TW438783B - Benzodiazepine derivatives - Google Patents

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TW438783B
TW438783B TW082102213A TW82102213A TW438783B TW 438783 B TW438783 B TW 438783B TW 082102213 A TW082102213 A TW 082102213A TW 82102213 A TW82102213 A TW 82102213A TW 438783 B TW438783 B TW 438783B
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Masato Satoh
Mitsuaki Ohta
Keiji Miyata
Akito Nishida
Hamish Ryder
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
Ferring Res Ltd
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Description

陷 43 87 8 3 B7 五、發明說明（） 本發明涉及可作為對促胃酸激素和/或CCK-B受體 具有拮抗作用藥物的苯并二氮雜革衍生物及製備。 (請先閱讚背面之沒意事瑣再填寫本頁) 在作為中樞神經系統的“苯并二氮雜革受體’’激動劑 的精神治療藥物開發的過程中，已經描述了許多笨并二氮 雜革衍生物*近期，已經描述了對CCK-A(脒囊收縮肽-A) :和CCK-B受體有拮抗作用的苯并二氮雜革衍生物《還報 導了這些選擇性拮抗CCEC-B受體的化合物在對服用五酞 促胃酸激素的反應中，能夠減少胃酸的分泌（V.J. Lotti and R.S.L. Chang，Eur. J. Pharmacol, 162, 273-280, 1989) β 例如， 在美國專利Νι 4,820,834中描述了對CCK-B受體有桂抗作 用的笨并二氮雜革衍生物β 經濟部智慧財產局貝工消貧合作社印製 本發明的化合物是新化合物。它們不同於美國專利 Ng_4,820,834中描述的化合物，特別是苯并二氮雜革核 之位1取代基的性質不同。本發明包括比美國專利Ng, 4,820,834中描述的藥理特性妤的化合物；本發明中較佳 的化合物比以前描述的化合物對CCK-B受體有更高;的親 和度和/或能更選擇性地識別CCK-B和CCK-A受趙》 本發明提供了通式I笨并氮雜箪衍生物或它們的可以 藥用的里：
其中 4 本纸張尺度適用13國家櫺準（CNSU4規略（210 X 297公« ) B7 B7 經濟茚智慧財產局負η消βτ合作钍印製 'Ν' [ Rs m — —---- 五、發明說明（2) (a) R1 為-CH2CH〇H(CH2)aR4或一酮基-CH2CO(CH2)aR5 ’ 其 中a係為〇或i，且R4和r5係選自烷基、環烷基和雜原子上 隨意取代的飽和雜環基； (b) R2和R3各自獨立地選自於芳碳環或雜環殘基； (c) W和X係獨立地選自烷基，烷氧基，產原子和氩原子a 這裡的所有“烷基”、“環烷基” '“醯基”和“烷氡基” 較佳係高達8個碳原子，且“齒原子”可為氣、氣、溴和 ’ 碟。這裡的芳香基（R2，R3)可被取代；它們較佳可為有 5或6個環原子的單環；當為雜環時可含1、2或3個雜環原 子。R2和R3中較佳係至少一個是未取代、單取代或二取代 的笨基、或為未取代的、單取代或二取代之2_，3-或4-吡 啶基。w和X之一（最好都是）較佳為氩原子。 R較佳係為烧基（如CVC7之直鍵或支鍵）；或為環烧 基或多環烷基（其為非取代或為由一個或多個烷基所取 代）’且其含3-8個破原子；或為通式[或瓜：
EE 其中V為氩或烷基（例-CrC3)或-CO-烷基（其中烷基 例如為CVC3)，b為1或2。R5較佳係為烧基（例如 或如R4所定義者。 1 尺度適用13 3家鮮（CNS)A4規格（21(3、ϋ；* ) ~ * 裝-----I 3 I ^ ---Ϊ I ---- 1*5^ fit先閱讀背面之注t事項4¾¾本頁) 5 ®43 87 83 Α7 -- Β7 五、發明說明（3) 烷基和環烷基的例子包括：第三丁基，環戊基和環己 甲基。 飽和雜環基團的例子包括：扯哈燒基，四氫〇tb哮基。 雜原子上之取代基包括簡單的炫基和趣基（如多達3，4， 5或6個碳原子，如甲酿基，乙醯基等）。 芳香殘基（R2’R3)上之取代基的例子包括：鹵素原 子（如氟，氣等）；羥胺基，硝基，羧酸和IL基；和烷基， 烷氧基’烷胺基和二烷胺基，其中各烷基成分較佳係多達 6個（例如多達3個）碳原子（甲基；乙基等），對於取 代的R2而言，較佳係為間位取代。 R2最好為非取代苯基：苯基具有一間位取代基，其係 選自於下列族群中：F、Cl、Br、〇H、OCH3、NH2、Nme2、 N〇2、Me .、-(CH2)c-C〇2H、CN、NHMe、NMeEt、NEt2、 CH2NMe2、NHCHO和-(CH2)c-S03H，其中 c 為0-2 ; R2或可 為任擇地由選自F、C1、CH3和C〇2H之取代基所取代的2-， 3-或咬基a R3最好為苯基或2-、3-、或4-咐啶基。 w和父較佳係皆為Η，但當其為烷基或烷氧基時， 較佳係為含1-3個碳原子。 本發明的化合物都至少有一之體異構中心，所以可存 在光學異搆物。應當理解的是，這些不管是分開還是混合 的異搆物都包括在本發明的範圍内β另外，本發明的化合 物可舆無機酸或有機酸形成鹽，或在某些狀況下與鹼形成 璽。此等鹽的例子包括氣化物、硫酸鹽、醏睃鹽，或鈉鹽 本紙張尺度適用中國國家標翠（CNS)A4現格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、裝 ----訂---- 熳濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 6
A7 _____B7 _ 五、發明說明（4) 和鉀鹽。必須理解的是這些鹽亦包括在本發明的範圍内。 如本發明中較佳的化合物，於苯并二氮雜草環上位置3的 絕對構型為R (見通式IV)。 NHCONH-31 -/ 本發明的化合物係可作為CCK，B和促胃酸激素受體 的结抗劑。其等可用作治療由促胃酸激素控制的生理功能 喪失而引發的疾病的藥物，例如胃清瘍和十二指腸溃瘍、 胃炎、消化性食管炎、胃癌和結勝癌，以及z〇Uing〇r_mUs〇n 综合症；其等亦不具有與CCK-A受體相互作用所引起的副 作用。其等亦可用於治療由中樞CCK-B受體所控制之生 理功能喪失而誘發的疾病（例如用來緩解焦慮或食慾調 節）。 本發明之較佳化合物及其鹽類係列示於下。部分之化 合物於後係作為例證說明本發明涉及的化合物β 1. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氡-5-笨基-1Η-1，4-笨并二氮雜箪各基)-ΝΧ3-甲基苯基)脲(實施例 2)； 2· N-((3RS)-1-二乙基甲基羰基曱基-2,3-二氩冬氧-5-苯基-1H-1，4-笨并二氤雜革-3-基)甲基苯基)脲(實施例 3); 3, N-((3RS)-1-環丁基羰基甲基-2,3-二氩-2ϋ笨基-1H， 木紙張尺度適用中困國家樣準（CNS〉A4規格（210 X 297公S ) I — --------訂·-------, "5^ (諫先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 7 A7 i43 6 / 3 3 _____B7__ 五、發明說明（5 ) 苯并二氮雜革-3·基)，N，-(3-甲基苯基)腺(實施例13 ; (請先閱讚背面之注意事項再填寫本頁) 4. N-((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1Η-i，斗_笨并二氮雜萆-3-基)-N’-(3-甲基笨基)腺(實施例4); 5. N-((3RS)-1-環己基羰基曱基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜萆-3-基)·Ν’-(3-甲基苯基)腺（實施例7); ’ 6. N-((3RS)-1-環庚基叛基 Τ 基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1Η- 1.4- 苯并二氮雜革-3-基)，Ν’·(3·甲基苯基)腺（實施例5); 7. N-((3RS)-1-環庚基羰基甲基-2,3-二氫，2·氡-5-苯基-1Η- 1.4- 苯并二氮雜箪-3-基)-Ν'-(3-氯苯基)脲(實施例6); 8_ M-((3RS)-1-環戊基幾基甲基· 2,3-二氩-2-氧-5-(2-°Λ咬 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜萆-3-基)-NX3-甲基苯基)腺(實施 例 14); 9‘义((3113)+環戊基羰基甲基_2,3-二氩-2-氧-5-〇吡啶 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜萆_3_基)_ν、(3-甲基苯基)腺(實施 例 21): l〇.N-((3RS)-l-環戊基羰基甲基，2,3-二氩-2-氡啶 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜革·3_基)-n，-(3-甲基苯基)脲(實施 例 15); 經濟部蓍慧財產局貝工消f合作社印製 11_1^((3^_3)-1-環戊基羰基甲基_2,3-二氩-2-氧-5-苯基-11{- 1.4- 苯并二I雜革·3_基)_Ν,·(3-竣基苯基)腺(實施例 16)： 12-N-((3RH-環戊基羰基甲基_2,3_二氩冬氧_5_苯基_1Η- 丄4"*笨并二氮雜革-3-基)-Ν，-(3-甲基笨基)腺(實施例 17)； 8 本紙張尺度適用t _^i^(CNS)A4規格咖x 297公3) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（6) 13. 屮((33)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5，笨基-1士 1，4-笨并二氮雜革-3-基)-N’-(3-甲基苯基)脲(實施例 18): 14. ^((31^)-2,3-二氫-2-氧-5-笨基-1-((211)-2-扯咯烷基羰基 甲基)-lH-i，4-苯并二氮雜革-3-基)-W-(3-甲基苯基)脲(實 施例10); 15. 义((31^)-2,3-二氫-2-氧-5，笨基-1-((25)-2-响咯烷基羰基 曱基）-1H-M-苯并二氮雜革-3-基)-N'-(3-甲基笨基)脲 (實施例18); 16. N-((3RS)-1-((2R)-1-乙醯基-2-响咯烷基羰基甲基)-2,3-二 氫-2-氧-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜革-3-基)-N'-(3-甲基 苯基)脲(實施例11); 17. N-((3RS)-1-((2S)-1-乙醯基-2-吡咯烷基羰基甲基)-2,3-二 氩-2-氧-5-苯基-ΙΗ-1,4-笨并二氮雜蕈-3-基)-N'-(3-甲基 苯基)脲(實施例9); 18. N-((3RS)小((2RS)-2-環戊基-2-羥基乙基)-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1H-M-苯并二氮雜革-3-基）-N'-(3-甲基苯基)脲 , (實施例i2); 19. ^K(3RS)小((2SR)-2-環戊基-2-羥基乙基 )-2,3-二氩-2-氧-5-苯基苯并二氮雜箪-3-基）W-(3-甲基苯基)脲 (實施例13); 20. N-((3R)-l-((2R)-2-環戊基-2-羥基乙基)-2,3-二氩-2-氧-5-笨基-1H-U4-苯并二氮雜革-3-基)-N’-(3-甲基苯基)脲(實 施例19); (請先閱讀背面之主意事項再填寫本頁) i 言 r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智蒹財產局貝工消*合作社印製 i 4 3 8 7 8 3 A7 -___B7____ 五、發明說明（9) 例 35); 38. ^((3幻-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氡-5-苯基-1士 1.4- 苯并二氮雜蕈_3-基)-Ν’·(3-甲基苯基)脲(實施例 26)； 39. N-((3RS)-：L-第三 丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-¾啶 •基)-1Η-1，4-苯并二氬雜蕈-3-基)-N'-(3-甲基苯基)脲（實 ~施例27); 40. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基·2,3-二氩-2-氡-5-笨基-1Η-1，4-苯并二氮雜革冬基)羧基笨基)脲(實施例 28)； 41. 义((3113)-卜第三戊羰基〒基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-出- ，Μ-苯并二氮雜革-3-基)-Ν'-(3-甲基苯基)脲（實施例 36) ； 42. 义((31^)-1-第三戊羰基罗基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1£1- 1，4-苯并二氮雜革_3_基)旧，_(3_羧基苯基)脲(實施例 37) ； :· 43. N-((3RS)-1_第三丁基羰基甲基_2,3_二氩_2_氧-5-(2-吡啶 基)-lH-i，4_苯并二氮雜箪_3-基)·Ν，-(3-二甲胺基苯基)脲 (實施例38); 44rN-((3RS)小第三丁基羰基甲基_2,3_二氩冬氡-5-(2-¾啶 基)-m-l，4-笨并二氮雜革-3-基)·Ν，-(3-羧苯基)脲（實施例 39)； 45K(3RS)-1-環戊基羰基甲基·2,3_二氩，2_氧_5_苯基·1Η_ 1.4- 笨并二氮雜革冬基卜Νι〇二甲胺基笨基)脲(實施例 本紙張尺度適用争困圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 -----.__^—1'!.^:--------訂---------線(: (請先《請背面之注意事項再填寫本頁) 87 87 缦濟鄆智«財產局員X.消费合作杜印¾ 五、發明說明（w) 40)； 46. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧15-苯基-lH-l，4-苯并二氮雜革-3-基)-^Γ-(3-二曱胺基笨基)脲（實 施例41); 47. N-((3RS)-1-環戊基羰基 f 基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1H， 1,4-苯并二氮雜革-3-基)曱氧基苯基)脲（實施例 42)； 48. Ν-((3Μ)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩冬氧-5-苯基-1Η-1，4-笨并二氮雜革-3-基)-ιΥ-(3-甲氧基苯基)脲(實施 例 43); 49. 沁((31^)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氩-2-氡-5-苯基-11 Μ，苯并二氮雜革各基)-Ν'-(3-硝基笨基)脲(實施例 44) ； 50. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧、5-苯基-1H-1，4-苯并二齔雜革-3-基)-N'-(3-硝基笨基)脲(實施例 45) ； * : 51_N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基，2,3-二氩-2-氡-5-苯基-1H-U4-苯并二氮雜箪-3-基)-『(3-甲醯胺基笨基)脲(實 施例47): 52. 屮((3幻-1-((21〇-2-羥基-3,3-二甲基丁基)-2,3-二氩-2-軋-5-笨基-1H-M-笨并二氮雜蕈-3-基）-Ν'-(3-甲基苯基)脲 (實施例48); 53. Ν-((3ίΙ)-1·((23)-2-羥基-3,3-二甲基丁基)-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1Η-Μ-苯并二氮雜革-3-基）-Ν，-(3-甲基苯基） 本紙張尺度適用_ S 3家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公S ) ------—-----i --------訂-—------- {請先Μ讀背面之ii.意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消t合作杜印製 ^4 3 H TS3 A7 _____B7 __ 五、發明說明（7 ) 21. N-((3R)-l-((2S)-2-環戊基-2-羥基乙基)-2,3-二氩-2·氧-5-苯基-1H-1，4-笨并二氮雜箄-3-基)-Ν'-(3·甲基苯基)脲(實 施例20); 22. N-((3RS)小環戊基羰基曱基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1Η-1，4-苯并二氮雜革冬基)-NX3-IL苯基)脲(實施例49); 23. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-ΙΗ-1,4-苯并二氮雜蕈-3-基)苯基)脲(實施例 50)； 24. N-((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-1Η-1，4-苯并二氣雜革-3-基)-NX3-羧甲基苯基)脲（實施例 31)； 25. N-((3RS)-H1-金剛烷基)羰基甲基-2,3·二氩-2-氧-5-苯 基-1H-M-苯并二氮雜革-3-基）-NX3-甲基苯基)脲(實施 例 51); 26. 斗((犯3)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-出-1，4-苯并二氮雜革-3-基）-N_-(3-吡啶基)脲（實施例'30); 27. 沁((3113)-1-環戊基羰基曱基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-111-i，4-苯并二氮雜革-3-基）-NV6-甲基-2-吡啶基)脲(實施 例 29); 28. N-((3RSH-(3-環己基-3-甲基-2-氧丁基二氫-2-氧-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜革各基)-Ν·-(3-甲基苯基)脲 (實施例52): 29. N-((3RS)-1-環己基甲基羰基曱基-2,3-二氩*2-氧，5-苯基-1H-M-苯并二氮雜革-3,基甲基笨基)脲(實施例 本紙張尺度遘用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 ----J----Μ--[^--------訂---------^ (请先閲讀背面之;i意事瑣再填寫本頁) B7 B7 經濟部智慧財產局員Η消费合作社印製 五、發明說明（3) 32) ； 30_N-((3RS)-1-環戊曱基羰基甲基_2,3-二氩-2_氧冬苯基_ iH-I，4-苯并二氮雜萆-3-基)-N_-(3-甲基苯基)脲（實施例 33) ； 31. N-((3RSH-((1-甲基環己基）幾基甲基;μ2,3_二氫1氧_5- - 苯基苯并二氮雜箪-3-基）-Ν，-(3-甲基笨基)脲(實 施例34); 32. N-((3RS)-1-((1-甲基環戊基）幾基甲基)-2,3-二氬-2-氧-5_ 苯基苯并二氮雜萆-3-基）-N，-(3-甲基苯基)腺(實 施例46); 33. 队((311)-1-環戊基叛基甲基-2,3-二氫-2-氡-5-苯基-111-1,4-苯并二氮雜革-3-基），N’-(3-羧基苯基)脲(實施例 23)； 34. N-((3RS)-1·環戍基叛基 f 基-2,3-二氫-2-氧-5-(2-¾¾ 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜革-3-基)-N'-(3-羧基苯基)脲(實施 例 22) ; * 35. N-((3R)-l-((2RS)-2-環戊基-2-羥基乙基)-2,3·二氩-2-氧-5-笨基苯并二氮雜革各基)-N’-(3-羧基苯基)脲 (實施例24); 36. N-((3R)-l-((2R)-2-環戊基-2·羥基乙基)-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-ΙΗ-1,4-笨并二氮雜革-3-基)-N'-(3-羧基笨基)脲（實 施例25); 37.1^((31^)-1-環戊基羰基¥基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-出-1，4-苯并二氮雜革-3-基)-N'-(3-羧基醯胺基苯基)脲（實施 本纸張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 11 -------------裝--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腔43 87 83 A7 _ B7 五、發明說明（u) 脲； 54. N-((3RS)-1-(1-甲基環丙基）幾基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-苯 基-ΙΗ-1,4-苯并二氮雜革冬基)K3-甲基苯基)脲(實施 例 53); 55. N-((3RS)-1-第三丁基羰基曱基-2,3-二氫·2-氧-5·(2-氯苯 基)-1Η-1,4-笨并二氮雜革冬基)-Ν43-甲基苯基)脲（實施 例 54): 56. ^((3尺3)-1-異丙基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-出-1，4·苯并二氮雜革-3-基)-ΙνΓ-(3-曱基苯基)脲(實施例 55) ； 57. ^((31〇-1-第三丁基羰基曱基-2,3-二氩-2-氧:5-苯基-111-1,4-苯并二氮雜革-3-基）-NV3-甲胺基苯基)脲(實施例 56) ； 58. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-扯啶 基)-1Ή-1，4-笨并二氮雜箪冬基)-Ν'-(3·甲胺基苯基)腺(實 施例57); 59.1^-((311)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氡-5-苯基-出-1，4-苯并二氮雜革冬基)-Ν'-(3·(Ν·乙基-Ν-甲胺基）笨基） 脲（實施例58); 60.1^-((311)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1只-1，4-苯并二氮雜革-3-基）-Ν'-(3-二乙胺基苯基)脲(實施 例 59): 61.N-((3RS)-；L-第三丁基羰基甲基.2,3-二氩-2-氧-5_苯基-lH-l，4-苯并二氮雜革-3-基)-^Γ-(3-二甲胺甲基苯基)脲 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ 297公S ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I)
,, J H ϋ I n - ο π I n n n n n I 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 14 經濟部智慧財產局負工消費合作社印數 Λ7 _ ________B7_ 五、發明說明（12) (實施例60): 62‘ N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-(2-啦啶 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜箪冬基)-N，-(3-(N-乙基-N-甲胺基) 苯基)脲(實施例61); ’ 63.N-((3RS)-1-第三丁基羰基曱基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-吡啶 - 基)-1Η-1，4-笨并二氮雜革-3·基)W-(3-二曱胺甲基苯基） 脲（實施例62); 64. 队((3&3)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-咬啶 基)-1Η-1,4-苯并二氮雜革-3-基)-N’-O-二乙胺基苯基)脲 (實施例63); 65. 义((3幻-1-第三丁基羰基曱基，2,3-二氩-2-氧-5-笨基-1士 1.4- 笨并二氮雜萆-3-基）-N'-(3-二甲胺基苯基)脲(實施 例 64); 66. N-((3RSH-第三丁基羰基曱基-2,3-二氫-2-氧-5-(4-甲苯 基ΗΗ·1，4·苯并二氮雜革-3-基)基苯基)脲(實施 例65) ; * 67. 义((3厌)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氡-5-笨基-出- 1.4- 笨并二氮雜革-3-基)-W-(3-胺基苯基)脲(實施例 66)； 68. N-((3R)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2,呲啶 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜革-3-基)-N'-(3-甲基苯基)脲： 69. 义((3幻-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-吡啶 基)-1Η-Μ-苯并二氮雜革-3-基胺基苯基)脲； 7〇.N-((3R)-l-第三丁基羰基甲基 2,3-二氩-2-氧-5-(2-吡啶 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 ------------裝--------訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 14 A7 B7 五、發明說明（13) 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜革-3-基）-N'-(3-甲胺基苯基)脲； 71. N-((3R)小第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-(2-吡啶 基)-1Η-1，4-苯并二氮雜箪冬基）-N'-(3-二甲胺基笨基） 脲； 72. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-笨基-1H-1，4-笨并二氮雜革-3-基）-W-(3-胺基苯基)脲： 73. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氡-5-笨基· 1H-M，苯并二氮雜萆-3-基）-N43-甲胺基笨基)脲； 74_N-((3RS)-1-第三丁基羰基曱基-7-氣-2,3-二氩-2·氧-5-笨 基-1H-M-苯并二氮雜革：基）-Ν'-(3-甲基笨基)脲(實施 例 67); 75_N-((3RS)-卜第三丁基羰基Τ基-7-氯-2,3-二氩-2-氧-5-笨 基-1H-1，4-苯并二氮雜革-3-基）-N'-(3-二甲胺基苯基)脲 (實施例68); 76. N-((3+RSH-第三 丁基羰基甲基-7-氯-2,3-二氩-2-氧-5-(2-氣苯基HH-M-苯并二氮雜革-3-基）K3-甲基▲基)脲 (實施例69); 77. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩各甲基-2-氡-5-苯基-1H-1，4-笨并二氮雜革-3-基）-1ΝΓ-(3-甲基苯基)脲(實 施例70); 78. N-((3RSM-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-笨基-1H-1，4-苯并二氮雜箪-3-基)乙基-N-甲胺基笨基) 脲； 79. N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基·2,3-二氩-2-氧-5-苯基， 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)A4規格（210 a 297公爱） (锖先閱請背面之注意事項再填寫本頁)
J--^-----I I I--訂----1ί! •A 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 16 Β7 Β7 14、 五、發明說明（ 1H-1，4-表并三氮雜革冬基），N'-(3-二己胺基苯基)脱。 本發明的化合物V以按照路#1所揭示之方法而製備 之。 路徑一 R7
試劑· (a)NaH，DMF ; (b) R7COCH2Br ; (c) h2, Pd-C 或·ΗΒγ ; (d) R2NCO ； (e) NaBH4 = (R7 代表 R4(CH2)a 或 R5(CH2)a) 當R3 =笨基時，該起始原料1係為一已知之化合物〔M G,
Bocketal.，J· 〇rg，Chem, 52, 3232-3239, 1989〕。於其他R3 的例子一例如吡啶基’該起始原料1可以按照類似KB〇ck 等人所描述的途徑來製備。為了簡化，在下面的具體實施 例中，化合物l(R3 = ph)係稱為Bock:苯并二氮雜革。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' ^1 ^1 ^1 ^1 n n I n .^1 n n 一3- I m HI - -I n i m -1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印裂 17 i?43 87 8 3 B7 五、發明說明（15) 在步驟⑴中，化合物1係以強鹼（典型情況是用氫化 鈉）脫質子，然後係與溴代甲基酮R7C〇CH2Br反應一般 而言，這些嗣係無法在商業上取得，但可以通過路徑2經 由市售的羧酸或醯氯製備之。 的傳9 r7-co2h 步驟(〇 R7C0C1 0 步羝(ii) 步想(Hi) Rr .3r 經濟部智慧財產居貝工消f合作社印製 試劑：（f) S〇C12 ; (g) CH2N2 ; (h) HBr 然後去保護該烷基化的苯并二氮雜箪2 (路徑l) ^路 徑1中描述的情況是胺基由Z基困（Z 苄氧羰基）所保 護，該保護基可藉由催化氫解或酸解而移除。 當使用一非Z之保護基時，可以適當改變去保護步 驟。而後以異氰酸芳基酯（R2NCO)處理去保護的苯并 二氮雜箪。例如當R2= 3-甲基苯基時，直接導出上面列出 的化合物3 (例如化合物1-10等等）》當R2含有保護的官 能基時（例如羧酸以酯型式而保護之），這種基困:必須暴 露出來’以便得到列出的化合物。酮3可用例如硼氩化鈉 而還原之，以生成對應的酵4 (例如化合物18-21等等）。 在某些例子中，用其它路徑製備所需的脲更為可取。 這種情形列入路徑3。 路徑3 本紙張尺度適用中S國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 (¾先閱讀背面之注*事項再填窝本頁) '裝--------訂---- {- -i . 87 87
五、發明說明（16)
試劑：（j) P-〇2NC6H4OCOCl ; (k) R2NH2 ζ 該受保護的笨并二氮雜革衍生物2係按前述之方法 (路徑1，步驟（ii))而去保護之，但而後係以氣代甲酸對 硝基苯酯處理，以得到胺基曱酸對硝基苯酯5。在步驟(ii) 中，5與胺R2NH2反應而得到脲3。當市場上買不到異氰酸 酯R2NCO時，而可以買到胺基以^氐時，該路徑特別有用。 這些一般方法現在用具體的但非限制性的實施例作進 一步的闞明。 實施例1 N-((3RSV1-環丁基羰甲基-2J-二氩冬氧-5-苯基-lHm 共二IL雜蕈-V篡VTvT-Π-甲基笨基）脲，化合物3 1Α溴甲基環丁篡歷1「路線2 ’步騍⑴一（iii)] 往配製於Et20( 10ml)中冰冷的環丁羧酸 (cyclobutanecarboxyiic acid)溶液（l_5g ’ 15mmol)，加N，N- 二異丙基乙胺（N，N，diisopropylet:hylamine) (2.9ml，16 mmol )，然後加亞硫酿氣（thinoyl chloride) ( 1.24ml，17 各纸張又度適用中國國家標準（CNS)A4洗格（210 X 297公釐） -------------裝--------訂--------線 (琦先閱續背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 19 14 3 δ '1 Α7 Β7 五、發明說明（L7) mmol )。混合物於0°C攪拌45分鐘，然後傾入到以冰冷 卻之配製於Et2〇的CH2N2溶液中（從Diazald®製備，i.41g， 66mm〇l)，得到的混合物經過2小時後升至室溫。往裡滴 加一配製於Et2OH之HBr飽和溶液，直至無氮氣玫出。得 到的溴代曱基明(bromomethylketone)的鍵溶液依次用飽和 碳酸氩鉀溶液、水和鹽水清洗’過濾（Whatman^ IPS相 分離器）並真空濃縮。粗產物通過泡到泡(bulb-to-bulb)蒸 餾（100°C，5mmHg)純化後，得到為無色，易流動的油 狀物之標題酮（L13g，44% )。 NMR (CDC13) <5 3.86 (2H，s) ; 3.57 (1H -五重峰（quintet)， J^8.5Hz) ； 2.5-2.2 (6H,m) ； 2.2-1.8 (2H,m). 1_B_ QBS.)-3-苄氣羰胺基-1-環丁基羰甲某-2J-二氣-5-茉某-1H4,4-苯#二釓雜蕈·2-酮〔路線1，步驟(i)] 往攪拌中、冷卻至-UTC與氮氣保護下之配製於DMF (5ml)之（3RS)各苄氧羰胺基-2,3·二氩-5-笨基-1H-1，4-苯 并二氮雜革-2-酮〔队0.：8〇(±61义，1.〇1：2，（：1^111，52/3232-3239, 1987〕（ 578mg，由605mg之單一水合物與DMF共沸 3次製得，1.5mmol)溶液中，加入氩化納（63mg，80% 的油懸浮液，2.1mmol) »該混合物在-10°C攪拌30分鐘， 在此期間加入配製於DMF (2ml)的實施例1A的溴代甲基 酮（bromomethylketone) ( 389mg，2.25mmol )溶液。得到 的混合物經過攪拌1小時後升至室溫，然後傾入到稀藥酸 水溶液（100ml)中*混合物用乙酸乙酯（Et〇Ac)萃取一次， 有機層用水和鹽水清清洗，過濾（Whatman* IPS相分離 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) « «I t— t— n ί t n 訂*--- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 20 經濟部智慧財產局i工消t合作社印製 五、發明說明（13) 器）並真Μ缩。粗產㈣-以料析純化（溶析液 為乙酸乙醋（EtOAc) : 60-80石油滅(㈣ether) ’ 4〇 60V/V)，得到為破璃狀固體之標題笨并一氣雜革（490呢 68%)。
Rf值：0.54 (乙酸乙酷（EtOAc): 6〇80 石，由謎(pet. ether) 50 : 50). NMR (CDC13) ^7.8-7.2 (14H,m)； 6·?〇 (lH,dJ=8 Ηζ);5.47 (lH,dJ=8 Hz); 5.18 (2H,s)； 4.69 (lH,dJ=7.5 Hz); 4.60 (lH，dJ=7.5 Hz); 3.36 aH，五重峰(，ntet) ’ J=8 Hz); 2.54.8 (6H,m). 1C N-a3RS)-l-環丁篡裁甲某-2,3·_^Jt2-氧.-5-笨4，lH4,4 茉并二氮雜蕈-3D-^Γ-(3-甲基^苯棊)骑J路皂i-L步驟. (ii)l 往配製於冰醋酸（25ml)的實施例的苯并二氮雜 革（ 490mg，1.02mmo：O的脫氧溶液中’加入5%把碳催化 劑（約200mg)。往該懸浮液中充氫氣4小時’然後角氮 氣脫氣以终止反應。混》合物過遽，催化劑殘潰用甲酵清洗° 合併的濾液真空濃縮’然後經過與甲苯共揮發完全除去微 量溶劑β殘留物溶入CH2H2 (25ml)中並室溫攪拌。往該 溶液中加異氮酸間甲苯酯（m-tolyl isocyanate) ( 0.13ml， 1.02mmol)，並繼續攪拌2小時°真空蒸去溶劑’粗產物 用以閃式矽膝柱層析純化（溶析液為’乙酸乙酯（EtOAc): 60-80石油喊(pet. ether) 40: 60V/V )»最後該產物溶入 乙酸中，冷凍乾燥以得到為白色粉末之苯并二氮雜革 衣紙張尺度適用令國國家標準（CNS)M規格（210 x 297公釐） 21 I I ^^1 ^^1 D H- ^^1 ^^1 I -i ^^1 I f^i- I 1^1 i^i Hi 一a,_ 4 PH *n n n n n I <請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 臨 438783 A7 經濟部智慧財產扃貝工消f合作社印製
B7_;__五、發明說明（19) (203mg，41%，HPLC純度高於95%) β Rf值：0·12 (乙酸乙酯（EtOAc): 60-80 石油醚（pet. ether)， 35 ： 65). NMR (CDC13) δ 7.82 (2H,dJ=7 Hz); 7.8-7.2 (HH,m);7.09 (lH’d，J=8 Hz); 6.99 (lH，d，J=7 Hz); 5.83 (lH，d，J=8 Hz); 4.78 (2H，s); 3.44 (1H，五重線(quintet)，J=8.5 Hz); 2_43 (3H,s); 2.4-1.9 (6H,m). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 481.8 (M+H). 實施例2 N-((3RS)-1-第三丁羰甲基-2.3-二氳-2-氣-5-茉基-111-1.4-茉 共二f,雜茉-3-基VN'-(3-甲基笨基）脲，化合物1 2A 第三丁基溴甲基酮〔路線2，步驟（n)-nml 往配製於乙醚溶液中的冰冷的CH2N2(從Diazald®製 得，10.4g ’ 49mmol)加入新戊酿氣(pivaloyi chloride) ( 2ml， 16mmol) β經過攪拌3小時使溶液升至室溫，在此期間 加入配製於Et20H之HBr飽和溶液’直至無氮氣放出、該 溶液用鹽水清洗，過遽（Whatnaari® IPS相分離器），真 空濃縮，得為易流動的淺棕色油狀物之標題酮（3.47g，NMR 確定的純度為82%，仍含乙酸乙酯，99%)。 NMR (CDC13)5 4.15 (2H,s) ； 1.20 (9H,s). 2B (3RSV3-苄氣羰胺基-1-笫三丁羝甲美-7 λ-二氩-5-茉基-1Η-1.4-茉#二氤雜蕈-2-酮「路線1，舟通 此化合物使用Bock笨并二氣雜革（578mg，1.5mmol)、 氩化鈉（63mg ’ 80%的油懸浮液，2.1mmol)和實施例2A (諦先閱讚背面之注意事項再填寫本頁) 裝 I ---訂·---- 本纸張尺度適用中國國家標丰（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 ____ B7____ 五、發明說明（2β) 的溴甲基酮（bromomethyl ketone) (491mg，82%純度， 2.25mmol)，按實施例1B的方法製僙》粗產物用以閃式矽 膠柱層析純化（溶析液為’乙酸乙酯（EtOAc) : 60-80石 油醚(pet. ether)，50 : 50 V/V) ’得為玻璃狀固體之標題 苯并二II雜革（7〇〇mg，97% )。
Rf值：0.56 (乙酸乙 g旨（EtOAc) : 60-80 石油謎（pet. ether)， 50 ： 50) NMR (CDC13) 5 7.8-7.2 (14H，m); 6.74 (lH，d，J:8 Hz); 5.53 (lH,dJ=8 Hz); 5.23 (2H,s); 5.05 (lH,d, J=18 Hz); 4.77 (lH，d，J=18 Hz); 1.33 (9H,s). N:.,丄3RS)-l-第三丁羰甲基-2,3i二H氧—夂革基-1H-L4-苯并二氮雜蕈-3-基）-N_-(3-甲基茉某）「玫線1，步驟 (ii)) 此化合物用實施例2B的苯并二氮雜蕈（ 700mg， 1.45mmoU，5%鈀碳（約300mg)及異I酸間甲苯酯（m-tolyl isocyanate) C 0.19ml ’ ljmmol )，按照實施例 ic製備。 粗產物以閃式石夕膠柱層析純化（溶析液為，乙暖乙酯 (EtOAc) : 60-80石油鍵（pet. ether) 40 : 60V/V )，落入醋 酸中，冷凍乾燥，得為白色粉末之標題苯并二氮雜萆 (233呢，33%，即1(：純度在97%以上）。
Rf值：0.31 (乙酸乙酯（Et〇Ac) : 60-80石油醚(pet. ether)， 40 : 60) 匪R (CDC13) 5 7 J2 (2H，d，J=8 Hz); 7.7-7.0 (12H，m);' 6.87 (lH,d,I=7 Hz); 5.73 (lH,ciJ=8 Hz); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公沒） I I i I — — — I —llf - - I I I J I ϊ I *[ — — — — — 1— (請先閱讀背面之注意事項再凑寫本頁) 23 經濟部智慧财產扃—工消费合作社印製 Μ “ b ο 1 1、 I f.··
AT _____B7_ 五、發明說明（21) 4.92(lH,d,J=18 Hz); 4.82 (lH,d,J=18 Hz); 2.32 (3H,s); 1.26 (9H,s). M.S. (FAB ’ + ve 離子）m/e 483.2 (M+H). 實施例3 N-((3RS)-1-二乙某甲基羰甲基_2.3-二氪-2-羹.-5-苯基-1H- 1,4-苯并二氮雜菓某VNV3-甲基茉基)脲，化合物2 3A 溴甲基二乙基甲基酮f路線2,步驟m-fiii)]. 在 0°C 下往 2-乙基丁酸（2-ethylbutyric) ( 2.09g，18mmol) 中加入空硫酿氣(thinoyl chloride) ( 5，2ml，715mmol)，所 生成的混合物升至室溫並攪拌25分鐘。混合物用無水THF 稀釋，然後在室溫下真空濃縮，再用無水THF共沸除去 最後的微量亞硫酿氣(thinoyl chloride) β殘留油狀物溶入無 水THF(lOml)中，傾入到配製在乙醚中之冰冷的CH2N2 (從 Diazald®製倚，9g，42mmol)溶液中，生成的混合物升至 室溫並攪拌90分鐘。用乙酸處理反應液（5次），鹼化（5 %KHC〇3)並用乙酸乙酯（EtOAc)萃取（3次）《*合4的有 機層先用水清洗，然後用飽和鹽水清洗，過濾（Whatman ® IPS相分離器），並真空濃縮。粗油以閃式矽膠柱層析 純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc): 40-60石油醚(pet. ether) 5:95V/V)，得為淺黃色液體之重氮曱基二乙基甲基酮 (diazomeyhyl diethylmethyl ketone) (261mg，1.86mmol)。 往配製於乙酸乙酯（EtOAc)的該重氮酮（diazoketone) ( 10 ml)溶液中，於室溫下分次加入配製於乙酸乙酯（EtOAc) 之HBr飽和溶液，直至不再有氮氣釋放為止。反應液鹼化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS1A4规格（210 X 297公釐） 24 (請先閱讀背面之注意事項再填骂本頁} 裝----If--訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消费舍作社印裳 A7 ___B7____ 五、發明說明（） (5% KHC03)並用乙酸乙酯（EtOAc)萃取（2次）。合併 的有機層用水清洗’飽和鹽水清洗，過濾（Whatman'® IPS 相分離器）並真空濃縮。粗品用以閃式矽膠柱層析純化（溶 析液梯度為，乙酸乙S旨（Et〇Ac): 40-60石油&| (pet. ether)從 4 : 96至10 : 90V/V)，得為淺棕色易流動油狀物之標題酮 (268mg ’ 7.7% ) ° NMR(CDC13)(主要之轉子(rotamer)為88.8%). 5 3.95 (2H，s); 1.56-1.46 (4H,m); 2,75-2.65 (lH,m); 0.91-0.85 (6H,m). 3B (3RSV3-苄氣羰胺某-1-二乙基甲基羰甲基-2,3-二氩-5-笨基-lH-U-笨并二氮雜簟-2-酮f路破1，步驟(iW 此化合物使用Bock苯并二氮雜萆（3.56mg，0.925 mmol)、氫化納（39mg，80% 的油懸浮液，1.3mmol)、 實施例3A的漠甲基剩（bromomethyl ketone) (2.68mg， 1.4mmol) ’按實施例1B的方法製備。粗產物用以閃式矽 膠層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚 (pet. ether)，25 : 85WV)，得為無色油之標題苯并二灰雜 革（351mg)。
Rf值.0.35 (乙酸乙 s|(EtOAc) : 40-60石油謎(pet. ether)， 40 ： 60) NMR (CDC13) δ 7.64-7.13 (14H,m); 6.67 (lH,dJ=8.25Hz); 5.43 (lH,dJ=8.25 Hz); 5.27 (2H,s); 5.15 (lH,dJ=18 Hz); 4.78 (lH,dJ=18 Hz); 2.45-2.35 (lH,m); 1.76-1.42 (4H,m); 0.90-0.85 (6H,m). 本紙張尺度適用中3國家標準（CNS)A4規路（210 X 297公藿） 25 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讚背面之注*事項再填寫本頁> A7 §438783 B7__ 五、發明說明（23〉 (請先M讀背面之沒意事項再填寫本頁) 3C N-GRSV1-二乙基曱基羰？基-2.3-二H-2-氣-5-笨基-1H-1.4-笨并二象.雜蕈-3-基W-(3-甲某I基)脲ί路線 1，步驟(ii)1 此化合物使用實施例3B的苯并二氮雜革（351mg， 〇.68mmol)、5%的把碳（350mg)和異氰暖間曱苯酯（m-toiyl isocyanate) ( 87^ 1 » 〇.71mmol)，按照實施例 1C的方法製 備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙 酯（Et〇Ac) : 40-60石油醚（pet. ether) 35 : 65V/V)，得為白 色固體之標題化合物（ 229mg，68%，HPLC純度高於99 %)。
Rf值：0,24 (乙酸乙 S旨（EtOAc) : 40-60石油謎(pet. ether)， 40 ： 60) NMR (CDC13) δ 7.66-6.80 (15H,m); 5.66 (lH,dJ=8Hz); 4.73 (1H,(U=18 Hz); 4.64 (lH,dJ=18 Hz); 2.49-2.31 (lH,m); 2.26 (3H,s); 1.71-1.39 (4H,m);0.86-0.8l (6H,m). M.S· (FAB，+ ve 離子）m/e 497.3 (M+H). ** 會施例4 經濟部暫慧財產局員工消f合作社印製 义((3!15)-1-瑾戍某甲某-2.3-二氩-2-氡-5-笨基-111-1,4-笨并二齔雜茉-3-IVNY3-甲基茉基)脲，化合物4 4A 溴甲某嫌戍某酮「路線2，步驟（iV(iii)] 此化合物按照實施例3 Α的方法製请β中間產物重氣 醐（diazoketone)由環戊羧酸（2.05g，18mmol)、亞硫醯氟 (thinoyl chloride) (5.2ml ’ 72mmol)和CH2N2 (由Diazald通 製備，9g，42mmol)製備’並用以閃式矽膠層析純化（溶 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 經濟邠智慧財產局員工消费合作社印製 Λ7 B7 ... .............. 五、發明說明（24) 析液為，乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚(Pet，ether) b : 85V/V )。重氮酮（diazoketone)然後用配製在乙酸乙醋 (EtOAc)的HBr飽和溶液處理。以閃式矽膠層析純化後（乙 酸乙酯（溶析液梯度為’乙酸乙酯（Et〇Ac): 40-60石油趟(pet· , ether)，從4 : 96至10 : 90V/V)得為淺棕色易流動油之標 題酮（1.29g，37% )。 NMR (CDC13) δ 3.99 (2H,s); 3.18 (lH,qJ=8Hz),1.93-1.56 (8H - m). 4B (3RSV3-苄氣羰胺基-1-環戊羰甲美-2.3-二_氩-5-苯基-ΙΗ-1,4-笨并二氮雜簞，2-酮f路鋏1，步驟（ί)1 此化合物使用Bock苯并二氮雜革（578mg，L5mmol)、 氩化納（63mg，80%的油懸浮液，2.1 mmol )及實施例4A 的溴代甲基酮（bromomethylketone) ( 431mg，2.25mmol)， 按照實施例1B的方法製備。粗產物用以閃式矽膠層析純 化（溶析液為’乙酸乙S! (EtOAc) > 40-60石油謎(pet. ether) 30 : 70V/V)得標題化合物’為無色結晶性固體（別2ing， 88.5%)。
Rf值：0.25 (乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油謎(pet. ether)， 40 ： 60) NMR (CDC13) δ 7.64-7.17 (14H,m); 6.60 (lH,d,J=8.25 Hz); 5.42 (lH,dJ=8.25 Hz); 5.14 (2H,s); 4.78 (lH,d,J=17.8Hz); 4.63 (lH,dJ=17.8 Hz); 2.92 (ΙΗ,ς,Ι^δ Hz); 1.85-1.55 (8H,m). 本紙張尺度適用中國國家標舉（CNSM4規格（210 X 297公藿） ------------' --------訂--------- c請先M讀背面之Ji意事項再填寫本頁) 27 經濟部智慧財產居具工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25) 4C N-(3RSV1-瓖戊羰甲基-2,3-二氩-2-氣-5-茉某-111-1,4-苯_. 共二齔雜蕈-3-基）甲基茉基)脲f路線2，步驟 此化合物使用實施例4B的苯并二氮雜革（680mg， 1.32mmoI ) 、5%的把碳（600mg)和異II酸間甲苯龍如-tolyl isocyanate) ( 16944 f 1.39mmol)，按照實施例 1C的方 '法製僙。粗產物用以閃式矽膠層析純化（溶析液為，乙 酸乙酯（Et〇Ac) : 40-60石油謎(pet, ether)，35 : 65V/V)， 得標題化合物（ 463mg，71%)。標題化合物用熱甲醇 再結晶，得I61..8mg結晶性固體（HPLC純度高於99%)。 Rf值：0.16 (乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚（pet. ether)， 40 ： 60) NMR (CDC13) δ 7.66-6.80 (15H,m); 5.65 (1H,cU=8 Hz); 4.74 (lH,d,J=18 Hz); 4.67 (lH,d,J=18 Hz); 2.95-2.83 (lH,m); .2.28 (3H,s); 1.90-1.53 (6H, m). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 495.2 (M+H). φ 實施例5 N-(3RS)-1·環庚基羰曱基-2.3-二氤-2-氣-5-茉基-111-1.4-茉# 二IL雜蕈-3-基W-(3-甲基艽某)脲，化合物6 5A溴甲基環庚基鲷〔路線2，步驟(iWiii)l 此化合物按照實施例3A的方法製備。中間產物重氮 嗣（diazoketone)由環庚緩酸(cycloheptanecarboxylic acid) (3 g，2lmmol)、亞硫酿氣（thinoyl chloride) ( 6.24*ml，84mmoi) 及CH2N2 (從Diazald®製備，12g，56mmol)製倩，並用以 閃式矽膠層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60 本紙張尺度適用中國钃家標翠（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 28 -----I I I Ί ! I I I ----- - II tllllllll^r <請先閱讀背面之注帝？事項再填寫本頁) B7 B7 經濟部智慧財產局霣工消費合作社印製 五、發明說明（） 石油醚（pet. ether)，10 : 90V/V)。該重氮酮（diazoketone) 然後用配製在EtOAc的HBr飽和溶液處理。以閃式矽膠層 析純化（溶析液梯度為’乙酸乙酯（Et〇Ac):40-60石油醚(pet. ether)，5 : 95至i0 : 90V/V)，得到為棕色油狀物之標題 , 酮（i_8g，8.22mmoi，39% ) ° NMR (CDC13) 5 3.98 (2H,s); 2.95-2.85 1.93-1,50 (12H,m). 5只门^^)-3-苄氣羰胺某-1-瓖庚羰甲基-2,3-二氫-5-笨基]!!· H茉#二氤雜蕈-2-酮i路線1，步騍m] 此化合物用Bock苯并二氮雜蕈（ 578mg，1.5mmol)、 氩化鈉（63mg，80%的油懸浮液，2.1 mmol )及實施例5A 的溴代甲基酮（bromomethylketone) ( 493mg，2.25mmol)， 按照實施例1B的方法製備。30分鐘後反應完成。粗產物 用以閃式矽膠層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc): 40-80石油醚(pet. ether)，40 : 60V/V )得為無色結晶性 固體之標題化合物（ 764mg，93%)。
Rf值：0.3 (乙酸乙醋（EtOAc) : 40-60石油鍵(pet., ether)， 40 ： 60) NMR (CDC13) δ 7.64-7.13 (14H,m); 6.64 (lH,dJ=B.25Hz); 5.42 (lH,dJ=8.25 Hz); 5.14 (2H,s); 4.79 (lH,d,J=17.5 Hz); 4.63 (1Η)(υ=17.5 Hz); 2.65-2.56 (lH,m); 1.93-1.28 (12H,m). 5C N-(3RS)-1-^麼基羰甲基-2.3-二_氫-2-氦-5-茉基-lH-L4- 苯并二氤雜U-基）-Nl·n-甲基笨基）趿，f路線l，步 本紙張尺度適用中國國家標皁（CNS)A4規格（210 X 297公芨） -------------裝*-------訂--- n II n Bn It I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 A7 B7 27' 1643 87 8 3 五、發明說明（ 驟（ϋη 此化合物使用實施例5B的苯并二氤雜革（ 787mg， 1.5mmol )、5%鈀碟（)及異氰酸間甲苯醋（瓜-扣卜1 isocyanate) (0.20ml，1.58mmol) ’ 按照實施例 1C的方法 製備。粗產物用以閃式碎膠層析純製（溶析液為’已酸乙 酯（EtOAc) : 40-60石油醚(pet. ether) ’ 30 : 70V/V) ’ 得為 白色固艘之標題化合物（53.6mg ’ 10% ’ HPLC純度高於98 %)。
Rf值：0_27 (乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油謎（pet. ether) ’ 40 ： 60) M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 523.3 (M+H). 實施例6 N-((3RS)小瓖庚羰甲基-2,3-_二氩-2-氧-5-笨基-1H-1.4-茉莽 二氤雜蕈-3-基W-C3-氮笨基)脲，化合物7〔路線1，步驄 fiin « 此化合物使用實施例5B的苯并二IL雜革（ 764mg， L41mmol ) ' 5%纪破（ 600mg)及異氮酸間氣苯酯（111-chloropenyl isocyanate) ( L80# 丨，1.48mmoI )，按照實施 例1C的方法製僙。粗產物用熱乙酸乙輯（EtOAc)再結晶， 得標題化合物，為白色結晶性固體（ 379mg，69.8%)(HPLC 純度高於99%)。 NMR (CDC13) δ 7.68-6.89 (15H,m); 5.64 (lH,dJ=8 Hz); 4.74 (lH,dJ=18 Hz); 4.66 (lH,d,J=18 Hz);2.60-2.52 (lH,m); 1.92-1.22 (12H,m). 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)A4規格（210 « 297公釐）
-請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填1 5裝 本 I I I 訂 I \ 經濟邨蓍慧財產爲負工消f合作社印敦 30 B7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 _ 丨丨丨— - 1 "' 五、發明說明（23) M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 543.1 (M十H). f施例7 N-((3RSV1-環己基羰甲基-2,3-二氩-2-氣-5-茉某+ i 其二f,雜蕈-3-基W-G-甲基笨基)脲，化合物5 , 7A 溴甲基環己基酮Γ路線2，步驟(D-(iii)l 此化合物按照實施例3A的方法製備。重氮_ (diazoketone)從環己羧酸(cyclohexanecarboxylic acid) (1.92g * 15mmol)、亞硫酿氣（thinoyl chloride) ( 4 46ml， 60mmol)和重氮甲烧(diazomethane)(從Diazaid:® 製備， 7.16g，33.4mmol)製備。未純化的重It網用配製在乙酸 乙酯（EtO Ac)的HBr飽和溶液處理，直至無氤氣放出a 5夕膠 層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc):石油醚(pet, ether)，5 : 95)得為黃色油狀物之標題化合物（0.9lg，30 NMR (CDC13)5 4.00 (2H,s); 2.75 (lH,m); 1.95-1.20 ' (ΙΟΗ,πι). ' 7Β (3RS)-3-苄氣羰胺基-I-環己基羰甲基-2.3-二氩-5-茉1 -1H-1,4-笨#二氤雜茉-2-酮ί路線1，步驟⑴] 此化合物使用Bock苯并二氮雜革（ 385mg，l.Ommol)、 氩化納（42mg，80%的油懸浮液，Mmmol)和實施例7A 的澳代甲基明（bromomethylketone) ( 308mg，1.5mmol)， 按照實施例1B的方法製備。產物用以閃式矽膠層析純化 (溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚(pet. ether)， 35: 65V/V)得為無色固體之標題化合物（4%mg，96%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公« ) 31 — — — — — — — — — ---------- ίιιι—llr (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟邾智慧財產局員Η消费合作社印製 i 4 3 c, 7 8 3 A7 —___5Z--- 五、發明說明（29)
Rf值：0.3 (乙酸乙醋（Et〇Ac) . 40-60石油謎(pet. ether)， 40 ： 60) NMR (CDC13) (5 7.8-7.2 (14H，m); 6‘65 (lH，d，J=8.2 Hz); 5.42 (lH,dJ=3.2 Hz); 5.18 (2H,s), 4.72 (2H,d,J=7.5 Hz); 4.61 (2H,d,J=7.5 Hz); 2.40 (lH,m);l.9-1.0 (10H,m). 7C N-(3RSV：l·環己基辩甲基·2,3-二氫-2U-茉基-1H-M-笨并二氮雜蕈-3-某W-(3-甲基笨基）昽，Γ路線1，步 驟（ii)] 此化合物使用實施例7B的苯并二氮雜箪（ 480mg， 0.945mmol)、5%叙後（約4〇0mg)和異氰酸間甲笨酯如-tolyl isocyanate) (0.130ml ’ 1 mmol)，按照實施例 1C的方 法製僙。粗產物用以閃式矽膠層析純化（溶析液為，乙酸 乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚(pet. ether)，35 : 65V/V)並用 乙酸乙酯（EtOAc)/石油醚(pet. ether)結晶，得標題苯并二 氮雜革，為無色固醴（ 245mg，52%，HPLC純度高於98%)。
X
Rf值：0.32 (乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚(pet. ether) 40:60) NMR (CDC13)(?7.7 (2H,d,J=8 Hz); 7.65-7.00 (12H,m)6.88 (lH,d,J=7 Hz); 5.62 (LH,dJ=8 Hz); 4.67(2H,s); 2.39 (lH,m); 2.21 (3H,s); 1.9-0.8 (10H,m). M-S. (FAB，+ ve 離子）m/e 509 (M+H). 實施例ft 二氣-2-氡-5·苯基-i-a2S)-2-咣略烷某羰甲基） 雜某甲基茉某）臌議酸氇，化 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 32 丨 i t τ n n tjt n n- tt · - 11 IT. k I ϋ Bn I <n ^ n I >/^ (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消#合作社印製 A7 _ B7_ 五、發明說明（3G) 合物15 8A (2S)-1-第三丁氣羰基-2-吡咯烷基重氮f基酮〔路線2， 步驟 在-20°C下，往配製於無水四氫呋喃（THF) (80ml ) 的Boc-L-脯按酸（5.5g，25.6mmol)及N-甲基福嗎琳⑼-methanylmorphoUne) (3.1mi，的溶液中，加入 氣甲酸異丁酯（isobutyl chioroformate)( 3.5ml，27,1 mmoi)。 所得之混合物在-10°C下攪拌1小時，然後傾入冰冷之配 製於乙醚的CH2N2 (從Diazald®製備，18g，84 mmol)溶 液，生成的混合物經過2小時後升至室溫。用乙酸消耗掉 過量的CH2N2，得到的溶液用5% KHC03水溶液鹼化，再 用乙酸乙酯（EtOAc)萃取。分離有機相，有機相用水清洗， 鹽水清洗，過濾（Whatman® IPS相分離器）後，真空濃 縮。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙 酯（EtOAc) : 40-60石油醚（pet. ether) ’ 35 : 65V/V)。得到 的標題化合物立即用於下一步反應。
Rf: 0.12(乙酸乙酯（EtOAc): 40-60石油醚（pet. ether)，30 : 70) 8B (2S)-U第三丁氣羰臬-2-吡咯烷基溴甲基酮（bromomethvl ketone) ί 路線2，步驟（m) 1 往攪拌中配製於乙酸乙酯（EtO Ac)的實施例8 A的重氮 酮（diazoketone)溶液中，滴加配製於乙酸乙酯（EtOAc)的 HBr飽和溶液，直至不釋放氮氣為止。得到的溴代甲基酮 (bromomethylketone)溶液依次用飽和KHC03溶液、水和鹽 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;t ) 33 -------— — Ill— · - ---I--<11 — — — —— — (请先閱讀背面之沒帝？事項再填寫本頁〕 jj〇43 B7 8 3 A7 __B7________ 五、發明說明（31) 水清洗’過濾（Whatman® IPS相分離器）並真空濃縮。 粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯 (EtOAc) : 40-60石油醚(pet· ether)，15 : 85，V/V)得為棕 色油狀物之標題化合物（兩步產率為l_.25g，17%)。
Rf值：0.2 (乙酸乙酯（Et〇Ac) : 40-60石油醚（pet. ether)) NMR (CDC13) d 4.66-4.49 (1H ’ broad m (宽多重峰))，4.1-4·0 (2H，broad m (寬多重蜂))，3.73-3.50 (2H，broad m (寬多重峰))，2.40-L67 (4H，m)，1.46及 1.44 (9H，2 singles (兩個單峰)) 8C (3RSV3-苄氣羰胺某第三丁氮截某-2-吡咯烷 羰甲基)-2,3-二氩-5-茉基-1H-1.4-笨并二氤雜蕈-2-酮，〔路 線1，步驟⑴Ί 此化合物使用Bock笨并二氮雜革（i.2g，2.97mmol )、 氩化鈉（125mg，80%油懸浮液，4.2mmol)和實施例8B 的溴甲基萌（bromometliyl ketone) ( 1.25g，4_46mmol)，按 照實施例IB的方法製備。產物以閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為，乙酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚，35 : 65V/V)得 標題化合物（ 798mg，45%)。 NMR (C〇a3) d 7.62-7,18 (14H，m)，6.65 (lH，d，J=8 Hz)，5.42 (lH,d,J=8 Hz), 5.14 (2H,s), 4.95-4.72 (lH,m), 4.64-4.40 4.38-4.28 (lH,m), 3.60-3.44 (2H,m), 2.23-1.82 (4H,m), 1.44 (9H,s). 犯士(_(_3113)-1-((25)-1-笫三丁氩羯基-2-吡咯烷基裸甲基）-2,3-— JL-2-氧-5-笨基-lH-1,4-笨并二 IL 雜笨-3-基 VN'-O- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I --------訂—11 -c. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 34 A7 B7_ _________— —--—»* ' 丨_"_ 五、發明說明（32) 甲基茉某1跋「政_1，步趨 此化合物使用實施例8C的苯并二氮雜蕈（ 798mg， 1.33mmol )、5%鈀碳（約6〇〇mg)及異氡酸間甲笨酿（m_ tolyl isocyanate) ( 18044，1.4mmol) ’ 按照實施例 lc的方 法製備。粗產物以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸 乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚（pet，ether)，35 : 65V/V)，得 為無色油之標題化合物（ 559mg’71.1%)。 NMR (CDCI3) d 7.65-6.81 5.66 (lH,dJ=9
Hz),4.97-4.56 (2H,m), 4.40-4.25 (lH,m), 3.56-3.38(2H，m)，2,27 (3H,s)，2.21-1.86 (4H,m)，1.44 及 1.42 (9H，2 singles(兩個單峰）). 8E NW3RSV2.3-二 m5-笨基-l-(2S)-2-吡鳴 1Η-1.心茉并二H雜革-V基VN'-D-甲—基苯基）臌藜醅醃 實施例8D的Boc-保護的化合物（ 559mg，〇.95mmol) 溶入氣化氩-二哼烷(HCl-cUoxan) (4M,xs)，室溫攪拌30分 \ - 鐘。溶液真空濃縮，用無水甲苯共沸兩次，除去微量的二 烧(dioxan) β殘留物用氯仿/乙趟結晶，得為白色固體 之標題鹽（245mg，48.5%，HPLC純度在98%以上）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rf : 0.32 (氣仿：曱醇：乙酸，12:2:1) M.S· (FAB，+ ve 離子）m/e 495·2 (M+H). 實施例9 N-a3RS)-l-(2S)-：l·乙醯某-2-吡咯烷羰甲基-2,3-二氪-2-氣-5-茉某-lH，1.4-笨并二li.雜堇-3-D-Nl-(3-甲基笨基)服，化合 物17 35 --------------裝— t請先閱讚背面之注意事項再填寫本頁) ;線· 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員Η消费合作社印製 ^ η λ b *7 « 3 A/ __B7 _ 五、發明說明（33) 在CTC氮氣保護下往配製於CH2N2中的實施例8E的笨 并二氮雜革鹽（166mg，0.32minol )加入DIEA ( O.llmi ’ 0.63mniol)，然後加乙醢氯（acetylchloride) (2244 ’ 0.32 mmol)。10分鐘後反應完成。混合物真空濃縮殘留物分 配在二氯甲烷和0.3MKHS〇4之間β分離有機層，以無水 硫酸鈉乾燥，過濾（Whatman® IPS相分離器），並真空 濃縮。粗產物以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙 酯（EtOAc):乙酸，100 : 2V/V)，得到的白色固體溶入乙 腈/水中，並冷凍乾燥，得為白色粉末之標題化合物 (14Smg，89%，HPLC 純度在99%以上）《 NMR (CDC13) δ 7.91-6.95 (14H,m), 6-.16 (lH,m), 5.68-5.62 4.94-4.43 (3H,m), 3.48-3.35 (2H,m), 2.35 (lH,s), 2.23 (3H,s), 2.1-1.79 (6H,m). MS (FAB，+ ve 離子）m/e= 538.3 (M+H). 實施例10 N-((3RS)-2.3-二氩-2-氯-5-笼某-l-((2R)-2-吡咯烷薄甲某V 1H-1，4-苯并二氮雜蕈-3-某甲基笨基)脲鹽酸鹽，化 合物14 1M【2R)-：U笫三丁氡羰基-2-吡咯烷基重IL甲基銷Γ路波2， 步騍fiWim 化合物用 Boc-D-脯胺酸（4g，19.4mmol)'NMM(2.1ml， 19.4mmol)和氣甲酸異丁酯（iS0butyi chloroformate)( 2.7ml， 20.5mmol) ’按照實施例8A的方法製備。以閃式矽膠柱層 析純化（溶析液為，乙酸乙酯：40-60石油越(pet. ether)， 本紙張尺度適用中a S家標準（CNS)A4規袼（2i0 X 297公爱） 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本Ϊ) 裝----- 訂----------产 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明說明（34) 35 : 65 ’ V/V)得為油狀物標題化合物（i.68g，3视）。 NMR (CDC13) <5 5.45 (lH,d,J=23 Hz), 4.24 (lH,d,J=23 Hz), 3.51-3.43 (2H,m), 2.19-1.83 (4H,m), 1.47 及 1·43 (9H，2 single s(兩個單峰)).
逆旦（2|Qr：l·第三丁氧幾皋冬吡咯烷基溴代曱基酮〔路線2， 步驟（iiDI 此化合物使用實施例1QA的重氮闕（diazoketone) (1.68g ’ 7.4mmol)，按實施例8B的方法製備。粗產物用 以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯：40-60石 油醚(pet. ether)，20 : 80V/V)得到為棕色油之標題酮 (986mg，47.5%) 〇.
Rf. 0.19(乙酸乙 S旨（Et〇Ac): 40-60石油謎（pet. ether)，20 : 80) 10C_ QEi)-3-苄氣I胺基-1-((2R)-1-第三丁氣羰基-2-吡咯烷 基羰甲基-2,3,二氫茉某其二II雜年_2_酮 I：路線1，步驟⑴V - 此化合物使用Bock笨并二氮雜革（950mg，2.35mmol)、 氩化鈉（99mg ’ 80%油懸浮液，3.29mmol)及實施例10B 中的溴代曱基酮(bromomethylketone)( 986mg，3.75mmol)， 按照實施例1B的方法製備產物。用閃式矽膠柱層析純化 (溶析液為，乙酸乙酯（Et〇 Ac) : 40-60石油醚，40 : 60， V/V)，得標題化合物（1.3g，92%)。 NMR (CDC13) δ 7.62-7.18 (14H,ra), 6.68 (lH,dJ=8 Hz),5.43 (lH,dJ=8 Hz), 5.14 (2H,s), 5,09-4.8 (lH,m), 4.65-4.4 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規烙（210 X 297公釐） 37 -------------裝--------訂------- ——線 (請先閲讀背面之泫意事項再填寫本頁) A7 B7 438783 五、發明說明（35) 4.37-4.27 (lH,m), 3.49-3.44(2Η,πι), 2.22-1.85 (4H,m), 1.43 (9H,s). 1叩^((3以)-1-((2幻-1-第三丁氣羯基_2_吐略烷篡耧甲基）- 2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1H-U4-装其二氤雜革甚Λ-Ν’-(3-甲基笨基)脲[路線I ，步驗πη Ί 此化合物使用實施例10C的苯并二氮雜萆（ 394mg， 0.65mmol )、5%鈀碳（約200mg)及異氰酸間甲笨酯恤-tolyl isocyanate) ( 88μ 1，0.68mmol)，按照實施例 1C的方 法製備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙 酸乙酯（EtOAc) : 40-60石油醚(pet. ether)，40 : 60V/V)， 得為結晶性固體之標題化合物（175mg，65%)。 NMR (CDC13) 5 7.63-7.0 (l3H,m), 6.97-6.78 (lH,m), 5.64 (lH,d,J=10 Hz), 4.8-4.7 (2Htm)t 4.37-4.08 (lH,m), 3.48-3.37 (2H,m), 2.24 (3H,s)? 2.05(3H?s), 2.2-1.76 (4H,m), 1.49-1.34· (9H，2 singles(兩個單線）)· . 10E N-((3RS)-2.3-二 1-2-氣.-5-茉某-l-((2R)-2-吡咯烷基羰甲_ 基笨并二氮雜蕈-3-m3-甲裏笼基)滕簠 酸鹽 此化合物使用實施例10D的苯并二氮雜革（175mg， 0.3mmol)，按照實施例8E的方法製備。粗產物溶入己酸 並冷凍乾燥，不經純化，得為白色粉末之標題化合物（125 〇1£，78%，扭^(：純度在99%以上）* M‘S. (FAB，+ ve 離子）m/e = 496.2 (M+H). 本紙張尺度適用中國圈家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） (锖先閱讀背.面之注意事項再填寫本頁) I. B^i n n If I— I fc < 經濟部智«財產局貝工消費合作社印製 38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明說明（） f施例U m-nRSVl-((2R)4-乙醞某4吡咯烷基羰甲基）-ϋ二氤 氣-5-笨基-1Η-1，4-苯并二氮雜蕈-3-基）-Ν_-(3-甲某茇其、 脈，化合物16 此化合物使用實施例10Ε的苯并二氮雜革鹽 ( 244mg，0.46mmol)、DIEA (0.16ml，0.92mmol)及乙 醯氣(acetylchloride) ( 32.7 # 1，0.46mmol)，按照實施例9 的方法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為， 乙酸乙酯（EtOAc):乙酸，1〇〇 : 2，V/V)，得到的純產物 溶入冰乙酸並冷凍乾燥，得為白色粉末之標題化合物（Π3 mg ’ 70%，HPLC 純度在 99% 以上）。 M‘S.(FAB’+ve 離子）m/e= 538.3 (M+H). 實施例12 N-(QR_S)-l-((2RS)-2-環戊某 羥乙基)-2,3-二氫-2-氣-5·裟 棊-1H4-苯并二氮雜蕈-3-某)-Ν'-Π-甲基茉基)脲，化公物 18 與 實施例Π N-((3RS)-l-((2SR)-2-i戍基.2-與二 '草 泰-1H-1，4-苯并二氡级毛^基）.，(3_甲某芄棊^服，仆厶 物19 在o°c下，往配製於乙醇中的實施例4C的苯并二氮雜 革（24〇mg，〇‘49mm〇l)溶液中加入氩硼化鈉（29mg，〇 76 mmol)。得到的混合物於〇〇c攪拌3〇分鐘，然後室溫攪 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規烙(21〇Τ^公藿了 -------------裝--------訂---------線 (請先Μ讀背面之泛意事項再填寫本頁) 39 1438^83,1 ' A7 B7 五、發明說明（37) (锖先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 卯分鐘。該混合物真空濃縮’殘留物用閃式矽膠柱層析純 化（容析液為’乙酸乙i旨（Et〇Ac). 40-60石油鍵(pet. ether)， 35:65V/V)，得兩種化合物。每種都溶入乙胯/水中， 冷凍乾燥，得標題化合物。 極性低的產物（化合物19) : 66mg、26%，HPLC純度在98% 以上》
Rf: 0.14(乙酸乙 S旨（EtOAc): 40-60石油趟(pet. ether)，35 : 65) NMR (CDC13) ¢5 7.74-6.90 (14H,m), 6.78 (lH,dJ=8 Hz), 5.62 (lH,dJ=8 Hz), 4.41-4.34 (lH,m), 3.65-3.55 (2H,m), 2.22 (3H,s), 1.67-1.11 (9H,m). M.S. (FAB，+ ve 離子）497.2 (M+H). 極性高的產物（化合物18) : 95mg，38%，HPLC純度在96% 以上。
Rf: 0.10(乙酸乙酯（EtOAc): 40-60石油謎(pet· ether)，35 : 65) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 NMR (CDC13) δ 7.73-7.0 (14H,m), 6.87-6.78 (lH,m), 5.59-5.56(lH,dJ=B Hz), 4.05-3.70 (3H,m), 2.24(3H,s), 1.76-1.14 (9H,m). M.S· (FAB，+ ve 離子）497.0 (M+H). 實施例14 N-((3RS)-1-瑷戍某羰甲基-2.3-二氫-2-氣-5-0吡啶基)-1也 1.4-笨并二IL雜直-3-某W-(3-甲基茉基)腋，化合物8 14A (3RSV3-苄氫羰胺基-1-環戊基羰甲基-2.3-二氩-2-炎二 40 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 A7 ----— B7__ 五、發明說明（38) ^(2,处噥基）二IH-M-茉#二i.雜革-2-酮f路線1，步 驟ω] 將攪拌_ ’配製於DMF (5πύ)的（3RS)-3-爷氧羰胺基 -2,3-二氩-5-(2-¾啶基）_1Η],4_苯并二釓雜箪_2_酮（R.M. - Freidinger et al.Eur, Pat. No. 0434364A2) ( 388mg，lmmol) 溶液’冷卻至-10°c ’在氮氣下加入氫化鈉（sodium hydride) (42mg，80%的油懸浮液，。混合物在-i〇°c挽 拌30分鐘，同時加入實施例4A的溴代甲基酮 (bromomethylketone) ( 250mg ' 1.4mmol)。經過 1 小時的 攪拌使混合物升至室溫，然後傾入到稀鹽酸水溶液 (100ml)中β混合物用乙酸乙酯（Et〇Ac)萃取2次，然後 有機層用鹽水清洗，過遽（Whatman:3 IPS相分離器）並 真空濃縮。粗產物用閃式矽膠枉層析純化（溶析液為’乙 酸乙酯（Et〇Ac)/4〇-6〇 石油醚（Pet· ether) ’ 90 : 10 V/V ) ’ 得為無色固體之標題化合物，（426mS，86%) ° _ ' Rf : 0.35 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) δ 8.62 (IH,dJ=8 Hz), 8.17 (lH,d,J=8 Hz), 7.78 (lH,t,J=8 Hz), 7.50 (iH,U=8 Hz), 7.4-7.15 (9H,m), 6.76 (lH,d,J=8.5 Hz), 5.51 (lH,d,J=8.5 Hz), 5.16 (2H，m)，4_80 (1H，cU=17,5 Hz)’4.42 (1H，d’J=17_5 Hz)’ 2.92 (liim)，1.9-1.5 (SH，m)· 14B N-((3RSV1-環Λ链f篡-2上^氣-2-氧-5-(》:吨-咬棊）_ 1H-L4-笨并二象.雜苴-3-基上N’-(3-甲棊革泰上辑’〔路 線1，步驟（ϋ)Ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱> -------------裝·-------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 8 7 8 3 ， A7 --------Β7__ 五、發明說明（39) 實施例14A的苯并二氮雜箪U26mg，0.86mm〇U用40 %HBr的乙酸（6ml)溶液處理，混合物在室溫下攬拌2 小時。該混合物用曱苯共沸2次後，殘留物在乙酸乙酯 (EtOAc)和IMNaOH之間分配。有機層過濾（Whatman® IPS 相分離器），蒸發後’溶入CH2C：l2 (5ml)並用異氱酸間 甲笨酯（m-tolyl isocyanate) (130以1，0.95mmol)處理 * 同 時在室溫下攪拌2小時β混合物蒸發並以層析純化（溶析 液為’乙酸乙酯（Et〇Ac)/40-60石油醚(pet, ether)，70 : 30V/V)得到的黃色固體用乙胯再結晶，得無色產物 (73mg，17%)。
Rf : 0.38 (乙酸乙酯（Et〇Ac)/ 己炫，60 : 40V/V ) NMR (CDC13) 5 8.6 (lH，d，J=6 Hz)，7.95 (lH，d，J=6 Hz),7.6-7.0 (10H,m), 6.80 (lH，d，J=8.5 Hz)，5.78 (lH，d，J=8.5 Hz), 5.10 (lH,d，J=14 Hz)，5.00 (lH，d，J=14 Hz), 2.82 (lH,m), 2.14 (3H,s), 1.90-1.50(8H,m). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 496.3 (M+H). 實施例15 N-((3RSV1-璜埤基羰甲某-2.3-二 氩咳基）-1Η-1,4-苯并二齔雜苴·3_基甲基茉基)脲，化合物10 15A (!RS)-3-苄氮羰胺某-1-瓖戌羯甲某-2.3-二氪-2-氩-5- (4-嘥啶某茉共二I雜蕈-2-輞「路線1，步驟 011. (3RS)-3-苄氧羰胺基-2,3-二氩-5-(4-吡啶基HH-1，4-笨 并二 雜箪-2-嗣（Freidingeret al. Eur. Pat.No. 0434364A2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁)
1 一^i t— n n I 經濟部臂慧財產局員工消费合作社印製 42 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 A7 __B7_ 五、發明說明（#) (388mg，lmmol)的溶液，如實施例HA描述的烷基化， 得到的產物層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc))後 為無色固體（460mg，93%)。
Rf : 0.22 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDCI3) δ 8.62 (2H,dJ=7.5 Hz), 7.55 (3H,m), 7.4-7.1 (8H,m), 6.80 (lH,d,J=8.5 Hz), 5.42 (lH,dJ=8.5 Hz), 5.12 (2H,s), 4.72 (2H,m), 2.85 (lH,m), 1.9-1.4 (8H,m). Jjg N((3RS)小環戊基羰甲基』2.二氤冬氣-5-(4-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮雜蕈-3-基)-NV3-甲基笨基)脲，〔路 線1，步驟（U)1 實施例15A的苯并二氤雜箪（ 375mg，0.724mmol)如 實絶例14B描述的轉化為脲。產物用層析純化（溶析液為， 氯仿/曱醇/乙酸’200:2: 1，V/V/V)，得白色固體（59mg， 16%)。
Rf : 0.30 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) 5 8.62 (2H,dJ=7.5 Hz), 7.7-7.0 (llH,m)6.8 (lH,m), 5.62 (lH,d,J=8.5 Hz)f 4.S5 (lH,dJ=l6 Hz),4.60 (lH,dJ=16 Hz), 2.80 (lH,m),2.15 (3H,s), 1.8-1.4 (8H,m). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 496.2 (M+H). 實施例16 N-((3RS)-1-環戊羰甲基-2,3-二 ϋ.-2-氩-5-笨基-1H-1.4-笨并 二氮雜箪-3-基)羧笨基)服，化合物11 16A (3RS)-3-對确基卡氧截胺卷-1-環戍魏甲基-2,3-二JL- 本纸張尺度適用令國围家標準（CNS)A4蜆格（210 X 297公釐） 43 ---------------------訂·--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1438733 ____B7__ 五、發明說明（41) L氮-5-茉基-1H-1.4-茉并二氤雜蕈-2-酮[路绂3，步软
OIL 實施例4B的苯并二氮雜箪（2.04mg，4.13nimol)在5 %鈀碳催化劑（1.2g)催化下，按照實施例1C描述的方法 氩化。得到的胺溶入無水四氩呋喃（THF) ( 15ml)及三乙 胺(trimethylamine) ( 0,626ml，4.5mmol)中，該溶液冷卻 至〇eC。混合物在攪拌下用氯代甲酸對硝基苯酯〇-nitrophenylchloroformate) (0.91g ’ 4.5mmol)處理，並在 室溫下攪拌1小時，然後蒸發並用以閃式矽膠柱層析純化 (溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，40 : 60V/V)，生 成黃色固體（675mg，32%)。
Rf : 0.52 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷，60:40 v/v) NMR (CDC13) δ 8.2 (2H5dJ=8 Hz), 7.6-7.0 (12Η,πι)}5.42 ((lH,dJ=8.5 Hz), 4.82 (lH,dJ=16.5 Hz),4.62 (lH,dJ=16.5 Hz), 2.97 (ΙΗ,πι), 1.9-1.4(8H,m). 16B N-((3RS)-1-環戊基穰甲基-2.3-二IU2-氣茉某/m. 1,4-笨并二氮雜蕈-3-基VW-G-羧笨基）脲f路棘·3，舟 騍 配製於DMF(5ml)的實施例16A的笨并二氮雜荜 (175mg，O.333mmol)溶液，在攪拌下加入間胺基笨甲駿 (m-aminobenzoic acid) (72mg * 0,52mmol)及三乙胺 (trimethylamine) ( 125^ i)。混合物在45°C 下攪拌 18小時 後，冷卻並用乙酸乙酯（EtOAc)稀釋。混合物用0.3MHC1和 鹽水清洗，然後過濾（Whatman* IPS相分離器）並蒸發β 本纸張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;* ) (請先閱讀背面之主意事項再填寫本頁) --- 訂---------^ 經濟部智慧財產局黃工消费合作社印$ 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A7 B7 Λ〇 ν 五、發明說明（勹 殘留物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙Sl(Et〇AC) /己烷/乙酸，㈤：4〇:2V/V/V稀釋），得為無色固體之 到標題化合物（132ιη2 ’ 76% )。
Rf: 0.25(乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷/ 乙酸 ’ 60:40:2V/V/V) .. NMR (CDCI3) 5 8.41 (lH,s), 8.37 (lH,dJ= 7.5Hz),B.16 (lH,dJ=7.5 Hz), 7.82 (lH,s), 7.7-7.2 (l2H,m) 5.65 (lH,dJ=8.5 Hz), 5.81 (lH,d,J-15Hz), 4.66 (lH,d,J=15 ' Hz), 2.95 (lH,m), 1.95-1.5 (8H,m). M.S_ (FAB，+ ve 離子）m/e 419 (M+Na-H2NC6H4C〇2H) 實施例17 N-(nRVl-璞戊基羰甲基-2,3-二氫-H-5-笨基^
二新.雜簟-3-基)-Ν'-(3-曱基笨基)服，化合物II 實施例4Β的苯并二氮雜箪（1.13g，2.3mm〇l)按實施 例4C描述的方法氩化，生成的胺經層析純化·（溶^析液'為’ 氣仿/甲醇/乙酸，25 : 2 : 1)，得黃色油。該油斤物溶 5 入乙腈（acetonitrile)並在攪拌下加（S)苯乙醇酸((S)-mandehc acid) ( 335mg，2.20mmol)，30分鐘後加3,5-二氯水揚路 (3,5-dichlorosalicylaldehyde) ( I0mg)，撲:拌過仗’抽 /慮收 集生成的沉澱並用冷乙腈清洗，得到白色固艎（ 680mg ’ 59%)» 該固體（460mg，0.897mmol)在氯仿和〇.5MNa〇H之 間分配。有機層用鹽水清洗，過濾（Whatman1® IPS相分 離器）並蒸發。殘留物溶入C2H2中（5nU)，並用異氰酸 間甲笨酯（m，t〇lyl isocyanate) ( 11044，0,852mmol)於室溫 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 45 -------------裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7_______ 五、發明說明（43) 下處理1小時。混合物蒸發並用層析純化（溶析液為，乙 酸乙酯（EtOAc)/己烷，40 : 60V/V)得無色固體（320mg， 76%)。
Rf : 0.16 (乙酸乙酯（EtOAc)/己烷40 : 60V/V) [a]D =+100.4。（CHC13，C = 0.96) NMR和MS與實施例4C同。 實施例18 (N-((3SV1-遗戍某羰甲基-2,3-二氩·2·氧-5-笨基-1H-1.4-茉 共二氤雜簞-3-某)-Ν'-Π-甲基笨基)脲，化合物Π 實施例4Β的笨并二氮雜箪（1.98g，4mmol)按實施例 4C描述的方法氩化，生成的胺層·析純化（溶析液為，氣 仿/曱醇/乙酸，25 : 2 : 1)後，得黃色油（1.15g，79 %)。該油狀物溶入乙胯中並加（S)苯乙醇酸((S)-mandelic acid) ( 290mg，1.9lmmol)，混合物室溫搜拌過夜。過遽 收集生成的沉濺（ 300mg，19%)，濾液蒸發，並在氯仿 和0.25M NaOH之間分配。有機層用鹽水清洗，過濾 (Whatman® IPS相分離器）並蒸發。殘留物溶入乙旗· (acetonitrile)中並加（R)-苯乙酵酸((R)-mandelic acid) 經濟部智慧財產局興工消f合作社印製 ( 420mg » 2.77mmol)，混合物在〇eC攪拌20分鐘，然後加 3,5-二氣水揚搭(3,5'以(：111〇1*〇5&1匕71&13611746)(5]11£)並繼續 室溫攪拌過夜。收集生成的白色沉澱並用冷乙勝清洗 (800mg，56% )。 該固體（780mg，1.52mmol)在氯仿和0.25MNa〇H之 間分配，有機層用鹽水清洗，過濾（Whatman1® IPS相分 46 ----- -------^--- 裝--------訂· (諝先閲讚背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用书國國家櫟準（CNS)M規袼（210 X 297公：t ) Α7 ____Β7_________ 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 離器）並蒸發。殘留物溶入CH2C12 ( l〇ml)並用異氰酸間 甲苯酯（m-tolyl isocyanate) (220 Μ I，1.7Ommol )室溫下處 理1小時。混合物蒸發並層析純化（溶析液為’乙酸乙醋 (EtOAc)/ 己烷 40 : 6〇 V/V)，得無色固體（650mg ’ 87 %)。
Rf : 0.16 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷40 : 60V/V) , [a\ =-96.0° (CHC13 * C- 1.58) NMR和MS與實施例4C同。 實施例19 環戊基-2-羥乙基）-2,3-二氫-2-氣-5-笨基 -im芏共二氤雜堇-3,美甲某茉基）服，化合物垃 和實施例20
Na3R)-l-((2S)-2-環戌基-2-羥乙基）-2.3-二氣-2~氧-5-苯基二 iH-M-苯并二氮雜蕈-3-基）W-(3-甲基笨基）脲，化合物2_1 實施例17的苯并二氮雜箪（ 355mg，0.677mmol)按實 - · 施例U和13描述的方法，以配製在乙醇中的硼氩化鈉處 理。殘留物用層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷，35 : 65V/V)得兩種標題化合物。 經濟邨智慧財產局具工消费合作社印製 極性低的化合物（化合物21)105mg 31% 極性高的化合物（化合物20)145mg 43% TLC、NMR和MS與實施例12及Π同。 會施例21 N-((3RS)-：l-環戊基羰曱基-2,3-二U氧吡啶某V1H-M-苯并二氮雜萆-3-基)-Nf-(3-甲基笨某)輝，化奋物ς 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） «=43 87 83 Λ7 A/ --- B7 五、發明說明（45) 21A 2-硝基-a-G-吡啶基）苄醇 3-溴响咬（3-bromopyridine) (7.90g，50mmol)溶入無 水THF (50ml)中，在-10CTC (内溫）下滴加正丁基鋰(η· butyl lithium) ( 1.6Μ溶液，32ml，51.2mmol)，昆合物在_ 100°C挽拌15分鐘。滴加配製於THF (20πύ)的2-确基苯甲 搭（2-Nitrobenzaldhyde) (8.25g，54.6mmol)溶液，混合物 在40分鐘内升至0°C。混合物用水（5ml)終止反應，然後 蒸發，並在乙酸乙酯（EtOAc)和5% KHC〇3溶液之間分配= 有機層用鹽水清洗，過濾（WhatmaniS IPS相分離器）並 蒸發。殘留物層析法純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc) / 己烷，95': 5V/V)得黃色固體（5_72g，50% )。
Rf : 0.30 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) <5 8.38 (lH,dJ=1.5 Hz); 8.26 (lH,m); 7.96 (2H,m); 7.70 (2H,m); 7.45 7.22 (lH,m); 6.45 (lH,s). 13C NMR (CDC13) <5 148.0, 147.9, 147.6, 138.5, 138.3, 135.2, 133.6, 128.9, 128.5, 124.5, 123.5, 68.6. 21B 3-(2-硝某茉甲醯哈 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 革醯氯（Oxa丨yl chloride) (2_3ml，25.8mmol)溶人CH2CI2 (40ml)中’並在-60qC下10分鐘内滴加二甲基亞諷(dimethyl sulphoxide)(3_67ml’ 51.75mmol)。加入配製於CH2Cl2(5ml) 的實施例21A的酵（5.22g，22.7mmoI) ί容液，接著加三乙
胺(trimethylamine) ( 15.8ml，113.3mm〇U。混合物在-60°C 下攪拌5分鍺’然後室溫攪拌π小時混合物用乙酸乙酯 48 ---------t J.--!裝-------—訂. (碕先閱續背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 ^___B7 五、發明說明（#) (EtOAc)稀釋，用5% KHC〇3和鹽水清洗，過濾（Whatman 8 IPS相分離器）並蒸發。殘留物層析分離（溶析液為， {請先M讀背面之注意事項再填鸾本頁) 乙酸乙酯（EtOAc)/己烧’ 90 : 10V/V)得黃色固趙（3.25g , 63%)。
Rf : 0.38 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) 5 8.90 (1H,(U=1.5 Hz); 8.82 (lH,m);8.31 (lH,dJ=8 Hz); 8.18 (lH,ddJ_=8Hz,J_=1.5 Hz); 7.80 (2H,m); 7.50 (2H,m). l3C NMR (CDC13)(5 192.0, 153.9, 150.3, 146.3, 136.0,134.9, 134.4, 131.4, 131.0, 128.5, 124.6,123.6. 21C. 3- (2-胺基茉甲醯基）吡啶 經濟部智惹財產局員工消费合作杜印製 實施例21B的嗣（1.83g ’ 8.06mmol)溶入乙醇/水（1: 1 ’ V/V，l〇ml)中並用鐵粉（2,78g ’ 48mmol)處理。混 合物加熱回流然後加濃鹽酸（0.17ml)的乙酵/水（]_ :：[， V/V，2)溶液=再加熱1小時’混合物冷卻、過濾和蒸發。 殘留物在0.5M NaOH和CHC13之間分配，有機層用鹽水清 洗’過遽（Whatman® IPS相分離器）、潛析純化（溶析 液為，乙酸乙酯/己烷，65: 35V/V)，得黃色固體（700mg， 44%)-
Rf : 0.45 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) (5 8‘72 (lH，.d，J=1.5 Hz); 8.60 (lH，d，J=7 Hz); 7.80 (lH,m); 7.20 (3H,m); 6.60 (lH,dJ=8 Hz); 6.48 (lH,t,J=8 Hz); 6.12 (2H,br.s). l3C NMR (CDC13)<5 196.3, 151.3, 149.6, 149.5, 136.4,135.7, 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 ^438783 B7___ 五、發明說明（47) 134.5, 133.5, 123.0, 117.2, 115.6,115.4. 21D (3RSV3-苄氣基羰胺基-2,3-二氩-5-(3-吡啶基)-lH-l，4 芏#二氮雜蕈-2-酮 標題化合物採用Freidinger等的方法（Eur. Pat. Ng. ’ 0434364A2)從實施例21C的胺（ 700mg，3.57mmol)製備’ 得白色固艘（142mg，10% )。
Rf : 0.2 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) 5 ⑴.12 (lH，s); 8.6 (2H，m); 7.83 (lH，d，J=7 Hz); 7.4-7.0 (5H,m); 6.76 (lH,d,J=8 Hz);5.25(lH,dJ=8 Hz); 5.08 (2H,s). 21E (3RS)-3-苄氣基羰胺基-1-環戊基蕪甲基-2.3-二氩-5-(3-吡啶基MH-1.4-笨并二氮雜蕈-2-酮「路線1，步驟（iU 實施例21D的苯并二氮雜萆（142mg，0.35mmol)按 實施例1B描述的方法，以實施例4A的溴代曱基酮 (bromomethylketone) (90mg，0.49mmol)烧基化。經層析 純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，95 : 5，V/V) 後，得到為白色固體的標題化合物（164mg，96%)。
Rf : 0.28 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) δ 8.68 (lH,s); 8.58 (lH,dJ=l-5 Hz);7.98 (lH,d,J=8 Hz); 7.88 (lH,s); 7.45 (lH,m);7.3-7.1 (3H,m); 6.62 (lH,dJ=8 Hz); 5.37 (lH,dJ=8 Hz); 5.06 (2H,s); 4.63 (2H,s); 2.80 (lH,m); 1.8-1.4 (8H,m). 21F N_((3RSV1-瑗戊羰甲基· 2.3-二氣-2-氳-5-(3-吡啶基）- 本竦張尺度適用申國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公f ) I. n n ·1 -I n 1— I 1· / I » n if i s *n 訂------ ----广 C請先聞讀背*之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 50 經濟郤智慧財產肩員工消费合作社印製 A7 ____B7 _ 五、發明說明（4S) 1H-1.4-苯#二i.雜簞-3·基甲基笨基)脲，〔路 線1，步驟 實施例21E的苯并二氮雜箪（160mg，0.32mmol)在-70 。(：下溶入CH2C12( 2ml)中，攪拌下滴加三溴化硼（boron . tribromide) ( 1.0M配製於CH2C12 的溶液 ’ 2.0ml)。混合物 在1小時内升至室溫並繼續攪拌3小時。溶液用水驟冷並 在乙酸乙酯（Et〇Ac)和1M Na〇H之間分配β有機層用鹽水 清洗，過濾（Whatman_alPS相分離器）並蒸發。殘留物溶 入CH2C12 (3m〇中並在室溫下與異氰酸間曱苯酯（m-tolyl isocyanate) ( 45 #丨，0·35ππηο1)反應1小時β混合物蒸發 後層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（Et〇Ac)/己烷，90: 10， V/V)得標題化合物，為白色固體（70mg，44%)。
Rf : 0.28 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) δ 8.88 (lH,s); 8.80 (lH,dJ=1.5 Hz);8.30 ClH,dJ=8 Hz); 7.70-7.20 (10H,m); 6.96(lH,m); 5.80 (!H,dJ=8 Hz); 5.01 (lH,dJ=14H2); 4.80 (lH,dJ=14 Hz); 3.02 (lH，m); 2.41(3H，s); 2.0-1.65 (8H，m). M.S. (FAB) [M+H]+ = 496.3 實施例2?. N-((3RSV1-環戌基幾甲基-2，!:三氧-2-氣基)-iH~ 1，4-笨开二氣雜苯-3-基)-N、(3,；：·殘萃基)服，仆，合物μ 理戊某賴f一氫氣咗早、 ilH-M-苯并.士軋雜毛士盖氣羝芄某、砰「$ 線1，步驟 各紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210厂297公釐) ' ---------— I---裝----I---訂*--------線 (請先閱讀背面之注f事項再填寫本頁) Κ〇43 BT 8 3 Α„ Β7 五、發明說明（49) 實施例14A的苯并二II雜萆（I80mg，0.363mmol) 溶入二氣甲烷(CH2Cl2)(3ml) ’並在氮氣下冷卻至-70°C。 滴加三溴化硼（boron tribroznide) (2.2ml，1M 配製於CH2C12 溶液中），混合物挽拌1小時以上，再該過程中撤去冷浴， 然後在室溫下再挽掉2小時。混合物用冰水驟冷，用乙酸 乙酯（EtOAc)稀釋’用1M Na〇H清洗。有機層用鹽水清洗， 過渡（Whatman'® IPS相分離ts )，蒸發後得標色油。 於-2(TC、It氣下，配製於二氣甲烧(CH2C12) (2ml) 中的 3-联基苯甲睃曱酯（Metliyl(3-amino)benzoate) ( 151mg， lmmol) ’用三光氣（triphosgene) ( ll〇mg，0.77mmol).和 呲啶(pyridine) (81#1，lmmoi)處理，混合物在-20°C 攪 拌30分鐘後再加扯咬(pyridine) (81#1，lmmol )，然後 加入上面製得的胺。混合物室溫攪拌1小時，然後蒸發， 並在乙酸乙酯（EtOAc)和5% KHC〇3i間分配〇有機層用10 %樺檬酸清洗，鹽水清洗，過濾（Whatman'® IPS相分離 器）並蒸發，殘留物層析純化（溶析液為，乙酸乙酯）， 得灰白色固體（95mg，49%)。
Rf : 0_28 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) <5 8.60 (d，lH，J=2 Hz); 7.10-8.10 (Μ，13Η);5·65 (d,lH,J=8 Hz); 4.62 (m,2H); 3.8 (s,3H);2.95 1.4-1.95 (m,8H), 22B N-((3RS)-1·環戊基稍甲某-2,3-二氣-2-氣-5-(2-吡啶基)-苯并二i.雜蓋-3-基)翔苽某）膿 實施例22A的笨并二氣雜革（95mg，0.176mniol)溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) —------訂----—-----參， 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 52 經濟部智慧財產居員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5(}) 入二哼烷(dioxan)/水（1 ·•卜V/V，2m〇中並在室溫下 與Li0H-H20 U2mg ’ 1.5eq)反應16小時。混合物蒸發並 在CHC13和10%檸檬酸(citric acid)分配之。有機層用鹽水 清洗，過;慮（Whatman ® 1PS相分離器）並蒸發。殘留物 ； 層析純化（溶析液為’氣仿/f醇/乙酸，100 : 2 : 1， V/V/V)得到的白色固體從二哼烷(dioxan)/水冷凍乾燥， 得標題化合物34mg，37% )。 NMR (CDC13) δ 8.62 (d,lH,J=2 Hz); 7.1-8.2 (m,13H); 5.70 (d,lHJ=8 Hz); 4.58 (m,2H); 3.0 (m,lH);1.4-2.0 (m,8H). M.S_ (正FAB) (M+H)+ = 526.2. 實施例23 N-((3R)-1-環戊基羰甲基-2,3-二氫-2-氧，5-笨基-1H-1.4·笑 二氤雜蕈-3-基）-N'-(3-羧茉基）腋，化合物33 實施例4B的笨并二氮雜革按實施例17楛述的方法氫 化和落解。生成的（S)苯乙醇酸鹽（(S)-mandelate salt) • ( 430mg，0.838mmol)在氣仿和0.25M Na〇H 之間分^己， 有機層用鹽水清洗，過遽（Whatman® IPS相分離器）並 蒸發，得到為無色油之游離胺。 間胺基苯甲酸甲酯（methyl m-aminobenzoate) ( 3L5mg， 2,lmmol)溶在二氯曱烧(CH2C12) (3ml)和0tfc咬(pyridine) (170#1，2.1mmol)中，並在氤氣中冷卻至-60°C。加入 三光氣（triphosgene) ( 207mg，0.7mmol)，混合物搜拌 15 分鐘’溫度升至-20°C。再加入吡啶（170从1，2.1mmoi)， 並在-20aC下再攪拌10分鐘，然後加入配製於CH2Cl2(lml) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 ------— ——Ill— - I------ 訂.— — — III — (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Ι〇43Β / Β3 Β7__ 五、發明說明（51) 中之上面得到的胺溶液，繼續在室溫下攪拌2小時。混合 物用乙酸乙酯（EtOAc)稀釋，用1Μ HC1和鹽水清洗，過濾 (WhatmafMPS相分離器），層析純化（溶析液為，乙酸 乙酯（EtOAc)/己烷，40 : 60V/V)，得到中間產物酯，.為 無色固體（ 375mg，83%)。 ' 該酯溶入二哼烷(dioxan)/水（1 : 1，V/V，5ml)並 與Li〇H-H2〇（41mg，1.4eq)室溫反應16小時。混·合物蒸 發，並在乙酸乙酯（EtOAc)和1MHC1之間分配。有機層用 鹽水清洗，過濾（Whatman'® IPS紙）並蒸發》殘留物層 析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷/乙酸，60 : 40 : 2，V/V/V)得標題化合物，為無色固體（ 300mg，75 % )。
Rf : 0.24 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷/ 乙酸，60:40:2， V/V/V) [a ]D =+68.4 (乙酸乙酯（EtOAc)，C = 0‘92) lHNMR和MS與實施例16同β 實施例24和25 N-((3RV：U(2RS)-2-瑷戍某鞀乙基V2.3-二氤-2-氣-5-茉基 -1H-U4-笨并二氮雜菜-3-某)-ΐνΓ-(3-韃茉基)腋，化合物35 與 N-((3R)-l-((2R)-2-環戍某-2-翔乙某)-2.3-二毚.-2-氣~5-笨基· ΙΗ-1,4-苯并二氮雜蕈-3-基)-NW瀚茉基)腋，化合物36 實施例23的苯并二氮雜革（n〇mg，0.229mmol )在0 °C下溶入乙醇並與领氩化納（sodium borohydride) ( 16mg， 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) n n n —J n n -I n ^1. n 1· Tt Ϊ t— tl 一3' * I I I (請先Htl背面之注意事項再填窵本頁) 經濟部智慧財產扃負工消#合作社印製 54 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 . · "" 五、發明說明（52) 0.4mm〇l )反應U分鐘’然後混合物室溫搜拌2小時，蒸 發，殘留物層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（Et〇Ac)/己 烷/乙酸’ 60 : 40 : 2，V/V/V)得兩種產物； 實施例24為極性大和極性小異構體的一種1 : 1混合物 - (33mg) 實施例25為純極性大的異構體（46mg) TLC (乙酸乙酯（EtOAc)/己烷/乙酸，60 : 40 : 2， V/V/V )
Rf:極性小異構體= 0.24 Rf :極性大異構體= 0.20 MS : (M+H)+= 527，兩異構艘相等。 實施例26 N-((3R)-1-第三丁基羰甲基-2,3-二氩-2-氣-5-芏篡芏 开二氛雜名-3-基W-O-甲基笨基)朋ί，化合物38 實施例2Β的苯并二氮雜革進行氫化，生成的胺按照 \ - 實施例17的方法溶解為(R)-異構體（s)苯乙醇酸鹽（(R)_ isomer (S)-mandelate salt)。其中一部分里（i50mg， 0.299mmoi)在氯仿和0.25M Na〇H之間分配。有機層用鹽 水清洗’過濾（Wliatman'8‘ IPS紙）並蒸發。殘留物溶入 一氯甲院(CH2C12)，並加異氱酸間曱苯雖（m-tolyl isocyanate) (4244，〇.33mmol)。混合物室溫·捷拌1小時，蒸發後層 析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己烷40 : 6〇，VAO得到 的白色固體從乙腈/水冷凍乾燥（L25mg，87%)。 數據同實施例2C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4堤格（210 x 297公溲） ---------------------訂--------- (锖先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 55 經濟部智慧財產局具工消f合作社印製 掐43 87 83 A7 _B7_ 五、發明說明（53) 實施例27 义((3115)--1-第三丁羰甲基-2.3-二氫-2-氣-5-(2-吡啶基)-1仏 1.4-茉#二氤雜苯-3-基VN'-Π-甲基茉基)脲，化合物39 27A (3RS)-3-苄氣羰胺基-1-第三丁Μ甲基-2,3-二氫-2-氩- 5-(2-吡啶基）-1Η-1.4-茉#二氤雜蕈-2-酮f路線1，步 騍（i)〕 3(RS)-3-苄氧羰胺基-2,3-二氩-5-(2-°tb 啶基)-1Η-1，4-苯 并二氮雜革-2-酮（R.M· Freinger et al. Eui:. Pat,N〇_. 0434364A2) (2.02g，5mmol)按照實施例UA的方法用1-溴頻哪酮（1-bromopinacolone) ( 1.08g，6mmol)烧基化，層 ，析純化後（溶析液為，乙酸乙酯/己烷，80 : 20V/V)得 白色固體（2.16g，86%) » 27B N-a3RSVl-第三丁羰甲基-2.3-二氩-2-氣-5_(2-吡啶 基V1H-1.4-笨莽二齔雜茉-3-基)-NV3-甲某茉基)腋〔路 欲1，步驟（ii)] 實施例27A的一部分笨并二氮雜革（ 502mg，lmmol) 於-70°C 溶入CH2C12 (2ml)並滴加BBr3 (6.5ml，1·0Μ 配 製於CH2C12的溶液），混合物攪拌3小時，在該期間撤去 冷浴》混合物用水處理，然後在乙酸乙酯（EtOAc)和1M NaOH之間分配。有機層用鹽水清洗，過濾（Whatman® IPS 紙）並蒸發。殘留物溶入CH2C12 (3ml)並與異氡酸間甲 苯酯（m-toLyl isocyanate) (135# 1，l‘05mmol)在室沒下反 應1小時》混合物蒸發並層析純化（溶析液為，乙酸乙酯 /己烷75:25V/V)，得到的白色固體用乙胯再結晶 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 56 (請先閱讀背面之迮意事項再填寫本頁) 裝 訂---------声 雉濟邨智慧財產局員工消费合作社印製 A7 _____ B7_ 五、發明說明（54) (180mg，38% )。
Rf : 0,28 (乙酸乙酯（Et〇Ac)/ 己烧 ’ 60 : 40V/V) lHNMR (CDC13) 5 8.78 (d,lH,J=2 Hz); 8.27 (d,lH,J=7 Hz); 7.95 (m,lH); 7.65-6.9 (m,llH); 5.83(d,lHJ=：8 Hz); 5.10 (d,lH,J=l6 Hz); 4.70 (d,lH,J=16 Hz); 2.42 (s,3H); 1.40 (s,9H).
M.S. (FAB) (M+H)+484.4 實施例2S N-((3RS)小笫三丁基銷甲基-2,3-二氩-2-氣-5-(笨基 笨并二氤雜簞-3-某）-N’-G-羧笨基）脲，化合物40 實施例2B的笨并二氮雜革，按實施例1C描述的方法 氩化，生成的胺（600mg，1.72mmol )溶入無水THF ( 8ml) 和三乙胺（出〇161：]17]^111；1116)( 26044，1.9111]11〇1)中。配製於丁册 (3ml)的氯代甲酸對硝基苯酯（p-nitrophenyl chioroformate) (0.38g，L.9mmol)溶液滴加到反應物内，得到的混合物 室溫攪拌1小時，蒸發並層析純製（溶析液為，乙酸乙酯 (EtOAc)/己烷，40:60，V/V)，得白色固體（670mg)。 該固體溶入DMF ( 10ml)並與間胺基笨宁酸(m-aminobenzoic acid)245mg，1.75mmo〇於45aC反應18小時。昆合物蒸發 並用層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷/乙 酸’ 60 : 40 : 2，V/V/V)，產物用乙腈再結晶，得標題化 合物（328mg，38% )。 lHNMR (CDC13) <5 7.8-7.0 (14H，m); 6.80 (lH，d,J=7 Ηζ);5·6 (lH,dJ=8 Hz); 4.9 (lH,d,J=18 Hz); 4.8 (lH,d,J=18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公« ) 57 ---------- - --------— — I 訂·-----I-- (諝先閣讀背面之注意事項再填寓本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 避438 7 83 A7 B7 五、發明說明（55)
Hz); 1.40 (9H,s). M.S. (FAB) (M+H)+= 513.4 f施例29 N-f(3RS)小環戊基羰甲基-2.3-二澈.-2-氳-5-笨基苯 共二氮雜蕈-3-基）-N’-(6-甲某-2-吡啶臬)腋1化合物27 此化合物使用實施例4B的苯并二釓雜革（165mg， O.33mmol)、5%纪碳（80mg)以及按下述方法製備的異 IL酸酯（isocyanate)，按實施例1C的方法製倩： 在-20°C下攬拌下，往2-胺基-6-甲基吡啶(241^11〇-6-picoline) ( 108mg，lmmol)的二氯甲烧(CH2C12) ( 10ml) 溶液，加入三光氣（triphosgene) (llOmg，0.37mmol)及0tb 咬(pyridine) (79mg，lmmol)。混合物挽拌30分鐘並升至 室溫。加入咬(pyridine) ( 79mg，lmmol )。反應物加 熱海騰30分鐘。生成的異氱酸酯（isocyanate)溶液冷至C^C， 並直接使用。 粗產物以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯 (EtOAc) : 40-60石油醚，80 : 20V/V)，得標題化合物， 為白色固體（45mg，28%，HPLC純度超過96%)。
Rf: 0.20(乙酸乙酯（Et〇Ac)/40-60石油醚(pet. ether)’20 : 80) NMR (CDC13) 5 10.8 (lH，board S(寬單峰))；7.70-6.80 (13H，m);5.70 (lH，d，J=8 Hz); 4·82 (lH，d，J=n Hz); 4.75(lH，d，J=17 Hz); 2‘95 (lH，Quintet(五重峰），J=7 Hz); 2.60(3H,s); 1.95-1.75 (4H(m); 1.704.45 本紙張尺度適用卡國國家標準（CNS〉A4規格（21〇χ 297公溲） 58 n n n .^1 a— n —1 I 4 n n 1 ϋ an ϋ^-aJ4 I d i afi —i ^1* ( ^ 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 56、 五、發明說明（ M.S· (FAB，+ ve 離子）m/e 496.0 (M+H). 實施例30 N-((3RS)-1-環戊基羰甲基-2,3-二氫-2-氣-5·笨基-lH-i.4- 苯并二氮雜蕈-3-基)-^Γ-(3-吡啶基)脲，化合物フ.6 此化合物使用實施例4B的笨并二齔雜革（ 270mg， 0.55mmol ) 、5%鈀碳（100mg)及按下法製備的異氱酸 酯（isocyanate)，按實施例1C的方法製備： 往配製於THF( 15ml)的於驗酸(nicotinic acid)( 172mg， 1.4mmol)和二異丙基乙胺（diisopropyleyhylamineK 250 仁 1， 1.4mmol)溶液中，攪拌下，CTC加氯甲酸異丁酯（isobutyl chioroformate) ( 182/zl，L4mmol)。混合物0°C 攪拌30分 鐘，然後加入要氮化納（sodium azide) (97mg，i.5mmol) 的水（1ml)溶液，混合物攪拌2小時，同時升溫至室溫。 混合物真空淡縮，殘留物溶入乙酸乙醋（EtOAc)，用冷的 飽和KHC03和冷鹽水清洗，過濾（Whatman0 IPS相分離 器），並真空濃縮。殘留物在THF(5ml)中60aC加熱5分 鐘，生成的異IL酸S旨（isocyanate)直接使用。 粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，氣仿/ 甲醇/乙酸，100 : 2 : 1 V/V/V)，得為結晶性固體之標 題化合物（34mg，13%，HPLC純度在99%以上）。
Rf : 0_10 (氣仿/ 甲醇/乙酸，100 : 2 : 1) NMR (CDC13) <5 8.70-7.20 (l6H,m); 5.50 (lH,d,J=8 Hz);4.75 (lH,dJ=18 Hz); 4.67 (lHtdJ=18 Hz); 3.70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« > ------------裝--------訂·--------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 59 猫 438733 A7 B7 五、發明說明（57) (lH,m); 1.90-1.20 (8H,m). M.S· (FAB，+ ve 離子）m/e 482.0 (M+H). 實施例31 N-((3RS)~ 1 -環/^基幾曱基- 2,3 -—氮-2 -氧-5-笨基笨 4f二新.雜篕某VNO-羧曱基笨基)脲，化合物24 31A 3-胺基茉乙酸甲酯 往3-胺基笨乙酸（3-aminophenyiacetic acid) (3.02g ’ 20mmol)和甲醇（60ml)的溶液中加乙酿氯(acetylchloride) (2ml，28niiiiol) a反應物在;弗騰下加熱6小時。.反應物 冷至室溫後真空蒸去溶劑。生成的產物溶入氣仿中，並用 飽和KHC03和鹽水清洗’過濾（Whatman^lPS相分真空 濃縮，得為棕色流動性油之標題酯（3.0g ’ 91% )。 NMR (CDC13) δ 7.35-6.90 (4H,m); 4.75 (2H,s); 3.80 (3H,s); 3.65 (2H，s). 31B 環戍基羰甲基-2,3-二氩-2-氧-5-笨基-1H- 1.4-芏其二ϋ.雜芏-3-基）-N'-(3-甲氣羰甲基笨基)脲〔％ 線1，步雜（ii)] 此化合物使用實施例4B的苯并二氮雜箪（165mg’ 0,33mmol) 、5%鈀碳C80mg)和按實施例29的方法從實 施例31A的胺製備的異氰酸酯（isocyanate) ’依照實施例1C 的方法製僙。 粗產物用以閃式矽膠柱層析纯化（乙酸乙酯（EtOAc) /己烷，60 : 40 * VAO得到甲酯’為白色固髖（180mg ’ 97%)。 本紙張尺度適用令囷國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公爱） <if先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . I I I 訂 — — — — — —---^ 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 60 B7 B7 缍濟部智慧財產局負工消f合作钍印¾ 五、發明說明（53)
Rf : 0.23 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷 ’ 60 : 40) MC N-((3RS)小環戊美裁甲臬-2.3-二氫-2-氧-5,苯羞.-Jit Ζ.., 一 — 、 .......... -,1..11 .. =- …· ' M-茉并二氮雜直-3-某)-Ν'-Π-羧甲基.蒸_基)骚. 往配製於二呤烷（dioxan) UOml)的實施例31Β的笨并 二氮雜革（180mg，0.32mmol)落液中加入Li〇H-H20( 27ml ’ 〇.64mmol)的水溶液。混合物授拌18小時’然後力0入稀釋 鹽酸（10ml)。混合物用乙酸乙酯（EtOAc)萃取2次，合 併的有機層用水和鹽水清洗，過濾（Whatman® IPS相分 離器）並真空濃縮。粗產品用以閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷/乙酸’ 70 : 30 : 2， V/V/V，），得到標題化合物，為白色固體（105mg，61 .%，HPLC純度在98%以上）。
Rf : 0.20 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷/ 乙酸，70 : 30 : 2) NMR (CDC13) δ 8.00 (lH,s); 7.65-6.90 (15H,m); 5.65 (lH,d,J=8 Hz); 4.71 (2H,s); 3.50 (2H,s); 1.95-1.50* (9H,m). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 539.1 (M+H). 實施例32 N，((3RS)-1-環己基甲基羝甲某-2.3-二氳-2U-芏某-n Μ-笨并二氮雜蕈-3-某）-ΝΓ-η-甲基笨基）脲，化会铷9Q 32Α 溴代甲基環己某甲基酮Γ路線2，步級（i)“i⑴Ί 此化合物按實施例3A的方法製備。中間產物重氮醐 (diazoketone)從環己基乙酸(cyclohexylacetic acid) (4.27g， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公藿） -------------裝--------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 61 i43B 7 B3 A7 B7 埋濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（） .30mmol)、亞硫醒氣（thinoyl chloride) (8.7mi’ 120mmol) 和CH2N2 (從Diazald製備，14.3g，66mm〇l)製備’以閃式 矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，15 : 85，V/V )。然後重氮剩（diazoketcme)用配製於乙酸乙醋 (EtOAc)的HBr飽和溶液處理。以閃式矽膠柱層析纯化（溶 '析液為*乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，5 : 95，V/V) ’得為 淺栋色流動性油之標題化合物（2.8g，43% )。 NMR (CDC13) δ 3.99 (2H,s); 2.70 (2H,dJ=8 Hz); 2.00(lH,m); 1.85-1.10 (10H,m). 32B (3RS)-3-苄氣基羰胺某-1_璟氏篡甲某羰甲基-2,3-二氩-5-笨基-1H-1.4-茉养二氮雜蕈-2-酮「路線1，步驟（i)J_ 此化合物使用Bock苯并二氮雜箪（250mg，0.62mmol)、 氩化納（26mg，80%的油懸浮液，〇,87m_I)和實施例32A 的溴代甲基網（bromomethylketone) (219mg，lmmol) ’ 按 實施例1B的方法製備β粗產物用以閃式矽膠柱層析純化 (溶析液為，乙酸乙酯（Et〇Ac)/己烷，35 : 65V八r )， 得為無色結晶性固體之標題化合物（3i5mg，97%)。
Rf : 〇,25 (乙酸乙鲳（EtOAc)/ 己烷，40 : 60 ) NMR (CDC13) δ 7.50-7.00 (14H,m); 6.60 (1H,cU=8 Hz);5.40 (lH,d,J=8 Hz); 5.10 (2H,s); 4.78 (lH,dJ=17 Hz); 4.67 (lH,dJ=17 Hz); 2.35 (2H,m); L85(lH,m); 1.65-0.90 遥HQESM-環己I甲篡铛甲基-2.3-二茉基-苯并二氣雜蕈冬某)·ν，-(3-甲某茉某)腋ί路線 本紙張尺度剌中國國豕棵準（CNS)A4思格（210 X 297公爱〉 62 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t · 11--1--訂 *--------广· A7 B7 五、發明說明（ 1，步雜（ii)〕 此化合物使用實施例32B的苯并二氮雜萆（315mg， 0.60mmol )、5%把碳（250mg)和異氰酸間 f 笨酯（m-toiyi isocyanate) (91"卜〇.7lmmol)，按照實施例iC的方法製 - 備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙 酯（EtOAc)/己烷，4〇 : 60，V/V)，得標題化合物，用乙 腈再結晶後為白色固體（51mg，16%，HPLC純度超過98 %)。
Rf : 0.20 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷，40 : 60) NMR (CDC13) (5 7.80-6.90 (15H,m); 5.70 (lH,dJ=8 Hz);4.74 (lH,d,J=18 Hz); 4.67 (lH,dJ=18 Hz); 2.45-2.20 (5H,m); 1.95-0.90 M.S. (FAB 十 ve 離子）m/e 523.1 (M+H). 實施例33 N-((3RS)-2-環戊基曱基薄甲某13-二氩-2-氣-5-笨基：1H-' 1,4-笨并二氮雜蕈-3-某W-Π-曱基笨基)腋，化合物30 33A 溴代甲基環戊甲某酮「路線2，步驟（iV(Ui)] 此化合物按照實施例3A的方法製備》中間產物重氮 網（diazoketone)從環戍基乙酸(cydopentyiacetic acid) (3.85 g，30mmol)、亞硫醱氯（thinoyl chloride) ( 8.7ml，120mmol) 和CH2N2 (從Diazald® 製備，14.3g，66mmol)製備，以閃 式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（Et〇Ac)/40-60 石油謎(peL ether)，15 : 85，V/V)。然後重氮酮(diazoketone) 用配製於乙酸乙酯（EtOAc)的HBr飽和溶液處理。以閃式 本紙張尺度遡用中國圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------i 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 士5 Γ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 63 164387 83 B7 五、發明說明（61) 矽膠柱層析（溶析液為，乙酸乙酯（Et〇Ac)/40-60石油醚 (pet. ether)，5 : 95，WV)得為易流動的油之標題酿I ( 2.1g， 34幻。 NMR (CDC13)<5 3.99 (2H,s); 2.80 (2H,dJ=8 Hz); 2.35 (lH,m); L95-1.30 (8H,m). = 33B HR5；)-3-苄氩基羰胺基-1-環戊基甲基羰甲基-2,3-二氫-5-茉基-lH-1,4-茉并二氤雜蕈-2-酮ί路線1 ’步驟⑴] 此化合物使用Bock苯并二氮雜革（250mg，〇.62mmol)、 氩化納（26mg，80%的油懸浮液，0.87mmol)及實施例33A 的澳代甲基調（bromomethylketoiie) ( 205mg，lmmoi) ’按 照實施例1B的方法製備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純 化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，35 : 65V/V ) ’ 得標題化合物，為無色結晶性固體（ 300mg，95%)。
Rf : 0.25 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷，40 : 60) NMR CCDClj) δ 7.70^6.75 (15H,m); 5.50 (lH,dJ=8 Hz); 5.20 (2H,s); 4.74 (lH,dJ=18 Hz); 4.67 (lH,dJ=18 Hz); 2.50 (2H，m); 2.25 (lH，m); 1.85-1.15 (8H，m). 33C N-((3RS)-1-瓖戊基甲基羰甲基-2J-二盘.-2-氣-5-笨基-1Η-1Λ-笨并二氤雜苯-3-基)-N’-(3-甲基茉某)脲〔路線 1，步驟 此化合物使用實施例33B的笨并二氮雜革（ 300mg， 0.59mmol ) 、5%鈀破（ 250mg)和異 II酸間甲笨酯（m-tolyl isocyanate) ( 91//丨，0.7lmmol)，按照實施例1C的方法製 備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X四7公釐） ----I 11---1 J I I I . I I (諝先W讀背面之注意事項再填寫本頁) '="_ 經濟部智慧財產属具工消费合作社印製 -64 - 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（62) 酯（EtOAc)/己烷，40:60，V/V)，得標題化合物，以乙 賸（acetonitrile)結晶，得白色固體（171mg，57%，HPLC 純度超過99%)。 . Rf : 0.20 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷，40 : 60) ' NMR (CDC13) <5 7.85-6.98 (15H，m); 5.85 (1H，board s(寬單 ^))；4.80 (2H,s); 2.55 (2H,m); 2.45 (3H,s); 2.43-2.30 1.90-1.20 (8H,m). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 509.1 (M+H). 實施例34 IH(3RS)-i-(l-甲基環己基）羰甲基)-2.3-二S.-2-氣-5-笨基-IH-M-苯并二氮雜蕈、3-基)甲基茗某)脲，化合物31 MA .漢甲基（1-甲某熳己基）酮Γ路線2，步驟 此化合物按照實施例3A的方法製備。中間產物重氮 醐（diazoketone)從 1-甲基-1-環己基羧酸（4.27g，30mmol)、 亞硫酸氣（8.7ml，120mmol)和CH2N2 (從Diazald® 製備， 14.3g，66mmol)。重氣酮（diazoketone)不經純化就與配製 於乙酸乙酯（EtOAc)的HBr飽和溶液反應。以閃式矽膠層 析純化（溶析液為，乙酸乙酯（Et〇Ac)/己烷5 : 95V/V)， 得到為流動性油的胴（1.90g，29%)。 NMR (CDC13)5 4.25 (2H,s); 2.05 (2Htm); 1.70-1.40(8H,m); 1.25 (3H，s). 34B (3RS)各苄氣基羰胺基4-Π-甲基環己基）羰甲基)-2.3-二氫-5-茉基-L4-茉#二齔雜蕈-2-酮〔路線1，步驟⑴1 此化合物使用Bock笨并二氮雜革（ 250mg，0.62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格 (210 X 297公爱） 65 ----- ----I丨丨丨-. I I 1丨丨丨丨訂丨丨 (請先闓璜背面之注意事項再填寫本頁) 把438783 缦濟部智慧財產局負工消費合作钍印- A： B7_____ 五、發明說明（03) mmol·)、氩化納（26mg ’ 80%的油懸溶液’ 〇‘87 mol)及 實施例34A的溴代甲基酮（bromQmethyU：etoiie) (219mg ’ Immol)，按照實施例的方法製僙β粗產物用以閃式石夕 膠柱層析纯化（溶析液為，乙酸乙酯（Et〇Ac)/己烷* 35 : 65V/V)，得到標題化合物’為無色結晶性固體（270mg， 86% )。Rf : 0·24 (乙酸乙錯（及〇Ac):己烧40 : 60) 9 NMR (CDC13) 3 7.70-7.10 (14^1,111); 6.30 (lH,d,J=8 Hz);5.55 (lH，d,J=8 Hz); 5.30 (2H,s); 5.10 (lH，d，J=17 Hz); 4.75(1H4J=17 Hz); 2.10 (2H,m); 1,70-1.40 (10H,m); 1.30(3H,s). 34C1 N-(^R5n-l-((l-甲基屋.已基）羰甲基)-2.3-二 某笨并二氮雜蕈-3-基)-N'-(3-甲基茉農Γ q泼1，步驟（ii)] 此化合物使用實施例34B的苯并二氩雜荜（27以， 0+·52ιηιηο1) 、5%鈀碳（150ms)和異 II酸間甲笨酯（m_t〇lyl isocyanate) (84m〇.66m:nol) ’按照實施例ic的方法製 備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙 酯（Et〇Ac)/己虎，40 : 60 V/V) ’得標題化合物，用乙 跨（acetonitrile)结晶，得結晶性固禮（98mg，36%，HPLC 純度超過99%)。Rf : 0.20 (乙跋乙酯（Et〇Ac)/ 己统，40 : 60 ) 〇 NMR (CDC13) 〇 7.70-6.90 (I5H,m); 5.80 (lH,d,J=8 Hz);4.90 (lH,dJ=17 Hz)； 4.75 (lH,d,J=17 Hz)· (琦先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁> -k
----訂·--------M 太纸汝尺！漶用尹3 3菜標準（CNS)A4規•格（210 * 297公,¾〉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __： S7_ 五、發明說明（64) 第82102213號專利申請案發明說明書修正頁 修正日期：90年2月 2.30(3H,s); 2.00 (2H,m); 1.60-1.35 (10H,m); 1.20 (3H,s). M.S. (FAB 正離子）m/e 523.3 (M+H). 膏施例35 N-WRS)-·!-瑷戍基羰甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-111-1，4-苯_ 并二氣.雜芏_3_基)-Ν·-(3-胺甲醞基笨基〕脲，化合物37 此化合物使用實施例16Α的苯并二氮雜箪（ 225mg， 0_43mmol)和3-胺基苯甲酿胺（3-aminobenzamide) ( 87mg ’ 0.64mmol)，按照實施例16B的方法製備。粗產物用以閃 式矽膠柱層析純化（溶析液為’乙酸乙酯（EtOAc))得為 結晶性固體之標題化合物（30mg ’ 13%，HPLC純度在99 %以上）。
Rf : 0.20 (乙酸乙酯（Et〇Ac))。 NMR (CDC13) 5 8.95 (lH,s); 8.27 (lH,d,J=8 Hz); 8.21(lH,d,J=8 Hz); 7.65-7.20 (15H,m); 5.55 (lH,d,J=8 ’ Hz); 4.65 (2H，s); 2.90 (1H，五重峰 ’ J=8 Hz);1.85-1.50 (8H，m). M.S. (FAB 正離子）m/e 524 (M+H). 實施例36 N-((3RS)-；L-第三戊基羰甲基-2,3-二氫-2U-革基-lH-1,4-茉并二氮雜苯-3-基）-N_-(3-曱基笨基）跋，化厶舲μ 36Α 1-溴-3,3-二甲基-戊酮-2〔路線2，舟級 此化合物按照實施例3A的方法製備。中間產物重氮 酮（diazoketone)從2,2-二甲基丁酸（5.8g，50mmol)、亞硫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公餐） -------------· I I I J ί I I 訂-- ----I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -67- 腔43 87 83 五、發明說明（65) fti先¾¾背面之注意事項再填寫本頁) 醯氣(thinoyl chloride)( 14.6mi，200mmol)和 CH2N2(從DiazaM 8製備，21.5g，lOOmmol)製備，閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為’乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，20 : 80，V/V)。重氮 酮（diazoketone)然後與配製於乙酸乙酯（EtOAc)的HBr银和 溶液反應《以閃式梦朦枉層析純化（溶析液為，乙酸乙酯 (EtOAc)/己烷，15 : 85，V/V)得為淺棕色油之標題酮（1.50 g，16% )。 NMR (CDC13) δ 4.25 (2H,s); 1.70 (1H,qJ=8 Hz); 1.30(6H,s); 0.97 (3H,t,J=8 Hz). 36B N-((3RS>-1-第三戊基櫧甲某-3-苄氣基羰胺基-2.3-二氫-5-苯基-1H-1,4-笨并二i.錐蕈-2-酮〔路線1，步驟⑴] 此化合物使用Bock苯并二氮雜箪（ 500mg，1.25 mmol )、氩化鈉（54mg，80% 油懸浮液，.i.75mmoI) 和實施例36A的溴代甲基辆（bromomethylketone) ( 300mg， 1.5mmol)，按照實施例1B的方法製備+。粗產物用以閃式 矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，35 : 65 ’ V/V)得為無色結晶性固體之標題化合物（ 565mg， 91%) · 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製
Rf : 0.20 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 已烷，40 : 60) NMR (CDC13) 6 7.90-7.30 (UH.m); 6.90 (lH,dJ=8 Hz);5.80 (lH，d，J=8 Hz); 5.40 (2H，s); 5.10 (lH，d，J=18 Hz); 4·75 (lH，d，J=18 Hz); 1.90 (2H,m); 1.40(6H，s); 1·00 (3H,t,J=8 Hz). 36C N-((3RS)-1-第三戎羝甲某二 H-2-氩-5-茉某-1H- 68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 ____B7_ _____ 五、發明說明（66) 1.4-笨并二氮雜蕈-3-基)-N'-(3-甲某芡某）脲「路線i 驟（h)〕 此化合物使用實施例36B的苯并二氮雜箪（240mg， 0.46mmol)、5%ie碳（ 250mg)和異氣酸間甲苯醋 isocyanate) ( 76//丨’ 0.6mmol)，按照實施例1C的方法製 備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為’乙酸乙 酯（EtOAc)/己烷，40 : 60，V/V)。乙腈結晶後，得為白 色固體之標題化合物（98mg，43%，HPLC純度超過99%) β 1^:0.20(乙酸乙酯旧〇八(：)/己烷，40:60)。 NMR (CDC13) 5 7.50-6.80 (15H，m); 5.65 (lH，d，J=8 Hz);4.70 (m，dj=18 Hz); 4.65 (lH，d，J=18 Hz); 2.20(3H,s); 1.50 (2H,q,J=8 Hz); 1.00 (6H,s); 0.70(3H,t,J=8 Hz). M,S· (FAB + ve 離子）m/e 497.2 (M+H). 實施例37 _ N-(GRS)-1-第三戊基羰甲基-2,3-二氪-2-氣-5-茉某 茉养二齔雜苯-3-基)-W3-羧笨基）脲，化合物42 37A(3RS)-3·對硝基羰胺某-1-第三戍某銷甲基-2.3-二氩-2-氣-5-笨基-1Η-1Λ-茉并二IL雜蕈-2-豳「路線3，步驟 (1)1 此化合物使用實施例36Β的苯并二氣雜革（ 325mg， 0.68mmol)、5%纪後（250mg)和氯代甲酸對確基苯酯 (p-nitrophenylchlorofonnate) ( LSOrng，0,75mmol)，按照 實施例16A的方法製備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化 本紙張尺度適用中國國家標半（CNS)A4規格（21C X 297公3 ) 69 --- -- ---I-------I I — 1 —訂，ιι—Ji — — · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i43B7 8 3 A7 ___B7_ 五、發明說明（67) (溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，35 : 65，V/V)。 得黃色固體樣產物（135mg，38%)。
Rf: 0.28(乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，40:60)。 NMR (CDC13) <5 8.10 (2H,dJ=8 Hz); 7.50-7.00 (12H,m);5.40 (lH，d，J=8 Hz); 4.85 (lH，dJ=17 Hz); 4.60(lH，d，J=17 Hz); 1‘55 (2H，q，J=8 Hz); 1‘10 (6H，s);0‘75 (3H，t，J=8 Hz). 37B N-((3RS)-1-第三戊羰甲基-2,3-二箭.-2-氣-5-茉基-1H-1,4-苯并二氮雜蕈-3-基)-N'-(3-羧茉基)戚 ί路後3，步 驟(un 此化合物使用實施例37A的苯并二氮雜革（135mg， 0.26mmol )和間胺基苯甲酸(m-aminobenzoic acid) ( 54mg， 0_39mmol) ’按照實施例16B的方法製備。粗產物用以閃 式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷 /乙酸，60 : 40 : 2，V/V/V)得標題化合物，以乙胯結晶 後為無色固體（30mg，22%，HPLC純度超過97%)'。
Rf : 0.20(乙酸乙酯（EtOAc)/己烷 / 乙酸，60: 40: 2)。 NMR (CDC13) 6 8.10-6.80 (16H,m); 5.50 (lH,d,J=8 Hz);4.80 (lH,d,J=18 Hz); 4.65 (lH,d,J=18 Hz); 1.40(2H,q,J=8 Hz); 1.00 (6H,s); 0.70 (3H,t,J=8 Hz). M.S· (FAB + ve 離子）m/e 527,1 (M+H).
實施命HR &((3RS)-H it 羰甲美 j.v二 11.-2-氣-5-(2-吡啶基V1H· L4-笨莽二 ' 雄蕈-3.農、二甲胺笨基)脲，化合物43 本紙張尺度適用中1國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) ----訂---------史 經濟部智慧財產局員工消f合作钍印製 70 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 ____Β7__ 五、發明說明（68) 此化合物按照實施例27Β的方法，使用實施例27Α的 苯并二氮雜箪（185mg ’ 0.38mmol)、ΒΒγ3( 2.5πύ，i.OM CH2C12 溶液）和按下法所製儀的異氱酸酯（isocyanate)，進行製備。 往配製於曱苯（5ml)的3-二甲胺基苯甲酸（165mg， immol)溶液中加入二苯基鱗醯要氮(diptieriylphospiioryl azide)( 275mg，Immol )和三乙胺(trimethylamine)( lOimg， lmmol)。混合物室溫攪拌2小時，然後加熱回流3小時。 上述配製於甲苯（5ml)令的游離胺溶液加到冷卻的混合 物中並室溫攪拌過夜，蒸發後溶入乙酸乙酯（EtOAc)中。 用5%K HC03、水和鹽水清洗，過濾（Whatman® IPS相分 離器）並蒸發，層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc))， 後得無色固體（38mg，20%，HPLC純度為91%)。
Rf : 0_15 (乙酸乙酯（EtOAc)) NMR (CDC13) ¢5-8.78 (d,lH,J=2 Hz); 8.27 (d,lHJ=8Hz); 7.95 (ra,lH); 7.65-6.6 (m,llH); 5.83(d,lH,J=8 Hz); 5.05 (d,lH,J=16 Hz); 4.60 (d,lHJ=16 Hz); 3.00 (s,6H); 1.40 (s,9H). M.S. (FAB) (M+H)+ 實施例39 N-((3RS)-1-第三丁羶甲某-2.3-二 i.-2-氩-5-(2-吡啶基）-1Η· 1,4-笨并二氤雜芏-3-基)-NT-G-翔笨基)脲，化合物44 39A間笨二甲醢單f睢 間苯二〒酸二甲酿（dimethyUsophthalate) ( 2.28g，11.7 mmol )溶入二哼貌（di〇xan)(25ml)中並以Li〇H*H2〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規络（210 X 297公« ) 71 — — — — — — lit — — — — ' I I It ! i E i «lilt — — —— {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 69'
Hg{13 37 fi 五、發明說明（ (510mg，12.1mmoi)的水溶液（15ml)按照實施例3iB中 描述的反應處理此化合物。產物用層析純化（溶析液為， 乙酸乙酯（EtOAc)/己烷/乙酸，50 : 50 : 2，V/V/V，）， 得標題化合物.（l.lg，48% )。 NMR (CDC13) δ 8.45 (s,lH); 8.10 (2H,ra); 7.45(lH,m); 3.80 (3H,s). 39B N-((3RS)-1-第三丁基羰甲基二 1-2-1-5-(2-吡啶 基V1H-1.4-笨并二齔雜蕈-3-基VN'-(3-曱氣基羰苯基） 脲ί路線1，步驟（ii)] 此化合物使用實施例27A的笨并二氮雜萆（185mg， O.38mmol) 、BBr3 (2.5ml，1.0M的CH2C12溶液）以及以實 施例39A的酸（ 250mg，1.4mmol)按實施例38的方法製備 的異氮酸酯（isocyanate)，依照實施例27B的方法製備此化 合物。產物用層析純化（溶析液為，乙酸乙酯（EtOAc))， 得標題化合物（llOmg，56% ) » NMR (CDC13) 5 8.30 (lH,d,J=2 Hz); 7.95-7.00 (13H, m); 5.60 (lH,dJ=8 Hz); 4.80 (lH,dJ=16 Hz);4.50 (lH,dJ=16 Hz); 3.70 (3H,s); 1.20 (9H,s). 39C N-((3RS)-1-第三丁基羰曱基-2,3-二氪-2-氩-542-吡啶 基)-1Η-1.4-笨并二氮雜蕈-3-基）-NV3-羧笨基)脲 此化合物使用實施例39B的笨并二氮雜革（llOnig， 0.21mmol)和LiOH · H2〇（17mg，0.42mmol)，按照實施 例31B的方法製備。粗產物用以閃式矽膠層析純化（溶析 液為，氯仿/甲酵/乙酸，75:2:1，¥斤~)，得標題 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4邋格（210 X 297公釐） n n n —I tt fi^ It J— 1^- n IT i J J— I It I^-—0、» ^1. n n n n n I ·- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 72 經濟部智慧財產局員工消f合作社印焚 A7 _B7_ 五、發明說明（™) 化合物，從乙腈（acetonitrile)/水冷；東乾燥後得到白色固 體產物（2〇11^，19%，册1^純度超過98%)。
Rf: 0.12(乙酸乙酯（EtOAc)/乙酸，100:2) ° NMR (CDC13) 5 8.50 (lH,d,J=2 Hz); 8.10^7.35 —_ (13H,m);5.65 (lH,s); 5.15 (lH,dJ=18 Hz); 4.90 (lH,d,J=18 Hz); 1.35 (9H,s). — M.S. (FAB) (M+H)+ 實施例40 N-a3RSVl-環戊基羰曱基-2,3-二氪-2-氡-5-笨基-111-1.4-笨 并二氮雜蕈-3-基)-N'-(3-二甲胺基笨基)脲，化合物45 此化合物使用實施例4B的苯并二氮雜箪（ 400mg， 0.8mmol)、5%纪碳（ 400mg)以及此化合物按照實施例38 製儀的異II酸3旨（isocyanate) Omnioi)，依照實施例1C的 方法製備。槔產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為， 乙酸乙酯（Et〇Ac)/己烷，60 : 40，V/V)得標題化合物， 以乙蓊結晶後為白色固體（84mg，25%，HPLC純度在99 %以上）。
Rf : 0·20 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷，60 : 40，V/V)。 NMR (CDCU3) (5 7.60-6.50 (15H，m); 5.65 (iH，d，J=8 Hz);4.65 (s,2H), 2.8 (s,6H); 1.90-1.40 (9H,m). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 524.5 (M+H). 實施例41 义((3民5)-卜第三丁基羰甲基-2,3-二氫-2-氣-5-笨基-111-1,4-装并二氤雜策-3-基二甲胺基笨基)脲，化合物46 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)A4規格（210 « 297公釐） 73 -------------裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) 1643 8 > 五、發明說明（l) 此化合物使用實施例2B的笨并二氮雜革（ 380mg， 0.8mmol)、5%鈀碳（300mg)和按照實施例38製備的異 氰酸酯（isocyanate) ( 3mmol)，依照實施例1C的方法製備。 粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙 酯（EtOAc)/己烷，55 : 45，V/V)，以乙蓊結晶，得為白 :色粉末之標題化合物（127mg，31%，HPLC純度在99% 以上）。
Rf : 0_23 (乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，60 : 40) NMR (CDC13) 5 7.60-6.9 (15H,m); 5.60 (lH,d,J=8 Hz);4.78 (lH,dJ=18 Hz); 4.68 (lH5d,J=18 Hz); 2.80(6H,s); 1.20 (9H,s). M.S_ (FAB，+ ve 離子）m/e 512.5 (M+H). 實施例42 N-((3RS)-1-環戊基羰甲某-2.3-二 1-2-氡-5-笨基-1H-1.4-芏 莽二IL雜蕈-3-基甲氯茉某）脲，化合物47 此化合物使用實施例4B的苯并二氮雜革（ 400mg， 0.8mmol)、5%鈀碳（ 300mg)，及異氮酸-3-甲氧笨酯（3-methoxphenyl isocyanate) ( 136# 1 ’ l.〇4mmol)，按照實施 例1C的方法製僙。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為，乙酸乙酯(EtOAc)/己烷，50 : 50 ’ V/V)，得標 題化合物，以乙腈（acetonitrile)結晶後為白色粉末（265mg， 65%，HPLC 純度超過99%)。
Rf : 0.20 (乙酸乙酯（EtOAc)/ 己烷 ’ 50 : 50) NMR (CDC13)^ 7.66-6.80 (15H,m)； 5.75 (lH,dJ=8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 74 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·----I--訂---------产 雉濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 A7 _B7____ 五、發明說明（72)
Hz);4.85 (2H,d,J=8 Hz); 3.90 (3H,s); 3.00 (lH,m);1.95-1.40 (8H,m). M.S· (FAB，+ ve 離子）m/e 實施例43 N-((3RS)-：l-第三丁基羰甲基-2.3-二l^-2-氡-5-笨基-lH-l.4·-苯莽二氤雜蕈冬基)-^^G-甲氣茉某)腋，化合物48 此化合物使用實施例2B的苯并二氮雜箪（ 385mg， 0.8mmol) 、5%鈀碳（300mg)和異氣酸3-甲氧苯酯（3-methoxphenyl isocyanate) ( 136’ l.〇4mmol)，按照實施 例1C的方法製備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，45 : 55，V/V)，以乙 腈（acetonitrile)結晶，得白色粉狀之標題化合物（ 249mg， 63%，HPLC純度在99%以上）。
Rf ·· 0.23 (乙酸乙酯（EtOAc)/-己烷，50 : 50) NMR (CDClj) (5 7.60-6.50 (15H,m); 5.85 (ΙΗ,ά,^δ Hz);4.92 (lH,dJ=18 Hz); 4.82 (iH,dJ=18 Hz); · 3.90(3H,s); 1.30 (9H,s). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 實施例44 N-((3RSV1-瑗戊基羰曱基）-2,3-二氩-2-氣-5-茉某-1H-1.4-笨 莽二氤雜蕈-3-基）硝基茉基）脲，化合物49 此化合物使用實施例4B的笨并二氮雜革（400mg， 0.8mmol)、5%鈀碳（300ml)和異氱酸3-硝基苯酯（3- methoxplienyl isocyanate) (171mg，l.〇4mmol )，按照實 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） 75 ----------------------訂--------- {請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 E43 Β α7 ___Β7 五、發明說明（73) 施例1C的方法製備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為，乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，45 : 55 ’ V/V) ’得到 為淺黃色固體的標題化合物（291mg，69% ’ HPLC純度 在99%以上）。
Rf : 0.22 (乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，50 : 50) NMR (CDC13) δ 8.00-7.10 (15H,m); 5.65 (lH,d,J=8 Hz);4.74 (lH，d，J=17 Hz); 4.67 (lH，d，J=n Hz); 2.95(lH,m); 1.90-1.30(8H,m). M.S. 實施例45 N-(GRSV1-第三丁基羰甲基-2,3-二氳-2-氣茉基-1H-1.4-笨共二氣雜笨-3-基頌基本基)服^化合物50 此化合物使用實施例2B的苯并二氮雜萆（ 385mg， 0.8mmol)、5%纪碳（ 300mg)和異氰酸3-硝基苯醋（3-methoxphenyl isocyanate) ( 171mg *· 1.04mmol )，按照實 施例1C的方法製備。粗產物用以閃式矽膝柱層析純化（落 析液為，乙酸乙S旨（EtOAc)/己烧，45 : 55，V/V )，乙勝 结晶，得到為淺黃色固體之標題化合物（283mg，69%， HPLC純度在99%以上）。
Rf 0.24 (乙酸乙酯（EtOAc)/己烷，5〇 ·· 50) NMR (CDC13) δ 8.10-6.90 (15H,m)； 5.65 (lH,dJ=8 Hz);4.85 (2H,s)； 1.25 (9H,s). M.S. 實施例46 本紙張尺度適用中困國家標举（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） -- ... ~ • \ · — I — u I I - i J I* I —β I · I ^ I I I l I^eJ I ] n I I I ^ I <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 76 _— 87____ _— 87____ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 五、發明說明（74) N-((3RS~M-a-甲基環戊基二氩-2-氧-5-苯基， 茉并二氮雜蕈-3:基甲某草基)脲，化合物32 4从1-甲某瑗戊基翔酸 環己烯（25nU，〇_246则1)以濃硫酸（100ml)和甲酸 (18.9ml，0.5m〇U在5°C處理2小時。混合物傾到冰上並 用乙酸乙酯（EtOAc)萃取2次。有機萃取物用鹽水清洗’ 然後用2M K0H萃取。鹼性萃取物用2M鹽酸酸化’用氣仿 ) 萃取，過濾（Whatman® IPS相分離器）並蒸發。生成的 棕色油通過泡到泡(bulb-to-bulb)蒸餾（125°C /油泵）’ 得為無色油之標題化合物（ 860mg’2%)。 46B 溴甲基1-曱臬璜戍基酮〔路線2，步驟（i)-(iii)] 此化合物按照實施例3A的方法製備。中間產物重氮 酮（diazoketone)從實施例46A的酸（ 860mg ’ 6.7mmol)、亞 琉酿氣（thinoyl chloride) ( 2πύ ’ 30mmol)及CH2N2(從Diazald ®，4.3g，20mmoi)製備。然後重氮酮（diazoketone)用配製 : 於乙酸乙酯（EtOAc)的HBr飽和處理。以閃式矽膠柱i析 純化（乙酸乙酯/己烷，7 : 93，V/V) ’得標題化合物 (270mg > 20% ) » NMR (CDC13) δ 4.20.(2H,s); 2.15-1.45 (8H,m); 1.35 (3H,s). 46C (3RSV3-芊氮某銷胺某甲基瓖戍基）羰甲基-2.3-二 氩-5-茉某-1H-1.4-裟莽二氤雜苯-2-輞〔路線1 ，步騍 αη_
此化合物使用Bock苯并二氮雜萆（202mg，0.5mm〇U、 氫化鈉（21mg，85%的懸浮液，0.70mmol)和實施例46B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 77 -------------裝.-------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 »濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 五、發明說明（75) 的漠代甲基_(broinomethylketone) (133邮 〇_^mi:n〇 ) 按照實施例1B的方法製備。粗產物用以閃式石夕蔡纯化（★ 析液為，乙酸乙輯(EtOAc)/己規’ 40 : 60 ’ V/V)得為無 色結晶性固體之標題化合物（190mg，74%) ° Rf : 0.24 (乙酸乙酯（EtOAc)/己烷 ’ 40 : 60) NMR (CDC13) <5 7.55-7.05 (14H,m); 6.55 (lH,dJ=8 Hz);5.35 (lH，d，J=8 Hz); 5.05 (2H，s); 4·77 (1H’d’J=17 Hz); 4.66 (lH,dJ=17 Hz); 2.10-1.40 (8H,m);1.20 (3H,s). 46DN-((3RS)-1-(H-甲某瓖戊基）蒺甲基 基-1H-1H# 二 IL雜蕈-3-基 線1，步驟 此化合物使用實施例46C的笨并二氮雜革（190mg， 0_37mmol )、5%纪礙（150mg)和異氰酸間曱苯醋 isocyanate) ( 6544，0.50mmol)，按照實施例 1C的方-法製 備。粗產物用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙睃乙 酯（EtOAc)/己烷，40 : 60，V/V)，得到的標題化合物從 乙胯/水冷凍乾燥為白色固體（l〇2mg * 54%，HPLC純度 超過97%) ^ Rf : 0.20 (乙酸乙酯（Et〇Ac)/ 己烷，40 : 60) NMR (CDC13) <5 7.70-6.90 (15H,m); 5.70 (lH,d,J=8 Hz);4.88 (lH,d,J=17 Hz); 4.82 (lH,d,J=17 Hz); 2.30(3H,s)； 2.10-1.40 (8H,m); 1.25 (3H,s). M.S· (FAB + ve 離子）m/e 509.3 [M+H] 本紙張尺度適用t國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 78 I n n I It I 1— - n ti n n l I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. ;.r' 娌濟部智慧財產局員工消f合作钍印製 A7 B7 五、發明說明（） f施例47 M-((3RS)-1-第三丁基幾曱基-2,3 —乳-2-乳-5-苯基-1 Η-1，4_ y并二氤雜堇-3-基）-Ν’-Π-甲醯胺笨基)脲’化合物51 42_Α 3-甲醯胺基笨甲酸 將乙酸酐（50ml)加到98%甲酸（85mi)中。混合物 室溫搜拌30分鐘，然後加入3-胺基苯甲酸(3-aminobenzoic acid) ( 10g 1 73miiiol) ’混合物室溫·挽掉1小時a加水 ( 850ml)，混合物室溫攪拌過夜15收集生成的白色沉澱 (I0‘66g，88% )。 NMR (CDC13) δ 8.90-7.50 (7H,m). 47B N-a3RSVl-第三丁基羰甲基-2,3-二氫-2-氣-5-茉某-m-1.4-茏#二H.雜蕈-3-基）甲醯胺基笨基)脲「拉 線1，步驟（ii)] 實施例2 B的苯并二氮雜蕈按照實施例1C描述的方法 氩化，生成的胺（ 250mg，0.71mmol)在配製在甲笨（2eU) '中，以利用實施例47A的酸（410mg ’ 2.5mmol)按照實施 例38製僙的異II後酯（isocyanate)來處理。產物用以閃式石夕 膠桎層析純化兩次（溶析液為，用乙酸乙酯（EtOAc)和氣 仿/甲醇/乙醇，80 : 20 : 1 ’ V/V/V)用乙腈結晶，得無 色固體（75mg，21%，HPLC純度超過97%)。 4 NMR (CDC13) 5 8.90-8.10 (3H，m); 7.75-7.10 (14^h，m); 6.70 (iH，d，J=18 Hz); 5.75 (IH，m); 4.90(lH，m); ι·3〇 (9H，3s). M.S. [M+H1 + = 512.2. 本纸張尺度適用书國團家標準（CNS)A4規格·（210 X 297公釐） ---------------------訂·-------- (請先閲讚背面之注意事項再填寫本頁〕 79 胆4387 83 A7 B7 五、發明說明（77) 實施例48 (锖先M讀背面之注意事項再填寫本頁) N-((3R)-l-((2R)-2-羥某-3.3-二甲基丁基V2.3-二氤-9.-氣-5-笨 基-1H-1.4-茉并二氤雜蕈-3-基VN'-(3-甲基茉某、服，化合物 52 實施例26的苯并二氮雜箪（180mg，0.373mmol)溶入 甲醇和二氣甲烷的混合溶液（5πύ，1 : 1，V/V)中，並 加入CeCl3 · 7H2〇 ( 155mg，0.416mmol )，混合落液挽拌 使所有的固體溶解，然後冷至-78°C。加入硼氩化鈉（sodium borohydride) ( 20mg - 0.529mmol)，混合物在-78°C 挽拌 l〇 分鐘，然後在-10°C攪拌1小時，經過2小時升至室温。混 合物在氣仿和鹽水之間分配，有機層乾燥，蒸發》殘留物 用以間式矽膠層析純化（溶析液為，乙睃乙酯（EtOAc)/ 己烷，40 : 60，V/V)，得無色固體（105mg，58%，HPLC 純度在98%以上）。 r
Rf: 0.31(乙跋乙酿（Ei〇Ac)/40-60石油趟(pet. ether)，40 : 60) !H NMR (CDC13) 5 7.8-6.9 (15H,m); 5.6 (lH,d,J=8 Hz);4.35 (lH,m); 3.6 (2H,m); 2.2 (3H,s); 0.85 (9H,s). 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 M.S. (FAB，+ ve 離子）11^ = 485.3 [M+H] 實施例49 N-((3RS)-1-環戊基羰甲某2.3-二氩-2-氣-5-茉基-1士1.4-笨 并二氮雜苯-3-基)-Ν’-Π-氮苽某)脲，化合物Μ 此化合物使用實施例4Β的笨并二氮雜革（300mg， 0.6niraol)、5%鈀碳（I50mg)和按照實施例30的方法從3- 80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公3 ) A7 B7 五、發明說明（7S)
It基笨甲酸(3-cyanobenzoic acid) (295mg，2mmol)製傷的 異氡酸酯（isocyanate)，按照實施例丨C的方法製備。粗產物 用以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，氯仿/乙酸，丨(30 : 2，V/V)，得到的標題化合物從iMeCN/H20冷凍乾燥， - 得白色結晶性固體（30mg，10%，HPLC純度在97%以上 )° NMR (CDCl3)i? 8.20-8.05 (4H,m); 7.70-7.10 (llH,m)；5.50 (lH,d,J=8Hz); 4,75 (1H,cU=17 Hz); 4.66(lH,d,J=i7 Hz); 1.75-1.35 (9H,m). M.S. (FAB) ： [M+H] + - 506.1 實施例50 N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-笨基 1,4-笨并二齔雜蕈-3-基VNV3-IL基笨基)脲，化合物23 此化合物使用實施例2B的笨并二氮雜革（ 290mg， 0.6mmol)、5%鈀碳（150mg)和按照實施例30從3-氮基 苯甲酸（295mg，2ππηοϋ)所製備的異氰酸醋（isocyanate)， 按照實施例1C的方法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析純 4匕（溶析液為CHC13 : /Ac〇H，100 : 2，v/v)，並從MeCN /H20冷凍乾燥，得標題化合物（36mg，12%，HPLC純 度超過96%) β NMR (CDC13) δ 8.20-8.05 (4H,m); 7.70-7.10 (llH,m); 5.50 (lH,dJ=8Hz); 4.90 (lH,d,J=17 Hz); 4.70 (lH，d，J=17 Hz); 1.15 (9H,s)。 M.S. (FAB) ： [M+H]+= 494.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) —i 1 I 05 --- <諝先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 81 A7 B7 五、發明說明（79) 實施例51 N-((3RSV1-(1-金剛烷基）羰基甲基-2.3-二氤-2-氣-5-笨_基-1H-L4-笨并二齔雜蕈-3-基)-W-O-甲某裟某)脲，化合物25 51A 1-金剛烷基溴代甲基酮〔路徑2，舟癍fii)-(m)〕 此化合物按照實施例3A的方法製備。中間產物重氮 網係從1-金剛烧酿氯（1-adamantane carboxylic acid) (2.98 mg ’ 15mmol)和CH2N2 (從Diazald® 製備，8.7g，40mmol) 製備而得，接著用製備於EtOAc.中的HBr飽和溶液處理之。 以閃式矽膠柱層析純化（溶析液為EtOAc:己烷，8:92) ’ 得為淺棕色流動狀油之標題化合物（2.30g，60%) ° NMR (CDC13) “·20 (2H，s); 2.15-1.75 (15H，m)。 51B (3RS)-l-n-金剛烷基）羰基甲某冬苄氣羰胺基-2.3-二 氩-5-茉基-1H-U4-苯并二氮雜莖-2-鲷C路徑1，步驟 虹 此化合物使用Bock苯并二II雜革（202mg ’ 0.5mmol)、 氫化鈉（21mg之80%油懸溶液，0.70mmoi)和實施例51A 的溪代甲基嗣（bromometliylketone) ( l67mg，0.65mmol)， 按照實施例1B的方法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析純 化（溶析液為EtOAc :己烷，40 : 60，Wv) ’得為無色的 結晶性固體之標題化合物（130mg，46%)。 NMR (CDC13) δ 7.75-7.15 (14H,m)； 6.80 (lH,dJ=：8 Hz); 5.55 (lH,dJ=8 Hz); 5.25 (2H,s); 5.07 (lH,d,J=17 Hz); 4·76 (lH，dJ=17 Hz); 2.15-1.80 (15H，m)。 5IC N-((3RSV1-(1-佥剛烷某）銷篡甲基-2,-3.-二氩-2U- 本紙張尺度適用令圉圉家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） <請先53讀背&之注意事項再填寫本頁) 裝 ----.訂---------^ 經濟邨1r慧財產局貝工消费合作社印製 82 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明說明（， 茉基-1H-M-茉并二I雜簟基即-(3-甲基茉基)脲 〔路徑L，步驟
按照實施例1C的方法製備，使用實施例51B的苯并 二氮雜革（130mg，0.23nimol)、5%鈀碳（lOOmg)和異 氰酸間甲苯酯（45#1，0.35111111〇1)。粗產物用閃式矽膠 柱層析純化（溶析液為EtOAc :己烧，35 : 65，v/v)，從 _ MeCN/H20冷凍乾燥，得白色固體（57mg，44%，HPLC 純度在96%以上）。 NMR (CDC13) <5 7.75-7,10 (14H，m); 6.82 (lH，d，J=8
Hz);5.75 (lH?dJ=8 Hz); 4.90 (lH,dJ=I7 Hz); 4.80 (lH，d，J=17 Hz); 2.30 (3H，s); 2.10-1.60 (15H，m)。 M.S. (FAB +ve 離子）m/e 561.3 [M+H] 實施例52 N-((3RS)-〖-(3-環己基-3-甲基-2-氣丁某）-2.3-二氪-2-氣-5-苯基-1H-1，4-苯并二I雜蕈-3-基)-N_-(3-甲某茉基)脲，化合 、 物28 52A 甲基-2-策基丙酸甲酯 於0°C下將氩化納（2.25g，80%的油懸溶液，75mmoI) 加入至配製於THF (125ml)中之笨乙酸甲酯（methyl phenylacetate) (10.5g，70mmol)的溶液中。昆合物於0°C 下挽捧30分鐘’然後加入蛾曱院（i〇domethane) (4.4ml， 70mmol) ’混合物於〇°C下再攪拌30分鐘。再加入氩化鈉 (2.25g，80%油懸溶液，75mmol)，混合物於0°C下攪拌 30分鐘’然後加入埃甲烧（i〇d〇mei；hane)( 8,8ml，140 mmol) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 33 ---------------------訂'丨丨I —丨 1 — "'3^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 隹43 87 8 3 at Β7 五、發明說明（） 將混合物於室溫下放置48小時a反應混合物用水驟冷，濃 縮該混合物以除去THF。該殘留物溶入EtOAc中，並以5% KHC〇3，0.3M KHS〇4及鹽水清洗之，過慮（Whatman® 1 PS 相分離器），蒸發得油狀標題化合物（3.20g’26%)。 NMR (CDC13) 5 7.50-7.25 (5H,m); 3.60 (3H,s);1.55 ' (6H，s) » 52B 2-甲基-2-笨基丙酸 配製於二烧(diaxon) ( 25ml)之實施例52A的甲醋 (methyl ester) (3.20g，ISmmol)落液係以配製於水（15ml) 中之LiOH · H20 ( 1.5g，36mmoi )，按實施例31B 描述 的方法處理之，得無色油狀標題化合物（1.85g，63% )。 NMR (CDC13) d 7.50-7.25 (6H，m); i.55 (6H，s)。 52C 2-瓖己基-2-甲某丙酸 配製甲醇（100nU)中之實施例52B的酸（1.85g， 11.3mmol)溶液，以氮氣脫氣10分鐘a加入5%铑碳（J2g)， 該混合物再脫氣10分鐘，然後室溫/60p，s，i (巴）下氩 化4天。該混合物通過碎藻土過遽，；慮液蒸發得標題化合 物，為無色油（1.70g，88% )。 NMR (CDC13)<5 1.90-1.00 (llH,m); 1.20 (6H,s) » 52D 1-溴-3-遗己基-3-甲基丁-2-綱f路徑2，步驟（i)-(iii)] 按照實施例3A的方法製備。中間產物重氮酮係使用 實施例52C的酸（1170g，lOmmol)、亞硫班氣（2ml，30mmol) 和CH2N2 (從Diazald® 製借，8.7g，40mmol)製備而得， 然後以配製於EtOAc中之HBr的飽和溶液處理之β閃式矽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 84 — II Hi I Ί ! I ----1111 - — till — t t (请先M讀背£-之ii意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（S2) 膠柱層析純化（溶析液EtOAc :己烧，5 : 95 1 v/v)得標 題化合物，為淺標色流動狀油（_280mg，11%)。 NMR (CDC13) 5 4.30 (2H,s); 2.90-U0 (UH,m);1.20 (6H，s)。
- 52E (3RSV3-苄氣羰胺基-1-(3-環己基-3-曱基-2-氣丁基V 2,3-二氩-5-笨基-1沁1.4-笨基-1比1，4-苯并二氮雜蕈-2-酮〔路徑1 1步驟⑴〕 此化合物使用Bock苯并二氮雜箪（202mg，0.5mmol)、 氩化朝（21mg，80%油懸溶液，0.70mmol)及實施例52D 的溴代甲基酮（bromomethylketone) ( 160mg，〇_65mmol)， 按照實施例1B的方法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析純 化（溶析液，EtOAc ··己垸，3 5 · 65，v/v)，得為無色結 晶性固體之標題化合物（70mg，25%)。 NMR (CDC13) (5 7.55-7.05 (14H，m); 6.55 (lH，d，J=8 Hz); 5.30 (lH,dJ=8 Hz); 5.02 (2H,s); 4.78 (lH,dJ=17 ' Hz); 4.58 ((lH,dJ=17 Hz); 1.70-0.90 (11H, m); 1.00 (6H,s). 52F N-a3RS)-l-G-瓌己基各甲基-2-氣丁基)-2.3-二氪-2-氣-5-笨基-lH-l乂-茉共二氤雜蕈-3-基レN’-(3-甲茉基)脲· [路徑1，步驟（m)] 按實施例1C的方法製備，使用實施例52E的笨并二氮 雜革（70mg，0.13mmol· )、5%妃碳（50mg)和異 II酸 間甲苯酯（m-toylisocyanate) ( 2〇 v 1，0.16皿nol)。粗產物 用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，EtOAc :己烷，40 : -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之主意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 85 Α7 Β7 i、發明說明（） 60，ν/ν) β從MeCN/H2〇&凍乾燥，得為白色固體之標 題化合物（35mg，50%，HPLC純度在95%以上）。 請 先 Μ 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 頁 NMR (CDC13) (5 7.70-6.95 (14H,ra); 6.60 (ΙΗ,ιη); 5.75 (lH，d，J=8 Hz); 4.90 (lH，d，J=17 Hz); 4_83 (1Η，d，J=17 Hz);、2.35 (3H，s); 1.90-0.95 (llH，m);l.l〇 (6H，s)。 M.S. [M+H]+ = 551‘3。 實施例53 N-(GRS)-l-a-甲基瓖丙基）羰某甲某-H-二氫-2-氣-5-苯基-1H-1.4-茉并二氤雜蕈·3-基)-Ν'-Π-甲甚茉基)脲，化合物54 53Α 溴甲基1-甲基環丙基酮 於 〇aC 下，將溴（bromine) (2.6ml，51mmol)滴加至配 製於Me〇H ( 30ml)之甲基-1-曱基環丙基酮（〇^1：]1711-methylcyclopropyl) (5g，50_9mmol)的搜動落液中。該混 合物於0°C下攪拌2小時》加水（15ml)，並將該混合物 室溫攪拌過夜。再加水（45ml)，產物用Et20萃取：有機 層依次用10% K2C03，水和鹽水清洗，以CaCI2乾燥30分 鏜，過濾（Whatman® 1 PS相分離器）、減壓濃縮，得為 清亮的流動性油標題化合物（8.2g，91 % )。 經濟部智慧財產屬3工消费合作社印製 NMR (CDC13) δ 3.95 C2H,s); 1.40 (3Hts); 1.30 (2H,t, 1=1 Hz); 0.80 (2H,t，J=7 Hz) » 53B (3RS)-3-苄氧羰胺某-un-甲某瑷丙基）羰基甲基-2,3- 二氩-IH-M-苯并二氤雜苴-2-酮「路徑1，步蹀（ΓΠ 此化合物使用Bock笨并二氮雜箪（202mg，0.5mmol)、 氩化鈉（21mg，80%油懸浮液，〇.7〇mmol)及實施例53A的 86 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（2Κ1 χ 297公釐） B7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 五、發明說明（’ 溴代曱基酮（bromomethylketone) ( 133g，0.75mmol)，按 實施例iB的方法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為，EtOAc :己烧，40 : 60，v/v )，得為無色結晶性 固體之標題化合物，（190mg '79% ) ° - NMR (CDC13) 5 7.55-7.10 (14E,m); 6.65 (!H,cU=8 Hz);5.40 (lH7dJ=8 Hz); 5.10 (2H,s); 4.77 (lH,dJ=17 Hz); 4.55 、 (lH,d,J=17 Hz); 1.40 (3H,s); 1.25 (2H,tJ=7 Hz); 0.75 ' (2H,t,J= 7Hz). 53C N-((3RS)-1-(1-曱基環丙基）羰基甲基-2.3-二氩-2-氧-5- 笨基-lH-L4-笨并二氮雜蕈·）-Nl-(3-甲基笨基)脲〔路 徑1，步驟（η)] 此化合物使用實施例53B的苯并二氮雜革（190mg， 0.4mmol) 、5%把碳（20〇1112)，和異II酸間曱苯酯（65 44,0.5mmol )，按照實施例1C的方法製備。粗產物用閃 式石夕耀柱層析純化（溶析液為’ EtOAc :己院’ 45 : 55，v/v)， 從MeCN/H2〇.凍乾燥，得為白色固體標題化合物（150 mg，78%，HPLC純度在98% 以上）。
Rf · ( Et〇Ac :己烧，40: 60) 0.16 NMR (CDC13) (5 7.70-7.10 (14H,m); 6.85 (lH,d,J=8 Hz); 5.75 (lH，d，J=8 Hz); 4.82 (lH，d，J=i7 Hz); 4.75 (lH,dJ=17 Hz); 2.35 (3H,5); 1.45 (3H,s); 1.30 (2H，t，J=7 Hz); 0.90 (2H，t,J;7 Hz)。 M,S_ (FAB，+ve 離子）m/e 481.2 [M+H]。 實施例54 衣紙張尺度適用中國圉家標準（CNSU4規格（210 X 297公« ) 87 -------------裝*-------訂---------線 (請先閱讀背面之主意事項再填寫本頁) 經濟部智慧财產局貝工消费合作社印製 IB438783 A7 B7 五、發明說明（85) N-((3RSV1-第三丁基蒺某甲基-2,3-二氪-2-氣-5-(2-氮笨基)-1H-1.4-茉#二氮雜蕈-3-臬W-(3-甲基笨基)脲，化合物55 54A HRSV3-苄氡羰基胺基-1-第三丁基蒺某甲基-7-氪-5-(2-氳茉基)-1Η-Μ-茉#二氮雜蕈-2-酮f路揸1，步驟
OIL 此化合物使用（3RS)-3-苄氧羰胺基-7-氯-5-(2-氮苯基)-ΙΗ-1,4-苯并二氮雜箪-2-酮（241mg，0.51 mmol，其製備方 法與Bock苯并二氮雜革類似）、氩化鈉（22mg，80%油 懸浮液，0.72mmol)及 1-漢頻哪嗣（1-bromopinacolone) (179 mg，lmmol)，按實施例1B的方法製備。粗產物用閃式矽 膠柱層析純化（溶析液為，EtOAc :己烷，30 : 70，v/v) 得標題化合物（145mg，52% )。 NMR (CDC13) δ 7.80-7.30 (12H,m); 6.80 (lH,dJ=8 Hz); 5.60 (lH,d,J=8 Hz); 5.30 (2H,s); 5.25 (lH,dJ=17 Hz); 4.60 (lH，d，J=L7 Hz); 1.35 (9H，s)。 MI队((3尺5)-1-第三丁基羰基甲某-2.3-二氪-2-氩-5-(2-氯 苯基MH-L4-苯并二氮雜苯甲基笨基） 脲，[路徑1，步驟（ii)〕 此化合物使用實施例54A的笨并二氮雜革（I45mg， 0.26mmol )、5%鈀碳（120mg)和異氮酸間甲笨輯(m-toyl isocyanate) (4〇仁1 ’ 〇.32mmol)，按實施例1C的方法製備β 粗產物用閃式矽膠柱層析纯化（溶析液為，Et〇Ac :己烷， 40/60，v/v)，從MeCN/H20中冷凍乾燥，得為白色固 體之標題化合物（45mg，31%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） - -- f n n X I 10 «4 tf all %i n f I I n n n >^i-^eJ· 1« I I <锖先閲讀背面之主意事項再填窩本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 ______B7____ 五、發明說明（δ6) NMR (CDC13) <5 7.70-6.95 (14H,m); 5.80 (lH,dJ=8 Hz); 5.30 (lH,d,J=17 Hz); 4.60 (lH,d,J=17 Hz); 2.40 (3H，s); 1.30 (9H,s)。 M.S. (FAB，+ve 離子）m/e 517.2 [M+H] 註.7-氯取代基在氩解過程中失去。 實施例55 N-((3RS)-1-異丙韃某甲基-2.3-二藍.-2-氣-5-笨基4H-L4·笨 异二氮雜簟-3-某甲基笨基）脲，化合物56 55A 1-溴-3-甲某丁-2-酮〔路徑2，步驟（iMiii)] 此化合物按照實施例3A的方法製備。中間產物重氮 酮從異丁酸(isobutyric acid) (8.82g，lOOmmoU '亞疏醯 氯(thionyl chloride) (30mi，400mmol)和 CH2N2 (從Diazald 10製備，43g，200mmol)製備，然後用配製於EtOAc之HBr 的抱和溶液處理之。粗產物用閃式 <夕膠柱層析純化（溶析 液為，EtOAc ··己烷，6 ·· 94，ν/ν)，得為流動油狀的標 1 題化合物（300mg，1.8% )。 NMR (CDCi3) 5 4.25 (2H，s); 3,00 (1H，heptet(七重峰），J=8 Hz); 1.25 (6H,dJ=8 Hz) 0 55S (3RS)-3-苄氣羰胺基-1-異丙羰基曱基-2.3-二氪-5-笨 基-1H-M-笨并二氮雜蕈-2-酮ί路徑1，步驟(ii)] 此化合物使用Bock苯并二氣雜革（606mg * 1.5mmol)、 氩化納（63mg，80%油懸浮液，2.1mmol)及實施例55A的 溴代甲基酮（bromometlaylketone) ( 300mg，1.8mmol)，按 照實施例1B的方法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析純化 本紙張尺度適用卡國圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 89 ------------I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 143 Ρ, Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（） (溶析液為，EtOAc :己烷，40 : 60，v/v)，得為結晶性 固體之標題化合物（250mg，36% ) α NMR (CDC13) <5 7.70-7.20 (14H,m); 6.75 (1H,cU=8 Hz); 5.50 (lH,dJ=B Hz); 5.20 (2H,s); 4.85 (lH,d,J=17 Hz); 4.75 (lH，dJ=17 Hz); 2.80 (1H，heptet(七重峰），j=g Hz); 1.25 (6H，d,J=8 Hz)。 55C N-((3RS)-1_異丙羰基甲基-2,3$氫冬氳笨基·1Η· 赛开二氣雜革-3-基）-N43-j基装基)腺「路徑1， 步驟（ii)〕 此化合物使用實施例55B的笨并二氬雜革（25〇mg， 0.53mmol)、BBr3 (3.2mL· 1.0MCH2C12溶液）及異氰跋 間曱苯酯（m-toyl isocyanate) (40，〇.3lmmol)，按實施 例27B的方法製備。粗產物以閃式矽膠柱層析純化（溶 析液為，EtOAc :己烧，55 : 45，v/v)，從MeCN./H2〇冷 凍乾燥，得為白色固體之產物（5lmg，21%，HPLC純度 有98%以上）。 ’
Rf : ( EtOAc :己烷己烷，50 : 50) 〇. 16 NMR (CDC13) <5 7.70-7.15 (14H,m); 6.85 (lH,dJ=8 Hz); 5·70 (1H，cU=8 Hz); 4.75 (2H，s); 2.70 (1H，heptet(七 重峰），J=8 Hz); 2.30 (3H，s); 1.18 (6H,dJ=BHz); M.S. (FAB，+ve 離子）m/e 469.3 [M+H] ‘ 實施例％ 1 丁其缚基甲基-2.3-二 H氣-5-笨基-1H-1.4-蓋名UlL雜蕈-3,某Ο-Ν’-Π-甲胺基笈基）臌，化合物57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 90 - I —I. ^1- n Λ— -n r 1 —J ' I f t ii tk t n ( I n n I i I <諳先閱讀背面之;i意事項再填鸾本頁) 垤濟部智慧財產局3Μ消费舍作社印製 A7 -- ----..一 _B7___ 五、發明說明（S8) 56A N-甲基-3-甲氧羰甚甲醯y昀 此化合物使用3-缓甲酿苯胺（3-caboxyformanilicie) (2.28g，13.8mmo〇、氫化鈉（L〇5g，80%油的懸浮液， 34‘5mmoi)及蛾曱規(iodomethane) ( 2.85ml·，45mmol) ’ ’ 按實施例1B的方法製備°粗產物用閃式矽膠柱層析純化 ~ (溶析液為’ Et〇Ac .己烧’ 60 : 40，v/v)得為無色結晶 性固體之標題化合物（2.30g，86%)。 NMR (CDCl3) (5 8.50 (lH,s); 7.90-7.40 C4H,m); 3.95 (3H,s); 3.40 (3H,s). 56B N-甲基-3-羧甲醯草除 此化合物使用實施例56A的醋（]_.90g，9..8ιηπιο1)和 LiOH · H20 ( 840mg - 20mmol)，按照實施例 3 IB 的方法 製備。處理得為無色結晶性固體之標題化合物（985mg， 56%)。 56C Ν-((3Ι〇λΙ-第三丁基羰基甲H3-二氪-2-氣-5-茉基-笨并二氮雜蕈-3-基)W-(3-(N-甲醯基甲胺基）笨 基)脲ί路徑1，步驟 該配製於甲笨（10ml)中之溶解的實施例26的苯并二 氮雜萆（ 980mg，2,8mmol) ’以按照實施例38的方法從實 施例56B的酸（ 985mg，5.5mmol)製備而得的異氰酸酯， 進行處理。產物用閃式梦膠柱居析純化（溶析液為，
EtOAc :己統 ’ 75 . 25 ’ v/v) ’得標題化合物（960mg，65 %)。 NMR (CDC13) (? 8.45 (lH，s); 7.65-7.05 (14H，m); 6.70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) g4387 83 A7 __B7__ 五、發明說明（89)
ClH,d,J=8 Hz); 5.70 (lH,dJ=8 Hz); 4.98 (lH,d, J=17 Hz); 4.75 (!H,dJ=17 Hz); 3.20 (3H,s); 1.30 (9H，s)。 56D 义((3尺)-1-第三丁基羰基甲基-2.3-二氩-2-囊,-5-裟某- 笨并二氮雜蕈-3-某W-(3-甲胺茏某)腋 實施例56C的苯并二氮雜革（960mg，1.8mmol)溶 入丙酮（15ml)中並用4N HQ ( 9ml)處理。混合物於室 溫下攪拌3天，然後蒸發，溶入CH2C12，用5% KHCO# 洗1過濾（Whatman® 1 PS相分離器）並蒸發。殘留物用 閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，CHC13 : MeOH : AcOH 120 : 2 : 1 v/v/v)，用MeCN/H20結晶，得標題化合物， 為白色固趙（400mg，45%，HPLC純度超過99% )。 NMR (CDC13) 5 7.70^7.20.(13H,m); 6.75 (lH,s); 6.65 (lH，d,J=8 Hz); 6.30 (lH，d，J=8 Hz); 5.75 (lH,d, J=8 Hz); 4.85 (2H,s); 2.80 (3H,s); 1.20 (9H,s)= M.S. (FAB +ve 離子）m/e 498.3 [M+H] 實施例57 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲某-2,3-二氣-5-(2-吡咭美V 1Η.-1，4-笨并二氣雜名-3-基)-N'-(3-曱胺笨基)腺*化合物58 57A N-(〔3RS)-1·第三 丁基羰某甲基-2.3-二 5-Γ7-吡 啶基）-1Η-1,4-笨并二IL雜蕈-3-基）-N'-(3-(N-甲醯篡-ΝΓ-甲胺基）笨基）脲，f路徑I，步驟（ii)] 此化合物使用實施例27A的笨并二氮雜革（ 340mg， 0.7mmol) 、ΒΒγ3 ( 4.4ml之溶於CH2C12 中的 1.0 Μ 溶液） 92 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） 經濟部智慧财產局員工消费合作社印製 A7 ____B7____ 五、發明說明（9G) 和按照實施例38的方法從實施例56B的酸（ 420mg， mmol) ’製備的異氱酸酯按照實施例27B的方法製備D產 物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為乙酸乙酯）得標題化 合物（185mg，50% )。 NMR (CDC13) 5 8.25 (lH,dJ=8 Hz); 8.00 (lH,s); 7,60-6.80 (12H,m); 6.40 (lH,dJ=8 Hz); 5.35 (lH,dJ=8 Hz); 4.62 (1H4J-L7 Hz); 4.30 (lH,d,J=17Hz)； 2.90 (3H,s); 0.90 (9H,s). ^IB Ν-((3Ι15Η-第三丁基羰基甲基- 嚏基)-1Η-1,4-苯并二氮雜蕈-3-基）-ΝΉ-甲胺黨篡、啤 此化合物使用實施例57A的苯并二氮雜萆（I85mg， 0.35mmol)，丙酮（5ml)及4N鹽酸（3ml)，按照實施例 56B的方法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液 為氣仿/甲醇/乙酸’ 120 : 2 : 1，V/V/V)從乙勝/水冷 凍乾燥，得為白色固體之標題化合物（67mg，38%，HPLC 純度在95%以上）。 NMR (CDCl3) 8.30 (lH,d,J=8 Hz); 7.95 (lH,d,J=8Hz); 7.60 (lH,t,J=7 Hz); 7.35 (lH,t,J=7 Hz);7.20-6.85 (8H，m); 6.50 (lH，d，J=8 Hz); 6.30 (lH，d，J=8 Hz); 6.10 (lH,d,J=8 Hz); 5.40 (lH,dJ=8 Hz); 4.75 (lH,d,J=17 Hz); 4.40 (ΙΗ,ά,^ΠΗζ); 2.60 (3H,s); 0.95 (9H,s). M.S_ (FAB + ve 離子）m/e 499.3 [M+H]
實施例5S 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） 93 ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填S本頁) 給 438783 A7 B7 五、發明說明（91) (請先閱讀背面之沒意事項再填窝本頁) N:((3R)-1-第三丁某羰基甲基-2.3-二氫-2-氡-5-茉基-lH-l,4-苯并二釓雜芏-V某)-Nl-(3-(N-乙基-N-曱胺基）苯基）脈，化 合物59 58A 3-(N-乙某-N-甲胺基）笨甲酸甲酯 此化合物使用實施例56A的酯（2.35g，12.2mmol)， 丙網（100ml)和4N鹽酸（60ml)。0°C下將生成的胺溶入 甲醇/乙酸（99 : 1，70ml )，按實施例56D的方法製備。 加入乙搭（1.0ml’ 18mmol )和NaBH3CN( 1.13g’ 18ππηο1) β 混合物0°C，攪拌2小時，蒸發後，溶入乙酸乙酯，用5% KHC〇3和盥水洗，過濾（Whatman® IPS相分離器）並蒸 發。殘留物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為乙酸乙酯/ 己烷，15 : 85，V/V)得標題化合物（2.15g，91%) 〇 NMR (CDC13) δ 7.40-7.25 (3H,m); 6.90 (lH,m); 3.90(3H,s); 3.45 (2H，四重峰，J=7 Hz); 2.95 (3H，s); 1.15 (3H，t，J=7 Hz). 58B 3-(N-乙某-N-甲胺基）苯甲酸 此化合物使用實施例58A的酯（2.15g，l.llmmol ) 經濟钾智慧財產局W：工消费合作社印製 及LiOH · H2〇（920mg，22mmoi)，按照實施例31B的方 法製備。粗產物用閃式矽膠柱層析纯化（溶析液為乙酸乙 酯/己烷/乙酸，35 : 65 : 2，V/V/V)得標題化合物（i.9g， 95%)。 58C N-((3R)-1-第三丁基趟基？基-2.3-二 i.m节其-1Η-1Λ-笨并二l雜蕈-3-基）-Ν'-Π-ίΝ-乙某-N-甲肱某芟 基)脲，[路徑1，步驟（ii)] 94 本紙張尺度適用中®國家標举（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 _B7__ 五、發明說明（92) 溶解在甲笨（5mL)中的實施例26的笨并二氮雜箪 (245mg，0.7mmoU溶夜，以按照實施例38的方法從實施 例58B的酸製備的異氱酸酯（ 250mg，Mmmol)製備的異 氱酸酯，加以處理。產物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液 • 為，乙酸乙酯，45 : 55，V/V)，用乙腈結晶得為白色固 體之標題化合物（ 237mg，64%，HPLC純度在99%以上）。 NMR (CDCi3) 5 7.70-7.05 (13H,m); 6.58 (lH,d,J=8 Hz);6.50 (lH,d,J=8 Hz); 5.80 (lH,dJ=8 Hz); 4.90(lH,d,J=17 Hz); 4.83 (lH,dJ=17 Hz); 3.40 (2H，quartet(四重普），J=7 Hz); 2‘95 (3H，s); L25 (9H，s); U5(3H，t，J=7 Hz). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 526.3 [M+H] 實施例59 N-((3R)-1-第三丁基M 基甲基-2,3-二氩-2-氣-5-茉某-lH-1.4-笨并二齔雜蕈-3-基)-^Γ-f^3-二乙胺基茉基)脲，化合物60 59A 3-乙氣羱基-N-乙某甲醯苯胺 此化合物使用3-竣基甲酿笨胺（3-carboxyforinanilide) (5_0g * 30mmol)，氩化鈉（2.26g，80% 油懸浮液，75mmol) 及蛾乙烷(iodoethane) (5.2ml，64mmol )，按照實施例 IB 的方法製備。產物用閃式矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己 烧 ’ 50: 50’ V/V)，得標題化合物（6.00g，27.1mmol·)。 NMR (CDC13) (5 8.50 (lH,s); 8.00^7.50 (4H,m); 4.50 (2H;q,J=7 Hz); 4.00 (2H,q,J=7 Hz); 1.50 (3HTt,J=7 Hz); 1.30 (3H,t,J=7 Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格〔210 X 297公釐） -----I------.裝--------訂·--------線 <請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 95 S543 87 83 A7 ______ B7 五、發明說明（93) 59B 3-二乙基胺基茉甲酸乙酯 化合物使用實施例59A的乙醋（3.5g，15,8mm〇l )、 丙鲷（130πύ)和仆[鹽酸（80ml)，按實施例56D的方法 製備。得到的胺按照實施例58A的方法，使用乙醛（1.3ml， 23.3mmol)和NaBH3CN ( 1.46g，23.3mmoi)炫基化。粗產 物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己烷， 10 : 90 ’ V/V )得標題化合物（i.9〇g，54% )。 NMR (CDC13) δ 7.95-7.80 (3H,m); 7.40 (lH,m); 4.90 (2H,q,J=7 Hz); 3.90 (4H,q,J=7 Hz); 1.95 (3H,t,J=7 Hz); 1.75 (6H,t,J=7 Hz). 59C 3-二乙基胺基茉甲酸 此化合物按照實施例31B的方法製備，使用實施例59B 的酯（1.90g，8_6mm〇l)及Li〇H. H2〇（720mg，17‘2mmol)。 粗產物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己 烷/乙酸* 30 : 70 : 2，V/V/V)得標題化合物（l.Og，60 %)。 * 59D N-((3R)-1-第三丁基幾基甲基- 2,3-二-氧-5-笨基-ΙΗ-1,4-装#二氮雜蕈-3-基）二乙胺基笨基)脲， _〔路線1，步級ΠΠΊ 溶解在甲笨（5ml)中的實施例26的胺基苯并二氬雜 革（175mg，〇.5mmo〇溶液，以按照實施例38的方法使實 施例59C的睃（240mg，1.2mmol)製備的異氮酸酯（isocyanate) 進行處理。粗產物用閃式矽勝柱層析純化（溶析液為，乙 酸乙酯/己烷，45 : 55，V/V)，以乙勝結晶，得為白色 本紙張尺度適用尹画國家標準（CNS)A4洗格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------产」. 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製 96 87_______ 87_______ 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 A7 五、發明說明（94) 固體之標題化合物（147mg，55% ’ HPLC純度超過99% )。 NMR (CDC13) δ 7.70-7.05 (13H,m); 6.60 (1H4,J=8 Hz);6.50 (lH,d,J=8 Hz); 5.80 (lH,dJ=8 Hz); 4.90(lH,dJ=17 Hz); 4.76(lH,dJ=17 Hz); 3.45 ’ (4H,q,J=7 Hz); 1.30 (9H,s); 1.20 (6H,t,J=7 Hz). M,S. (FAB，+ ve 離子）m/e 540,3 [M+H] 膏施例00 N~(Y3RS) -1-第三丁基幾·基甲基-2,3-二氫-2-乳-5-笨·_基-11~|-L4-苴舁二氮雜蕈-3-基)-W3-二甲胺基f基笨基）脲，化 合物61 60A 3-二甲胺基甲基苄腠 配製於甲醇/乙酸（25ml ’ 99 : 1 )中之3-氱基苯曱 搭（3-cyanobenzaldehyde) (2.50g，19mm〇U 溶液在0°C 下加 入二曱胺（2.5ml，50mmol)然後加NaBH3CN ( 1.80g，29 mmol) °混合物於〇°C下攪拌18小時’蒸發，溶入乙酸乙 酯，用5% KHC03和鹽水洗，過濾（Whatman® IPS相分 離器）並蒸發。粗產物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為， 乙酸乙酯/甲酵，98 : 2，V/V)得標題化合物U.15g * 38 %)。 NMR (CDC13) 5 7.75-7.60 (4H,m); 3.50 (2H,s);2.35 (6H,s). 60B 3-二甲胺基甲基笨甲酸甲酯 配製於4MHC1/曱醇（200ml)實施例60A的靖'(nitrile) (1.15g ’ 7.2mmol)溶液，於〇aC搜拌2小時，室溫搜拌18 小時，加水（25ml) ’混合物室溫搜拌1小時，蒸發後與 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS) A4規格（2W X 297公笼） 97 --— — — —— — — — — — — - -------訂-|_丨 _ I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
i43 B7 B 五、發明說明（） 曱笨共沸，溶入氯仿，以5% KHCO#，過濾（Whatman ® IPS相分離器）蒸發，得標題化合物（1.20g，86%) » NMR (CDC13) 5 8.00-7.50 (4H,m); 4.00 (3H,s); 3.60(2H,s); 2.30 (6H,s). 60C 3-二甲胺甲基笨甲酸 此化合物使用實施例60B的醋（i.20g，6.2mmol)和 LiOH · H20 ( 540mg，13mmol)，按照實施例31B 的方法 製備。粗產品用閃式矽膠柱層析純化（氣仿/甲醇/乙酸， 25 : 10 : 1 ’ V/V/V)得標題化合物（ 750mg，68% ) » 60D N-((3RS)-1-笫三丁基羰基甲基-2,3,二氣-2-氣-5-茉某-1H-1，4-苯并二氮雜策-3-某VNV3-二甲胺甲基茉某） 脲，〔路徑1，步驟 實施例2B的苯并二氮雜革按實施例1C描述的方法氩 化，生成的胺（192mg，〇.55mmol)在甲苯中，以按實施 例38的方法從實施例60C的酸（ 250mg，1.4mmol) $僙的 異氟酸酯（isocyanate)，進行處理。產物用閃式矽膠柱層析 純化（溶析液為’氣仿/曱醇/乙酸，20 : 2 : 1，V/V/V).， 以乙薄結晶，得為白色固體之標題化合物（5〇mg，17%， HPLC純度超過99%)。 NMR (CDC3) δ 7.55-6.90 (15H,ra); 5.57 (lH,d,J=8 Hz); 4.80 (lH,dJ= 17Hz); 4.70 (lH,d,J=17 Hz);3.4〇( 2 H,s); 2.25 (6H,s); 1.15 (9H,s). M.S. (FAB ’ + ve 離子）m/e 526.3 [M+H] 膏施例61 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） (請先闓讀背面之注意事項#'填寫本頁) •裝 訂----,-----終 經濟部智慧財產屬貝工消费合作社印製 98 A7 ---- -§1___ 五、發明說明（％) N-((3RS)-2-第三丁_基幾基甲基-2,3-二氢-2-氣-5-(2-°比咬基)-1H-1，4-苯开二氣雜革-3-基)&基-N-甲胺基）笨基） 腺，化合物62 實施例27A的笨并二氮雜箪按實施例27B的方法脫保 .護，生成的胺（200mg，0.57mm〇U在甲苯（5ml)中，以 按實施例38的方法從實施例58B的酸（250mg，1.4mniol) 製備的異II酸酯（isocyanate)，進行反應。產物用閃式矽躍· 柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己烧，90: 10, V/V )， 從乙腈/水冷凍乾燥，得為白色固體標題之化合物 (12511^，42%，：^1^純度在95%以上）. M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 527.3 [M+H]
Rf : 0.23 (乙酸乙酯/己烧，90 : 10 ) 實施例62 N-((3RS)-1-第三丁基蒺基甲基13-二氪-2-氩吡咭H 1H-1，4-本升二氣雜或-3-基二曱胺，基笨基)脈，化 合物63 實施例27A的苯并二氮雜萆按實施例27B的方法脫保 護，生成的按（200mg，0.57mmol)在曱笨（5ml)中，以 按實施例38的方法從實施例60C的酸（250mg，1,4ιιππο1) 製借的異氱酸酯（isocyanate)，進行處理。產物用閃式石夕膠 柱層析純化（溶析液為1氣仿/7甲醇/乙酸，18 : 4 : 1， V/V/V )，用乙酸乙酯/乙烷結晶，得為白色固體之標 題化合物（76mg，25%，HPLC純度超過99%)。 NMR (CDC13) δ 8.50 (1H,cU=8 Hz); 8.00-7.20 (12H,m);6.80 本纸張尺度適用中國@家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先Mt#背面之泷意ί項再填寫本頁) ί r 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 99 ^878 ^878 规濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（97) (lH,d,J=8 Hz); 5.60 (lH,dJ=8 Hz); 4.80 (lH,dJ=17 Hz); 4.50 (lH,dJ=17 Hz); 3.40 (2H,s);2.20 (6H,s); 1.20 (9H,s). M,S· (FAB，+ ve 離子）m/e 527.3 [M+H] f施例63 '仏((31^)-1-第三丁某銷基曱基-2,3-二氩-2-氣-542-吡啶基)-ΙΗ-1,4-苯并二氮雜蕈-3-基二乙胺基笨基)脲，化合 物64 實施例27A的苯并二氮雜革按實施例27B的方法脫保 護，生成的胺（ 200mg，0.57mmol)在甲苯（5ml)中，以 按實施例38的方法，使用實施例59C的酸（212mg，1Λ mmol)製備的異氱酸酯（isocyanate)，進行處理》產物用閃 式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己烷，75:25， V/V )，乙成結晶，得為白色固體之標題化合物（200mg， 65%，HPLC純度在99%以上）。 NMR (CDC13) <5 8.60 (lH,dJ=8 Hz).; 8.17 (!H,dJ=8Hz); 7.70-6.90 (10H,m); 6.40 (2H,m); 5.75 (lH,d,J=8 Hz); 4.90 (lH,dJ=17 Hz); 4.40 (lH,dJ=17 Hz); 3.30 (4H,q,J=7 Hz); 1.20 (9H,s); U5(6H,t,J=8 Hz). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 541.4 [M+H] 實施例64 N-((3RH-笫三 丁基蒺基甲某 4-苯并二氮雜蕈-3-基)-NV3-二甲胺基茉某）皈，化合物65 從實施例26的溶解的胺基苯并二氮雜革（i.88g， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n n I I n n —l· I * n n n n n an 一-of n n »^1 —1 *1· f .VI {請先閱讀背面之泫意事項再填寫本頁) 100 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 _____B7__ 五、發明說明（98) 5‘4mmol)按照實施例38的方法製備。產物用閃式矽 膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己烧，55: 45V/V)，從二哼烷(dl〇xan)/水冷凍乾燥，得標題化 合物，為白色固體（1.72g，62%，HPLC純度超過98 * %)。
Rf . 0.21 (乙酸乙 §旨 / 己烧，60 : 40，v/v) M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 512.3 [M+H] [α]Ώ =+97.3° (c = 0.776 - CHC13) 實施例65 Ν-·((3Κ5)-：1-第；丁基羰基甲基_2.3-二ϋ.-7·氧·5彳4-甲某芏 羞)-,.|JMT4-苯开二氣雜蕈·3-基)-Ν’-Π-甲篡革基)脈，化合 物66 (3RS)-3·卡氧基幾骇基-1，第三丁某羰基甲某二氳_ 5-(4-f基笨基笨共二氮雜革·2~酮「路徑1， 步驟ii)1 此化合物按照實施例2Β的方法，從(3RS)-3,苄氧羰胺 基-2,3-二氩-5-(4-f基笨基)-lH-l，4-苯并二氮雜箪-2-酮 (200mg，0‘53mmo卜類似於Bock苯并二氮雜萆製備）製備。 產物用閃式石夕膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己炫， 35 ’ 65 ’ VVV) ’得標題化合物’為無色油（252mg，％ % ) α NMR (CDC13) δ 7.53 (3H,m); 7.41-7.13 (9H,m); 6.68(1H, d ,J=8 Hz); 5.44 (lH,d,J^8 Hz); 5.18 (2H,s);5.00 (1 H ,d,J=17 Hz); 4.67 (lH,dJ=17 Hz); 2.42(3H,s); 1.28 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101 I I ! ---— — — — — — — — <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局WK工消#合作社印製 A7 B7 五、發明說明（"） (9H,s). MB N-a3RS)-：l·第三 丁基羰基甲基· 2,3-二 装某）-1H-1，4-苯并二氮雜U-基)-Ν，-η·甲基茉篡 f路徑1，步膝（ii)] 此化合物按照實施例I4B的方法，從實施例65A的苯 并二氮雜革製備。產物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為， 乙酸乙醋/己烧’ 37 . 63 ’ V/V ) ’從二3烧(dioxan)/ 水冷凍乾燥，得為白色固體之標題化合物（118mg，47%， HPLC純度在98%以上）。
Rf : 0_18 (乙酸乙酯/己烷，40 : 60，V/V) NMR (CDC13) <5 9.02-8.92 (3H,m); 8.82-8.20 (llH,m);7.1〇 (lH;dJ=5 Hz); 6.32 (lH,dJ=8 Hz); 6.17(lH,dJ=8 Hz); 3.82 (3H,s); 3.72 (3H,s); 2.66(9H,s). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e = 497.3 [M+H] 實施例66 N-((3R)-1-笫三丁基羰某甲某-2.V二It.冬氯-5-笨基 茉并二IL雜菜-3-基）-NV3-胺基笨基）臌，化合物β7 66Α 第三丁某耧1甲某-9.3-二氩-2-氣-5-苯基- 1H-1.4-茉#二齔雜直ULW-门-硝基笨基）脲」路招 1，步騍（ii)] 溶解的實施例26的胺基苯并二氮雜革與實施例45中插 述的異II酸間罐基笨龜（isocyanate)反應’得無色油狀物 (490mg，94% )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M繞格（210 X 297公釐） 102 {請先M讀背面之注*14-項再填寫本頁> 裝 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（， 數據與實施例45同。 6迎N-((3R)-1-第三丁臬羰基甲某-? 3-二f-2-氣各苯 基-LH-M-苯并二氮雜菜m_n，胺某茉基脲 實施例66A的苯并二氮雜革（ 245mg，0.468mmol)溶 入1M氣化銨溶液（8ml)中並與鋅粉（ 620mg)反應，當 往混合物中緩慢加乙醇時，激烈攪拌^ 3〇分鐘後，混合物 過濾並蒸發。殘留物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為， 乙酸乙酯/己烷，80 : 20，V/V)，從乙腈/水中冷凍乾 燥，得為白色固體之標題化合物，（U5mg，67%，HPLC 純度超過98%)。
Rf : 0.64 (乙酸乙酯） 'HNMR (CDCl3)(5 7.8-7.0 (llH,m); 6.9 (lH,t,J-3.5 Hz);6.75 (m,2H); 6.35 (lH,d,J=8.5 Hz); 5.7(lH,dJ=8.5Hz); 4.95 (2H,s); 3.75 (2H,br.s.);1.21 (9H，s)_ ' [a]D =+25° (c = 0.993 - MeOH) M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e = 484.3 [M+H] 實施例67 1^-((3尺3>1-笫三丁基蕪某甲某-7-氮-2,3-二1:.-2-氣-茉基-：^ -1,4-苯并二氮雜蕈-3-基VNV3-甲基笨基)脈，化合物74 67A (3RS1-3-苄氩基蒺胺某小第三丁基羰基甲基-7-氣-2.3-二氩-5-笨基-ΙΗ-1,4-茉并二氤雜蕈-2-酮ί路徑1，步 驟 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公« ) 103 I I I ! I I ' I ' ί I [ ί I ! I » I ] J ---- I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ®438783 。 A7 -------B7__ 五、發明說明（， 化合物按照實施例iB的方法’從（3RS)-3-苄氧羰胺基-7-氯-2,3-二氫-5-苯基-1H-1，4-笨并二氮雜革-2-嗣（640mg， 1.46mmol，類似於Bock苯并二IL雜萆的製備）、氫化納 (62mg ’ 80%油懸浮液’ 2.04mmol)及1-溴頻哪嗣（1-bromopinacolone) (537mg，3mmol)製備。粗產物用閃式 矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己烷，30 : 70， V/V)，得標題化合物（700mg，93% )。 NMR (CDC13) 5 7.70-7.30 (13H,m); 6.8 (lH,d,J=8 Hz);5.60 (lH,dJ=8 Hz); 5.30 (2H,s); 5.05 (lH,d,J=17 Hz); 4.80 (lH,d,J=17 Hz); 1.35 (9H,s). 67B N-((3RSV1-第三 丁某羰基曱基-7U.V二 j.-2-氯-5-裟 基-lH-1,4-笨#二氮雜蕈-3-基W-η-甲某裝基)腋〔路 線I |步软+ 化合物按照實施例27B的方法製備，使用實施例67A 的苯并二氮雜革（270mg，0.52mmol)、BBr3 ( 3.4ml，配 製於1·0Μ的CH2C12溶液）及異氰酸間曱笨酯（m-tolyl isocyanate) (90/zl > 0.66mmoi) °產物用層析純化（溶析 液為，乙酸乙酯/己烷，40 : 60，V/V)，以乙蓊/水冷 凍乾燥，得標題化合物，為白色固體（83mg，31%，HPLC 純度在99%以上）。 NMR (CDC13) δ 7.70-6.95 (14H,m); 5.80 (lH,d,J=8 Hz);4.90 (2H,s); 2.40 (3H,s); 1.25 (9H,s). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 517.2 [M+H] 實施例68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4洗格（210 X 297公爱） (諳先¾讀背面之ji意事項再填寫本頁) -LI. 4- T— * - tt I 訂i ---- I 丨 —^j.. 熳濟部智慧財產局員工消费合作社印敦 104 經濟部智慧財產局員工消#合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（, N-(GRS)-1-第三丁基羰基曱基-7-氣-2,3-二1-2-氣-5-茉基-1H-L4-笨并二氤雜蕈-3-基）-N'-(3-二曱胺基笨基)脲，化合 物75 化合物使用實施例67A的笨并二氮雜蕈（ 430mg，0.83 mmol) 、BBr3 ( 5.0ml，1.0M的（^2(]12溶液）及按照實施 例38的方法從3-二甲胺基苯甲酸（ 400mg，2.4mm〇U製備 的異氱酸醋（isocyanate)，按實施例27B的方法製爾。產 物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己烷， 45: 55，V/V)，從乙腈/水冷凍乾燥，得為白色固體之 標題化合物（100mg，22%，HPLC純度在98%以上）。 NMR (CDC13) δ 7.60-6.90 (12H,m); 6.50 (lH,dJ=B Hz);6.40 (lH,dJ=B Hz); 5.60 (lH,dJ=S Hz); 4.75 (2H,s); 2.90 (6H,s); 2.10 (3H,s); 1.15 (9H,s); M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 546.3 [M+H] 實施例69 . . 义((31^)-1-第三丁基羰基甲基-7-氩-2.3-二氩-2-氣-5-(2-氩 笨基V1H-1.4-苯#二It雜荖-3-基）甲基笨基)脲，化 合物76
化合物使用實施例54A的苯并二氮雜箪（170mg， 0.31mmol) 、：ΒΒγ3 ( 2πύ，1.0M 的 CH2Ci2溶液）和異氰酸間 甲笨S旨（m-tolyl isocyanate) ( 60 v 1，0.4mmol)，按照實施 例27B的方法製備。產物用閃式矽膠柱層析純化（溶析液 為，乙酸乙酯/己烷，35 : 65，V/V )，從乙腈/水冷凍 乾燥，得為白色固體之標題化合物（39mg，51%，HPLC 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 105 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 B7 五、發明說明（1(B) 純度在99%以上）。
Rf : 0.25 (乙酸乙酯/己烷，40 : 60) M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e 551.2 [M+H] 實施例70 笫三丁基蒺基甲基-λ3-二甲墓 基-1H-1,4-笨升二氣雜或-3-基）-N^-(3-曱基笨基）腺，化会物 77 70A (3RS)-3-苄氧基羰胺基-1-第三丁某澇脍篡-2.3-二巧丄 甲基-5-笨基-ΙΗ-1,4-笨并二氮雜蕈-2-酮「路徑1，舟 驟⑴] 化合物按照實施例2B的方法，從(3RS)-3-苄氧基幾胺 基-2,3-二氫-8-甲基-5-笨基-1H-1，4-笨并二氮雜革-2-網（240 mg，0.64mmol，類似於Bock苯并二氮雜革製備）製備。 產物用閃式碎膠枉層析純化（溶析液為，乙酸乙酯/己炫， 30 : 70，V/V)，得為無色油狀物之標題化合物（289mg， 91%)。
Rf : 0.17 (乙酸乙酯 / 己烷，30 : 70，V/V) NMR (CDC13) <5 7.67 (2H，m); 7.4 (9H，m); 7.25 (lH，d，J=8 Hz); 6.96 (lH,s); 6.70 (lH,d(J=9 Hz); 5.47(lH,dJ=9 Hz); 5.19 (2H,s); 4.98 (lH,d,J=18 Hz); 4.70 (lH5dJ=18 Hz); 2.46 (3H,s); 1.30 (9H,s). 70B N-((3RS)-1-第三丁基羰某甲基-2丄二A-8-甲基-2-氣-5-苯基-lH-1,4-苯并二氮雜蕈-3·基W-η-甲基茉某)脲 〔路徑丨，步驟（ii)] 本紙張尺度適用_ S國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） <請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁》
-r ‘ r It n n I n * n n 1 n I 烴濟部智慧財產局員工消f合作社印製 106 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A： _____B7__ 五、發明說明（i04) 化合物按照實施例14B的方法’從實施例70A的苯并 二氮雜革（289mg，0.58mmol)製備3產物用閃式石夕膠柱 層析純化（乙酸乙酯/己烷，37 : 63，V/V溶析液為）， 從二噚烷(dioxan)/水冷凍乾燥，得標題化合物，為白色 ,固體（106|1^，37%，册1(：純度在98%以上）。
Rf : 0.18 (乙酸乙酯 / 己烷，40 : 60，V/V) NMR (CDCI3) 5 7.67 (2H,m); 7.46 (2H,m); 7.26-6.79 (9H,m); 5.68 (iH,d,J^7 Hz); 4.93 (lH,dJ=ll Hz);4.75 (1H,cU=11 Hz); 2.45 (3H,s); 2.33 (3H,s);1.27 (9H,s). M.S. (FAB，+ ve 離子）m/e = 497.2 [M+H] 化合物53,68-73和79按上述實施例描述的類似方法製 備。 本發明的化合物是CCK-B受體之有力的選擇性拮抗 劑，其並可抑制由五肽促胃酸激素所引發之胃酸分泌的刺 激。這些活性的測定方法描述如下： CCK-B受體結合親和度的測定 切下的100隻非麻醉SD鼠的頭，從每隻鼠頭中切出全 腦’藉使用塗覆Taflon之均質器而以1〇倍量體積的〇·32Μ蔗 糖水溶液均質之’該因而獲得的均質物係用冷離心在900 轉下離心10分鐘’而後’將上清液進一步以丨15〇〇轉離心 15分鐘°這樣獲得的沈澱物係分散到含有0.08% Triton X-100之50mM的Tris-HCl緩衝液中（pH74)，該懸浮液係 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 107 -------------裝----1---訂---------線 (锖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A： S43B783 __B7___ 五、發明說明（％ - - 1 1 I 4F l·— «IV TIC i# I n (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 放置30分鐘，再以11500轉離心15分鐘，得到的沈澱以5mM Tris-HCl緩衝液及50mM的TRIS-HC1缓衝液沖洗兩次，並按 此次序離心分離，洗過的沈澱懸浮在50mM的TRIS-HC1緩 衝液中，所獲致之懸浮液係儲存於-80°C中，直到取得所 需之膜製品。 膜製品被回溫到室溫，用LOmMHEPES緩衝液（含13〇 mM NaCl ’ 5mM MgCl2，imM EGTA，和0.25mg/ml桿菌 肤；pH6.5)稀釋，且於25〇C下，在[125I] BH-CCK-8和待測 化合物存在下培育120分鐘，而後減壓過濾分離。在ιμΜ CCK-8存在下測定非特異性結合。使用γ-計數器測定結合 到受體上之標記的配位基量，記錄1(：5()值，此即待測化合 物抑制特異性結合50%所需要的濃度。 CCK-A受艘结合親和度的測定 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 一隻SD鼠的騰臟係藉使用p〇iytrome型均質器在2〇倍 體積之50mMTris-Ha緩衝液（ρΗ7·7)中均質之，使用超 速離心機在50000轉下將均質物離心2次，得到的沈殺係 懸浮在40倍體積的50mMTris-HCl缓衝液中（含〇.2%BSA， 5mMMgCl2*0.1mg/ml 桿菌炚和5mMDTT;pH7.7)， 將懸浮液儲存於-80°C中，直到取得所需之膜製品》 膜製品被回溫至室溫，用緩衝液稀釋到1 : ，在 [3H]L-364,718和待測化合物存在下，於37ec培育3〇分鐘， 而後以減壓過濾分離。在L_364,718存在下測定非 特異性結合。使用液閃記數器測定結合到受體上之標記 本紙張尺度適用中S國家樣準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 108 A7 ____B7_______ 五、發明說明（iQ) 配位基的量，記錄ic5G值，此即待測化合物抑制特異性結 合50%所需要的濃度。 於CCK-B促胃液素拮抗劑中對CCK-A受體結合率高 者係被認為是不理想的，其乃因於治療期間，其可能導致 ，像膽固醇和膽結石形成的副作用。因此對CCK-B受體的 選擇性治療劑是較佳的。選擇性係以ic5Q(cck-a)/ ic5〇(cck-b)之比例來表示；比值越大，選擇性越好。 下面的表係綜合說明較佳之化合物例子的CCK-B和 CCK-A結合數據以及A/Bfcb值。當與美國專利 阶.4,820,834的實施例281的化合物（亦稱為]^-365,260)比 較時，本發明之大多數的化合物係明顯表現出對CCK-B受 體之選擇性的提高。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝Μ消#合作钍印製 受體結合的親和率IC5Q(nM) 化合物 美國專利4,820,834 CCK^B CCK-A A/B比 申實施例281的化合物 29 12,000 410 實施例4 0.23 440 1,900 實施例9 7.3 >10,000 >1,400 實施例12 1.4 >10,000 >7,100 實施例13 0.L1 >10,000 >91,000 實施例14 0.12 2,600 22,000 實施例17 0.07 2,500 36,000 實施例19 0.92 U00 1,200 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297¾^ 109 A7 _____B7 實施例22 3.5 >10,000 >2,900 實施例23 0.08 870 11,000 實施例24 0.97 >10,000 >10,000 實施例25 0.65 >10,000 >15,000 實施例31 0.53 3,400 6,400 實施例32 0.28 480 1,700 實施例34 0.38 >10,000 >26,000 實施例35 1.1 1,900 1,700 實施例36 0.57 720 1,300 實施例37 1.1 5,600 5;1〇〇 實施例39 0.10 240 2,400 實施例41 6.2 6,700 1,100 實施例42 0.07 360 5,100 實施例44 0.17 1,600 9,400 實施例45 0.16 590 3,700 實施例56 0.11 120 1,100 實施例66 0.5 950 1,900 1438783 五、發明說明（iG7) -------------.-裝--------訂 _ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 大白鼠中五肚：促胃酸激素刺激蕙酸分泌的抑制測定： 將導管插入用烏拉坦麻醉的大鼠（腹膜給葯，l25g /kg)氣管中，切開腹膜暴露胃和十二指勝部分，結紫嘴 門以後，將聚乙稀管插入胃前面。而後將十二指勝的細長 部分作成薄片’且一聚乙烯管從暴露部分插入胃十，結紮 幽門，固定導管。 本紙張尺度適用令囷國家櫟準（<：1^5)八4規格（210* 297公《〉 110 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 A7 ______B7_ 五、發明說明（， 在3ml/分的速度下從胃前面向幽門灌流生理鹽水 (pH調至7.0)，用pH-穩定器（AUT-20L· Toa Electronics，Ltd 產物）連續滴定灌流液以測定胃酸分泌。連續滴定時使用 25mMNa〇H溶液使pH達到7.0 1結果以每丨0分鐘分泌的胃 ，酸量（y Eq/ 10分鐘）表示。五肽促胃酸激素係以15仁旦 /kg/小時速度腹膜給藥。 當給予五肽促胃酸激素時會引起胃駿分泌增加，60分 鐘後達到峰位，此後穩定地保持該水平。然後靜脈給予待 測藥物，測定胃酸分泌；記錄ED5Q值，這就是使胃酸分泌 降至50%水平所需的用藥量。代表性的ED5C|值表述如下： ED_(45ol/kg) 美國專利4,820,834 中實施例281的化合物 4.2 實施例4化合物 〇·〇16 實施例5化合物 0.018 實施例7化合物 0.047 五肽促胃酸激素刺激狗的胃液分泌的抑制試驗 使用雄性獵狗（7-12kg)進行分析，所用狗是在對其 Heidenhaiii窩進行了外科手術及隨後常規步驟後二個月使 用的。每隻狗每星期僅用一次° 該動物在實驗前18小時禁食但給水°胃液通過重力引 流從胃插管每15分鐘收集一次’用0.05N Na〇H自動滴定
本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210以97公a ) 1U ------------*裳--------訂---------線 (請先闇讀背面之;i意事項再填寫本頁) 五、發明說明（ 10? A7 B7 (Comtite-7, Hiranuma，Tokyo, Japan)到 pH7.0來測定酸產 出量。五版促胃酸激素（8/mg/kg/小時）灌流後3 小時口服藥物，每一藥物的作用用抑制刺激的酸產量的百 分比表示。下表表明代表性實施例顯出最大抑制。每一結 果是3-5隻動物的平均。 美國專利4,820,834 中實施例281的化合物 實施例26化合物 實施例27化合物 實施例38化合物 實施例64化合物 抑制率（劑量） 0% (100 45ol/kg) 53% (3 45ol/kg) 66% (3 45 〇丨/kg) 100% (3 45ol/kg) 100% (3 45ol/kg) 經濟部智慧財產局员工消#合作社印製 前述的實驗說明本發明的化合物係為有效且具選擇性 之CCK-B拮抗劑，並可抑制由五肽促胃酸激素所引發之 胃酸分泌的刺激》所以其等可用於疾病的治療，其申CCK-B 或胃的受體係用於作為介導因子。這些疾病狀態包括胃-腸系統失調，例如胃和十二指腸溃瘍、胃炎、消化性食道 炎、Eollinger-Ellison综合症、胃過敏的胰腺炎、以及胃 過敏的肢瘤。中樞神經系統疾患，例如焦慮和精神病亦可 用本發明的化合物進行治療。這些化合物也能用來控制食 慾和疼痛8 ^^1 - ^^1 ^^1 1 J―1 .:i n r Lv n n tt n .^1 < tt n I (請先閱讀背面之主意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 112 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _B7_ 五、發明說明（ 本發明的化合物及其鹽可以口服給藥（包括舌下給藥 )或非腸道給藥，劑型有片劑、粉劑、勝束、丸劑、液體 '注射劑、懸浮劑、軟膏、以及橡皮膏。 製藥中用的載體和賦形劑可以是固體、液體、無毒的 , 藥物，例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石粉、明膠、瓊脂 、果膠、阿拉伯大膠草、撖欖油、芝麻油、可可奶油、乙 二醇、及其它商品。 使用本發明的化合物的處方例描述如下： 片劑製備的例子 組成 20mg片劑！ 40mg片劑丨 __ ___!_______I —一 p | h l· 實施例4的化合物 1 — 20mg 1 40mg 乳糖 i -十 73.4mg 1 80mg 玉米澉粉 1 18mg 1 -+- 20mg 經丙基纖維素 1 4mg 1 -+- 5mg 羧甲基纖維素鈣 4mg l 4.2mg H +- -+- l·- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（210 X 297公« ) 113 t *ν\ ---------------------t -------- <請先閱讀背面I注意事項再填寫本頁) Η Η ίΙ43 87 83 Α7 Β7 五、發明說明（ 111 丨硬脂酸鎂 I ~~-__ 丨總重 0.6mg 0.8mg 120mg .丄·
150mg ί _____I 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20mg片劑的製備 實施例4的化合物（l〇〇g)，乳糖（ 367g)和玉米殿 卷（9〇2)使用流動顆粒包衣機（OhgawaraSeisakusho產 扣）均勻地混合在—起，然後將1〇%羥丙基纖維素（2〇〇g )水溶液加熱分散到混合物中，完成製粒。乾燥後，顆粒 過20目筛’加入2〇g羰基甲基纖維素Ca和3g硬脂酸鎂，混 ♦物以裝有7mmX8.4R衝頭旋轉壓片機（HataTekkosho產 物）壓片，這樣壓成的片重120mg。 4〇mg片餉的製備 實施例4的化合物（i4〇s)，乳糖（280g)和i米澱 粉（70g)使用流動顆粒包衣機（〇hgawaraseisakusho產 π〇 )均勻尾合’將經丙基纖維素水溶液（pk)嘴到 混合物上，製成羰顆粒。乾燥後，顆粒過20目篩，然後加 入U.7g羧甲基纖維素以和2 8£硬脂酸鎂，混合物用裝有 7.5mmX9R衝頭旋轉壓片機（HataTekkosho產物）壓片， 壓成的片重為150mg » 本發明之化合物臨床使用的劑量係由醫生根據被治療 患者的實際病情、體重 '年齡、性別、病史和其它因素確 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)A4規格 (210 X 297公釐） 114 ----Ί : f _---ί 卜裝------- f 訂---------Γ (請先闇讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 __— Β7____ 五、發明說明（門 疋° 一般的口服劑量在丨至丨〇〇〇mg/天，可—次服用或多 次服用。 補充說明 化合物68-71 此等化合物係依揭示於本案其它實施例的方法來製得 的，其係自一經解析的胺基笨并二氮雜革前驅物所製得 的’該前驅物本身係為本案實施例26之中間產物之5_苯基 化合物的5-(2-¾啶基）類似物。該解析（resulti〇n)係以扁桃 酸鹽之部分結晶化來達成a 化合物72 N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2, 3一二氫—2_氧_5_苯基一 1IM，4-笨并二氮雜蕈-3-基）-Ν’ -(3-胺基笨基）脲； 此化合物係利用實施例45的苯并二氮雜革，依據實施 例66Β的方法來加製得的’該產物係以急驟層析法純化 (溶析液為EtOAC:己烷肌·％ ν/ν)。該NMR係相同於實施 例66Β的結果’但該化合物係為光學上不活性[a]D=〇。。 化合物73 N-（（3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2, 3-二氩-2-氧-5-苯基-1H-1, 4-苯并二氮雜萆-3-基）-Ν’ -(3-甲基胺基苯基）脲； 此化合物係利用實施例27Α之苯并二氮雜革以及實施 例56Β之笨甲酸，依據實施例38的方法，而後依實施例56D 所述者進行去甲醞基來製得者。該產物係以急驟層析法來 本紙張尺度適用中國國家標單（CNS)A4規格（210 X 297公3 ) -------------裝--- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消f合作社印焚 115
A7 B7 五、發明說明（1πί 純化（溶析液為 CHCl3:Me〇H:Ac〇H 120:2:1 v/v/v)eNMR 結 果係相同於實施例56D所述者。
化合物7R N-((3RS)-1-第三丁基羰基曱基-2, 3-二氩-2-氧-5-苯基-1H-1, 4-笨并二I雜革-3-基）-N’ -3-(N-乙基-N-曱胺基苯 基）踩； 此化合物係利用實施例27A之苯并二氮雜革以及實施 例56B之笨甲酸，依據實施例38的方法來製得者》該產物 係以急雜層析法純化（溶析液為Et〇Ac:己烧45:55v/v)。NMR 結果係相同於實施例58C所述者。 化合物79 悅-((31?5)-卜第三丁基幾基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜蕈-3-基）-Ν’ -（3-二乙基胺基笨基） 腺， 此化合物係利用實施例27 Α之笨并二氣雜革以及實施 例59C之苯甲酸’依據實施例38的方法來製得者β -該產物 係以急驟層析法來純化（溶析液為Et〇Ac:己烷45:55ν/ν) β NMR結果係相同於實施例59D所述者》 -------，丨------裝--------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填鸾本頁) 絰濟部智慧財產局員工消费合作社印製 116 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS)A4规格（210 x 297公爱） 3 8783,
化合物 範例： R1 R， RJ 6 5 CHCO·環戊基 Ph(3-Me) Ph 3RS.X=M 14 10 i VV CH2 η Ph(3-Me} Ph 3RS, X=H 化合物 範 例 R| R- R」 15 8 vv ch2 h Ph(3-Me) Ph 3RS, X=H - 16 U vq CH，AC Ph(3，Me) Ph 3RS, X=H 35 24 SyO CH2 Ph(3-COOH) 1 Ph 3R、X=H 一種極性大和 極性小異構體的 I : I混合物 36 25 ch2 Ph(3-COOH) Ph 3R, 乂=H 純極性大 的異構體 62 61 CH,CO-t-Bu Ph(3-NMeEt) 2-Pyr 3RS, X=H 76 69 CHnCO-t-Bu Ph(3-Me) | Pha-Cl) 3RS, X=C1

Claims (1)

  1. ten / b 3
    A8 eg C8 D8 第82102213號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：90年02月 1. 一種具有通式丨的笨并二氮雜萆衍生物化合物或其藥學 上可接受的鹽類：
    {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NHCONH-R3 I 其中： (a) R1為-CH2CO(CH2)aR5的酮基基團，其中a為0 或1，R5係選自於直線或支鏈iCrCs烷基、C3-C7環烷 基（其可任擇地為CrC3烷基所取代）、2-吡咯烷或2-哌啶基（該二者之N原子係可任擇地被CrC4烷基醯基 所取代）以及金鋼烷基中之任一基困； (b) R2係為一任擇地為（^-(：4烷、基、鹵紊、羧基、 經.^部皙慧时4局貞工消費合作社印製 羧f基、胺甲醯基、二（ct-c4燒1基）胺基、CrC4烷氧基、 硝篡、甲醯胺基、氱基、胺基' CrC4烷胺基或二（Cr c4烷基）胺甲基所取代之笨基，或者為任擇地為Crh 烷墓所取代之吡啶基，而R3係為可任擇地為<^-(：4烷基 或鹵素所取代之苯基或未經取代之吡啶基； (c) W和X之一者係為政、CrC4烷基或鹵素，而另 一者為氣> 2. 如申請專利範圍第1項的化合物*其中R2係為一無取 代或經如申請專利範圍第1項之取代基所取代之苯基或 1IZ 本紙法尺度適用中®國家禕準（CNS > A4洗格ί 2I0X297公釐） 3 A8 B8 C3 D8 六、申請專利範圍 咕啶基’而和R3中為一無取代或經如申請專利範圍第1 項之取代基所取代之笨基或者為一無取代之咕咬基。 3. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R2係為無取代、 經如申請專利範圍第1項之取代基所取代之單取代或經 如申請專利範圍第1項之取代基所取代之二取代之笨 基’或者為無取代、經如申請專利範園第1項之取代基 所取代之單取代或經如申請專利範圍第1項之取代基所 取代之二取代之2-、3-或4·吡啶基，而R3係為無取代、 經如申請專利範圍第彳項之取代基所取代之單取代或經 如申請專利範圍第1項之取代基所取代之二取代之笨基 或者為一無取代之2-、3-或4-吡啶基》 4. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中 R1 為-CH2CO(CH2)aR5 : R2為無取代之笨基；為具有選自下列之間位取代/ 基的笨基：F、Ch Br、OCH3、NH2、NMe2、N02、Me、 -C〇OH、CN、NHMe、NMeEt、NEt2、CH2NMeANHCHO， 或為一任擇地為CH3所取代之2-、3-或4-吡啶基； ， , 經濟部智慧9+4局員工消費合作钍印製 ------------茉------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3為笨基或2_、3 -或4-^比咬基。 5:如申請專利範圍第1項的化合物，其中在該笨并二氮 雜箪環3位置上的絕對構型為R(見通式IV)
    本纸法尺度適用t國國家梯準（CNS U4規格（；!10x；W公嫠） :"-部智^吋4"與工^費合作钍印製 啶 丨比 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第1項的化合物，其中w和x為氩。 7·如申請專利範圍第1項化合物，其至少一種係選自下 列化合物或其藥學上可接受的鹽： I) .N-((3RSH-第三丁基羰基甲基.2 3_二氫.2_氧冬苯基 1卜1,4-苯并二氮雜革-3-基）-|^，_(3-甲基苯基）脲； 2〉.N-((3RS)-1^ 6基曱基羰基甲基_2 3,二氩.2_氧-5·笨 基·1Η-1,4-苯并二氮雜萆-3-基）-Μ，-(3-曱基苯基）脲； .3).N-((3RSH-環丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜箪-3-基）-^Γ-(3·甲基笨基）脲； 4).N-((3RS)-1-環戊基幾基甲基-2,3-二氫-2-氧·5-笨基- 1H1,4-苯并二氯雜革3·基）_N，(3甲基苯基）脲； 5}.N-((3RS)-1-環己基绩基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基- 1H·1,4-苯并二氯雜革-3-基）-^Γ-(3-甲基笨基）腺； 6) ‘N-((3RS)-1-環庚基羰基曱基-2,3，二氩-2-氧-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮雜革-3-基）-N·-(3·甲基苯基）腺； 7) .N-((3RS)-環庚基羰基甲基-2,3-二氩_2-氧-5_笨基-川_ 1,4-笨并二氮雜革-3-基）-N，-(3-氯笨基）腺； 8) .N-((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3,二氩_2.氧-5.(2-町匕 基）-^,^笨并二氛雜萆-3_基）_仏(3-甲基苯基）脲； 9) .N-((3RS)-1-環戊基羰基曱基-2,3,二氩氧·5_(3_咬咬 基）_1Η·1,4·苯并二I雜革-3-基）-Ν·-(3-甲基笨基）腺； 1〇).N-((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二 m5_(4_t 咬基）-11_1-114-苯并二氣雜革-3-基）-|\|’-(3-甲基笨基）腺 II) 1((3只3)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氣.2_氣-5，苯基 _ -119- 本·紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210χ 公釐） ' ---— --------1裝------訂------} - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 8 β 3 4 8 8 8 8 ABCD 夂、申請專利範圍 1H-M-笨并二氮雜箪·3·基）_N_-(3-羧基笨基）脲； 12) ，N-((3R)-1·環戍基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-111,4-笨并二氮雜箪_3-基）-|^-(3-甲基苯基）脲； 13) 1((33)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氣-2-氧-5-苯基-1H·1,4'苯并二氮雜革-3-基）-N’-(3_甲基笨基）腺； 14) _N-((3RS)-2,3-二氣-2-氧-5-笨基哈院基 羰基甲基）-1Η·1,4-笨并二氮雜革-3-基）曱基苯基} 脲； 15) .N-((3RS)-2,3-二氩-2-氣-5-苯基-1-((2S)-2-b比 <*§烧基 羰基甲基苯并二氮雜萆-3-基）-N_-(3-甲基笨基） 脲： 16) .1^-((3闩3)-1-((21^)小乙醯基-2-吡咯烷基羰基甲基）- 2.3- 二氩-2·氡-5-苯基笨并二氤雜箪-3-基）-N_-(3-曱基苯基）脲； 17) .N-((3RSH-((2S)-1·乙醯基-2·吡咯烷基羰基甲基）_ 2,3·二氩-2-氡-5-笨基4-笨并二氮雜萆-3-基）-Ν'-(3-甲基笨基）脲； 22) .N-((3RS)-1-環戊基羰基曱基-2,3-二氫-2-氧-5笨基-1H-1,4-苯并二氮雜箪胃3-基）-^Γ·(3-|L基苯基）脲； 23) .卜(（31^)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氡-5_苯基 -1Η，1,4·苯并二氮雜蕈-3-基）-N’-(3-|L基笨基）脲； 24) -((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氫，2-氡·5-笨基-1H- 1.4- 笨并二氮雜革-3-基）·N_-(3-羧甲基苯基）脲； 24).心((31^)-1-(1-金剛烷基）羰基曱基-2,3-二氩-2-氧-5- ^ 120- 本紙張尺度通用中國國家捸率（C.NS ) Α4規格（2Ι0Χ297公董） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ..襞 ΐτ 經濟部智葸时4笱：9工消費合作钍印製 I/O ...ϊ -i 、a . A8 BS ---^_ 申請專利範圍 笨基-1H-1,4-笨并二氮雜革-3-基）-Ν_·(3-曱基苯基）脲； 25).N-((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氩-2_氧-5-笨基-1士1,4-苯并二氮雜革-3-基）氺_-(3-吡啶基）脲； 2e).M-((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧5-笨基-1l·l·1,4-笨并二氮雜革-3-基）-^Γ-(6-甲基·2·吡啶基）脲； 27) .N-((3RS)-1環己基甲基羰基甲基，2,3.二氩_2-氧-5-笨基-1H-M-笨并二氮雜革-3-基）-N_-(3-甲基苯基）脲； 28) .N-((3RS)-1-環戊甲基羰基甲基-2,3-二氩-2·氧，5-苯基 '1H-1,4-苯并二氮雜革·3-基）·Ν'-(3-曱基笨基）脲； 29) 1((3尺3)-1-((1-甲基環己基）幾基甲基卜2,3-二氫.2-氧 .5-笨基-1Η·1,4-笨并二氮雜革-3-基）-Ν，-(3-甲基苯基） 脲； 3〇)-N-((3RSH-((1-甲基環戊基）幾基甲基）-2,3-二氫-2-氛 .5-笨基苯并二氤雜萆-3-基）-Ν，-(3·甲基笨基） 脲； 31) _‘((3尺)-1-環戊基羰基曱基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基-1卜 1’4-苯并二氮雜革_3_基卜Νι_(3_羧基笨基）脲； 32) ‘N-{(3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-吡咬 基笨并二氮雜革-3-基）-Ν·-(3-羧基苯基）脲； 33) ，N-((3RSH-環戍基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基- 笨并二氮雜革_3·基）-N_-{3-胺甲醯基笨基）腺； 34) ，N-((3R)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧，5·笨基- 笨并二氤雜萆_3-基）-Ν·-(3-曱基苯基〉脲； 37).N-((3RS)-1-第三 丁基羰基甲基 _2,3_二氫-2-氧-5-(2-扯 -121 - 表紙張尺度遑用中國國家揉準（CMS > A4規格（m〇x2<J7公釐） ----------d------ir (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 滔 438783 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 啶基）1H-1,4-笨并二氮雜革_3-基）^_(3·曱基苯基）脲； 38) .N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基.2 3,二氩_2.氧_5笨基 -111,4-苯并二氮雜革_3.基）_卟-(3_敌基笨基）脲； 39) .N-((3RS)-1-第三戊基羰基甲基_2,3.二氫-2_氧_5笨基 -1H-1.4-笨并二氮雜革·3-基）_Ν·-(3·甲基苯基}腺： 40) .N-((3RS)-1·第三丁基羰基甲基·2ι3_二氫.2-氧.5_笨基 -1心1,4-苯并二氮雜革-3_基）4__(3-羧基笨基）脲； 41) _N-((3RS)-1-第三 丁基羰基甲基-2,3·二氫-2-氧-5-(2-咬 啶基）-1Η-1,4-笨并二氮雜革-3-基）-N’-(3-二甲胺基笨基） 脲： 42) .N-((3RS)-1-第三 丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-(2-吡 啶基笨并二氮雜萆-3-基）-Ν_-(3·羧基苯基）脲： 43) .N-((3RS)-1_環戊基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基- 1 Η·1,4-苯并二氮雜革-3-基）-Ν_-(3-二甲基胺基苯基）脲； 44) .!^-((31^)-1-第三丁基幾基甲基-2.3-二氩-2-氧-5-苯基 -1Η-1.4-笨并二氮雜箪-3-基）-Ν·-(3-二甲基胺基苯基） 脲； 45) .1((31^)-1-環戊基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基. 1Η-1,4-笨并二氮雜革-3-基）-Ν·-(3-甲氧基苯基）脲； 46) _N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧·5-苯基 -1Η-Μ-笨并二氮雜革-3-基）-Ν··(3-甲氧基苯基）脲； 47) .N-((3RS)-1-環戊基羰基甲基-2,3·二氩-2-氧-5-笨基-1Η-1.4-苯并二氮雜萆-3-基）-Ν_-(3-硝基苯基）脲； 48) .1^((3尺3)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基 -122、 本紙依尺度逋用中國國家標準（CNS> Α4规格< ：!丨0Χ2Μ公釐） -------Γ----裝------.玎------妹 *- {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智S財工消費合作社印製 A8 B8 C8 08 々、申請專利範圍 -1H_1,4·笨并二氮雜蕈-3-基）-N，-(3-硝基笨基）脲： 49) ，N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基j,3-二氩-2-氧-5-笨基 -1心1,4-笨并二氮雜革_3_基）4,_(3_甲醯胺基笨基）脲； 50) N-((3RS)-H1-甲基環丙基）叛基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-笨基-1Η_Μ·笨并二氮雜革-3_基}·Ν，_(3-甲基笨基）脲； 51) _N-((3RS)-1-第三丁羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-(2，氣苯 基）-1Η-1,4·笨并二氮雜革_3_基）_Ν，·(3.甲基苯基）脲； 54) _心((3的)-1-異两基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基-1Η-1,4-苯并二氮雜革I基卜仏(3_甲基苯基）脲； 55) ，N-((3R)-1·第三丁基羰基甲基-23_二氫_2-氧|笨基· 1H-1〆-笨并二氮雜革_3·基卜Ν··(3__甲胺基苯基）脲； 56) 卞-((31^)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-(2-吡 咬基）-1Η·1,4-笨并二氮雜萆-3-基）_Ν，-(3·曱胺基笨基） 脲： 57) .N-((3R)-[第三丁基羰基曱基-2,3二氩-2.氧-5-笨基 1H-1,4-笨并二氮雜革冬基卜N’_(3-(N_乙基.N.甲胺基）苯 基）腺； 58) .N-((3R)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2·氧-5-苯基-1H-1l4-苯并二氮雜革_3·基）_Nι-(3-二乙基胺基笨基） 脲； 59) |((3闩3)小第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-苯基 -1心1,4-笨并二氮雜革-3_基）_|^(3-二甲基胺基甲基苯 基）腺； δ0).^l·((3RS)-1-第三丁基幾基甲基-2,3-二氩-2-氧5-(2-吡 -123 - 表紙張尺度適用中固國家梯準（CNS ) Α4規格（：i〇x 297公釐） ------------裝------ir------ - (請先閱讀背而之注意事項再填寫本ϊ) 經濟部智葸时4苟8工消費合作钍印製 ” A8 iw 」f g D8六、申請專利範圍 啶基HH-1,4-笨并二氮雜萆-3-基）_Ν·-(3-(Ν-乙基-N-甲胺 基）苯基）脲； 61) .心(（3尺3)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-吡 啶基苯并二氮雜箪-3-基）-lsr-(3-二甲基胺曱基 笨基）脲； 62) .卜(（3尺3)-1-第三丁基羰基曱基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-吡 啶基）-1H-1,4-笨并二氮雜革-3-基）-ΙΤ-(3-二乙基胺基苯 基）脲； 63) .N-((3R)-1-第三丁基羰基甲基.2,3-二氩-2-氧-5-苯基· 1H-M-笨并二氮雜革-3-基）-N’-(3-二甲基胺基苯基）脲； 64) 1((3[^)-1-第三丁基羰基？基-2,3-二氫-2-氧-5-(4-甲 基笨基）-1Η-1,4_苯并二氮雜箪-3·基卜N’-(3-曱基苯基） 脲； 65) .N-((3R)-1-第三丁基羰基曱基-2,3-二氫-2-氡5-笨基 1H-1,4-笨并二氮雜革-3-基）-Nl-(3-胺基苯基）脲； 66) ·Ν-((3R)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-(2-吡 啶基）-1hM,4-苯并二氮雜萆-3-基）-ΙΤ-(3-甲基苯基）脲； 67) 喇-((3(^)-1-第三丁基羰基甲基-2,3:二氫-2-氧-5-(2-吡 啶基）-1H-1,4-笨并二氮雜革-3-基）-ΙΤ-(3-胺基苯基）脲； 68) 喇-((3(^)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-(2-吡 啶基）-1Η-1,4-苯并二氮雜箪-3-基）-N_-(3-甲胺基笨基） 脲； 69) .1^-((3(^)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氫-2-氧-5-(2-吡 啶基笨并二氮雜革-3-基）-N_-(3-二甲基胺基苯 -124- -------------裝------訂 ^1;線 •' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Μ規格{ 210Z：：97公釐） 8888 ABCD SM3 87 8 3 π、申請專利範圍 基）脲； 70) .N-((3RS)-1第三丁基羰基曱基-2,3-二氩-2·氧-5-苯基 -1Η·1,4-笨并二氮雜革-3-基）-Ν'-(3-胺基苯基）脲； 71) .心（（3只3)-1-第三丁基羰基甲基-2,3-二氩-2-氧-5-苯基 -1Η-1,4-苯并二氤雜革-3-基）-Ν_-(3-甲基胺基苯基）脲； 72) .N-((3RS)-1-第三 丁基羰基甲基-7-氯-2,3-二氩-2-氧-5-苯基苯并二氮雜萆-3-基）-N_-(3-甲基苯基）脲； 73) .N-((3RSM-第三丁基羰基甲基-7-氣-2,3-二氩-2-氧-5- 笨基MH-M-笨并二氤雜革-3-基）-Ν'-(3·二甲基胺基笨基） 脲： 74) .心(（31^)-1-第三丁基羰基甲基-7-氣-2,3-二氩-2-氧-5- (2-氣苯基）-ΐΗ-1,4-笨并二氮雜箪-3·基）·Ν.-(3-甲基苯基） 脲； 75) .1((3只3)-1-第三丁基羰基曱基-2,3-二氩-8-甲基-2_氧 -5-苯基-1Η-1,4-笨并二氤雜革-3-基）-Ν，-(3-曱基苯基） 脲； 76) .N-((3RS)-1-第三丁基羰基甲基_2,3_二氩.2_氧-5_苯基 -川-1,4·笨并二氮雜革_3j)_N__3_(N•乙基_N•曱胺基苯基） 脲； 77) .N-((3RSH-第三丁基羰基甲基·2,3·二氫-2·氧·5·笨基 -1Η-1，4-笨并二氮雜萆_3•基）.Ν，_ (3·二乙基胺基笨基） 脲。 8· 種苯并二氮雜革衍生物化合物或其藥學上可接受的 鹽類，其係為|\j-((3RS)-1-(3-環己基-3-甲基·2-氧丁基）-2,3- ¥紙張（度邊用家^jCNS M4現格（。。心”公慶-) -- ------------^------ir------r ^ . I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ濟部智.¾財4苟負工消黃合作社印¾ i438783 A8 B8 α D8 六、申請專利範圍 二氣-2-氧-5-笨基-1Η·1,4-笨并二氮雜萆·3·基甲基 本基）腺a 9. 一種具有一 CCK-日受體之拮抗作用的藥學組成物，其包 含如申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份。 10. 一種供用在一個體令抑制由五肽促胃酸激素刺激所造 成的胃酸分泌作用的藥學組成物，其包含一如申請專 利範圍第1項之化合物作為活性成份。 11. 如申請專利範圍第9項的藥物組成物，其係使用於治療 一因促胃液素所控制的生理功能失調所誘發出之疾 病。 12_如申請專利範圍第1〇項的藥物組成物，其中該疾病為 胃和十二指勝溃瘍、胃炎、消化性食管炎、胃癌、結 腸癌以及佐林格-埃利森（Z〇||inge「Ellisom)綜合症。 13. 如申請專利範圍第1〇項的藥物組成物，其係使其用於 治療一因中梅CCK-B受||控制之生理功能失調所引起的 疾病。 14. 如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其係使用於消 除焦慮9 15. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其係使用於調 節食慾。 16‘一種製備具有通式I之笨并二氮雜萆或其藥學上可接 受之鹽的方法（其中R1為-CH2CO{CH2)aR5，且a、R2、R3、 Rs、W及X係如申請專利範圍第1項所界定者），該方 法包含將一3-胺基笨并二I雜箪V與一有機異氣酸暇r2_ -126- ---Λ--------Ί装------訂------^線 -« <諳先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 本紙伕义度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（21〇Χ2Μ公藿） A3 Βδ C8 D8
    17.—種製備具有通式I之苯并二氮雜革或其藥學上可接 受之鹽的方法（其中R1為-CH2CO(CH2)aR5，且a、R2、R3、 R5、W及X係如申請專利範圍第1項所界定者），該方 法將一 3-對硝基苯氡基羰基胺基笨并二氮雜革VI與一胺 R2-NH2起反應： ί請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經·"部智葸时毛局邑工消骨合作钍印製
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