HU224012B1 - CCK-receptor antagonistaként használható benzodiazepin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

CCK-receptor antagonistaként használható benzodiazepin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU224012B1
HU224012B1 HU9402212A HU9402212A HU224012B1 HU 224012 B1 HU224012 B1 HU 224012B1 HU 9402212 A HU9402212 A HU 9402212A HU 9402212 A HU9402212 A HU 9402212A HU 224012 B1 HU224012 B1 HU 224012B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
dihydro
urea
oxo
benzodiazepin
Prior art date
Application number
HU9402212A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT67963A (en
HU9402212D0 (en
Inventor
Michael Szelke
David Alan Kendrick
Masato Satoh
Mitsuaki Ohta
Keiji Miyata
Akito Nishida
Hamish Ryder
Graeme Semple
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.
Ferring Research Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9204221A external-priority patent/GB2264492B/en
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd., Ferring Research Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HU9402212D0 publication Critical patent/HU9402212D0/hu
Publication of HUT67963A publication Critical patent/HUT67963A/hu
Publication of HU224012B1 publication Critical patent/HU224012B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

A találmány gasztrin és/vagy CCK-B receptor antagonista, (I) általánosképletű benzodiazepinszármazékokra vagy gyógyászatilag elfogadhatósóikra vonatkozik, a képletben (a) R1 jelentése –CH2CHOH(CH2)aR4 vagyegy –CH2CO(CH2)aR5 általános képletű ketoncsoport, amelyekben a értéke0 vagy 1, és R4 és R5 jelentése adott esetben 3–8 szénatomoscikloalkilcsoporttal helyettesített 1–8 szénatomos alkilcsoport,adamantilcsoport, adott esetben egy vagy több 1–8 szénatomszámúalkilcsoporttal helyettesített 3– 8 szénatomszámú cikloalkilcsoport,vagy egy (III) általános képletű telített heterociklusos csoport,amelyben R6 jelentése hidrogénatom, 1–3 szénatomos alkilcsoport vagy1–4 szénatomos alkanoilcsoport és b értéke 1 vagy 2; (b) R2 és R3jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal,hidroxil-, amino- vagy nitrocsoporttal, karboxil-, karbamoil-, ciano-vagy formil-amino-csoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos, adottesetben karboxil-, amino-, 1–6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1–6szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített alkilcsoporttal,vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesített fenil- vagy piridilcsoport; és (c) W és Xjelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidrogénatom, vagylegfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport. A találmány tárgyát képezik avegyületek előállítására szolgáló eljárások is. ŕ

Description

(54) CCK-receptor antagonistaként használható benzodiazepinszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU 224 012 Β1 (57) Kivonat
A találmány gasztrin és/vagy CCK-B receptor antagonista, (I) általános képletű benzodiazepinszármazékokra vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, a képletben (a) R1 jelentése -CH2CHOH(CH2)aR4 vagy egy
-CH2CO(CH2)aR5 általános képletű ketoncsoport, amelyekben a értéke 0 vagy 1, és
R4 és R5 jelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, adamantilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített
3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy egy (III) általános képletű telített heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és b értéke 1 vagy 2;
(b) R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoporttal, karboxil-, karbamoil-, ciano- vagy formil-amino-csoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos, adott esetben karboxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített alkilcsoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesített fenil- vagy piridilcsoport; és (c) W és X jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezik a vegyületek előállítására szolgáló eljárások is.
A leírás terjedelme 38 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 224 012 Β1
A találmány olyan benzodiazepinszármazékokra, amelyek a gasztrin és/vagy a CCK-B receptoron antagonista hatást kifejtő szerként használhatók, valamint a vegyületek előállítására vonatkozik.
Sok benzodiazepinszármazékot írtak már le a központi idegrendszerben a „benzodiazepin receptoron” antagonistaként ható pszichotróp szerek kifejlesztése során. Nemrégiben számoltak be olyan benzodiazepinszármazékokról, amelyek a CCK-A (kolecisztokinin-A) és CCK-B receptorokon antagonistaként hatnak. Azt is közölték, hogy azok a vegyületek, amelyek a CCK-B receptor szempontjából szelektív antagonistáknak bizonyultak, képesek voltak pentagasztrin adagolására válaszként a gyomorsav-kiválasztást csökkenteni (V. J. Lotti & R. S. L. Chang, Eur. J. Pharmacol., 162, 273-280, 1989). A CCK-B receptoron antagonista hatást kifejtő benzodiazepinszármazékokat például a 4 820 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek.
A jelen találmány szerinti vegyületek újak. A 4 820 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyületektől különösen a benzodiazepinváz 1 -helyzetében levő helyettesítő természetében különböznek. A jelen találmány szerinti vegyületek jobb farmakológiai tulajdonságúak, mint a 4 820 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett származékok; a találmány szerinti előnyös vegyületeknek nagyobb a CCK-B receptorral szembeni affinitásuk, és/vagy szelektívebben különböztetik meg a CCK-B és a CCK-A receptorokat, mint a korábban leírt vegyületek.
A jelen találmány tárgyát (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, a képletben (a) R1 jelentése -CH2CHOH(CH2)aR4 vagy egy
-CH2CO(CH2)aR5 általános képletű ketoncsoport, amelyekben a értéke 0 vagy 1, és
R4 és R5 jelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, adamantilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy egy (III) általános képletű telített heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és b értéke 1 vagy 2;
(b) R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoporttal, karboxil-, karbamoil-, ciano- vagy formil-amino-csoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos, adott esetben karboxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített alkilcsoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesített fenil- vagy piridilcsoport; és (c) W és X jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport.
A leírásban a „halogénatom például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
Előnyösen R2 és R3 legalább egyike helyettesítetlen, egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, vagy helyettesítetlen, egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport. Előnyösen W és X egyike (legelőnyösebben mindkettő) hidrogénatom.
R4 előnyösen 4-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített
3- 8 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy egy (III) általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport, és b értéke 1 vagy 2. R5 előnyösen alkilcsoport (például 1-3 szénatomos) vagy az R4-re megadott jelentésű.
Az alkil- és cikloalkilcsoportokra példaként a tercbutil-, ciklopentil- és ciklohexán-metil-csoportokat említjük.
Telített heterociklusos csoportok például a pirrolidilés tetrahidropiranilcsoport. A heteroatomokon a helyettesítők egyszerű alkil- és acilcsoportok, például legfeljebb 3, 4, 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó csoportok, így formil-, acetil- és hasonló csoportok lehetnek.
Az aromás csoportok (R2, R3) helyettesítői többek között halogénatomok (például fluor-, klór- és hasonló atomok); hidroxil-, amino-, nitro-, karboxil- és cianocsoportok; alkil-, alkoxi-, alkil-amino- és dialkil-aminocsoportok, amelyekben az alkilrész vagy alkilrészek előnyösen legfeljebb 6 (például legfeljebb 3) szénatomosak (metil-, etil- és hasonló csoportok); a helyettesített R2 csoport esetében a meta-helyzetű helyettesítő előnyös.
R2 legelőnyösebben helyettesítetlen fenilcsoport; meta-helyzetben a F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, -(CH2)c-CO2H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2 és az NHCHO, ahol c értéke 0-2, csoportok valamelyikével helyettesített fenilcsoport; vagy 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, amely adott esetben F, Cl, CH3 és CO2H csoportok valamelyikével helyettesített.
R3 legelőnyösebben fenilcsoport vagy 2-, 3- vagy
4- piridilcsoport.
W és X előnyösen egyaránt hidrogénatom, de amikor alkilcsoportot jelent, akkor előnyösen 1-3 szénatomos.
A találmány szerinti vegyületek mindegyike legalább egy sztereogén centrummal rendelkezik, és így optikai izomerek formájában létezhet. Nyilvánvaló, hogy ezek az izomerek, akár külön-külön, akár elegy formájában, a találmány körébe tartoznak. Emellett a találmány szerinti vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal, néhány esetben bázisokkal sókat képezhetnek. Ilyen sók többek között a kloridok, szulfátok és acetátok, vagy a nátrium- és káliumsók. Ezeket a sókat a találmány szintén magában foglalja. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek abszolút kon2
HU 224 012 Β1 figurációja a benzodiazepingyűrű 3-helyzetében R [amint az a (IV) általános képleten látható].
A találmány szerinti vegyületek CCK-B és gasztrin receptor antagonisták. A gasztrinnal szabályozott élettani működés hiánya által indukált betegségek, így a gyomor- és nyombélfekélyek, gyomorhurut, reflux esophagitis, gyomor- és vastagbélrák és Zollinger-Ellison-szindróma kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók; valószínűleg nem lépnek fel mellékhatások a CCK-A receptorral való kölcsönhatás következtében. A vegyületek a központi CCK-B receptor által szabályozott élettani működés hiánya által indukált betegségek kezelésére, például szorongás csökkentésére vagy étvágy szabályozására használhatók.
A találmány további tárgyát képezik eljárások (I) általános képletű benzodiazepinek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyekben R1 jelentése -CH2CO(CH2)aR5 általános képletű csoport, és a, R2, R3, R5, W és X jelentése a fentiekben megadott: az eljárások során
a) egy (V) általános képletű 3-amino-benzodiazepint, ahol R1 jelentése az itt megadott, egy R2-NCO általános képletű szerves izocianáttal reagáltatunk, vagy
b) egy (VI) általános képletű 3-(p-nitro-fenil-oxi-karbonil-amino)-benzodiazepint, ahol R1 jelentése az itt megadott, egy R2-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk, és
c) kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
A találmány további tárgya eljárás (I) általános képletű benzodiazepinek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyekben R1 -CH2CHOH(CH2)aR4 általános képletű csoport, és a, R2, R3, R4, W és X jelentése a fentiekben megadott, amelynek során egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése -CH2CO(CH2)aR5 általános képletű csoport, és a, R2, R3, R5, W és X jelentése a fentiekben megadott, redukálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közé tartoznak a következőkben felsoroltak és sóik. Több vegyületet a későbbi példákban is bemutatunk, erre az egyes vegyületeknél utalunk.
1. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (2. példa)
2. N-[(3RS)-1-(Dietil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (3. példa)
3. N-[(3RS)-1-(Ciklobutil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (1. példa)
4. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonii-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (4. példa)
5. N-[(3RS)-1-(Ciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (7. példa)
6. N-[(3RS)-1-(Cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid
7. N-[(3RS)-1-(Cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-klór-fenil)-karbamid (6. példa)
8. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (14. példa)
9. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-(3-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (21. példa)
10. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-(4-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (15. példa)
11. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-kar boxi-fenil)-karbamid (16. példa)
12. N-[(3R)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-me til-fenil)-karbamid (17. példa)
13. N-[(3S)-1 -(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-me til-feníl)-karbamid (18. példa)
14. N-{(3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2R)-2-pirroli dil-karbon ii-metil]-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-me til-fenil)-karbamid (10. példa)
15. N-{(3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2S)-2-pirroli dil-karbonil-metilJ-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-me til-fenil)-karbamid (8. példa)
16. N-{(3RS)-1-[(2R)-1-Acetil-2-pirrolidil-karbonil-me ti l]-2,3-d ihid ro-2-oxo-5-fen il-1 H-1,4-benzodiaze pin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (11. példa)
17. N-{(3RS)-1-[(2S)-1-Acetil-2-pirrolidil-karbonil-me til]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiaze pin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (9. példa)
18. N-{(3RS)-1-[(2RS)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiaze pin-3-il)-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (12. példa)
19. N-{(3RS)-1-[(2SR)-2-Ciklopentil-2-hidro· xi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiaze pin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (13. példa)
20. N-{(3R)-1-[(2R)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-di hidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (19. példa)
21. N-{(3R)-1-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-di hidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (20. példa)
22. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-cia no-fenil)-karbamid (49. példa)
23. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihid· ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-cia no-fenil)-karbamid (50. példa)
24. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(kar boxi-metil)-fenil]-karbamid (31. példa)
25. N-{(3RS)-1-[(1-Adamantil)-karbonil-metil]-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-me til-fenil)-karbamid (51. példa)
26. N-[(3RS)-1 -(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-piri· dil)-karbamid (30. példa)
HU 224 012B1
27. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(6-metil-2-piridil)-karbamid (29. példa)
28. N-[(3RS)-1-(3-Ciklohexil-3-metil-2-oxo-butil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (52. példa)
29. N-[(3RS)-1-(Ciklohexil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (32. példa)
30. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid (33. példa)
31. N-{(3RS)-1-[(1-Metil-ciklohexil)-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (34. példa)
32. N-{(3RS)-1-[(1-Metil-ciklopentil)-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N'-(3-metil-fenil)-karbamid (46. példa)
33. N-[(3R)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (23. példa)
34. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-karboxi-fenil)-karbamid (22. példa)
35. N-{(3R)-1-[(2RS)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (24. példa)
36. N-{(3R)-1-[(2R)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (25. példa)
37. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihídro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-karbamoil-fenil)-karbamid (35. példa)
38. N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (26. példa)
39. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid (27. példa)
40. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (28. példa)
41. N-[(3RS)-1-(terc-Amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (36. példa)
42. N-[(3RS)-1-(terc-Amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (37. példa)
43. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (38. példa)
44. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (39. példa)
45. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (40. példa)
46. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (41. példa)
47. R-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metoxi-fenil)-karbamid (42. példa)
48. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metoxi-fenil)-karbamid (43. példa)
49. N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-nitro-fenil)-karbamid (44. példa)
50. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-nitro-fenil)-karbamid (45. példa)
51. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(formil-amino)-fenil]-karbamid (47. példa)
52. N-{(3R)-1-[(2R)-2-Hidroxi-3,3-dimetil-butil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (48. példa)
53. N-{(3R)-1-[(2S)-2-Hidroxi-3,3-dimetil-butil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N'-(3-metil-fenil)-karbamid
54. N-[(3RS)-1-(1-Metil-ciklopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (53. példa)
55. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (54. példa)
56. N-[(3RS)-1-(lzopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (55. példa)
57. N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid (56. példa)
58. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid (57. példa)
59. N-[(3R)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-bertzodi az epin-3-il]-N’-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid (58. példa)
60. N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid (59. példa)
61. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-karbamid (60. példa)
62. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid (61. példa)
63. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-karbamid (62. példa)
64. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metiI)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid (63. példa)
65. N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (64. példa)
HU 224 012 Β1
66. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-metil-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (65. példa)
67. N-[(3R)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-amino-fenil)-karbamid (66. példa)
68. N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid
69. N-[(3R)-1 -(terc-B úti l-karbon il-m éti I )-2,3-di h idro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-amino-fenil)-karbamid
70. N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid
71. N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid
72. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-amino-fenil)-karbamid
73. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid
74. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (67. példa)
75. N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metiI)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (68. példa)
76. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil]-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-ÍI]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (69. példa)
77. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-8-metil-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (70. példa)
78. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid
79. N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid.
A találmány szerinti vegyületeket az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
Reagensek: (a) NaH, DMF; (b) R7COCH2Br; (c) H2, Pd-C vagy HBr; (d) R2NCO; (e) NaBH4 [R7 jelentése R4(CH2)a vagy R5(CH2)a csoport]
Ha R3 fenilcsoportot jelent, az 1 kiindulási anyag ismert vegyület (M. G. Bock és munkatársai, J. Org. Chem. 52, 3232-3239, 1987). R3 például piridilcsoport jelentése esetén az 1 kiindulási anyagot a Bock és munkatársai által leírt módszerrel állíthatjuk elő. Egyszerűség kedvéért a következő példákban az olyan 1 általános képletű vegyületekre, amelyekben R fenilcsoport, Bock-benzodiazepinként utalunk.
Az (i) lépésben az 1 általános képletű vegyületet egy erős bázissal, jellemzően nátrium-hidriddel deprotonáljuk, majd R7COCH2Br általános képletű brómmetil-ketonnal reagáltatjuk. Ezek a ketonok általában a kereskedelemben nem kaphatók, de a kereskedelemben kapható karbonsavakból vagy karbonsavkloridokból a B) reakcióvázlat szerint előállíthatok. Reagensek: (f) SOCI2; (g) CH2N2; (h) HBr
A 2 általános képletű alkilezett benzodiazepinekről ezután a védőcsoportot eltávolítjuk. Az A) reakcióvázlaton olyan eset látható, amikor az aminocsoport egy Z csoporttal (Z=benzil-oxi-karbonil-csoport) védett, amely védőcsoportot katalitikus hidrogenolízissel vagy savas hidrolízissel távolíthatjuk el.
Ha Z-től eltérő védőcsoportot alkalmazunk, szükséges lehet az eltávolítás! lépés megfelelő megváltoztatása. A szabaddá tett benzodiazepint azután egy R2NCO általános képletű aril-izocianáttal reagáltatjuk. Ha például R2 3-metil-fenil-csoport, a reakció közvetlenül a 3 általános képletű vegyületekhez vezet, amelyeket az előzőekben felsoroltunk (például az 1-10 vegyületek stb.). Ha R2 védett funkciós csoportot, például észter formájában védett karbonsavcsoportot tartalmaz, ezt szabaddá kell tenni ahhoz, hogy a felsorolt vegyületet kapjuk. A 3 általános képletű ketont például nátrium-bór-hidriddel redukálhatjuk, így a megfelelő 4 általános képletű alkoholhoz (például a 18-21 vegyületekhez stb.) jutunk.
Néhány esetben előnyös a karbamidot egy másik módszerrel előállítani. Ezt az eljárást a C) reakcióvázlaton mutatjuk be.
Reagensek: (j) p-O2NCgH4OCOCI; (k) R2NH2
A 2 általános képletű védett benzodiazepinszármazékról a védőcsoportot a fenti módon eltávolítjuk [A) reakcióvázlat, (ii) lépés], de ezután p-nitro-fenil-klórformiáttal reagáltatjuk, így az 5 általános képletű karbamátot kapjuk. A (ii) lépésen ezt a vegyületet egy R2NH2 általános képletű aminnal visszük reakcióba, ekkor a 3 általános képletű karbamid képződik. Ez a módszer különösen olyan esetekben hasznos, amikor az R2NCO általános képletű izocianát a kereskedelemben nem kapható, de az R2NH2 általános képletű amin igen.
Ezen általános módszereket a továbbiakban speciális, nem korlátozó példákkal szemléltetjük.
1. példa
N-((3RS)-1-(Ciklobutil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (3. vegyület)
A) Bróm-metil-ciklobutil-keton [B) reakcióvázlat, (i)—(iii) lépés]
1,5 g (15 mmol) ciklobutánkarbonsav 10 ml dietil-éterrel készült, jéghideg oldatához 2,9 ml (16 mmol) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 1,24 ml (17 mmol) tionil-kloridot adunk. Az elegyet 0 °C-on 45 percig keverjük, majd (14,1 g, 66 mmol, DiazaldRból készült) jéghideg, éteres diazo-metán-oldatba öntjük, és a kapott elegyet 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Hidrogén-bromiddal telített dietil-éteres oldatot csepegtetünk hozzá a nitrogénfejlődés megszűnéséig. így a bróm-metil-keton éteres oldata keletkezik, amelyet egymást követően telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosunk, szűrünk (What5
HU 224 012 Β1 manR 1 PS fáziselkülönítő), és vákuumban bepárolunk. A nyersterméket desztillációval (100 °C, 666,5 Pa) tisztítjuk, így a cím szerinti ketont színtelen, mozgékony olaj alakjában kapjuk (1,13 g, 44%).
NMR (CDCI3): δ 3,86 (2H, s); 3,57 (1H, kvintett,
J=8,5 Hz); 2,5-2,2 (6H, m); 2,2-1,8 (2H, m).
IB) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklobutil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
578 mg (1,5 mmol, 605 mg monohidrátból, dimetilformamiddal háromszor végzett azeotrop desztillációval előállított) (3RS)-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on (M. G. Bock és munkatársai, J. Org. Chem. 52, 3232-3239, 1987) 5 ml dimetil-formamiddal készült -10 °C-ra hűtött oldatához nitrogén alatt 63 mg (2,1 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet -10 °C-on 30 percig keverjük, majd 398 mg (2,25 mmol) 1 A) példa szerinti bróm-metil-keton 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. A keletkezett elegyet hagyjuk 1 óra alatt, keverés közben szobahőmérsékletre melegedni, majd 100 ml híg sósavba öntjük. Az elegyet egy alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. így 490 mg (68%) cím szerinti vegyületet kapunk üveges, szilárd anyagként.
R, (EtOAc:60-80 petroléter=50:50): 0,54.
NMR (CDCI3): δ 7,8-7,2 (14H, m); 6,70 (1H, d,
J=8 Hz); 5,47 (1H, d, J=8 Hz); 5,18 (2H, s); 4,69 (H, d, J=7,5 Hz); 4,60 (1H, d, J=7,5 Hz); 3,36 (1H, kvintett, J=8 Hz); 2,5-1,8 (6H, m).
IC) N-[(3RS)-1-(Ciklobutil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
490 mg (1,02 mmol) 1B) példa szerinti benzodiazepin 25 ml jégecettel készült, oxigénmentesített oldatához kb. 200 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. A szuszpenzión 4 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át, majd a reakciót nitrogénnel végzett gázmentesítéssel leállítjuk. Az elegyet szűrjük, és a katalizátormaradékot metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk, és az oldószer nyomait végül toluollal végzett együttlepárlással távolítjuk el. A maradékot 25 ml metilén-dikloridban felvesszük, és szobahőmérsékleten keverjük. Ehhez az oldathoz 0,13 ml (1,02 mmol) m-tolil-izocianátot adunk, és a keverést még 2 órán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket végül ecetsavban felvesszük, és liofilizáljuk, így a cím szerinti benzodiazepint 203 mg (41%) fehér por formájában kapjuk, amelynek tisztasága HPLC szerint >95%.
Rf (EtOAc:60-80 petroléter=35:65): 0,12.
NMR (CDCI3): δ 7,82 (2H, d, J=7 Hz); 7,8-7,2 (11H,
m); 7,09 (1H, d, J=8 Hz); 6,99 (1H, d, J=7 Hz); 5,83 (1H, d, J=8 Hz); 4,78 (2H, s); 3,44 (1H, kvintett,
J=8,5 Hz); 2,43 (3H, s); 2,4-1,9 (6H, m). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 481,8 (M+H).
2. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (1. vegyület)
2A) terc-Butil-(bróm-metil)-keton [B) reakcióvázlat, (ii)-(iii) lépés]
10,4 g (49 mmol) DiazaldR-ból készült jéghideg, dietil-éteres diazo-metán-oldathoz 2 ml (16 mmol) pivaloil-kloridot adunk. Az oldatot keverés közben, 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hidrogén-bromiddal telített etil-acetátot adagolunk hozzá a nitrogénfejlődés megszűnéséig. Az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS, fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti ketont 3,47 g halványbarna, mozgékony olaj formájában kapjuk (NMR alapján 82%-os tisztaságú, maradék etil-acetát, 99%).
NMR (CDCI3): δ 4,15 (2H, s); 1,20 (9H, s).
2B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
A cím szerinti vegyületet 578 mg (1,5 mmol) Bockbenzodiazepinből, 63 mg (2,1 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból és 491 mg (2,25 mmol), 82%-os tisztaságú 2A) példa szerinti bróm-metilketonből állítjuk elő az 1B) példában leírt módon. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. így 700 mg (97%) cím szerinti benzodiazepint kapunk üveges, szilárd anyagként.
Rf (EtOAc:60-80 petroléter=50:50): 0,56.
NMR (CDCI3): δ 7,8-7,2 (14H, m); 6,74 (1H, d, J=8 Hz);
5,53 (1H; d, J=8 Hz); 5,23 (2H, s); 5,05 (1H; d,
J=18 Hz); 4,77 (1H, d, J=18 Hz); 1,33 (9H, s).
2C) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 700 mg (1,45 mmol) 2B) példa szerinti benzodiazepin, 300 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 0,19 ml (1,5 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 60-80 °C forráspontú petroléter 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített vegyületet ecetsavban felvesszük, és liofilizáljuk, így 233 mg (33%) cím szerinti benzodiazepint kapunk fehér por alakjában, amelynek a tisztasága HPLC alapján >97%.
Rf (EtOAc:60-80 petroléter=50:50): 0,31.
NMR (CDCI3): δ 7,72 (2H, d, J=8 Hz); 7,7-7,0 (12H,
m); 6,87 (1H, d, J=7 Hz); 5,73 (1H, d, J=8 Hz); 4,92 (1H, d, J=18 Hz); 4,82 (1H, d, J=18 Hz); 2,32 (3H, s); 1,26 (9H,s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 483,2 (M+H).
HU 224 012 Β1
3. példa
N-[(3RS)-1-(Dietil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (2. vegyület)
3A) (Bróm-metil)-(dietil-metil)-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
2,09 g (18 mmol) 2-etil-vajsavhoz 0 °C-on 5,2 ml (71,5 mmol) tionil-kloridot adunk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 25 percig keverjük. Ezután száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk, és vákuumban, környezeti hőmérsékleten bepároljuk, majd további száraz tetrahidrofuránnal azeotrop desztilláljuk a tionil-klorid utolsó nyomainak eltávolítására. A maradék olajat 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvesszük, és 9 g (42 mmol) DiazaldR-ból dietil-éterben készült, jéghideg diazo-metán-oldatba öntjük. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 90 percig keverjük. A reakciót 5 alkalommal ecetsavval kvencseljük, 5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyers olajat szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. így 261 mg (1,86 mmol) diazometil-dietil-metil-ketont kapunk halványsárga folyadék alakjában. Ezen diazo-keton 10 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten hidrogén-bromiddal telített etil-acetátot adunk részletekben, a nitrogénfejlődés megszűnéséig. A reakcióelegyet 5%-os káliumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyers anyagot szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 4:96-tól 10:90-ig változó térfogatarányú elegyét használjuk. így a cím szerinti ketont 268 mg (7,7%) halványbarna, mozgékony olajként kapjuk.
NMR (CDCI3) (a fő rotamer 88,8%) δ: 3,95 (2H, s);
1,56-1,46 (4H, m); 2,75-2,65 (1H, m); 0,91-0,85 (6H, m).
3B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(dietil-metil-karbonil-meti I )-2,3-dih id ro-5-feni I-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
A cím szerinti vegyületet 356 mg (0,925 mmol) Bock-benzodiazepinből, 39 mg (1,3 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból és 268 mg (1,4 mmol) 3A) példa szerinti bróm-metil-ketonból állítjuk elő az 1B) példában leírt módon. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 25:85 térfogatarányú elegyét használjuk. így 351 mg cím szerinti benzodiazepint kapunk színtelen olajként. Rf (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,35.
NMR (CDCI3): δ 7,64-7,13 (14H, m); 6,67 (1H, d,
J=8,25 Hz); 5,43 (1H, d, J=8,25 Hz); 5,27 (2H, s);
5,15 (1H, d, J=18 Hz); 4,78 (1H, d, J=18 Hz);
2,45-2,35 (1H, m); 1,76-1,42 (4H, m); 0,90-0,85 (6H, m).
3C) N-[(3RS)-1-(Dietil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
A cím szerinti vegyületet 351 g (0,68 mmol) 3B) példa szerinti benzodiazepin, 350 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 87 μΙ (0,71 mmol) m-tolilizocianát felhasználásával az 1C) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. 229 mg (68%), HPLC alapján >99% tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,24.
NMR (CDCI3): δ 7,66-6,80 15H, m); 5,66 (1H, d,
J=8 Hz); 4,73 (1H, d, J=18 Hz); 4,64 (1H, d,
J = 18 Hz); 2,49-2,31 (1H, m); 2,26 (3H, s);
1,71-1,39 (4H, m); 0,86-0,81 (6H, m). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 497,3 (M+H).
4. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (4. vegyület)
4A) (Bróm-metil)-ciklopentil-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
A cím szerinti vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonszintéziséhez 2,05 g (18 mmol) ciklopentánkarbonsavat, 5,2 ml (72 mmol) tionil-kloridot és 9 g (42 mmol) DiazaldR-ból készült diazo-metánt használunk, a tisztítást gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. A diazo-ketont ezután telített etil-acetátos hidrogénbromid-oldattal kezeljük. A szilikagélen végzett gyorskromatográfiás eljárás eredményeként, amelyhez eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 4:96-tól 10:90-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, 1,29 g (37%) cím szerinti ketont kapunk halványbarna, mozgékony olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 3,99 (2H, s); 3,18 (1H, q, J=8 Hz);
1,93-1,56 (8H, m).
4B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet 578 mg (1,5 mmol) Bockbenzodiazepin, 63 mg (2,1 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 431 mg (2,25 mmol) 4A) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával az 1B) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. 682 mg (88,5%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,25.
HU 224 012 Β1
NMR (CDCI3): δ 7,64-7,17 (14H, m); 6,60 (1H, d,
J=8,25 Hz); 5,42 (1H, d, J=8,25 Hz); 5,14 (2H, s);
4,78 (1H, d, J=17,8 Hz); 4,63 (1H, d, J=17,8 Hz);
2,92 (1H, q, J=8 Hz); 1,85-1,55 (8H, m).
4C) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [B) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet 680 mg (1,32 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 600 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 169 μΙ (1,39 mmol) m-tolilizocianát felhasználásával az 1C) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 463 mg (71%) cím szerinti vegyületet kapunk.
A cím szerinti vegyületet forró metanolból átkristályosítva 161,8 mg kristályos szilárd anyaghoz jutunk, amelynek tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,16.
NMR (CDCI3): δ 7,66-6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d,
J=8 Hz); 4,74 (1H; d, J=18 Hz); 4,67 (1H, d,
J=18 Hz); 2,95-2,83 (1H; m); 2,28 (3H, s);
1,90-1,53 (6H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 495,2 (M+H).
5. példa
N-[(3RS)-1-(Cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (6. vegyület)
5A) (Bróm-metil)-cikloheptil-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-keton-szintéziséhez 3 g (21 mmol) cikloheptánkarbonsavat, 6,24 ml (84 mmol) tionil-kloridot és 12 g (56 mmol) DiazaldR-ból készült diazo-metánt használunk, a tisztítást gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen végezzük, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 10:90 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A diazo-ketont ezután telített etil-acetátos hidrogén-bromid-oldattal kezeljük. A szilikagélen végzett gyorskromatográfiás eljárás eredményeként, amelyhez eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 5:95-től 10:90-ig változó térfogatarányú gradienselegyét használjuk, 1,8 g (39%) cím szerinti ketont kapunk barna olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 3,98 (2H, s); 2,95-2,85 (1H, m);
1,93-1,50 (12H, m).
5B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dih idro-5-fen il-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat (i) lépés]
Ezt a vegyületet 578 mg (1,5 mmol) Bockbenzodiazepin, 63 mg (2,1 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 493 mg (2,25 mmol) 5A) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával az 1B) példában leírt módon állítjuk elő. A reakció 30 perc alatt teljesen végbemegy.
A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-80 ’C forráspontú petroléter 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. 764 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,3.
NMR (CDCI3): δ 7,64-7,13 (14H, m); 6,64 (1H, d,
J=8,25 Hz); 5,42 (1H, d, J=8,25 Hz); 5,14 (2H, s);
4,79 (1H, d, J=17,5 Hz); 4,63 (1H, d, J=17,5 Hz);
1,65-2,65 (1H, m); 1,93-1,28 (12H, m).
5C) N-[(3RS)-1 -(Cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet 787 mg (1,5 mmol) 5B) példa szerinti benzodiazepin, 600 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 0,20 ml (1,58 mmol) m-tolilizocianát felhasználásával az 1C) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 30:70 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 53,6 mg (10%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek tisztasága HPLC szerint >98%.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,27. Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 523,3 (M+H).
6. példa
N-[(3RS)-1-(Cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-klór-fenil)-karbamid (7. vegyület) [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet 764 mg (1,41 mmol) 5B) példa szerinti benzodiazepin, 600 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 180 μΙ (1,48 mmol) m-klórfenil-izocianát alkalmazásával állítjuk elő. A nyersterméket forró etil-acetátból végzett átkristályosítással tisztítjuk. így 379 mg (69,8%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
NMR (CDCI3): δ 7,68-6,89 (15H, m); 5,64 (1H, d,
J=8 Hz); 4,74 (1H; d, J=18 Hz); 4,66 (1H, d,
J=18 Hz); 2,60-2,52 (1H, m); 1,92-1,22 (12H, m). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 543,1 (M+H).
7. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (5. vegyület)
7A) (Bróm-metil)-ciklohexil-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A diazo-keton-szintéziséhez 1,92 g (15 mmol) ciklohexánkarbonsavat, 4,46 ml (60 mmol) tionil-kloridot és 7,16 g (33,4 mmol) DiazaldR-ból készült diazometánt használunk. A diazo-ketont, tisztítás nélkül, telített etil-acetátos hidrogén-bromid-oldattal kezeljük. A szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással végzett tisztítás eredményeként, amelyhez eluálószerként etilacetát és petroléter 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk, 0,91 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 4,00 (2H, s); 2,75 (1H, m); 1,95-1,20 (10H, m).
HU 224 012 Β1
7B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat (i) lépés]
Ezt a vegyületet 385 mg (1,0 mmol) Bockbenzodiazepin, 42 mg (1,4 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 308 mg (1,5 mmol) 7A) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával az 1B) példában leírt módon állítjuk elő. A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 490 mg (96%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként.
R, (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,3.
NMR (CDCI3): δ 7,8-7,2 (14H, m); 6,65 (1H, d,
J=8,2 Hz); 5,42 (1H, d, J=8,2 Hz); 5,18 (2H, s); 4,72 (2H, d, J=7,5 Hz); 4,61 (1H, d, J=7,5 Hz); 2,40 (1H, m); 1,9-1,0 (10H, m).
7C) N-[(3RS)-1-(Ciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet 480 mg (0,945 mmol) 7B) példa szerinti benzodiazepin, kb. 400 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 0,130 ml (1 mmol) m-tolilizocianát felhasználásával az 1C) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 245 mg (52%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként, amelynek tisztasága HPLC szerint >98%.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=40:60): 0,32.
NMR (CDCI3): δ 7,7 (2H, d, J=8 Hz); 7,65-7,00 (12H,
m); 6,88 (1H, d, J=7,0 Hz); 5,62 (1H; d, J=8 Hz);
4,67 (2H, s); 2,39 (1H; m); 2,21 (3H, s); 1,9-0,8 (10H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 509 (M+H).
8. példa
N-{(3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2S)-2-pirrolidinil-karbonil-metil]-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (15. vegyület)
8A) (2S)-1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidil-diazo-metil-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(ii) lépés]
5,5 g (25,6 mmol) Boc-L-prolin és 3,1 ml (28,2 mmol) N-metil-morfolin 80 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 °C-on 3,5 ml (27,1 mmol) izobutil-klór-formiátot adunk. Az elegyet -10 °C-on 1 órán át keverjük, majd 18 g (84 mmol) DiazaldR-ból készült jéghideg, éteres diazo-metán-oldatba öntjük, és a keletkezett elegyet 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A diazo-metán feleslegét jégecettel elbontjuk, és a kapott oldatot 5%-os káliumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=30:70): 0,12.
8B) (2S)-1-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidil-(bróm-metil)-keton [B) reakcióvázlat, (iii) lépés]
A 8A) példa szerinti diazo-keton etil-acetáttal készült oldatához keverés közben hidrogén-bromiddal telített etil-acetátot csepegtetünk a nitrogénfejlődés megszűnéséig. A keletkező bróm-metil-keton-oldatot egymást követően telített kálium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,25 g (a két lépésre számítva 17%) cím szerinti ketont kapunk barna olaj alakjában.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=20:80): 0,2.
NMR (CDCI3): δ 4,66-4,49 (1H, széles m); 4,1^4,0 (2H, széles m); 3,73-3,50 (2H, széles m);
2,40-1,67 (4H, m); 1,46 és 1,44 (9H, 2 szingulett). 8C) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-[(2S)(terc-butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidinil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-5-feniI-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet 1,2 g (2,97 mmol) Bockbenzodiazepin, 125 mg (4,2 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 1,25 g (4,46 mmol) 8B) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával állítjuk elő.
A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. 798 mg (45%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 7,62-7,18 (14H, m); 6,65 (1H, d,
J=8 Hz); 5,42 (1H; d, J=8 Hz); 5,14 (2H, s);
4,95-4,72 (1H, m); 4,64^1,40 (1H, m); 4,38-4,28 (1H, m); 3,60-3,44 (2H, m); 2,23-1,82 (4H, m);
1,44 (9H,s).
8D) N-{(3RS)-1-[(2S)-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (iii) lépés]
Ezt a vegyületet 798 mg (1,33 mmol) 8C) példa szerinti benzodiazepin, kb. 600 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 180 μΙ (1,4 mmol) m-tolilizocianát felhasználásával az 1C) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forrás pontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 559 mg (71,1%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
NMR (CDCI3): δ 7,65-6,81 (15H, m); 5,66 (1H; d,
J=9 Hz); 4,97-4,56 (2H, m); 4,40^,25 (1H, m);
3,56-3,38 (2H, m); 2,27 (3H; s); 2,21-1,86 (4H, m);
1,44 és 1,42 (9H, 2 szingulett).
8E) N-{(3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2S)-2-pirroI id il-ka rbon il-metil]-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]N’-(3-metil-fenil)-karbamid-hidroklorid
HU 224 012 Β1
559 mg (0,95 mmol) Boc-védett 8D) példa szerinti vegyületet 4 mólos dioxános hidrogén-klorid-oldatban (XS) oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és két alkalommal száraz toluollal azeotrop desztilláljuk a dioxán utolsó nyomainak eltávolítására. A maradékot kloroform és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 245 mg (48,5%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amelynek tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (CHCI3:MeOH:AcOH=12:2:1): 0,32.
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 495,2 (M+H).
9. példa
N-{(3RS)-1 -[(2 S)-1 -Acetil-2-pirrolidil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (17. vegyűlet) 166 mg (0,32 mmol) 8E) példa szerinti benzodiazepinsó metilén-dikloriddal készült oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,11 ml (0,63 mmol) diizopropil-etil-amint, majd 22 μΙ (0,32 mmol) acetilkloridot adunk. A reakció 10 perc alatt végbemegy. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot metilén-diklorid és 0,3 mólos kálium-hidrogén-szulfátoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ecetsav 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A fehér, szilárd anyagot acetonitril és víz elegyében felvesszük, és liofilizáljuk. 148 mg (89%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, amelynek tisztasága HPLC alapján >99%. NMR (CDCI3): δ 7,91-6,95 (14H, m); 6,76 (1H; m);
5,68-5,62 (1H; m); 4,94-4,43 (3H, m); 3,48-3,35 (2H, m); 2,35 (1H, s); 2,23 (3H, s); 2,1-1,79 (6H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 538,3 (M+H).
10. példa
N-{(3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2R)-2-pirrolidil-karbonil-metil]-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-feniI)-karbamid-hidroklorid (14. vegyűlet)
IOA) (2R)-1 -(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidil-diazo-metil-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(ii) lépés]
Ezt a vegyületet 4 g (19,4 mmol) Boc-D-prolin, 2,1 ml (19,4 mmol) N-metil-morfolin és 2,7 ml (20,5 mmol) izobutil-klór-formiát felhasználásával állítjuk elő. A szilikagélen végzett gyorskromatográfiás eljárás eredményeként, amelyhez eluálószerként etilacetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk, 1,68 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 5,45 (1H; d, J=23 Hz); 4,24 (1H, d,
J=23 Hz); 3,51-3,43 (2H, m); 2,19-1,83 (4H, m);
1,47 és 1,43 (9H, 2 szingulett).
IOB) (2 R)-1 -(tere-Buti l-oxi-karbon i I )-2-pi rrol idil-(bróm-metil)-keton [B) reakcióvázlat, (iii) lépés]
Ezt a vegyületet 1,68 g (7,4 mmol) 10A) példa szerinti diazo-ketonból a 8B) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. 986 mg (47,5%) cím szerinti ketont kapunk barna olaj alakjában.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=20:80): 0,19.
0 C) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-[(2R)-(terc-butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidinil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet 950 mg (2,35 mmol) Bockbenzodiazepin, 99 mg (3,29 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 986 mg (3,57 mmol) 10B) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával állítjuk elő. A terméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 1,3 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 7,62-7,18 (14H, m); 6,68 (1H, d,
J=8 Hz); 5,43 (1H; d, J=8 Hz); 5,14 (2H, s);
5,09-4,8 (1H, m); 4,65-4,40 (1H, m); 4,37-4,27 (1H, m); 3,49-3,44 (2H, m); 2,22-1,85 (4H, m);
I, 43 (9H,s).
IOD) N-{(3RS)-1-[(2R)-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-pirrolidil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet 394 mg (0,65 mmol) 10C) példa szerinti benzodiazepin, kb. 200 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 88 μΙ (0,68 mmol) m-tolilizocíanát felhasználásával az 1C) példában leírt módon állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 175 mg (65%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. NMR (CDCI3): δ 7,63-7,00 (13H, m); 6,97-6,78 (1H, m);
5,64 (1H, d, J=10 Hz); 4,8-4,7 (2H, m); 4,37-4,08 (1H, m); 3,48-3,37 (2H, m); 2,24 (3H; s); 2,05 (3H, s); 2,2-1,76 (4H, m); 1,49-1,34 (9H, 2 szingulett).
IOE) N-{(3RS)-2,3-Dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2R)-2-pirrolidil-karbonil-metil]-1H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid-hidroklorid
Ezt a vegyületet 175 mg (0,3 mmol) 10D) példa szerinti benzodiazepinből állítjuk elő a 8E) példában leírt módon. A nyersterméket ecetsavban felvesszük, és liofilizáljuk. így, tisztítás nélkül, 125 mg (78%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e=496,2 (M+H).
II. példa
N-{(3RS)-1-[(2R)-1-Acetil-2-pirrolidil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metíl-fenil)-karbamid (16. vegyűlet) Ezt a vegyületet 244 mg (0,46 mmol) 10E) példa szerinti benzodiazepinsó, 0,16 ml (0,92 mmol) diizopropil-etil-amin és 32,7 μΙ (0,46 mmol) acetil-klorid
HU 224 012 Β1 felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ecetsav 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket jégecetben felvesszük, és liofilizáljuk. 173 mg (70%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, amelynek tisztasága HPLC alapján >99%.
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 538,3 (M+H).
12. példa
N-{(3RS)-1-[(2RS)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (18. vegyület) és
13. példa
N-{(3RS)-1-[(2SR)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (19. vegyület) 240 mg (0,49 mmol) 4C) példa szerinti benzodiazepin etanollal készült oldatához 0 °C-on 29 mg (0,76 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. A kapott elegyet 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten további 90 percig keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. Két vegyületet kapunk, ezek mindegyikét acetonitril és víz elegyében felvesszük, és liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyületeket kapjuk.
A kevésbé poláris termék: 66 mg (26%), a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=35:65): 0,14.
NMR (CDCI3): δ 7,74-6,90 (14H, m); 6,78 (1H, d,
J=8 Hz); 5,62 (1H, d, J=8 Hz); 4,41-4,34 (1H, m);
3,65-3,55 (2H, m); 2,22 (3H, s); 1,67-1,11 (9H, m). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion): 497,2 (M+H).
A polárisabb termék: 95 mg (38%), tisztasága HPLC alapján >96%.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=35:65): 0,10.
NMR (CDCI3): δ 7,73-7,0 (14H, m); 6,87-6,78 (1H, m);
5,59-5,56 (1H, d, J=8 Hz); 4,05-3,70 (3H, m); 2,24 (3H,s); 1,76-1,14 (9H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion): 497,0 (M+H).
14. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-díhidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid (8. vegyület)
14A) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklopentil-karbon il-metil)-2,3-dihid ro-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
388 mg (1 mmol) (3RS)-3-(benzil-oxi-karbonilamino)-2,3-dihidro-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2on (R. M. Freidinger és munkatársai, 0 434 364 A2 számú európai közzétételi irat) 5 ml dimetil-formamiddal készült és -10 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, nitrogén alatt 42 mg (1,4 mmol) 80%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet -10 °C-on 30 percig keverjük, majd 250 mg (1,4 mmol) 4A) példa szerinti bróm-metil-keton-oidatát adjuk hozzá. A keletkezett elegyet 1 óra alatt, keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 100 ml híg vizes sósavba öntjük. Az elegyet két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves extraktumokat telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 426 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként.
Rf (EtOAc): 0,35.
NMR (CDCI3): δ 8,62 (1H, d, J=8 Hz); 8,17 (1H, d,
J=8 Hz); 7,78 (1H, t, J=8 Hz); 7,50 (1H, t, J=8 Hz);
7,4-7,15 (9H, m); 6,76 (1H, d, J=8,5 Hz); 5,51 (1H, d, J=8,5 Hz); 5,16 (2H, m); 4,80 (1H, d, J=17,5 Hz); 4,42 (1H, d, J=17,5 Hz); 2,92 (1H, m); 1,9-1,5 (8H, m).
14B) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-íl]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
426 mg (0,86 mmol) 14A) példa szerinti benzodiazepinhez 6 ml 40%-os ecetsavas hidrogén-bromidoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután két alkalommal toluollal azeotrop desztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves részt szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), bepároljuk, 5 ml metilén-dikloridban felvesszük, és 130 μΙ (0,95 mmol) m-tolil-izocianátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. Sárga szilárd anyagot különítünk el, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk, így 73 mg (17%) színtelen terméket kapunk. Rf (EtOAc:hexán=60:40): 0,38.
NMR (CDCI3): δ 8,6 (1H, d, J=6 Hz); 7,95 (1H, d,
J=6 Hz); 7,6-7,0 (10H, m); 6,80 (1H, d, J=8,5 Hz);
5,78 (1H, d, J=8,5 Hz); 5,10 (1H, d, J=14 Hz); 5,00 (1H, d, J=14 Hz); 2,82 (1H, m); 2,14 (3H, s);
1,90-1,50 (8H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 496,3 (M+H).
15. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (10. vegyület)
15A) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-(4-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
388 mg (1 mmol) (3RS)-3-(benzil-oxi-karbonilamino)-2,3-dihidro-5-(4-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2ont (R. M. Freidinger és munkatársai, 0 434 364 A2 számú európai közzétételi irat) oldatban, a 14A) példában leírt módon alkilezünk, és kromatografálás után, amelyhez eluálószerként etil-acetátot használunk, 460 mg (93%) terméket kapunk színtelen, szilárd anyagként.
Rf (EtOAc): 0,22.
HU 224 012 Β1
NMR (CDCI3): δ 8,62 (2H, d, J=7,5 Hz); 7,55 (3H, m);
7,4-7,1 (8H, m); 6,80 (1H, d, J=8,5 Hz); 5,42 (1H, d, J=8,5 Hz); 5,12 (2H, s); 4,72 (2H, m); 2,85 (1H, m); 1,9-1,4 (8H, m).
15B) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
375 mg (0,724 mmol) 15A) példa szerinti benzodiazepint a 14B) példában leírt módon karbamiddá alakítunk. A terméket kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 200:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 59 mg (16%) fehér, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc): 0,30.
NMR (CDCI3): δ 8,62 (2H, d, J=7,5 Hz); 7,7-7,0 (11H, m); 6,8 (1H, m); 5,62 (1H, d, J=8,5 Hz); 4,85 (1H; d, J=16 Hz); 4,60 (1H, d, J=16 Hz); 2,80 (1H, m); 2,15 (3H, s); 1,8-1,4 (8H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 496,2 (M+H).
16. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (11. vegyület)
16A) (3RS)-3-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-1-(ciklo-pentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on [C) reakcióvázlat, (i) lépés]
2,04 g (4,13 mmol) 4B) példa szerinti benzodíazepint 1,2 g 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében az 1C) példában leírt módon hidrogénezünk. Az amint 15 ml száraz tetrahidrofuránban és 0,626 ml (4,5 mmol) trietil-aminban felvesszük, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Keverés közben 0,91 g (4,5 mmol) p-nitro-fenil-klór-formiátot adunk hozzá, és a keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet bepároljuk, és gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. 675 mg (32%) terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
Rf (EtOAc:hexán=60:40): 0,52.
NMR (CDCI3): δ 8,2 (2H, d, J=8 Hz); 7,6-7,0 (12H, m);
5,42 (1H, d, J=8,5 Hz); 4,82 (1H, d, J=16,5 Hz); 4,62 (1H, d, J=16,5 Hz); 2,97 (1H, m); 1,9-1,4 (8H, m). 16B) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid [C) reakcióvázlat, (ii) lépés]
175 mg (0,333 mmol) 16A) példa szerinti benzodiazepin 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 72 mg (0,52 mmol) m-amino-benzoesavat és 125 μΙ trietil-amint adunk. Az elegyet 45 °C-on 18 órán át keverjük, majd lehűtjük, és etil-acetáttal hígítjuk. Ezután 0,3 mólos sósavval és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot gyorsan kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 60:40:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 132 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként.
Rf (EtOAc:hexán:ecetsav=60:40:2): 0,25.
NMR (CDCI3): δ 8,41 (1H, s); 8,37 (1H, d, J=7,5 Hz);
8,16 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,82 (1H; s); 7,7-7,2 (12H, m); 5,65 (1H, d, J=8,5 Hz); 5,81 (1H, d, J=15 Hz); 4,66 (1H, d, J=15 Hz); 2,95 (1H, m); 1,95-1,5 (8H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e: 419 (M+Na-H2NC6H4CO2H).
17. példa
N-[(3R)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (12. vegyület) 1,13 g (2,3 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepint a 4C) példában leírt módon hidrogénezünk, és az amint kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 25:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Sárga olajat kapunk, amelyet acetonitrilben felveszünk, és az oldathoz keverés közben 335 mg (2,20 mmol) (S)mandulasavat, majd 30 perccel később 10 mg 3,5diklór-szalicilaldehidet adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és hideg acetonitrillel mossuk. így 680 mg (59%) fehér, szilárd anyagot kapunk.
460 mg (0,897 mmol) szilárd anyagot kloroform és 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztunk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot 5 ml metilén-dikloridban felvesszük, és 110 μΙ (0,852 mmol) m-tolil-izocianáttal szobahőmérsékleten, 1 órán át reagáltatjuk. Az elegyet bepároljuk, majd kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk, így 320 mg (76%) színtelen, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,16.
[a]D=+110,4° (CHCI3; c=0,96).
Az NMR- és tömegspektrum azonos a 4C) példa szerintivel.
18. példa
N-[(3S)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (13. vegyület) 1,98 g (4 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepint a
4C) példában leírt módon hidrogénezünk, és az amint kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 25:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,15 g (79%) sárga olajat kapunk, amelyet acetonitrilben felveszünk, az oldathoz keverés közben 290 mg (1,91 mmol) (S)-mandulasavat adunk, és a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük (300 mg, 19%), és a szűrletet bepároljuk, majd kloroform és 0,25 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben felvesszük, és 420 mg (2,77 mmol) (R)-mandulasav hozzáadása után 20 percig 0 °C-on, 5 mg 3,5-diklór-szalicilaldehid hozzáadása után pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten kever12
HU 224 012 Β1 jük. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és hideg acetonitrillel mossuk (800 mg, 56%).
780 mg (1,52 mmol) szilárd anyagot kloroform és
0,25 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztunk, a szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-dikloridban felvesszük, és 220 μΙ (1,7 mmol) m-tolil-izocianáttal szobahőmérsékleten, 1 órán át reagáltatjuk. Az elegyet bepároljuk, majd kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk, így 650 mg (87%) színtelen, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,16.
[a]D=-96° (CHCI3; c=1,58).
Az NMR- és tömegspektrum azonos a 4C) példa szerintivel.
19. példa
N-{(3R)-1-[(2R)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihídro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-S-ilJ-N’-ÍS-metil-fenilj-karbamid (20. vegyület) és
20. példa
N-((3R)-1-[(2S)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (21. vegyület) 335 mg (0,677 mmol) 17. példa szerinti benzodiazepint a 12. és 13. példában leírt módon etanolban nátrium-bór-hidriddel kezelünk. A maradékot kromatografáljuk, ehhez eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk, így a két cím szerinti vegyületet kapjuk.
Kevésbé poláris termék: 105 mg (43%).
Polárisabb termék: 145 mg (43%).
Vékonyréteg-kromatográfiásan, az NMR- és tömegspektrum alapján azonosak a 12. és 13. példa szerinti vegyületekkel.
21. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(3-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (9. vegyület)
A) 2-Nitro-a-(3-piridil)-benzil-alkohol
7,90 g (50 mmol) 3-bróm-piridint 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 32 ml (51,2 mmol) 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk -100 °C belső hőmérséklet mellett. Az elegyet 15 percig -100 °C-on keverjük, majd 8,25 g (54,6 mmol) 2-nitro-benzaldehidet csepegtetünk hozzá 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldat formájában. Az elegyet 40 perc alatt hagyjuk 0 °C-ra melegedni, 5 ml víz hozzáadásával elbontjuk, bepároljuk, majd etilacetát és 5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves részt telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán 95:5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így 5,72 g (50%) sárga, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc): 0,30.
NMR (CDCI3): δ 8,38 (1H, d, J=1,5 Hz); 8,26 (1H, m); 7,96 (2H, m); 7,70 (2H; m); 7,45 (1H; m); 7,22 (1H, m); 6,45 (1H, s).
13C-NMR (CDCI3): δ 148,0; 147,9; 147,6; 138,5; 138,3; 135,2; 133,6; 128,9; 128,5; 124,5; 123,5; 68,6.
21B) 3-(2-Nitro-benzoil)-piridin
2,3 ml (25,8 mmol) oxalil-kloridot 40 ml metiléndikloridban oldunk, és az oldathoz -60 °C-on, 10 perc alatt 3,67 ml (51,75 mmol) dimetil-szulfoxidot csepegtetünk. Ezután 5,22 g (22,7 mmol) 21A) példa szerinti alkohol 5 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, majd
15,8 ml (113,3 mmol) trietil-amint adunk az elegyhez, amelyet még -60 °C-on 5 percig, és szobahőmérsékleten 12 órán át keverünk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán 90:10 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így 3,25 g (63%) sárga, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc): 0,38.
NMR (CDCI3): δ 8,90 (1H, d, J=1,5 Hz); 8,82 (1H, m); 8,31 (1H, d, J=8 Hz); 8,18 (1H, dd, J-,=8 Hz, J2=1,5 Hz); 7,80 (2H, m); 7,50 (2H, m).
13C-NMR (CDCI3): 192,0; 153,9; 150,3; 146,3; 136,0; 134,9; 134,4; 131,4; 131,0; 128,5; 124,6; 123,6.
21C) 3-(2-Amino-benzoil)-piridin
1,83 g (8,06 mmol) 21B) példa szerinti ketont 10 ml etanol:víz=1:1 térfogatarányú elegyben oldunk, és 2,78 g (48 mmol) vasporral kezelünk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, és azután 2 ml etanol:víz=1:1 térfogatarányú elegyben 0,17 ml tömény sósavat adunk hozzá. A hevítést további 1 órán át folytatjuk, majd az elegyet lehűtjük, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között megosztjuk, a szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és etil-acetát és hexán 65:35 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 700 mg (44%) sárga, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc): 0,45.
NMR (CDCI3): δ 8,72 (1H; d, J=1,5 Hz); 8,60 (1H, d, J=7 Hz); 7,80 (1H, m); 7,20 (3H, m); 6,60 (1H, d, J=8 Hz); 6,48 (1H; t, J=8 Hz); 6,12 (2H, széles s).
13C-NMR (CDCI3): 196,3; 151,3; 149,6; 149,5; 136,4;
135,7; 134,5; 133,5; 123,0; 117,2; 115,6; 115,4.
21D) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-5-(3-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on
A cím szerinti vegyületet 700 mg (3,57 mmol) 21C) példa szerinti aminból állítjuk elő Freidinger és munkatársainak (0 434 364 A2 számú európai közzétételi irat) módszerét alkalmazva. így 142 mg (10%) fehér, szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc): 0,2.
NMR (CDCI3): δ 10,12 (1H, s); 8,6 (2H, m); 7,83 (1H; d, J=7 Hz); 7,4-7,0 (5H, m); 6,76 (1H, d, J=8 Hz); 5,25 (1H,d, J=8 Hz); 5,08 (2H, s).
21E) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklopentil-karbonil-meti l)-2,3-dihidro-5-(3-pirid il)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
HU 224 012 Β1
142 mg (0,35 mmol) 21D) példa szerinti benzodiazepint 90 mg (0,49 mmol) 4A) példa szerinti brómmetil-ketonnal alkilezünk az 1B) példában leírt módon. Etil-acetát és hexán 95:5 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás után 164 mg (96%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként.
R, (EtOAc): 0,28.
NMR (CDCI3): δ 8,68 (1H; s); 8,58 (1H, d, J=1,5 Hz);
7,98 (1H; d, J=8 Hz); 7,88 (1H, s); 7,45 (1H, m);
7,3-7,1 (3H, m); 6,62 (1H, d, J=8 Hz); 5,37 (1H, d,
J=8 Hz); 5,06 (2H, s); 4,63 (2H, s); 2,80 (1H, m);
1,8-1,4 (8H, m).
21F) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3dihidro-2-oxo-5-(3-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
160 mg (0,32 mmol) 21E) példa szerinti benzodiazepint 2 ml metilén-dikloridban oldunk, és -70 °C-on cseppenként 2,0 ml 1,0 mólos metilén-dikloridos bórtribromid-oldatot adunk hozzá keverés közben. Az elegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést még 3 órán át folytatjuk. Az oldatot vízzel megbontjuk, majd etil-acetát és 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot 3 ml metilén-dikloridban felvesszük, és 45 μΙ (0,35 mmol) m-tolil-izocianáttal 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet bepároljuk, majd etil-acetát és hexán 90:10 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Ily módon 70 mg (44%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Rf (EtOAc): 0,28.
NMR (CDCI3): δ 8,88 (1H, s); 8,80 (1H, d, J=1,5 Hz);
8,30 (1H, d, J=8 Hz); 7,70-7,20 (10H, m); 6,96 (1H, m); 5,80 (1H, d, J=8 Hz); 5,01 (1H, d, J=14 Hz); 4,80 (1H, d, J=14 Hz); 3,02 (1H, m); 2,41 (3H, s); 2,0-1,65 (8H, m).
Tömegspektrum (FAB) [M+H]=496,3.
22. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (34. vegyület)
22A) N-[(3RS)-1 -(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
180 mg (0,363 mmol) 14A) példa szerinti benzodiazepint 3 ml metilén-dikloridban oldunk. Az oldatot nitrogén alatt -70 °C-ra hűtjük, 2,2 ml 1 mólos metiléndikloridos bór-tribromid-oldatot csepegtetünk hozzá, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezalatt a hideg fürdő eltűnik (elpárolog/szublimál), és ezután a keverést 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet jeges vízzel megbontjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, és 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően a szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. így barna olajat kapunk.
151 mg (1 mmol) metil-3-amino-benzoátot 2 ml metilén-dikloriddal készült oldatban -20 °C-on, nitrogén alatt 110 mg (0,377 mmol) trifoszgénnel és 81 μΙ piridinnel reagáltatunk. Az elegyet -20 °C-on 30 percig keverjük, majd további 81 μΙ piridint és a fenti amint adjuk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és etil-acetát és 5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves részt 10%-os citromsavval és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot etilacetát eluálószer alkalmazásával kromatografáljuk, így 95 mg (49%) sárgásfehér színű szilárd anyagot kapunk.
Rf (EtOAc): 0,28.
NMR (CDCI3): δ 8,60 (d, 1H, J=2 Hz); 7,10-8,10 (m,
13H); 5,65 (d, 1H, J=8 Hz); 4,62 (m, 2H); 3,8 (s,
3H); 2,95 (m, 1H); 1,4-1,95 (m, 8H).
22B) N-[(3RS)-1 -(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-be nzodiazepin-3-il]-N'-(3-karboxi-fenil)-karbamid mg (0,176 mmol) 22A) példa szerinti benzodiazepint 2 ml dioxán:víz=1:1 elegyben oldunk, és 12 mg (1,5 ekvivalens) lítium-hidroxid-monohidráttal reagáltatunk szobahőmérsékleten, 16 órán át. Az elegyet bepároljuk, és kloroform és 10%-os citromsavoldat között megosztjuk. A szerves részt telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot kloroform, metanol és ecetsav 100:2:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így fehér, szilárd anyagot különítünk el, amelyet dioxán-víz elegyből fagyasztva szárítunk. 34 mg (37%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 8,62 (d, 1H, J=2 Hz); 7,1-8,2 (m,
13H); 5,70 (d, 1H, J=8 Hz); 4,58 (m, 2H); 3,0 (m,
1H); 1,4-2,0 (m, 8H).
Tömegspektrum (pozitív FAB) (M+H)+=526,2.
23. példa
N-[(3R)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (33. vegyület) A 4B) példa szerinti benzodiazepint a 17. példában leírt módon hidrogénezzük és rezolváljuk. A 430 mg (0,838 mmol) (S)-mandelátsót kloroform és 0,25 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk, és a szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A szabad amint színtelen olaj alakjában kapjuk.
315 mg (2,1 mmol) metil-m-amino-benzoátot 3 ml metilén-dikloridban és 170 μΙ (2,1 mmol) piridinben oldunk. Az oldatot nitrogén alatt -60 °C-ra hűtjük, 207 mg (0,7 mmol) tiofoszgént adunk hozzá, és az elegyet 15 percig keverjük, miközben a hőmérséklet -20 °C-ra emelkedik. További 170 μΙ (2,1 mmol) piridint adunk hozzá, és a keverést -20 °C-on még 10 percig folytatjuk. Ekkor a fenti amint 1 ml metilén-dikloriddal készült oldat formájában az elegyhez adjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, 1 mólos sósavval és
HU 224 012 Β1 nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), végül etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. 375 mg (83%) közbenső észtert kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
Az észtert 5 ml dioxán:víz=1:1 térfogatarányú elegyben felvesszük, és 41 mg (1,4 ekvivalens) lítiumhidroxid-monohidráttal szobahőmérsékleten, 16 órán át reagáltatjuk. Az elegyet bepároljuk, majd etil-acetát és 1 mólos sósav között megosztjuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot etil-acetát, hexán és ecetsav 60:40:2 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, így 300 mg (75%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, szilárd anyagként.
Rf (EtOAc:hexán:ecetsav=60:40:2): 0,24.
[a]D=+68,4° (EtOAc; c=0,92).
Az 1 H-NMR- és a tömegspektrum azonos a 16. példa szerintivel.
24. és 25. példa
N-{(3R)-1-[(2RS)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (35. vegyület) és
N-{(3R)-1-[(2R)-2-Ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (36. vegyület) 120 mg (0,229 mmol) 23. példa szerinti benzodiazepint alkoholban oldunk, és 0 °C-on 16 mg (0,4 mmol) nátrium-bór-hidriddel reagáltatunk 15 percig, majd az elegyet szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot etil-acetát, hexán és ecetsav 60:40:2 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Két terméket kapunk:
24. példa=a gyorsabb és lassúbb izomer 1:1 arányú keveréke (33 mg)
25. példa=a tiszta lassúbb izomer (46 mg) Vékonyréteg-kromatográfia: (EtOAc:hexán:ecetsav=60:40:2):
Rf gyorsabb izomer=0,24 Rf lassúbb izomer=0,20
Tömegspektrum (M+H)+=527 mindkét példa esetében.
26. példa
N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (38. vegyület)
A 2B) példa szerinti benzodiazepint a 17. példában leírt módon hidrogénezzük, és a kapott aminból az (R)-izomer-(S)-mandelátsót elválasztjuk. 150 mg (0,299 mmol) sót kloroform és 0,25 mólos nátriumhidroxid-oldat között megosztunk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot metilén-dikloridban felvesszük, és az oldathoz 42 pl (0,33 mmol) m-tolil-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etilacetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Fehér szilárd anyagot különítünk el, amelyet acetonitril és víz elegyéből fagyasztva szárítunk (125 mg, 87%).
Az adatok azonosak a 2C) példa szerintiekkel.
27. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (39. vegyület)
27A) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-d ihidro-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
2,02 g (5 mmol) (3RS)-3-(benzil-oxi-karbonilamino)-2,3-dihidro-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ont (R. M. Freidinger és munkatársai, 0 434 364 A2 európai közzétételi irat) 1,08 g (6 mmol) 1-bróm-pinakolonnal alkilezünk a 14A) példában leírt módon. Etil-acetát és hexán 80:20 elegyével végzett kromatografálás után 2,16 g (86%) fehér, szilárd anyagot kapunk.
27B) N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-iljN’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
502 mg (1 mmol) 27A) példa szerinti benzodiazepint 2 ml metilén-dikloridban oldunk, és -70 °C-on
6,5 ml 1,0 mólos metilén-dikloridos bór-tribromidoldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán át keverjük, ezalatt a hideg fürdő eltűnik (elpárolog/szublimál). Az elegyet vízzel megbontjuk, majd etil-acetát és 1 mólos nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot 3 ml metilén-dikloridban oldjuk, és 135 μΙ (1,05 mmol) m-tolil-izocianáttal reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 1 órán át. Az elegyet bepároljuk, és etil-acetát és hexán 75:25 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk (180 mg, 38%).
Rf (EtOAc:hexán=60:40): 0,28.
NMR (CDCI3): δ 8,78 (d, 1H, J=2 Hz); 8,27 (d, 1H,
J=7 Hz); 7,95 (m, 1H); 7,65-6,9 (m, 11H); 5,83 (d,
1H, J=8 Hz); 5,10 (d, 1H, J=16 Hz); 4,70 (d, 1H,
J=16 Hz); 2,42 (s, 3H); 1,40 (s, 9H). Tömegspektrum (FAB) (M+H)+=484,4.
28. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (40. vegyület) A 2B) példa szerinti benzodiazepint az 1C) példában leírt módon hidrogénezzük, és a képződött aminból 600 mg (1,72 mmol) mennyiséget 8 ml száraz tetrahidrofuránban és 260 μΙ (1,9 mmol) trietil-aminban oldunk. Az oldathoz 0,38 g (1,9 mmol) p-nitro-fenil-klórformiát 3 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát csepegtetjük, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, majd etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. 670 mg fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml dimetilformamidban oldunk, és 245 mg (1,75 mmol) m15
HU 224 012 Β1 amino-benzoesavval 45 °C-on, 18 órán át reagáltatunk. Az elegyet bepároljuk, majd etil-acetát, hexán és ecetsav 60:40:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatografáljuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, így 328 mg (38%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDCI3): δ 7,8-7,0 (14H, m); 6,80 (1H, d,
J=7 Hz); 5,6 (1H, d, J=8 Hz); 4,9 (1H, d, J=18 Hz);
4,8 (1H, d, J=18Hz); 1,40 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB) (M+H)=513,4.
29. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(6-metil-2-piridil)-karbamid (27. vegyület)
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 165 mg (0,33 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 80 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és az alábbiaknak megfelelően készült izocianát felhasználásával állítjuk elő.
108 mg (1 mmol) 2-amino-6-pikolin 10 ml metiléndikloriddal készült és kevert oldatához -20 °C-on 110 mg (0,37 mmol) trifoszgént és 79 mg (1 mmol) piridint adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, miközben szobahőmérsékletre melegszik. Ezután 79 mg (1 mmol) piridint adunk hozzá, és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az így kapott izocianátoldatot 0 °C-ra hütjük, és közvetlenül felhasználjuk.
A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és 40-60 °C forráspontú petroléter 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 45 mg (28%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amelynek a tisztasága HPLC alapján 96%.
Rf (EtOAc:40-60 petroléter=20:80): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 10,8 (1H, széles s); 7,70-6,80 (13H,
m); 5,70 (1H, d, J=8 Hz); 4,82 (1H, d, J=17 Hz);
4,75 (1H, d, J=17 Hz); 2,95 (1H, kvintett, J=7 Hz);
2,60 (3H, s); 1,95-1,75 (4H, m); 1,70-1,45 (4H, m). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 496,0 (M+H).
30. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-piridil)-karbamid (26. vegyület)
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
270 mg (0,33 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 100 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és az alábbiaknak megfelelően készült izocianát felhasználásával állítjuk elő.
172 mg (1,4 mmol) nikotinsav és 250 μΙ (1,4 mmol) diizopropil-etil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült és kevert oldatához 0 °C-on 182 μΙ (1,4 mmol) izobutilklór-formiátot adunk. Az elegyet 0 °C-on 30 percig keverjük, majd 97 mg (1,5 mmol) nátrium-azid 1 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést még 2 órán át folytatjuk, miközben az elegy szobahőmérsékletre melegszik. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot hideg etil-acetátban oldjuk, hideg telített kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és hideg telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR
PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A maradékot 5 ml tetrahidrofuránnal 60 °C-on 5 percig melegítjük, és az így kapott izocianátot közvetlenül felhasználjuk.
A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 100:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 34 g (13%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos szilárd anyagként, amelynek tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (CHCI3:MeOH:AcOH=100:2:1): 0,10.
NMR (CDCIg): δ 8,70-7,20 (16H, m); 5,50 (1H; d,
J=8 Hz); 4,75 (1H, d, J=18 Hz); 4,67 (1H, d,
J=18 Hz); 3,70 (1H, m); 1,90-1,20 (8H, m). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) 2/m 482,0 (M+H).
31. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(karboxi-metil)-fenil]-karbamid (24. vegyület)
31A) Metil-3-amino-fenil-acetát
3,02 g (20 mmol) 3-amino-fenil-ecetsav és 60 ml metanol oldatához 2 ml (28 mmol) acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó terméket kloroformban oldjuk, telített káliumhidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. 3,0 g (91%) cím szerinti acetátot kapunk barna, mozgékony olajként. NMR (CDCI3): δ 7,35-6,90 (4H, m); 4,75 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,65 (2H, s).
31B) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 165 mg (0,33 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 80 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és a 31 A) példa szerinti aminból a 29. példának megfelelően készült izocianát felhasználásával állítjuk elő.
A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. 180 mg (97%) metil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Rf (EtOAc:hexán=60:40): 0,23.
31C) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(karboxi-metil)-fenil]-karbamid
180 mg (0,32 mmol) 31B) példa szerinti benzodiazepin 10 ml dioxánnal készült oldatához 27 mg (0,64 mmol) lítium-hidroxid-monohidrát 6 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd 10 ml híg sósavat adunk hozzá. Ezután két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen,
HU 224 012 Β1 gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 70:30:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 105 mg (61%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:hexán:AcOH=70:30:2)=0,20.
NMR (CDCI3): δ 8,00 (1H, s); 7,65-6,90 (15H, m); 5,65 (1H, d, J=8 Hz); 4,71 (2H, s); 3,50 (2H, s);
1,95-1,50 (9H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 539,1 (M+H).
32. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklohexil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (29. vegyület)
32A) (Bróm-metil)-(ciklohexil-metil)-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 4,27 g (30 mmol) ciklohexil-ecetsav, 8,7 ml (120 mmol) tionilklorid és 14,3 g (66 mmol) DiazaldR-ból készült diazometán reagáltatásával, és a termék szilikagélen, etilacetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyével végzett gyorskromatográfiás tisztításával jutunk. A diazoketont ezután hidrogén-bromiddal telített etil-acetáttal kezeljük. A szilikagélen, etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyével végzett gyorskromatografálás eredményeként 2,8 g (43%) cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna, mozgékony olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 3,99 (2H, s); 2,70 (2H, d, J=8 Hz); 2,00 (1H, m); 1,85-1,10 (10H, m).
32B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklohexi l-metil-karbonil-metil )-2,3-dih idro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 250 mg (0,62 mmol) Bock-benzodiazepin, 26 mg (0,87 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 219 mg (1 mmol) 32A) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 315 mg (97%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,25.
NMR (CDCI3): δ 7,50-7,00 (14H, m); 6,60 (1H, d,
J=8 Hz); 5,40 (1H, d, J=8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,78 (1H, d, J=17 Hz); 4,67 (1H, d, J=17 Hz); 2,35 (2H, m); 1,85 (1H, m); 1,65-0,90 (10H, m).
32C) N-[(3RS)-1 -(Ciklohexil-metil-karbonil-metil )-2,3-di hidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 315 mg (0,60 mmol) 32B) példa szerinti benzodiazepin, 250 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 91 μΙ (0,71 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített cím szerinti vegyületet acetonitrilből átkristályosítjuk, így 51 mg (16%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rt (EtOAc:hexán=40:60): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 7,80-6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d,
J=8 Hz); 4,74 (1H, d, J=18 Hz); 4,67 (1H, d,
J=18 Hz); 2,45-2,20 (5H, m); 1,95-0,90 (11H, m). Tömegspektrum (FAB pozitív ion) m/e 523,1 (M+H).
33. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (30. vegyület)
33A) (Bróm-metil)-(ciklopentil-metil)-keton [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 3,85 g (30 mmol) ciklopentil-ecetsav, 8,7 ml (120 mmol) tionilklorid és 14,3 g (66 mmol) DiazaldR-ból készült diazometán reagáltatásával, és a termék szilikagélen, etilacetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyével végzett gyorskromatográfiás tisztításával jutunk. A diazo-ketont ezután hidrogén-bromiddal telített etil-acetáttal kezeljük. A szilikagélen, etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyével végzett gyorskromatografálás eredményeként 2,1 g (34%) cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna, mozgékony olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 3,99 (2H, s); 2,80 (2H, d, J=8 Hz); 2,35 (1H, m); 1,95-1,30 (8H, m).
33B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(ciklopentil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 250 mg (0,62 mmol) Bock-benzodiazepin, 26 mg (0,87 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 205 mg (1 mmol) 33A) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 300 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,25.
NMR (CDCI3): δ 7,50-6,75 (15H, m); 5,50 (1H, d,
J=8 Hz); 5,20 (2H, s); 4,74 (1H; d, J=18 Hz); 4,67 (1H, d, J=18 Hz); 2,50 (2H, m); 2,25 (1H, m);
1,85-1,15 (8H, m).
33C) N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-metil-karbonil-metíl)2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 300 mg (0,59 mmol) 33B) példa szerinti benzodiazepin, 250 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 91 μΙ (0,71 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitrilből átkristályosítjuk, így 171 mg (57%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,20.
HU 224 012 Β1
NMR (CDCI3): δ 7,85-6,98 (15H, m); 5,85 (1H, széles s); 4,80 (2H, s); 2,55 (2H, m); 2,45 (3H, s); 2,43-2,30 (1H, m); 1,90-1,20 (8H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 509,1 (M+H).
34. példa
N-[(3RS)-1-(1-Metil-ciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (31. vegyület)
34A) (Bróm-metil)-(1-metil-ciklohexil)-keton [B) reakcióvázlat, (i)—(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 4,27 g (30 mmol) 1-metil-ciklohexánkarbonsav, 8,7 ml (120 mmol) tionil-klorid és 14,3 g (66 mmol) DiazaldRból készült diazo-metán reagáltatásával jutunk. A diazo-ketont ezután, tisztítás nélkül, hidrogénbromiddal telített etil-acetáttal kezeljük. Az etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyével végzett gyorskromatografálás eredményeként 1,90 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk mozgékony olaj formájában. NMR (CDCI3): δ 4,25 (2H; s); 2,05 (2H, m); 1,70-1,40 (8H, m);1,25 (3H, s).
34B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-(1-metilciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 250 mg (0,62 mmol) Bock-benzodiazepin, 26 mg (0,87 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 210 mg (1 mmol) 34A) példa szerinti bróm-metil-keton felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Igy 270 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,24.
NMR (CDCI3): δ 7,70-7,10 (14H, m); 6,80 (1H, d,
J=8 Hz); 5,55 (1H, d, J=8 Hz); 5,30 (1H; s); 5,10 (1H; d, J=17 Hz); 4,75 (1H, d, J=17 Hz); 2,10 (2H, m); 1,70-1,40 (1 OH, m); 1,30 (3H, s).
34C) N-[(3RS)-1-(1-Metil-ciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 270 mg (0,52 mmol) 34B) példa szerinti benzodiazepin, 150 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 84 μΙ (0,66 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitrilből átkristályosítjuk, így 98 mg (36%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 7,70-6,90 (15H, m); 5,80 (1H, d,
J=8 Hz); 4,90 (1H, d, J=17 Hz); 4,75 (1H, d,
J=17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,00 (2H, m); 1,60-1,35 (10H, m); 1,20 (3H, s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 523,3 (M+H).
35. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(karbamoil)-fenil]-karbamid (37. vegyület)
Ezt a vegyületet a 16B) példában leírt módon, 225 mg (0,43 mmol) 16A) példa szerinti benzodiazepin, 87 mg (0,64 mmol) 3-amino-benzamid reagáltatásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 30 mg (13%) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos szilárd anyagként, amelynek tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 8,95 (1H; s); 8,27 (1H, d, J=8 Hz); 8,21 (1H, d, J=8 Hz); 7,65-7,20 (15H, m); 5,55 (1H, d,
J=8 Hz); 4,65 (2H, s); 2,90 (1H, kvintett, J=8 Hz);
1,85-1,50 (8H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 524 (M+H).
36. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (41. vegyület)
36A) 1-Bróm-3,3-dimetil-pentán-2-on [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 5,8 g (50 mmol) 2,2-dimetil-vajsav, 14,6 ml (200 mmol) tionil-klorid és 21,5 g (100 mmol) DiazaldR-ból készült diazo-metán reagáltatásával, és a termék szilikagélen, etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyével végzett gyorskromatográfiás tisztításával jutunk. A diazo-ketont ezután hidrogén-bromiddal telített etilacetáttal kezeljük. Az etil-acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyével szilikagélen végzett gyorskromatografálás eredményeként 1,50 g (16%) cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 4,25 (2H; s); 1,70 (1H, q, J=8 Hz); 1,30 (6H, s); 0,97 (3H, t, J=8 Hz).
36B) N-[(3RS)-1-(terc-Amil-karbonil-metil)-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 500 mg (1,25 mmol) Bock-benzodiazepin, 54 mg (1,75 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 300 mg (1,5 mmol) 36A) példa szerinti bróm-metilketon felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 565 mg (91%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 7,90-7,30 (14H, m); 6,90 (1H, d,
J=8 Hz); 5,80 (1H, d, J=8 Hz); 5,40 (2H, s); 5,10 (1H, d, J=18 Hz); 4,75 (1H, d, J=18 Hz); 1,90 (2H, m); 1,40 (6H, s); 1,00 (3H, t, J=8 Hz).
36C) N-[(3RS)-1-(terc-Amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
HU 224 012 Β1
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
240 mg (0,46 mmol) 36B) példa szerinti benzodiazepin, 250 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 76 μΙ (0,6 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitrilből átkristályosítjuk, így 98 mg (43%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 7,50-6,80 (15H, m); 5,65 (1H, d, J=8 Hz); 4,70 (1H, d, J=18 Hz); 4,65 (1H, d, J=18 Hz); 2,20 (3H, s); 1,50 (2H, q, J=8 Hz); 1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J=8 Hz).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 497,2 (M+H).
37. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (42. vegyület)
37A) (3RS)-3-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-1 (terc-a mii-karbon il-metil)-2,3-d ihidro-5-fenil1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [C) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet a 16A) példában leírt módon,
325 mg (0,68 mmol) 36B) példa szerinti benzodiazepin, 250 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 150 mg (0,75 mmol) p-nitro-fenil-klór-formiát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. így 135 mg (38%) terméket kapunk sárga, szilárd anyagként. Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,28.
NMR (CDCI3): δ 8,10 (2H; d, J=8 Hz); 7,50-7,00 (12H, m); 5,40 (1H; d, J=8 Hz); 4,85 (1H, d, J=17 Hz); 4,60 (1H, d, J=17 Hz); 1,55 (2H, q, J=8 Hz); 1,10 (6H, s); 0,75 (3H, t, J=8 Hz).
37B) N-[(3RS)-1 -(terc-Amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-karboxi-fenil)-karbamid [C) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet a 16B) példában leírt módon,
135 mg (0,26 mmol) 37A) példa szerinti benzodiazepin és 54 mg (0,39 mmol) m-amino-benzoesav felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát, hexán és ecetsav 60:40:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitrilből átkristályosítjuk, így 30 mg (22%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >97%.
Rf (EtOAc:hexán:AcOH=60:40:2): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 8,10-6,80 (16H, m); 5,50 (1H, d, J=8 Hz); 4,80 (1H, d, J=18 Hz); 4,65 (1H, d, J=18 Hz); 1,40 (2H, q, J=8 Hz); 1,00 (6H, s); 0,70 (3H, t, J=8 Hz).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 527,1 (M+H).
38. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (43. vegyület)
Ezt a vegyületet a 27B) példában leírt módon, 185 mg (0,38 mmol) 27A) példa szerinti benzodiazepin,
2,5 ml 1 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldat és az alábbiak szerint készült izocianát reagáltatásával állítjuk elő.
165 mg (1 mmol) 3-(dimetil-amino)-benzoesav 5 ml toluollal készült oldatához 275 mg (1 mmol) difenil-foszforil-azidot és 101 mg (1 mmol) trietil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. A lehűtött elegyhez a fenti szabad amin 5 ml toluollal készült oldatát hozzáadjuk, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. Etil-acetát eluálószerrel végzett kromatografálás után 38 mg (20%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amelynek tisztasága HPLC alapján 91%.
Rf (EtOAc): 0,15.
NMR (CDCIg): δ 8,78 (d, 1H, J=2 Hz); 8,27 (d, 1H,
J=8 Hz); 7,95 (m, 1H); 7,65-6,6 (m, 11); 5,83 (d,
1H, J=8 Hz); 5,05 (d, 1H, J=16 Hz); 4,60 (d, 1H,
J=16 Hz); 3,00 (s, 6H); 1,40 (s, 9H). Tömegspektrum (FAB) (M+H)+
39. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid (44. vegyület)
39A) Monometil-izoftalát
2,28 g (11,7 mmol) dimetil-izoftalátot 25 ml dioxánban oldunk, és 510 mg (12,1 mmol) lítium-hidroxidmonohidrát 15 ml vízzel készült oldatával reagáltatunk a 31B) példában leírt módon. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 50:50:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,1 g (48%) cím szerinti vegyületet különítünk el.
NMR (CDCI3): δ 8,45 (s, 1H); 8,10 (2H, m); 7,45 (1H,
m); 3,80 (3H, s).
39B) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet a 27B) példában leírt módon, 185 mg (0,38 mmol) 27A) példa szerinti benzodiazepin,
2,5 ml 1 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldat és 250 mg (1,4 mmol) 39A) példa szerinti savból a 38. példának megfelelő eljárással készült izocianát felhasználásával állítjuk elő. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, így 110 mg (56%) cím szerinti terméket kapunk.
NMR (CDCI3): δ 8,30 (1H, d, J=2 Hz); 7,95-7,00 (13H, m); 5,60 (1H, d, J=8 Hz); 4,80 (1H, d,
J=16 Hz); 4,50 (1H, d, J=16 Hz); 3,70 (3H, s); 1,20 (9H, s).
39C) [(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihid19
HU 224 012 Β1 ro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’(3-karboxi-fenil)-karbamid
Ezt a vegyületet a 31B) példában leírt módon, 110 mg (0,21 mmol) 39B) példa szerinti benzodiazepin és 17 mg (0,42 mmol) lítium-hidroxid-monohidrát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 75:2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből fagyasztva szárítjuk, így 20 mg (19%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:AcOH=100:2): 0,12.
NMR (CDCI3): δ 8,50 (1H, d, J=2 Hz); 8,10-7,35 (13H, m); 5,65 (1H, s); 5,15 (1H, d, J=18 Hz); 4,90 (1H, d, J=18Hz); 1,35 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB) (M+H)+
40. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (45. vegyület)
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
400 mg (0,8 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 400 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 3 mmol 38. példa szerinti izocianát reagáltatásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitrilből kristályosítjuk, így 84 mg (25%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=60:40): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 7,60-6,50 (15H, m); 5,65 (1H, d, J=8 Hz); 4,65 (s, 2H); 2,8 (s, 6H); 1,90-1,40 (9H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 524,5 (M+H).
41. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (46. vegyület)
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
380 mg (0,8 mmol) 2B) példa szerinti benzodiazepin, 300 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 3 mmol 38. példa szerinti izocianát reagáltatásával állítjuk elő.
A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 55:45 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített terméket acetonitrilből kristályosítjuk, így 127 mg (31%) fehér port kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=60:40): 0,23.
NMR (CDCI3): δ 7,60-6,90 (15H, m); 5,60 (1H, d,
J=8 Hz); 4,78 (1H, d, J=18 Hz); 4,68 (1H, d,
J=18 Hz); 2,80 (s, 6H); 1,20 (9H, m). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 512,5 (M+H).
42. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metoxi-fenil)-karbamid (47. vegyület) Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
400 mg (0,8 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 300 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 136 μΙ (1,04 mmol) 3-metoxi-fenil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített terméket acetonitrilből kristályosítjuk, így 265 mg (65%) fehér port kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=50:50): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 7,66-6,80 (15H, m); 5,75 (1H, d, J=8 Hz); 4,85 (2H, d, J=8 Hz); 3,90 (3H, s); 3,00 (1H, m); 1,95-1,40 (8H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e
43. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metoxi-fenil)-karbamid (48. vegyület) Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
385 mg (0,8 mmol) 2B) példa szerinti benzodiazepin, 300 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 136 μΙ (1,04 mmol) 3-metoxi-fenil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 45:55 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített terméket acetonitrilből kristályosítjuk, így 249 mg (63%) fehér port kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=50:50): 0,23.
NMR (CDCI3): δ 7,66-6,50 (15H, m); 5,85 (1H, d, J=8 Hz); 4,92 (2H, d, J=8 Hz); 4,82 (1H, d, J=18 Hz); 3,90 (3H, s); 1,30 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e
44. példa
N-[(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-nitro-fenil)-karbamid (49. vegyület)
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
400 mg (0,8 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 300 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 171 mg (1,04 mmol) 3-nitro-fenil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 45:55 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített terméket acetonitrilből kristályosítjuk, így 291 mg (69%) halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=50:50): 0,22.
NMR (CDCI3): δ 8,00-7,10 (15H, m); 5,65 (1H, d, J=8 Hz); 4,74 (2H, d, J=17 Hz); 4,67 (1H, d, J=17 Hz); 2,95 (1H, m); 1,90-1,30 (8H, m).
Tömegspektrum
HU 224 012 Β1
45. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodíazepin-3-il]-N’-(3-nitro-fenil)-karbamid (50. vegyület)
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
385 mg (0,8 mmol) 2B) példa szerinti benzodiazepin, 300 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 171 mg (1,04 mmol) 3-nitro-fenil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 45:55 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített terméket acetonitrilből kristályosítjuk, így 283 mg (69%) halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=50:50): 0,24.
NMR (CDCI3): δ 8,10-6,90 (15H, m); 5,65 (1H, d,
J=8 Hz); 4,85 (2H, s); 1,25 (9H, s).
Tömegspektrum
46. példa
N-[(3RS)-1-(1-Metil-ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dlhidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (32. vegyület)
46A) 1 -Metil-ciklopentánkarbonsav ml (0,246 mól) ciklohexént 100 ml tömény kénsawal és 18,9 ml (0,5 mól) hangyasavval 5 °C-on, 2 órán át reagáltatunk. Az elegyet jégre öntjük, és két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 2 mólos kálium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A bázikus extraktumot 2 mólos sósavval megsavanyítjuk, és kloroformmal extraháljuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. Az előállított barna olajat 125 °C-on olajszivattyúval végzett desztillációval tisztítjuk, így 860 mg (2%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
46B) (Bróm-metil)-(1-metil-ciklopentil)-keton [B) reakcióvázlat, (iHiü) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 860 mg (6,7 mmol) 46A) példa szerinti sav, 2 ml (30 mmol) tionil-klorid és 4,3 g (20 mmol) DiazaldR-ból készült diazo-metán reagáltatásával jutunk. A diazo-ketont ezután hidrogén-bromiddal telített etil-acetáttal kezeljük. Az etil-acetát és hexán 7:93 térfogatarányú elegyével szilikagélen végzett gyorskromatografálás eredményeként 270 mg (20%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDCI3): δ 4,20 (2H; s); 2,15-1,45 (8H, m); 1,35 (3H, s).
46C) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(1 -metil-ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 202 mg (0,5 mmol) Bock-benzodiazepin, 21 mg (0,70 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 133 mg (0,65 mmol) 46B) példa szerinti bróm-metilketon felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 190 mg (74%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,24.
NMR (CDCI3): δ 7,55-7,05 (14H, m); 6,55 (1H, d, J=8 Hz); 5,35 (1H, d, J=8 Hz); 5,05 (2H, s); 4,77 (1H, d, J=17 Hz); 4,66 (1H, d, J=17 Hz); 2,10-1,40 (8H, m); 1,20 (3H, s).
46D) N-[(3RS)-1 -(1 -Metil-ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-di hidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
190 mg (0,37 mmol) 46C) példa szerinti benzodiazepin, 150 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 65 μΙ (0,50 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk, így 102 mg (54%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >97%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,20.
NMR (CDCI3): δ 7,70-6,90 (15H, m); 5,70 (1H, d, J=8 Hz); 4,88 (1H, d, J=17 Hz); 4,82 (1H, d, J=17 Hz); 2,30 (3H, s); 2,10-1,40 (8H, m); 1,25 (3H, s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 509,3 (M+H).
47. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonH-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-S-iO-N’-IS-íformil-aminoj-fenilj-karbamid (51. vegyület)
47A) 3-(Formil-amino)-benzoesav ml 98%-os hangyasavhoz 50 ml ecetsavanhldridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 10 g (73 mmol) 3-amino-benzoesavat adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 850 ml víz hozzáadása után egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér csapadékot összegyűjtjük (10,66 g, 88%).
NMR (CDCI3): δ 8,90-7,50 (7H, m).
47B) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metH)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-[3-(formil-amino)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
A 2B) példa szerinti benzodiazepint az 1C) példában leírt módon hidrogénezzük, és a keletkezett 250 mg (0,71 mmol) amint 2 ml toluolban 410 mg (2,5 mmol) 47A) példa szerinti savból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianáttal reagáltatjuk. A terméket kétszeri kromatografálással tisztítjuk, egyik alkalommal etil-acetáttal, a másik alkalommal kloroform, metanol és ecetsav 80:20:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk, és a terméket acetonitrilből kristályosítjuk. így 75 mg (21%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >97%.
NMR (CDCI3): δ 8,90-8,10 (3H, m); 7,75-7,10 (14,5H, m); 6,70 (0,5H, d, J=18 Hz); 5,75 (1H, m); 4,90 (1H, m); 1,30 (9H, 3s).
Tömegspektrum [M+H]+=512,2.
HU 224 012 Β1
48. példa
N-{(3R)-1-[(2R)-2-Hidroxi-3,3-dimetil-butil]2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (52. vegyület)
180 mg (0,373 mmol) 26. példa szerinti benzodiazepint 5 ml metanol:metilén-diklorid=1:1 elegyben oldunk, és az oldathoz 155 mg (0,416 mmol) CeCI3.7H2O vegyületet adunk. Az elegyet addig keverjük, amíg minden szilárd anyag feloldódik, majd -78 °C-ra hűtjük. Ezután 20 mg (0,529 mmol) nátriumbór-hidridet adunk hozzá, és még 10 percig -78 °C-on, majd 1 órán át -10 °C-on keverjük, végül 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően kloroform és telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztjuk, és a szerves részt szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. így 105 mg (58%) színtelen, szilárd anyagot kapunk, amelynek tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:60-80 petroléter=40:60): 0,31.
NMR (CDCI3): δ 7,8-6,9 (15H, m); 5,6 (1H; d, J=8 Hz);
4,35 (1H; m); 3,6 (2H, m); 2,2 (3H, s); 0,85 (9H, s). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e=485,3 [M+H],
49. példa
N-f(3RS)-1-(Ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-ciano-fenil)-karbamid (22. vegyület) Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
300 mg (0,6 mmol) 4B) példa szerinti benzodiazepin, 150 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 295 mg (2 mmol) 3-ciano-benzoesavból a 30. példa szerinti eljárással készült izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform és ecetsav 100:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti terméket acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk, így 30 mg (10%) fehér, kristályos szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >97%.
NMR (CDCI3): δ 8,20-8,05 (4H, m); 7,70-7,10 (11H, m); 5,50 (1H, d, J=8 Hz); 4,75 (1H, d, J=17 Hz); 4,66 (1H, d, J=17 Hz); 1,75-1,35 (9H, m).
Tömegspektrum (FAB): [M+H]=506,1.
50. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-ciano-fenil)-karbamid (23. vegyület) Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon,
290 mg (0,6 mmol) 2B) példa szerinti benzodiazepin, 150 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 295 mg (2 mmol) 3-ciano-benzoesavból a 30. példa szerinti eljárással készült izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform és ecetsav 100:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti terméket acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk (36 mg, 12%), tisztasága HPLC alapján >96%.
NMR (CDCI3): δ 8,20-8,05 (4H, m); 7,70-7,10 (11H, m); 5,50 (1H, d, J=8 Hz); 4,90 (1H, d, J=17 Hz); 4,70 (1H, d, J=17 Hz); 1,15 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB): [M+H]=494,2.
51. példa
N-[(3RS)-1-(1-Adamantil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (25. vegyület)
A) 1-Adamantil-(bróm-metil)-keton [B) reakcióvázlat, (ii)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 2,98 g (15 mmol) 1-adamantánkarbonsav-klorid és 8,7 g (40 mmol) DiazaldR-ból készült diazo-metán reagáltatásával, és a tennék hidrogén-bromiddal telített etilacetáttal történő kezelésével jutunk. Az etil-acetát és hexán 8:92 térfogatarányú elegyével szilikagélen végzett gyorskromatografálás eredményeként 2,30 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna, mozgékony olaj formájában.
NMR (CDCI3); δ 4,20 (2H, s); 2,15-1,75 (15H, m).
51B) (3RS)-1-(1-Adamantil-karbonil-metil)-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (I) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 202 mg (0,5 mmol) Bock-benzodiazepin, 21 mg (0,70 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 167 mg (0,65 mmol) 51 A) példa szerinti brómmetil-keton felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 130 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként.
NMR (CDCI3): δ 7,75-7,15 (14H, m); 6,80 (1H, d,
J=8 Hz); 5,55 (1H, d, J=8 Hz); 5,25 (2H, s); 5,07 (1H, d, J=17 Hz); 4,76 (1H, d, J=17 Hz); 2,15-1,80 (15H, m).
51C) N-[(3RS)-1-(1-Adamantil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-feníl-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 130 mg (0,23 mmol) 51B) példa szerinti benzodiazepin, 100 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 45 μΙ (0,35 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk, így 57 mg (44%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >96%.
NMR (CDCI3): δ 7,75-7,10 (14H, m); 6,82 (1H, d,
J=8 Hz); 5,75 (1H, d, J=8 Hz); 4,90 (1H, d,
J=17 Hz); 4,80 (1H, d, J=17 Hz); 2,30 (3H, s);
2,10-1,60 (15H, m).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 561,3 (M+H).
HU 224 012 Β1
52. példa
N-[(3RS)-1-(3-Ciklohexil-3-metil-2-oxo-butil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid (28. vegyület)
52A) Metil-2-metil-2-fenil-propionát
10,5 g (70 mmol) metil-fenil-acetát 125 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 2,25 g (75 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 4,4 ml (70 mól) metil-jodidot adunk hozzá, és 0 °C-on további 30 percig keverjük. Ezután 2,25 g (75 mmol) 80%-os nátriumhidrid-diszperziót adunk az elegyhez, és 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 8,8 ml (140 mmol) metil-jodid hozzáadása után szobahőmérsékleten, 48 órán át hagyjuk állni. A reakcióelegyet víz hozzáadásával megbontjuk, majd belőle a tetrahidrofúránt lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 5%-os káliumhidrogén-karbonát-oldattal, 0,3 mólos káliumhidrogén-szulfát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. 3,20 g (26%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 7,50-7,25 (5H, m); 3,60 (3H, s); 1,55 (6H, s).
52B) 2-Metil-2-fenil-propionsav
3,20 g (18 mmol) 52A) példa szerinti metil-észtert 25 ml dioxánnal készült oldatban 1,50 g (36 mmol) lítium-hidroxid-monohidrát 15 ml vízzel készült oldatával reagáltatunk a 31B) példában leírt módon. 1,85 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
NMR (CDCI3): δ 7,50-7,25 (6H, m); 1,55 (6H, s).
52C) 2-Ciklohexil-2-metil-propionsav
1,85 g (11,3 mmol) 52B) példa szerinti sav 100 ml metanollal készült oldatát 10 percig nitrogénnel gázmentesítjük. Az elegyet 2 g 5%-os szénhordozós ródiumkatalizátor hozzáadása után további 10 percig gázmentesítjük, majd szobahőmérsékleten, Parr készülékben 413,7 kPa nyomáson 4 napon át hidrogénezzük. Az elegyet celiten át szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 1,70 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 1,90-1,00 (11H, m); 1,20 (6H, s).
52D) 1-Bróm-3-ciklohexil-3-metil-bután-2-on [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 170 g (10 mmol) 52C) példa szerinti sav, 2 ml (30 mmol) tionil-klorid és 8,7 g (40 mmol) DiazaldR-ból készült diazo-metán reagáltatásával, és a termék hidrogénbromiddal telített etil-acetáttal történő kezelésével jutunk. Az etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyével szilikagélen végzett gyorskromatografálás eredményeként 280 mg (11%) cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna, mozgékony olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 4,30 (2H, s); 2,90-1,10 (11H, m), 1,20 (6H, s).
52E) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(3-ciklohexil-3-metil-2-oxo-butil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 202 mg (0,5 mmol) Bock-benzodiazepin, 21 mg (0,70 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 160 mg (0,65 mmol) 52D) példa szerinti bróm-metilketon felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 70 mg (25%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. NMR (CDCI3): δ 7,55-7,05 (14H, m); 6,55 (1H, d,
J=8 Hz); 5,30 (1H, d, J=8 Hz); 5,02 (2H, s); 4,78 (1H, d, J=17 Hz); 4,58 (1H, d, J=17 Hz); 1,70-0,90 (11H, m); 1,00 (6H, s).
52F) N-[(3RS)-1-(3-Ciklohexil-3-metil-2-oxo-butil)-2,3-d ihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 70 mg (0,13 mmol) 52E) példa szerinti benzodiazepin, 50 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 20 μΙ (0,16 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk, így 35 mg (50%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >95%.
NMR (CDCI3): δ 7,70-6,95 (14H, m); 6,60 (1H, m); 5,75 (1H, d, J=8 Hz); 4,90 (1H, d, J=17 Hz); 4,83 (1H, d,
J=17 Hz); 2,35 (3H, s); 1,90-0,95 (11H, m); 1,10 (6H, s).
Tömegspektrum [M+H]+=551,3.
53. példa
N-[(3RS)-1-(1-Metil-ciklopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (54. vegyület)
53A) (Bróm-metil)-(1 -metil-ciklopropil)-keton g (50,9 mmol) metil-(1-metil-ciklopropil)-keton 30 ml metanollal készült oldatához 0 °C-on, keverés közben 2,6 ml (51 mmol) brómot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. További 45 ml vizet adunk az elegyhez, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot 10%-os kálium-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, kalcíumkloridon 30 percig szárítjuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és vákuumban bepároljuk. 8,2 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk áttetsző mozgékony olajként.
NMR (CDCI3): δ 3,95 (2H, s); 1,40 (3H, s); 1,30 (2H, t,
J=7 Hz); 0,80 (2H, t, J=7 Hz).
53B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-(1-metil-ciklopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 202 mg (0,5 mmol) Bock-benzodiazepin, 21 mg (0,70 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és
HU 224 012 Β1
133 mg (0,75 mmol) 53A) példa szerinti bróm-metilketon felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 190 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. NMR (CDCI3): δ 7,55-7,10 (14H, m); 6,65 (1H, d,
J=8 Hz); 5,40 (1H, d, J=8 Hz); 5,10 (2H, s); 4,77 (1H, d, J=17 Hz); 4,55 (1H, d, J=17 Hz); 1,40 (3H, s); 1,25 (2H, t, J=7 Hz); 0,75 (2H, t, J=7 Hz).
53C) N-[(3RS)-1-(1-Metil-ciklopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 190 mg (0,4 mmol) 53B) példa szerinti benzodiazepin, 200 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 65 μΙ (0,5 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 45:55 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk, így 150 mg (78%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,16.
NMR (CDCI3): δ 7,70-7,10 (14H, m); 6,85 (1H, d,
J=8 Hz); 5,75 (1H, d, J=8 Hz); 4,82 (1H, d,
J=17 Hz); 4,75 (1H, d, J=17 Hz); 2,35 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,30 (2H, t, J=7 Hz); 0,90 (2H, t, J=7 Hz). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 481,2 [M+H],
54. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (55. vegyület)
54A) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(terc-butil-karbonil-metil )-7-klór-5-(2-klór-fen il )-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 241 mg (0,51 mmol) (3RS)-3-(benzil-oxi-karbonilamino)-7-klór-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2on, amelyet a Bock-benzodiazepin analógiájára szintetizálunk, 22 mg (0,72 mmol) 80%-os olajos nátriumhidrid-diszperzió és 179 mg (1 mmol) 1-brómpinakolon felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 30:70 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 145 mg (52%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 7,80-7,30 (12H, m); 6,80 (1H, d,
J=8 Hz); 5,60 (1H, d, J=8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,25 (1H, d, J=17 Hz); 4,60 (1H, d, J=17 Hz); 1,35 (9H, s).
54B) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet az 1C) példában leírt módon, 145 mg (0,26 mmol) 54A) példa szerinti benzodiazepin,
120 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátor és 40 μΙ (0,32 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk, így 45 mg (31%) fehér, szilárd anyagot kapunk.
NMR (CDCI3): δ 7,70-6,95 (14H, m); 5,80 (1H, d,
J=8 Hz); 5,30 (1H, d, J=17 Hz); 4,60 (1H, d,
J=17 Hz); 2,40 (3H, s); 1,30 (9H, s). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 517,2 [M+H], Megjegyzés: A 7-klór-helyettesítő a hidrogenolízis alatt elvész (hidrogénre cserélődik).
55. példa
N-[(3RS)-1-(lzopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (56. vegyület)
55A) 1-Bróm-3-metil-bután-2-on [B) reakcióvázlat, (i)-(iii) lépés]
Ezt a vegyületet a 3A) példában leírt módon állítjuk elő. A közbenső termék diazo-ketonhoz 8,82 g (100 mmol) izovajsav, 30 ml (400 mmol) tionil-klorid és 43 g (200 mmol) DiazaldR-ból készült diazo-metán reagáltatásával, és a termék hidrogén-bromiddal telített etil-acetáttal történő kezelésével jutunk. Az etil-acetát és hexán 6:94 térfogatarányú elegyével szilikagélen végzett gyorskromatografálás eredményeként 300 mg (1,8%) cím szerinti vegyületet kapunk mozgékony olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 4,25 (2H, s); 3,00 (1H, heptett,
J=8 Hz); 1,25 (6H, d, J=8 Hz).
55B) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-(izopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 606 mg (1,5 mmol) Bock-benzodiazepin, 63 mg (2,10 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 300 mg (1,8 mmol) 55A) példa szerinti bróm-metilketon felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 250 mg (36%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként. NMR (CDCI3): δ 7,70-7,20 (14H, m); 6,75 (1H, d,
J=8 Hz); 5,50 (1H, d, J=8 Hz); 5,20 (2H, s); 4,85 (1H, d, J=17 Hz); 4,75 (1H, d, J=17 Hz); 2,80 (1H, heptett, J=8 Hz); 1,25 (6H, d, J=8 Hz).
55C) N-[(3RS)-1-(lzopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet a 27B) példában leírt módon, 250 mg (0,53 mmol) 55B) példa szerinti benzodiazepin,
3,2 ml 1,0 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldat és 40 μΙ (0,31 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 55:45 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített, cím szerinti vegyületet acetonitril és víz
HU 224 012 Β1 elegyéből liofilizáljuk, így 51 mg (21%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:hexán=50:50): 0,16.
NMR (CDCI3): δ 7,70-7,15 (14H, m); 6,85 (1H, d,
J=8 Hz); 5,70 (1H, d, J=8 Hz); 4,75 (2H, s); 2,70 (1H, heptett, J=8 Hz); 2,30 (3H, s); 1,18 (6H, d,
J=8 Hz).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 469,3 [M+H].
56. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid (57. vegyület)
56A) N-Metil-3-(metoxi-karbonil)-formanilid
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 2,28 g (13,8 mmol) 3-karboxi-formanilid, 1,05 g (34,5 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 2,85 ml (45 mmol) jód-metán felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 60:40 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 2,30 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyagként.
NMR (CDCI3): δ 8,50 (1H, s); 7,90-7,40 (4H, m); 3,95 (3H, s); 3,40 (3H, s).
56B) N-Metil-3-karboxi-formanilid
Ezt a vegyületet a 31B) példában leírt módon,
1,90 g (9,8 mmol) 56A) példa szerinti észter és 840 mg (20 mmol) lítium-hidroxid-monohidrát felhasználásával állítjuk elő. Feldolgozás után 985 mg (56%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen, kristályos szilárd anyagként.
56C) N-[(3RS)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N-formil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
980 mg (2,8 mmol) 26. példa szerinti rezolvált amino-benzodiazepint 10 ml toluolban 985 mg (5,5 mmol), a 38. példában leírt eljárást követve, az 56B) példa szerinti savból előállított izocianáttal reagáltatunk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk, így 960 mg (65%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 8,45 (1H, s); 7,65-7,05 (14H, m); 6,70 (1H, d, J=8 Hz); 5,70 (1H, d, J=8 Hz); 4,98 (1H, d,
J=17 Hz); 4,75 (1H, d, J=17 Hz); 3,20 (3H, s); 1,30 (9H, s).
56D) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-amino-fenil)-karbamid
960 mg (1,8 mmol) 56C) példa szerinti benzodiazepint 15 ml acetonban oldunk, és 9 ml 4 N sósavval kezelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd bepároljuk, metilén-dikloridban oldjuk, 5%-os kálium-hldrogén-karbonát-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 120:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet acetonitril és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, így 400 mg (45%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek tisztasága HPLC alapján >99%. NMR (CDCI3): δ 7,70-7,20 (13H, m); 6,75 (1H, s); 6,65 (1H, d, J=8 Hz); 6,30 (1H, d, J=8 Hz); 5,75 (1H, d,
J=8 Hz); 4,85 (2H, s); 2,80 (3H, s); 1,20 (9H, s). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 498,3 [M+H],
57. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid (58. vegyület)
57A) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N-metil-N-formil-amino)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet a 27B) példában leírt módon, 340 mg (0,7 mmol) 27A) példa szerinti benzodiazepin, 4,4 ml 1,0 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldat és 420 mg (2,3 mmol) 56B) példa szerinti savból a 38. példának megfelelő eljárással készült izocianát felhasználásával állítjuk elő. A terméket szilikagélen, etil-acetát eluálószerrel gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 185 mg (50%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 8,25 (1H, d, J=8 Hz); 8,00 (1H, s);
7,60-6,80 (12H, m); 6,40 (1H, d, J=8 Hz); 5,35 (1H, d, J=8 Hz); 4,62 (1H, d, 3=17 Hz); 4,30 (1H, d, J=17 Hz); 2,90 (3H, s); 0,90 (9H, s).
57B) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid
Ezt a vegyületet az 56D) példában leírt módon, 185 mg (0,35 mmol) 57A) példa szerinti benzodiazepin, 5 ml aceton és 3 ml 4 N sósav felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 120:2:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből liofilizáljuk, így 67 mg (38%) fehér, szilárd anyagot kapunk termékként, amelynek a tisztasága HPLC alapján >95%.
NMR (CDCI3): δ 8,30 (1H, d, J=8 Hz); 7,95 (1H, d,
J=8 Hz); 7,60 (1H, t, J=7 Hz); 7,35 (1H, t, J=7 Hz);
7,20-6,85 (8H, m); 6,50 (1H, d, J=8 Hz); 6,30 (1H, d, J=8 Hz); 6,10 (1H, d, J=8 Hz); 5,40 (1H, d, J=8 Hz); 4,75 (1H, d, J=17 Hz); 4,40 (1H, d, J=17 Hz); 2,60 (3H, s); 0,95 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 499,3 [M+H].
58. példa
N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid (59. vegyület)
58A) Metil-3-(N-etil-N-metil-amino)-benzoát
Ezt a vegyületet az 56D) példában leírt módon, 2,35 g (12,2 mmol) 56A) példa szerinti metil-észter,
HU 224 012 Β1
100 ml aceton és 60 ml 4 N sósav felhasználásával állítjuk elő. A képződött amint 70 ml metanokecetsav=99:1 térfogatarányú elegyben felvesszük, és 0 °C-on 1,0 ml (18 mmol) acetaldehidet és 1,13 g (18 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os káliumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,15 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk. NMR (CDCI3): δ 7,40-7,25 (3H, m); 6,90 (1H; m); 3,90 (3H, s); 3,45 (2H, kvartett, J=7 Hz); 2,95 (3H, s);
1,15 (3H,t, J=7 Hz).
58B) 3-(N-Etil-N-metil-amino)-benzoesav
Ezt a vegyületet a 31B) példában leírt módon,
2,15 g (11,1 mmol) 58A) példa szerinti észter és 920 mg (22 mmol) lítium-hidroxid-monohidrát felhasználásával állítjuk elő. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és ecetsav 35:65:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 1,90 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk.
58C) N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
245 mg (0,7 mmol) 26. példa szerinti rezolvált amino-benzodiazepint 5 ml toluolban 250 mg (1,4 mmol) 58B) példa szerinti savból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianáttal reagáltatunk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 45:55 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet acetonitrilből kristályosítjuk, így 237 mg (64%) terméket kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek a tisztasága HPLC szerint >99%.
NMR (CDCI3): δ 7,70-7,05 (13H, m); 6,58 (1H, d,
J=8 Hz); 6,50 (1H, d, J=8 Hz); 5,80 (1H, d, J=8 Hz);
4,90 (1H, d, J=17 Hz); 4,83 (1H, d, J=17 Hz); 3,40 (2H, kvartett, J=7 Hz); 2,95 (3H, s); 1,25 (9H, s);
1,15 (3H,t, J=7 Hz).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 526,3 [M+Hj.
59. példa
N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid (60. vegyület)
59A) 3-(Etoxi-karbonil)-N-etil-formanilid
Ezt a vegyületet az 1B) példában leírt módon, 5,0 g (30 mmol) 3-karboxi-formanilid, 2,26 g (75 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 5,2 ml (64 mmol) jód-etán felhasználásával állítjuk elő. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 50:50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, így 6,00 g (27,1 mmol) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 8,50 (1H; s); 8,00-7,50 (4H; m); 4,50 (2H, q, J=7 Hz); 4,00 (2H; q, J=7 Hz); 1,50 (3H; t,
J=7 Hz); 1,30 (3H; t, J=7 Hz).
59B) Etil-3-(dietil-amino)-benzoát
Ezt a vegyületet az 56D) példában leírt módon, 3,50 g (15,8 mmol) 59A) példa szerinti etil-észter, 130 ml aceton és 80 ml 4 N sósav felhasználásával állítjuk elő. A képződött amint az 58A) példában leírt módon, 1,3 ml (23,3 mmol) acetaldehiddel 1,46 g (23,3 mmol) nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében alkilezzük. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk, így
1,90 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCIg): δ 7,95-7,80 (3H, m); 7,40 (1H, m); 4,90 (2H, q, J=7 Hz); 3,90 (4H, q, J=7 Hz); 1,95 (3H, t,
J=7 Hz); 1,75 (6H, t, J=7 Hz).
59C) 3-(Dietil-amino)-benzoesav
Ezt a vegyületet a 31B) példában leírt módon,
1,90 g (8,6 mmol) 59B) példa szerinti észterből 720 mg (17,2 mmol) lítium-hidroxid-monohidráttal állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etilacetát, hexán és ecetsav 30:70:2 térfogatarányú elegyét használjuk, így 1,90 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk.
59D) N-[(3R)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
175 mg (0,5 mmol) 26. példa szerinti rezolvált amino-benzodiazepint 5 ml toluolban 240 mg (1,2 mmol) 59C) példa szerinti savból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianáttal reagáltatunk. A terméket szilikagélen gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 45:55 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet acetonitrilből kristályosítjuk, így 147 mg (55%) terméket kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek a tisztasága HPLC szerint >99%.
NMR (CDCI3): δ 7,70-7,05 (13H, m); 6,60 (1H, d,
J=8 Hz); 6,50 (1H, d, J=8 Hz); 5,80 (1H, d, J=8 Hz);
4,90 (1H, d, J=17 Hz); 4,76 (1H, d, J=17 Hz); 3,45 (2H, kvartett, J=7 Hz); 1,30 (9H, s); 1,20 (6H, t,
J=7 Hz).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 540,3 [M+H],
60. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-karbamid (61. vegyület)
60A) 3-(Dimetil-amino-metil)-benzonitril
2,50 g (19 mmol) 3-ciano-benzaldehid 25 ml metanol:ecetsav=99:1 térfogatarányú eleggyel készült oldatához 0 °C-on 2,5 ml (50 mmol) dimetil-amint, majd 1,80 g (29 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyet 0 °C-on 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, 5%-os káliumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fázis26
HU 224 012 Β1 elválasztó), és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 1,15 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 7,75-7,60 (4H, m); 3,50 (2H, s); 2,35 (6H, s).
60B) Metil-3-(dimetil-amino-metil)-benzoát
1,15 g (7,2 mmol) 60A) példa szerinti nitril 200 ml 4 mólos metanolos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 0 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután 25 ml vizet adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még egy órán át folytatjuk. Az elegyet bepároljuk, toluollal azeotrop desztilláljuk, kloroformban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szűrjük (WhatmanR 1 PS fáziselválasztó), és bepároljuk. 1,20 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 8,00-7,50 (4H, m); 4,00 (3H, s); 3,60 (2H, s); 2,30 (6H, s).
60C) 3-(Dimetil-amino-metil)-benzoesav
Ezt a vegyületet a 31B) példában leírt módon,
1,20 g (6,2 mmol) 60B) példa szerinti észterből 540 mg (13 mmol) lítium-hidroxid-monohidráttal állítjuk elő. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 25:20:1 térfogatarányú elegyét használjuk, (gy 750 mg (68%) cím szerinti vegyületet kapunk.
60D) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-karbamid
A 2B) példa szerinti benzodiazepint az 1C) példában leírt módon hidrogénezzük, és 192 mg (0,55 mmol) képződött amint 5 ml toluolban 250 mg (1,4 mmol) 60C) példa szerinti savból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianáttal reagáltatjuk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 20:2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Acetonitrilből való kristályosítás után 50 mg (17%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek tisztasága HPLC alapján >99%.
NMR (CDCI3): δ 7,55-6,90 (15H, m); 5,57 (1H, d,
J=8 Hz); 4,80 (1H, d, J=17 Hz); 4,70 (1H, d,
J=17 Hz); 3,40 (2H, s); 2,25 (6H, s); 1,15 (9H, s). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 526,3 [M+H].
61. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid (62. vegyület)
A 27A) példa szerinti benzodiazepinről a védőcsoportot a 27B) példában leírt módon eltávolítjuk. 200 mg (0,57 mmol) képződött amint 5 ml toluolban 250 mg (1,4 mmol) 58B) példa szerinti savból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianáttal reagáltatunk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti terméket acetonitril és víz elegyéből liofílizáljuk, így 125 mg (42%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >95%.
Rf (EtOAc:hexán=90:10): 0,23.
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 527,3 [M+H].
62. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-metil-fenil]-karbamid (63. vegyület)
A 27A) példa szerinti benzodiazepinről a védőcsoportot a 27B) példában leírt módon eltávolítjuk. 200 mg (0,57 mmol) képződött amint 5 ml toluolban 250 mg (1,4 mmol) 60C) példa szerinti savból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianáttal reagáltatunk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként kloroform, metanol és ecetsav 18:4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 76 mg (25%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
NMR (CDCI3): δ 8,50 (1H, d, J=8 Hz); 8,00-7,20 (12H, m); 6,80 (1H, d, J=8 Hz); 5,60 (1H, d, J=8 Hz); 4,80 (1H, d, J=17 Hz); 4,50 (1H, d, J=17 Hz); 3,40 (2H, s); 2,20 (6H,s); 1,20 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 527,3 [M+H],
63. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid (64. vegyület)
A 27A) példa szerinti benzodiazepinről a védőcsoportot a 27B) példában leírt módon eltávolítjuk. 200 mg (0,57 mmol) képződött amint 5 ml toluolban 212 mg (1,1 mmol) 59C) példa szerinti savból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianáttal reagáltatunk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet acetonitrilből kristályosítjuk, így 200 mg (65%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
NMR (CDCI3): δ 8,60 (1H, d, J=8 Hz); 8,17 (1H, d,
J=8 Hz); 7,70-6,90 (10H, m); 6,40 (2H, m); 5,75 (H, d, J=8 Hz); 4,90 (1H, d, J=17 Hz); 4,40 (1H, d, J=17 Hz); 3,30 (4H, q, J=7 Hz); 1,20 (9H, s); 1,15 (6H, t, J=8 Hz).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 541,4 [M+H].
64. példa
N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (65. vegyület)
Ezt a vegyületet a 38. példában leírt módon, 1,88 g (5,4 mmol) 26. példa szerinti rezolvált aminobenzodiazepinből állítjuk elő. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószer27
HU 224 012 Β1 ként etil-acetát és hexán 55:45 térfogatarányú elegyét használjuk. Dioxán és víz elegyéből végzett liofilizálás után 1,72 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:hexán=60:40)=0,21.
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 512,3 [M+H].
[a]D=+97,3° (c=0,776; CHCI3).
65. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-metil-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (66. vegyület)
65A) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihid ro-5-(4-metil-fenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet 200 mg (0,53 mmol), a Bockbenzodiazepinnel analóg módon készült (3RS)-3(benzil-oxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-5-(4-metilfenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-2-onból a 2B) példa szerinti eljárással állítjuk elő. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. 252 mg (96%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
NMR (CDCI3): δ 7,53 (3H, m); 7,41-7,13 (9H, m); 6,68 (1H, d, J=8 Hz); 5,44 (1H, d, J=8 Hz); 5,18 (2H, s);
5,00 (1H, d, J=17 Hz); 4,67 (1H, d, J=17 Hz); 2,42 (3H,s); 1,28 (9H, s).
65B) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-metil-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet a 65A) példa szerinti benzodiazepinből a 14B) példában leírt módon állítjuk elő. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 37:63 térfogatarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet dioxán és víz elegyéből végzett liofilizálás után 118 mg (47%) fehér, szilárd anyagként kapjuk, amelynek tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,18.
NMR (CDCI3): δ 9,02-8,92 (3H, m); 8,82-8,20 (11H, m); 7,10 (1H, d, J=5 Hz); 6,32 (1H, d, J=8 Hz); 6,17 (1H, d, J=8 Hz); 3,82 (3H, s); 3,72 (3H, s); 2,66 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e=497,3 [M+H],
66. példa
N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-amino-fenil)-karbamid (67. vegyület)
66A) N-[(3R)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-nitro-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
A 26. példa szerinti rezolvált amino-benzodiazepint a 45. példában leírt módon m-nítro-fenil-izocianáttal reagáltatjuk, így 490 mg (94%) színtelen olajat kapunk.
Az adatok azonosak a 45. példában megadottakkal.
66B) N-[(3R)-1 -(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-amino-fenil)-karbamid
245 mg (0,468 mmol) 66A) példa szerinti benzodiazepint 8 ml 1 mólos ammónium-kloridban oldunk. Az oldathoz 620 mg cinkport, majd az elegy élénk keverése közben, lassan 8 ml etanolt adunk. 0,5 óra eltelte után az elegyet szűrjük, és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Acetonitril és víz elegyéből végzett liofilizálás után 115 mg (67%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc): 0,64.
NMR (CDCI3): δ 7,8-7,0 (11H, m); 6,9 (1H, t,
J=8,5 Hz); 6,75 (m, 2H); 6,35 (1H, d, J=8,5 Hz); 5,7 (1H, d, J=8,5 Hz); 4,95 (2H, s); 3,75 (2H, széles s);
1,21 (9H, s).
[a]D=+25° (c=0,993, MeOH).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e=484,3 [M+H],
67. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (74. vegyület)
67A) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet 640 mg (1,46 mmol), a Bockbenzodiazepin analógiájára készült (3RS)-3-(benziloxi-karbonil-amino)-7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-1 H-1,4benzodiazepin-2-on, 62 mg (2,04 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió és 537 mg (3 mmol) 1-brómpinakolonból állítjuk elő az 1B) példában leírt módon. A nyersterméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. 700 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (CDCI3): δ 7,70-7,30 (13H, m); 6,8 (1H, d,
J=8 Hz); 5,60 (1H, d, J=8 Hz); 5,30 (2H, s); 5,05 (1H, d, J=17 Hz); 4,80 (1H, d, J=17 Hz); 1,35 (9H, s).
67B) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihid ro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet a 27B) példában leírt módon, 270 mg (0,52 mmol) 67A) példa szerinti benzodiazepin, 3,4 ml 1,0 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldat és 90 μΙ (0,66 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Az elkülönített cím szerinti vegyületet acetonitril és víz elegyéből fagyasztva szárítjuk, így 83 mg (31%) terméket kapunk fehér, szilárd anyagként, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
NMR (CDCI3): δ 7,70-6,95 (14H, m); 5,80 (1H, d,
J=8 Hz); 4,90 (2H, s); 2,40 (3H, s); 1,25 (9H, s). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 517,2 [M+H],
HU 224 012 Β1
68. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid (75. vegyület)
Ezt a vegyületet a 27B) példában leírt módon, 430 mg (0,83 mmol) 67A) példa szerinti benzodiazepin, 5,0 ml 1,0 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldat és 400 mg (2,4 mmol) 3-(dimetil-amino)-benzoesavból a 38. példa szerinti eljárással készült izocianát felhasználásával állítjuk elő. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 45:55 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti terméket acetonitril és víz elegyéből liofilizálva 100 mg (22%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%. NMR (CDCI3): δ 7,60-6,90 (12H, m); 6,50 (1H, d,
J=8 Hz); 6,40 (1H, d, J=8 Hz); 5,60 (1H, d, J=8 Hz);
4,75 (2H, s); 2,90 (6H, s); 2,10 (3H, s); 1,15 (9H, s). Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 546,3 [M+Hj.
69. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid (76. vegyület) Ezt a vegyületet a 27B) példában leírt módon,
170 mg (0,31 mmol) 54A) példa szerinti benzodiazepin, 2,0 ml 1,0 mólos metilén-dikloridos bór-tribromid-oldat és 64 μΙ (0,4 mmol) m-tolil-izocianát felhasználásával állítjuk elő. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 35:65 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti terméket acetonitril és víz elegyéből liofilizálva 39 mg (51 %) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >99%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,25.
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e 551,2 [M+Hj.
70. példa
N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-8-metil-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid (77. vegyület)
70A) (3RS)-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-1 -(terc-butil-karbonil-metil )-2,3-dihidro-8-metil-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-2-on [A) reakcióvázlat, (i) lépés]
Ezt a vegyületet 240 mg (0,64 mmol), a Bockbenzodiazepin analógiájára készült (3RS)-3-(benziloxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-8-metil-5-fenil-1 H-1,4benzodiazepin-2-onból állítjuk elő a 2B) példában leírt módon. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. 289 mg (91%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf (EtOAc:hexán=30:70): 0,17.
NMR (CDCI3): δ 7,67 (2H, m); 7,4 (9H, m); 7,25 (1H, d,
J=8 Hz); 6,96 (1H, s); 6,70 (1H, d, J=9 Hz); 5,47 (1H, d, J=9 Hz); 5,19 (2H, s); 4,98 (1H, d, J=18 Hz);
4,70 (1H, d, J=18 Hz); 4,70 (1H; d, J=18 Hz); 2,46 (3H, s); 1,30 (9H, s).
70B) N-[(3RS)-1-(terc-Butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-8-metil-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid [A) reakcióvázlat, (ii) lépés]
Ezt a vegyületet 289 mg (0,58 mmol) 70A) példa szerinti benzodiazepinből állítjuk elő a 14B) példában leírt módon. A terméket gyorskromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 37:63 térfogatarányú elegyét használjuk. Dioxán és víz elegyéből végzett liofilizálás után a cím szerinti terméket 106 mg (37%) fehér, szilárd anyagként kapjuk, amelynek a tisztasága HPLC alapján >98%.
Rf (EtOAc:hexán=40:60): 0,18.
NMR (CDCI3): δ 7,67 (2H, m); 7,46 (2H, m); 7,26-6,79 (9H, m); 5,68 (1H, d, J=7 Hz); 4,93 (1H, d,
J=11 Hz); 4,75 (1H, d, J=11 Hz); 2,45 (3H, s); 2,33 (3H, s); 1,27 (9H, s).
Tömegspektrum (FAB, pozitív ion) m/e=497,2 [M+Hj.
Az 53., 68-73., a 78. és a 79. vegyületet a fenti példákban leírthoz hasonló eljárással állíthatjuk elő.
A jelen találmány szerinti vegyületek hatásos és szelektív CCK-B receptor antagonisták, és a pentagasztrin által stimulált gyomorsav-kiválasztást gátolják. Az ezen hatások mérésére alkalmas módszereket az alábbiakban ismertetjük.
A CCK-B receptorokhoz való kötődés affinitásának mérése
Megközelítőleg 100 SD-patkányt érzéstelenítés nélkül lefejeztünk, mindegyik patkányból a teljes agyat azonnal kivettük, és 10-szeres térfogatú 0,32 mólos szacharózoldattal egy teflonbevonatú homogenizátorban homogenizáltuk. Az így kapott homogenizátumot hűtött centrifugában 10 percig 900 g-n, majd a felülúszót 15 percig 11 500 g-n centrifugáltuk. Az így kapott csapadékot 7,4 pH-jú, 0,08% Triton Χ-100-at tartalmazó 50 mM trisz-hidroklorid-pufferben diszpergáltuk, a szuszpenziót 30 percig állni hagytuk, és azután 15 percig 11 500 g-n centrifugáltuk. Az így kapott csapadékot két alkalommal 5 mM trisz-hidroklorid-pufferrel és két alkalommal 50 mM trisz-hidroklorid-pufferrel mostuk, ebben a sorrendben, a fázisok elválasztását centrifugálással végeztük. A mosott csapadékot 50 mM triszhidroklorid-pufferben szuszpendáltuk, és az így kapott szuszpenziót felhasználásig -80 °C-on tároltuk.
A membránkészítményt szobahőmérsékletre melegítettük, 130 mM nátrium-kloridot, 5 mM magnéziumkloridot, 1 mM EGTA-t és 0,25 mg/ml bacitracint tartalmazó, 6,5-es pH-jú 10 mM HEPES-pufferrel hígítottuk, és 25 °C-on 120 percig [125l]BH-CCK-8 és a vizsgálandó vegyület jelenlétében inkubáltuk, majd szívatással szűrve elválasztottuk. A nemspecifikus kötődést 1 μΜ CCK-8 jelenlétében határoztuk meg. A receptorhoz kötődött jelzett ligandum mennyiségét gammaszámlálóval mértük; az IC50-értékeket, azaz a vizsgált vegyület azon koncentrációját, amely a specifikus kötődést 50%-ban gátolja, meghatároztuk.
A CCK-A receptorokhoz való kötődés affinitásának mérése
Egy SD-patkánynak a hasnyálmirigyét 20 térfogat 7,7-es pH-jú, 50 mM trisz-hidroklorid-pufferben homo29
HU 224 012 Β1 genizáltuk Polytrone típusú homogenizátorban, a homogenizátumot két alkalommal 10 percig 50 000 g-n ultracentrifugában centrifugáltuk, az így kapott csapadékot 40 térfogat, 0,2% BSA-t, 5 mM magnéziumkloridot, 0,1 mg/ml bacitracint és 5 mM DTT-t tartalmazó, 7,7-es pH-jú trisz-hidroklorid-pufferben szuszpendáltuk, és a szuszpenziót a felhasználásig -80 °C-on tároltuk.
A membránkészítményt azután szobahőmérsékletre melegítettük, pufferrel tízszeresére hígítottuk, 37 °C-on [3H]L-364,718 és a vizsgált vegyület jelenlétében 30 percig inkubáltuk, majd szívatással végzett szűréssel elválasztottuk. A nemspecifikus kötődést 1 μΜ L-364,718 jelenlétében határoztuk meg. A receptorhoz kötődött jelzett ligandum mennyiségét folyadékszcintillációs számlálóval mértük; az IC50értékeket, azaz a vizsgált vegyület azon koncentrációját, amely a specifikus kötődést 50%-ban gátolja, meghatároztuk.
Egy gasztrin/CCK-B antagonista esetében úgy gondolják, hogy a CCK-A receptorral szembeni nagy affinitás nem kívánatos, mivel a kezelés alatt olyan mellékhatásokhoz vezethet, mint a kolesztázis és az epekőképződés. Ezért előnyös, ha a gyógyhatású szer a CCK-B receptor vonatkozásában szelektív. Ezt a szelektivitást az IC50(CCK-A)/IC50(CCK-B) hányadossal fejezzük ki; minél magasabb ennek a hányadosnak az értéke, annál jobb a szelektivitás.
Az alábbi táblázat összefoglalja az előnyös vegyületek közül választott példák CCK-B és CCK-A kötődési adatait, valamint az A/B arányt. Sok vegyület határozott növekedést mutat a CCK-B receptoron való kötődés affinitásában a 4 820 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 281. példája szerinti, L-365,260 jelű anyagként is ismert vegyülethez hasonlítva. Néhány vegyület sokkal nagyobb szelektivitást is mutat a CCK-B receptorral szemben a CCK-A receptorhoz viszonyítva, mint a 4,820,834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 281. példája szerinti vegyület.
Receptorkötődési affinitás IC50 (nM)
Vegyület CCK-B CCK-A A/B arány
A 4 820 834szá mú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 281. példája szerinti vegyület 29 12 000 410
4. példa 0,23 440 1 900
9. példa 7,3 >10 000 >1 400
12. példa 1,4 >10 000 >7 100
13. példa 0,11 >10 000 >91 000
14. példa 0,12 2 600 22 000
Vegyület CCK-B CCK-A A/B arány
17. példa 0,07 2 500 36 000
19. példa 0,92 100 1 200
22. példa 3,5 >10 000 >2 900
23. példa 0,08 870 11 000
24. példa 0,97 >10 000 >10 000
25. példa 0,65 >10 000 >15 000
31. példa 0,53 3 400 6 400
32. példa 0,28 480 1 700
34. példa 0,38 >10 000 >26 000
35. példa 1,1 1 900 1 700
36. példa 0,57 720 1 300
37. példa 1,1 5 600 5 100
39. példa 0,10 240 2 400
41. példa 6,2 6 700 1 100
42. példa 0,07 360 5 100
44. példa 0,17 1 600 9 400
45. példa 0,16 590 3 700
56. példa 0,11 120 1 100
66. példa 0,5 950 1 900
Pentagasztrinnal stimulált gyomorsav-kiválasztás gátlásának mérése patkányban
Egy intraperitoneálisan beadott 1,25 g/kg uretándózissal érzéstelenített patkány légcsövébe kanült helyeztünk, az alhas falát felnyitottuk, hogy a gyomrot és nyombelet szabaddá tegyük, és egy polietilénkanült helyeztünk az elülső gyomorba, a gyomorszáj elkötése után. A nyombélen ezután kicsiny vágást készítettünk, egy polietilénkanült helyeztünk be a felmetszett részből a gyomor irányába, és a gyomorkaput elkötöttük a kanül rögzítése céljából.
7,0-re beállított pH-jú fiziológiás sóoldatot áramoltattunk az elülső gyomorból a gyomorkapu felé 3 ml/perc sebességgel, és a gyomorsav-kiválasztást az átáramlott folyadék folyamatos titrálásával mértük, ehhez egy AUT-201 típusú pH-sztátot (a Toa Electronics gyártmánya) használtunk. A folyamatos titrálást 25 mM nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-es pH-ig végeztük, és az eredményt minden 10 perc alatt kiválasztott gyomorsav mennyiségével fejeztük ki (μ E/10 perc). Pentagasztrint intravénásán adagoltunk 15 pg/kg/óra sebességgel.
A gyomorsav kiválasztása a pentagasztrin adagolását követően növekedett, a maximális szintet 60 perc után érte el, és ezután állandóan ezt a szintet tartotta. A vizsgálandó vegyületet ezután intravénásán beadtuk, és a gyomorsav-kiválasztást mértük; az ED50értékeket, azaz a hatóanyag azon mennyiségét, amely a kiválasztott gyomorsav mennyiségét a maximum 50%-ára csökkenti, meghatároztuk.
Néhány jellemző ED50-értéket az alábbiakban mutatunk be.
HU 224 012 Β1
ED50 (mol/kg)
EDgo (pmol/kg)
A 4 820 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 281. példája szerinti vegyület 4,2
4. példa szerinti vegyület 0,016
5. példa szerinti vegyület 0,018
7. példa szerinti vegyület 0,047
A vizsgálatokat 7-12 kg testtömegű hím vadászkutyákkal végeztük, két hónappal azután, hogy az állatokban a szokásos módon, sebészeti úton Heidenhaintasakokat készítettünk. Minden kutyát egy héten egy alkalommal vontunk be a kísérletbe.
A kutyák a kísérlet előtt 18 órával nem kaptak élelmet, de vizet szabadon fogyaszthattak. A gyomorkanülből a gyomorsavat gravitációs váladékkivezetéssel minden 15 percben összegyűjtöttük, és mennyiségét 0,05 N nátrium-hidroxid-oldattal pH 7-ig való automata titrálással (Comtite-7, Hiranuma, Tokyo, Japan) meghatároztuk. A hatóanyagokat a pentagasztrininfúzió (8 g/kg/óra) kezdetétől számított 3 óra elteltével orálisan adagoltuk. Az egyes hatóanyagok hatását a stimulált savkiválasztás %-os gátlásaként fejeztük ki. Az alábbi táblázat a reprezentatív példák esetében megfigyelt maximális gátlási %-okat mutatja. Minden eredmény 3-5 állatra kapott érték átlaga.
Gátlás (dózis)
A 4 820 834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 281. példája szerinti vegyület 0% (100 mol/kg)
26. példa szerinti vegyület 53% (3 mol/kg)
27. példa szerinti vegyület 66% (3 mol/kg)
38. példa szerinti vegyület 100% (3 mol/kg)
64. példa szerinti vegyület 100% (3 mol/kg)
A leírt kísérletek azt mutatják, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek hatékony, szelektív gasztrin/CCK-B antagonisták, és a pentagasztrin által stimulált gyomorsav-kiválasztást gátolják. A vegyületek olyan betegállapotok kezelésére használhatók, amelyekben a gasztrin vagy CCK-B receptor közvetítő tényezőként szerepet játszik. Ilyen betegállapotok például a gyomor-bél rendszer rendellenességei, többek között a gyomor- és nyombélfekélyek, gyomorhurut, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison-szindróma, gasztrinérzékeny hasnyálmirigy és gasztrinérzékeny daganatok. A központi idegrendszer rendellenességei, így a szorongás és pszichózis szintén kezelhető a találmány szerinti vegyületekkel. A vegyületek étvágy és fájdalom szabályozására is használhatók.
A találmány szerinti vegyületek és sóik orálisan (ezen belül szublingválisan) vagy parenterálisan tabletták, porok, kapszulák, pilulák, folyadékok, injekciók, kúpok, kenőcsök és tapaszok formájában adagolhatók.
A gyógyszerek előállításához a hordozók és segédanyagok szilárd vagy folyékony, nem toxikus gyógyszerészeti anyagok lehetnek, ilyen például a laktóz, magnézium-sztearát, keményítő, talkum, zselatin, agar, pektin, arabmézga, olívaolaj, szezámolaj, kakaóvaj, etilénglikol és más általános használt anyag.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazó készítményekre néhány példát az alábbiakban írunk le.
Példák tabletta előállítására
Tabletta
Összetétel 20 mg-os 40 mg-os
A 4. példa szerinti vegyület 20 mg 40 mg
Laktóz 73,4 80
Kukoricakeményítő 18 20
Hidroxi-propil-cellulóz 4 5
Karboxi-metil-cellulóz-Ca 4 4,2
Magnézium-sztearát 0,6 0,8
Összesen 120 mg 150 mg
mg-os tabletta előállítása
100 g 4. példa szerinti vegyületet, 367 g laktózt és 90 g kukoricakeményítőt homogénen összekeverünk egy Ohgawara Seisakusho gyártmányú granulálóberendezésben. A keverékre 200 g hidroxi-propil-cellulóz 10%-os vizes oldatát permetezzük, és a granulálási elvégezzük. Szárítás után a granulátumot 20 mesh lyukbőségű szitán átengedjük, 20 g karboxi-metil-cellulózkalciumot és 3 g magnézium-sztearátot adunk hozzá, és a keveréket 7 mm*8,4 R törővei ellátott (a Hata Tekkosho terméke) forgó tablettázógépen egyenként 120 mg tömegű tablettákká préseljük.
mg-os tabletták előállítása
140 g 4. példa szerinti vegyületet, 280 g laktózt és 70 mg kukoricakeményítőt homogénen összekeverünk egy Ohgawara Seisakusho gyártmányú granulálóberendezésben. A keverékre 175 g hidroxi-propil-cellulóz 10%-os vizes oldatát permetezzük, és a granulálást elvégezzük. Szárítás után a granulátumot 20 mesh lyukbőségü szitán átengedjük, 14,7 g karboxi-metilcellulóz-kalciumot és 2,8 g magnézium-sztearátot adunk hozzá, és a keveréket 7 mm*8,4 R törővei ellátott (a Hata Tekkosho terméke) forgó tablettázógépen egyenként 150 mg tömegű tablettákká préseljük.
A jelen találmány szerinti vegyületek klinikai dózisát az orvos a pontos betegségnek, a kezelendő beteg testtömegének, korának, nemének, klinikai előéletének és más tényezőinek figyelembevételével határozza meg. Általában a dózis orális adagolás esetén 1 és 1000 mg/nap között változik akár egyetlen, akár kisebb, többszörös dózisokra osztott adagban beadva.
HU 224 012 Β1

Claims (15)

1. (I) általános képletű benzodiazepinszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, a képletben (a) R1 jelentése -CH2CHOH(CH2)aR4 vagy egy
-CH2CO(CH2)aR5 általános képletű ketoncsoport, amelyekben a értéke 0 vagy 1, és
R4 és R5 jelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, adamantilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített 3-8 szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy egy (III) általános képletű telített heterociklusos csoport, amelyben
R6 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport és b értéke 1 vagy 2;
(b) R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal, hidroxil-, amino- vagy nitrocsoporttal, karboxil-, karbamoil-, ciano- vagy formil-amino-csoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos, adott esetben karboxil-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített alkilcsoporttal, vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal helyettesített fenil- vagy piridilcsoport; és (c) W és X jelentése egymástól függetlenül halogénatom, hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyiken R4 jelentése 4-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy adott esetben egy vagy több 1-8 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy egy (III) általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy -CO-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport és b értéke 1 vagy 2; és R5 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy az R4-re megadott jelentésű.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 és R3 legalább egyike helyettesítetlen vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesitett fenil- vagy piridilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 és R3 legalább egyike helyettesítetlen, egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen, egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben
R1 jelentése -CH2CO(CH2)aR5 általános képletű csoport,
R2 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport; metahelyzetben a F, Cl, Br, OH, OCH3, NH2, NMe2, NO2, Me, -(CH2)c-CO2H, CN, NHMe, NMeEt, NEt2, CH2NMe2 és NHCHO csoportok valamelyikével helyettesített fenilcsoport, ahol c értéke 0-2; vagy adott esetben a F, Cl, CH3 és CO2H csoportok valamelyikével helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport; és
R3 fenilcsoport vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben
R1 jelentése -CH2CHOH(CH2)aR4 általános képletű csoport, és
R2 és R3 jelentése az 5. igénypontban megadott.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben a benzodiazepin 3-as helyzetének abszolút konfigurációja R, ahogy az a (IV) általános képleten látható.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben W és X jelentése hidrogénatom.
9. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek legalább egyike és gyógyászatilag elfogadható sói: N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(dietil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklobutil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklohexil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(cikloheptil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]N’-(3-klór-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(3-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(4-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;
N-[(3R)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3S)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2R)-2-pirrolidil-karbon il-metilj-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1-[(2S)-2-pirrolidil-kar32
HU 224 012 Β1 bonil-metil]-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-1-[(2R)-1-acetil-2-pirrolidil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-1 -[(2S)-1 -acetil-2-pirrolidil-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-1-[(2RS)-2-ciklopentíl-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-1-[(2SR)-2-ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3R)-1-[(2R)-2-ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-5-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-ciano-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-ciano-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(karboxi-metil)-fenil]-karbamid;
N-{(3RS)-1 -[(1 -adamantil)-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-5-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-piridil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(6-metil-2-piridil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(3-ciklohexil-3-metil-2-oxo-butil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklohexil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-metil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-1-[(1-metil-ciklohexil)-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3RS)-1-[(1-metil-ciklopentil)-karbonil-metil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3R)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-p i rid i I)-1 H-1,4-benzodiazepin3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;
N-{(3R)-1 -[(2RS)-2-ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihídro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-karboxi-fenil}-karbamid;
N-{(3R)-1-[(2R)-2-ciklopentil-2-hidroxi-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-5-il}-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karbamoil-fenil)-karbamid;
N-[(3 R)-1 -(terc-butil-karbon i l-metil)-2,3-d ihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-pi ridil)-1 H-1,4-benzodiazepin3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-amil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-karboxi-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbon il-metil )-2,3-d ihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-pi rid i I)-1 H-1,4-be nzodiazepin-3-il]-N’-(3-karboxi-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(terc-butil-karbon i l-metil )-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metoxi-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-5-il]-N’-(3-metoxi-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(ciklopentil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-nitro-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(te rc-butil-karbon il-metil)-2,3-d ihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-5-il]-N’-(3-nitro-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(formil-amino)-fenil]-karbamid;
N-{(3R)-1-[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-{(3R)-1-[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butil]-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il}-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(1-metil-ciklopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(te rc-butil-karbon i l-metil )-2,3-d ihid33
HU 224 012 Β1 ro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(izopropil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3R)-1-(terc-butil-karboni l-metil )-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-5-il]-N'-[3(metil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3il]-N'-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3R)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]N’-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3R)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-d ihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karboni l-metil )-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1 -(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3R)-1 -(terc-butil-karboni l-metil )-2,3-d ih idro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karboni l-metil )-2,3-d ihidro-2-oxo-5-(4-metil-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N'-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3R)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]N’-(3-amino-fenil)-karbamid;
N-[(3R)-1 -(terc-butil-karbonil-metil )-2,3-d ihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3R)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-amino-fenil)-karbamid;
N-[(3R)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3R)-1 -(terc-butil-karbonil-meti l)-2,3-dih idro-2-oxo-5-(2-piridil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3 RS)-1 -(terc-butil-karboni l-meti I )-2,3-d ihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]N’-(3-amino-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3il]-N’-[3-(metil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dimetil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil]-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-(2-klór-fenil)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-8-metil-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-(3-metil-fenil)-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3il]-N’-[3-(N-etil-N-metil-amino)-fenil]-karbamid;
N-[(3RS)-1-(terc-butil-karbonil-metil)-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H-1,4-benzodiazepin-3-il]-N’-[3-(dietil-amino)-fenil]-karbamid.
10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy, az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely gasztrin vagy CCK-B receptor antagonistaként hat.
12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a gasztrin által szabályozott élettani működés hiánya által indukált betegségek, így a gyomorés nyombélfekélyek, gyomorhurut, reflux esophagitis, gyomor- és vastagbélrák és Zollinger-Ellisonszindróma kezelésére alkalmas gyógyszer.
13. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a központi CCK-B receptor által szabályozott élettani működés hiánya által indukált betegségek kezelésére, például szorongás csökkentésére vagy étvágy szabályozására alkalmas gyógyszer.
14. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyekben R1 jelentése -CH2CO(CH2)aR5 általános képletű csoport, és a, R2, R3, R5, W és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
a) egy (V) általános képletű 3-amino-benzodiazepint, ahol R1 jelentése az itt megadott, egy R2-NCO általános képletű szerves izocianáttal reagáltatunk, vagy
b) egy (VI) általános képletű 3-(p-nitro-fenil-oxi-karbonil-amino)-benzodiazepint, ahol R1 jelentése az itt megadott, egy R2-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
15. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepinek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyekben R1 -CH2CHOH(CH2)aR4 általános képletű csoport, és a, R2, R3, R4, W és X jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése —CH2CO(CH2)aR5 általános képletű csoport, és a, R2, R3, R5, W és X jelentése az 1. igénypontban megadott, redukálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
HU 224 012 Β1 Int. Cl.7: C 07 D 243/24 (III) (IV)
B)
R7-CO2H (i) lépés ► R7COCI
HU 224 012 Β1 Int. Cl.7: C 07 D 243/24 (ii) lépés R7
VJ (iii) lépés
D)
HU 224 012 Β1 Int. Cl.7: C 07 D 243/24
HU9402212A 1992-02-27 1993-02-26 CCK-receptor antagonistaként használható benzodiazepin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra HU224012B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9204221A GB2264492B (en) 1992-02-27 1992-02-27 Benzodiazepine derivatives
GB929212740A GB9212740D0 (en) 1992-02-27 1992-06-16 Benzodiazephine derivatives
PCT/GB1993/000404 WO1993016999A1 (en) 1992-02-27 1993-02-26 Benzodiazepin derivatives useful as cck-receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402212D0 HU9402212D0 (en) 1994-09-28
HUT67963A HUT67963A (en) 1995-05-29
HU224012B1 true HU224012B1 (hu) 2005-04-28

Family

ID=26300386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402212A HU224012B1 (hu) 1992-02-27 1993-02-26 CCK-receptor antagonistaként használható benzodiazepin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5688943A (hu)
EP (1) EP0628033B1 (hu)
JP (1) JP2571344B2 (hu)
CN (1) CN1051079C (hu)
AT (1) ATE245632T1 (hu)
AU (1) AU672390B2 (hu)
CA (1) CA2129990C (hu)
DE (1) DE69333108T2 (hu)
DK (1) DK0628033T3 (hu)
ES (1) ES2203616T3 (hu)
FI (1) FI121234B (hu)
HU (1) HU224012B1 (hu)
IL (1) IL104853A (hu)
NO (1) NO311215B1 (hu)
PT (1) PT628033E (hu)
RU (1) RU2139282C1 (hu)
TW (1) TW438783B (hu)
WO (1) WO1993016999A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
GB2282595A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
GB2282594A (en) * 1993-08-25 1995-04-12 Yamanouchi Pharma Co Ltd Benzodiazepine derivatives
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
AUPO284396A0 (en) * 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6100254A (en) * 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
EP1391203A4 (en) * 2001-05-11 2005-09-14 Astellas Pharma Inc ANTITUMORAL AGENTS
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
US8053413B2 (en) * 2005-06-06 2011-11-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods for treating sleep disorders by cholecystokinin (CCK) receptor B antagonists
CN101669557B (zh) * 2009-08-20 2012-07-25 杭州六易科技有限公司 一种清热解毒凉茶的制作方法
KR101435729B1 (ko) * 2009-09-28 2014-09-01 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 헤테로 고리 화합물 및 그의 염, 그리고 농원예용 살균제
PL3071206T3 (pl) 2013-11-22 2022-01-17 CL BioSciences LLC Antagoniści gastryny (eg yf476, netazepid) do leczenia i zapobiegania osteoporozie
GB201414116D0 (en) * 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives
GB201513979D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Trio Medicines Ltd Synthesis of benzodiazepine derivatives
CN110177565A (zh) * 2016-09-09 2019-08-27 目标实验室有限责任公司 胆囊收缩素2受体靶向近红外成像及其用途
US10881667B2 (en) * 2018-10-30 2021-01-05 City University Of Hong Kong Method and composition for treating epilepsy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2026856A1 (en) * 1989-10-05 1991-04-06 Mark G. Bock 3-substituted-1,4-benzodiazepines useful as oxytocin
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
IL96613A0 (en) * 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
US5218115A (en) * 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5218114A (en) * 1991-04-10 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL104853A (en) 1997-11-20
US5688943A (en) 1997-11-18
FI943941A (fi) 1994-10-26
DE69333108T2 (de) 2004-04-15
FI121234B (fi) 2010-08-31
FI943941A0 (fi) 1994-08-26
AU3639193A (en) 1993-09-13
DE69333108D1 (de) 2003-08-28
EP0628033A1 (en) 1994-12-14
NO311215B1 (no) 2001-10-29
TW438783B (en) 2001-06-07
AU672390B2 (en) 1996-10-03
RU2139282C1 (ru) 1999-10-10
ES2203616T3 (es) 2004-04-16
NO943133L (no) 1994-08-24
PT628033E (pt) 2003-12-31
HUT67963A (en) 1995-05-29
HU9402212D0 (en) 1994-09-28
RU94038255A (ru) 1996-07-10
CN1075717A (zh) 1993-09-01
JPH07505121A (ja) 1995-06-08
IL104853A0 (en) 1993-06-10
ATE245632T1 (de) 2003-08-15
EP0628033B1 (en) 2003-07-23
WO1993016999A1 (en) 1993-09-02
US5962451A (en) 1999-10-05
JP2571344B2 (ja) 1997-01-16
CA2129990A1 (en) 1993-09-02
NO943133D0 (no) 1994-08-24
CA2129990C (en) 2006-01-10
DK0628033T3 (da) 2003-11-10
CN1051079C (zh) 2000-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5580895A (en) 1,5-benzodiazepine derivatives
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
HU224012B1 (hu) CCK-receptor antagonistaként használható benzodiazepin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US6239131B1 (en) 1,5 Benzodiazepine derivatives
US4820834A (en) Benzodiazepine analogs
US5004741A (en) Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs
EP1313426A2 (en) Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a-beta protein production
CA2541470C (en) Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
EP0715624B1 (en) Process for the preparation of benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine
HUT68208A (en) Novel benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5541182A (en) Benzodiazepine aryl urea derivatives
AU776283B2 (en) Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same
ES2364637T3 (es) Derivados de benzodiazepina útiles como antagonistas de receptores cck.
US5486514A (en) Carbamate derivatives
AU2003203805B2 (en) Succinoylamino lactams as inhibitors of ABeta protein production

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050301