FI121234B - Menetelmä 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI121234B
FI121234B FI943941A FI943941A FI121234B FI 121234 B FI121234 B FI 121234B FI 943941 A FI943941 A FI 943941A FI 943941 A FI943941 A FI 943941A FI 121234 B FI121234 B FI 121234B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
oxo
urea
benzodiazepin
phenyl
Prior art date
Application number
FI943941A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943941A (fi
FI943941A0 (fi
Inventor
Graeme Semple
Hamish Ryder
Michael Szelke
Masato Satoh
Mitsuaki Ohta
Keiji Miyata
Akito Nishida
David Alan Kendrick
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Ferring Res Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9204221A external-priority patent/GB2264492B/en
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd, Ferring Res Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of FI943941A0 publication Critical patent/FI943941A0/fi
Publication of FI943941A publication Critical patent/FI943941A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI121234B publication Critical patent/FI121234B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Menetelmä 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av 1,4-bentsodiazepinderivat Tämän keksinnön kohteena ovat bentsodiatsepiinijohdannaiset, joita voidaan käyttää lääkeaineina, joilla on gastriini-ja/tai CCK-B-reseptoriin kohdistuvaa antagonistista vaikutusta, sekä niiden valmistus.
Psykotrooppisten lääkeaineiden kehityshistorian aikana alalla on kuvattu useita bentsodiatsepiinijohdannaisia, jotka toimivat "bentsodiatsepiinireseptorin" antagonisteina keskushermostossa. Jokin aika sitten on kuvattu bentsodiatsepiinijohdannaisia, jotka toimivat CCK-A- (kolekystokiniini-A-) ja CCK-B-re-septoreiden antagonisteina. Lisäksi esitettiin, että ne yhdisteet, jotka olivat CCK-B-reseptorin selektiivisiä antagonisteja, kykenivät vähentämään vatsahapon eritystä vasteena penta-gastriinin antamiselle (V.L. Lotti & R.S.L. Chang, EUR.J.Pharmacol. 162, 273-280, 1989) . Esimerkkejä bentsodiat- sepiinijohdannaisille, jotka toimivat CCK-B-reseptorin antago-nisteinä, on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 820 834.
Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat uusia. Ne eroavat US-patenttijulkaisussa 4 820 834 kuvatuista yhdisteistä erityisesti bentsodiatsepiiniytimen 1-asemassa sijaitsevan subs-tituentin luonteen suhteen. Oheisen keksinnön piiriin kuuluu yhdisteitä, joiden farmakologiset ominaisuudet ovat paremmat kuin US-patenttijulkaisussa 4 820 834 kuvatuilla yhdisteillä; h ' keksinnön mukaisilla edullisilla yhdisteillä on suurempi affi niteetti CCK-B-reseptorin suhteen ja/tai ne erottavat CCK-B- '<*** ja CCK-A-reseptorit selektiivisemmin toisistaan kuin aikaisem min kuvatut yhdisteet.
p-". Oheisessa keksinnössä saadaan aikaan bentsodiatsepiinijohdan nainen, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola: 2 w Ψ I )—NHCONH-R2· ΐ
Kr1 X 3
R
missä (a) R1 on -CH2CHOH(CH2)»R4 tai ketoniryhmä -CH2CO(CH2)»R5, missä a on 0 tai 1 ja R4 ja R5 on valittu alkyyli- ja sykloal-kyyliryhmien sekä tyydyttyneiden heterosyklisten, valinnaisesti heteroatomissa substituoituneiden ryhmien joukosta; (b) R2 ja R3 on valittu toisistaan riippumatta aromaattisten hiilisyklisten ja heterosyklisten jäännösten joukosta; ja (c) W ja X on valittu toisistaan riippumatta alkyyli- ja alkok-siryhmien sekä halogeeni- ja vetyatomien joukosta.
Ohessa kaikki "alkyyli-", " sykloalkyyli, "asyyli-" ja "alhoksi-" ryhmät käsittävät edullisesti jopa 8 hiiliatomia, ja "halogeeni" voi olla esimerkiksi fluori, kloori, bromi tai jodi. Oheiset aromaattiset jäännökset (R2, R3) voivat olla substituoituneita; ne ovat edullisesti monosyklisiä, ja niiden renkaassa on tavallisesti 5 tai 6 atomia; mikäli ne ovat hete-rosyklisiä, niiden renkaassa voi olla esimerkiksi 1, 2 tai 3 heteroatomia. Edullisesti vähintään jompi kumpi ryhmistä R2 ja R3 on subs tituoitumaton, monosubstituoitunut tai disubstituoi-tunut fenyyli tai substituoitumaton, monosubstituoitunut tai disubstituoitunut 2-, 3-, tai 4-pyridyyli. Jompi kumpi ryhmis tä W tai X on edullisesti (edullisemmin ne molemmat ovat) vetyatomi.
;V. Edullisesti R4 on alkyyli (esim. C4-C7, suora- tai haaraket- j uinen); tai se on syklo- tai polysykloalkyyli (joka voi olla * *_ substituoitumaton tai substituoitunut yhdellä tai useammalla alkyyliryhmällä) ja se sisältää esim. 3-8 hiiliatomia; tai se : on kaavan II tai III mukainen; 3 /-CCvHa)h /-(C^b n rs m missä Re on H, alkyyli (esim. C1-C3) tai -CO-alkyyli (missä alkyyli on esim. C1-C3) ja b on 1 tai 2. Rs on edullisesti alkyyli (esim. C1-C3) tai R4: n yhteydessä esitetyn määritelmän mukainen.
Esimerkkeinä alkyyli- ja sykloalkyyliryhmistä voidaan mainita tert. -butyyli, syklopentyyli ja sykloheksaanimetyyli.
Esimerkkeinä tyydyttyneistä heterosyklisistä ryhmistä voidaan mainita pyrrolidvyli ja tetrahydropyranyyli. Esimerkkeinä heteroatomin substituenteista voidaan mainita yksinkertaiset alkyyli- ja asyyliryhmät (esim. sellaiset, joissa on korkeintaan 3, 4, 5 tai 6 hiiliatomia, kuten formyyli, asetyyli, jne. ).
Esimerkkeinä aromaattisissa jäännöksissä (R2, R3) olevista ' substituenteista voidaan mainita halogeeniatomit (esim. fluo ri, kloori, jne. ); hydroksi-, amino-, nitro-, karboksyylihap-po- ja syanoryhmät; sekä alkyyli-, alkoksi-, alkyyliamino- ja dialkyyliaminoryhmät, joissa (kukin) alkyylikomponentti sisäl tää edullisesti korkeintaan 6 (esim. korkeintaan 3) hiiliatomia (metyyli, etyyli, jne); substituoituneen R2: n tapauksessa meta-substitutio on edullinen.
Kaikkein edullisimmin R2 on substituoitumaton fenyyli; fenyy-li, jossa on meta-substituentti, joka on valittu seuraavista: . F/ Cl, Br, OH, 0CH3, NHa, NMe2( NO=>, Me, - (CH2) a-COaH, CN, NHMe, NMeEt, NEt 2, CH2NMe2, NHCHO ja -(CH2)0-SO3H, missä c on 0-2; tai 2-, 3- tai 4-pyridyyli, jossa on valinnaisesti subs- tituentti, joka on valittu seuraavista: F, Cl, CH3 ja COsH.
Kaikkein edullisimmin R3 on fenyyli tai 2-, 3- tai 4-pyridyy li.
4 W ja X ovat edullisesti kumpikin H, mutta siinä tapauksessa, että toinen niistä on alkyyli tai alkoksi, siinä on edullisesti 1-3 hiiliatomia.
Kaikissa tämän keksinnön mukaisissa yhdisteissä on stereogee-ninen keskus ja näin ollen ne voivat esiintyä optisina isomeereinä. On selvää, että tämä keksintö kattaa nämä isomeerit, jotka ovat joko toisistaan erillään tai seoksena. Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai eräissä tapauksissa emästen kanssa. Esimerkkeinä näistä suoloista voidaan mainita kloridit, sulfaatit ja asetaatit, tai natrium- ja kalium-suolat. Selvää on myös se, että nämä suolat kuuluvat oheisen keksinnön piiriin. Keksinnön mukaisissa edullisissa yhdisteissä absoluuttinen konfiguraatio bentsodiatsepiinirenkaan 3-ase-massa on R (kuten kaavasta IV nähdään).
R1 \ I n
I NHCONH-R2 IV
rr Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet toimivat CCK-B- ja gastrii-nireseptorin antagonisteina. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina gastriinin säätämien fysiologisten toimintojen häiriöistä johtuvien sairauksien hoitoon, joista sairauksista voidaan mainita mahan ja pohjukkaissuolen haavaumat, mahakatarri, takaisinvuoto-ruokatorventulehdus, maha- ja paksusuolensyövät v * sekä Zollinger-Ellison-syndrooma; CCK-A-reseptorin kanssa tapahtuvasta vuorovaikutuksesta johtuvia sivuvaikutuksia ei saata esiintyä lainkaan. Niitä voidaan käyttää lääkkeinä kes-k kus-CCK-B-res eptori n säätämien fysiologisten toimintojen häiri- öistä johtuvien sairauksien hoitoon (esim. levottomuuden vähen-. tämiseen tai ruokahalun säätämiseen).
5
Oheisen keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat seuraa- vassa luetellut yhdisteet ja niiden suolat. Esimerkkejä eräistä näistä yhdisteistä on esitetty jäljempänä kyseessä olevien yksittäisten yhdisteiden valossa.
1. N-((3RS)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli )-N' -(3-metyy-lifenyyli )urea (esimerkki 2,) ; 2. N-((3RS)- 1 -dietyylimetyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli) urea (esimerkki 3); 3. N-((3RS)-l-syklobutyylikarbonyylimetyyli-2/3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli- 1 H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-iifenyyli)urea (esimerkki 1); 4. N-( (3RS)- 1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli)urea (esimerkki 4); 5. N-((3RS)-l-sykloheksyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy- li f enyyli ) urea (esimerkki 7); 6. N-((3RS)-1-sykloheptyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli)urea (esimerkki 5); 7. N-((3RS)-sykloheptyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-kloori- ’ fenyyli)urea (esimerkki 6); 8. N-((3RS)-l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2/3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-lH-lJ4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 14); 6 9. N-((3RS)- 1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(3-pyridyyli)— 1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 21); 10. N-((3RS)-1-sykiopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2 -oks o-5 -(4-pyri dyyli)-1H-1,4-bents odiats epi n-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 15); 11. N-((3RS)-l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karbok-sifenyyli) urea (esimerkki 15); 12. N-((3R)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-oks o-5 - fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli f enyyli ) urea (esimerkki 17); 13. N-((3S)-1-sykiopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli-1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli) urea (esimerkki 18); 14. N-((3RS )-2,3-di hydro-2-oks o-5- fenyyli-1- ((2R)-2-pyrrolidyy-likarbonyylimetyyli) — 1 H—1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 10); 15. N- ( ( 3RS ) -2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1-((2S)-2-pyrrolidyy-likarbonyylimetyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 8); 15. N-((3RS)-l-((2R)-l-asetyyli-2-pyrrolidyylikarbonyylimetyy- Π li)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3- yyli)-N' -(3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 11); '. ‘ 17. N-((3RS)-1-((2S)-1 -asetyyli-2-pyrrolidyylikarbonyylimetyy- li ) -2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bents odi at s epi n-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 9); 7 18. N-((3 RS )-1-((2RS)-2-syklopentyyli-2-hydroksi etyyli) - 2,3 - di -hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli) -N' - (3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 12); 19. N-(f 3RS )-1-((2SR)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-di-hydro-2-oks0-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli) -N' - (3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 13); 20. N-((3R)-1-((2R)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3 -di -hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli) -N' -(3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 19); 21. N-((3R)-1-((2S)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli )-2,3-di -hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 20); 22. N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-oks o-5 - fenyyli-1 H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-syano-fenyyli)urea (esimerkki 49); 23. N-((3RS)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-syano-fenyyli)urea (esimerkki 50); 24. N-((3 RS)- 1-sykiopentyyli karbonyylimetyyli-2, 3-di hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karbok-simetyylifenyyli)urea (esimerkki 31); 25. N-((3RS )-1-(1-adamantyyli)karbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylif enyyli ) urea (esimerkki 51); 25. N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-pyri-dyyli)urea (esimerkki 30); 2 7. N—((3RS) — 1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(6-metyy- li-2-pyridyyli)urea (esimerkki 29); 8 28. N-((3RS)-l-(3-sykloheksyyli-3-metyyli-2-oksobutyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5- fenyyli-1H-1, 4-bentsodiats epin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyyli) urea (esimerkki 52); 2 9. N-((3RS)-1-sykloheksyylimetyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiats epin-3-yyli)-N' -(3 -metyylifenyyli)urea (esimerkki 32); 30. N-((3RS)-1-syklopentyylimetyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 33); 31. N-((3RS )-1-((1-metyylisykloheksyyli)karbonyylimetyyli)- 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli- 1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yy-li)-N' -(3-metyyli fenyyli)urea (esimerkki 34); 32. N-((3RS )-1-((1-metyylis yklopentyyli)karbonyylimetyyli)- 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yy-li)-N'-(3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 46); 33. N-((3R)- 1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karbok-sifenyyli)urea (esimerkki 23); 34. N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksifenyyli) urea (esimerkki 22); 35. N-((3R)-l-((2RS)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2,3-di-hydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - ; ; (3-karboksifenyyli) urea (esimerkki 24); 9 36. N-((3R)-1-((2R)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-di-hydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli) -N' -( 3-karboksifenyyli) urea (esimerkki 25); 3 7. N-((3RS)- 1-sykiopentyylikarbonyylimetyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli- 1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karbok-samidofenyyli) urea (esimerkki 35); 38. N-((3R)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli)urea (esimerkki 26); 39. N-((3RS)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)— 1H — 1y 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 27); 40. N-((3RS)-l-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli-1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksi fenyyli) urea (esimerkki 28); 41. N-((3RS)- 1 -tert. -amyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli) urea (esimerkki 36); 42. N-((3RS)-1-tert.-amyylikarbonyylimetyyli-2/3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksi f enyyli ) urea (esimerkki 37); : ' 43. N-((3RS)-l-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2/3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyliaminofenyyli)urea (esimerkki 38); 44. N-((3RS)-1-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli )-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli )-N' -( 3-karboksifenyyli) urea (esimerkki 39); 10 45. N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dime-tyyliaminofenyyli) urea (esimerkki 40); 46. N- ( ( 3RS) -1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-d.ihyd.ro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dime-tyyliaminofenyyli)urea (esimerkki 41); 47. N- ( ( 3RS ) - 1 - syklopentyylikarbonyylimetyyli -2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-me-toksifenyyli)urea (esimerkki 42); 48. N-((3RS)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-di hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-me-toksifenyyli) urea (esimerkki 43); 49. N-((3RS)-l-syklopentyyli karbonyylimetyyli- 2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-nitro-fenyyli)urea (esimerkki 44); 50. N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-nitro-fenyyli)urea (esimerkki 45); 51. N-((3RS)- 1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-for-myyliaminofenyyli) urea (esimerkki 47); 52. N—((3R) — 1 — ((2R)-2-hydroksi-3, 3-dimetyylibutyyli)-2,3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-lH-l/4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 48); 53. N-((3R)-1-((2S)-2-hydroksi-3, 3-dimetyylibutyyli)-2,3-dihyd- 1 = ro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3- metyyli fenyyli) urea; 11 54. N-((3RS )-1-(1-metyylisyklopropyyli)karbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l/4-bentsodiatsepin-3-yyli ) -N' -(3-metyyli fenyyli) urea (esimerkki 53); 55. N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-kloori fenyyli)-1H-1, 4-bentsodi atsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea (esimerkki 54); 56. N-((3RS)-1-isopropyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli f enyyli ) urea (esimerkki 55); 57. N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli aminofenyyli) urea (esimerkki 56); 58. N-((3RS)- 1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihvdro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyliaminofenyyli)urea (esimerkki 57); 59. N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-(N-etyyli-N-metyyliamino)fenyyli)urea (esimerkki 58); 60. N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dietyy-liaminofenyyli)urea (esimerkki 59); 61. N-((3RS)-l-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dime-tyyliaminometyylifenyyli)urea (esimerkki 60); 62. N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-(N-etyyli-N-metyyliamino)fenyyli)urea (esimerkki 61); 12 63. N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2 -okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-Ν' -(3-dimetyyliaminometyylifenyyli)urea (esimerkki 62); 64. N-((3RS)-1-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5- (2-pyridyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dietyyliaminofenyyli)ureä (esimerkki 63); 65. N-( (3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-dime-tyyliaminofenyyli) urea (esimerkki 64); 66. N-((3RS)-1-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5- (4-metyylifenyyli) -1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli) -Ν' - (3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 65); 67. N-((3R)-l-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-oks o-5-f enyyli - 1H- 1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli ) -N' -(3 -ami no-fenyyli)urea (esimerkki 66); 68. N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli) -1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea; 69. N-((3R)-l-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli) -1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-Ν' -(3--aminofenyyli) urea; 70. N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyliaminof enyyli ) urea; 71. N-((3R)-1-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-Ν' -(3-dimetyyliaminofenyyli)urea; 13 72. N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-amino-fenyyli) urea; 73. N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1 H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-liaminofenyyli) urea; 74. N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2, 3-di-hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l/ 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyyli fenyyli) urea (esimerkki 67); 75. N-((3RS)- 1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2, 3-di-hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-dimetyyliaminofenyyli)urea (esimerkki 68); 76. N-((3RS)- 1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2, 3-di-hydro-2-okso-5-(2-kloorifenyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli)urea (esimerkki 69); 77. N-((3RS)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-8-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyyli) urea (esimerkki 70); 78. N-((3RS)-l-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2 -okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-(N-etyyli-N-metyyliaminofenyyli) urea; 79. N-((3RS)-l-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2/3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dietyy-liaminofenyyli ) urea.
Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alla olevassa kaaviossa I kuvattua reittiä noudattaen:
Kaavio 1 14
w h; o m C^G
N ^ V\. N ^ ! x j! \w>N._,7 J , ji \ vaih= <« ^ i / / / / ; x Π3 ;< R3 Vaihe (li) j c.c i 2 r R7 =r v G „ ·' c '<y^-s^s\jzz N Vaihe (lii) / / /Τ' :< ' :<: r j — t
Reagenssit: (a) NaH, DMF; (b) R7COCH2Br; (c) Ha, Pd-C tai HBr; (d) R2NCO; (e) NaBH4 [R7 on R4(CH2)a tai R5(CH2)a].
Kun R3 on Ph, niin tällöin lähtömateriaali 1 on tunnettu yhdiste [M. G. Bock et ai., J. Org. Chem. 52, 3232-3239, 1987].
Muiden mahdollisten R3-ryhmien kuten pyridyylin tapauksessa lähtömateriaali 1 voidaan valmistaa analogisesti julkaisussa Bock et ai. kuvatulla tavalla. Yksinkertaisuuden vuoksi seu-raavissa erityisissä esimerkeissä yhdisteeseen 1 (R3 = Ph) viitataan Bock-bentsodiatsepiinina.
Vaiheessa (i) yhdisteestä 1 poistetaan protoni vahvalla emäk-- , sellä (tyypillisesti natriumhydridillä) ja sitten se saatetaan reagoimaan bromimetyyliketonin R7COCH2Br kanssa. Yleensä näitä ketoneja ei ole saatavana kaupallisesti, mutta niitä voidaan valmistaa kaupallisesti saatavista karboksyylihapoista tai karboksyylihappoklorideista kaaviossa 2 kuvatulla tavalla.
Kaavio 2 15 "Λ ^ R'-CC-H -:-)- P.'COC -*-»- A ^ N, -----k laihe k) Vaihe (Li.; 2 Vaihe (ill)
Reagenssit: (f) SOCi 2; (g) CH2N2; (h) H3r Tämän jälkeen suojaava ryhmä poistetaan alkyloiduista bentsodi-atsepiineista 2 (kaavio 1). Kaavio 1 esittää sitä tapausta, jossa aminoryhmää suojaa Z-ryhmä (Z=bentsyylioksikarbonyyli), joka voidaan poistaa katalyyttisellä hydrogenolyysillä tai happamalla hydrolyysilla.
Käytettäessä jotakin muuta suojaavaa ryhmää kuin Z, niin tällöin vaihetta suojaavan ryhmän poistamiseksi on muutettava sopivalla tavalla. Tämän jälkeen bentsodiatsepiinia, josta suojaava ryhmä on poistettu, käsitellään aryyli-isosyanaatilla (R2NCO). Kun R2 on esimerkiksi 3-metyylifenyyli, niin tämä johtaa suoraan yhdisteisiin 3, jotka on lueteltu edellä (esim. yhdiste 1-10, jne.). Kun R2 sisältää suojatun funktionaalisen ryhmän (esim. karboksyylihapon, joka on suojattu esteriksi), niin tämä ryhmä on taas paljastettava luettelossa esiintyvän yhdisteen saamiseksi. Ketoni 3 voidaan pelkistää esimerkiksi natriumboorihydridillä vastaavan alkoholin 4 saamiseksi (esim. yhdisteet 18-21, jne. ).
. Eräissä tapauksissa on edullista valmistaa tämä urea vaihtoeh toisella tavalla. Tätä on havainnollistettu kaaviossa 3.
Kaavio 3 16 /^° \ G w \ O NC- ^ C .*< \/ Vaihe (il s/ :/ / ' ,/ / qj * * C r x -Vaihe (10 !
Y
2 Γ >=0
w \ O
G
X _// /
Reagenssit; (j) p-02NC6H40C0Cl; (k) R2NH2
Suojattu bentsodiatsepiinijohdannainen 2 on suojattu aikaisemmin kuvatulla tavalla {kaavio 1, vaihe (ii)}; mutta sitten sitä käsitellään p-nitrofenyylikloroformaatilla( jolloin saadaan p-nitrofenyylikarbamaatti 5. Vaiheessa (ii) se saatetaan reagoimaan amiinin R2NH2 kanssa urean 3 saamiseksi. Tämä valmis tus reitti on erityisen käyttökelpoinen silloin, kun isosyanaattia R2NCO ei ole kaupallisesti saatavilla, mutta amiinia R2NH2 on.
Näitä yleisiä menetelmiä havainnollistetaan edelleen erityi-. . . sillä, keksintöä rajoittamattomilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 N-((3RS)-1-syklobutyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyvlifenyyli) urea; yhdiste 3 17 IA Bromimetyylisyklobutyyliketoni [kaavio 2, vaiheet (i) - (iii) ] Jääkylmään liuokseen, joka sisälsi syklobutaanikarboksyylihap-poa (1,5 g, 15 mmol) EtaO: ssa (10 ml), lisättiin N, N-di-iso-propyylietyyliamiinia (2,9 ml, 16 mmol), ja sitten tionyyliklo-ridia (1,24 ml, 17 mmol). Tätä seosta sekoitettiin 0 ' C: ssa 45 minuuttia, ja sitten se kaadettiin jääkylmään liuokseen, joka sisälsi CHaNs: ta (valmistettu tuotteesta DiazaldR, 14,1 g, 66 mmol) E12O: ssa, ja tuloksena olleen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin ajan. Sitten lisättiin pisaroittaan HBr: n kylläistä EtaO-liuosta niin kauan, ettei typpeä enää vapautunut. Tuloksena ollut bromimetyyliketonin eette-riliuos pestiin peräkkäin kylläisellä KHCO3:11a, vedellä ja suolaliuoksella, se suodatettiin (Whatman33- 1 PS-faasierotin) ja väkevöitiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin tislaamalla se kolvista kolviin (100 °C, 5 mmHg), jolloin otsikon mu kaista ketonia saatiin värittömänä liikkuvana öljynä (1,13 g, 44 %).
NMR (CDCl 3) δ 3,86 (2H, s); 3,57 (1H, kvintetti, J = 8, 5 Hz); 2,5 - 2,2 (6H, m); 2,2 - 1,8 (2H, m).
IB_( 3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-1-sykiobutyylikarbo- nyylimetyyli-2, 3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2-oni (kaavio 1, vaihe (i)}
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi (3RS)-3-bentsyylioksikar-bonyyliamino-2, 3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2-onia [M. G. Book et ai., J. Orq. Chem. 52, 3232-3239, 1987] (578 mg, saatu 605 mg: sta monohydraattia, jota oli atseotro-poitu 3 x DMF: n, 1,5 mmol, kanssa) DMF: ssä (5 ml), ja joka oli jäähdytetty -10 *C: n lämpötilaan typpi-ilmakehässä, lisättiin natriumhydridiä (63 mg, 80 % dispersio öljyssä, 2,1 mmol).
" Tätä seosta sekoitettiin -10 ’ C: ssa 30 minuuttia, kun siihen lisättiin liuos, joka sisälsi esimerkin IA mukaista bromimetyy-liketonia ( 398 mg, 2,25 mmol) DMF: ssä (2 ml). Tuloksena olleen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan sekoittaen samalla 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin HCl:n laime- 18 aan vesiliuokseen (100 ml). Tämä seos uutettiin kertaalleen EtOAc: 11a ja sitten orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman151 1 PS faasierotin) ja väkevöitiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pikakromatog-rafisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 60-80 petrooli eette ri, 40: 60 til. /til. ), jolloin otsikon mukaista bentsodiatse-piinia saatiin lasimaisena kiintoaineena (490 mg, 68 %).
Rs (EtOAc: 60-80 petroolieetteri 50:50) 0,54.
NMR (CDC13) δ 7, 8 - 7,2 (14H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz); 5,47 (1H, d, J = 8 Hz); 5,18 (2H, s); 4,69 (H, d, J = 7, 5 Hz); 4,60 (1H, d, J = 7, 5 Hz); 3,36 (1H, kvintetti, J = 8 Hz); 2,5 - 1, 8 (6H, m).
1C_N-((3RS)-l-syklobutyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylife-nyyli)urea; {Kaavio 1, vaihe (ii)}
Liuokseen, josta oli poistettu happi, ja joka sisälsi esimerkin IB mukaista bentsodiatsepiinia (490 mg, 1,02 mmöl ) jääeti-kassa (25 ml), lisättiin katalyytiksi 5 % hiileen sidottua palladiumia (noin 200 mg). Tämän suspension läpi kuplitettiin vetykaasua 4 tunnin ajan, ja reaktio päätettiin poistamalla kaasut typen avulla. Seos suodatettiin ja katalyyttijäännös pestiin metanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin vakuumissa ja liuotinjäämät poistettiin lopulta haihduttamalla yhdessä tolueenin kanssa. Jäännös sekoitettiin CH2CI2: een (25 ml) ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin m-tolyyli-isosyanaattia (0,13 ml, 1,02 mmol), ja sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin vakuumissa ja raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 60-80 petroolieetteri 40:60 V ; til. /til. ). Lopuksi tuote sekoitettiin etikkahappoon ja se lyofilisoi tiin, jolloin otsikon mukaista bentsodiatsepiinia saatiin valkoisena jauheena (203 mg, 41 %, >95 % puhdasta HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: 60-80 petroolieetteri 35:65) 0,12.
•''-’I NMR (CDC13 ) δ 7,82 (2H, d, J = 7 Hz); 7,8 - 7,2 (UH, m);
7,09 (1H, d, J = 8 Hz); 6,99 (1H, d, J = 7 Hz); 5,83 (1H, d, J
19 = 8 Hz); 4,78 (2H, s); 3,44 ( 1H, kvintetti, J = 8, 5 Hz); 2,43 (3 H, s ); 2, 4 - 1, 9 (6H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 481,8 (M + H).
Esimerkki 2 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyy-li)urea; yhdiste 1 2A Tert.-butyyli-bromimetyyliketoni {kaavio 2, vaiheet (ii)-(iii)} Jääkylmään liuokseen, joka sisälsi CH2N2: ta (valmistettu tuotteesta Diazald®, 10,4 g, 49 mmol) Et20: ssa, lisättiin pivalo-yylikloridia (2 ml, 16 mmol). Tämän liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan sekoittaen 3 tunnin ajan, samalla kun siihen lisättiin HBr: n kylläistä liuosta EtOAc: ssa, kunnes typpeä ei enää vapautunut. Liuos pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasinerotin) ja väkevöitiin va-kuumissa, jolloin otsikon mukaista ketonia saatiin liikkuvana vaaleanruskeana öljynä (3,47 g, 82 % puhdasta NMR: n perusteella, loput EtOAc, 99 %).
NMR (CDC13) δ 4,15 (2H, s); 1,20 (9H, s).
2B (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-tert. -butyylikarbo-nyylimetyyli-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä IB kuvattua menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (578 mg, 1,5 mmol), natriumhydridiä (63 mg 80 % dispersiota öljyssä, 2,1 mmol) sekä esimerkin 2A mukaista bromimetyyliketonia (491 mg, 82 % puhdasta, 2,25 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakroma- ; tografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 60-80 petrooli- eetteri 50: 50 til./til. ), jolloin otsikon mukaista bentsodiat- sepiinia saatiin lasimaisena kiintoaineena (700 mg, 97 %).
R£ (EtOAc: 60-80 petroolieetteri 50: 50) 0,56.
2° NMR (CDCla) δ 7,8 - 7,2 (14H, m); 6,74 (1H, d, J = 8 Hz); 5,53 (1H, d, J = 8 Hz); 5,23 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 18 Hz) ; 4,77 (1H, d, J = 18 Hz); 1,33 (9H, s) 2C_N-( ( 3RS ) - 1 -tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metvylife-nyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (i i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 2B mukaista bentsodiatsepiinia (700 mg, 1,45 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (noin 300 mg) sekä m-tolyyli-isosyanaattia (0,19 ml, 1,5 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 60-80 petroolieetteri 40:60 til./til.), sekoitettiin etikkahappoon ja lyofilisoitiin, jolloin otsikon mukaista bentsodiatsepiinia saatiin valkoisena jauheena (233 mg, 33 %, >97 % puhdasta HPLC-määrityksen perusteella).
Rc (EtOAc: 60-80 petroolieetteri 40:60) 0,31.
NMR (CDCla) δ 7,72 (2H, d, J = 8 Hz); 7,7 - 7,0 (12H, m); 6,87 (1H, d, J = 7 Hz); 5,73 (1H, d, J = 8 Hz); 4,92 (1H, d, J
= 18 Hz); 4,82 ( 1H, d, J = 18 Hz); 2,32 (3H, s); 1,26 ( 9H, s).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 483, 2 (M+H).
Esimerkki 3 N-((3RS)-1-dietyylimetyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-oks o - 5 - fenyyli - 1H - 1, 4 - bents odiats epi n-3 - yyli·) -N' - ( 3 -metyyli f e-nyyli)urea; yhdiste 2 3A Bromimetyylidi etyylimetyyliketöni {kaavio 2 vaiheet (i)-(iii)} V ’ 2-etyylivoihappoon (2,09 g, 18 mmol) lisättiin 0 ' C: ssa tionyy- : : likloridia (5,2 ml, 71,5 mmol) ja tuloksena olleen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 25 minuuttia. Seos laimennettiin kuivalla THF: llä, ja sitten se väkevöitiin vakuumissa ympäristön lämpötilassa ja atseotropoi-tiin vielä kuivan THF:n kanssa viimeistenkin SOC12-jäämien poistamiseksi. Jäännöksenä saatu öljy sekoitettiin kuivaan 21 THF: ään (10 ml), kaadettiin CH2N2: n (valmistettu Diaz aid11·: s ta, 9 g, 42 mmol) jääkylmään Et20-liuokseen ja tuloksena olleen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 90 minuuttia. Reaktio sammutettiin AcOH: 11a (x5), seos tehtiin emäksiseksi (5 % KHCOa) ja uutettiin EtOAc: 11a (x3).
Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, sitten kylläisellä suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman*1 1 PS faasierotin) ja väkevöitiin vakuumissa. Raakaöljy puhdistettiin pikakromato-grafisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieet-teri 5:95 til. /til. ), jolloin saatiin diatsometyylidietyyli-metyyliketonia vaaleankeltaisena nesteenä (261 mg, 1,86 mmol). Tämän diatsoketonin EtOAc-liuokseen (10 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa H8r: n kylläistä EtOAc-liuosta annoksittain niin paljon, ettei typpeä enää vapautunut. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi (5 % KHCO3) ja uutettiin EtOAc:11a (x2). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kylläisellä suolaliuoksella, suodatettiin (WhatmanR 1 PS faasinerotin) ja väkevöitiin vakuumissa. Raakamateriaali puhdistettiin pikakromatogra-fisesti silikageelillä (eluenttigradientti EtOAc: 40-60 petroo-lieetteri, suhteesta 4:96 suhteeseen 10:90, til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista ketonia vaalean ruskeana liikkuvana öljynä (268 mg, 7,7 %).
NMR (CDCls) (suurin rotameeri 88,8%). δ 3,95 (2H, s); 1,56 -1,46 (4H, m); 2,75 - 2, 65 (1H, m); 0,91 - 0,85 (6H, m).
3B (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-dietyylimetyylikar-bonyylimetyyli-2, 3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodlatsepin-2-oni (kaavio 1, vaihe (i)} ' Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä IB kuvattua menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia ( 356 mg, 0,925 mmol), natriumhydridiä (39 mg 80 %:sta dispersiota öljyssä, 1,3 mmol) sekä esimerkin 3A mukaista bromimetyyliketonia (268 mg, 1,4 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 25: 85 til./til.), jolloin otsikon mukaista bentsodiatsepiinia saatiin värittömänä öljynä (351 mg).
Rc (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40:60) 0,35.
22 NMR (CDCla) 8 7, 64 - 7,13 (14H, m); 6,67 (1H, d, J = 8,25
Hz); 5,43 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,27 (2H, s); 5,15 (1H, d, J = 18 Hz); 4,78 ( 1H, d, J = 18 Hz); 2,45 - 2,35 (lH,m); 1,76 -1,42 (4 H, m); 0,90 - 0, 85 (6H, m).
3C N-((3RS)-1-dietyylimetyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-oks o-5 - fenyylj-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fe-nyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (ii)> Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 3B mukaista bentsodiatsepii-nia (351 mg, 0,68 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (350 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (87 μΐ, 0,71 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluenttina EtOAc: 40-60 petroolieetteri 35:65 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (229 mg, 68 % puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rs (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40:60) 0,24.
NMR (CDCls) δ 7, 66 - 5,80 ( 15H, m); 5,66 (1H, d, J = 8 Hz); 4,73 (1H, d, J = 18 Hz); 4,64 (1H, d, J = 18 Hz); 2,49 - 2,31 (1H, m); 2,26 (3H, s); 1,71 - 1,39 (4H, m); 0,86 - 0,81 (6H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 497. 3 (M + H).
Esimerkki 4 N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyy-li)urea; yhdiste 4 4A Bromimetyyli-syklopentyyliketoni _(kaavio 2, vaiheet (i)-(iii)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 3A kuvattua menetelmää. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin syklopentaanikarboksyylihaposta (2,05 g, 18 mmol), tionyylik-loridista (5,2 ml, 72 mmol) ja CH2N2:sta (valmistettu
DiazaldR:sta, 9 g, 42 mmol) ja se puhdistettiin pikakromatog-rafisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieet- f 23 teri 15: 85 til. /til. ). Tämän jälkeen diatsoketoni käsiteltiin HBr: n kylläisellä EtOAc-liuoksella. Pikakromatografinen käsittely silikageelillä (eluenttigradientti EtOAc: 40-60 petrooli - eetteri suhteesta 4: 96 suhteeseen 10: 90 til./til.) tuotti otsikon mukaista ketonia vaalean ruskeana liikkuvana öljynä ( 1, 29 g, 37 %).
NMR. (CDCls) δ 3, 99 (2H, 3),-3,18 (1H, q, J = 8 Hz), 1,93 - 1,56 (8H, m).
4B (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-syklopentyylikarbo-nyylimetyyli-2,3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin IB mukaisella menetelmällä käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (578 mg, 1,5 mmol), nat-riumhydridiä (63 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 2,1 mmol) sekä esimerkin 4A mukaista bromimetyyliketonia (431 mg, 2,25 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 30:70 til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (682 mg, 88,5 %).
Rt (EtOAc: 40-60 petroolieetteri, 40:60) 0, 25.
NMR (CDC13) δ 7,64 - 7,17 (14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,14 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17,8 Hz); 4,63 ( 1H, d, J = 17,8 Hz); 2,92 ( 1H, q, J = 8Hz); 1,85 - 1, 55 ( 8H, m).
4C_N-((3RS)-l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylife-nyyli)urea; {kaavio 2, vaihe (ii)} :Ί : Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmäl lä käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepiinia (680 mg, 1,32 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (600 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (169 μΐ, 1,39 mmol). Raakatuote puhdis-• tettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 35:65 til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (463 mg, 71 %).
24
Otsikon mukainen yhdiste kiteytettiin uudestaan kuumasta meta-nolista, jolloin saatiin 161,8 mg kiteistä kiintoainetta (puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri, 40:60) 0. 16.
NMR (CDCl 3 ) δ 7,66 - 6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 2,95 - 2,33 (1H, m); 2,28 (3H, s); 1,90 - 1,53 (6H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 495,2 (M + H).
Esimerkki 5 N-((3RS)-l-sykloheptyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyy-li)urea; yhdiste 6 5A Bromimetyyli-sykloheptyyliketoni (kaavio 2, vaiheet (i)-(iii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 3A kuvatulla menetelmällä. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin syk-loheptaanikarboksyylihaposta (3 g, 21 mmol), tionyylikloridis-ta (6,24 ml, 84 mmol) ja CH2N2: sta (kehitetty tuotteesta Di-azaldR, 12 g, 56 mmol) ja puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri, 10:90 til. /til. ). Tämän jälkeen diatsoketonia käsiteltiin HBr: n kylläisellä EtOAc-liuoksella. Pikakromatografinen käsittely silikageelillä (eluenttigradientti EtOAc: 40-60 petroolieette ri, suhteesta 5: 95 suhteeseen 10:90, til./til.) tuotti otsikon mukaista ketonia ruskeana öljynä (1,8 g, 8,22 mmol, 39 %).
NMR (CDCl 3) δ 3,98 (2H, s); '2,95-2,85 (1H, m); 1,93-1,50 (12H, m).
5B (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-sykloheptyylikarbo-nyylimetyyli-2, 3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2-oni. (kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetelmällä, käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (578 mg, 1,5 mmol), 25 natriumhydridiä (63 mg 80 %:sta dispersiota öljyssä, 2, 1 mmol) sekä esimerkin 5A mukaista bromimetyyliketonia (493 mg, 2,25 mmol). Reaktio oli edennyt loppuun 30 minuutin kuluttua.
Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-80 petroolieetteri, 40: 60 til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (764 mg, 93 %).
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40:60) 0,3.
NMR (CDC13 ) 6 7, 64 - 7, 1 3 ( 14H, m); 6,64 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,42 (1H, d, J = 8,25 Hz); 5,14 (2H, s); 4,79 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,63 (1H, d, J = 17,5 Hz); 1, 65 - 2,65 ( 1H, m); 1,93 - 1, 28 (12H, m).
5C_N-((3RS)-l-sykloheptyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -( 3-metyylife-nyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 5B mukaista bentsodiatsepii-nia (787 mg, 1,5 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (600 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (0,20 ml, 1,58 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 30:70 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (53,6 mg, 10 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rs (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40:60) 0,27 M. S. (FAB +nen ioni) m/e 523, 3 (M+H).
Esimerkki 6 N-((3RS)-l-sykloheptyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-kloorifenyy-li)urea; yhdiste 7 (kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1C kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 5B mukaista bentsodiatsepiinia (764 mg, 1,41 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (600 mg) sekä m-kloorifenyyli-isosyanaattia (180 μΐ, 1,48 mmol). Raakatuote 26 puhdistettiin kiteyttämällä uudestaan kuumasta EtOAc:sta, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiteisenä kiintoaineena (379 mg, 69,8 %) (puhtaus >99 % HPLC-mene- telmällä).
NMR (CDCla) δ 7,68 - 6,89 ( 15H, m); 5,64 (1H, d, J = 8Hz); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,66 (1H, d, J = 18 Hz); 2,60 - 2,52 ( 1H, m); 1,92 - 1, 22 ( 12H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 543, 1 (M+H).
Esimerkki 7 N-((3 RS)-1-sykloheksyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyy-li)urea; yhdiste 5 7A Bromi metyyli-sykioheksyyliketoni {kaavio 2, vaiheet (i)-(iii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 3A kuvatulla menetelmällä. Diatsoketoni valmistettiin sykloheksaanikarboksyyliha-posta (1,92 g, 15 mmol), tionyylikloridista (4,46 ml, 60 mmol) ja diatsometaanista (kehitetty tuotteesta DiazaldR, 7,16 g, 33,4 mmol). Tätä diatsoketonia käsiteltiin puhdistamatta HBr:n kylläisellä etyyliasetaattiliuoksella niin kauan, kunnes typpeä ei enää vapautunut. Kromatografinen käsittely silikagee-lillä (eluentti EtOAc: petroolieetteri 5:95) tuotti otsikon mukaista yhdistettä keltaisena öljynä (0,91 g, 30 %).
*’’ * NMR (CDC1 a) δ 4,00 (2H, s); 2,75 (1H, m); 1,95-1, 20 ( 10H, m).
7B (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-sykloheksyylikarbo-nyylimetyyli-2, 3-dihydro-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetelmällä käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (385 mg, 1,0 mmol), nat-riumhydridiä (42 mg, 80 % dispersio öljyssä, 1,4 mmol) ja esimerkin 7A mukaista bromimetyyliketonia (308 mg, 1,5 mmol). Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtOAc: 27 40-60 petroolieetteri 35: 65 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiintoaineena (490 mg, 96 %).
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40:60) 0,3.
NMR (CDC13 ) δ : 7,8-7,2 (14H, m); 6,65 (1H, d, J = 8, 2 Hz ) ; 5,42 (1H, d, J = 8,2 Hz); 5,18 (2H, s); 4,72 (2H, d, J = 7, 5 Hz); 4,61 ( 2H, d, J = 7, 5 Hz); 2,40 (1H, m); 1,9 - 1,0 ( 10H, m) .
7C_ N-((3RS)- 1-sykloheksyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro~2- okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylite-nyyli)urea; (kaavio 1, vaihe (ii)? Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 7B mukaista bentsodiatsepii-nia (480 mg, 0,945 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (noin 400 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (0,130 ml, 1 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtO-Ac: 40-60 petrooli 35: 65, til. /til. ) sekä kiteyttämällä etyyli asetaatin ja petroolin seoksesta, jolloin otsikon mukaista bentsodiatsepiinia saatiin värittömänä kiintoaineena (245 mg, 52 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40:60) 0,32.
NMR (CDCla) δ 7,7 (2H, d, J = 8 Hz); 7,65 - 7,00 ( 12H, m); 6,88 (1H, d, J = 7 Hz); 5,62 (1H, d, J = 8Hz); 4,67 (2H, s); 2,39 (1H, m); 2,21 (3H, s); 1,9 - 0,8 (10H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 509 (M + H).
Esimerkki 8 N-((3RS)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1-((2S)-2-pyrrolidyyli-karbonyylimetyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli)urea-hydrokloridi; yhdiste 15 8A (2S)-l-tert. -butyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidyylidiatsome-tyyliketoni (kaavio 2, vaiheet (i)-(ii)}
Liuokseen, joka sisälsi Boc-L-proliinia (5,5 g, 25,6 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (3,1 ml, 28,2 mmol) kuivassa THF: ssä (80 ml), ja jonka lämpötila oli -20 ’C, lisättiin isobutyylikloro- 28 formaattia (3,5 ml, 27,1 mmol). Seosta sekoitettiin -10 ’C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten se kaadettiin CH2N2: n (valmistettu tuotteesta Diazald®·, 18 g, 84 mmol) jääkylmään EtaO-liuokseen ja tuloksena olleen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin ajan. Ylimääräinen CH2N2 sammutettiin jää-AcOH:lla ja sitten tuloksena ollut liuos tehtiin emäksiseksi KHCO3: n 5 % vesiliuoksella ja uutettiin EtOAc: 11a. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, suodatettiin (WhatmanR 1 PS-faasierotin) ja väkevöitiin vakuu-missa. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silika-geelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 35:65 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, jota käytettiin välittömästi seuraavassa vaiheessa.
Re (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 30:70) 0,12 8B (2S)-l-tert. -butyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidyyli-bromime-tyyliketoni; {kaavio 2, vaihe (iii)}
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi esimerkin 8A mukaista diatsoketonia EtOAc:ssa, lisättiin HBr: n kylläistä EtOAc-liuos-ta pisaroittain niin kauan, kunnes typpeä ei enää vapautunut. Tuloksena ollut bromimetyyliketonin liuos pestiin peräkkäin kylläisellä KHC03: 11a, vedellä ja suolaliuoksella, suodatettiin (WhatmanR 1 PS-faasierotin), ja väkevöitiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageeliilä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 15:85 til./til. ), jol loin otsikon mukaista ketonia saatiin ruskeana öljynä (1,25 g, 17 % kahdessa ensimmäisessä vaiheessa).
Rc (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 20:80) 0,2.
NMR (CDCI3) δ 4,66 - 4, 49 (1H, leveä m), 4,1 - 4,0 (2H, leveä m), 3, 73 - 3,50 ( 2H, leveä m), 2,40 - 1,67 (4H, m), 1,46 ja 1,44 (9H, 2 singlettiä).
8C_( 3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-((2S)-tert. -butyy- lioksikarbonyyli-2-pyrrolidyylikarbonyylimetyyli)-2, 3-dihydro--5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-oni; {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin IB mukaista 29 menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (1,2 g, 2,97 mmol), natriumhydridiä (125 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 4,2 mmol) sekä esimerkin 8B mukaista bromimetyyliketonia (1,25 g, 4,45 mmol).
Tämä tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelildä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 35:55 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (798 mg, 45 %).
NMR (CDCl 3) 6 7,52 - 7, 18 ( 14H, m), 6,65 (1H, d, J = 8Hz), 5,42 (1H, d, J = 8Hz), 5,14 (2H,s), 4, 95 - 4,72 ( 1H, m), 4,64 - 4,40 (1H, m), 4, 38 - 4,28 ( 1H, m), 3, 60 - 3,44 (2H, m), 2,23 - 1, 82 (4H, m), 1, 44 (9H, s ).
8D N-((3RS)- 1- ((2S)-tert. -butyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidyy- likarbonyylimetyyli)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bent-sodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea; (kaavio 1, vaihe (iii ) } Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 1C mukaista menetelmää ja käyttäen esimerkin 8C mukaista bentsodiatsepii-nia (798 mg, 1,33 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (noin 600 mg) sekä m-tolyyli-isosyanaattia (180 μΐ, 1,4 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri H>5: 65 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä ( 559 mg, 71, 1 %).
NMR (CDCl 3) 6 7, 65 - 6,81 (15H, m), 5,66 (1H, d, J = 9 Hz), 4,97 - 4,56 (2H, m), 4,40 - 4,25 ( 1H, m), 3, 56 - 3,38 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,21 - 1,86 (4H, m), 1,44 ja 1,42 (9H, 2 singlettiä).
8E N- ((3RS)-2, 3~dihydro-2-okso-5-fenyyli-1-((2S)-2-pyrrolidyy-likarbonyylimetyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli) - N' - (3-metyyli f enyyli )urea-hydrokloridi
Esimerkin 8D mukaista Boc-suojattua yhdistettä (559 mg, 0,95 mmol) liuotettiin HC1-dioksaani-seokseen (4M, XS) ja sekoitet tiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuos väkevöitiin 30 vakuumissa, atseotropoiden kahdesti kuivan tolueenin kanssa viimeistenkin dioksaanijäännösten poistamiseksi. Jäännös kiteytettiin kloroformin ja eetterin seoksesta, jolloin otsikon mukainen suola saatiin valkoisena kiintoaineena (245 mg, 48,5 % puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rf (CHCls: MeOH: AcOH, 12:2:1) 0,32.
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 495, 2 (M+H).
Esimerkki 9 N-((3RS)-1-((2S)-1-as etyyli-2-pyrrolidyylikarbonyylimetyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyyli) urea; yhdiste 17
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 8E mukaista bentsodiatsepii-nisuolaa (166 mg, 0,32 mmol) CH2CI2: ssa, lisättiin 0 * C: ssa, typpi-ilmakehässä yhdistettä DIEA (0,11 ml, 0,63 mmol) ja sitten asetyylikloridia (22 μΐ, 0,32 mmol). Reaktio oli edennyt loppuun 10 minuutin kuluttua. Seos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös ositettiin CtizClz: n ja 0,3 M KHSCU-liuoksen välille. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (NaaSO*), suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikagee-lillä (eluentti EtOAc: AcOH, 100:2 til. /til. ), jolloin saatiin valkoista kiintoainetta, joka sekoitettiin asetonitriilin ja veden seokseen ja lyofilisoitiin, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena jauheena (148 mg, 89 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDCla) δ 7,91 - 6,95 (14H, m), 6,76 (1H, m), 5,68 - 5,62 (1H, m), 4,94 - 4,43 (3H, m), 3, 48 - 3, 35 (2H, m), 2,35 (1H, s), 2,23 (3H, s), 2,1 - 1,79 (6H, m).
M. S. (FAB, + nen ioni) m/e 538,3 (M + H).
Esimerkki 10 N-((3RS)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-l-((2R)-2-pyrrolidyyli-karbonyylimetyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli)urea-hydrokloridi; yhdiste 14 31 10A_(2R)-l-tert. -butyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidvylidietso- metyyliketoni; {kaavio 2, vaiheet (i)-(iii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 8A kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen Boc-D-proliinia (4 g, 19,4 mmol), NMM (2,1 ml, 19,4 mmol) ja isobutyylikloroformaattia (2,7 ml, 20,5 mmol ). Pikakromatografia silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 35: 65 til./til.) tuotti otsikon mukaista yhdistettä öljynä (1,68 g, 38 %).
NMR (CDCl 3) δ 5,45 ( 1H, d, J = 23 Hz), 4,24 ( 1H, d, J = 23
Hz), 3,51 - 3,43 (2H, m), 2,19 - 1,83 (4H, m), 1,47 ja 1,43 (9H, 2 singlettiä).
1 OB_( 2R) -1 -tert. -butyylioksikarbonyyli -2-pyrrolidyyli -bromi - metyyliketoni; (kaavio 2, vaihe (iii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 8B mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 10A mukaista diatsoketonia (1,68 g, 7,4 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 20:80 til./til.), jolloin otsikon mukaista ketonia saatiin ruskeana öljynä ( 986 mg, 47,5 %).
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 20: 80) 0, 19 10C (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-((2R)-tert. -butyy- lioksikarbonyyli-2-pyrrolidyylikarbonyylimetyyli)-2, 3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2-oni; {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä IB kuvattua menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (950 mg, 2,35 mmol), natriumhydridiä (99 mg 80 %:sta dispersiota öljyssä, 3,29 mmol) sekä esimerkin 10B mukaista bromimetyyliketonia (986 mg, 3,57 mmol). Tämä tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40: 60 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1, 3 g, 92 %).
NMR (CDCl a) δ 7,62 - 7,18 (14H, m), 6,68 (1H, d, J = 8Hz), 5,43 (1H, d, J = 8Hz) , 5,14 (2H, s), 5,09 - 4,8 ( 1H, m), 32 4, 65-4, 4 (1H, m), 4,37 - 4,27 ( 1 H, m), 3,49 - 3,44 ( 2H, m) 2, 22 - 1, 85 ( 4H, m), 1, 43 (9H, s).
10D N-((3RS)-l-((2R)-tert. -butyylioksikarbonyyli-2-pyrrolidyy- likarbonyyljmetyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenvyli-1 H-1,4-bent-sodiatsepin-3-yyij ) -N' - ( 3-metyylif enyyli )urea;_{kaavio_1, vaihe (ii ) } Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 1C mukaista menetelmää ja käyttäen esimerkin 10C mukaista bentsodiatsepii-nia ( 394 mg, 0,55 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (noin 200 mg) sekä m-tolyyli-isosyanaattia (88 μΐ, 0,68 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 40:60 til./til. ), jol loin otsikon mukaista yhdistettä saatiin kiteisenä kiintoaineena ( 175 mg, 65 %).
NMR (CDC13) δ 7,63 - 7,0 (13H, m), 6, 97 - 6, 78 ( 1H, m), 5,64 (1H, d, J = 10 Hz), 4,8 - 4,7 (2H, m), 4,37 - 4,08 ( 1H, m), 3,48 - 3, 37 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,2 - 1,76 (4H, m), 1,49 - 1,34 (9H, 2 singlettiä).
10E_N-((3RS)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1-((2R)-2-pyrroli- dyylikarbonyylimetyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3- metyylifenyyli)urea-hydrokloridi — Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 8E kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen esimerkin 10D mukaista bentsodiatsepiinia (175 mg, 0,3 mmol). Raakatuote sekoitettiin AcOH: iin ja lyofi-lisoitiin, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin puhdistamatta valkoisena jauheena (125 mg, 78 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e = 496, 2 (M + H).
Esimerkki 11 N-((3RS)-1-((2R)-1-asetyyli-2-pyrrolidyylikarbonyylimetyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -( 3-metyyli fenyyli ) urea; yhdiste 16 33 Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 9 mukaista menetelmää ja käyttäen esimerkin 10E mukaista bentsodiatsepii-nisuolaa (244 mg, 0,4 6 mmol), DIEA:ta (0,16 ml, 0,92 mmol) sekä as etyylikloridia (32,7 μΐ, 0,46 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: AcOH 100:2 til./til.), jolloin saatiin puhdasta tuotetta, joka sekoitettiin sitten jää-AcOH:iin ja lyofilisoitiin, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena jauheena (173 mg, 70 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e = 538,3 (M + H).
Esimerkki 12 N-((3RS )-1-((2RS)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli f enyyli ) urea; yhdiste 18 ja
Esimerkki 13 N-((3RS)-1-((2SR)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli) urea; yhdiste 19
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 4C mukaista bentsodiatsepii-nia (240 mg, 0,49 mmol) etanolissa, lisättiin 0 'C: ssa nat-‘ ’ riumboorihydridiä (29 mg, 0,76 mmol). Tuloksena ollutta seosta sekoitettiin 0 ’C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa vielä 90 minuuttia. Seos väkevöitiin vakuumissa ja jäännös käsiteltiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 3 5: 65 til./til. ), jolloin saatiin kaksi yhdistettä. Kukin niistä sekoitettiin asetonitriilin ja veden seokseen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin otsikon mukaisia yhdisteitä.
Vähemmän polaarinen tuote: 66 mg, 26 %, puhtaus >98 % HPLC- menetelmällä.
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 35: 65) 0, 14.
NMR (CDCla) δ 7, 74 - 6,90 ( 14H, m), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 34 5,62 (1H, d, J = 8 Hz), 4,41 - 4,34 (1H, m), 3,65 - 3,55 ( 2H, m), 2,22 (3 H, s), 1,67 - 1,11 (9H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 497, 2 (M + H).
Polaarisempi tuote: 95 mg, 38%, puhtaus >96% HPLC-menetelmällä
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 35:65) 0,10 NMR (CDC13 ) b 1,13 - 1,0 (14H, m), 6,87 - 6,73 ( 1H, m), 5,59 - 5,56 (1H, d, J = 8 Hz), 4,05 - 3,70 (3H, m), 2,24 (3H, s), 1, 76 - 1, 14 (9H, m) .
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 497, 0 (M + H).
Esimerkki 14 N-((3RS) -l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihyaro-2-okso-5-(2-pyridvyli) -1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylif e-nyyli)urea; yhdiste 8 14A_( 3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-1-syklooentyylikar- bonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli) -1H-1,4-bent-sodiatsepin-2-oni; {kaavio 1, vaihe (i)}
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi (3RS)-3-bentsyylioksikar-bonyyliamino-2, 3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-1H-1, 4-bentsodiatse-pin-2-onia (R. M. Freidinger et ai. Eur. Pat. No. 0 434 364 A2) ( 388 mg, 1 mmol) DMF:ssä (5 ml), ja joka oli jäähdytetty -10 ’C: n lämpötilaan Na-ilmakehässä, lisättiin natriumhydridiä (42 T mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 1,4 mmol). Seosta sekoitet tiin -10 *C: ssa 30 minuuttia ja sitten lisättiin esimerkin 4A mukaisen bromimetyyliketonin liuos (250 mg, 1,4 mmol). Tuloksena olleen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1 tunnin aikana samalla sekoittaen, ja sitten se kaadettiin HC1: n laimeaan vesiliuokseen (100 ml). Tämä seos uutettiin kahdesti EtOAc: 11a ja orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, ne suodatettiin (Whatman1* 1 PS faasinerotin) ja väke-vöitiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografi-sesti silikageelillä (eluentti EtOAc/40-60 petroolieetteri 90:10 til./til.), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiintoaineena (426 mg, 86 %).
Rf (EtOAc) 0,35 35 NMR (CDC13) 6 8, 62 ( 1H, d, J = 8 Hz), 8,17 ( iH, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8 Hz), 7,4 - 7,15 (9H, m), 6,76 ( 1H, d, J = 8,5 Hz), 5,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,16 (2H, m), 4,80 (1H, d, J = 17,5 Hz), 4,42 (IH, d, J = 17,5 Hz), 2, 92 (IH, m), 1, 9 - 1, 5 (8H, m).
14B N-((3RS)-i-Syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks o-5-( 2-pyridyyli ) - IH-1, 4-bentsodiatsepin-3-yy]_i) -(3-me- tyyli fenyyli ) urea,· (kaavio 1, vaihe (ii ) }
Esimerkin 14A mukaista bentsodiatsepiinia (426 mg, 0,86 mmol) käsiteltiin HBr: n 40 % liuoksella etikkahapossa (6 ml) ja tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos atse-otropoitiin kahdesti tolueenin kanssa ja jäännös ositettiin EtOAc; n ja IM NaOH: n välille. Orgaaninen osa suodatettiin (Whatman®· 1 PS-f aasierotin), haihdutettiin, sekoitettiin CH2CI2: een (5 ml) ja käsiteltiin m-tolyyli-isosyanaatilla (130 μΐ, 0,95 mmol) huoneen lämpötilassa sekoittaen 2 tunnin ajan. Tämä seos haihdutettiin ja kromatografoitiin (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 70:30 til./til. ), jolloin saatiin keltaista kiintoainetta, joka kiteytettiin uudestaan asetonitrii-listä, jolloin saatiin väritöntä tuotetta (73 mg, 17 %).
Rf (EtOAc/Heksaani, 60:40 til./til.) 0,38 NMR (CDCl 3) S 8, 6 (IH, d, J = 6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 6 Hz), 7,6 - 7,0 (IOH, m), 6,80 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 5,78 ( 1H, d, J = : r 8,5 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14 Hz), 5,00 (1H, d, J = 14 Hz), 2,82 (1H, m), 2,14 (3H, s), 1,90 - 1,50 (8H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 496, 3 (M+H).
Esimerkki 15 N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylife-nyyli)urea; yhdiste 10 15A_( 3RS)-3-bentsyyljoksikarbonyyliamino-1-syklopentyylikar- bonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-pyridyyli)-1 H-1, 4-bent-sodiatsepin-2-oni; {kaavio 1, vaihe (i)} 36
Yhdisteen (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-2, 3-dihydro-5-( 4-pyridyyli )-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-oni (R. M. Freidinger et ai. Eur. Pat. No. 0 434 364 A2 ) ( 388 mg, 1 mmol) liuos alky- loitiin esimerkissä 14A kuvatulla tavalla, jolloin tuote saatiin värittömänä kiintoaineena kromatografisen käsittelyn jälkeen (eluentti EtOAc) (460 mg, 93 %).
Rf (EtOAc) 0,22 NMR (CDC13 ) δ 8,62 (2H, d, J = 7, 6 Hz), 7,55 (3H, m), 7, 4 -7, 1 (8H, m), 6, 8 0 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 5, 4 2 (1H, d, J = 8, 5 Hz), 5,12 (2H, s), 4,72 ( 2H, m), 2,85 (1H, m), 1,9 - 1,4 (8H, m).
15B_N-((3RS)-1-sykiopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(4-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-me-tyylifenyyli) urea {kaavio 1, vaihe (ii)}
Esimerkin 15A bentsodiatsepiini (375 mg, 0,724 mmol) muunnettiin ureaksi esimerkissä 14B kuvatulla tavalla. Tämä tuote kromatografoitiin (eluentti CHCl3/MeOH/ÄcOH 200: 2: 1 til./til./til.), jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (59 mg, 16 % ).
Rf (EtOAc) 0,30 NMR (CDC13) δ 8,62 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 7,7 - 7,0 (UH, m) 6,8 (1H, m), 5,62 ( 1H, d, J = 8, 5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 16
Hz), 4,60 (1H, d, J = 16 Hz), 2,80 (1H, m), 2,15 (3H, s), 1,8 V % -1,4 (8H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 496, 2 (M+H).
Esimerkki 16 N-((3RS)-l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksifenyyli) urea; yhdiste 11 1 6A_( 3RS)-3-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino-1-syklopen- tyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-oni; (kaavio 3, vaihe (i)}
Esimerkin 4B mukainen bentsodiatsepiini (2,04 g, 4,13 mmol) 37 hydrattiin käyttäen katalyyttinä 5 % hiileen sidottua palla diumia (1,2 g), esimerkissä 1C kuvatulla tavalla. Amiini sekoitettiin kuivaan THF: ään (15 ml) ja trietyyliamiiniin (0,526 ml, 4,5 mmol ) ja liuos jäähdytettiin 0 ' C: n lämpötilaan. Tätä sekoitettua seosta käsiteltiin p-nitrofenyylikloroformaatilla (0,91 g, 4,5 mmol) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja haihdutettiin ja käsiteltiin pikakromatografi-sesti (eluentti EtOAc/heksaani 40: 60 til. /til. ), jolloin tuotetta saatiin keltaisena kiintoaineena (675 mg, 32 %).
Rf (EtOAc/Heksaani, 60:40 til. /til. ) 0,52 NMR (CDCls) δ 8,2 (2H, d, J = 8 Hz), 7,6 -7,0 (12H, m), 5,42 (1H, d, 8,5 Hz), 4,82 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,62 (1H, d, J = 15,5 Hz), 2,97 (1H, m), 1,9 - 1,4 (8H,m).
16B_N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksife-nyyli)urea; {kaavio 3, vaihe (ii)}
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi esimerkin 16A mukaista bentsodiatsepiinia (175 mg, 0,333 mmol) DMF: ssä (5 ml), lisättiin m-aminobentsoehappoa (72 mg, 0,52 mmol) ja trietyyliamii-nia (125 μΐ). Tätä seosta sekoitettiin 45 ‘ C: ssa 18 tuntia, se jäähdytettiin ja laimennettiin EtOAc: 11a. Seos pestiin 0, 3 M HC1: 11 ä ja suolaliuoksella ja sitten se suodatettiin (Whatman*· _ 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin pikak-t ; romatografisesti (eluentti EtOAc/heksaani/etikkahappo 60:40:2 til./til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiintoaineena (132 mg, 76 %).
Rf (EtOAc/Heksaani/etikkahappo 60:40:2 til. /til. /til. ) 0,25 NMR (CDCls) δ 8,41 (1H, s),. 8,37 (1H, d, J = 7, 5 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,7 - 7,2 (12H, m), 5,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,81 (1H, d, J = 15 Hz), 4,66 (1H, d, J = 15 Hz), 2,95 (1H, m), 1,95 - 1,5 (8H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 419 (M + Na - H2NCsH4C02H) 38
Esimerkki 17 N-((3R)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyy-li)urea; yhdiste 12
Esimerkin 4B mukainen bentsodiatsepiini (1, 13 g, 2,3 mmol) hydrattiin esimerkissä 4C kuvatulla tavalla ja amiini käsiteltiin kromatografis es ti (eluentti CHC13/MeOH/AcOH 25:2:1), jolloin saatiin keltaista öljyä. Se sekoitettiin asetonitrii-liin ja tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin (S)-mantelihap-poa ( 335 mg, 2,20 mmol), ja 30 minuuttia myöhemmin 3,5-dikloo-risalisyylialdehydiä (10 mg). Yön yli kestäneen sekoittamisen jälkeen tuloksena ollut sakka otettiin talteen imusuodatuksel-la ja se pestiin kylmällä asetonitriilillä, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (680 mg, 59 %).
Tämä kiintoaine (460 mg, 0,897 mmol) ositettiin CHCl3.-n ja 0,5 M NaOH: n välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (WhatmanR 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin CH2CI2: een (5 ml) ja sitä käsiteltiin m-tolyyli-isosyanaatilla (110 μΐ, 0,852 mmol) huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja käsiteltiin kromatografisesta (eluentti EtOAc/heksaani 40:60 til. /til. ), jolloin saatiin väritöntä kiintoainetta (320 mg, 76 %).
Rf (EtOAc/heksaani 40: 60 til. /til. ) 0, 16 i , [ CC ] d = +100,4* (CHC13, c = 0, 96) NMR ja M. S. samanlaiset kuin esimerkissä 4C.
Esimerkki 18 N- ( (3S)— 1-s yklopentyyli karbonyylimetyyli - 2, 3-dihydro-2-oks o-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyyli )urea; yhdiste 13
Esimerkin 4B mukainen bentsodiatsepiini (1,98 g, 4 mmol) hydrattiin esimerkissä 4C kuvatulla tavalla ja amiini käsiteltiin kromatografisesti (eluentti CHC13/MeOH/AcOH 25:2:1), jolloin saatiin keltaista öljyä (1,15 g, 79 %). Se sekoitettiin aseto-nitriiliin ja siihen lisättiin (S)-mantelihappoa (290 mg, 1,91 39 mmol) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tuloksena ollut sakka otettiin talteen suodatuksella (300 mg, 19 %) ja suodos haihdutettiin ja ositettiin CHCl3rn ja 0,25 M NaOH: n välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman1*· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin asetonitriiliin ja (R)-mantelihappoa (420 mg, 2,77 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 0 * C: ssa 20 minuuttia ja sitten lisättiin 3, 5-dikloorisalisyylialdehydiä (5 mg) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tuloksena ollut valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla ja se pestiin kylmällä asetonitriilillä (800 mg, 56 %).
Tämä kiintoaine (780 mg, 1,52 mmol) ositettiin CHCl3:n ja 0,25 M NaOH: n välille ja orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman1*· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin CHsCls·: een (10 ml) ja sitä käsiteltiin m-tolyyli-isosyanaatilla (220 μΐ, 1,70 mmol) huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja käsiteltiin kroma-tografisesti (eluentti EtOAc/heksaani 40:60 til./til. ), jolloin saatiin väritöntä kiintoainetta (650 mg, 87 %).
Rf (EtOAc/heksaani 40: 60 til. /til. ) 0, 16 [α]e = -96,0’ (CHC13, c = 1, 58) NMR ja M. S. samanlaiset kuin esimerkissä 4C.
Esimerkki 19 N-((3R)-1- ((2R)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H -1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli-fenyyli) urea; yhdiste 20 ja
Esimerkki 20 N- ( ( 3R) -1- ((2S)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli -fenyyli) urea; yhdiste 21
Esimerkin 17 mukaista bentsodiatsepiinia (335 mg, 0,677 mmol) käsiteltiin natriumboorihydridillä etanolissa esimerkeissä 12 40 ja 13 kuvatulla tavalla. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti otsikon mukaisten yhdisteiden saamiseksi (eluentti EtOAc/hek-saani 35: 55 til. /til. ).
Vähemmän polaarinen tuote: 105 mg 31 %
Polaarisempi tuote: 145 mg 43 %
Identtiset esimerkkeihin 12 ja 13 verrattuna T. L. C. NMR- ja M. S. -määritysten perusteella.
Esimerkki 21 N- ( ( 3RS)- 1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(3-pyridyyli)- 1 H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli) - N' - ( 3-metyyli fe-nyyli)urea; yhdiste 9 2 IA 2-nitro-a-(3-pyridyyli)bentsyylialkoholi 3-bromipyridiiniä (7,90 g, 50 mmol) liuotettiin kuivaan THF: ään (50 ml) ja käsiteltiin pisaroittain n-butyylilitiu-milla (1/5 M liuos, 32 ml, 51,2 mmol) -100 ‘C.-ssa (sisäinen lämpötila) ja tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia -100 ‘ C; ssa. 2-nitrobentsaldehydiä (8,25 g, 54,5 mmol) lisättiin pisaroittain THF-liuoksena (20 ml) ja seoksen annettiin lämmetä 0 ' C: hen 40 minuutin aikana. Seos sammutettiin vedellä (5 ml) ja sitten se haihdutettiin ja ositettiin EtOAc: n ja 5 % KHCO3:n välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella ja : suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin.
Jäännös käsiteltiin kromatografisesti (EtOAc/heksaani, 95: 5 til. /til.), jolloin saatiin keltaista kiintoainetta (5,72 g, 50 %).
R* (EtOAc) 0,30 NMR (CDCla) δ 8,38 ( 1H, d, J = 1,5 Hz); 8,26 (1H, m); 7,96 (2H, m); 7,70 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,22 (1H, m); 6,45 (1H, s ).
13C NMR (CDCla) δ 148,0, 147,9, 147, 6, 138, 5, 138, 3, 135,2, 133, 6, 128, 9, 128, 5, 124, 5, 123, 5, 68, 6.
4 1 2 IB 3-(2-nitrobentsoyyli)pyridiini
Oksalyylikloridia (2,3 ml, 25,8 mmol) liuotettiin CH2CI2: een (40 ml) ja käsiteltiin pisaroittaan dimetyylisulfoksidilla (3,67 ml, 51,75 mmol) -60 ’C:ssa 10 minuutin ajan. Sitten lisättiin liuos, joka sisälsi esimerkin 21A mukaista alkoholia (5,22 g, 22,7 mmol) CH2CI2: ssa (5 ml), ja sen jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (15,8 g, 113,3 mmol). Seosta sekoitettiin -60 ‘C:ssa 5 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Seos laimennettiin EtOAc: 11a ja pestiin 5 % KHC03: 11a ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografis es ti (EtO-Ac/heksaani, 90:10 til./til. ), jolloin saatiin keltaista kiintoainetta (3,25 g, 63 %).
Rc (EtOAc) 0,38 NMR (CDCls) δ 8,90 (1H, d, J = 1, 5 Hz); 8,82 (1H, m); 8,31 (1H, d, J = 8 Hz); 8,18 (1H, dd, Ji = 8Hz, J2 = 1,5 Hz); 7,80 (2H, m); 7, 50 (2H, m).
13C NMR (CDCls) δ 192,0, 153,9, 150, 3, 146, 3, 136, 0, 134,9, 134,4, 13 1,4, 131,0, 128,5, 124, 6, 123,6.
2 1C 3 -(2-aminobents oyyli)pyridiini
Esimerkin 21B mukainen ketoni (1,83 g, 8,06 mmol) liuotettiin ; etanolin ja veden seokseen (1: 1, til./til., 10 ml) ja käsitel- i~ * tiin rautajauheella (2,78 g, 48 mmol). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sitten lisättiin väkevää HCl-liuosta (0,17 ml) etanolin ja veden seoksessa (1:1, til./til., 2 ml). Lämmitystä jatkettiin vielä 1 tunnin ajan, sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös ositettiin 0, 5 M NaOH: n ja CHCI3: n välille ja orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman11 1 ps faasierotin) ja käsiteltiin kromatografisesti (EtOAc/heksaani, 65:35 til./til.), jolloin saatiin keltaista kiintoainetta (700 mg, 44 %).
Rf (EtOAc) 0,4 5 NMR (CDCI3) δ 8,72 (1H, d, J = 1, 5 Hz); 8,60 (1H, d, J = 7 Hz); 7,80 (1H, m); 7,20 (3H, m); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 6,48 42 (1H, t, J = 8 Hz); 6,12 (2H, br. S ).
13C NMR (CDC13) 8 196,3, 151, 3, 149, 6, 149, 5, 136, 4, 135, 7, 134,5, 133,5, 123,0, 1 17, 2, 115,6, 115, 4.
21D (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-2, 3-dihydro-5-(3-py- ridyyli) -1H - 1, 4-bentsodiatsepin-2-oni
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin esimerkin 21C mukaisesta amiinista (700 mg, 3,57 mmol), käyttäen Freidinger: in et ai. mukaista menetelmää (Eur. Pat. No. 0 434 364 A2) valkoisena kiintoaineena (142 mg, 10 %)
Rf (EtOAc) 0,2 NMR (CDCl 3 ) δ 10,12 (1H, s); 8,6 (2H, m); 7,83 (1H, d, J = 7 Hz); 7,4 -7,0 (5H, m); 6,76 ( 1H, d, J = 8 Hz); 5,25 (1H, d, J = 8 Hz ); 5, 08 ( 2H, s ).
2 IE (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-syklopentyylikar-bonyylimetyyli-2,3-dihydro-5-(3-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiat-sepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)}
Esimerkin 21D mukainen bentsodiatsepiini (142 mg, 0,35 mmol) alkyloitiin esimerkin 4A mukaisella bromimetyyliketonilla (90 mg, 0,49 mmol) käyttäen esimerkissä IB kuvattua menetelmää. Otsikon mukainen yhdiste saatiin valkoisena kiintoaineena kromatografisen käsittelyn jälkeen (EtOAc/heksaani 95:5, = til./til. ) (164 mg, 96 %).
Rf (EtOAc) 0,28 NMR (CDCl 3) δ 8,68 (lH,s); 8,58 (1H, d, J = 1, 5 Hz); 7,98 (1H, d, J = 8 Hz); 7,88 ( 1H, s); 7,45 (1H, m); 7,3 - 7,1 (3H, m); 6,62 ( 1H, d, J = 8 Hz); 5,-37 (1H, d, J = 8 Hz); 5,06 (2H, s); 4,63 (2H, s); 2,80 (1H, m); 1,8 - 1,4 (8H, m).
21F_N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(3-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-met-yylifenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)}
Esimerkin 21E mukainen bentsodiatsepiini (160 mg, 0,32 mmol) liuotettiin CH2CI2: een (2 ml) -70 *C:ssa ja sitä käsiteltiin 43 pisaroittain, samalla sekoittaen, booritribromidilla (1,0 M CH2CI2: ssa, 2,0 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan 1 tunnin ajan ja sekoittamista jatkettiin vielä 3 tuntia. Sitten liuos sammutettiin vedellä ja ositettiin EtOAc: n ja IM NaOH: n välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman® 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin CH2CI2:een (3 ml) ja sitä käsiteltiin m-tolyyli-isosyanaatilla (45 μΐ, 0,35 mmol) huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja käsiteltiin kroma-tografisesti (EtOAc/heksaani, 90: 10, til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena (70 mg, 44 %) EU (EtOAc) 0,2 8 NMR (CDC13 ) 8 8,88 ( 1H, s); 8,80 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,30 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70 - 7,20 (IOH, m); 6,96 (IH, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,01 ( IH, d, J = 14 Hz) 4,80 (1H, d, J = 14 Hz), 3,02 (IH, m); 2,41 (3H, s); 2,0 - 1,65 (8H, m).
M. S. (FAB) (M+H) * = 496,3
Esimerkki 22 N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksi-fenyyli)urea; yhdiste 34 2 2A_N-((3RS)-l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- r. : okso-5-(2-pyridyyli)-IH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-me- toksikarbonyylifenyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (ii)>
Esimerkin 14A mukainen bentsodiatsepiini (180 mg, 0, 363 mmol) sekoitettiin dikloorimetaaniin (3 ml) ja jäähdytettiin -70 * C: hen typpi-ilmakehässä. Booritribromidia (2,2 ml IM CH2CI2-liuosta) lisättiin pisaroittain ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan kylmähauteen haihtumisen ajan ja sitten vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos sammutettiin jäävedellä ja sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin IM NaOH: 11a. Orgaaninen osa huuhdottiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®· IPS faasierotin) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi ruskeata Öljyä.
44
Metyyli (3-amino)bentsoaattia (151 mg, 1 mmol) käsiteltiin CH2CI2: ssa (2 ml) -20 ' C: ssa Na-ilmakehässä tri fosgeenil1 a (110 mg, 0,37 mmol ) ja pyridiinillä (81 μΐ, 1 mmol). Tätä seosta sekoitettiin -20 *C:ssa 30 minuuttia ja sitten siihen lisättiin vielä annos pyridiiniä (81 μΐ, 1 mmol), ja sen jäl keen edellä saatua amiinia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin ja ositettiin EtOAc: n ja 5 % KHCO3: n välille. Orgaaninen osa pestiin 10 % sitruunahapolla ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman0· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kroma-tografisesti (eluentti EtOAc), jolloin saatiin likaisen valkoista kiintoainetta (95 mg, 49 %).
R« (EtOAc) 0,28.
NMR (CDC13) δ 8,60 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,10 - 8,10 (M, 13H); 5,65 (d, 1H, J = 8 Hz); 4,62 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 1,4 - 1,95 (m, 8H) 22B_N~((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-kar-boksi fenyyli) urea
Esimerkin 22A mukainen bentsodiatsepiini (95 mg, 0,176 mmol) sekoitettiin dioksaanin ja veden seokseen (1: 1, til. /til. , 2 ml) ja käsiteltiin LiOH-HaO: 11a (12 mg, 1,5 ekvival. ) huoneen ** ’ lämpötilassa 16 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja ositettiin CHCl3: n ja 10 % sitruunahapon välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti (eluentti CHCla/MeOH/AcOH, 100:2:1 til./til./til. ), jolloin saatiin valkoista kiintoainetta, joka pakastekuivattiin dioksaanin ja veden seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (34 mg, 37 %).
NMR (CDC13) δ 8,62 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,1 - 8,2 (m, 13H); 5,70 (d, 1H, J = 8 Hz); 4,58 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 1,4 - 2,0 (m, 8H).
M. S. (+nen, FAB) (M+H) * = 526, 2.
45
Esimerkki 23 N-((3R)-l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksifenyy-li)urea; yhdiste 33
Esimerkin 4B bentsodiatsepiini hydrattiin ja se erotettiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla. Tuloksena ollut (S)-mande-laattisuola (430 mg, 0,838 mmol) ositettiin CHCl3:n ja 0, 25M NaOH-liuoksen välille ja orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella ja suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin, jolloin vapaata amiinia saatiin värittömänä öljynä.
Metyyli-m-aminobentsoaatti (315 mg, 2,1 mmol) liuotettiin CH2Cl2:een (3 ml) ja pyridiiniin (170 μΐ, 2,1 mmol) ja jäähdytettiin -60 ’C: n lämpötilaan typpi-ilmakehässä. Trifosgeenia (207 mg, 0,7 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia, jolloin lämpötila nousi arvoon -20 ’ C. Pyridiiniä (170 μΐ, 2, 1 mmol) lisättiin lisää ja sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia -20 ’ C: ssa ja sitten lisättiin edellä saatu amiini CH2CI2: ssa (1 ml) ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Sitten seos laimennettiin EtOAc: 11a ja se pestiin IM HC1: llä ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman® PS-paperi) ja käsiteltiin kromatografisesti (eluentti EtOAc-/heksaani, 40:60 til./til. ), jolloin välituotteena toimiva _ esteri saatiin värittömänä kiintoaineena (375 mg, 83 %).
Tämä esteri sekoitettiin dioksaanin ja veden seokseen (1:1, til. /til. , 5 ml) ja sitä käsiteltiin LiOH · H2O: 11a (41 mg, 1,4 ekvival. ) huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja se ositettiin EtOAc: n j.a IM HC1: n välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman® 1 PS-paperi) ja haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin kromatografisesti (eluentti EtOAc/heksaani/AcOH, 60/40/2, til./til.), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiintoaineena (300 mg, 75 %).
Rc (EtOAc/heksaani/etikkahappo, 60:40:2 til. /til. /til. ) 0,24 [a]o= +68,4 (EtOAc, c=0,92).
1H NMR ja M. S. samanlaiset kuin esimerkissä 16.
46
Esimerkit 24 ja 25 N-((3R)- 1 -((2RS)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5 - fenyyli- 1 H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-kar-boksifenyyli) urea; yhdiste 35 ja N-((3R)-1-((2R)-2-syklopentyyli-2-hydroksietyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H - 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - ( 3-karboksi -fenyyli) urea; yhdiste 36
Esimerkin 23 mukainen bentsodiatsepiini (120 mg, 0,229 mmol) sekoitettiin etanoliin 0 "C:ssa ja sitä käsiteltiin natrium-boorihydridillä (16 mg, 0,4 mmol) 15 minuuttia, ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia, minkä jälkeen se haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografisesta (eluentti EtOAc/heksaani/etikkahappo, 60/40/2, til./-til. /til. ) jolloin saatiin kaksi tuotetta:
Esim. 24 = nopeamman ja hitaamman isomeerin 1: 1-seos (33 mg) Esim. 25 = puhdas hitaampi isomeeri (46 mg) t. 1. c. (EtOAc/heksaani/etikkahappo 60/40/2, til. /til. /til. )
Re nopeampi isomeeri = 0, 24 Rf hitaampi isomeeri = 0, 20 ;v, M. S. (M+H)~ = 527, sama kummassakin esimerkissä.
Esimerkki 26 N-((3R)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli - 1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylifenyy-li)urea; yhdiste 38
Esimerkin 2B mukainen bentsodiatsepiini hydrattiin ja tuloksena ollut amiini erotettiin (R)-isomeeriseksi (S)-mandelaatti-suolaksi esimerkissä 17 kuvatulla tavalla. Osa tästä suolasta (150 mg, 0, 299 mmol) ositettiin CHC13: n ja 0,25 M NaOH-liuok-sen välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®· 1 PS-paperi) ja haihdutettiin. Jäännös sekoitet
AI
tiin CH2CI2: een ja m-tolyyli-isosyanaattia (42 μΐ, 0,33 mmol) lisättiin. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, ja sitten se haihdutettiin ja käsiteltiin kromatografi-sesti (eluentti EtOAc/heksaani, 40/60, til./til. ), jolloin saatiin valkoista kiintoainetta, joka pakastekuivattiin aseto-nitriilin ja veden seoksesta (125 mg, 87 %).
Analyysitulokset samat kuin esimerkissä 2C.
Esimerkki 27 M-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5 -(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiats epin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fe -nyyli)urea; yhdiste 39 27A (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-1-tert. -butyylikarbo- nyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1, 4-bentso-diatsepin-2-oni (kaavio 1, vaihe (ii)} (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-2, 3-dihydro-5-(2-pyridyy-li ) - 1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-oni (R. M. Freidinger et ai., Eur. Pat. No. 0 434 364 A2) (2,02 g, 5 mmol) alkyloitiin 1-bromipi- nakolonilla (1,08 g, 6 mmol) esimerkissä 14A kuvatulla tavalla, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta kromatografisen käsittelyn jälkeen (eluentti EtOAc/heksaani, 80:20 til./til.) (2, 16 g, 86 %).
27B_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-me-tyylifenyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (ii)}
Osa esimerkin 27A mukaisesta bentsodiatsepiinista (502 mg, 1 mmol) sekoitettiin CH2CI2: een (2 ml) -70 ’ C: ssa ja seosta käsiteltiin pisaroittain BBr3.· 11a (6,5 ml, 1,0 M liuos CH2Cl2:ssa) ja seosta sekoitettiin 3 tuntia, minkä ajanjakson aikana kylmähaude haihtui. Seos sammutettiin vedellä ja sitten se ositettiin EtOAc: n ja IM NaOH: n välille. Orgaaninen osa pestiin suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman11 1 PS-paperi) ja haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin CH2CI2: een (3 ml) ja 48 sitä käsiteltiin m-tolyyli-isosyanaatilla (135 μΐ, 1,05 mmol) huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja kromatografoitiin (EtOAc/heksaani 75:25 til. /til. ) ja tuloksena ollut valkoinen kiintoaine kiteytettiin uudestaan asetonit-riilistä (180 mg, 38 %).
R£ (EtOAc/Heksaani, 60:40 til. /til. ) 0,28.
1H NMR (CDC13) δ 8,78 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 7
Hz); 7,95 (m, 1H); 7,65 -6,9 (m, 11H); 5,83 (d, 1H, J = 8 Hz); 5,10 (d, 1H, J * 16 Hz); 4,70 (d, 1H, J = 16 Hz); 2,42 (s, 3 H ); 1, 40 (s, 9H).
M. S. (FAB) (M + H) - 484, 4
Esimerkki 28 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-oks o-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksifenyy-li)urea; yhdiste 40
Esimerkin 2B mukainen bentsodiatsepiini hydrattiin esimerkissä 1C kuvatulla tavalla ja tuloksena ollut amiini (600 mg, 1,72 mmol) sekoitettiin kuivaan THF: ään (8 ml) ja Et3N: ään (260 μΐ, 1,9 mmol). Tähän lisättiin pisaroittaan p-nitrofenyylikloro-formaatin (0,38 g, 1,9 mmol) liuos THF: ssä (3 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan, se haihdutettiin ja käsiteltiin kromatografisesti (eluentti EtOAc/heksaa-ni, 40:60, til. /til. ), jolloin saatiin valkoista · kiintoainetta ( 670 mg). Tämä kiintoaine sekoitettiin DMF: ään (10 ml) ja sitä käsiteltiin m-aminobentsoehapolla ( 245 mg, 1,75 mmol) 45 ’C:ssa 18 tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja käsiteltiin kromatografisesti (eluentti EtOA.c/heksaani/etikkahappo, 60: 40: 2, til./til./til.) ja tuote kiteytettiin uudestaan asetonitrii-listä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (328 mg, 38 %).
lH NMR (CDC13) δ 7,8 - 7,0 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 7 Hz); 5,6 (1H, d, J = 8 Hz); 4,9 (1H, d, J * 18 Hz); 4,8 ( 1H, d, J = 18 Hz); 1, 40 (9H, s).
M. S. (FAB) (M+H) - = 513,4 49
Esimerkki 29 N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(6-metyyli-2-pyri -dyyli))urea; yhdiste 27 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1C kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepiinia (165 mg, 0,33 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (80 mg) sekä seuraavassa valmistettua isosyanaattia.
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2-amino-6-pikoliinia (108 mg, 1 mmol) CHaClaissa (10 ml), lisättiin -20 °C:ssa trifos-geenia (110 mg, 0,37 mmol) sekä pyridiiniä (79 mg, 1 mmol).
Tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia, samalla kun sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Pyridiiniä (79 mg, 1 mmol) lisättiin ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Tuloksena ollut isosyanaatin liuos jäähdytettiin 0 ‘ C: n lämpötilaan ja sitä käytettiin suoraan.
Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 80:20 til./til. ), jol loin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena (45 mg, 28 %, puhtaus 96 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: 40-60 petroolieetteri 20:80) 0,20. _ NMR (CDCls) δ 10,8 (1H, leveä s); 7,70 - 6, 80 ( 13H, m); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (IH, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, kvintetti, J = 7 Hz); 2,60 (3H, s); 1,95 - 1,75 (4H, m); 1,70 - 1, 45 (4H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 496, 0 (M+H).
Esimerkki 30 N- ((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-pyridyyli)urea; yhdiste 26 Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepiinia (270 mg, 0,55 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (100 50 mg) sekä seuraavassa valmistettua isosyanaattia:
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi nikotiinihappoa (172 mg, 1,4 mmol ) ja di-isopropyylietyyliamiinia ( 250 μ.1, 1,4 mmol) THF: s s ä (15 ml), lisättiin 0 'C:ssa isobutyylikloroformaattia (182 μΐ, 1,4 mmol). Seosta sekoitettiin 0 ’ C: ssa 30 minuuttia, ja sitten siihen lisättiin natriumatsidin (97 mg, 1,5 mmol)
HaO-liuos (1 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia samalla kun se lämpeni huoneen lämpötilaan. Seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös sekoitettiin kylmään EtOAc: hen, se pestiin kylmällä kylläisellä KHCO3: 11a ja kylmällä suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman**· 1 PS faasierotin) ja väkevöitiin vakuumissa.
Jäännöstä kuumennettiin THF: ssä (5 ml) 60 *C:ssa 5 minuuttia, jolloin saatiin isosyanaattia, jota käytettiin suoraan.
Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti CHCI3: MeOH: AcOH 100: 2: 1 til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin kiteisenä kiintoaineena (34 mg, 13 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rf (CHC13: MeOH: AcOH, 100:2:1) 0,10.
NMR (CDCIa) 8,70 - 7,20 (16H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 3,70 (1H, m), 1, 90 - 1, 20 (8H, m).
MS (FAB, +nen ioni) 2/m 482,0 (M+H) -
Esimerkki 31 N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksimetyyli -fenyyli)urea; yhdiste 24 3 IA Metyyli-3-aminofenyyliasetaatti
Liuokseen, joka sisälsi 3-aminofenyylietikkahappoa (3,02 g, 20 mmol) ja metanolia (60 ml), lisättiin asetyylikloridia (2 ml, 28 mmol). Raktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuusi tuntia. Sen jälkeen, kun reaktioseoksen oli annettu jäähtyä huoneen lämpötilaan, liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Tuloksena ollut tuote sekoitettiin CHCl3:een ja se 51 pestiin kylläisellä KHCO3: 11a ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®- 1 PS faasierotin) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin otsikon mukainen asetaatti saatiin ruskeana liikkuvana öljynä (3, 0 g, 91 %).
NMR (CDCls) δ 7, 35 - 6,90 ( 4H, m); 4,75 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,65 (2H, s).
3 IB_N - ( ( 3RS ) -1 - syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks o-5 - fenvyli -1 H-1, 4-bents odi ats epin-3-yyli)-N' -(3-metoksikar-boksimetyylifenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä tuote valmistettiin noudattaen esimerkin 1C mukaista menetelmää ja käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepii-nia (165 mg, 0,33 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (80 mg) sekä isosyanaattia, jota valmistettiin esimerkin 31A mukaisesta amiinista esimerkissä 29 kuvatulla menetelmällä.
Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 60:40 til./til.), jolloin metyy-liesteri saatiin valkoisena kiintoaineena (180 mg, 97 %).
Rf (EtOAc: heks aani fr 60:40) 0, 23 3 1C_N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks o-5 - fenyyli-1H-1, 4-bents odi ats epin-3-yyli)-N' -(3-karboksimetyyli fenyyli) urea
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 31B mukaista bentsodiatse-piinia (180 mg, 0,32 mmol) dioksaanissa (10 ml), lisättiin liuos, joka sisälsi LiOH-HaO:ta (27 mg, 0,64 mmol) H2O: ssa (6 ml). Tätä seosta sekoitettiin 18 tuntia, ja sitten siihen lisättiin HC1:n laimeata vesiliuosta (10 ml). Seos uutettiin kahdesti EtOAc: 11a ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja väkevöitiin vakuumissa. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografises ti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr: AcOH 70: 30: 2 til. /til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena (105 mg, 61 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
52
Rf (EtOAc: heksaani fr: AcOH, 70:30:2) 0, 20 NMR (CDC13) δ 8,00 (1H, s); 7,65 - 6,90 ( 15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,71 (2H, s); 3,50 (2H,s); 1, 95 - 1,50 ( 9H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 539, 1 (M + H).
Esimerkki 32 N- ( (3RS) -1-sykloheksyylimetyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-Ν' - (3-metyyli-fenyyli) urea; yhdiste 29 32A Bromimetyvli-sykloheksyylimetyyliketoni {kaavio 2, vaiheet (i) -(iii ) } Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 3A mukaista menetelmää. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin sykloheksyylietikkahaposta (4,27 g, 30 mmol), tionyyliklori-dista (8,7 ml, 120 mmol) ja CH2N2: sta (tuotettu Diazald®·: stä, 14,3 g, 66 mmol) ja puhdistettiin pikakromatografisesti sili-kageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 15:85 til. /til. ). Sitten tämä diatsoketoni käsiteltiin HBr:n kylläisellä EtOAc-liuoksella. Pikakromatografia silikageelillä (eluentti EtOAc : heksaani fr 5:95 til./til.) tuotti otsikon mukaista yhdistettä vaalean ruskeana liikkuvana öljynä (2,8 g, 43 %).
NMR (CDCls)i δ 3,99 (2H, s); 2,70 (2H, d, J = 8 Hz); 2,00 ( 1H, m); 1, 85-1, 10 ( 10H, m).
32B ( 3RS)-S-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-sykloheksyylimetyy- likarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatse-pin-2-oni (kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin IB mukaista menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydridiä (26 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 0,87 mmol) sekä esimerkin 32A mukaista bromimetyyliketonia (219 mg, 1 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc:heksaani fr 35:65 til./-til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (315 mg, 97 %).
53
Re (EtOAc: heksaani fr, 40:40) 0,25.
NMR (CDCla) δ 7, 50 - 7,00 ( 14H, m); 6,60 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (1H, d, J = 8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,73 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,35 (2H, m); 1,85 (1H, m), 1,65 -0, 90 ( 10H, m).
32C_N-((3RS) - 1-sykloheksyylimetyylikarbonyylimetyyli-2,3-di- hydro-2-okso-5-fenyyll-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-Ν' -(3-metyylifenyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 32B mukaista bentsodiatsepii-nia (315 mg, 0,60 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (250 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (91 p.1, 0,71 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (51 mg, 16 %, puhtaus >98 % HPLC-menetel-mällä).
Rs (EtOAc: heksaani fr, 40: 60) 0, 20.
NMR (CDC13) δ 7, 80 - 6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz) ; 4,74 (IH, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18 Hz); 2,45 -2,20 (5H, m); 1, 95 - 0, 90 ( UH, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 523, 1 (M+H).
Esimerkki 33 N-((3RS)-l-syklopentyylimetyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli-fenyyli) urea; yhdiste 30 33A Bromimetyyli-syklopentyylimetyyliketoni {kaavio 2, vaiheet (i ) - (iii ) } Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 3A mukaista menetelmää. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin syklopentyylietikkahaposta (3,85 g, 30 mmol), tionyyliklori-dista (8,7 ml, 120 mmol) ja CH2N2: sta (tuotettu Diazald®-. stä, 14,3 g, 66 mmol) ja puhdistettiin pikakromatografisesti sili- 54 kageelillä (eluentti EtOAc: 40-60 petroolieetteri 15:85 til./- til. ). Sitten tämä diatsoketoni käsiteltiin HBr: n kylläisellä EtQAc-liuokselia. Pikakromatografia silikageelillä (eluentti EtOAc : 40-60 petroolieetteri 5:95 til. /til. ) tuotti otsikon mukaista ketonia liikkuvana öljynä (2,1 g, 34 %).
NMR (CDC13 ) δ 3,99 (2H, s); 2,80 (2H, d, J=8 Hz); 2,35 (1H, m) ; 1, 95-1, 30 ( 8H, m) .
3 3B (3RS)- 3-bents yylioksikarbonyyliamino-1-syklopentyylimetyy-likarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-5-fenyyli-1 H-1, 4-bentsodiats e-pin-2-oni (kaavio 1, vaihe (i)? Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin IB mukaista menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydridiä (26 mg 80 %:sta dispersiota öljyssä, 0,87 mmol) sekä esimerkin 33A mukaista bromimetyyliketonia (205 mg, 1 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografi-sesti silikageelillä (eluentti EtOAc:heksaani fr 35:65 til./-til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (300 mg, 95 %).
Rf (EtOAc: heksaani Fr 40:60) 0,25.
NMR (CDCla) δ 7, 70 - 6,75 ( 15 H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 5,20 (2H, s); 4,74 (1H, d, J = 18 Hz); 4,67 (1H, d, J = 18
Hz); 2,50 (2H, m); 2,25 (1H, m); 1,85 - 1,15 (8H, m).
3 3C_N-((3RS)-1-s yklopentyylimetyylikarbonyylimetyyli - 2, 3 - di - hydro-2-oks o-5-fenyyli-1H-1,4-bents odiats epin-3-yyli)-N' - (3 -metyylifenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 33B mukaista bentsodiatsepii-nia (300 mg, 0,59 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (250 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (91 μΐ, 0,71 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til. /til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (171 mg, 57 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
55
Rs (EtOAc: heksaani fr 40:50) 0,20.
NMR (CDC13 ) δ 7, 85 - 6,98 ( 15H, m); 5,585 C 1 H, leveä s); 4,80 ( 2 H, s); 2,55 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,43 - 2,30 ( 1H, m); 1,90 - 1, 20 (8H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 509,1 (M + H).
Esimerkki 34 N-((3RS )-1-(1-metyylisykloheksyyli)karbonyylimetyyli )-2,3-di-hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea; yhdiste 31 34A Bromimetyyli-(1-metyylisykloheksyyli)ketoni {kaavio 2, vaiheet (i)- ( iii)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 3A mukaista menetelmää. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin 1-metyyli- 1-sykloheksaanikarboksyylihaposta (4,27 g, 30 mmol), tionyylikloridista (8,7 ml, 120 mmol) ja CH2N2: sta (tuotettu Diazald®·: stä, 14,3 g, 66 mmol). Tätä diatsoketonia puhdistamatta se käsiteltiin sitten HBr: n kylläisellä EtOAc-liuoksel-la. Pikakromatografia silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 5: 95 til. /til. ) tuotti ketonia liikkuvana öljynä (1,90 g, 29 %).
NMR (CDC13 ) δ 4,25 (2H, s); 2,05 (2H, m); 1, 70 - 1, 40 (8H, m); 1,25 (3H, s).
34B_( 3 RS) -3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l- ( (1-metyyli s yklo heksyyli )karbonyylimetyyli)-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1, 4-bent-sodiatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin IB mukaista menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (250 mg, 0,62 mmol), natriumhydridiä (26 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 0,87 mmol) sekä esimerkin 34A mukaista bromimetyyliketonia (219 mg, 1 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografi-sesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 35: 65 til. /-til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (270 mg, 86 %).
56 Rä (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0,24.
NMR (CDC13 ) δ 7,70 - 7,10 (14H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,5 5 (1H, d, J = 8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 2,10 (2H, m); 1,70 - 1, 40 ( 10H, m); 1, 30 ( 3H, s ).
34C_N-( (3 RS )-1-((1 -metyyli s ykloheksyyli ) karbonyyli metyyli ) - 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylifenyyli )urea; {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 34B mukaista bentsodiatsepii-nia (270 mg, 0,52 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (150 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (84 μΐ, 0,66 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin kiteistä kiintoainetta (98 mg, 36 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0,20.
NMR (CDC13 ) δ 7,70 - 6, 90 ( 15H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,00 (2H, m); 1, 60 - 1,35 ( 10H, m); 1,20 (3H, s).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 523, 3 (M+H).
Esimerkki 35 N-((3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksamidofe-nyyli)urea; yhdiste 37 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 16B kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 16A mukaista bentsodiatsepiinia (225 mg, 0,43 mmol) ja 3-aminobentsamidia (87 mg, 0,64 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin kiteisenä kiintoaineena (30 mg, 13 %, >99 % HPLC-menetelmäl lä).
57 R« (EtOAc) 0,20 NMR (CDCls) δ 8,95 (1H, s); 8,27 ( 1H, d, J = 8 Hz); 8,21 (1H, d, J = 8 Hz); 7, 65 - 7, 20 ( 15H, m); 5,55 (1H, d, J = 8 Hz); 4,65 (2H, s); 2,90 (1H, kvintetti, J = 8 Hz); 1,85 - 1, 50 (8H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 524 (M+H).
Esimerkki 36 N-((3RS)-1-tert. -amyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-f enyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyy-li)urea; yhdiste 41 36A 1-bromi-3,3-dimetyylipentan-2-oni {kaavio 2, vaiheet (i) - (iii)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 3A kuvattua menetelmää. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin 2, 2-dimetyylivoihaposta (5,8 g, 50 mmol), tionyylikloridis ta (14,6 ml, 200 mmol) ja CH2N2: sta (kehitetty DiazaldR: sta, 21,5 g, 100 mmol) ja se puhdistettiin pikakromatografisesti silika-geelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 20:80 til. /til. ). Tämän jälkeen diatsoketoni käsiteltiin HBr: n kylläisellä EtOAc-liuok-sella. Pikakromatografia silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 15: 85 til. /til. ) tuotti otsikon mukaista ketonia vaalean ruskeana öljynä (1,50 g, 16 %).
NMR (CDCls) 6 4,25 (2H, s); 1,70 ( 1H, q, J = 8 Hz); 1,30 (6H, s ); 0,97 (3H, t, J = 8 Hz ).
3 6B_N-(3RS)-1-tert. -amyylikarbonyylimetyyli-3-bentsyylioksi- karbonyyliamino-2,3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i) } Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin IB mukaista menetelmää ja käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (500 mg, 1,25 mmol), natriumhydridiä (54 mg 80 %:sta dispersiota öljyssä, 1,75 mmol) sekä esimerkin 36A mukaista bromimetyyliketonia (300 mg, 1,5 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 35:65 til./- 58 til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena ( 565 mg, 91 %).
R±r (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0,20 NMR (CDCls) δ 7, 90 - 7,30 ( 14H, m); 6,90 (1H, d, J = 8 Hz); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,40 (2H, s); 5,10 (1H, d, J = 18 Hz); 4,75 (1H, d, J = 18 Hz); 1,90 (2H, m); 1,40 (6H, s); 1,00 (3H, t, J = 8 Hz ) .
36C_N-((3RS)- 1-tert. -amyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks o-5- fenyyli -1H-1,4-bentsodiats epin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fe-nyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (i i)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 1C kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 36B mukaista bentsodiatsepii-nia (240 mg, 0,46 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (250 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (76 μΐ, 0,6 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (98 mg, 43 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0,20.
NMR (CDC13) δ 7, 50 - 6, 80 ( 15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,70 (1H, d, J = 18 Hz); 4,65 (1H, d, J = 18 Hz); 2,20 (3H, s); 1,50 (2H, q, J = 8 Hz); 1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J = 8
Hz ) .
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 497.2 (M+H).
Esimerkki 37 N-((3RS)-1-tert. -amyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli-1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksifenyy-li)urea; yhdiste 42 37A (3RS)-3-p-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino-l-tert· -amyy likarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentso-diatsepin-2-oni {kaavio, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 16A kuvatulla menetel- 59 mällä käyttäen esimerkin 36B mukaista bentsodiatsepiinia (325 mg, 0,68 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (250 mg) ja p-nitrofenyylikloroformaattia (150 mg, 0,75 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 35:65 til. /til. ), jolloin tuote saatiin keltaisena kiintoaineena (135 mg, 38 %).
Rf (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0,28.
NMR (CDCls) δ 8,10 (2H, d, J = 8 Hz); 7,50 - 7,00 ( 12H, m); 5,40 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (1H, d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 1,55 (2H, q, J = 8 Hz); 1,10 (6H, s); 0,75 (3H, t, J = 8 Hz).
37B_N-((3RS)-1-tert. -amyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksife-nyyli)urea; (kaavio 3, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 16B mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 37A mukaista bentsodiatsepiinia (135 mg, 0,26 mmol) ja m-aminobentsoehappoa (54 mg, 0,39 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr: AcOH 60:40:2 ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilis-tä, jolloin saatiin väritöntä kiintoainetta (30 mg, 22 %, puhtaus >97 % HPLC-menetelmällä). ~
Rf (EtOAc: heksaani fr: AcOH 40: 60: 2) 0, 20.
NMR (CDC13) δ 8, 10 - 6,80 (16H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 (1H, d, J = 18 Hz); 4,65 (1H, d, J = 18 Hz); 1,40 (2H, q, J = 8 H z); 1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J = 8 hz).
M. S. (FAB +nen ioni) m/e 527. 1 (M+H)
Esimerkki 38 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyli -aminofenyyli) urea; yhdiste 43 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 27B kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 27A mukaista bentsodiatsepiinia (185 mg, 0,38 mmol), BBr3 (2,5 ml, 1, 0 M liuos CH2Cl2:ssa) ja iso- 60 syanaatti valmistettiin seuraavasti:
Liuokseen, joka sisälsi 3-dimetyyliaminobentsoehappoa (165 mg, 1 mmol) tolueenissa (5 ml), lisättiin di fenyylifosforyyliatsi-dia (275 mg, 1 mmol) ja EtaN (101 mg, 1 mmol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Liuos, joka sisälsi edellä saatua vapaata amiinia tolueenissa (5 ml), lisättiin tähän jäähdytettyyn seokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, ja sitten seos haihdutettiin, sekoitettiin EtOAc: hen, pestiin 5 % KHCO3: 11a, Hailia ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman13· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin ja käsiteltiin kromatografisesti (eluentti EtOAc), jolloin saatiin väritöntä kiintoainetta (38 mg, 20 %, puhtaus 91 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc) 0,15.
NMR (CDC13) δ 8,78 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,27 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,95 (m, 1H); 7,65 -6,6 (m, 11H); 5,83 (d, 1H, J = 8 Hz); 5,05 (d, 1H, J = 16 Hz); 4,60 (d, 1H, J = 16 Hz); 3,00 (s, 6H); 1,40 (s, ) h) .
M. S. (FAB) (M + H) ~
Esimerkki 39 N-((3RS)-1-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksi-fenyyli) urea; yhdiste 44 39A Mono-metyyli-is oftaiaatti
Dimetyyli-isoftalaattia (2,28 g, 11,7 mmol) sekoitettiin diok-saaniin (25 ml) ja sitä käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi LiOH-HaO: ta (510 mg, 12,1 mmol) vedessä (15 ml), esimerkissä 31B kuvatulla tavalla. Tämä tuote puhdistettiin kromatografi-sesti (eluentti EtOAc: heksaani fr AcOH 50:50:2 til./til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,1 g, 48 %).
NMR (CDC13) δ 8,45 (s, 1H); 8,10 (2H, m); 7,45 ( 1H, m); 3,80 ( 3H, s).
61 39B_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2 - okso-5-(2-pyridvyli)-1H-1,4-bentsodiatsenin-3-yyli)-N' -(3-me-toksikarboksifenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)? Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 27B kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen esimerkin 27A mukaista bentsodiatsepiinia (185 mg, 0,38 mmol), BBr3 (2,5 ml, 1,0 M liuos CH2Cl2:ssa) sekä isosyanaattia, joka on valmistettu käyttäen esimerkin 39A mukaista happoa (250 mg, 1,4 mmol) noudattaen esimerkin 38 mukaista menetelmää. Tuote puhdistettiin kromatografis esti (eluentti EtOAc), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (110 mg, 56 %).
NMR (CDCla) δ 8,30 (1H, d, J = 2 Hz); 7,95 - 7, 00 ( 13H, m); 5,60 (1H, d, J = 8 Hz); 4,80 ( 1H, d, J = 16 Hz); 4,50 (1H, d, J = 16 Hz); 3,70 (3H, s); 1,20 (9H, S).
39C_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-kar-boksifenyyli)urea Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä 31B kuvattua menetelmää ja käyttäen esimerkin 39B mukaista bentsodiatsepiinia (110 mg, 0,21 mmol) sekä LiOH-HaOita (17 mg, 0,42 mmol).
Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti CHCI3: MeOH: AcOH 75: 2: 1 til. /til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka pakastekuivattiin MeCN/H20-seok-sesta, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoaineena (20 mg, 19 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: AcOH 100:2) 0,12.
NMR (CDCls) 5 8,50 (1H, d, J = 2 Hz); 8,10 - 7,35 (13H, m); 5,65 (1H, s); 5,15 ( 1H, d, J = 18 Hz); 4,90 ( 1H, d, J = 18 Hz ); 1,35 ( 9H, S ) .
M. S. (FAB) ( M + H ) *
Esimerkki 40 N- ( ( 3RS ) -l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyliamino-fenyyli) urea; yhdiste 45 6 2 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1C kuvatun menetelmän mukaisesti käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepiinia (400 mg, 0,8 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (400 mg) sekä esimerkissä 38 kuvatulla tavalla valmistettua isosyanaattia (3 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 60:40 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (84 mg, 25 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 60:40 til. /til. ) 0,20.
NMR (CDC13) δ 7,60 - 6,50 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz), 4,65 (s, 2H), 2,8 (s, 6H); 1,90 - 1,40 (9H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 524,5 (M + H).
Esimerkki 41 N-((3RS)- 1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli-lH-1,4-bents odi ats epin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyliamino-fenyyli) urea; yhdiste 46 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1C kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 2B mukaista bentsodiatsepiinia (380 mg, 0,8 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (300 mg) sekä esimerkissä 38 kuvatulla tavalla valmistettua isosyanaattia (3 mmol).
Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 55:45 til. /til. ) ja se kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena jauheena (127 mg, 31 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä ).
Rf (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0,23.
NMR (CDC13 ) 6 7,60 - 6,9 ( 15H, m); 5,60 (1H, d, J = 8 Hz); 4,78 (1H, d, J = 18 Hz); 4,68 (1H, d, J = 18 Hz); 2,80 (6H, S); 1, 20 (9H, S).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 512,5 (M + H).
63
Esimerkki 42 N-((3RS)- 1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli- 1H-1,4-bentsodiats epin-3-yyli)-N' -(3-metoks i fenyy-li)urea; yhdiste 47 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepiinia (400 mg, 0. 8 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (300 mg) ja 3-me- toksifenyyli-isosyanaattia (136 μΐ, 1,04 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 50: 50 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoista jauhetta. ( 265 mg, 65 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 50:50) 0,20.
NMR (CDCls) δ 7, 66 - 6, 80 ( 15H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,85 (2H, d, J = 8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,00 (1H, m); 1,95 - 1, 40 ( 8H, m).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e Esimerkki 43 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metoksifenyy-li)urea; yhdiste 48 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 2B mukaista bentsodiatsepiinia (385 mg, 0,8 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (300 mg) ja 3-me-toksifenyyli-isosyanaattia (136 μΐ, 1,04 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 45:55 til. /til.) ja se kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena jauheena. (249 mg, 63 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmäl- lä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 50:50) 0, 23.
NMR (CDCls) δ 7, 60 - 6, 50 (15H, m); 5,85 (1H, d, J = 8 Hz) ; 4,92 (1H, d, J = 18 Hz); 4,82 (1H, d, J = 18 Hz); 3,90 (3H, S); 1,30 (9H, s).
64 M. S. (FAB, +nen ioni) m/e Esimerkki 44 N-( (3RS)-1-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli- 1 H - 1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-nitrofenyyli)u-rea; yhdiste 49 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepiinia (400 mg, 0,8 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (300 mg) ja 3-nitr- ofenyyli-isosyanaattia (171 μΐ, 1,04 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: -heksaani fr 45: 55 til./til.) ja se kiteytettiin asetonitriilis-tä, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaalean keltaisena kiintoaineena (291 mg, 69 %, puhtaus >99 % HPLC-menetel-mäl1ä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 50:50) 0,22.
NMR (CDCls) δ 8,00 - 7,10 (15H, m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 4,74 (1H, d, J = 17 Hz); 4,67 (1H, d, J = 17 Hz); 2,95 (1H, m); 1, 90 - 1, 30 ( 8H, m).
M. S.
Esimerkki 45 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihvdro-2-okso-5-fenyyli- 1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-nitrofenyyli)-urea; yhdiste 50 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 2B mukaista bentsodiatsepiinia (385 mg, 0,8 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (300 mg) ja 3-nitrof enyyli-isosyanaattia (171 μΐ, 1,04 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc-:heksaani fr 45:55 til./til.) ja se kiteytettiin asetonitrii-listä, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin vaalean keltaisena kiintoaineena (283 mg, 69 %, puhtaus >99 % HPLC- menetelmällä).
65
Rf (EtOAc: heksaani fr 50:50) 0,24.
NMR (CDCla) δ 8, 10 - 6,90 (15H, m); 5,65 ( 1H, d, J - 8 Hz); 4,85 ( 2H, s ); 1, 25 ( 9H, S).
M. S.
Esimerkki 46 N-((3RS)-1-((1-metyylisyklopentyyli)karbonyylimetyyli )-2,3-di-hydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - ( 3-metyylifenyyli)urea; yhdiste 32 46A 1-metyylisyklopentaani-karboksyylihappo
Syklohekseenia (25 ml, 0,246 mol) käsiteltiin väkevällä rikkihapolla (100 ml) ja muurahaishapolla (18,9 ml, 0,5 mol) 5 "C:ssa kaksi tuntia. Seos kaadettiin jäihin ja se uutettiin kahdesti EtOAc:11a. Orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, ja sitten ne uutettiin 2M KOH:11a. Emäksinen uute tehtiin happamaksi 2M HC1:llä ja uutettiin CHCI3:11a, suodatettiin (Whatman®· 1 PS-faasierotin) ja haihdutettiin. Tuloksena ollut ruskea öljy puhdistettiin tislaamalla se kolvista kolviin (125 'C/öljypumppu), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (860 mg, 2 %).
4 6B_Bromimetyyli-1-metyylisyklopentyyliketoni (kaavio 2, vaiheet (i)- (iii ) } Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 3A mukaista menetelmää. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin esimerkin 46A mukaisesta haposta (860 mg, 6,7 mmol), tionyyli-kloridista (2 ml, 30 mmol) ja CH2N2:sta (kehitetty
Diazald^: sta, 4,3 g, 20 mmol). Tätä diatsoketonia käsiteltiin tämän jälkeen HBr: n kylläisellä EtOAc-liuoksella. Pikakroma-tografia silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 7:93 til./til. ) tuotti otsikon mukaista yhdistettä ( 270 mg, 20 %). NMR (CDCls) δ 4,20 (2H, s); 2,15-1,45 (8H, m); 1,35 (3H, s).
66 46C_(3RS )-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-(1-metyyli sykio- pentyyli)karbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-5 - fenyyli-1 H-1, 4-bentso-diatseoin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetelmällä, käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia ( 202 mg, 0,5 mmol), natriumhydridiä (21 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 0,70 mmol) sekä esimerkin 46B mukaista bromimetyyliketonia (133 mg, 0,65 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til./til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (190 mg, 74 %).
Rs (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0, 24.
NMR (CDCls) δ 7,55 - 7, 05 ( 14H, m); 6,55 ( 1H, d, J = 8 Hz); 5,35 (1H, d, J = 8 Hz); 5,05 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17 Hz); 4,66 (1H, d, J = 17 Hz); 2,10 - 1,40 (8H, m); 1,20 (3H, s).
4 6D_N- ( ( 3RS ) - 1- ( ( 1-metyylisyklopentyyli ) karbonyylimetyyli ) - 2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -( 3-metyyli f enyyli ) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 46C mukaista bentsodiatsepiinia (190 mg, 0,37 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (150 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (65 μΐ, 0,50 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc:heksaani fr 40:60 til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/H^O-seoksesta, jolloin saatiin tuote valkoisena kiintoaineena (102 mg, 54 %, puhtaus >97 % HPLC-menetelmällä).
Rir (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0, 20.
NMR (CDCla) δ 7, 70 - 6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d, J = 8 Hz); 4,88 (1H, d, J = 17 Hz); 4,82 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, S); 2,10 - 1,40 (8H, m); 1,25 (3H, s).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 509,3 (M + H) 67
Esimerkki 47 N-((3RS)- 1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-formyyliaminofe-nyyli}urea; yhdiste 51 47A 3-formyyliaminobentsoehappo
Asetanhydridiä (50 ml) lisättiin 98 % muurahaishappoon (85 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, ja sitten lisättiin 3-aminobentsoehappoa (10 g, 73 mmol) ja seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Vettä (850 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tuloksena ollut valkoinen sakka otettiin talteen ( 10, 66 g, 88 % ).
NMR (CDC13 ) δ 8,90-7, 50 (7H, m).
47B_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-1 H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-formyyli-aminofenyyli) urea; {kaavio I, vaihe (ii)}
Esimerkin 2B mukainen bentsodiatsepiini hydrattiin esimerkissä 1C kuvatulla tavalla ja tuloksena ollutta amiinia (250 mg, 0,71 mmol) käsiteltiin tolueenissa (2 ml) isosyanaatilla, joka oli valmistettu käyttäen esimerkin 47A mukaista happoa (410 mg, 2,5 mmol) esimerkissä 38 kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuote puhdistettiin kahteen kertaan kromatografisesti (eluent-ti EtOAc sekä CHCI3: MeOH: AcOH 80: 20: 1 til. /til. /til. ) ja se kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin väritöntä kiintoainetta (75 mg, 21 %, puhtaus >97 % HPLC-menetelmällä).
1H NMR (CDCla) δ 8, 90 - 8,10 (3H, m); 7,75 - 7,10 ( 14 % H, m); 6,70 (%H, d, J = 18 Hz); 5,75 (1H, m); 4,90 (1H, m); 1,30 (9H, 3s ).
M. S. (M + H) ~ = 512,2 Esimerkki 48 N- ( ( 3R) - 1 - ((2R)-2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli -fenyyli) urea; yhdiste 52 68
Esimerkin 26 mukaista bentsodiatsepiiniureaa (180 mg, 0,373 mmol) sekoitettiin metanolin ja dikloorimetaanin seokseen (5 ml, 1/1, til. /til. ) ja siihen lisättiin CeCl a · 7H20: ta (155 mg, 0,416 mmol) ja seosta sekoitettiin kaiken kiintoaineen liuottamiseksi ja sitten seos jäähdytettiin -78 ' C: n lämpötilaan. Natriumboorihydridiä (20 mg, 0,529 mmol) lisättiin ja seosta sekoitettiin -78 ' C: ssa 10 minuuttia, ja sitten -10 'C:ssa 1 tunnin ajan, antaen seoksen lämmetä huoneen lämpötilaan 2 tunnin aikana. Seos ositettiin CHClsrn ja suolaliuoksen välille ja orgaaninen osa kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til. /til.), jolloin saatiin väritöntä kiintoainetta (105 mg, 58 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rs (EtOAc: 60-80 petroolieetteri 40:60) 0,31 1H NMR (CDC13) δ 7,8-6,9 (15H, m), 5,6 (1H, d, J = 8Hz); 4,35 (1H, m); 3,6 (2H, m); 2,2 (3H, s); 0,85 (9H, s).
M. S. (FAB, +nen ioni) m/e = 485, 3 (M + H)
Esimerkki 49 N-((3RS)-l-syklopentyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-syanofenyyli)-urea; yhdiste 22 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1C kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 4B mukaista bentsodiatsepiinia (300 mg, 0,6 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (150 mg) sekä isosyanaattia, joka oli valmistettu 3-syanobentsoehaposta (295 mg, 2 mmol) esimerkissä 30 kuvatulla menetelmällä. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti CHC13: AcOH 100:2 til. /til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/HsO-seokses ta, jolloin saatiin valkoista kiteistä kiintoainetta (30 mg, 10 %, puhtaus >97 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDCla) δ 8, 20 - 8,05 (4H, m); 7,70 - 7,10 (UH, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 4,66 (1H, d, J = 17 Hz ) ; 1,7 5 - 1,3 5 ( 9H, m) .
M. S. (FAB) : (M + H) - = 506. 1 69
Esimerkki 50 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-syanofeny yli ) -urea; yhdiste 23 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 1C kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 2B mukaista bentsodiatsepiinia (290 mg, 0,6 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (150 mg) sekä isosyanaattia, joka oli valmistettu 3-syanobentsoehaposta (295 mg, 2 mmol) esimerkissä 30 kuvatulla menetelmällä. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografis esti silikageelillä (eluentti CHC13: AcOH 100:2 til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/HaO-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiteistä kiintoainetta (36 mg, 12 %, puhtaus >96 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDCla) 68,20 - 8,05 (4H, m); 7,70 - 7,10 (11H, m); 5,50 (1H, d, J = 8Hz ); 4,90 ( 1H, d, J = 17Hz); 4,70 ( 1H, d, J = 1 7Hz ); 1, 15 (9H, s ).
M. S. (FAB): [M + H] - = 494, 2
Esimerkki 51 N-((3RS)-1-(1-adamantyyli)karbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylife-nyyli)urea; yhdiste 25 5 IA 1-adamantyyli-bromimetyyliketöni {kaavio 2, vaiheet (ii)-(iii)} Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkin 3A mukaista menetelmää. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin 1-adamantaanikarboksyylihappokloridista (2,98 g, 15 mmol) ja CH2N2: sta (kehitetty Diazald^: sta, 8,7 g, 40 mmol) ja sitä käsiteltiin tämän jälkeen HBr: n kylläisellä EtOAc-liuoksella. Pikakromatografia silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 8: 92 til. /til. ) tuotti otsikon mukaista yhdistettä vaalean ruskeana liikkuvana öljynä (2,30 g, 60 %).
NMR (CDC13 ) 6 4, 20 (2H, s); 2,15-1,75 (15H, m).
70 51B (3 RS )-1-(1-adamantvyli)karbonyylimetyyli - 3-bents yylioksi- karbonyyliami.no-2, 3-di hydro- 5-f e ny yli - 1 H- 1, 4-bent sodi ats epin- 2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetelmällä, käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydridiä (21 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 0,70 mmol) sekä esimerkin 5IA mukaista bromimetyyliketonia (167 mg, 0,65 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til./til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (130 mg, 46 % ).
NMR (CDC13) δ 7, 75 - 7,15 (14H,m); 6,80 (1H, d, J = 8Hz ); 5,55 (1H, d, J = 8 H z ); 5,25 (2H, s); 5,07 (1H, d, J = 17Hz); 4,76 (1H, d, J = 17Hz); 2,15 - 1,80 (15H, m).
51 C N-((3RS)-1-(l-adamantyyli)karbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-oks o-5 - fenyyli -1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli-fenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 51B mukaista bentsodiatsepiinia (130 mg, 0,23 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (100 mg) ja m- tolyyli-isosyanaattia (45 μΐ, 0,35 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtOAc:heksaani fr 35: 65 til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/HzO-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (57 mg, 44 %, puhtaus >96 % HPLC-menetelmällä). NMR (CDC13 ) δ 7,75 - 7,10 (14H, m); 6,82 (lH,d,J = 8Hz); 5,75 ( 1 H, d, J = 8Hz ) ; 4,90 (1H, d, J = 17Hz); 4,80 (lH,d,J = 17Hz); 2,30 ( 3 H, s); 2,10 - 1,60 (15H, m).
M. S. (FAB +inen ioni) m/e 561,3 [M + H]
Esimerkki 52 N- ( ( 3RS ) -1-(3-sykloheksyyli-3-metyyli-2-oksobutyyli)-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli- 1H -1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli) urea; yhdiste 28 71 5 2A Metyyli-2-metyyli-2-fenyylipropanoaatti
Liuokseen, joka sisälsi metyylifenyyliasetaattia (10,5 g, 70 mmol) THF: s s ä (125 ml), lisättiin 0 ' C: ssa natriumhydridiä (2,25 g, 80 % dispersio öljyssä, 75 mmol). Tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 ‘ C: ssa, sitten lisättiin jodimetaania (4,4 ml, 70 mmol) ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 0 "C:ssa. Seokseen lisättiin vielä natriumhydridiä (2,25 g, 80 % dispersio öljyssä, 75 mmol) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 ' C: ssa, sitten lisättiin jodimetaania (8,8 ml, 140 mmol) ja seoksen annettiin seisoa 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio sammutettiin HaO:11a ja seos väkevöitiin THF: n poistamiseksi. Jäännös sekoitettiin EtOAc: hen ja pestiin 5 % KHCOs: 11a, 0,3 M KHSO-a: llä ja suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin öljynä (3,20 g, 26 %).
NMR (CDC13) δ 7,50-7, 25 (5H, m); 3,60 (3H, s); 1,55 (6H, s).
52B 2-metyyli-2-fenyylipropaanihappo
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 52A mukaista metyyliesteriä (3,20 g, 18 mmol) dioksaanissa (25 ml), käsiteltiin
LiOH-H20:lla (1,50 g, 36 mmol) vedessä (15 ml), esimerkissä 3IB kuvatulla tavalla, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (1,85 g, 63 %).
NMR (CDC13) 6 7, 50-7, 25 (6H, m); 1,55 (6H, s).
52C 2-sykloheksyyli-2-metyylipropaanihappo
Liuoksesta, joka sisälsi esimerkin 52B mukaista happoa (1,85 g, 11,3 mmol) MeOH: ssa (100 ml), poistettiin kaasuja 10 minuuttia käyttäen typpeä. Sitten lisättiin 5 % hiileen sidottua rodiumia (2 g) ja seoksesta poistettiin vielä kaasuja 10 minuutin ajan, sitten sitä hydrattiin huoneen lämpötilassa ja 60 psi: n (noin 4,1 bar) paineessa (Parr) 4 vuorokauden ajan. Seos suodatettiin Celite-kerroksen läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä öljynä ( 1, 70 g, 88 % ).
72 NMR (CDC13) δ 1, 90-1, 00 (11H, m); 1,20 (6H, s).
52D 1 -bromi-3-sykloheksyyli-3-metyylibutan-3-oni (kaavio 2, vaiheet (1) - (iii } } Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 3A kuvatun menetelmän mukaisesti. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin käyttäen esimerkin 52C mukaista happoa (170 g, 10 mmol), tio-nyylikloridia (2 ml, 30 mmol) ja CH2N2: ta (kehitetty Diazal-dr: sta, B, 7 g, 40 mmol) ja sitä käsiteltiin tämän jälkeen HBr: n kylläisellä EtOAc-liuoksella. Pikakromatografia silika-geelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 5:95 til./til. ) tuotti otsikon mukaista yhdistettä vaalean ruskeana liikkuvana öljynä (280 mg, 11 %).
NMR (CDC1 a) 6 4, 30 (2H, s); 2,90-1,10 (UH, m); 1,20 (6H, s).
52E_( 3 RS) - 3-bent syyliokslkarbony yli amino-1- ( 3-sykloheksyyli- 3-metyyli-2-oksobutyyli)-2, 3-dihydro-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodi -atsepin-2-oni (kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetelmällä, käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydridiä (21 mg 80 %:sta dispersiota öljyssä, 0,70 mmol) sekä esimerkin 52D mukaista bromimetyyliketonia (160 mg, 0,65 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtOAc: heksaani fr 35:65 til./til.), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (70 mg, 25 %).
NMR (CDC13) δ 7,55 - 7, 05 ( 14H,m); 6j55 (1H, d, J = 8Hz); 5,30 (1H, d, J = 8 H z); 5, 02 (2H, s); 4,78 (1H, d, J = 17Hz); 4,58 (1H, d, J = 17Hz); 1,70 - 0,90 (11H, m); 1,00 (6H, s).
52F N-((3RS)-l-(3-sykloheksyyli-3-metyyli-2-oksobutyyli)-2,3 - dihydro-2-okso-5-fenyyli-1 H-1,4-bentsodi atsepin-3-yyli) - N' -(3-metyylifenyyli) urea; (kaavio 1, vaihe (ii)) Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 52E mukaista bentsodiatsepiinia (70 mg.
73 O, 13 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (50 mg) ja m- tolyyli-isosyanaattia (20 μΐ, 0,16 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtOAc: heksaani fr 40: 60 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/H20-seoksesta, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoaineena (35 mg, 50 %, puhtaus >95 % HPLC-mene- telmällä).
NMR (CDC13) δ 7,70 - 6,95 (14H, m); 6,60 (1H, m); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,90 (1H, d, J = 17Hz); 4,83 (1H, d, J = 17Hz); 2,35 (3H, s); 1,90 - 0,95 ( 11 H, m); 1,10 (6H, s).
M. S. [M + H] * = 551, 3.
Esimerkki 53 N-((3RS )-1-(1-metyylisyklopropyyli)karbonyylimetyyli-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyy-lifenyyli) urea; yhdiste 54 53A Bromimetyyli-1-metyylisyklopropyyliketoni
Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi metyyli-l-metyylisyklo-propyyliketonia (5 g, 50,9 mmol) MeOH: ssa (30 ml), lisättiin 0'C:ssa pisaroittain bromia (2,6 ml, 51 mmol). Seosta sekoitettiin 0 ' C: ssa 2 tuntia. Vettä (15 ml) lisättiin ja seosta
sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Sitten lisättiin vielä vettä (45 ml) ja tuote uutettiin Et20: iin. Orgaaninen uute pestiin 10 % K2C03: 11a, H2O: 11a ja suolaliuoksella, kuivattiin CaClz: 11a 30 minuuttia, suodatettiin (Whatman5· 1 PS
faasierotin) ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin kirkkaana liikkuvana öljynä (8,2 g, 91 %).
NMR (CDC13) δ 3,95 (2H, s); 1,40 (3H, s); 1,30 (2H, t, J = 7
Hz); 0, 80 (2H, t, J = 7 Hz).
53B_( 3 RS ) -3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l- (1-metyyli s yklo propyyli )karbonyylimetyyli-2,3-dihydro-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetel-
η λ i H
mällä, käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (202 mg, 0,5 mmol), natriumhydridiä (21 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 0,70 mmol) sekä esimerkin 53A mukaista bromimetyyliketonia (133 mg, 0,75 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 40: 60 til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (190 mg, 79 %).
NMR (CDC13) δ 7,55 - 7,10 (14H, m); 6,65 ( 1H, d, J = 8Hz); 5,40 (1H, d, J = 8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,77 (1H, d, J = 17Hz); 4,55 (1H, d, J = 17Hz ); 1,40 (3H, s); 1,25(2H, t, J = 7Hz); 0,75 ( 2H, t, J = 7Hz ).
53C N-((3RS)-1-(1-metyylisyklopropyyli)karbonyylimetyyli-2,3- dihydro-2-okso-5-fenvyli-1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli)urea; (kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 53B mukaista bentsodiatsepiinia (190 mg, 0,4 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (200 mg) ja m- tolyyli-isosyanaattia (65 μΐ, 0,5 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 45: 55 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/H20-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiintoaineta (150 mg, 78 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
R« (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0,16.
NMR (CDC13) 8 7,70 - 7,10 (14H, m); 6,85 (1H, d, J = 8Hz); 5,75 (1H, d, J = 8 Hz); 4,82(1H, d, J = 17Hz); 4,75 ( 1H, d, J = 17 H z); 2,35 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,30(2H, t, J = 7Hz); 0,90 (2H, t, J - 7Hz).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 481,2 [M + H],
Esimerkki 54 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-kloorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli f enyyli ) urea; yhdiste 55 75 54A_( 3RS ) -3-bentsyylioksikarbonyyliami.no - 1 - tert. -butyylikar- bonyylimetyyli-7-kloori-5-(2-kloori fenyyli)-1H-1, 4-bentsodi at-sepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetelmällä käyttäen (3RS)-3-bentsyylioksi-karbonyyliamino-7-kloo-ri-5-(2-kloorifenyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-onia (241 mg, 0,5 1 mmol), joka on valmistettu analogisesti Bock-bentsodiat-sepiinin kanssa, natriumhydridiä (22 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 0,72 mmol) sekä 1-bromipinakolonia (179 mg, 1 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografis esti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 30:70 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (145 mg, 52 %).
NMR (CDC13) δ 7,80 - 7,30 ( 12H, m); 6,80 (1H, d, J = 8Hz); 5.60 (1H, d, J = 8Hz ) ; 5,30(2H, s); 5,25 (1H, d, J = 17Hz); 4.60 (1H, d, J = 17Hz ) ; 1,35 (9H, s).
54B_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(2-kloorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} .
Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1C mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 54A mukaista bentsodiatsepiinia (145 mg, 0,26 mmol), 5 % hiileen sidottua palladiumia (120 mg) ja m-tolyyli-isosyanaattia (40 μΐ, 0,32 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtOAc: heksaani fr 40: 60 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/HaO-seoksesta, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoaineena (45 mg, 31 %).
NMR (CDC13) δ 7,70 - 6,95 ( 14H, m); 5,80 (1H, d, J = 8 Hz); 5,30 (1H, d, J = 17 Hz); 4,60 (1H, d, J = 17 Hz); 2,40 (3H, s ) , 1, 30 ( 9H, s ). f M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 517,2 [M+H] |
Huom: 7-kloorisubstituentti häviää hydrogenolyysin aikana.
76
Esimerkki 55 N-((3RS)-1-isopropyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli)-urea; yhdiste 56 55A 1-bromi-3-metyylibutan-3-oni {kaavio 2, vaiheet (i)-(iii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 3A kuvatun menetelmän mukaisesti. Välituotteena toiminut diatsoketoni valmistettiin isovoihaposta (8,82 g, 100 mmol), tionyylikloridista (30 ml, 400 mmol) ja CH2N2: sta (kehitetty Diazald^: sta, 43 g, 200 mmol) ja sitä käsiteltiin tämän jälkeen HBr: n kylläisellä EtO-Ac-liuoksella. Pikakromatografia silikageelillä (eluentti EtO-Ac: heksaani fr 6: 94 til. /til. ) tuotti otsikon mukaista yhdistettä liikkuvana öljynä (300 mg, 1,8 %).
NMR (CDC13) 6 4, 25 (2H, s); 3,00 (1H, heptetti, J = 8 Hz); 1,25 (6H, d, J= 8 Hz).
55B_( 3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-1-isopropyylikarbo- nyylimetyyli-2, 3-dihydro-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä IB kuvatulla menetel- _ mällä, käyttäen Bock-bentsodiatsepiinia (606 mg, 1,5 mmol), natriumhydridiä (63 mg 80 %:sta dispersiota öljyssä, 2,1 mmol) sekä esimerkin 55A mukaista bromimetyyliketonia (300 mg, 1,8 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografis es ti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til. /til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (250 mg, 36 %) NMR (CDCla) δ 7, 70 - 7, 20 ( 14H, m); 6,75 (1H, d, J = 8 Hz); . . 5,50 (1H, d, J = 8Hz); 5,20 (2H, s); 4,85 ( 1H, d, J = 17Hz); 4,75 (1H, d, J = 17Hz); 2,80 (1H, heptetti, J = 8Hz); 1,25 (6H, d, J = 8Hz).
77 55C_N-((3RS)-1-isopropyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks o-5- fenyyli-1H - 1, 4-bents odiats epin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fe-nyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 27B mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 55B mukaista bentsodiatsepiinia (250 mg, 0,53 mmol), BBr3: ia (3,2 ml, 1, 0 M liuos CHaClz-.ssa) sekä m-tolyyli-isosyanaattia (40 μΐ, 0,31 mmol). Tämä tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: -heksaani fr 55:45 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/H20-seokses ta, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoaineena.
Rf (EtOAc: heksaani fr 50:50) 0,16.
NMR (CDCla) δ 7,70 - 7,15 (14H, m); 6,85 (1H, d, J = 8Hz); 5,70 (1H, d, J = 8Hz); 4,75 (2H, s); 2,70 (1H, heptetti, J = 8 Hz); 2,30 (3H, s); 1,18 (6H, d, J = 8Hz).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 469,3 [M + H]
Esimerkki 56 N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyliaminofe-nyyli)urea; yhdiste 57 56A N-metyyli-3-metoksikarbonyyliformanilidi Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä IB kuvattua menetelmää ja käyttäen 3-karboksiformanilidia (2,28 g, 13,8 mmol), natriumhydridiä (1,05 g 80 %: sta dispersiota öljyssä, 34,5 mmol) sekä jodimetaania (2,85 ml, 45 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 60:40 til./til.), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena (2,30 g, 86 %).
NMR (CDCla) 6 8,50 (1H, s); 7, 90-7,40 (4H, m); 3,95 (3H, s); 3, 40 ( 3H, s ).
78 56B N-metyyli-3-karboksiformanilidi Tämä yhdiste.valmistettiin noudattaen esimerkin 31B mukaista menetelmää ja käyttäen esimerkin 56A mukaista esteriä (1,90 g, 9,8 mmol ) ja LiOH-H20:ta (840 mg, 20 mmol ). Otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä kiteisenä kiintoaineena jatkokäsittelyn jälkeen (985 mg, 56 %).
56C_N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli) - N' -(3-(N-for-mvyli-N-metyyliamino)fenyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (ii)}
Esimerkin 26 mukaisesti erotettua aminobentsodiatsepiinia (980 mg, 2,8 mmol) tolueenissa (10 ml) käsiteltiin isosyanaatilla, joka oli valmistettu esimerkin 56B mukaisesta haposta (985 mg, 5,5 mmol) esimerkissä 38 kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 75:25 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (960 mg, 65 %).
NMR (CDCls) δ 8,45 (1H, s); 7,65 - 7, 05 ( 14H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz ); 5,70 ( 1H, d, J = 8Hz); 4,98 (1H, d, J = 17Hz); 4,75 (1H, d, J = 17 Hz); 3,20 (3H, s); 1,30 (9H, s).
56 D N-((3R)-1-tert.-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli-aminofenyyli) urea
Esimerkissä 56C saatua bentsodiatsepiinia (960 mg, 1,8 mmol) sekoitettiin asetoniin (15 ml) ja käsiteltiin 4N HCl-liuoksel-la (9 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta, sitten se haihdutettiin, sekoitettiin CH2Cl2:een, pestiin 5 % KHCOs-liuoksella, suodatettiin (Whatman®· 1 PS
faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti CHC13: MeOH: AcOH 120:2:1 til. /til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin MeCN/EtzO-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (400 mg, 45 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmäl-lä).
79 NMR (CDCla) δ 7,70 - 7,20 ( 13H, m); 6,75 (1H, s); 6,65 ( 1H, d, J = 8 H z); 6,30 ( 1H, d, J = 8Hz); 5,75 (1H, d, J = 8Hz); 4,85 (2 H, s); 2,80 ( 3H, s); 1,20 ( 9H, s).
M. S. (FAB +inen ioni) m/e 498,3 [M + H]
Esimerkki 57 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5 - (2-pyridyyli) - 1 H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli-aminofenyyli) urea; yhdiste 58 57A_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks0-5-(2-pyridyyli) -1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-Ν' -(3-(N— formyyli-N-metyyliamino)fenyyli)urea; {kaavio 1, vaihe (i i)) Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 27B mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 27A mukaista bentsodiatsepiinia (340 mg, 0,7 mmol), BBrs: ia (4,4 ml, 1, 0 M liuos CHzClziSsa) sekä isosyanaattia, joka oli valmistettu käyttäen esimerkin 56B mukaista happoa (420 mg, 2,3 mmol), esimerkissä 38 kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuote puhdistettiin pikakromatografises-ti silikageelillä (eluentti EtOAc), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (185 mg, 50 %).
NMR (CDCla) δ 8,25 (1H, d, J = 8Hz); 8,00 (1H, s); 7,60 - 6,80 ( 12H, m); 6,40 (1H, d, J = 8Hz ) ; 5,35 (1H, d, J = 8Hz); 4,62 ( 1 H, d, J = 17Hz ) ; 4,30 ( 1H, d, J = 17Hz); 2,90 (3H, s); 0,90 ( 9 H, s).
57B_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - ( 3-me-tyyli ami nofenyyli) urea Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 56D kuvatulla menetelmällä, käyttäen esimerkin 57A mukaista bentsodiatsepiinia (185 mg, 0,35 mmol), asetonia (5 ml) ja 4N HCl-liuosta (3 ml). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti CHC1 3: MeOH: AcOH 120:2:1 til. /til. /ti 1. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/HzO-seoksesta, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoai- 80 neena (67 mg, 38 %, puhtaus >95 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDC13 ) δ 8,30 (1H, d, J = 8Hz); 7,95 (1H, d, J = 8Hz); 7,60 (1H, t, J = 7Hz); 7,35 (1H, t, J = 7Hz); 7, 20 - 6,85 (8H, m); 6,50 (1H, d, J = 8Hz); 6,30 (1H, d, J = 8Hz); 6,10 (1H, d, J = 8Hz); 5,40 ( 1H, d, J = 8Hz); 4,75 (1H, d, J = 17Hz); 4,40 (1H, d, J = 17Hz); 2,60 (3H, s); 0,95 (9H, s).
M. S. (FAB +inen ioni) m/e 499, 3 [M + H]
Esimerkki 58 N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-(N-etyyli-N-me-tyyliamino)fenyyli)urea; yhdiste 59 58A Metyyli-3-(N-etyyli-N-metyyliamino)bentsoaatti Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 56D kuvatulla menetelmällä käyttäen esimerkin 56A mukaista metyyliesteriä (2,35 g, 12,2 mmol), asetonia (100 ml) ja 4N HCl-liuosta (60 ml). Tuloksena ollut amiini sekoitettiin MeOH: AcOH-seokseen (99: 1, 70 ml) 0 ‘ C: ssa. Asetaldehydiä (1,0 ml, 18 mmol) ja NaBHsCN (1,13 g, 18 mmol) lisättiin. Tätä seosta sekoitettiin 0 ‘C:ssa 2 tuntia, sitten se haihdutettiin, sekoitettiin EtOAc: hen, pestiin 5 % KHCOs: 11a, suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman5· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pika-kromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 15:85 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2, 15 g, 91 %).
NMR (CDCls) δ 7, 40 - 7,25 (3H, m); 6,90 ( 1H, m); 3,90 ( 3H, s); 3,45 (2H, kvartetti, J = 7Hz); 2,95 (3H, s); 1,15 (3H, t, J = 7Hz).
58B 3- (N-etyyli-N-metyyliamino)bentsoehappo Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 31B mukaisella menetelmällä, käyttäen esimerkin 58A mukaista esteriä (2,15 g, 11,1 mmol) ja LiOH-HaO.ta (920 mg, 22 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc:hek- 81 saani fr: AcOH 35:65:2), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,90 g, 95 %).
58C_N- ( ( 3R) -1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-(N-etyy-li-N-metyyliaminofenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)}
Esimerkin 26 mukaisesti erotettua aminobentsodiatsepiinia (245 mg, 0,7 mmol) tolueenissa (5 ml) käsiteltiin isosyanaatilla, joka oli valmistettu esimerkin 58B mukaisesta haposta (250 mg, 1,4 mmol) esimerkissä 38 kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 45:55 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoaineena (237 mg, 64 %, >99 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDC13 ) δ 7, 70 - 7,05 ( 1 3H, m); 6,58 ( 1H, d, J = 8Hz); 6,50 (1H, d, J = 8 H z ); 5,80 (1H, d, J = 8Hz); 4,90 (1H, d, J = 17Hz); 4,83 (1H, d, J = 17Hz); 3,40 (2H, kvartetti, J = 7Hz); 2,95 (3H, s); 1,25 (9H, s); 1,15 (3H, t, J = 7Hz).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 526,3 [M+H]
Esimerkki 59 N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dietyyliaminofe-nyyli)urea; yhdiste 60 59A 3-etoksikarbonyyli-N-etyyliformanilidi Tämä yhdiste valmistettiin noudattaen esimerkissä IB kuvattua menetelmää ja käyttäen 3-karboksiformanilidia (5,0 g, 30 mmol), natriumhydridiä (2,26 g 80 %: sta dispersiota öljyssä, 75 mmol) sekä jodietaania (5,2 ml, 64 mmol). Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 50:50 til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (6,00 g, 27,1 mmol).
82 NMR (CDC13 ) δ 8, 50 ( 1H, s); 8, 00 - 7, 50 (4H, m); 4,50 (2H, q, J = 7Hz); 4,00 (2H, q, J = 7Hz); 1,50 (3H, t, J = 7Hz); 1,30 (3H, t, J = 7Hz ).
5 9B Etvyli-3-dietyyliami nobentspaatti Tämä yhdiste valmistettiin käyttäen esimerkissä 56D kuvattua menetelmää ja esimerkin 59A mukaista etyyliesteriä (3,50 g, 15,8 mmol), asetonia (130 ml) sekä 4N HCl-liuosta (80 ml). Tuloksena ollut amiini alkyloitiin esimerkin 58A mukaisella menetelmällä käyttäen asetaldehydiä (1,3 ml, 23,3 mmol) sekä yhdistettä NaBHsCN (1,46 g, 23,3 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: -heksaani fr 10: 90 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,90 g, 54 %).
NMR (CDCla) δ 7,95 - 7, 80 (3H, m); 7,40 (1H, m); 4,90 (2H, q, J = 7 H z ); 3,90 (4H, q, J = 7Hz); 1,95 (3H, t, J = 7Hz); 1,75 (6H, t, J = 7Hz).
59C 3-dietyyliaminobentsoehappo Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 31B mukaisella menetelmällä, käyttäen esimerkin 59B mukaista esteriä (1,90 g, 8,6 mmol) ja LiOH'H20:ta (720 mg, 17,2 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc:heksaani fr: AcOH 30:70:2 til. /til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,0 g, 60 %).
59D_N- ( ( 3R) - 1 -tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dietyyli-aminofenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)}
Esimerkin 26 mukaisesti erotettua aminobentsodiatsepiinia (175 mg, 0,5 mmol) tolueenissa (5 ml) käsiteltiin isosyanaatilla, joka oli valmistettu esimerkin 59C mukaisesta haposta (240 mg, 1,2 mmol) esimerkissä 38 kuvatun menetelmän mukaisesti. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 45:55 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon 83 mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin MeCN: stä, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoaineena (147 mg, 55 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmälla).
NMR (CDC1 s) δ 7, 70 - 7, 05 ( 13H, m); 6,60 ( 1H, d, J = 8Hz); 6,50 (1H, d, J = 8Hz); 5,80 (1H, d, J = 8Hz); 4,90 ( 1H, d, J = 17 Hz); 4,76 ( 1H, d, J = 17Hz); 3,45 (4H, q, J = 7Hz); 1,30 (9H, s ); 1, 20 (6H, t, J = 7Hz).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 540,3 [M + H]
Esimerkki 60 N-( ( 3RS ) - 1 - tert. -butyylikarbonyyli metyyli-2, 3 -dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyliamino-metyylifenyyli)urea; yhdiste 61 60A 3-dimetyyliaminometyylibentsonitriili
Liuokseen, joka sisälsi 3-syanobentsaldehydiä (2,50 g, 19 mmol) MeOH: AcOH-s eoks es s a (25 ml, 99:1), lisättiin dimetyyli-amiinia (2,5 ml, 50 mmol) 0 ' C: ssa, ja sitten yhdistettä
NaBHsCN (1,80 g, 29 mmol). Seosta sekoitettiin 0 'C:ssa 18 tuntia, sitten se haihdutettiin, sekoitettiin EtOAc: in, pestiin 5 % KHCOs: 11a, suolaliuoksella, suodatettiin (Whatman® 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pika-kromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: MeOH 98: 2 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,15 g, 3 8%).
NMR (CDC13) δ 7,75-7, 60 (4H, m); 3,50 (2H, s); 2,35 (6H, s). 60B Metyyli-3-dimetyyliaminometyylibentsoaatti
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 60A mukaista nitriiliä (1,15 g, 7,2 mmol) 4M HCl/MeOH-seoksessa (200 ml), sekoitettiin 0 ‘C: ssa 2 tuntia ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia. H2O: ta (25 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten se haihdutettiin ja atseotropoitiin tolueenin kanssa, sekoitettiin CHClsieen, pestiin 5 % KHC03:1-la, suodatettiin (Whatman®· 1 PS faasierotin) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,20 g, 86 %).
84 NMR (CDC13) 8, 00-7, 50 (4H, m); 4,00 (3H, s); 3,60 (2H, s); 2, 30 ( 6H, s ).
6PC 3-dimetyyliaminometyylibentsoehappo Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 31B mukaisella menetelmällä, käyttäen esimerkin 60B mukaista esteriä (1,20 g, 6,2 mmol) ja LiOH-HaOita (540 mg, 13 mmol). Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti CHClsiMe-OH: AcOH 25: 10: 1 til. /til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (750 mg, 68 %).
60D_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyli-aminometyylifenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (iii)}
Esimerkin 2B mukainen bentsodiatsepiini hydrattiin esimerkissä 1C kuvatulla tavalla ja tuloksena ollutta amiinia (192 mg, 0,55 mmol) käsiteltiin tolueenissa (5 ml) isosyanaatilla, joka oli valmistettu käyttäen esimerkin 60C mukaista happoa (250 mg, 1,4 mmol) esimerkissä 38 kuvatulla menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti CHCI3: MeOH: AcOH 20: 2: 1 til. /til. /til. ) ja se kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (50 mg, 17 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDC13) S 7,55 - 6,90 (15H, m); 5,57 (1H, d, J = 8Hz); 4,80 (1H, d, J = 17Hz); 4,70 ( 1H, d, J = 17Hz); 3,40 (2H, s); 2, 25 ( 6H, S ); 1, 15 (9H, s).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 526, 3 [M+H]
Esimerkki 61 N-((3RS)-2-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H -1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-(N-etyyli --N-metyyliamino)fenyyli)urea; yhdiste 62
Suojaava ryhmä poistettiin esimerkin 27A mukaisesta bentsodi-atsepiinista esimerkissä 27B kuvatulla tavalla ja tuloksena ollutta amiinia (200 mg, 0,57 mmol) käsiteltiin tolueenissa (5 85 ml) isosyanaatilla, joka oli valmistettu käyttäen esimerkin 58B mukaista happoa (250 mg, 1,4 mmol) esimerkissä 38 kuvatulla menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 90: 10 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoi-tiin MeCN/HzO-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (125 mg, 42 %, puhtaus >95 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 90:10) 0,23 M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 527, 3 [M + H]
Esimerkki 62 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyli-aminometyylifenyyli)urea; yhdiste 63
Suojaava ryhmä poistettiin esimerkin 27A mukaisesta bentsodi-atsepiinista esimerkissä 27B kuvatulla tavalla ja tuloksena ollutta amiinia (200 mg, 0,57 mmol) käsiteltiin tolueenissa (5 ml) isosyanaatilla, joka oli valmistettu käyttäen esimerkin 60C mukaista happoa (250 mg, 1,4 mmol) esimerkissä 38 kuvatulla menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti CHCl3: MeOH: AcOH 18:4:1 til./til./-til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin EtOAc-heksaani fr-seoksesta, jolloin saatiin valkoista-kiintoainetta (76 mg, 25 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä). NMR (CDCla) δ 8,50 (1H, d, J = 8Hz); 8, 00 - 7,20 ( 12H, m); 6,80 (1H, d, J = 8 H z ); 5,60 ( 1H, d, J = 8Hz); 4,80 (1H, d, J = 17Hz ); 4,50 ( 1H, d, J = 17Hz); 3,40 (2H, s); 2,20 (6H, S); 1,20 (9H, s). M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 527, 3 [M+H]
Esimerkki 63 N-((3RS)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dietyyli -aminofenyyli)urea; yhdiste 64
Suojaava ryhmä poistettiin esimerkin 27A mukaisesta bentsodi-atsepiinista esimerkissä 27B kuvatulla tavalla ja tuloksena ollutta amiinia (200 mg, 0,57 mmol) käsiteltiin tolueenissa (5 86 ml) isosyanaatilla, joka oli valmistettu käyttäen esimerkin 59C mukaista happoa (212 mg, 1,1 mmol) esimerkissä 38 kuvatulla menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 75:25 til./til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (200 mg, 65 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDC13 ) δ 8,60 (1H, d, J = 8Hz ); 8,17 (1H, d, J = 8Hz); 7,70 - 6,90 (10H, m); 6,40 (2H, m); 5,75 (H, d, J = 8Hz); 4,90 (1H, d, J = 17Hz); 4,40 ( 1H, d, J=17Hz); 3,30 (4H, q, J = 7 H z ); 1,20 (9H, s); 1,15 (6H, t, J = 8Hz) M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 541,4 [M+H]
Esimerkki 64 N-((3R)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dimetyyliami-nofenyyli) urea; yhdiste 65 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 26 mukaisesti erotetusta aminobentsodiatsepiinista (1,88 g, 5,4 mmol) esimerkin 38 mukaisella menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 55:45 til/.-til. ) ja sitten se lyofilisoitiin dioksaani-HzO-seoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkoisena kiintoaineena (1,72 g, 62 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Re (EtOAc: heksaani fr 60:40 til./til.) 0,21 M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 512,3 [M + H] [a]o = +97,3' (c = 0, 7 7 6, CHC13).
Esimerkki 65 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(4-metyylifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyyli) urea; yhdiste 66 65A_( 3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-1-tert. -butyylikar bonyylimetyyli-2, 3-dihydro-5-(4-metyylifenyyli)-1H-1, 4-bentso-diatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} 87 Tämä yhdiste valmistettiin (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliami-no-2, 3-dihydro-5-(4-metyylifenyyli)-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2-onista (200 mg, 0,53 mmol, valmistettu analogisella tavalla Bock-bentsodiatsepiinin kanssa) esimerkissä 2B kuvatulla menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikagee-lillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 35:55 til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (252 mg, 9 6 % ) .
NMR (CDC13 ) δ 7,53 (3H, m); 7,41 - 7,13 (9H, m); 6,68 (1H, d, J = 8 Hz ); 5,44 (1H, d, J = 8Hz); 5,18 (2H, s); 5,00 (1H, d, J = 17 H z ); 4,67 (1H, d, J = 17Hz); 2,42 ( 3H, s); 1,28 ( 9H, s).
65B_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks o-5 -(4-metyyli fenyyli)-1 H-1,4-bents odiats epin-3-yyli)-N'~ (3-metyylifenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)> Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 65A mukaisesta bentsodi-atsepiinista esimerkin 14B mukaisella menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heks aani fr 37:63 til./til. ) ja lyofilisoitiin dicksaa-ni-HzO-seoksesta, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena (118 mg, 47 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rf (ETOAc/Heks aani 40: 60 v/v) 0, 18 NMR (CDCl 3) δ 9, 02 - 8,92 (3H, m); 8,82 - 8, 20 (UH, m); 7,10 (1H, d, J = 5Hz ); 6,32 ( 1H, d, J = 8Hz); 6,17 (1, d, J = 8Hz); 3,82 (3H, s); 3,72 (3H, s); 2,66 (9H, s).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e = 497,3 [M+H]
Esimerkki 66 N-((3R)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5 - fenyyli- 1 H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-aminofenyyli)-urea; yhdiste 67 66A_N-( (3R)-l-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- oks o-5 - fenyyli- 1 H-1, 4-bents odi atsepin-3-yyli)-N' - (3-nitrofenyy-li)urea; {kaavio 1, vaihe (i i)} 88
Esimerkin 26 mukaisesti erotettua aminobentsodiatsepiinia käsiteltiin m-nitrofenyyli-isosyanaatilla esimerkissä 45 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin väritöntä öljyä (490 mg, 94 %).
Analyysitulokset samat kuin esimerkissä 45.
6 6B_N-((3R)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-aminofenyy- 1i) urea
Esimerkin 66A mukaista bentsodiatsepiinia (245 mg, 0,468 mmol) sekoitettiin IM ammoniumkloridiin (8 ml) ja sitä käsiteltiin sinkkipölyllä (620 mg) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla kun etanolia (8 ml) lisättiin hitaasti tähän seokseen. Puolen tunnin kuluttua seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 80:20 til. /til. ) ja se lyofilisoi-tiin MeCN-HzO-seoksesta, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena (115 mg, 67 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc = 0, 64.
lH NMR (CDCls) δ 7, 8 - 7,0 (UH, m); 6,9 ( 1H, t, J = 8, 5Hz); 6,75 (m, 2H); 6,35 (1H, d, J = 8,5Hz); 5,7 (1H, d, J = 8,5Hz); 4,95 (2H, s); 3,75 (2H, br. s. ); 1,21 (9H, s).
[ a ] □= +25' (c = 0,993, MeOH) M. S. (FAB, +nen ioni) m/e = 484, 3 [M+H]
Esimerkki 67 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyy-lifenyyli)urea; yhdiste 74 67A_( 3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-l-tert. -butyylikar- bonyylimetyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1, 4-bentso-diatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-7-kl oori - 2, 3-dihydro-5-fenyyli-1H-1, 4-bentsodiatsepin-2 - 89 onista (640 mg, 1,46 mmol, valmistettu analogisella tavalla Bock-bentsodiatsepiinin kanssa), natriumhydridistä (62 mg 80 %: sta dispersiota öljyssä, 2,04 mmol) sekä 1-bromipinakolonis-ta (537 mg, 3 mmol) esimerkissä IB kuvatulla menetelmällä. Raakatuote puhdistettiin pikakromatografisesti silikageelillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 30:70 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (700 mg, 93 %).
NMR (CDCl 3 ) δ 7, 70 - 7, 30 ( 13H, m); 6,8 (1H, d, J = 8Hz); 5,60 (1H, d, J = 8Hz); 5, 30 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 17Hz); 4,80 (1H, d, J = 17Hz); 1, 35 (9H, s).
67B N-( (3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2, 3-di-hydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-me-tyylifenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 27B mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 67A mukaista bentsodiatsepiinia (270 mg, 0,52 mmol), yhdistettä BBr3 (3,4 ml, 1,0 M liuos CH2Cl2:ssa) ja m-tolyyli-isosyanaattia (90 μΐ, 0,66 mmol).
Tuote puhdistettiin kromatografisesti (eluentti EtOAc: heksaani fr 40:60 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka pakastekuivattiin MeCN/H20-seoksesta, jolloin tuote saatiin valkoisena kiintoaineena (83 mg, 31 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDCl 3) δ 7,70 - 6, 95 ( 14H, m); 5,80 (1H, d, J = 8Hz); 4,90 (2 H, s); 2,40 (3H, s); 1.25 (9H, s).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 517,2 [M+H]
Esimerkki 68 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-dime-tyyliaminofenyyli) urea; yhdiste 75 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 27B mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 67A mukaista bentsodiatsepiinia (430 mg, 0,83 mmol), yhdistettä BBr 3 (5,0 ml, 1,0 M liuos CH2CI2: ssa) ja isosyanaattia, joka oli valmistettu 3-dimetyy-liaminobentsoehaposta (400 mg, 2,4 mmol) esimerkissä 38 kuva 90 tulla tavalla. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti (elu-entti EtOAc: heksaani fr 45: 55 til. /til. ), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/H20-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (100 mg, 22 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
NMR (CDC13 ) 8 7, 60 - 6, 90 ( 12H, m); 6,50 (1H, d, J = 8Hz); 6,40 (1H, d, J = 8Hz ); 5,60 ( 1H, d, J = 8Hz); 4,75 (2H, s); 2,90 (6H, s); 2,10 (3H, s); 1,15 (9H, s).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e 546, 3 [M + H]
Esimerkki 69 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori)-2, 3-dihyd-ro-2-okso-5-(2-kloorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylifenyyli) urea; yhdiste 76 Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 27B mukaisella menetelmällä käyttäen esimerkin 54A mukaista bentsodiatsepiinia (170 mg, 0,31 mmol), yhdistettä BBr3 (2 ml, 1, 0 M liuos CH2CI2: ssa) ja m-tolyyli-isosyanaattia (60 μΐ, 0,4 mmol). Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti (eluentti EtOAc: heksaani fr 35:65 til./til.), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä, joka lyofilisoitiin MeCN/HzO-seoksesta, jolloin saatiin valkoista kiintoainetta (39 mg, 51 %, puhtaus >99 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 40:60) 0, 25 M. S. (FAB, +nen ioni) m/e 551,2 [M+H]
Esimerkki 70 N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-8-metyy-li-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' - (3-metyylifenyyli ) urea; yhdiste 77 70A_( 3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-tert. -1-butyylikar- bonyyliamino-2,3-dihydro-8-metyyli-5-fenyyli-lH-l, 4-bentso-diatsepin-2-oni {kaavio 1, vaihe (i)} Tämä yhdiste valmistettiin (3RS)-3-bentsyylioksikarbonyyliami-no-2, 3-dihydro-8-metyyli-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-2 -onista (240 mg, 0,64 mmol, valmistettu analogisella tavalla 91
Bock-bentsodiatsepiinin kanssa) esimerkissä 2B kuvatulla menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografis es ti silikagee-lillä (eluentti EtOAc: heksaani fr 30:70 til./til. ), jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin värittömänä öljynä (289 mg, 91 %).
Rf (EtOAc: heksaani fr 30: 70 v/v) 0, 17.
NMR (CDC13) δ 7,67 (2H, m); 7,4 (9H, m); 7,25 (1H, d, J = 8 Hz ); 6,96 (1H, s); 6,70 (1H, d, J = 9Hz); 5,47 (1H, d, J = 9 Hz ); 5,19 (2H, s); 4,98 (1H, d, J=18Hz); 4,70 (1H, d, J = 18Hz); 2, 46 ( 3H, s ); 1, 30 (9H, s).
70B_N-((3RS)-1-tert. -butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-8- metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyyli fenyyli) urea; {kaavio 1, vaihe (ii)} Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 70A mukaisesta bentsodi-atsepiinista (289 mg, 0,58 mmol) esimerkin 14B mukaisella menetelmällä. Tuote puhdistettiin pikakromatografisesti sili-kageelillä (eluentti EtOAc:heksaani fr 37:63 til./til. ) ja se lyofilisoitiin dioksaani-HaO-seoksesta, jolloin otsikon mukaista yhdistettä saatiin valkoisena kiintoaineena (106 mg, 37 %, puhtaus >98 % HPLC-menetelmällä).
Rf (EtOAc: heksaani fr 40: 60 V/V) 0, 18.
NMR (CDC13 ) δ 7,67 (2H, m); 7,46 (2H, m); 7, 26 - 6, 79 ( 9H, m);
5,68 (1H, d, J = 7 H z); 4,93 (1H, d, J = 11Hz); 4,75 (1H, d, J
= 1 1H z ) ; 2,45 (3H, s); 2,33 (3H, s); 1,27 (9H, s).
M. S. (FAB, +inen ioni) m/e = 497,2 [M + H]
Yhdisteet 53, 68-73, 78 ja 79 saadaan menetelmillä, jotka ovat analogisia edellä olevissa esimerkeissä kuvattujen menetelmien kanss a.
Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita ja selektiivisiä CCK-B-reseptorin antagonisteja ja ne estävät pen-tagastriinin stimuloimaa mahahapon eritystä. Seuraavassa on kuvattu menetelmät näiden aktiivisuuksien mittaamiseksi.
92 CCK-B-reseptoreihin kohdistuvan sitoutumisaffiniteetin mittaama nen
Noin 100 SD-rotalta irrotettiin pää eläimiä nukuttamatta, kunkin rotan koko aivot leikattiin välittömästi irti ja homogenoitiin 10-kertaisessa tilavuudessa sakkaroosin 0, 32 M vesi-liuosta käyttämällä Teflonilla pinnoitettua homogenisaattoria, täten saatua homogenaattia sentrifugoitiin 10 minuuttia nopeudella 900 x g jäähdytetyssä sentrifugissa, ja sitten superna-tanttia sentrifugoitiin edelleen 15 minuuttia nopeudella 11500 x g. Täten saatu sakka dispergoitiin 50 mM Tris-HC1-puskuriin (pH 7,4), joka sisälsi 0,08 % tuotetta Triton X-100, tämän suspension annettiin seisoa 30 minuuttia ja sitten sitä sentrifugoitiin jälleen 15 minuuttia nopeudella 11500 x g, täten saatu sakka pestiin kahdesti 5 mM Tris-H.C1 -puskurilla ja kahdesti 50 mM Tris-HCl-puskurilla, tässä järjestyksessä sentri-fugierotusta käyttäen, pesty sakka suspendoitiin 50 mM Tris-HC1-puskuriin, ja täten saatua suspensiota säilytettiin -80 ‘ C: n lämpötilassa, kunnes tätä kaivopreparaattia tarvittiin.
Kaivopreparaatit lämmitettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin 10 mM HEPES-puskurilla (joka sisälsi 130 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EGTA ja 0,25 mg/ml basitrasiinia; pH 6,5) ja seosta inkuboitiin 25 ’C: ssa 120 minuuttia yhdisteen [125I]BH- CCK-8 ja testattavan yhdisteen läsnäollessa, ja erotettiin sitten imusuodatuksella. Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin siten, että läsnä oli 1 μΜ CCK-8: aa. Reseptoriin sitoutuneen merkityn ligandin määrä määritettiin gamma-laskurilla; ICso-arvot määritettiin, ICso-arvon ollessa testattavan yhdisteen se pitoisuus, joka tarvitaan inhiboimaan spesifinen sitoutuminen 50-prosenttisesti.
CCK-A-reseptoreihin kohdistuvan sitoutumisaffiniteetin mittaa- mi nen SD-rotan haima homogenoitiin 50 mM Tris-HC1-puskurin 20-ker-taisessa tilavuudessa (pH 7,7) käyttäen Polytroni-tyyppistä homogenisaattoria, homogenaattia sentrifugoitiin kahdesti 10 93 minuuttia nopeudella 50 000 x g ultrasentrifugilla, täten saatu sakka suspendoitiin 40-kertaiseen tilavuuteen 50 mM Tris-HCl-puskuria (joka sisälsi 0, 2 % BSA, 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml basitrasiinia ja 5 mM DTT; pH 7,7) ja tätä suspensiota säilytettiin -80 'C: ssa, kunnes tätä kalvopreparaattia tarvittiin.
Kaivopreparaatit lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan, laimennettiin 1: 10 tällä puskurilla ja sitä inkuboitiin 37 ‘ C: ssa 30 minuuttia yhdisteen [3H]L-364 718 ja testattavan yhdisteen läsnäollessa, ja erotettiin sitten imusuodatuksella. Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin siten, että läsnä oli 1 μΜ yhdistettä L-364 718. Reseptoriin sitoutuneen merkityn ligandin määrä määritettiin tuikelaskurilla; ICso-arvot määritettiin, ICso-arvon ollessa testattavan yhdisteen se pitoisuus, joka tarvitaan inhiboimaan spesifinen sitoutuminen 50-prosenttises-ti.
Gastriini/CCK-B-antagonistin voimakas affiniteetti CCK-A-re-septorin suhteen katsotaan epätoivottavaksi, koska se saattaa johtaa sivuvaikutuksiin kuten sapen salpautumiseen (cholestasis) sekä sappikivien muodostumiseen hoidon aikana. Tästä syystä on toivottavaa, että hoitava aine on selektiivinen CCK-B-reseptorin suhteen. Tämä selektiivisyys voidaan esittää suhteena ICso (CCK-A)/ICso (CCK-B); mitä suurempi on tämän suhteen arvo, sitä parempi on selektiivisyys.
Alla olevassa taulukossa on esitetty CCK-B- ja CCK-A-sitoutu-mistulokset esimerkeiksi valittujen edullisten yhdisteiden tapauksessa sekä A/B-suhde. Useiden yhdisteiden kohdalla todetaan selvästi suurempaa sitoutumisaffiniteettia CCK-B-reseptorin suhteen verrattuna US-patenttijulkaisun 4 820 834 esimerkissä 281 kuvattuun yhdisteeseen (josta käytetään myös nimitystä L-365 260). Useiden yhdisteiden tapauksessa selektiivisyys CCK-B-reseptorin suhteen todetaan suuremmaksi kuin CCK-A-re-septorin suhteen kuin US-patenttijulkaisun 4 820 834 esimerkissä 281 kuvatun yhdisteen tapauksessa.
94
Reseptorin sitoutumisaffiniteetti ICso (nM)
Yhdiste CCK-B CCK-A A/B-suhde US-patenttij uikais un 4 820 834 esimerkissä 281 kuvattu yhdiste 29 12,000 410
Esimerkki 4 0,23 440 1,900
Esimerkki 9 7,3 >10,000 >1,400
Esimerkki 12 1,4 >10,000 >7,100
Esimerkki 13 0,11 >10,000 >91,000
Esimerkki 14 0, 12 2, 600 22,000
Esimerkki 17 0,07 2,500 36,000
Esimerkki 19 0, 92 1, 00 1, 200
Esimerkki 22 3, 5 >10,000 >2,900
Esimerkki 23 0,08 870 11,000
Esimerkki 24 0, 97 >10,000 >10,000
Esimerkki 25 0,65 >10,000 >15,000
Esimerkki 3 1 0,53 3,400 6,400
Esimerkki 32 0,28 480 1,700
Esimerkki 34 0,38 >10,000 >26,000
Esimerkki 35 1, 1 1, 900 1, 700
Esimerkki 36 0,57 720 1,300
Esimerkki 37 1, 1 5, 600 5, 100
Esimerkki 39 0,10 240 2,400
Esimerkki 41 6, 2 6, 700 1, 100
Esimerkki 42 0, 07 360 5, 100
Esimerkki 44 0, 17 1, 600 9, 400
Esimerkki 45 0, 16 590 3, 700
Esimerkki 56 0, 11 120 1, 100
Esimerkki 66 0, 5 950 1,900
Pentagastriinin stimuloiman mahahapon erityksen inhibition mittaaminen rotassa
Uretaanilla (annettu vatsaontelon sisäisesti, 1,25 g/kg) nuku-• - tetun rotan henkitorveen sijoitettiin kanyyli, sen vatsapeite viillettiin auki maha- ja pohjukaissuolialueen paljastamiseksi 95 ja polyetyleenikanyyli sijoitettiin mahan etuosaan mahansuun sulkemisen jälkeen. Sitten pohjukkaissuolta leikattiin hieman, polyetyleenikanyyli työnnettiin leikatusta osasta mahaa kohden ja mahanportti suljettiin kanyylin kiinnittämiseksi.
Fysiologista suolaliuosta (jonka pH oli asetettu arvoon 7,0) johdettiin mahan etuosasta mahanporttia kohden nopeudella 3 ml/min ja mahahapon eritys mitattiin titraamalla läpi virrannut liuos jatkuvasti pH-staatin avulla (AUT-201; yhtiön Toa Electronics, Ltd. tuote). Tämä jatkuva titraaminen toteutettiin lisäten 25 mM NaOH-liuosta niin kauan, että pH saavutti arvon 7,0, ja tulos esitettiin mahahapon sinä määränä, joka oli erittynyt kulloinkin 10 minuutin aikana (μΕ^/ΙΟ min. ). Penta-gastriinia annettiin laskimon sisäisesti nopeudella 15 ug/kg/h.
Mahahapon erittyminen kasvoi pentagastriinia annettaessa, sen saavuttaessa suurimman tasonsa 60 minuutin kuluttua, ja tämän tason säilyessä tämän jälkeen. Sitten testattavaa lääkeainetta annettiin laskimon sisäisesti, ja mahahapon erittyminen mitattiin; EDso-arvot määritettiin, tämän arvon ollessa lääkeaineen se määrä, joka vähentää erittyneen mahahapon määrää 50 % suu rimmasta arvosta.
Tyypillisiä EDso-arvoja on esitetty seuraavassa.
EDso (umol/kg) _EDso (iimol/kg) US-patenttijulkaisun 4 820 834 esimerkissä 281 kuvattu yhdiste 4, 2
Esim. 4 mukainen yhdiste 0,016
Esim. 5 mukainen yhdiste 0,018
Esim. 7 mukainen yhdiste 0, 047
Pentagastriinin stimuloiman mahahapon erityksen inhibition mittaaminen koirassa 96
Kokeet toteutettiin käyttäen urospuolisia beagle-koiria (7-12 kg) kaksi kuukautta Heidenhain-taskujen kirurgisen muodostamisen jälkeen tavanomaisella tavalla menettelemällä. Kutakin koiraa käytettiin vain kerran viikossa.
Eläimiä pidettiin ravinnotta ja ne saivat nauttia vapaasti vettä 18 tuntia ennen koetta. Mahaneste kerättiin mahaan johtavalla kanyylillä painovoiman avulla kerran 15 minuutissa, ja happosaanto määritettiin automaattisella titrauksella käyttäen 0,05 N NaOH-liuosta siten, että pH-arvo 7,0 saavutetaan (Comti-te 7, Hiranuma, Tokio, Japani). Lääkeaineita annettiin suun kautta 3 tuntia pentagastriinin infuusion (8 ug/kg/h) aloittamisen jälkeen. Kunkin lääkeaineen vaikutus laskettiin stimu-loituneen happotuotannon prosentuaalisena inhibitiona. Alla olevassa taulukossa on esitetty edustavien esimerkkien tapauksessa todettu suurin inhibitio. Kukin tulos on 3-5 eläimellä saatu keskiarvo.
_Inhibitio (annos) US-patenttijulkaisun 4 820 834 esimerkissä 281 kuvattu yhdiste 0 % (100 μιηοΐ/kg)
Esim. 26 mukainen yhdiste 53 % (3 μιηοΐ/kg)
Esim. 27 mukainen yhdiste 66 % (3 μιηοΐ/kg)
Esim. 38 mukainen yhdiste 100 % (3 μιηοΐ/kg)
Esim. 64 mukainen yhdiste 100 % (3 μιηοΐ/kg)
Edellä kuvatut kokeet osoittavat, että oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita selektiivisiä gastriini/CC-K-B-antagonisteja ja ne inhiboivat pentagastriinin aiheuttamaa mahahapon vapautumisen stimuloitumista. Niitä voidaan tästä syystä käyttää sellaisten sairaustilojen hoitamiseen, joissa tiloissa gastriini- tai CCK-B-reseptori on todettu välittäväksi tekijäksi. Tällaisista sairaustiloista voidaan mainita ruuansulatusjärjestelmän häiriöt, esimerkiksi maha- tai poh-jukkaissuolen haavaumat, gastritis, takaisinvuoto-ruokatorven tulehdus, Zollinger-Ellison-syndrooma, gastriiniherkkä haima 97 sekä gastriiniherkät kasvaimet. Keskushermoston häiriötiloja kuten levottomuutta ja psykooseja voidaan myös hoitaa oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Näitä yhdisteitä voidaan myös käyttää ruokahalun ja kivun hillitsemiseksi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä sekä niiden suoloja voidaan antaa suun kautta (mukaan lukien antaminen kielen alla) tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti tabletteina, jauheina, kapseleina, pillereinä, nesteinä, injektioina, suppoina, nesteinä sekä lääkelaastareina.
Farmaseuttisessa valmistuksessa käytetty kantaja ja täyteaine voi olla kiinteä tai nestemäinen, myrkytön, lääkkeisiin sopiva aine kuten laktoosi, magnesiumstearaatti, tärkkelys, talkki, gelatiini, agar, pektiini, arabikumi, oliiviöljy, seesamöljy, kaakaovoi, etyleeniglykoli sekä muut tavallisesti käytetyt aineet.
Seuraavassa on kuvattu esimerkkejä valmisteista, joissa on käytetty tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Esimerkkejä tablettivalmisteesta
Koostumus_20 mg: n tabletti 40 mg: n tabletti
Esim. 4 mukainen yhdiste 20 mg 40 mg
Laktoosi 73,4 80
Maissitärkkelys 18 20
Hydroksipropyyliselluloosa 4 5
Karboksimetyyliselluloosa-Ca 4 4, 2
Mq-stearaatti_0, 6_0, 8_
Yhteensä 120 mg 150 mg 20 mg: n tablettien valmistus
Esimerkin 4 mukaista yhdistettä (100 g), laktoosia (367 g) ja maissitärkkelystä (90 g) sekoitettiin homogeenisesti yhteen käyttäen virtausgranulointipinnoituslaitetta (yhtiön Ohgawara 98
Seisakusho tuote), hydroksipropyyliselluloosan (200 g) 10 % vesiliuosta sumutettiin tähän seokseen ja sitten toteutettiin rakeistaminen. Kuivaamisen jälkeen rakeet suodatettiin 20 mesh: in seulan läpi ja sitten lisättiin 20 g karboksimetyyli-selluloosakalsiumia ja 3 g magnesiumstearaattia ja tätä seosta käsiteltiin pyörivässä tabletointikoneessa, joka oli varustettu petkeleellä, jonka koko oli 7 mm x 8, 4 R (yhtiön Hata Tek-kosho tuote), jolloin saatiin tabletteja, joista kukin painoi 120 mg.
40 mg: n tablettien valmistus
Esimerkin 4 mukaista yhdistettä (140 g), laktoosia (280 g) ja maissitärkkelystä (70 g) sekoitettiin homogeenisesti yhteen käyttäen virtausgranulointipinnoituslaitetta (yhtiön Ohgawara Seisakusho tuote), hydroksipropyyliselluloosan (175 g) 10 % vesiliuosta sumutettiin tähän seokseen ja sitten toteutettiin rakeistaminen. Kuivaamisen jälkeen rakeet suodatettiin 20 mesh: in seulan läpi ja sitten lisättiin 14,7 g karboksimetyyli-selluloosakalsiumia ja 2,8 g magnesiumstearaattia ja tätä seosta käsiteltiin pyörivässä tabletointikoneessa, joka oli varustettu petkeleellä, jonka koko oli 7,5 mm x 9 R (yhtiön Hata Tekkosho tuote), jolloin saatiin tabletteja, joista kukin painoi 150 mg. - Lääkäri arvioi tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kliinisen annoskoon ottaen huomioon sairauden täsmällinen laatu sekä ruumiiinpaino, ikä, sukupuoli, tautihistoria sekä muut hoidettavaan potilaaseen liittyvät tekijät. Yleensä, kun lääkeannos annetaan suun kautta, se on alueella 1-1000 mg/vrk. , ja se annetaan joko yhtenä annoksena tai jaettuna useaksi pienemmäksi osa-annokseksi.

Claims (8)

  1. 99
  2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen bentsodiatsepiinijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi V ψ \ ' O | J—NHCONK-R2 I * y jossa kaavassa (a) R1 on -CH2CHOH (CH2) aR4 tai ketoniryhmä -CH2CO (CH2) aR5, missä a on 0 tai 1 ja R4 ja R5 on valittu alkyyliryhmien, joissa on 8 hiiliatomia tai vähemmän, joukosta; (b) R2 ja R3 ovat valittu itsenäisesti valinnaisesti substituoidusta fenyylistä tai pyridyylistä, jolloin valinnaiset substituentit on valittu ryhmästä, johon kuuluu halogeeniatomit ja hydroksidi, amino, nitro, karboksyylihappo, karboksiamido ja syanoryhmät, ja alkyyli-, alkoksi-, alkyyliamino- ja dialkyyliaminoryhmät, joissa alkoksiryhmässä tai jokaisessa alkyyliryhmässä on 8 hiiliatomia tai vähemmän; ja (c) W ja X ovat valittu itsenäisesti halogeeni- ja vetyatomien, ja Cj-Cg-alkyyliryhmien ja Ci-Cg-alkoksiryhmien j oukosta, missä menetelmä käsittää yhden tai useamman seuraavista vaiheista; (i) 3-aminobentsodiatsepiini (V):n reaktion orgaanisen isosyanaatin R2-NCO:n kanssa (missä R1 on -CH2CO (CH2) aRJi ja a, R2, RJ, R5, VJ ja X ovat kuten edellä on määritelty) : w R1 , R1 v ! O W I · o [f j )—NHZ -s- R2KCO —> |j T ) NHCONH-R* 100 /^V . rV R3 X r3 V I v . I (ϋ) 3-p-nitrofenyylioksikarbonyyliaminobentsodiatsepiini (VI):n reaktion amiinin R2NH2:n kanssa (missä R1 on -CH2C0 (CH2) aR1/· ja a, R2, R3, R1, W ja X ovat kuten edellä on määritelty) : W R’ .. N ° ΙΓ^Ι — NHCOO—if %- NOj> * B —* 1 y\=/ 2 :. IV ja/tai (iii) yhdisteen (I) (missä R1 on -CH2CHOH (CH2) aR2, ja a, R2, R3, R2, W ja X ovat kuten edellä on määritelty) reaktion pelkistävän aineen kanssa.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on lineaarinen tai haaroittunut C4-C7-alkyyli tai R1 on C1-C3-alkyyli tai kuten R2:lle on määritelty.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin yksi R2 tai R3 on substituoimaton, monosubstituoitu tai disubstituoitu fenyyli tai substituoimaton, monosubstituoitu tai disubstituoitu 2-, 3- tai 4-pyridyyli. jossa 2 Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, 101 R1 on R2 on substituoimaton fenyyli; fenyyli metasubstituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NHMe2, N02, Me, (CH2)c-C02H, CN, NHMe, MMeEt, NEt2, CH2NMe2, NHCHO ja (CH2)c-S03H, jossa c on 0-2; tai 2-, 3-, tai 4-pyridyyli, joka on valinnaisesti substituoitu substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu F, Cl, CH3 ja C02H; ja R3 on fenyyli tai 2-, 3- tai 4-pyridyyli.
  5. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, jossa R1 on -CH2CHOH (CH2) aR4 ja R2 ja R3 ovat kuten on määritelty patenttivaatimuksessa 4.
  6. 6. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio bentsodiatsepiinirenkaan 3-asemassa on R kaavan mukaisesti: \ NHCONH-fl2 x X R3
  7. 7. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että W ja X ovat H.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ainakin yksi seuraavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen joukosta valittu yhdiste: N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2- okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3- metyylifenyyli)urea; 102 N-((3RS)-l-dietyylimetyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-syanofenyyli) urea; N-((3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5 - (2-pyridyyli)-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli) urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-karboksifenyyli)urea; N-((3RS)-l-tert-amyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli) urea; N-((3RS)-l-tert-amyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-karboksifenyyli)urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli) -N'-(3- dimetyyliaminofenyyli) urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2- okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3- karboksifenyyli)urea; 103 N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-dimetyyliaminofenyyli) urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-metoksifenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-nitrofenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-formyyliaminofenyyli)urea; N—((3R)—1—((2R)-2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea; N-((3R)-l-((2S)-2-hydroksi-3,3-dimetyylibutyyli)-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-y (3-metyylifenyyli)urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-kloorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea; N-((3RS)-l-isopropyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso- 5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3- metyylifenyyli) urea; N- ( (3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso- 5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-vyli)-N'-(3- metyyliaminofenyyli) urea; 104 N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyyliarriinofenyyli) urea; N- ( (3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-(N-etyyli-N-metyyliamino)fenyyli)urea; N- ( (3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-dietyyliaminofenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-dimetyyliaminometyyli fenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-(N-etyyli-N-metyyliamino)fenyyli)urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylmetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-dimetyyliaminometyylifenyyli)urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-dietyyliaminofenyyli)urea; N-((3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso- S-fenyyli-lH-l^-bentsodiatsepin-S-yyliJ-N'-O- dimetyyliaminofenyyli) urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2- okso-5-(4-metyylifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)- N'- (3-metyylifenyyli)urea; 105 N- ( (3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-aminofenyyli) urea; N-((3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodatsepin-3-yyli)-N' -(3-metyylifenyyli)urea; N-((3R)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-aminofenyyli) urea; N-((3R)-l-tert-butyylikarbonyylmetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-n'-(3- metyyliaminofenyyli) urea; N-((3R)-l-tert-butyylkarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-(2-pyridyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyii)-n'-(3- dimetyyliaminofenyyli) urea; _ ‘ ‘ N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2- : okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-n'-(3- . .: aminofenyyli) urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-• okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyii)-n'-(3- metyyliaminofenyyli) urea; N-((3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2,3- dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-metyylifenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-7-kloori-2,3- dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'- (3-dimetyyliaminofenyyli) urea; 106 N- ( (3RS)-1-tert-butyylikarbonyylimetyyli)-7-kloori-2, 3-dihydro-2-okso-5-(2-kloorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin- 3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-8-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-metyylifenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butylkarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N' -(3-(N-etyyli-N-metyyliamino)fenyyli)urea; N- ( (3RS)-l-tert-butyylikarbonyylimetyyli-2,3-dihydro-2-okso-5-fenyl-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-(3-dietyyliaminofenyyli)urea. 107
FI943941A 1992-02-27 1994-08-26 Menetelmä 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi FI121234B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9204221 1992-02-27
GB9204221A GB2264492B (en) 1992-02-27 1992-02-27 Benzodiazepine derivatives
GB929212740A GB9212740D0 (en) 1992-02-27 1992-06-16 Benzodiazephine derivatives
GB9212740 1992-06-16
PCT/GB1993/000404 WO1993016999A1 (en) 1992-02-27 1993-02-26 Benzodiazepin derivatives useful as cck-receptor antagonists
GB9300404 1993-02-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943941A0 FI943941A0 (fi) 1994-08-26
FI943941A FI943941A (fi) 1994-10-26
FI121234B true FI121234B (fi) 2010-08-31

Family

ID=26300386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943941A FI121234B (fi) 1992-02-27 1994-08-26 Menetelmä 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5688943A (fi)
EP (1) EP0628033B1 (fi)
JP (1) JP2571344B2 (fi)
CN (1) CN1051079C (fi)
AT (1) ATE245632T1 (fi)
AU (1) AU672390B2 (fi)
CA (1) CA2129990C (fi)
DE (1) DE69333108T2 (fi)
DK (1) DK0628033T3 (fi)
ES (1) ES2203616T3 (fi)
FI (1) FI121234B (fi)
HU (1) HU224012B1 (fi)
IL (1) IL104853A (fi)
NO (1) NO311215B1 (fi)
PT (1) PT628033E (fi)
RU (1) RU2139282C1 (fi)
TW (1) TW438783B (fi)
WO (1) WO1993016999A1 (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
GB2282595A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
GB2282594A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
AUPO284396A0 (en) * 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6100254A (en) * 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
EP1391203A4 (en) * 2001-05-11 2005-09-14 Astellas Pharma Inc ANTITUMORAL AGENTS
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
US8053413B2 (en) * 2005-06-06 2011-11-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for treating sleep disorders by cholecystokinin (CCK) receptor B antagonists
CN101669557B (zh) * 2009-08-20 2012-07-25 杭州六易科技有限公司 一种清热解毒凉茶的制作方法
KR101435729B1 (ko) * 2009-09-28 2014-09-01 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 헤테로 고리 화합물 및 그의 염, 그리고 농원예용 살균제
PL3071206T3 (pl) 2013-11-22 2022-01-17 CL BioSciences LLC Antagoniści gastryny (eg yf476, netazepid) do leczenia i zapobiegania osteoporozie
GB201414116D0 (en) * 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives
GB201513979D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Trio Medicines Ltd Synthesis of benzodiazepine derivatives
CN110177565A (zh) * 2016-09-09 2019-08-27 目标实验室有限责任公司 胆囊收缩素2受体靶向近红外成像及其用途
US10881667B2 (en) * 2018-10-30 2021-01-05 City University Of Hong Kong Method and composition for treating epilepsy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2026856A1 (en) * 1989-10-05 1991-04-06 Mark G. Bock 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
IL96613A0 (en) * 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
US5218115A (en) * 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5218114A (en) * 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL104853A (en) 1997-11-20
US5688943A (en) 1997-11-18
FI943941A (fi) 1994-10-26
DE69333108T2 (de) 2004-04-15
FI943941A0 (fi) 1994-08-26
HU224012B1 (hu) 2005-04-28
AU3639193A (en) 1993-09-13
DE69333108D1 (de) 2003-08-28
EP0628033A1 (en) 1994-12-14
NO311215B1 (no) 2001-10-29
TW438783B (en) 2001-06-07
AU672390B2 (en) 1996-10-03
RU2139282C1 (ru) 1999-10-10
ES2203616T3 (es) 2004-04-16
NO943133L (no) 1994-08-24
PT628033E (pt) 2003-12-31
HUT67963A (en) 1995-05-29
HU9402212D0 (en) 1994-09-28
RU94038255A (ru) 1996-07-10
CN1075717A (zh) 1993-09-01
JPH07505121A (ja) 1995-06-08
IL104853A0 (en) 1993-06-10
ATE245632T1 (de) 2003-08-15
EP0628033B1 (en) 2003-07-23
WO1993016999A1 (en) 1993-09-02
US5962451A (en) 1999-10-05
JP2571344B2 (ja) 1997-01-16
CA2129990A1 (en) 1993-09-02
NO943133D0 (no) 1994-08-24
CA2129990C (en) 2006-01-10
DK0628033T3 (da) 2003-11-10
CN1051079C (zh) 2000-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI121234B (fi) Menetelmä 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
JP3999819B2 (ja) １，５―ベンゾジアセピン誘導体
CA2541470C (en) Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors
US4755508A (en) Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
EP0715624B1 (en) Process for the preparation of benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine
WO1993007131A1 (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
HUT68208A (en) Novel benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
LV12314B (en) HOLECISTOKININ ANTAGONISTS
EP1342719B1 (en) Benzodiazepine derivatives useful as CCK-Receptor Antagonists
HUT74091A (en) 1,5-benzodiazepine derivatives having cck and/or gastrin antagonistic activity
WO1995006041A1 (en) 3-phenylureido-1,4-benzodiazepines useful as selective cck-b antagonists
JP2726158B2 (ja) 新規ベンゾジアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 121234

Country of ref document: FI

MA Patent expired