd. etter kirurgisk fremstilling av Heidenhainposer ifølge den konvensjonelle fremgangsmåte. Hver hund ble anvendt bare en gang pr. uke.

Dyrene ble nektet foring med fri adgang til vann i 18 timer før eksperimentet. Magesaften ble oppsamlet fra magekanylen ved gravitetsdrenering hvert 15 min, og syreutbytte ble bestemt ved automatisk titrering med 0,05 N NaOH til pH 7,0 (Comtite-7, Hiranuma, Tokyo, Japan). Medikamenter ble administrert oralt 3 timer etter starten av pentagastrininfusjonen (8 ug/kg/t). Virkningen av hvert medikament ble beregnet som den prosentvise inhibering av stimulert syrefrem-stilling. Tabellen nedenfor viser den maksimale inhibering observert for representative eksempler. Hvert resultat er et gjennomsnitt av 3-5 dyr.

Eksperimentene beskrevet ovenfor viser at forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er potente, selektive gastrin-/CCK-B-antagonister, og inhiberer stimuleringen av magesyreavgivelse p.g.a. pentagastrin. De er derfor anvendelige ved behandling av sykdomstilstander hvori gastrin eller CCK-B-reseptor er implikert som en medierende faktor. Slike sykdomstilstander ville omfatte forstyrrelser av mage-/tarmsystemet f.eks. magesår og sår på tolvfingertarmen, gastritt, reflux esofagitt, Zollinger-Ellison syndrom, gastrinsensitiv pankreas, og gastrinsensitive tumorer. Forstyrrelser av sentralnervesystemet som f.eks. angst og psykoser ville også kunne underkastes behandling med forbindelsene ifølge denne oppfinnelse. Forbindelsene kan også anvendes til kontroll av appetitt og smerte.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og salter derav kan administreres oralt (inkludert sublingual administrasjon), eller parenteralt iform av tabletter, pulver, kapsler, piller, væsker, injeksjoner, stikkpiller, salver og klebeplastre.

Bæreren og eksipienten for farmasøytisk fremstilling kan være et faststoff eller en væske, enjkke-toksisk medisinsk substans som f.eks. laktose, magnesiumstearat, stivelse, kalk, gelatin, agar, pektin, gummi arabikum, olivenolje, sesamolje, kakaosmør, etylenglykol og andre vanlig anvendte materialer.

Eksempler på formuleringer som anvender forbindelsene ifølge denne forbindelse er beskrevet nedenfor.

Eksempler på tablettfremstillin<g>

Fremstilling av 20 mg- tabletter

Forbindelsen fra eks. 4 (100 g), laktose (367 g) og maisstivelse (90 g) ble homogent blandet sammen ved anvendelse av en "flow granulating coater"

(produkt fra Ohgawara Seisakusho), en 10% vandig løsning av hydroksypropylcellulose (200 g) ble sprøytet inn i blandingen, og granuleringen ble så foretatt. Etter tørking ble granulene siktet gjennom fin 20-mesh sikt, 20 g av karboksymetylcellulose Ca og 3 g av magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble behandlet i en roterende tablettmaskin utstyrt med et stempel på 7 mm x 8,4 R (produkt fra Hata Tekkosho), som således fremstilte tabletter som veide 120 mg hver.

Fremstilling av 40 mg- tabletter

Forbindelsen fra eks. 4 (140 g), laktose (280 g) og maissti velse (70 g) ble homogent blandet sammen ved anvendelse av en "flow granulating coater"

cellulose (175 g) ble sprøytet inn i blandingen, og granuleringen ble deretter gjennomført. Etter tørking ble granulene siktet gjennom en 20-mesh sikt, 14,7 g av karboksymetylcellulose Ca og 2,8 g magnesiumstearat ble deretter tilsatt, og blandingen ble behandlet i en roterende tablettmaskin utstyrt med et stempel på 7,5 mm x 9R (produkt fra Hata Tekkosho), som således fremstilte tabletter som veide 150 mg hver.

Den kliniske dosering av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse vil bestemmes av legen som tar hensyn til den nøyaktige sykdom, og legemets vekt, alder, kjønn, medisinsk historie og andre faktorer for den pasient som skal behandles. Vanligvis vil doseringen ved oral administrering være mellom 1 og 1 000 mg pr. dag i enten en enkelt dose eller oppdelt i flere mindre doser.

Claims

1. Benzodiazepinderivat med formelen I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav karakterisert ved: hvori: (a) R1 er -CH2CHOH (CH2)aR<4> eller en ketongruppe -CH2CO(CH2)a R<5> hvor a er 0 eller 1 og R4 og R<5> er valgt fra C^g alkyl- og cykloalkyl, Cx. 4 alkyl-C3.8 cykloalkyl-, og adamantylgrupper, en heterocyklisk gruppe tetrahydropyrrol som eventuelt er substituert på N-atomet med CO-Cj_4 alkyl. (b) R2 er usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen, OH, OCH3, NH2, NMe2, N02, C,.6 alkyl, (CH2)c-COOH, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO hvor c er 0-2, CONH2, N(R<7>R<8>) hvor R7 og R<8 >uavhengig er H eller Cj_4 alkyl, eller R er pyridinyl eventuelt monosubstituert med C,.6 alkyl. R3 er usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller Cj.6 alkyl eller R3 er pyridinyl. (c) W er uavhengig valgt fra halogen- og hydrogenatomer og Cj_6 alkylgrupper, X er hydrogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er alkyl (C4-C6 linear eller forgrenet).

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R er pyridyl eller usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med Me, NH2, NMe2, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2; og/eller R3 er pyridyl eller usubstityert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller Cx- C6 alkyl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R2 er usubstituert pyridyl eller usubstiuert fenyl, eller fenyl som er monosubstituert med Me, NH2, NMe2, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2; og R er pyridyl, eller usubstituert fenyl eller fenyl som er monosubstituert med halogen eller CrC6 alkyl.

5. Forbindsle ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R<1> er -CH2CO(CH2)aR<5>. R2 er usubstituert fenyl; fenyl som har en metasubstituent valgt fra NH2, NMe2, NHMe, NMeEt og NEt2 og R3 er fenyl eller pyridyl, og R<5> er som definert i krav 1.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 -4, karakterisert ved at R1 er -CH2CHOH (CH2)aR4 og R2 og R3 er som definert i krav 5, og R4 er som definert i krav 1.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den absolutte konfigurasjon i.3-stillingen i benzodiazepinringen er R (som vist i IV)

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at W og X er H.

9. Minst en forbindelse valgt fra følgende forbindelser ifølge krav 1 og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den er; 1. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 2. N-((3RS)-l-Dietylmetylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 3. N-((3RS)-l-Cyklobutylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 4. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l,'4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea;; 5. N-((3RS)-l-Cykloheksylkarbonylmethyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 6. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 7. N-((3RS)-l-Cykloheptylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-klorofenyl) urea:; 8. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl-N'-(3-metylfenyl) urea; 9. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(3-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-3-metylfenyl) urea; 10. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 11. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 12. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 13. N-((3S)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 14.. N-((3RS)-2, 3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2R)-2-pyrolidyl-karbonylmetyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 15. N-((3RS)-2, 3-Dihydro-2-okso-5-fenyl-l-((2S)-2-pyrolidyl-karbonylmety 1)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3 -metylfeny 1) urea; 16. N-((3RS)-1 -((2R)- 1 -Acety 1-2-pyrolidylkarbonylmety 1)2, 3-dihy dro-2-okso-5-feny 1-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 17. N-((3RS)-l-((2S)-l-Acetyl-2-pyrolidylkarbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 18. N-((3RS)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; .19. N-((3RS)-l-((2SR)-2-Cyklopenyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 20. N-((3R)-1 -((2R)-2-Cyklopenty 1-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihy dro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 21. N-((3R)-l-((2S)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl-)-N'-(-metylfeny 1) urea; 22. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea; 23. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-cyanofenyl) urea; 24. N-((3RS)-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksymetylfenyl) urea; 25. N-((3RS)-1-(1-Adamantyl) karbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 26. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-pyridyl) urea; 27. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(6-metyl-2-pyridyl) urea; 28. N-((3RS)-l-(3-Cykloheksyl-3-metyl-2-oksobutyl)-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; i 29. N-((3RS)-l-Cykloheksylmetylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 30. N-((3RS)-l-Cyklopentylmetylkarbonylmetyl-2, 3-(dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; • 31. N-((3RS)-l-((l-Metylcykloheksyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 32. N-((3RS)-l-((l-Metylcyklopentyl) karbonylmetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 33. N-((3R)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl-lH-1, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 34. N-((3RS)-l-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 35. N-((3R)-l-((2RS)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-feny 1 -1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfeny 1) urea; 36. N-((3R)-l-((2R)-2-Cyklopentyl-2-hydroksyetyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-feny 1 -1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 37. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksamidofenyl) urea; 38. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 39. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 40. N-((3RS)-l-tertButylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; i 41. N-((3RS)-1 -tert-Amylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 42. N-((3RS)-l-tert-Amylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 43. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 44. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-karboksyfenyl) urea; 45. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 46. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 47. N-((3RS)-1 -Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea; 48. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metoksyfenyl) urea; 49. N-((3RS)-1-Cyklopentylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea; 50. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea; 51. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-formylaminofenyl) urea; 52. N-((3R)-l-((2R)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl) 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-nitrofenyl) urea; i 53. N-((3R)-l-((2S)-2-Hydroksy-3, 3-dimetylbutyl)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 54. N-((3RS)-l-(l-Metylcyklopropyl) karbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 55. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-2-klor-fenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 56. N-((3RS)-l-Isopropylkarbonylmetyh-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 57. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 58. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridy 1)-1H-1, 4-benzodiazepin-3 -yl)-N'-(3-metylaminofeny 1) urea; 59. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea; 60. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea; 61. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfenyl) urea; 62. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(N-etyl-N-metylamino) fenyl) urea; 63. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmety 1-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminometylfeny 1) urea; 64. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 65. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 66. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-metylfenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfenyl) urea; 67. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 68. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 69. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 70. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyl)- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 71. N-((3R)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridy 1)-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofeny 1) urea; 72. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) urea; 73. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylaminofenyl) urea; 74: N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 75. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl- 1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dimetylaminofenyl) urea; 76. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-7-kloro-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-klorofenyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-mety lfeny I) urea; 77. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-dihydro-8-metyl-2-okso-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-metylfeny 1) urea; 78. N-((3RS)-l-tert-Butylkarbonylmetyl-2, 3-d.ihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N<*->(3-(N-etyl-N-metylaminofenyl) urea;'79. N-((3RS)-l-tert-Butylkaronylmetyl-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyl-1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-dietylaminofenyl) urea.

10. Medisinsk blanding, karakterisert ved at den inneholder som en aktiv bestanddel en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav.

11. Medisinsk blanding ifølge krav 10, karakterisert ved at den virker som en gastrin- eller CCK-B-reseptorantagonist.

12. Medisinsk blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at den er et medikament for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt av en fysiologisk funksjon kontrollert av gastrin, som f.eks. magesår og sår på tolvfingertarmen, gastritt, reflux esofagitt, magekreft og kolonkreft, og Zollinger-Ellison syndrom..

13. Medisinsk blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at den er et medikament for behandling av sykdommer fremkalt ved svikt av en fysiologisk funksjon kontrollert av den sentrale CCK-B-reseptor (f.eks. for reduksjon av angst eller for appetittregulering).

14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9 for fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av sykdom forårsaket ved svikt i en fysiologisk funksjon kontrollert av en gastrin- eller en sentral CCK-B-reseptor.