JP3039783B2 - ベンゾジアゼピン類縁体 - Google Patents

ベンゾジアゼピン類縁体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式II: 上記式中、 R1は、Ｈ、CH3、−（CH2）nCOOR6または−CH2CONR4R5で
あり、 ここで、 ｎは１または２であり、 R6は、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり、 R4およびR5は、それぞれ独立してR6であるか、あるい
はNR4R5基のＮと一緒になってピロリジンまたはピペラ
ジンを形成する； R2は、置換または非置換フェニルであり、 ここで、置換基はＦまたはCH3である； R3は、−Ｎ（R8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R8）X11R7であり、 ここで、X11はエチレン基または直接結合を示し、R7
は置換または非置換フェニルあるいはナフチルであり、
R8はＨまたは低級アルキルであり、 ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロまたはモノまたはジハロゲンである； Xr 1はＨまたはCH3である； X7はＯまたはＳである、の化合物及びその化合物を含有
するコレシストキニンレセプター拮抗用医薬組成物並び
にガストリンレセプター拮抗用医薬組成物、及びその化
合物よりなるコレシストキニン拮抗剤並びにガストリン
拮抗剤に関する。
式Ｉの化合物のための出発物質は、1986年12月16日付
で出願された親出願米国特許第942,131号明細書に記載
されているが、これは1984年６月26日付で出願され現在
放棄された“アシルアミノフェニルケトン類及びアミン
類”と題する米国特許第624,853号の一部継続出願であ
って、参考のため本明細書に組込まれる。
本出願は1985年６月10日付で出願された米国特許第74
1,972号の一部継続出願であるが、後者は1985年２月25
日付で出願され現在放棄された米国特許第705,272号の
一部継続出願であり、なおかつ後者は1984年６月26日付
で出願され現在放棄された米国特許第624,854号の一部
継続出願である。
コレシストキニン類（CCK）及びガストリンは、胃腸
組織及び中枢神経系に存在する構造類似の神経ペプチド
である〔V.マット、胃腸ホルモン、G.B.J.グラス編集、
レイブンプレス、ニューヨーク、第169頁（V.Mutt,Gast
rointestinal Hormones,G.B.J,Glass,Ed.,Raven Press,
N.Y.,p.169）及びG.ニッソン（G.Nisson）、同前、第12
7頁参照。〕 コレシストキニン類としては、原単離型が33個のアミ
ノ酸の神経ペプチドであるCCK−33〔マット及びジョル
ペス、バイオケミカル・ジャーナル、第125巻、第678
頁、1971年（Mutt and Jorpes,Biochemical Journal,12
5、678（1971））参照〕、そのカルボキシル末端オクタ
ペプチドCCK−８（同様の天然神経ペプチドであって、
最小の完全活性配列）、並びに39−及び12−アミノ酸型
があり、一方ガストリンは34−、17−及び14−アミノ酸
型として存在し、最小活性配列はＣ末端ペンタペプチド
Gly−Trp−Met−Asp−Phe−NH2であって、これはCCK及
びガストリン双方が有する共通の構造要素である。
CCKは生理学的満腹ホルモンであると考えられてお
り、それ故おそらく食欲調節に関して重要な役割を果た
している〔G.P.スミス、摂食及びその障害、A.J.スタン
カード及びE.ステラー編集、レイブンプレス、ニューヨ
ーク、1984年、第67頁（G.P.Smith,Eating and Its Dis
orders,A.J.Stunkard and E.Stellar,Eds,Raven Press,
New York,1984、p.67）〕と同時に、結腸運動、胆嚢収
縮、膵臓酵素分泌を促進し、かつ胃内容排出を阻害す
る。それらは報告によればある中脳ニューロン中にドー
パミンと共存していることから、それ自体が神経伝達物
質として機能すること以外、脳内のドーパミン作用系の
機能に関与する役割も果たしているのであろう〔A.J.プ
ランジら、“中枢神経系におけるペプチド類”、アニュ
アル・レポーツ・オブ・メディシナル・ケミストリー、
第17巻、第31巻、第33頁、1982年（A.J.Prange et al.,
“Peptides in the Central Nervons System",Ann.Retp
s.Med.Chem.,17、31、33（1982））及びそこで引用され
ている文献;J.A.ウィリアムズ、バイオメディカル・リ
サーチ、第３巻、第107頁、1982年（J.A.Williams,Biom
ed.Res.,3、107（1982））；並びにJ.E.モーリー、ライ
フ−サイエンス、第30巻、第479頁、1982年（J.E.Morle
y,Life Science,30、479、（1982）参照〕。
他方、ガストリンの主な役割は胃からの水及び電解質
の分泌促進であって、しかもそれ自体が胃酸及びペプシ
ン分泌のコントロールに関与している。ガストリンの他
の生理学的作用としては粘膜血流量の増加及び胃前庭部
運動促進があり、ラットの研究ではガストリンがDNA、R
NA及びタンパク質合成の増加から明らかなように胃粘膜
において陽性の栄養作用を有することを示した。
CCK及びガストリンに対する拮抗剤は、動物、特にヒ
トの胃腸（GI）及び中枢神経（CNS）系におけるCCK関連
及び／又はガストリン関連疾患を予防かつ治療するため
に使用されてきた。CCK及びガストリンの生物学的活性
間に一部重複があるのと同時に、拮抗剤も双方のレセプ
ターと親和性を有する傾向がある。しかしながら、実際
には、特定のCCK−又はガストリン関連疾患に対してよ
り大きな活性が通常確認されうるほど、異なるレセプタ
ーに対して十分な選択性が存在している。
選択的CCK拮抗剤は、それ自体が動物の食欲調節系のC
CK関連疾患を治療するためのみならず、麻酔剤媒介痛覚
消失を増強かつ持続させるために用いられることから、
痛覚の治療効用を有しており〔P.L.ファリスら、サイエ
ンス、第226巻、第1215頁、1984年（P.L.Faris et al.,
Science、226、1215（1984））参照〕、一方選択的ガス
トリン拮抗剤は、胃腸新生物の抑制剤としてCNS挙動の
調節に、並びに消化性潰瘍、ゾリンガー−エリソン（Zo
llinger−Ellison）症候群、洞Ｇ細胞過形成及びガスト
リン活性低下に治療的価値のある他の症状のようなヒト
及び動物における胃腸系のガストリン関連疾患の治療及
び予防に使用される。
なお、CCK及びガストリンはある腫瘍の栄養効果（tro
phic effects）も有していることから〔K.オクサマ、北
海道ジャーナル・オブ・メディカル・サイエンス、第60
巻、第206−216頁、1985年（K.Okuyama,Hokkaido J.Me
d.Sci.,60、206−216（1985））〕、CCK及びガストリン
の拮抗剤はこれらの腫瘍を治療する上で有用である〔R.
D.ビューチャンプら、アルズ・オブ・サージェリー、第
202巻、第303頁、1985年（R.D.Beauchamp et al.,Ann.S
urg.,202、303（1985））参照〕。
CCKレセプター拮抗剤に関して４種の異なる化学的分
類が報告された。第一の分類は環状ヌクレオチドの誘導
体からなり、その中でジブチリル環状GMPは詳細な構造
−機能研究によって最も有効であることが示された〔N.
バーロスら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジー、第242巻、Ｇ第161頁、1982年（N.Barlos et a
l.,American Journal of Physiology,242、G161（198
2））及びP.ロベレヒトら、モレキュラー・ファーマコ
ロジー、第17巻、第268頁、1980年（P.Robberecht et a
l,Molecular Pharmacology,17、268（1980））参照〕。
第二の分類は、CCKのＣ末端断片及び類縁体たるペプ
チド拮抗剤からなり、その中でCCKの短鎖（Boc−Met−A
sp−Phe−NH2、Met−Asp−Phe−NH2）及び長鎖（Cbz−T
yr（SO3H）−Met−Gly−Trp−Met−Asp−NH2）Ｃ末端断
片は最近の構造−機能研究によればCCK拮抗剤として機
能しうる〔R.T.ジェンセンら、バイオケム・バイオフィ
ズ・アクタ、第757巻、第250頁、1983年（R.T.Jansen e
t al.,Biochem.Biophys.Acta.,757、250（1983））及び
M.スパナーケルら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー、第258巻、第6746頁、1983年（M.Spana
rkel et al.,Journal of Biological Chemistry、258、
6746（1983））参照〕。後者の化合物は部分的作用剤で
あることが最近報告された〔J.M.ハワードら、ガストロ
エンテロロジー、第86巻、第５号、第２部、第1118頁、
1984年（J.M.Howard et al.,Gastroenterology、86
（５）、Part2、1118（1984））参照〕。
次に、CCKレセプター拮抗剤の第三の分類は、アミノ
酸誘導体、即ちプログルミド、グルタミン酸誘導体及び
ｐ−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾト
リプト）等のＮ−アシルトリプトファン類からなる〔W.
F.ハーンら、プロシーディング・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンスUSA、第78巻、第6304頁、1
981年（W.F.Hahne et al.,Proceeding of National Aco
demy of Science USA、78、6304（1982））及びジェン
センら、バイオケム・バイオフィズ・アクタ、第761
巻、第269頁、1983年参照〕。しかしながら、これら化
合物のすべては比較的弱いCCK拮抗剤であり〔IC50:通常
10-4M（しかしながら、更に有効なプログルミド類縁体
が最近F.マコベックら、アルツナイム−ホルシュ・ドラ
ッグ・リサーチ、第35巻、第II巻、第1048頁、1985年
（F.Makovec et al.,Arzneim−Foesch Drug Res.,35（I
I）、1048（1985））及び西独特許出願DE第3522506号A1
明細書で報告された）、但しペプチド類の場合には10-6
Mまで低下〕、しかもペプチドCCK拮抗剤は実質的な安定
性及び吸収性の点で問題を有している。
更に、第四の分類は発酵源からの新規構造非ペプチド
を含む改良されたCCK拮抗剤からなり〔R.S.L.チャン
ら、サイエンス、第230巻、第177−179頁、1985年（R.
S.L.Chang et al.,Science,230、177−179（198
5））〕、この構造を基本とする３−置換ベンゾジアゼ
ピン類〔公開欧州特許出願第167919号、第167920号及び
第169392号明細書、B.E.エバンス（B.E.Evans）ら、プ
ロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サイエンスUAS、第83巻、第4918−4922頁、1986年、
並びにR.S.L.チャンら、同前、第4923−4926頁〕も報告
された。
ガストリンの生体内作用に関して現実には効果のない
レセプター拮抗剤が報告されており〔J.S.モーリー、ガ
ット・ペプト・アルサー・プロク、広島シンポジウム、
第２回、1983年、第１頁（J.S.モーリー、Gut Pept.Ulc
er Proc.,Hiroshima Symp.2nd、1983、p.1）〕、プログ
ルミド及びあるペプチド類のような非常に弱い生体外拮
抗剤も記載されていた〔J.マーチネズ（J.Martinez）、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第27
巻、第1597頁、1984年〕。しかしながら、最近テトラガ
ストリンの偽ペプチド類縁体は従来の薬剤よりも有効な
ガストリン類縁体であることが報告された（J.マーチネ
ズら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、第28巻、第1874−1879頁、1985年）。
治療剤、特に不安緩衝剤のような中枢神経系（CNS）
薬剤として広く活用され、かつ生体外“ベンゾジアゼピ
ンレセプター”と強い結合性を示すベンゾジアゼピン
（BZD）構造類は、過去にCCK又はガストリンレセプター
と結合することについて報告されていなかった。ベンゾ
ジアゼピン類はラット海馬ニューロンのCCK誘導性活性
に拮抗することが示されたが、但しこの作用はCCKレセ
プターではなくベンゾジアゼピンレセプターによって媒
介されている〔J.ブラドウェンら、ネーチャー、第312
巻、第363頁、1984年〔J.Bradwejn et al.,Nature,31
2、363（1984））参照〕。しかも報告されたこれらBZD
類の中の大部分は七員環の３位に結合せしめられる置換
基を有していないが、その理由は３位置換基が特にその
置換基の大きさが増大するにつれて不安緩解活性を低下
させることが周知となっているからである。
したがって、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトの
病的状態においてより有効にコレシストキニン類及びガ
ストリンの機能と拮抗する物質を確認することが、本発
明の目的であった。より選択的にコレシストキニン類を
阻害し又はガストリンを阻害する新規化合物を製造する
ことが、本発明のもう１つの目的であった。哺乳動物の
病的状態におけるコレシストキニン類及びガストリンの
機能との拮抗方法を開発することが、本発明の更にもう
１つの目的であった。哺乳動物、特にヒトの胃腸、中枢
神経及び食欲調節系の疾患の予防又は治療方法、又は動
物の食物摂取増加方法を開発することも、本発明の目的
である。
式Ｉの化合物はガストリン及びコレシストキニン（CC
K）の拮抗剤であって、ガストリン及びCCKレセプターと
結合することが、ここに発見されたのであった。これら
の化合物は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトにお
ける胃腸、中枢神経及び食欲調節系のCCK関連疾患の治
療及び予防に用いられる。それらは、ガストリン関連疾
患、胃腸潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、洞Ｇ細胞
過形成及びガストリン活性低下に治療的価値のある他の
症状の治療及び予防にも用いられる。
式Ｉの化合物は、コレシストキニンレセプターに対す
るコレシストキニン類の結合と拮抗するか又はガストリ
ンレセプターに対するガストリンの結合と拮抗する方法
に際して用いられるが、この方法は上記コレシストキニ
ンレセプター又は上記ガストリンレセプターにそれぞれ
下記式で表わされる化合物又はその薬学的に許容しうる
塩を接触させることからなる： 〔上記式中、 R1はＨ、C1−C6直鎖もしくは分岐鎖状アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、−X12COOR6、−X11−シク
ロ低級アルキル、−X12NR4R5、−X12CONR4R5、−X12CN
又は−X11CX3 10である； R2はＨ、低級アルキル、置換もしくは非置換フェニル
（置換基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、カルボキシル、カルボキシ低級
アルキル、ニトロ、−CF3又はヒドロキシの中の１又は
２である）、２−、３−、４−ピリジル、 −X12SOCH3、−X12SO2CH3又は−X12COOR6である； R3は−X11R7、 である； R4及びR5はそれぞれ独立してR6であるか、あるいはNR4R
5基のＮと一緒に非置換又はモノもしくはジ置換で飽和
又は不飽和の四〜七員ヘテロ環又はベンゾ縮合四〜七員
ヘテロ環、又はＯ及びNCH3から選択される第二のヘテロ
原子を更に含む上記ヘテロ環又は上記ベンゾ縮合ヘテロ
環を形成しており、置換基はそれぞれ独立してC1-4アル
キルから選択される； R6はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、置換もし
くは非置換フェニル又は置換もしくは非置換フェニル低
級アルキルであって、フェニル又はフェニル低級アルキ
ルの置換基はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ又はCF3の中の１つ又は２つである； R7及びR7 aはそれぞれ独立してα−もしくはβ−ナフチ
ル、置換もしくは非置換フェニル（置換基は、ハロゲ
ン、−NO2、−OH、−X11NR4R5、低級アルキル、CF3、C
N、SCF3、Ｃ≡CH、CH2SCF3、 OCHF2、SH、SPh、PO3H、低級アルコキシ、低級アルキル
チオ又はCOOHの中の１〜２つである）、２−,3−,4−ピ
リジル、 である； R8はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、−X12CON
H2、−X12COOR6、−X12−シクロ低級アルキル、−X12NR
4R5、 又は である； R9及びR10はそれぞれ独立してＨ、−OH又は−CH3であ
る； R11及びR12はそれぞれ独立して低級アルキル又はシクロ
低級アルキルである； R13はＨ、低級アルキル、アシル、Ｏ又はシクロ低級ア
ルキルである； R14は低級アルキル又はフェニル低級アルキルである； R15はＨ、低級アルキル、 又は−NH2である； R18はＨ、低級アルキル又はアシルである； ｐは、その隣の が不飽和である場合に０であって、その隣の が飽和している場合に１であるが、但しR13が０である
場合、ｐ＝１でかつ は不飽和である； ｑは０〜４である； ｒは１又は２である； X1はＨ、−NH2、CF3、CN、OH、低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、−X11COOR6又
は−X11NR4R5である； X2及びX3はそれぞれ独立してＨ、−OH、−NO2、ハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルキル又は低級アルコキ
シである； X4はＳ、Ｏ、CH2、NR18又はNR8である； X5はＨ、CF3、CN、−COOR6、NO2又はハロゲンである； X6はＯ又はHHである； X7はＯ、Ｓ、HH又はNR15であるが、但しX7はR1がＨ以外
である場合にのみNR15であることができる； X7はＨ又は低級アルキルである； X9及びX9 aはそれぞれ独立してNR18又は０である； X10はＦ、Cl又はBrである； X11は存在しないか又はC1-4直鎖もしくは分岐鎖状アル
キリデンである； X12はC1-4直鎖もしくは分岐鎖状アルキリデンである； は飽和もしくは不飽和結合である〕。
本発明は、上記式Ｉの化合物に含まれる好適な化合物
である、新規な式IIの化合物及びその薬学上許容しうる
塩に関する： 上記式中、 R1は、Ｈ、CH3、−（CH2）nCOOR6または−CH2CONR4R5で
あり、 ここで、 ｎは１または２であり、 R6は、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり、 R4およびR5は、それぞれ独立してR6であるか、あるい
はNR4R5基とＮと一緒になってピロリジンまたはピペラ
ジンを形成する； R2は、置換または非置換フェニルであり、 ここで、置換基はＦまたはCH3である； R3は、−Ｎ（R8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R8）X11R7であり、 ここで、X11はエチレン基または直接結合を示し、R7
は置換または非置換フェニルあるいはナフチルであり、
R8はＨまたは低級アルキルであり、 ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ニ
トロまたはモノまたはジハロゲンである； Xr 1はＨまたはCH2である； X7はＯまたはＳである。
さらに、本発明は、式IIで表わされる化合物又はその
薬学的に許容しうる塩の治療上有効量及び薬学上許容さ
れる担体を含有することを特徴とするコレシストキニン
レセプター拮抗用医薬組成物に関する。
また、本発明は、式IIで表わされる化合物又はその薬
学的に許容しうる塩の治療上有効量及び薬学上許容され
る担体を含有することを特徴とするガストリンレセプタ
ー拮抗用医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、式IIで表される化合物又はその薬
学的に許容しうる塩よりなるコレシストキニン拮抗剤に
関する。
また、本発明は式IIで表される化合物又はその薬学的
に許容しうる塩よりなるガストリン拮抗剤に関する。
本明細書で用いられている例えばｍ、ｎ、ｐ、低級ア
ルキル等の各々の表現の定義は、それがいずれかの構造
中で２回以上現われる場合には、同一構造中の他の箇所
におけるその定義から独立していることが意図されてい
る。したがって下記環断片は、 各ｐがそれぞれ独立して１又は０であるため、R13がＯ
以外である場合に下記３種の構造： を表わす。
式Ｉの化合物において、CCK拮抗にとって好ましい立
体化学は、式ＩのC2及びN4がＤ−トリプトファンのカル
ボニル炭素及びα−アミノＮに相当しかつR3がインドリ
ルメチル側鎖の位置を占めているＤ−トリプトファンに
対応する。
式Ｉの化合物において、ガストリン拮抗にとって好ま
しい立体化学は、R3の種類に応じてＤ又はＬのいずれか
である。例えば、R3＝X11R7又は である場合に好ましい立体化学は上記Ｄ−トリプトファ
ンに対応する。
である場合に好ましい立体化学はＬ−トリプトファンに
対応する。
本明細書で用いられているように、ハロゲンはＦ、C
l、Br又はＩであり；低級アルキルは炭素１〜７の直鎖
もしくは分岐鎖状アルキルであって、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを含み；低級ア
ルコキシ及び低級アルキルチオにおけるアルキル部分は
先に定義されている低級アルキルであり；シクロ低級ア
ルキルは炭素３〜７のシクロアルキルであり；低級アル
ケニルは炭素１〜５の直鎖もしくは分岐鎖状アルケニル
であり；アシルはホルミル、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイル又はブチルであり；低級アルキニルは炭素１
〜５の直鎖もしくは分岐鎖状アルキニルである。
式Ｉの化合物の薬学上許容される塩としては、例えば
無毒性無機又は有機酸から形成される、式Ｉの化合物の
慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩がある。例えば
このような慣用的無毒性塩としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無
機酸から得られる塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン
酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセ
トキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチ
オン酸等のような有機酸から得られる塩がある。
本発明の薬学上許容される塩は、塩基性又は酸性部分
を有する式Ｉの化合物から化学的常法により合成するこ
とができる。通常、塩は、適切な溶媒又は様々な混合溶
媒中において遊離塩基又は酸を化学量論量の又は過剰量
の所望の塩形成無機もしくは有機酸又は塩基と反応させ
ることによって製造される。
式Ｉの酸類の薬学上許容される塩は、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、カルシウムもしくはマグネシウム等
のアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物のような
塩、又はジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミン等のアミ
ンのような有機塩基、又は水酸化テトラメチルアンモニ
ウム等のような四級アンモニウム水酸化物の適量で式Ｉ
の酸を処理する等の常法によっても容易に製造される。
本発明の態様は、式IIの化合物の製造である。
式Ｉの化合物はCCK及びガストリンとの拮抗能を有し
ていることから、CCK及び／又はガストリンが関与する
疾患の治療及び予防のための哺乳動物、特にヒト用の薬
剤としてこれらの化合物を有用なものにしている。かか
る疾患の例としては、特に過敏性腸症候群、胃食道逆流
症もしくは潰瘍、過剰膵もしくは胃分泌、急性膵炎又は
運動障害のような胃腸障害；神経弛緩障害、遅発性ジス
キネジア、パーキンソン病、精神病又はジルデラツ−レ
ット症候群のようにドーパミンとのCCK相互作用に起因
する中枢神経系障害；食欲調節系の障害；ゾリンガー−
エリソン症候群、洞Ｇ細胞過形成又は痛み（麻酔剤痛覚
消失の増強）；並びに低部食道、胃、腸、結腸における
腫瘍がある。
式Ｉの化合物は、単独で又は、好ましくは標準的調剤
実務に従い薬学組成物中薬学上許容される担体もしくは
希釈剤と、場合によりミョウバン等と公知のアジュバン
ドと組合せて、ヒトに投与することができる。化合物
は、経口的に又は静注、筋注、腹腔内、皮下及び局所投
与を含めて非経口的に投与しうる。
CCK拮抗剤の経口的使用の場合において、本発明によ
れば、選択された化合物は例えば錠剤もしくはカプセル
の形で、又は水性溶液もしくは懸濁液として投与され
る。経口用錠剤の場合において、通常用いられる担体と
してはラクトース及びコーンスターチがあるが、ステア
リン酸マグネシウムのような滑沢剤も通常加えられる。
カプセル形で経口投与の場合に有用な希釈剤としては、
ラクトース及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液
が経口用として必要である場合には、活性成分は乳化剤
及び懸濁化剤と混合される。所望であれば、ある種の甘
味剤及び／又は香味剤も加えられる。筋注、腹腔注、皮
下注及び静注用の場合には活性成分の無菌溶液が通常調
製されるが、溶液のpHは適度に調整されかつ緩衝化され
ねばならない。静注用の場合における溶質の総濃度は、
製剤を等張化させるために調整されねばならない。
式Ｉの化合物がヒトにおけるCCK又はガストリン拮抗
剤として用いられる場合において、一日投与量は通常担
当医により決定されるが、投与量は一般的に個々の患者
の年令、体重及び応答性、並びに患者の症状の程度に応
じて変動する。しかしながら、ほとんどの例において有
効な一日投与量は、約0.05〜約50mg/kg体重、好ましく
は0.5〜約20mg/kg体重の範囲であって、一回で又は分割
して投与される。一方、一部のケースではこれら制限外
の投与量を適用することも必要であろう。
例えば過敏性腸症候群の治療に際しては、0.1〜10mg/
kgのCCK拮抗剤が一日二回（b.i.d.）に分けて経口（p.
o.）投与される。遅延性胃内容排出症（delayed gastri
c emptying）を治療する場合の投与量範囲もおそらく同
様であろうが、薬学的は静注（i.v.）又は経口のいずれ
かで投与することができ、おそらくi.v.投与量は良好な
利用性のおかげで若干少なくてすむ傾向がある。急性膵
炎はi.v.形で優先的に治療されるか、一方食道痙攣及び
／又は反射慢性膵炎、後部迷走神経切断性下痢、食欲不
振又はビリアリー運動障害関連の痛みはp.o.形投与を要
するであろう。
ガストリンレセプターをもつ胃腸新生物の腫瘍抑制剤
として、中枢神経系活性の調節剤として、ゾリンガー−
エリソン症候群の処理又は消化性潰瘍の治療においてガ
ストリン拮抗剤を用いる場合、一日に１〜４回の投与で
0.1〜10mg/kgの用量が必要であろう。
これらの化合物は動物においてCCKの機能と拮抗する
ため、それらは動物の食物摂取量を増加させる飼料添加
剤として約0.05〜50mg/kg体重の一日投与量で用いるこ
ともできる。
式Ｉの化合物は下記経路に従い製造される。
この場合に、化合物24におけるR1及び／又はR8はエス
テル〔（X12）COO−C1−C3アルキル〕部分であって、こ
の基を常法に従い加水分解させることにより対応酸部分
を得ることができ、又NH3で処理することにより対応ア
ミド部分を得ることができる。
２−アミノアリールケトン類１（経路Ｉ）、好ましく
はアリール環中に様々な置換基、好ましくはハロゲン置
換基を有する２−アミノベンゾフェノン類を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DCC）又は他の慣用的ペプチ
ドカップリング試薬を用いてＮ−保護Ｄ−アミノ酸類２
（好ましくは、Boc−アミノ酸類）に結合する。生成物
３を酸、好ましくは酢酸エチル中無水HClとの処理でＮ
−脱保護し、２−アミノアリールケトンのα−アミノア
シル誘導体４を得る。又は、この同一生成物は２−アミ
ノアリールケトン１とＤ−アミノ酸の酸クロリド塩酸塩
５との処理により得られるが、後者の化合物はアミノ酸
とPCl5−AcClとから製造する。
このα−アミノアシル誘導体４と塩基、好ましくはメ
タノール中の水性水酸化ナトリウムとの処理により遊離
塩基６を得るが、これをメタノール性塩基中で２〜120
時間、好ましくは48時間攪拌して3,5−ジ置換ベンゾジ
アゼピン７に環化する。又は、3,5−ジ置換ベンゾジア
ゼピン７は２−アミノアリールケトン１をエステル８、
好ましくはＤ−アミノ酸のメチルもしくはエチルエステ
ルと一緒に、好ましくは還流ピリジン中で２〜48時間、
好ましくは18時間加熱することにより得られる。
あるいは（経路Ｖ）、ケトン類１を、DCC又は他の慣
用的カップリング試薬を用いて2bのようなＮ−フタリル
アミノ酸類と結合して、生成物3bを生成することもでき
る。3bを脱保護し、ヒドラジンとの処理で９（R1＝Ｈ、
R3＝X11XH）に環化する。又は、3bをジメチルホルムア
ミド（DMF）中水素化ナトリウムしかる後アルキルハラ
イドとの処理によって最初にアルキル化し、アルキル誘
導体3cを生成してもよい。この生成物とヒドラジンとの
処理により、N1−アルキルベンゾジアゼピン９（R3＝X
11X9H）を得る。
９（R3＝X11X9H）をアルキルハライド又はジアルキル
硫酸との処理によりアルキル化するか、又は好ましくは
トリエチルアミンのような塩基の存在下で酸ハライド又
は無水物との処理によりアシル化する。生成物はアルキ
ル及びアシル誘導体９（R3＝X11X9（CH2）qR7及び である。
あるいは、９（R3＝X11NH2）における３−アミノ官能
基の好ましくはクロロギ酸ベンジルでの保護により、ア
シル誘導体27を生成する。この物質をP2O5又は好ましく
はトルエン中ローウェッソン（Lowesson）試薬で処理す
るとチオアミド28を生成するが、これはエタノール中ラ
ネ−ニッケルでアミン29に変換される。得られる生成物
29を水素化分解、又は好ましくは臭化水素酸の作用によ
り脱保護して、対応アミノ化合物30を生成する。30をア
ルキルハライド又はジアルキルスルホネートとの処理で
アルキル化するか、あるいはトリエチルアミンのような
酸結合剤の存在下カルボン酸ハライドもしくはカルボン
酸無水物で又は好ましくはジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのようなペプチドカップリング試薬の存在下カルボ
ン酸でアシル化すると、アルキル又はアシル誘導体31を
生成する。
3,5−ジ置換ベンゾジアゼピン類７（経路Ｉ）を、ジ
メチルホルムアミド（DMF）中水素化ナトリウムでしか
る後アルキルハライドで処理し、１−アルキル誘導体９
を生成する。これらの又は親の１−非置換化合物７を還
元し、好ましくは15℃で水素化シアノホウ素ナトリウム
及び酢酸により還元して、相当する4,5−ジヒドロ化合
物10を生成する。これらをアルキルハライド又はジアル
キル硫酸との処理によりN4上でアルキル化する。又は、
4,5−ジヒドロ化合物をアシルハライド又は無水物と
の、好ましくはトリエチルアミンのような塩基の存在下
での処理により、N4上でアシル化する。生成物はアルキ
ル及びアシル誘導体11である。あるいは、R1が−X12COO
R6（R6≠Ｈ）である場合、９をメタノール中水酸化ナト
リウムのような塩基で処理し、酸類９（R1＝X12COOH）
を生成する。
3,5−ジ置換ベンゾジアゼピン類７をアルキル−もし
くはアリールマグネシウムハライド、好ましくはヨウ化
メチルマグネシウムで処理し、ジヒドロ化合物12を生成
する。生成物を3,5−ジ置換−4,5−ジヒドロ誘導体に関
して記載したように窒素原子上でアルキル化及びアシル
化し、誘導体13を生成する。
3,5−ジ置換ベンゾジアゼピン類７をP2S5又はローウ
ェッソン試薬（2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−
2,4−ジチオオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン）
で処理し、２−チオン類14を生成する。これらをラネ−
ニッケルで２−非置換化合物15に還元する。後者をアル
キルハライドもしくは硫酸でアルキル化し、アシルハラ
イドもしくは無水物でアシル化し、水素化シアノホウ素
ナトリウムで還元し、又は前記７に関して述べたように
アルキル−もしくはアリールマグネシウムハライドで置
換する。
3,5−ジ置換ベンゾジアゼピン７の３位がインドール
部分、好ましくは３−インドリルメチルを含む置換基を
有している場合には、トリエチルシラン/TFAで還元する
と相当するインドリン16を生成する。あるいは、HCl−
ジメチルスルホキシドで酸化すると、オキシインドール
17を生成する。16及び17は、アルキル、アシル及びジヒ
ドロ誘導体を得るために、７に関して記載された反応に
付されてもよい。ジアルキル、アルキルアシル及びトリ
アルキル化合物もこれらの方法を用いて製造できる。
3,5−ジ置換ベンゾジアゼピン類７を、相当する４−
Ｎ−オキシド類7aを得るために、好ましくはｍ−クロロ
過安息香酸で酸化してもよい。
あるいは（経路II）、従来技術で記載されているよう
にして製造される３−非置換−５−置換−１−置換又は
非置換のベンゾジアゼピン類９（R1＝Ｈ）（経路II）
は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、
第46巻、第4945頁、1981年〔Journal of Organic Chemi
stry、46、4945（1981）〕の方法に従い、不活性溶媒、
好ましくはTHF中、塩基、好ましくはリチウムジイソプ
ロピルアミドで処理してもよい。得られる塩は、９を得
るために、例えば臭化ベンジル又はグラミンメチオダイ
ドでアルキル化される。得られるラセミ体は、好ましい
３（Ｒ）エチンチオマーを得るために分割されても、又
はそのままで使用することができる。
あるいは、塩はアルキルもしくはアリールアルデヒ
ド、ケトン又は酸ハライドもしくは無水物で処理しても
よく、１−ヒドロキシメチレン化合物９ 又は１−ケトメチレン誘導体９ を生成する。酸ハライド反応は過酸化物含有溶媒中で行
なわれる場合には、３−及び５−ヒドロキシ類縁体20及
び21がそれぞれ得られる。
ヒドロキシメチレン化合物９ 又は は、オレフィン類18、19及び／又は22を得るために、
酸、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理されてもよい。
あるいは、３−置換ベンゾジアゼピン類９は、1,8−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン（DBU）と
アルキルハライドもしくは硫酸又は好ましくはグラミン
メチオダイドのようなアルキル化剤で３−非置換化合物
９（R3＝Ｈ）を処理することによっても得られる。好ま
しい３（Ｒ）エナンチオマーを得るための分割は、前記
のようにして行なわれる。
３−アミノ−５−置換−１−置換又は非置換ベンゾジ
アゼピン類９（R3＝NH2）を、従来技術で記載されてい
るようにして製造する。又は９（R3＝NH2）は、経路IV
aで示されているようにして製造される。適切な塩基、
好ましくはカリウムｔ−ブトキシドで、しかる後ニトロ
ソ化剤、好ましくは硝酸イソアミルで３−非置換化合物
９（R3＝Ｈ）を処理し、オキシム（R3＝NOH）を生成さ
せる。好ましくはラネ−ニッケルでの還元により、３−
アアミノ化合物９（R3NH2）を生成する。又は９は米国
特許第4,628,084号明細書に記載された方法により製造
する。
３−アミノ及び３−アミノメチル−５−置換−１−置
換又は非置換ベンゾジアゼピン類23（経路III）は、ア
ルキルハライドで又はα−ハロゲン化酸及びエステルで
アルキル化され、アルキル誘導体24（R3＝X11NH（CH2）
qR7）及び24 を生成する。アシルハライドの場合、アミン類23は相当
するアミド類24 を生成する。
イソシアネートの場合、アミン類23は相当する尿素類
24 を生成する。Ｎ−保護もしくは非保護α−アミノ酸及び
DCC、EDCもしくはクロロギ酸イソブチルのようなカップ
リング剤の場合、アミン類23はアミド類24 を生成する。
３−ヒドロキシ−５−置換−７−置換又は非置換−１
−置換又は非置換ベンゾジアゼピン類24（R3＝OH）（経
路III b）をアシルハライドでアシル化し、エステル類2
4 を生成する。
３−クロロ−５−置換−１−置換又は非置換ベンゾジ
アゼピン類24（R3＝Cl）（経路IV）はアミン類をモノア
ルキル化させるために用いられ、３−置換アミノ化合物
24（R3＝NH2）を生成する。３−クロロ化合物29は1,2−
エタンジアミン及び1,3−プロパンジアミンをモノアル
キル化するためにも用いられ、化合物24（R3＝NH（C
H2）NH2）を生成する。これらを24（R3＝NHX11NH（C
H2）qR7）を得るためにアルキル化しても、又は24 を得るためにアシル化してもよい。又は、後者の２つの
化合物は、従前のモノアルキル化もしくはアシル化ジア
ミン及びクロロ化合物24（R4＝Cl）から得ることもでき
る。
３−置換−５−置換−７−置換又は非置換ベンゾジア
ゼピン類24（R1＝Ｈ）（経路III c）を、DMF等の適切な
溶媒中水素化ナトリウムで、しかる後アルキルハライド
で処理し、１−アルキル誘導体24を生成する。アクリル
酸メチルもしくはエチルのようなアクリル酸エステル又
はアクリロニトリルがアルキルハライドの代わりに用い
られる場合には、１−（２−置換）エチル化合物24 が得られる。
R3がR7（R7は１−非置換−２−もしくは３−インドリ
ルである）を含んでいる場合（経路III d）、化合物24
を水素化ナトリウムで、しかる後アルキルハライド又は
アクリル酸メチルもしくはエチルのようなアクリル酸エ
ステル又はアクリロニトリル、又はBoc−フェニルアラ
ニン無水物のような活性アミノ酸での処理によって更に
アルキル化することができ、相当する１−置換インドー
ル化合物24（経路III d）（式中、R8は本明細書で定義
されているとおりであってかつR8は水素以外である）を
生成する。
R1及び／又はR8がX12−COOMe又はX12−COOEtである化
合物を、水性溶媒、好ましくは水性メタノール中水酸化
ナトリウムで処理し、しかる後酸性化してもよく、R1及
び／又はR8がX12COOHである相当する酸類24生成する。
又は、これら同一の化合物を水性又は無水アンモニアで
処理し、R1及び／又はR8がX12CONH2であるアミド類24を
生成する。
出発物質が光学活性である場合に、C3におけるキラリ
ティー（chirality）は合成によってコントロールされ
る。ラセミ出発物質が用いられる場合には、ラセミ生成
物が得られる。エナンチオマーは分割によって分離する
ことができる。
上記と同様な方法により、式IIの化合物も製造され
る。
式Ｉの化合物の生体外活性 式Ｉの化合物の生物学的活性は、１）125I−CCKレセ
プター結合試験及び生体外摘出組織標品、並びに２）
125I−ガストリン及び3H−ペンタガストリン結合アッセ
イを用いて評価された。
物質及び方法 1. CCKレセプター結合（膵臓） CCK−33をサンカラ（Sankara）ら（ジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー、第254巻、第9349−9
351頁、1979年）により記載されているように125I−ボ
ルトン・ハンター（Bolton Hunter）試薬（2000Ci/mmo
l）で放射性標識した。レセプター結合はイニス（Inni
s）及びスナイダー（Snyder）（プロシーディング・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス、第77
巻、第6917−6921頁、1980年）に従い行なったが、但し
更にプロテアーゼ阻害剤、フェニルメタンスルホニルフ
ルオリド及びｏ−フェナントロリンを加えるという多少
の修正を加えた。後者の２つの化合物は125I−CCKレセ
プター結合アッセイに何らの影響も及ぼさない。
雄スプラグー−ドーリー（Sprague−Dawley）系ラッ
ト（200〜350g）を断頭により殺した。全膵臓から脂肪
組織を取除き、ブリンクマン・ポリトロンPT10（Brinkm
ann Polytron PT10）により氷冷50mMトリスHCl（25℃で
pH7.7）20倍容量中でホモゲナイズした。ホモゲネート
を48,000gで10分間遠心分離した。ペレットをトリス緩
衝液に再懸濁し、上記のように遠心分離し、結合アッセ
イ用緩衝液（25℃でpH7.7の50mMトリスHCl、5mMジチオ
スレイトール、0.1mMバシトラシン、1.2mMフェニルメタ
ンスルホニルフルオリド及び0.5mMo−フェナントロリ
ン）200倍容量に際懸濁した。結合アッセイのために、2
5μの緩衝液（全結合用）、最終濃度１μＭの未標識C
CK−８硫酸（非特異的結合用）又は式Ｉの化合物（125I
−CCK結合阻害能の測定用）と125I−CCK33（30,000〜4
0,000cpm）25μとを微量遠心管中の膜懸濁液450μ
に加えた。すべてのアッセイは二回又は三回繰返され
た。反応混合物を37℃で30分間インキュベートし、氷冷
インキュベート用緩衝液1mlを加えた後直ちにベックマ
ン・マイクロフュージ（Beckman Microfuge）中で（４
分間）遠心分離した。上澄を吸引除去し、ペレットをベ
ックマン・ガンマ（gamma）500でカウントした。スカッ
チャード（Scatchard）分析〔アンルズ・オブ・ザ・ニ
ューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス、第51巻、
第660頁、1949年（Annales of the New York Academy o
f Scince,51、660、1949）〕のために、125I−CCK−33
を徐々に希釈して、CCK−33の濃度を高めていった。
2. CCKレセプター結合（脳） CCK−33を放射性標識して、結合は膵臓法に関する記
載に従い行なったが、但しサイトーら、ジャーナル・オ
ブ・ニューロケミストリー、第37巻、第483−490頁、19
81年（Saito et al.,Journal of Neurochemistry,37、4
83−490、1981）に従い修正を加えた。
雄ハートレー（Hartley）系モルモット（300〜500g）
を断頭により殺し、脳を摘出し、氷冷50mMトリスHCl＋
7.58g/トリズマ（Trizma）−7.4（25℃でpH7.4）中に
加えた。大脳皮質を切除し、レセプター源として用い
た。新鮮モルモット脳組織を1gずつベックマン・ポリト
ロンPT−10によりトリス／トリズマ緩衝液10ml中でホモ
ゲナイズした。ホモゲネートを42,000gで15分間遠心分
離した。ペレットのトリス緩衝液に再懸濁し、上記のよ
うに遠心分離し、結合アッセイ用緩衝液〔10mM Ｎ−２
−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンス
ルホン酸（HEPES）、5mM MgCl2、0.25mg/mlバシトラシ
ン、1mMエチレングリコールビス（β−アミノエチルエ
ーテル−N,N′−四酢酸）（EGTA）及び0.4％牛血清アル
ブミン（BSA）〕200倍容量に再懸濁した。結合アッセイ
のために、25μの緩衝液（全結合用）、最終濃度１μ
Ｍの未標識CCK−８硫酸塩（非特異的結合用）又は式Ｉ
の化合物（125I−CCK結合阻害能の測定用）と125I−CCK
−33（30,000〜40,000cpm）25μとを微量遠心管中の
膜懸濁液450μに加えた。すべての試験は二回又は三
回繰返された。反応混合物を25℃で２時間インキュベー
トし、氷冷インキュベート用緩衝液1mlを加えた後直ち
にベックマン・マイクロフェージ中で（４分間）遠心分
離した。上澄を吸引除去し、ペレットをベックマン・ガ
ンマ5000でカウントした。
式Ｉの化合物は、後述のアッセイ法によってCCKの競
合的拮抗剤であると決定することができる。
3. 摘出モルモット胆嚢 雄ハートレー系モルモット（400〜600g）を断頭によ
り殺す。全胆嚢を隣接組織から切離し、等しく２分す
る。胆嚢片を臓器浴5mlで1gの張力をかけて胆管の軸方
向に吊下げる。臓器浴はクレブス（Krebs）の炭酸水素
塩溶液（NaCl 118mM、KCl 4.75mM、CaCl 2.54mM、KH2PO
4 1.19mM、MgSO4 1.2mM、NaHCO325mM及びデキストロー
ス11mM）を含んでいて、32℃に維持され、95％O2及び５
％CO2が導入されている。等長性収縮は、スタッタム（S
tatham）（60g、0.12mm）歪ゲージ及びシューレット−
パッカード（Hewlett−Packard）（77588）記録計を用
いて記録する。組織は、実験開始前に平衡にしておくた
め、１時間にわたり10分間隔を洗浄しておく、CCK−８
を漸増的に浴に加え、EC50を回帰分析により調べる。洗
浄終了後（１時間にわたり10分間隔）、式Ｉの化合物を
CCK−８の添加の少なくとも５分前に加え、式Ｉの化合
物の存在下におけるCCK−８のEC50を同様に調べる。
4. 摘出モルモット回腸縦筋 神経叢の付着した縦筋片をブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー、第23巻、第356−363頁、
1964年（British Journal of Pharmacology,23、356−3
63、1964）；ジャーナル・オブ・フィジオロジー、第19
4巻、第13−33頁、1969年（Journal of Physiology,19
4、13−33、1969）に記載されているように調製する。
雄トーハレー系モルモットを断頭し、回腸を摘出する
（末端回腸の10cmをすて、隣接する20cm片を用いる）。
回腸片（10cm）をガラス製ピペット上に伸ばして広げ
る。接線方向にこすりつけて一端に付着した腸間膜から
引離すためにコットンアプリケーターを用い、縦筋を存
在する環状筋から分離する。次いで縦筋を糸に結びつ
け、静かに引いて、全体筋からはぎとる。約2cmの片を
クレブス溶液を含む臓器浴5ml中に吊下げ、0.5gの張力
下37℃で95％O2及びCO2を導入する。CCK−８を漸増的に
浴に加え、式Ｉの化合物の存在下及び非存在下における
EC50値を胆嚢プロトコール（前記）に記載したようにし
て決定した。
ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗活性は下記アッセイを
用いて決定される。
モルモット胃粘膜腺のモルモット胃腺におけるガストリ
ンレセプター結合 モルモット胃粘膜腺をバーグリン及びオブリンク、ア
クタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ、第96巻、第15
0頁、1976年〔Berglingh and Obrink,Acta Physiologic
a Scandinavica,96、150（1976）〕の方法により調製し
たが、但しプライスマンら、C.J.レセプター・リサー
チ、第３巻、1983年〔Praissman et al.,C.J.Receptor
Res.,3（1983）〕に従い若干の修正を加えた。モルモッ
ト（体重300〜500g、雄性ハートレー系）由来胃粘膜を
完全に洗浄し、下記成分からなる標準緩衝液中鋭いはさ
みで切り刻んだ:130mM NaCl、12mM NaHCO3、3mM NaH
2PO4、3mM Na2HPO4、3mM K2HPO4、2mM MgSO4、1mM
CaCl2、5mMグルコース及び4mM Ｌ−グルタミン、pH7.4
の25mM HEPES。刻まれた組織を洗浄し、しかる後0.1％
コラゲナーゼ及び0.1％BSAを含有しかつ95％O2及び５％
CO2が導入された緩衝液と共に37℃振盪浴中で40分間イ
ンキュベートした。組織を5mlガラス製シリンジに二回
通過させて胃腺を遊離させ、しかる後200メッシュナイ
ロンに通して濾過した。濾過された腺を270gで５分間遠
心分離し、再懸濁及び遠心分離によって二回洗浄した。
結合試験 上記のように調製された洗浄剤モルモット胃腺をバシ
トラシン0.25mg/ml含有標準緩衝液25mlに再懸濁した。
結合試験のために、同じ３本の試験管内の胃腺220μ
に、10μの緩衝液（全結合用）、ガストリン（最終濃
度１μＭ、非特異的結合用）又は試験化合物と10μの
125I−ガストリン（NEW、2200Ci/mmol、最終25pM）又は
3H−ペンタガストリン（NEW、22Ci/mmol、最終1nM）を
加えた。試験管内に95％O2及び５％CO2を導入し、キャ
ップを取付けた。25℃で30分間のインキュベート後、反
応混合物を減圧下ガラス製G/FBフィルター（ワットマ
ン）で濾過し、直ちに0.1％BSA含有標準緩衝液4mlで四
回更に洗浄した。フィルターの放射能は、125I−ガスト
リンの場合はベックマン・ガンマ5500を用い、又は3H−
ペンタガストリンの場合は液体シンチレーションカウン
ティングによって測定した。
生体外の結果 1. 125I−CCK−33レセプター結合に関する式Ｉの化合
物の効果 好ましい式Ｉの化合物は、濃度依存的に特異的125I−
CCK−33結合を阻害した化合物である。式Ｉの化合物の
非存在及び存在下における特異的125I−CCK−33レセプ
ター結合のスカッチャード分析では、式Ｉの化合物が特
異的125I−CCK−33レセプター結合を競合的に阻害する
ことを示したが、この理由はそれがBmax（最大レセプタ
ー数）に影響を与えることなくKD（解離定数）を高めて
いるためであった。式Ｉの化合物のKi値（阻害剤の解離
定数）を評価した。
第１表のデータは式Ｉの化合物に関して得られたもの
である。
好ましい本発明の化合物は、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
１−酢酸エチルエステル、 ５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−２
−オキソ−（（（（１−フェニルエチル）アミノ）カル
ボニル）アミノ）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
酢酸エチルエステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエ
ステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸フェニル
メチルエステル、 Ｎ−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−Ｎ−（フェニルメチル）−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−１−アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−プロピオン酸
エチルエステル、 （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）
カルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イ
ル）アセチル）ピロリジン、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）
カルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イ
ル）アセチル）−４−メチルピペラジン、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿
素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−α−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−１−アセトアミド、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（４−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−ニトロウェニル）尿素、 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−Ｎ′−１−ナフタレニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メトキシフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素、 １−（（３−（（（（３−メトキシフェニル）アミ
ノ）カルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
イル）アセチル）ピロリドン、 ３−（（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボ
ニル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−
オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
１−アセトアミド、 ３−（（（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒ
ドロ−９−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒ
ドロ−1,9−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒ
ドロ−1,8−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素、であ
る。
式Ｉの化合物の一部はガストリンよりもCCKに関して
特異的であり、他の一部はCCKよりもガストリンに関し
て特異的である。CCKに関して“特異的”である化合物
によって意味されることは、かかる化合物がガストリン
よりもCCKの拮抗剤として少なくとも10倍有効であるこ
とであって、ガストリンに関して特異的である化合物に
ついても逆のことがいえる。このような特異性は非常に
望ましいが、その理由はCCK特異性化合物がガストリン
レセプターによってさほど干渉をうけることなく使用し
うるからである。同様に、ガストリン特異性化合物を特
にCCKレセプターの干渉をうけずに使用することができ
る。
式ＩのCCK特異性化合物の例としては： ３（RS）−1,3−ジヒドロ−（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン、 １−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−３−（RS）−
（２−インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（RS）−〔２−（１−
メチルインドール）カルボニルアミノ〕−５−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（RS）−（４−クロロ
フェニルカルボニル）アミノ−５−（２−（フルオロフ
ェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−
メチル−３（RS）−〔２′−（１′−メチルインドー
ル）カルボニルアミノ〕−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン、 ３（Ｓ）−（−）−1,3−ジヒドロ−３−（２−インド
ールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン、 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−３−（４−クロロ
ベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（−）−1,3−ジヒドロ−３−（４−ブロモ
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドールカルボニルアミノ）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニルカル
ボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 １−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−５−（２−フ
ルオロフェニル）−３（RS）−（２−インドールカルボ
ニルアミノ）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（５−フルオロインドール
−２−カルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（１−メチルインドール−
２−カルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−ベンゾフランカルボニルアミノ）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（RS）−（４−クロロ
フェニルカルボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−３−（３−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 ３（Ｓ）−（＋）−３−（４−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドール）カルボニルアミノ−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（２−インドールカルボニル）アミノ−1,3
−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド、 ３−Ｎ（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−２−アミノ−４−クロロベンズアミド、 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、 ５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
（（1H−インドール−２−イルカルボニル）アミノ）−
２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エ
チルエステル、 ４−ブロモ−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
３−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド、 （Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド、 Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３イル）尿素、 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（２−ニトロフェニル）尿素、 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（２−クロロフェニル）尿素、 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−９−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−1H−インドール−２−カルボキサミド、 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−1,9−ジメチル−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−1H−インドール−２−カルボキサミド、 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−（ｐ−トリル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−1H−インドール−２−カルボキサミド、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−1,8−ジメチル−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−1H−インドール−２−カルボキサミド、及び Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−1,8−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 がある。
式Ｉのガストリン特異性化合物の例としては： ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
１−酢酸エチルエステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル
アミノ）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチ
ルエステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
アセチル）ピロリジン、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
アセチル）−４−メチルピペラジン、 ３−（（（４−クロロフェニル）アセチル）アミノ）−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエステル、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素、 １−｛〔３−〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）
カルボニル）アミノ〕−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イ
ル〕アセチル｝ピロリジン、 ３−｛〔（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ〕−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド、 ３−｛〔（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル〕アミノ｝−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素、 がある。
本発明は下記製造法及び実施例を参照することによっ
て更に明確化されるが、但しこれらは説明のためのもの
であって、限定するためのものではない。
すべての温度は摂氏度である。
なお、以下の実施例において実施例１乃至193、196乃
至201、203、206、207、209乃至216、218、219、222、2
23、225乃至229、231、235、238、240乃至245、268、26
9、279、283、287、291、294及び297は参考例である。
実施例１ ２−Ｎ−（Ｎα−Boc−Ｄ−トリプトファニル）アミノ
−２′−フルオロベンゾフェノン ２−アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン（4g、1
8.6mmol）、Boc−Ｄ−トリプトファン（5.65g、18.6mmo
l）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）（塩化
メチレン中の1M溶液18.6ml、18.6mmol）を氷冷中で攪拌
された乾燥テトラヒドロフラン29ml中で混合した。混合
物を室温まで加温し、一夜攪拌した。固体物を濾去し、
濾液を減圧蒸発させた。残渣は、55mm径カラム中の９イ
ンチ（23cm）のシリカゲル（230〜400メッシュ）にて各
1Lの塩化メチレンと塩化メチレン中２％及び３％（v/
v）ジエチルエーテルを用いてクロマトグラフィーに付
した。
生成物分画を合わせ、減圧蒸発させた。残渣をジエチ
ルエーテルから結晶化させ、得られた固体物を40゜で20
時間かけて減圧乾燥させた：（mp64−67゜）。
化合物は薄膜クロマトグラフィー（TLC）によると単
一成分を示した（Rf＝0.36、シリカゲルプレートは塩化
メチレン中６％（v/v）ジエチルエーテルで溶離され
た）。NMRスペクトルは標題構造と一致し、Et2Oの存在
を示した。
分析計算値（C29H28FN3O4.Et2O:） C、68.85;H、6.65;N、7.30 実測値:C、69.25;H、6.75;N、7.30 実施例２ 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン 酢酸エチル37ml中の２−Ｎ−（Ｎα−Boc−Ｄ−トリ
プトファニル）アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン
（4.0g＝8.0mmol）を氷冷中で攪拌し、塩化水素ガスで2
0分間飽和させた。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、２
−Ｎ−（Ｄ−トリプトファニル）アミン−２′−フルオ
ロベンゾフェノン塩酸塩を得た。メタノール125ml中の
残渣を水30mlで処理し、混合物のpHを10％水酸化ナトリ
ウム溶液で8.5〜9.0に調整した。混合物を室温で３日間
攪拌した。
懸濁液を濾過し、得られた白色固体を40゜で一夜かけ
て乾燥させた：（mp251−254゜）。
化合物は薄層クロマトグラフィー（TLC）（Rf＝0.5
9、シリカゲルプレートはジエチルエーテル／塩化メチ
レン1:1（v/v）で溶離された）及びHPLC（純度99％以
上）によると単一成分を示した。NMRスペクトルは標題
構造と一致した。質量スペクトルはm/e＝393の分子イオ
ンを示した。
分析計算値（C24H18FN3O）： C、75.18;H、4.73;N、10.96 実測値:C、74.88;H、4.70;N、10.65 実施例３ 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン ２−アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン（12.5g
＝58mmol）を氷冷中乾燥テトラヒドロフラン100mlの中
で攪拌した。テトラヒドロフラン50ml中でスラリー化さ
れたＤ−トリプトファン酸クロリド塩酸塩（16g＝62mmo
l）10分間かけて加え、混合物を氷冷中で２時間攪拌し
た。得られた固体物を濾取し、水200ml含有メタノール2
00mlに加えた。pHを10％水酸化ナトリウムで8.5〜9.0に
調整し、混合物を３日間攪拌し、しかる後濾過した。固
体物を40゜で減圧乾燥した。
実施例４ 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−〔３′−（１′−メチルインドリル）メチル〕
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（Ａ）及び1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−１−メ
チル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｂ） A.1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（0.85g、2.2mmol）及び水素化
ナトリウム（鉱油中50％懸濁物0.11g、2.3mmol）氷浴中
において窒素下乾燥脱気されたジメチルホルムアミド10
ml中で攪拌した。40分後、ヨウ化メチル（0.14ml、2.25
mmol）を一度に加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌
し、しかる後水100ml中に注ぎ、塩化メチレン（CH2C
l2）（３×30ml）で抽出した。CH2Cl2層を水洗し、炭酸
カリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣を55
mm径カラム中の９インチ（23cm）のシリカゲル（250〜4
00メッシュ）にてクロマトグラフィーに付し、CH2Cl2中
４％（v/v）ジエチルエーテルで溶離させた。最初に溶
出した生成物はＡであって、これは蒸発させるとガラス
質として得られた。固体物を室温で減圧乾燥させた：
（mp97−100゜） 化合物は薄層クロマトグラフィーによると単一成分を
示した（Rf＝0.57、シリカゲルプレートはCH2Cl2中10％
（v/v）ジエチルエーテルで溶離された）。NMRスペクト
ルは標題構造と一致し、CH2Cl2の存在を示した。質量ス
ペクトルはm/e＝411の分子イオンを示した。
分析計算値（C26H22FN3O・0.1CH2Cl2）： C、74.64;H、5.33;H、10.01 実測値:C、74.69;H、5.32;H、9.63 B.溶出した第二の成分はモノメチル化合物Ｂであって、
これは蒸発させると泡状物として得られた。ヘキサン/C
H2Cl2から結晶化させ、分析用物質を得た：（mp80−85
゜（↑））。
化合物は薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレー
トはCH2Cl2中４％（v/v）ジエチルエーテルで溶離され
た）及びHPLC（純度99％）によると単一成分を示した。
NMRスペクトは標題構造と一致し、CH2Cl2の存在を示し
た。
分析計算値（C25H20FN3O・0.75CH2Cl2）： C、67.06;H、4.70;N、9.11; 実施値:C、67.04:H、4.81;N、9.14. 実施例５ ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−イン
ドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン ２−アミノ−５−クロロベンゾフェノン（1.2g、5.2m
mol）及びＤ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩
（1.3g、5.1mmol）を乾燥ピリジン（25ml）中で混合
し、窒素下で５時間加熱還流した。混合物を減圧蒸発さ
せ、残渣をpH6の緩衝液で二回洗浄し、酢酸エチル（50m
l）に溶解した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧蒸発させて油状物を得、これを25mm
径カラム中の13インチ（33cm）シリカゲル（230〜400メ
ッシュ）カラムにてクロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレン中20％（v/v）エーテルで溶離させた。生成物分
画を減圧蒸発させ、白色固体物として標題化合物を得、
これを100゜で減圧蒸発させた：（mp130−155゜
（↑））。
化合物は薄層クロマトグラフィーによると単一スポッ
トを示した（Rf＝0.36、シリカゲルプレートはCH2Cl2/
エーテル4:1で溶離された）。NMRスペクトルは標題構造
と一致し、エーテルの存在を示した。化合物はHPLCによ
ると純度99.8％であった。質量スペクトルはm/e＝399の
分子イオンを示した。
分析計算値（C24H18ClN3O・0.5C4H4C10O）： C、71.47;H、5.31;N、9.62;Cl、8.12 実測値:C、71.62;H、5.83;N、9.47:Cl、8.24 実施例６ 1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン 実施例１の操作を、THF（15ml）中の２−アミノベン
ゾフェノン（1.97g、0.01mmol）、Boc−Ｄ−トリプトフ
ァン（3.04g、0.01mol）及びDCC（塩化メチレン中の1M
溶液10ml）を用いて行なった。混合物の濾過及び蒸発後
に得られた粗生成物を実施例２の操作により脱保護しか
つ環化させた。混合物を減圧蒸発させ、水（50ml）と混
合し、クロロホルム（250ml）で抽出した。クロロホル
ム溶液を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発
乾固させた。アセトン（50ml）及びエーテル（50ml）の
混合物から再結晶化させて白色固体物を得、これを100
゜で減圧乾燥させた：（mp260−263゜（分解））。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.5
3、シリカゲルプレートはCH2Cl2/エーテル1:1で溶離さ
れた）。NMRスペクトルは標題構造と一致し、アセトン
の存在を示した。化合物はHPLCによると純度99.6％であ
った。質量スペクトルはm/e＝365の分子イオンを示し
た。
分析計算値（C24H19N3O・0.5C3H6O）： C、77.64、Ｈ、5.62、Ｎ、10.65 実測値:C、77.34、Ｈ、5.44、Ｎ、10.87 実施例７ 1,3−ジヒドロ−３（Ｓ）−〔３′−（１′−メチルイ
ンドリル）メチル〕−１−メチル−５−メチルチオ−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（Ｓ）−（３′−インドリル）メ
チル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−チ
オン（450mg、1.4mmol）をトルエン30ml、テトラヒドロ
フラン8ml及び40％水酸化ナトリウム溶液15mlに懸濁し
た。この混合物を硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
203mg（0.6mmol）及びヨードメタン0.25ml（4.0mmol）
で処理し、室温で急速に攪拌した。４時間後相を分離
し、水層を酢酸エチルで一回抽出した。合わせた有機抽
出液を水（２×50ml）及び塩水で洗浄し、しかる後（Mg
SO4）乾燥し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。プレ
ーパレーティブ厚層（preparative thick layer）クロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル2:1v/v）により
白色固体として標題化合物を得た。Rf＝0.45（ヘキサン
−酢酸エチル2:1）。分析用サンプルは酢酸エチル−エ
ーテルから再結晶化させた:mp170℃;TLC、HPLC:純度99
％。PMR（CDCl3）：理論と一致（メチルプロトンはそれ
ぞれ2.46ppm、3.39ppm及び3.72ppmで共鳴する）。MS（2
0eV）:363（M+）、184、144 元素分析:C21H21N3OS 計算値:N、11.56;C、69.39:H、5.82 実測値:N、11.47;C、69.22;H、6.04 実施例８ 1,3−ジヒドロ−３（Ｓ）−（３′−インドリル）メチ
ル−１−メチル−５−メチルチオ−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（Ｓ）−（３′−インドリル）メ
チル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−チ
オン（450mg、1.4mmol）をトルエン30ml、テトラヒドロ
フラン8ml及び40％水酸化ナトリウム溶液15mlに懸濁し
た。この混合物を硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
203mg（0.6mmol）及びヨードメタン0.25ml（4.0mmol）
で処理し、室温で急速に攪拌した。４時間後相を分離
し、水相を酢酸エチルで一回抽出した。合わせた有機抽
出液を水（２×50ml）及び塩水で洗浄し、しかる後（Mg
SO4）乾燥し、減圧濃縮して、黄色油状物を得た。プレ
パレーティプ厚層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル2:1v/v）により白色固体物として標題化合物を得
た。Rf＝0.40（ヘキサン−酢酸エチル2:1）。分析用サ
ンプルは酢酸エチル−エーテルから再結晶させた:mp90
−91゜;TLC、HPLC:純度99％。PMR（CDCl3）：理論と一
致（メチルプロトンはそれぞれ2.45ppm及び3.40ppmで共
鳴する）。MS（20eV）:349（M+）、302、220、130 元素分析:C20H19N3OS. 計算値:N、12.02;C、68.74;H、5.48 実測値:N、12.10;C、68.58;H、5.71 実施例９ 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−α−インドレニル）メチル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（120mg、0.31mmol）をトリフ
ルオロ酢酸2mlに溶解した。得られた橙色溶液をトリエ
チルシラン0.5ml（3.1mmol）で処理し、室温で急速に攪
拌した。２時間後、反応混合物を回転蒸発乾固させ、残
渣を水／酢酸エチル間で分配した。有機相を炭酸水素ナ
トリウム溶液（飽和）及び塩水で洗浄し、しかる後（Mg
SO4）乾燥し、濃縮した。分析用サンプルはシリカゲル
プレパレーティブ厚層クロマトグラフィーにより得た
（ヘキサン−酢酸エチル1:1v/v、複数回溶出）。
元素分析:C24H20FN3O・0.4H2O 計算値:N、10.70;C、73.41;H、5.34 実測値:N、10.50;C、73.62;H、5.45 実施例10 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−β−インドレニル）メチル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（120mg、0.31mmol）をトリフ
ルオロ酢酸2mlに溶解した。得られた橙色溶液をトリエ
チルシラン0.5ml（3.1mmol）で処理し、室温で急速に攪
拌した。２時間後、反応混合物を回転蒸発乾固させ、残
渣を水／酢酸エチル間で分配した。有機相を炭酸水素ナ
トリウム溶液（飽和）及び塩水で洗浄し、しかる後（Mg
SO4）乾燥し、濃縮した。分析用サンプルはシリカゲル
プレパレーティブ厚層クロマトグラフィーにより得た
（ヘキサン−酢酸エチル1:1v/v、複数回溶出）。
Rf＝0.30（酢酸エチル−ヘキサン2:1） PMR（CDCl3）：理論と一致 MS（FAB）:386（Ｍ＋Ｈ） 元素分析:C24H20FN3O・0.3H2O 計算値:N、10.75;C、73.75;H、5.31 実測値:N、10.57;C、73.86;H、5.38 実施例11 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−チオン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（6.98g、18.20mmol）をトルエ
ン100ml中で2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−2,4
−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン4.41g
（10.92mmol）と共に1.5時間還流した。溶媒を減圧除去
し、残渣を酢酸エチル及び10％水酸化ナトリウム溶液間
で分配した。有機相を10％水酸化ナトリウム（３×50m
l）及び塩水で洗浄し、しかる後（MgSO4）乾燥し、回転
蒸発させて、橙色油状物（10g）を得た。粗生成物をシ
リカゲル（100g）を通してプラグ（Plug）濾過して固体
物を得、これをエーテルから再結晶させて、分析用サン
プルを得た。
mp147−148℃ PMR:理論と一致 実施例12 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン 無水エタノール20ml中の1,3−ジヒドロ−５−（２−
フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）
メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−チオン（178
mg、0.44mmol）の溶液に１さじの湿潤（エタノール）ラ
ネーニッケル触媒〔フィーザー及びフィーザー、“有機
合成のための試薬”、第１巻、第279頁、ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社、ニューヨーク、1961年（Fies
er snd Fieser、“Reagenst for Organic Synthesis"、
Vol.I、p.729、John Wiley ＆ Sons.Inc.N.Y.、1967）
に従い調製されたばかり〕を室温で加えた。得られた懸
濁液を湿気から防ぎ、急速に１時間攪拌した。反応混合
物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色油状物150mgを得
た。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール−アンモニア95:5:0.5v/v）により精製し、分
析用サンプルを得た。
TLC、HPLC:純粋性を立証 MS（20eV）:369（M+）、239、212、130、83. PMR（CDCl3）：理論と一致 元素分析:C12H20FN3・0.07CHCl3. 計算値:N、11.12;C、76.52;H、5.35 実測値:N、10.90;C、76.66;H、5.59 実施例13 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−ベンジル−５
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１の操作を、CH2Cl2（10ml）中で２−アミノ−
５−クロロベンゾフェノン（2.32g、0.01mmol）、Boc−
Ｄ−フェニルアラニン（2.65g、0.01mmol）及びDCC（CH
2Cl21.0M溶液10ml）を用いて行なった。濾過及び蒸発
後、粗固体物を実施例２の操作により脱保護しかつ環化
した。５日間攪拌後、混合物を減圧蒸発させ、H2O（50m
l）で処理し、EtOAc（２×100ml）で抽出した。合わせ
た有機抽出液を塩水（50ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。シリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、CH2Cl2中7.5％（v/v）Et2Oで溶
離させて白色泡状物を得、これをEt2Oから結晶化させ
た。固体物を65℃で減圧乾燥させた：（mp154−７
℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
2、シリカゲルプレートはCH2Cl2中10％（v/v）Et2Oで溶
離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致した。化
合物はHPLCによると純度100％であった。
分析計算値（C22H17ClN2O）： C、73.23;H、4.75;N、7.76;Cl、9.83. 実測値:C、73.59;H、4.78;N、7.95;Cl、10.03 実施例14 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（２−メチル
−１−プロピル）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン 実施例１の操作を、CH2Cl2（25ml）中で２−アミノ−
５−クロロベンゾフェノン（2.32g、0.01mol）、Boc−
Ｄ−ロイシン−水和物（2.49g、0.01mol）及びDCC（CH2
Cl2中1.0M溶液10ml）を用いて行なった。濾過、減圧濃
縮及びクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2中５％
（v/v）Et2O）により黄色油状物を得、これを実施例２
の操作により脱保護しかつ環化した。48時間攪拌後、混
合物を減圧蒸発させ、H2O（50ml）で処理し、EtOAc（２
×200ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（50m
l）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾
固させた。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、CH2Cl2中7.5％（v/v）Et2O）により白色泡状物を
得、これをEt2Oから結晶化させた。固体物を65℃で減圧
乾燥させた：（mp156−60℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
8、シリカゲルプレートはCH2Cl2中10％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHPLCに
よると純度100％であった。
分析計算値（C19H19ClN2O）： C、69.82;H、5.86;N、8.57;Cl、10.85 実測値:C、69.81;H、5.84;N、8.71;Cl、11.20 実施例15 ３（Ｒ）ベンジルオキシメチル−７−クロロ−1,3−ジ
ヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン 実施例１の操作を、CH2Cl2（10ml）中で２−アミノ−
５−クロロベンゾフェノン（2.32g、0.01mol）、Ｎ−Bo
c−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリン（2.95g、0.01mol）及びD
CC（CH2Cl21.0M溶液10ml）を用いて行なった。濾過、減
圧濃縮及びクロマトグラフィー（シリカゲルCH2Cl2）に
より無色油状物を得、これを実施例２の操作により脱保
護しかつ環化した。５日間攪拌後、混合物を減圧蒸発さ
せ、H2O（50ml）で処理し、EtOAc（２×100ml）で抽出
した。合わせた有機抽出液を塩水（50ml）で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗生
成物のクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2中7.5
％（v/v）Et2O）により白色泡状物を得、これをEt2Oか
ら結晶化させた。固体物を65゜で減圧乾燥させた：（mp
113−５℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.2
7、シリカゲルプレート、CH2Cl2中10％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題構造と一致し、Et2O及びH2Oの存在
を示した。化合物はHPLCによると純度100％であった。
分析計算値（C23H19ClN2O2・0.1C4H10O.0.25H2O）： C、69.78;H、5.13;N、6.96;Cl、8.80. 実測値:C、69.53;H、5.17;N、6.99;Cl、8.98. 実施例16 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 実施例１の操作を、CH2Cl2（10ml）中で２−アミノ−
５−クロロベンゾフェノン（2.32g、0.01mol）、Ｎ−Bo
c−Ｏ−ベンジル−Ｄ−チロシン（3.71g、0.01mol）及
びDCC（CH2Cl2中1.0M溶液10ml）を用いて行なった。濾
過及び蒸発後、粗固体物を実施例２の操作により脱保護
しかつ環化した。５日間攪拌後、混合物を減圧蒸発さ
せ、H2O（75ml）で処理し、EtOAc（２×125ml）で抽出
した。合わせた有機抽出液を塩水（50ml）で洗浄し、Mg
SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗生
成物のクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2中7.5
％（v/v）Et2O）により白色泡状物を得、これを69゜で
減圧乾燥させた：（mp97−101℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
7、シリカゲルプレート、CH2Cl2中10％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題化合物と一致した。化合物はHPLC
によると純度99.5％以上であった。
分析計算値（C29H23ClN2O2）： C、74.59;H、4.97;N、6.00 実測値:C、74.52;H、4.78;N、6.01; 実施例17 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（RS）−（１−ナフチ
ル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例１の操作を、THF（5ml）中で２−アミノ−５−
クロロベンゾフェノン（845mg、3.65mol）、Ｎ−Boc−
α−DL−ナフチルアラニン（1.15g、3.65mol）及びDCC
（CH2Cl2中1.0M溶液3.65ml）を用いて行なった。濾過、
減圧濃縮及びクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2
中１％（v/v）Et2O）により淡黄色泡状物を得、これを
実施例２の操作により脱保護しかつ環化した。14日間攪
拌後、混合物を減圧蒸発させ、H2O（25ml）で処理し、C
H2Cl2（２×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を
塩水（25ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧
下で蒸発乾固させた。粗生成物のクロマトグラフィー
（シリカゲル、CH2Cl2中３％（v/v）Et2O）により白色
泡状物を得、これをヘキサンから結晶化させた。固体物
を100℃で減圧乾燥させた（mp180−２℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
6、シリカゲルプレート、CH2Cl2中10％（v/v）Et2O）。
NMRは標題構造と一致した。化合物はHPLCによると純度9
9.9％以上であった。
分析計算値（C26H19ClN2O）： C、76.00;H、4.66;N、6.82;Cl、8.63 実測値:C、75.99;H、4.68;N、6.65;Cl、8.76 実施例18 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−ナフチ
ル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例１の操作を、THF（5ml）中で２−アミノ−５−
クロロベンゾフェノン（845mg、3.65mol）、Ｎ−Boc−
β−DL−ナフチルアラニン（1.15g、3.65mmol）及びDCC
（CH2Cl2中1.0M溶液3.65ml）を用いて行なった。濾過、
減圧濃縮及びクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2
中１％（v/v）Et2O）により泡状物を得、これを実施例
２の操作により脱保護しかつ環化した。24時間攪拌後、
混合物を減圧蒸発させ、H2O（25ml）で処理し、EtOAc
（２×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水
（25ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で
蒸発乾固させた。粗生成物のクロマトグラフィー（シリ
カゲル、CH2Cl2中５％（v/v）Et2O）により泡状物を
得、これをEt2O/ヘキサンから結晶化させた。固体物を1
00℃で減圧乾燥させた：（mp140−２℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
8、シリカゲルプレート、CH2Cl2中10％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHPLCに
よると純度99.7％以上であった。
分析計算値（C26H19ClN2O）： C、76.00;H、4.66;N、6.82;Cl、8.63 実測値:C、75.77;H、4.68;N、6.77;Cl、8.87 実施例19 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−チエニル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン 実施例１の操作を、CH2Cl2（25ml）中で２−アミノ−
２′−フルオロベンゾフェノン（1.26g、5.86mmol）、
Ｎ−Boc−β−（２−チエニル）−DL−アラニン（1.75
g、6.45mmol）及びDCC（CH2Cl2中1.0M溶液6.45ml）を用
いて行なった。濾過、減圧濃縮及びフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、CH2Cl2中１％（v/v）Et2O）
により白色泡状物を得、これを実施例２の操作により脱
保護しかつ環化させた。３日間攪拌後、混合物を減圧蒸
発させ、H2O（50ml）で処理し、EtOAc（２×100ml）で
抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（50ml）で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ
た。得られた泡状物をEt2Oから結晶化させ、白色固体物
として標題化合物を得た。固体物を65℃で減圧乾燥させ
た：（mp189−91℃）。
化合物はTLCにより単一スポットを示した（Rf＝0.5
4、シリカゲルプレート、CH2Cl2中20％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHPLC
によると純度97.9％以上であった。
分析計算値（C20H15FN2OS）： C、68.55;H、4.32;N、8.00 実測値:C、68.74;H、4.47;N、8.02 実施例20 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（３−チエニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン 実施例１の操作を、CH2Cl2（15ml）中で２−アミノ−
２′−フルオロベンゾフェノン（1.59g、7.40mmol）、D
L−α−Boc−アミノ−３−チオフェン酢酸（2.0g、7.77
mmol）及びDCC（CH2Cl2中1.0M溶液7.77ml）を用いて行
なった。濾過、減圧濃縮及びクロマトグラフィー（シリ
カゲル、CH2Cl2中３％（v/v）Et2O）により白色泡状物
を得、これを脱保護し（HCl/EtOAc）、MeOH中で48時間
加熱（70℃油浴）することにより環化させた。溶媒を減
圧除去し、残渣をEt2Oから結晶化させた。化合物を65゜
で減圧乾燥させた：（mp219−23℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.2
4、シリカゲルプレート、ヘキサン中30％（v/v）EtOA
c）。NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHP
LCによると純度98.5％以上であった。
分析計算値（C19H13FN2OS）： C、67.84;H、3.90;N、8.33 実測値:C、67.75;H、4.13;N、7.98 実施例21 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−〔（３′−β−（１′−ｔ−Boc−Ｌ−ロイシ
ル）インドレニル〕メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−β−インドレニル）メチル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン（100mg、0.259mmol）、
Ｎ−Boc−Ｌ−ロイシン一水和物（64.7mg、0.259mmo
l）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩（EDC、49.8mg、0.259mmol）
及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（HBT、3
5.0mg、0.259mmol）を新鮮な脱気ジメチルホルムアミド
（DMF、2ml）中で混合し、室温で攪拌した。溶液のpHを
トリエチルアミン（0.108ml、0.777mmol）で9.0〜9.5に
調整し、攪拌を24時間続けた。混合物を減圧蒸発させ、
10％Na2CO3（水溶液）（20ml）で処理し、EtOAc（２×3
0ml）で抽出した。合わせた抽出液をH2O（20ml）及び塩
水（20ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下
で蒸発乾固した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン中30％（v/v）EtOAc）に付し、泡状物とし
て標題化合物を得た。泡状物を65℃で減圧乾燥させた：
（mp118−30℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
8、シリカゲルプレート、ヘキサン中40％（v/v）EtOA
c）。NMRスペクトルは標題構造と一致し、ヘキサンの存
在を示した。化合物はHPLCによると純度97％以上であっ
た。質量スペクトルはm/e＝598の分子イオンを示した。
分析計算値（C35H39FN4O4.1/3C6H14）： C、70.83;H、7.02;N、8.93. 実測値:C、70.93;H、6.88;N、8.94. 実施例22 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）３
（Ｒ）−〔３′−β−（１′−ｔ−Boc−Ｄ−ロイシ
ル）インドレニル〕メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例21の操作を、同一の試薬及び量を用いて行なっ
たが、但しＮ−Boc−Ｄ−ロイシン一水和物をＮ−Boc−
Ｌ−ロイシン一水和物の代わりに用いた。24時間後、２
回目としてBoc−Ｄ−ロイシン一水和物（32mg、0.129mm
ol）、EDC（25mg、0.130mmol）及びHBT（17.5mg、0.130
mmol）を加え、pHをEt3Nで9.0〜9.5に再調整した。反応
を実施例21のように完了させ、標題化合物を泡状物とし
て得た。これを65℃で減圧乾燥させた：（mp135−48
℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
7、シリカゲルプレート、ヘキサン中40％（v/v）EtOA
c）。NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHP
LCによると純度87.5％以上であった。
分析計算値（C35H39FN4O4.）： C、70.21;H、6.57;N、9.36 実測値:C、70.25;H、6.89;N、9.53 実施例23 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−〔３′−α−（１′−α−Boc−Ｌ−ロイシ
ル）インドレニル〕メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例21の操作を、同一の試薬及び量を用いて行なっ
たが、但し1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−３（Ｒ）−（３′−α−インドレニル）メチル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンを３′−β異性
体の代わりに用いた。24時間後、反応を同様の方法で完
了させ、標題化合物を泡状物として得た。これを65℃で
減圧乾燥させた：（mp130−48℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
9、シリカゲルプレート、ヘキサン中40％（v/v）EtOA
c）。NMRスペクトルは標題化合物と一致した。化合物は
HPLCによると純度91％以上であった。
分析計算値（C35H39FN4O4.）： C、70.21;H、6.57;N、9.36 実測値:C、70.54;H、6.98;N、9.39 実施例24 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−〔３′−α−（１′−ｔ−Boc−Ｄ−ロイシ
ル）インドレニル〕メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例23の操作を同一の試薬及び量を用いて行なった
が、但しBoc−Ｄ−ロイシンの代わりに用いた。24時間
後、反応を同様の方法で完了させ、標題化合物を白色泡
状物として得た。これを65℃で減圧乾燥させた：（mp13
0−145℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
9、シリカゲルプレート、ヘキサン中40％（v/v）EtOA
c）。NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHP
LCによると純度95.1％以上であった。
分析計算値（C35H39FN4O4）： C、70.21;H、6.57;N、9.36 実測値:C、70.31;H、6.81;N、9.67 実施例25 ７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３（Ｒ）−
（３′−インドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３−（Ｒ）−（３′−
インドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンエーテル和物（240mg、0.506mmo
l）を酢酸（10ml）に溶解し、10℃に冷却した。黄色溶
液に水素化シアノホウ素ナトリウム（63.6mg、1.01mmo
l）をすべて一度に加えた。10℃で15分間攪拌後、反応
液をH2O（10ml）で希釈し、飽和Na2CO3（水溶液）で塩
基性化し、EtOAC（２×25ml）で抽出した。合わせた有
機抽出液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減
圧下で蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc900/10/1/1（v/v/v/
v））に付し、生成物分画を減圧下で蒸発乾固させた。
残渣を無水エタノールに溶解し、濾過し、溶液が酸性化
するまでエタノール中5.37M HClで処理した。生成物は
微細白色針状体として晶出したが、これを82℃で減圧乾
燥させた：（mp198−204℃） 化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
5、シリカゲルプレート、CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc、300/1
0/1/1（v/v/v/v））。NMRスペクトルは標題構造と一致
し、H2Oの存在を示した。質量スペクトルはm/e＝401の
分子イオンを示した。
分析計算値（C24H20ClN3O・HCた・0.75H2O）： C、63.79;H、5.02;N、9.30;Cl、15.69 実測値:C、63.59;H、4.94;N、9.39;Cl、15.32 実施例26 ７−クロロ−1,3,4,5−テトラヒドロ−３（Ｓ）−
（３′−インドリル）メチル５−フェニル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｓ）−（３′−イ
ンドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（300mg、0.750mmol）を酢酸（10m
l）に溶解し、10℃に冷却した。黄色溶液に水素化シア
ノホウ素ナトリウム（63.6mg、1.01mmol）をすべて一度
に加えた。10℃で15分間攪拌後、反応液をH2O（10ml）
で希釈し、飽和Na2CO3（水溶液）で塩基性化し、EtOAc
（２×25ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水
（10ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で
蒸発乾固させた。粗残渣を無水エタノール（3ml）に溶
解し、濾過し、溶液が酸性化するまで5.37Mエタノール
性HClで処理した。生成物は微細白色針状体として晶出
したが、これを82℃で減圧乾燥させた：（mp198−204
℃） 化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
0、シリカゲルプレート、CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc300/10/
1/1（v/v/v/v））。NMRスペクトルは標題構造と一致
し、H2O及びエタノールの存在を示した。
分析計算値（C24H20ClN3O・HCl・0.5H2O・0.25C2H5O
H）： C、64.12;H、5.16;N、9.16;Cl、15.45 実測値:C、63.91;H、5.02;N、9.01;Cl、15.36 実施例27 ４−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−（２−フルオロフ
ェニル）−３（Ｒ）−〔３′−（１′−メチルインドリ
ル）メチル〕−１−メチル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ａ）及び４−ア
セチル−５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−
〔３′−（１′−メチルインドリル）メチル〕−１−メ
チル−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（Ｂ） 実施例25の操作を、氷酢酸（4ml）で1,3−ジヒドロ−
５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−〔３′−
（１′−メチルインドリル）メチル〕−１−メチル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（1.0g、2.43mmo
l）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（305mg、4.86mm
ol）を用いて行なった。EtOAc抽出液の蒸発により得ら
れた粗還元生成物は、更に精製することなく使用した。
A.粗還元生成物（200mg、0.484mmol）をCH2Cl2（6ml）
及びH2O（5ml）間で分配し、０℃に冷却した。1N NaOH
（0.73ml）を加え、しかる後ｐ−クロロベンゾイルクロ
リド（0.092ml、0.726mmol）を加えた。環境温度で24時
間後、２回目として1N NaOH（0.50ml）及びｐ−クロロ
ベンゾイルクロリド（0.045ml、0.354mmol）を加え、24
時間後３回目として1N NaOH（50ml）及びｐ−クロロベ
ンゾイルクロリド（0.045ml、0.354mmol）を加えた。更
に24時間後、混合物をCH2Cl2（３×10ml）で抽出した。
合わせた有機層を10％NaHCO3（10ml）、H2O（10ml）及
び塩水（10ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減
圧蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、CH2Cl2中５％（v/v）Et2O）により泡状物を得、
これをEt2Oから結晶化させた。化合物を78℃で減圧乾燥
させた：（mp237−43℃）。
分析計算値（C33H27FClN3O2・0.05・Et2O）： C、71.75;H、4.99;N、7.56;Cl、6.38 実測値:C、71.84;H、5.28;N、7.92;Cl、6.63 化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.5
0、シリカゲルプレート、CH2Cl2中（v/v）Et2O）。NMR
スペクトルは標題構造と一致し、Et2Oの存在を示した。
化合物はHPLCによると純度99％以上であった。
B.粗還元生成物（200mg、0.484mmol）をCH2Cl2（10ml）
に溶解し、塩化アセチル（各々0.026ml、0.363mmol）及
びトリエチルアミン（0.35ml及び0.363mmol）を３時間
毎に３回加えた。次いで水（2ml）を加え、混合物をCH2
Cl2（３×10ml）で抽出した。合わせた有機層を10％NaC
O3（水溶液）（10ml）、H2O（10ml）及び塩水（10ml）
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。
粗残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2中５
％（v/v）Et2O）により白色泡状物を得、これをEt2Oか
ら結晶化させた。化合物を78℃で減圧乾燥させた：（mp
214−216.5℃）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.4
1、シリカゲルプレート、CH2Cl2中15％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHPLCに
よると純度99.5％以上であった。質量スペクトルはm/e
＝455の分子イオンを示した。
分析計算値（C28H26FN3O2）： C、73.82;H、5.75;N、9.23 実測値:C、73.62;H、5.93;N、9.22 実施例28 ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−1,3−ジヒ
ドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例１の操作を、THF（15ml）中で２−アミノ−
２′,5−ジクロロベンゾフェノン（2.66g、0.01mol）、
Boc−Ｄ−トリプトファン（3.04g、0.01mol）及びDDC
（塩化メチレン中1M溶液10ml）を用いて行なった。混合
物の濾過及び蒸発後に得られた粗生成物を、塩化メチレ
ンしかる後５％（v/v）エーテル／塩化メチレンを用い
てシリカゲルクロマトグラフィー（230〜400メッシュ、
９インチ（23cm）カラム55mm径）に付した。生成物分画
を減圧蒸発させ、泡状物として生成物を得た。この物質
を実施例２の操作により脱保護しかつ環化させた。この
場合の環化には15日間を要した。この期間の終了時に、
混合物を減圧蒸発させ、水（10ml）で処理し、塩化メチ
レン（３×50ml）で抽出した。塩化メチレン層を炭酸カ
リウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、泡状物として
粗生成物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付した（230〜400メッシュ、８インチ（20cm）カ
ラム、25mm径、塩化メチレンしかる後10％（v/v）エー
テル／塩化メチレンで溶離）。生成物分画を減圧蒸発さ
せ、残渣をシクロヘキサンの添加によりエーテルから結
晶化させた。標題化合物を白色固体として得、これを80
゜で減圧乾燥させた：（mp140−170゜（分解））。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.6
1、シリカゲルプレート、エーテル／塩化メチレン1:1
（v/v）で溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一
致した。質量スペクトルはm/e＝433の分子イオンを示し
た。化合物はHPLCによると純度98％であった。
分析計算値（C24H17Cl2N3O）： C、66.37;H、3.94;N、9.68 実測値:C、66.70;H、4.05;N、9.61 実施例29 1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−５−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン 実施例１の操作を、THF（15ml）中で２−アミノベン
ゾフェノン（1.35g、0.01mol）、Boc−Ｄ−トリプトフ
ァン（3.04g、0.01mol）及びDDC（塩化メチレン中1M溶
液10ml）を用いて行なった。混合物を濾過し、減圧蒸発
させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（230〜400
メッシュ、９インチ（23cm）カラム55mm径）に付し、塩
化メチレンしかる後５％、7.5％及び８％（v/v）エーテ
ル／塩化メチレンで溶離させた。生成物分画を減圧蒸発
させ、残渣を実施例２の操作により脱保護しかつ環化さ
せた。環化は７日間を要した。混合物を減圧蒸発させ、
水及び塩化メチレン間で分配した。塩化メチレン層を２
回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸
発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た（230〜400メッシュ、11インチ（28cm）カラム、25mm
径、エーテル／塩化メチレン1:1及び2:1（v/v溶離）。
生成物分画を減圧蒸発させて表題化合物を得た：（mp18
5−190゜）。化合物を100゜で一夜減圧乾燥させた。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.2
9、シリカゲルプレートはエーテル／塩化メチレン1:1
（v/vで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致
した。質量スペクトルはm/e＝303の分子イオンを示し
た。化合物はHPLCによると純度95.6％であった。
分析計算値（C19H17N3O・0.1H2O）： C、74.78;H、5.68;N、13.78; 実測値:C、74.60;H、6.06;N、13.7. 実施例30 １−ベンジル−７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）
−（３′−インドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、乾燥DMF（2ml）中で1,3−ジヒド
ロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′
−インドリル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オンの代わりに７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−５−フェニル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンエーテル和物
（0.1g、0.22mmol）及び鉱油中50％水素化ナトリウム
（0.015g、0.31mmol）を用いて行なった。ヨウ化メチル
の代わりに、臭化ベンジル（0.058g、0.34mmol）を混合
物に加えた。６インチ（15cm）15mm径シリカゲルカラム
でクロマトグラフィーに付し、５％（v/v）エーテル／
塩化メチレンで溶離させ、生成物分画を蒸発させて残渣
を得、これをシクロヘキサンから再結晶化させて標題化
合物を得、これを60゜で減圧乾燥させた：（mp約80゜
（不明瞭））。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.6
6、シリカゲルプレートは10％（v/v）エーテル／塩化メ
チレンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一
致し、シクロヘキサン約1/2モルの存在を示した。化合
物はHPLCによると純度100％であった。質量スペクトル
はm/e＝489の分子イオンを示した。
分析計算値（C31H24ClN3O・0.5C6H12）： C、76.74;H、5.68;N、7.90;Cl、6.66 実測値:C、76.83;H、5.71;N、7.79;Cl、6.72 実施例31 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−イン
ドリル）メチル−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、DMF（2ml）中で1,3−ジヒドロ−
５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−イ
ンドリル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オンの代わりに７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）
−（３′−インドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−２−オンエーテル和物（0.1g、
0.22mmol）、鉱油中50％水素化ナトリウム（0.014g、0.
29mmol）及びヨウ化メチル（0.045g、0.32mmol）を用い
て行なった。６インチ（15cm）15mm径シリカゲルカラム
でのクロマトグラフィーにより標題化合物を得、これを
減圧蒸発後アセトンに溶解し、水で沈殿させ、濾過し
た。得られた固体物を70゜で減圧乾燥させた：（mp134
−152゜（不明瞭））。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.2
2、シリカゲルプレートは５％（v/v）エーテル／塩化メ
チレンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一
致した。化合物はHPLCによると純度98.9％であった。質
量スペクトルはm/e＝413の分子イオンを示した。
分析計算値（C25H20ClN3O）： C、72.54;H、4.87;N、10.15;Cl、8.57 実測値:C、72.38;H、4.88;N、10.20;Cl、8.32 実施例32 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｓ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン 実施例１の操作を、THF5ml中で２−アミノ−２′−フ
ルオロベンゾフェノン0.7g（3.25mmol）、Boc−Ｌ−ト
リプトファン0.99g（3.25mmol）及び1M DDC/CH2Cl23.2
5ml3.25mmol）を用いて行なった。シリカゲルクロマト
グラフィー（10インチ（25cm）カラム、25mm径、塩化メ
チレンと２％及び３％（v/v）エーテル／塩化メチレン
とで溶離）により得られた生成物を実施例２の操作に従
い脱保護しかつ環化させた。環化には３日間を要した。
得られた混合物を減圧蒸発させ、水及び塩化メチレン間
で分配し、分離させた。水層を塩化メチレンで２回抽出
しし、合わせた塩化メチレン層を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。残渣をアセトン
／エーテルから再結晶化させ、得られた固体物を100゜
で減圧乾燥させた：（mp255−257゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.59、
シリカゲルプレートは塩化メチレン／エーテル1:1（v/
v）で溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致し
た。質量スペクトルはm/e＝383の分子イオンを示した。
化合物はHPLCによると純度99.3％であった。
分析計算値（C24H18FN3O）： C、75.18;H、4.73;N、10.96 実測値:C、75.45;H、4.71;N、11.11 実施例33 １−ベンジル−７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｓ）
−（３′−インドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに
７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｓ）−（３′−イン
ドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オンエーテル和物（0.1g、0.22mmol）、鉱
油中50％水素化ナトリウム（0.014g、0.29mmol）及びヨ
ウ化メチルの代わりに臭化ベンジル（0.058g、0.34mmo
l）を用いて行なった。反応は乾燥DMF1.5ml中で行なっ
た。シリカゲルクロマトグラフィー（８インチ（20cm）
カラム、15mm径、塩化メチレン及び５％（v/v）エーテ
ル／塩化メチレンで溶離）と生成物分画の減圧蒸発によ
り標題化合物を得、これを６℃で減圧乾燥させた：（mp
80−120゜（不明瞭））。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.40、
シリカゲルプレートは５％エーテル（v/v）エーテル／
塩化メチレンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構
造と一致し、シクロヘキサン1/2モルを示した。化合物
はHPLCによると純度99.3％であった。質量スペクトルは
m/e＝489の分子イオンを示した。
分析計算値（C31H24ClN3O・1/2 C6H12）： C、76.74;H、5.68;N、7.90;Cl、6.66 実測値:C、76.56;H、5.67;N、7.86;Cl、7.00 実施例34 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−イン
ドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−チオン ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−イ
ンドリル）メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オンエーテル和物（1.0g、2.1mmol）及
びP2O5（0.51、2.3mmol）を乾燥ピリジン（16ml）中で
混合し、40分間加熱還流した。ピリジンを減圧留去し、
残渣を氷水で処理し、塩化メチレンで抽出した。塩化メ
チレン層を混合し、炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減
圧蒸発させて泡状物を得た。この物質をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し（９インチ（23cm）カラム、25mm
（15％（v/v）エーテル／塩化メチレンで溶離）、生成
物分画を蒸発させた。残渣をアセトン／酢酸エチルから
再結晶化させ、固体物を90゜で減圧乾燥させた：（mp27
9−280゜）。
化合物は薄層クロマトグラフィーによると単一スポッ
トを示した（Rf＝0.32、シリカゲルプレートは10％（v/
v）エーテル／塩化チレンで溶離させた）。NMRスペクト
ルは標題構造と一致した。化合物はHPLCによると純度9
8.6％であった。質量スペクトルはm/e＝415の分子イオ
ンを示した。
分析計算値（C24H18ClN3O）： C、69.30;H、4.36;N、10.10;S、7.71 実測値:C、69.39;H、4.39;N、10.14;S、7.46 実施例35 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−〔Ｎ′−（３−チエノイル）〕ヒド
ラジド 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−チオン（0.28g、0.7mmol）及び３−
チエノイルクロリド（0.1g、0.7mmol）をエーテル（5m
l）及びTHF（1ml）中で混合し、室温で攪拌した。１時
間後、混合物を濾過し、減圧蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した（８インチ（20cm）カラ
ム、25mm後、1.5％しかる後３％（v/v）メタノール／塩
化メチレンで溶出）。生成物分画を減圧蒸発させ、得ら
れた固体物を70゜で減圧乾燥させた：（mp207−209
゜）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.
4、シリカゲルプレートは５％（v/v）メタノール／塩化
メチレンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と
一致した。化合物はHPLCによると純度92％であった。
分析計算値（C29H22FN5OS・0.2H2O）： C、63.13;H、4.42;N、13.70; 実測値:C、68.19;H、4.30;N、13.91. 実施例36 1,3−ジヒドロ−１−エチル−５−（２−フルオロフェ
ニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エ
チル（0.35g、2.25mmol）を用いて行なった。シリカゲ
ルクロマトグラフィーしかる後減圧蒸発により生成物を
得、これを室温で減圧乾燥させた：（mp95−113゜）。
化合物は薄層クロマトグラフィーによると単一スポッ
トを示した（Rf＝0.04、シリカゲルプレートは10％（v/
v）メタノール／塩化チレンで溶離させた）。NMRスペク
トルは標題構造と一致し、塩化メチレン約0.15モルの存
在を示した。化合物はHPLCによると純度95.3％であっ
た。質量スペクトルはm/e＝411の分子イオンを示した。
分析計算値（C26H22FN3O・0.15CH2Cl2）： C、74.04;H、5.30;N、9.91; 実測値:C、74.17;H、5.22;N、10.02. 実施例37 １−シクロプロピルメチル−1,3−ジヒドロ−５−（２
−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリ
ル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりにシクロプ
ロピルメチルブロミド（0.30g、2.25mmol）を用いて行
なった。クロマトグラフィー及び蒸発により得られた生
成物を塩化メチレン、エーテル及びヘキサンの混合物か
ら再結晶化させ、得られた固体物を80゜で減圧乾燥させ
た：（mp207.5−208.5゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.26、
シリカゲルプレートは４％（v/v）エーテル／塩化メチ
レンで溶離させた）。NMRスペクトルは構造と一致し
た。化合物はHPLCによると純度99.6％であった。質量ス
ペクトルはm/e＝437の分子イオンを示した。
分析計算値（C28H24FN3O・0.07CH2Cl2）： C、76.02;H、5.49;N、9.48; 実測値:C、75.96;H、5.42;N、9.30. 実施例38 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−１ペンチル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりに１−ブロ
モペンタン（0.34g、2.25mmol）を用いて行なった。シ
リカゲルクロマトグラフィー及び蒸発の後ち得られた生
成物をエーテルから結晶化させ、80゜で減圧乾燥させ
た：（mp150−151゜）。
化合物は薄層クロマトグラフィーによると単一成分を
示した（Rf＝0.37、シリカゲルプレートは４％（v/v）
エーテル／塩化メチレンで溶離させた）。NMRスペクト
ルは標題構造と一致した。化合物はHPLCによると純度9
9.9％であった。質量スクトルはm/e＝453の分子イオン
を示した。
分析計算値（C29H28FN3O）： C、76.79;H、6.22;N、9.26 実測値:C、76.64;H、6.39;N、8.83 実施例39 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−１−（３−メチ
ルブチル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりに１−ブロ
モ−３−メチルブタン（0.34g、2.25mmol）を用いて行
なった。シリカゲルクロマトグラフィー及び蒸発の後に
得られた生成物をエーテルから結晶化させ、80゜で減圧
乾燥させた：（mp198−199.5゜）。
化合物は薄層クロマトグラフィーによると単一成分を
示した（RF＝0.30、シリカゲルプレートは４％（v/v）
エーテル／塩化メチレンで溶離させた）。NMRスペクト
ルは標題構造と一致し、エーテル0.2モルの存在を示し
た。化合物はHPLCによると純度99.9％であった。質量ス
ペクトルはm/e＝453の分子イオンを示した。
分析計算値（C29H28FN3O・0.2C4H10O）： C、76.42;H、6.46;N、8.97; 実測値:C、76.52;H、6.38;N、9.01. 実施例40 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−１−（2,2,2−
トリフルオロエチル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン 実式例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化2,
2,2−トリフルオロエチル（0.47g、225mmol）を用いて
行なった。ヨウ化トリフルオロエチルの添加後、反応液
を油浴中サーモスタットで65゜に調温して18時間加熱し
た。実施例４で記載されているような後処理及びクロマ
トグラフィーにより生成物を得、これをエーテルから結
晶化させ、80゜で減圧乾燥させた：（mp189−192゜）。
化合物は薄層クロマトグラフィーによると単一成分を
示した（Rf＝0.50、シリカゲルプレートは５％（v/v）
エーテル／塩化メチレンで溶離させた）。NMRスペクト
ルは標題構造と一致した。化合物はHPLCによると純度9
9.2％であった。質量スペクトルはm/e＝465の分子イオ
ンを示した。
分析計算値（C29H19F4N3O）： C、67.09;H、4.11;N、9.03 実測値:C、67.32;H、4.31;N、8.98 実施例41 1,3−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−
５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−イ
ンドリル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりに１−クロ
ロ−２−（ジメチルアミノ）プロパン（0.24g、2.25mmo
l）を用いて行なった。塩化物の添加後、反応液を室温
で５日間攪拌し、しかる後実施例４で記載されているよ
うに後処理した。クロマトグラフィー生成物を塩化メチ
レン／ヘキサンから結晶化させ、得られた固体物を80゜
で減圧乾燥させた：（mp200−201゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.30、
シリカゲルプレートは５％（v/v）メタノール／塩化メ
チレンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一
致した。化合物はHPLCによると純度99.6％であった。質
量スペクトルはm/e＝454の分子イオンを示した。
分析計算値（C28H27FN4O）： C、73.98;H、5.99;N、12.33 実測値:C、73.92;H、6.00;N、11.28 実施例42 1,3−ジヒドロ−１−（エトキシカルボニルメチル）−
５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−イ
ンドリル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢
酸エチル（0.38g、2.25mmol）を用いて行なった。クロ
マトグラフィー生成物を蒸発させ、室温で減圧乾燥させ
た：（mp88−100゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.42、
シリカゲルプレートは10％（v/v）エーテル／塩化メチ
レンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致
し、塩化メチレン0.24モルの存在を示した。化合物はHP
LCによると純度92.6％であった。質量スペクトルはm/e
＝469の分子イオンを示した。
分析計算値（C28H24FN3O3・0.24CH2Cl2）： C、69.23;H、5.04;N、8.58; 実測値:C、69.14;H、5.09;N、8.87. 実施例43 １−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−５−（２−フ
ルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−２−（エトキシカルボニルメチレ
ン）−５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−
（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（83.2mg、0.177mmol）及び1M水酸化ナ
トリウム（0.18ml、0.18mmol）をメタノール1ml中で混
合し、室温で24時間攪拌した。溶液を1M塩酸で酸性化
し、混合物を減圧蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶
解し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧
下で蒸発乾固させた。残渣をエーテルしかる後石油エー
テルで摩砕し、濾過して生成物を得、これを80゜で減圧
乾燥させた：（mp175−180゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.52、
シリカゲルプレートは塩化メチレン／メタノール／酢酸
／水90:10:1:1（v/v/v/v）で溶離させた）。NMRスペク
トルは標題構造と一致し、エーテル及びヘキサン双方の
存在を示した。化合物はHPLCによると純度97.2％であっ
た。質量スペクトルはm/e＝441の分子イオンを示した。
分析計算値（C26H20FN3O3・0.1C4H10O・0.04C6H14・H
2O）： C、68.02;H、5.05;N、8.94; 実測値:C、67.91;H、5.04;N、8.92. 実施例44 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−〔３′−（１′−メチルインドリル）メチル〕
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の方法を用いたが、但し出発物質は1,3−ジ
ヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−
（３′−インドリル）メチル−１−メチル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン（1.3g、3.3mmol）であっ
た。鉱油中50％水素化ナトリウム（0.16g、3.3mmol）及
びヨウ化メチル（0.47g、3.3mmol）を乾燥DMF10ml中で
用いた。実施例４のような後処理及びクロマトグラフィ
ー後、実施例４で報告されたものと同一の物理的性質を
有する生成物を得た。
実施例45 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−〔３′−（１′−ｐ−クロロベンゾイルインド
リル）メチル〕−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン 実施例４の操作を、1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに
1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−１−メチル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（0.345g、0.87mmo
l）及びヨウ化メチルの代わりにｐ−クロロベンゾイル
クロリド（0.26g、1.5mmol）を用いて行なった。反応
は、鉱油中50％水素化ナトリウム0.047g（0.97mmol）を
用いて、乾燥DMF10ml中で行なった。実施例４で記載さ
れているようにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
しかる後減圧蒸発させ、ヘキサンで摩砕して固体物を
得、これを50゜で減圧乾燥させた：（mp75゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.57、
シリカゲルプレートは４％（v/v）エーテル／塩化メチ
レンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致
し、ヘキサン約0.3モルの存在を示した。化合物はHPLC
によると純度99.3％であった。
分析計算値（C32H23FClN3O・0.3C3H14）： C、72.25;H、4.88;N、7.48;Cl、6.31 実測値:C、72.42;H、5.02;N、7.50;Cl、6.55 実施例46 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−〔３′−
（１′−ベンジルインドリル）メチル〕１−メチル−５
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例45の操作を、50％水素化ナトリウム0.042g（0.
88mmol）及びｐ−クロロベンゾイルクロリドの代わりに
臭化ベンジル（0.16g、0.92mmol）を用いて行なった。
反応は乾燥DMF4ml中で行なった。シリカゲルクロマトグ
ラフィー及び蒸発の後、生成物をシクロヘキサンから再
結晶化させ、60゜で減圧乾燥させた：（mp77−80゜（不
明瞭））。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.59、
シリカゲルプレートは５％（v/v）エーテル／塩化メチ
レンで溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致
し、シクロヘキサン1/3モルの存在を示した。化合物はH
PLCによると純度98.7％であった。質量スペクトルはm/e
＝503の分子イオンを示した。
分析計算値（C32H26ClN3O・1/3C6H12）： C、76.25;H、5.68;N、7.90;Cl、6.66 実測値:C、76.50;H、5.74;N、7.59;Cl、6.90 実施例47 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔１−ヒドロキシ−１−
（３′−インドリル）〕メチル−１−メチル−５−フェ
ニル−2H−1,4−ベンゾジアゾピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン（1.25g、5mmol）を、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、第46
巻、第3945頁、1981年の操作に従い、ジイソプロピルア
ミン1.01g（10mmol）及びヘキサンｎ−ブチルリチウム
1.5M溶液（10mmol）6.7mlを用いて製造した。このアニ
オン溶液を、乾燥氷アセトン浴中窒素下で攪拌されてい
る乾燥THF15ml中のインドール−３−カルバルデヒド0.7
25g（5mmol）溶液にシリンジで加えた。混合物を室温ま
で加温し、1.5時間攪拌し、しかる後飽和塩化ナトリウ
ム溶液の添加により反応停止させた。混合物を分離し、
水層を塩化メチレン（２×10ml）で２回抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾
固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た（230−400メッシュ、８インチ（20cm）カラム、25mm
径、エーテル／塩化メチレン1:1で溶離）。蒸発させた
生成物分画をエーテルから結晶化させ、70゜で減圧乾燥
させた：（mp218−221゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.30、
シリカゲルプレートはエーテル／塩化メチレン1:1（v/
v）で溶離させた）、NMRスペクトルは標題構造と一致し
た。化合物はHPLCによると純度90％であった。質量スペ
クトルはm/e＝395の分子イオンを示した。
分析計算値（C25H21N3O2・0.25H2O）： C、75.07;H、5.42;N、10.51; 実測値:C、75.04;H、5.50;N、10.59. 実施例48 1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−３（RS）
−（３−チエノイル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン 実施例47の操作を、インドール−３−カルボキサアル
デヒドの代わりにチオフェン−３−カルボニルクロリド
（730mg、5.0mmol）を用いて行なった。クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、CH2Cl2中５％（v/v）Et2O）後、生
成物を蒸発乾固させ、Et2Oから結晶化させた。固体物を
65゜で減圧乾燥させた：（mp205−８゜）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.5
4、シリカゲルプレート、CH2Cl2中10％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHPLCに
よると純度92.4％以上であった。質量スペクトルはm/e
＝360の分子イオンを示した。
分析計算値（C21H16N2O2S）： C、69.98;H、4.47;N、7.77 実測値:C、70.27;H、4.64;N、7.69 実施例49 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔１−ヒドロキシ−１−
（３−チエノイル）〕メチル−１−メチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゾピン−２−オン 実施例47の操作を、インドール−３−カルバルデヒド
の代わりにチオフェン−３−カルバアルデヒド（560m
g、5.0mmol）を用いて行なった。クロマトグラフィー
（シリカゲル、CH2Cl2中15％（v/v）Et2O）後、生成物
を蒸発乾固させ、Et2Oから結晶化させた。固体物を65゜
で減圧乾燥させた：（mp189−91゜）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した（Rf＝0.3
6、シリカゲルプレート、CH2Cl2中15％（v/v）Et2O）。
NMRスペクトルは標題構造と一致した。化合物はHPLCに
よると純度99.0％であった。質量スペクトルはm/e＝362
の分子イオンを示した。
分析計算値（C21H18N2O2S）： C、69.59;H、5.01;N、7.73 実測値:C、69.62;H、5.01;N、7.57 実施例50 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔１−ヒドロキシ−１−
〔３−（１−メチルインドリル）〕〕メチル−１−メチ
ル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（２つの立体異性体、Ａ及びＢ） 実施例47の操作を、インドール−３−カルバルデヒド
の代わりに１−メチルインドール−３−カルバルデヒド
（797mg、5.0mmol）を用いて行なった。ジアステレオマ
ー生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2中
15％（v/v）Et2O）により分離し、蒸発乾固させた。
A.最初に溶出する成分（TLC−Rf＝0.41、シリカゲル、
ヘキサン中60％（v/v）EtOAc）をEt2Oから結晶化させ
た。固体物を65゜で減圧乾燥させた：（mp218−21
゜）。
化合物はTLCによると単一スポットを示した。NMRスペ
クトルは標題構造と一致した。化合物はHPLCによると純
度96.7％であった。質量スペクトルはm/e＝409の分子イ
オンを示した。
分析計算値（C26H23N3O2）： C、76.26;H、5.66;N、10.26 実測値:C、76.26;H、5.84;N、10.34 B.遅く溶出する成分（TLC−Rf＝0.30、シリカゲルプレ
ート、ヘキサン中60％（v/v）EtOAc）をEt2Oから結晶化
させた。固体物を65゜で減圧乾燥させた：（mp125−30
゜）。
化合物はTLCによると単一スポットであった。NMRスペ
クトルは標題構造と一致し、Et2Oの存在を示した。化合
物はHPLCによると純度95.7％以上であった。質量スペク
トルはm/e＝409の分子イオンを示した。
分析計算値（C26H23N3O2・0.9C4H10）： C、74.66;H、6.77;N、8.83. 実測値:C、74.61;H、6.80;N、9.10. 実施例51 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（１−ヒドロキシ−１−フ
ェニル）メチル−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゾピン−２−オン 実施例47の操作を、インドール−３−カルバルデヒド
の代わりにベンズアルデヒド（0.53g、5mmol）を用いて
行なった。クロマトグラフィー生成物をエーテルから結
晶化させ、70゜で減圧乾燥させた：（mp192−193゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.53、
シリカゲルプレートはエーテル／塩化メチレン1:1（v/
v）で溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致
し、エーテル0.16モルの存在を示した。化合物はHPLCに
よると純度99.9％以上であった。質量スペクトルはm/e
＝338の分子イオンを示した。
分析計算値（C23H20N2O2・0.1C4H14O）： C、77.24;H、5.82;N、7.70; 実測値:C、77.11;H、5.83;N、7.93. 実施例52 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔１−ヒドロキシ−１−
（２−チエニル）〕メチル−１−メチル−５−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゾピン−２−オン 実施例47の操作を、インドール−３−カルバルデヒド
の代わりに２−チオフェンカルバルデヒド（0.56g、5mm
ol）を用いて行なった。クロマトグラフィーに付されか
つ蒸発せしめられた生成物をエーテルから結晶化させ、
70゜で減圧乾燥させた：（mp184−185゜）。
化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.54、
シリカゲルプレートをエーテル／塩化メチレン1:1（v/
v）で溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致し
た。化合物はHPLCによると純度99.8％であった。
分析計算値（C21H18N2O2S）： C、69.59;H、5.01;N、7.73 実測値:C、69.59;H、5.10;N、8.06 実施例53 1,3−ジヒドロ−３（RS）−ヒドロキシ−１−メチル−
５−フェニル−３−（３′−チエノイル）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン（Ａ）及び1,5−ジヒドロ
−５（RS）−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−
３−（３′−チエノイル）−2H−1,4−ベンゾジアゾピ
ン−２−オン（Ｂ） 実施例47の操作を、インドール−３−カルバルデヒド
の代わりに３−チエノイルクロリド0.75g（5mmol）を用
いて行なった。この反応において用いられたTHFは、十
分量の有機過酸化物を含有していることが結果的に示さ
れた。実施例47の場合のように後処理及びクロマトグラ
フィーを行なって２種の生成物を得、これをそれぞれ減
圧蒸発させ、エーテルから結晶化させた。
A.得られた最初の生成物はＡであって、これを70゜で減
圧乾燥させた：（mp193−194゜） 化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.57、
シリカゲルプレートは塩化メチレン／エーテル1:1（v/
v）で溶離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致し
た。化合物はHPLCによると純度99.4％であった。質量ス
ペクトルはm/e＝376の分子イオンを示した。赤外スペク
トルは1675cm-1で強い吸収を示した。
分析計算値（C21H16N2O3S）： C、67.00;H、4.28;N、7.44 実測値:C、67.04;H、4.37;N、7.49 B.得られた第二の化合物はＢであって、これを70゜で減
圧乾燥させた：（mp173−175゜） 化合物はTLCによると単一成分を示した（Rf＝0.64、
シリカゲルプレートは塩化メチレン／エーテル1:1で溶
離させた）。NMRスペクトルは標題構造と一致した。質
量スペクトルはm/e＝376の分子イオンを示した。化合物
はHPLCによると純度99.6％であった。赤外スペクトルは
1965及び1720cm-1で強い吸収を示した。
分析計算値（C21H16N2O3S）： C、67.00;H、4.28;N、7.44 実測値:C、66.91;H、4.46;N、7.32 実施例54 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−〔（２′,3′
−ジヒドロ−２′−オキソ−１′Ｈ−インドール−３′
−イル）メチル〕−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−インドリル
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン（200mg、0.5mmol）をDMSO（4.8g、10mmol）に
溶解し、しかる後濃HCl（5mmol）を加えた。DMSO対HCl
のモル比は2:1であった。更に試薬を加えて、反応を完
了させた。追加量は下記のとおりであった： DMSO0.71ml DMSO1.54ml HCl 0.4m HCl 0.75ml 出発物質がほとんど残留しなくなった時点で、反応液
を水（200ml）の入ったエルレンマイヤーフラスコ中に
注ぎ、NaHCO35gを加えた。水（100ml）を加え、混合物
をｎ−ブタノール４×50mlで抽出した。ｎ−ブタノール
溶液を水洗した（３×100ml）。ｎ−ブタノール溶液を
蒸発させ、残渣をエーテルから溶解し、プレパレーティ
ブTLCにより精製した。
生成物は一対のジアステレオマーであった。NMRスペ
クトルは標題化合物と一致した。
HPLCは２種の成分を示した:54％及び43％ CHCl3−MeOH−H2O 95/5/0.5のTLC:Rf＝0.3（シリカ
ゲルGF） 質量スペクトルは416の（Ｍ＋１）を示した。
実施例55 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−〔（３′−
（2,4−ジニトロフェニル）イミダゾール−５′−イ
ル）メチル〕−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン Boc−DNP−Ｄ−ヒスチジン（1.7g、4mmol）及び２−
アミノ−５−クロロベンゾフェノン（0.9g、4mmol）をT
HF10ml中で混合し、澄明な橙色溶液が得られるまで攪拌
した。THF中のDCC（1M）4.3mlを加え、反応液を一夜攪
拌した。反応液を濾過し、蒸発させた。残渣をクロロホ
ルム／エーテル90:10溶媒系でシリカゲル60カラムのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
得られたｔ−Boc保護化合物を酢酸エチル30mlに溶解
した。溶液を−25℃に冷却した。HClガスを溶液が飽和
するまで加えた。温度を０℃に上昇させた。反応TLCに
より完了した後、酢酸エチルを蒸発させ、残渣をメタノ
ールに溶解した。溶液のpHを10％水酸化ナトリウム水溶
液でpH9に調整した。反応液を一夜攪拌した後、溶媒を
蒸発させ、残渣をクロロホルムでシリカゲル60カラムの
クロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
HPLC:純度91％ TLC:Rf＝0.6（CHCl3−MeOH−水性アンモニア90/10/
1、シリカゲルGF） 質量スペクトル:516の分子イオン NMRは標題化合物と一致した。
元素分析:C26H17ClN6O5・1.8H2O 計算値:C、54.65;H、3.82;N、15.30. 実測値:C、54.38;H、3.89;N、15.31. 実施例56 ７−クロロ−1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−イミ
ダゾール−５′−イル）メチル−５−フェニル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−２−オン この化合物は、実施例55の連続反応から、第二生成物
として得られた。この物質は、ヒスチジンに関しサンガ
ー（Sanger）試験で陽性であって、実施例55の化合物の
後にシリカカラムから溶出した。
HPLC:87％ TLC:Rf＝0.3（CHCl3−MeOH−水性アンモニア90/10/
1、シリカゲルGF） 質量スペクトル:350の分子イオン NMRは標題化合物と一致した。
元素分析:C19H15ClN4O・0.93H20.28NH3 計算値:C、61.29;H、4.79;N、16.33. 実測値:C、61.68;H、5.12;N、16.61. 実施例57 ３（RS）−〔３′−（５′−ブロモインドリル）メチ
ル〕−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 合成は、Boc−５−ブロモ−DL−トリプトファン及び
２−アミノベンゾフェノンから出発し、実施例55の記載
のように行なった。粗生成物は、溶離溶媒としてクロロ
ホルム−エーテル90/10を用い、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）により精製した。
HPLC:純度99％ 元素分析計算値： N、8.91;C、61.15;H、4.41 計算値:N、8.43;C、61.43;H、4.20 質量スペクトル:443の分子イオン NMR:NMRは標題化合物と一致した。
実施例58 ５−０−カルボキシフェニル−1,3−ジヒドロ−３
（Ｒ）−（３′−インドリル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン ２−アミノ−２′−カルボキシベンゾフェノン（2.41
g、10mmol）をTHF、CH2Cl2、EtOAcに懸濁し、塩化トリ
プトファニル塩酸塩（2.59g、10mmol）を加えた。混合
物を反応がTLCにより完了するまで室温で攪拌した。固
体物を濾取し、乾燥し、メタノール40mlに溶解した。溶
液のpHを10％水酸化ナトリウム水溶液で８〜10に調整し
た。室温で約３日間放置した後、溶液をpH約３に酸性化
した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3/CH3OH 95/5に溶解
し、クロロホルム−メタノール95:5及び90:10の溶媒系
によるシリカゲル60カラムのフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、標題化合物を得た。
HPLC:純度96％ 元素分析計算値： C、61.73;H、3.97;N、8.38 計算値:C、61.70;H、4.09;N、8.48 質量スペクトル：分子イオンは409で観察された NMR:スペクトルは標題化合物と一致した 実施例59 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔３′−（５′−フルオロ
インドリル）メチル〕−５−ｏ−フルオロフェニル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 塩化アセチル中５−フルオロ−DL−トリプトファン及
びPCl5から製造された５−フルオロトリプトフィルクロ
リド塩酸塩（1.38g、5mmol）をTHF15mlに懸濁した。２
−アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン1.07g（5.0mm
ol）を攪拌混合物に加えた。一夜攪拌後、溶媒を蒸発さ
せ、固体物をメタノール50mlに溶解した。溶液のpHを10
％水酸化ナトリウム水溶液で８〜９に調整した。溶液を
室温で24時間放置した。溶媒を蒸発させ、粗反応生成物
をクロロホルム／メタノール98:2でフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
TLC:Rf＝0.3（CHCl3/CH3OH 97:3、シリカゲルGF） 元素分析計算値（C24H17F2N3O.0.18CHCl3）： C、68.75;H、4.10;N、9.94 実測値:C、68.78;H、4.04;N、9.85 NMRは標題化合物と一致した。
実施例60 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔３′−（６′−フルオロ
インドリル）メチル〕−５−ｏ−フルオロフェニル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 化合物を実施例59の操作に従い製造したが、但し５−
フルオロ化合物の代わりに６−フルオロトリプトフィル
クロリド塩酸塩を用いた。
最終生成物を固体物として得たが、これはクロロホル
ムから純粋な形で結晶化した。
TLC:Rf＝0.4（CHCl3/CH3OH 97:3、シリカゲルGF） 元素分析計算値： C、70.62;H、4.20;N、10.26 実測値:C、70.62;H、4.10;N、10.25 NMRは標題化合物と一致した。
実施例61 ２−Ｎ−〔２（RS）,3−ビス−（Boc−アミノ）プロパ
ノイル〕アミノ−２′−フルオロベンゾヘェノン 実施例１の操作を、塩化メチレン10ml中で２−アミノ
−２′−フルオロベンゾフェノン（430、mg、2.0mmo
l）、２（RS）,3−ビス（Boc−アミノ）プロピオン酸
（617mg、2.03mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（塩化メチレン1.0M溶液2.03ml）を用いて行なっ
た。濾過、減圧濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、塩化メチレン中10％エチルエーテル）に
より泡状物を得たが、そのPMRスペクトルは標題化合物
と一致した。
実施例62 ２−Ｎ−〔２（RS）−３−ジフタリルアミノプロパノイ
ル〕アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン ２−アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン（2.10
g、9.8mmol）をテトラヒドロフラン100ml中で2,3−ジフ
タリルアミノプロピオニルクロリド（5g、9.8mmol）と
反応させた。2.5時間後、反応混合物を回転蒸発させ
て、黄色泡状物7gを得た。泡状物を6N塩酸（100ml）中
で30分間加熱し、得られる灰白色固体物を集め、乾燥さ
せた。酢酸エチルから再結晶化し、分析用サンプルを得
た：（mp210.5〜211.5゜） NMR（CD3OD）：標題化合物と一致 分析計算値（C32H20FN3O6）： N、7.48;C、68.45;H、3.59 実測値:N、7.46;C、68.59;H、3.63 実施例63 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノメチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン 実施例２の操作を行なったが、但し２−Ｎ−〔２（R
S）−（（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ
−３−（（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミ
ノプロパノイル〕アミノ−２′−フルオロベンゾフェノ
ン（600mg、1.2mmol）を酢酸エチル（15ml）中０゜で連
続的に過剰のHClガスと反応させ、しかる後水性メタノ
ール（10ml）中で水酸化ナトリウム（0.1M溶液）を加え
た。反応混合物のpHは約9.0であった。後処理後、固体
物として標題化合物を得た:mp168−169゜；収率90％。
NMR（CDCl3）：スペクトルは標題化合物と一致 MS（14eV）:283（M+）253 分析計算値（C16H14FN3O・0.05C6H14）： N、14.61;C、68.07;H、5.15. 実測値:N、14.87;C、68.21;H、5.33. 実施例64 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノメチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン ２−Ｎ−〔２（RS）,3−ジフタリルアミノプロパノイ
ル）アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン（1.07g、
1.90mmol）をメタノール55mlに懸濁し、95％ヒドラジン
1mlで処理した。反応混合物を湿気から保護し、室温で
攪拌した。１時間以内で反応化合物は均一になった。更
に反応が進むと、フタルヒドラジドが溶液から沈殿し
た。14時間後、反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣
を塩化メチレン及び水間で分配した。有機相をヒドラジ
ンが消失するまで（トレンス試薬陰性）水洗し、しかる
後乾燥し、濃縮して油状物480mgを得、これを放置して
結晶化させた。得られた固体物をエーテルで摩砕し、分
析用サンプルmp168−169゜を得たが、これは実施例63で
製造された物質とスペクトル的に同一であった。
実施例65 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（４−アミノ）ブチル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例64の操作を行ない、２−Ｎ−〔２（Ｒ）,6−ジ
フタリルアミノヘキサノイル〕アミノ−２′−フルオロ
ベンゾフェノン（5.4g）をメタノール150ml中で脱保護
しかつ95％ヒドラジン10mlで環化させた。後処理して生
成物1.35gを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール−アンモニア80:30:4（v/
v）により精製した。
NMR（CDCl3）：標題化合物と一致 分析計算値（C19H20FN3O・0.17CHCl3）： N、12.15;C、66.60;H、5.88. 実測値:N、12.32;C、66.66;H、6.05. 実施例66 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−３
（RS）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノメチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン260mg（0.91mmol）及び４−ジメチルアミノピ
リジン224mg（1.83mmol）を含有する塩化メチレン50ml
の溶液にクロロギ酸べンジル0.51ml（3.57mmol）を加え
た。得られた反応混合物を室温で一夜放置し、しかる後
塩化メチレン（200ml）で希釈した。次いで反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で連続的に洗浄し、
しかる後乾燥（MgSO4）し、濃縮させた。残留油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し（クロロホルム−
メタノール−アンモニア95:5:0.5v/vで溶離）、分析用
生成物370mgを得た:mp88゜（軟化）、90−92゜ TLC:単一成分、Rf＝0.35（クロロホルム−メタノール
−アンモニア95:5:0.5） NMR:標題構造と一致 分析計算値（C24H20FN3O3・1/4H2O）： N、9.96;C、68.32;H、4.89; 実測値:N、9.86;C、68.45;H、5.15. 実施例67 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−３
（RS）−（３−チオフェンカルボニル）アミノメチル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−
３（RS）−アミノメチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（140mg、0.49mmol）及び３−チオフェンカ
ルボニルクロリド（88mg、0.60mmol）を室温で乾燥テト
ラヒドロフラン10mlに溶解した。この溶液にトリエチル
アミン69μを加えた。添加終了後、攪拌を更に15分間
続け、反応混合物を酢酸エチル（60ml）及び炭酸水素ナ
トリウム溶液（飽和）間で分配した。有機相を10％水酸
化ナトリウム溶液（１×20ml）しかる後10％塩酸溶液で
洗浄した。この酸性溶液から一夜放置後灰白色結晶が晶
出した。固体物を水洗し、乾燥して、分析用生成物140m
gを得た:mp237−240゜（更に70mgの生成物を有機抽出液
の濃縮後遊離塩基として得た）。分析用生成物はHPLCに
よると純度98％以上であった。
MS（14eV）:393（Ｍ−HCl）、266. NMR（DMSO−d6）：標題化合物と一致 分析計算値（C21H17ClFN3O2S）： N、9.77;C、58.67;H、3.98. 実測値:N、9.89;C、58.75;H、4.17. 実施例68 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドールカルボニルアミノメチル）−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノメチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン（80mg、0.282mmol）及びインドール−２−カ
ルボニルクロリド（53mg、0.30mmol）を室温で塩化メチ
レン5ml中で混合した。均一反応混合物を湿気から保護
し、トリエチルアミン42μ（0.30mmol）で処理した。
５分以内にトリエチルアミン塩酸塩が沈殿した。反応混
合物を室温で一夜攪拌し、しかる後塩化メチレン及び飽
和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配した。得られる固体
物を集め、水洗し、70゜においてP2O5で乾燥させた。こ
の方法で分析用生成物39mgを得た:mp315−317゜（分
解）。
NMR（DMSO−d6）：標題構造と一致 MS:m/e＝426の分子イオン 分析計算値（C25H19FN3O2・1.25H2O）： C、66.88;H、4.82;N、12.48; 実測値:C、66.76;H、4.52;N、12.25; 実施例69 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔３′（RS）−（1,3−ジヒ
ドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン）−３−イル〕メチルアミノ
メチル−５−（２′−フルオロフェニル）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−
３（RS）−アミノメチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（60mg、0.21mmol）をイソプロパノール3ml
に溶解し、トリエチルアミン（30μ、0.22mmol）で処
理した。得られた溶液を18時間加熱還流し、冷却し、濃
縮させた。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し（クロロホルム−メタノール−アンモニア90:10:
1v/v）、灰白色固体物として所望の生成物25mgを得た:m
p155−158゜（ガス放出）。
MS（FAB）:550（Ｍ＋Ｈ）、549（M+）、282（ベース
ピーク） NMR（CDCl3）：標題化合物と一致 分析計算値（C32H25F2N5O2・0.35CHCl3）： N、11.84;C、65.70;H、4.32. 実測値:N、11.68;C、65.53;H、4.46. 実施例70 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−３
（RS）−（６′−クロロピラジン−２−イル）アミノメ
チル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノメチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン（72mg、0.25mmol）、2,6−ジクロロピラジン
（45mg、0.30mmol）及び無水炭酸カリウム（83mg、0.60
mmol）を室温で乾燥ジメチルホルムアミド２μと混合
した。得られた懸濁液を24時間急速に攪拌し、2,6−ジ
クロロピラジンを更に37mg加えた。総反応時間の72時間
後、反応混合物を水（10ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×
20ml）で抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩水で
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して、粗生成物70mgを
得た。分析用サンプルは、プレパレーティブ厚層クロト
グラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア9
5:5:0.5v/vで溶離）により得た。
Rf＝0.25、m.p.140゜（軟化）、148−152゜． NMR（CDCl3）：標題化合物と一致 MS（14eV）:395（M+）、266、254、211. 分析計算値（C20H15ClFN5O・1/4H2O）： N、17.49;C、60.00;H、3.90; 実測値:N、16.59;C、59.87;H、3.90. 実施例71 ２−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２（RS）,3−ジフタリルアミノ
プロパノイル〕アミノ−２′−フルオロベンゾフェノン 実施例４の操作に従い、２−Ｎ−〔２（RS）,3−ジフ
タリルアミノプロパノイル〕アミノ−２′−フルオロベ
ンゾフェノン（677mg、1.20mmol）をN,N−ジメチルホル
ムアミド5ml中水素化ナトリウム（63mg、1.31mmol）及
びヨウ化メチル（81.5μ、1.31mmol）で標題化合物に
変換した。後処理して粗生成物を得、これをシリカゲル
クロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン3:2v/vで溶
離）により精製した。分析用サンプルは、クロマトグラ
フィー物質を酢酸エチルから再結晶させることにより、
白色柱状晶として得た:mp252゜。
MS（14eV）:575（M+）、453、429、309. NMR（CDCl3）：標題化合物と一致 分析計算値（C33H22FN3O6・0.15C4H8O2）： N、7.13;C、68.47;H、3.94. 実測値:N、7.12;C、68.43;H、4.26. 実施例72 1,3−ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノメチル−１−メチル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 実施例64の操作に従い、２−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
（RS）,3−ジフタリルアミノプロパノイル〕アミノ−
２′−フルオロベンゾフェノン（220mg、0.38mmol）を
メタノール40ml中95％ヒドラジン（1ml）で標題化合物
に変換した。分析用物質はシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール−アンモニア90:10:1v/
v）により得た。PMRスペクトル（CDCl3）は生成物の構
造と一致した;3.46ppmのＮ−メチルプロトン。
実施例73 ３（RS）−1,3−ジヒドロ−（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（75mg、0.298mmo
l）及びインドール−２−カルボニルクロリド（58.8m
g、0.327mmol）をCH2Cl2（2ml）中で混合し、トリエチ
ルアミン（41μ、0.298mmol）でpH9.0に調整した。10
分間攪拌後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィー
（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 180/10/1/1）に付した。合わ
せた生成物分画を希NaHCO3（水溶液）（1x）、H2O（1
x）及び塩水（1x）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、
溶媒除去し、エーテルから白色固体物として標題化合物
を得た：（mp265−268゜）。
TLC:シリカゲルGF（CH2Cl2 10％MeOH）、Rf＝0.63、
単一の均一成分 NMR:標題構造と一致し、（C2H5）2O0.2モルの存在を
示した HPLC:純度99.2％以上 MS:分子イオン＝394m/e（遊離塩基） 分析計算値（C24H18N4O2・0.2（C2H5）2O）： C、72.78;H、4.93;N、13.69 実測値:C、72.45;H、4.60;N、13.65 実施例74 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔２−（３−インドリル）
エチル〕アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン ３（RS）−クロロ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（68mg、0.25mmo
l）、３−（２−アミノエチル）インドール（40mg、0.2
5mmol）及び水酸化ナトリウム（25M溶液0.1ml）をメタ
ノール（4ml）中で混合し、室温で18時間攪拌した。混
合物を減圧蒸発させ、残渣を塩化メチレンに溶解し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％v/v MeOH）
に付した。生成物分画を減圧蒸発させ、得られた固体物
をエーテルから結晶化し、60゜で減圧乾燥させた：（mp
196−197.5゜（分解））。
TLC:単一スポット（Rf＝0.46、シリカゲルプレート、
CH2Cl2中10％（v/v）MeOH） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、CH2Cl2の存在を
示した HPLC:純度94％以上 MS:m/e＝394の分子イオン 分析計算値（C25H22N4O・0.13（CH2）Cl2）： C、74.43;H、5.53;N、13.82; 実測値:C、74.62;H、5.47;N、13.62. 実施例75 ３（RS）−〔３−（３−インドリル）プロピオニルアミ
ノ〕−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 実施例77の操作を、Boc−Ｌ−トリプトファンの代わ
りに３−（３−インドリル）プロピオン酸（0.076g、0.
4mmol）を用いて行なった。生成物を、CH2OH0〜２％含
有Et2O/CH2Cl21:1の勾配を用いてシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。生成物をアセトンから結晶化させ、
60゜で減圧乾燥させた：（mp176−182゜）。
TLC:単一スポット（Rf＝0.66、シリカゲルプレート、
CH2Cl210％（v/v）MeOH） NMR:スペクトルは標題構造と一致 HPLC:純度99.7％ MS:m/e＝422の分子イオン 分析計算値（C26H22N4O2・0.5H2O）： C、72.37;H、5.37;N、12.99 実測値:C、72.31;H、5.57;N、12.98 実施例76 ３（RS）−（３−インドールアセチルアミノ）−1,3−
ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（75mg、0.298mmo
l）及びインドール−３−アセチルクロリド（57.8mg、
0.298mmol）をCH2Cl2（2ml）中で混合し、トリエチルア
ミン（TEA、41μ、0.298mmol）でpH9.0に調整した。1
5分間攪拌後、二回目としてインドール−３−アセチル
クロリド（44mg、0.175mmol）及びTEA（30μ、0.215m
mol）を加え、反応液を更に15分間攪拌した。完全反応
液をCH2Cl2で希釈し、H2O（1x）及び塩水（1x）で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５
％MeOH）に付し、Et2Oから桃色固体物として標題化合物
を得た：（mp264−265゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl210％MeOH）、Rf＝0.44、単一の
均一成分 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度93.1％以上 MS:m/e＝408の分子イオン 分析計算値（C25H20N4O2）： C、73.51;H、4.94;N、13.72 実測値:C、73.54;H、4.94;N、13.32 実施例77 ３（RS）−（Boc−Ｌ−トリプトファン）アミノ−1,3−
ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（0.1g、0.4mmo
l）、Boc−Ｌ−トリプトファン（0.12g、0.4mmol）及び
DCC（CH2Cl2中1M溶液0.4ml、0.4mmol）を、DMF2ml及びC
H2Cl22mlが加えられたTHF2ml中で混合した。混合物をト
リエチルアミン（0.11ml）で処理し、栓を取付け、室温
で４日間攪拌した。混合物をクエン酸溶液（10％、3m
l）及びCH2Cl2（5ml）で処理し、振盪し、分離させた。
水相をCH2Cl2（２×5ml）で抽出した。合わせた有機層
をクエン酸（10％、２×5ml）、炭酸水素ナトリウム（1
0％、２×5ml）及びH2O（10ml）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（Et2O/CH2Cl21:1（v/
v））に付し、合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固
させた。残渣を石油エーテルで摩砕し、固体物を70゜で
減圧乾燥させた：（mp173−177゜（↑））。
TLC:単一スポット（Rf＝0.56、シリカゲルプレート、
CH2Cl2中10％（v/v）CH3OH） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、２種のジアステ
レオマーの存在を示した。
HPLC:純度99.7％以上（36％及び63.7％） MS（FAB）:m/e＝537の分子イオン 分析計算値（C31H31N5O4）： C、69.25;H、5.81;N、13.03 実測値:C、69.48;H、6.18;N、12.96 実施例78 １−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−３（RS）−
（２−インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３（RS）−（３′−インドリル）メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに
1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（0.87g、2.2mmol）及びヨウ化メチルの代
わりにブロモ酢酸エチル（0.38g、2.25mmol）を用いて
行なった。クロマトグラフィー生成物（CH2Cl2中７％エ
ーテル）（0.073g、0.15mmol）及び水酸化ナトリウム
（0.2ml、1N、0.2mmol）を一緒に室温で18時間CH3OH（1
ml）中で攪拌した。混合物を減圧濃縮し、H2Oで3mlまで
希釈し、1N HClで酸性化し、CH2Cl2（３×5ml）で抽出
した。合わせた有機層を沈殿固体物溶解のためにメタノ
ール（1ml）で処理し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧
下で蒸発乾固させた。残渣をエーテル（4ml）から結晶
化させ、固体物を80゜で減圧乾燥させた：（mp275−278
゜（分解）（↑））。
TLC:単一スポット（Rf＝0.21、シリカゲルプレート、
CH2Cl2:MeOH:H2O 180:10:1:1（v/v/v/v）） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、Et2O及びCH2Cl2
の存在を示した。
HPLC:純度98.5％以上 MS:m/e＝452の分子イオン 分析計算値（C26H20N4O2・0.3CH2Cl2・0.3C4H10O）： C、66.03;H、4.76;N、11.20 実測値:C、65.93;H、4.56;N、11.22 実施例79 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（Ａ）及び1,3−ジヒドロ−
１−メチル−３（RS）−〔２−（１−メチルインドー
ル）カルボニルアミノ〕−５−フェニル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（Ｂ） 実施例４の操作を、1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３（RS）−（３′−インドリル）メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに
1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−インドールカルボニ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（0.87g、2.2mmol）を用いて行なった。CH
2Cl2中７％（v/v）ジエチルエーテルを用いるクロマト
グラフィー及び生成物分画の減圧蒸発によりＡ及びＢを
得、これらをそれぞれエーテルから結晶化させ、80゜で
減圧乾燥させた。
化合物A:（268−279゜（分解）） TLC:単一スポット（Rf＝0.43、シリカゲルプレート、
CH2Cl2中10％（v/v）Et2O） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、Et2O及びCH2Cl2
の存在を示した。
HPLC:純度99％ MS:m/e＝408の分子イオン 分析計算値（C25H20N4O4・0.15CH2Cl2・0.1C4H10O）： C、71.60;H、5.01;N、13.07 実測値:C、71.79;H、5.01;N、13.01 化合物B:（m.p.202.5゜−203゜）． TLC:単一スポット（Rf＝0.67、シリカゲルプレート、
CH2Cl2中10％（v/v）ET2O） NMR:スペクトルは標題構造と一致 HPLC:純度98.2％以上 MS:m/e＝422の分子イオン 分析計算値（C26H22N4O2）： C、73.91;H、5.25;N、13.26 実測値:C、74.05;H、5.20;N、13.51 実施例80 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（RS）−（４−クロロ
フェニルカルボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ０゜の乾燥ジメチルホルムアルミ4ml水素化ナトリウ
ム（50％）（84g、1.82mmol）の懸濁液に窒素下で1,3−
ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニルカルボニ
ル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン（648mg、1.59mmol）を
加えた。得られた反応混合物は１時間で均一化したが、
これを０゜で更に１時間攪拌し、しかる後ヨードメタン
（108μ、1.74mmol）で処理した。反応混合物を室温
まで加温し、１時間後塩水で反応停止させた。水性混合
物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で
洗浄した。乾燥抽出液（MgSO4）の回転蒸発により半固
体物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア95:5:0.5v/vで溶
離）に付し、回収された出発物質130mg及び分析用サン
プル360mgを得た:Rf＝0.78、mp171.5−172゜。
NMR:標題構造と一致 MS（14eV）:421（M+）282、266、255、241 分析計算値（C23H17ClFN3O2） N、 9.96;C、65.48;H、4.06 実測値:N、10.08;C、65.79;H、4.08 実施例81 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）３（R
S）−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ａ）及び
1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１−
メチル−３（RS）−〔２′−（１′−メチルインドー
ル）カルボニルアミノ〕−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（Ｂ） 実施例４の操作を、1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに
1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドールカルボニルアミノ）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン（0.91g、2.2mmol）を用い
て行なった、CH2Cl2中10％（v/v）ジエチルエーテルを
用いるクロマトグラフィー及び生成物分画の減圧蒸発に
よりＡ及びＢを得、これらをそれぞれEt2O/CH2Cl2（2/1
v/v）から結晶化させ、40゜で減圧乾燥させた。
化合物A:（mp282−283.5゜） TLC:単一スポット（Rf＝0.53、シリカゲルプレート、
CH2Cl2中10％（v/v）Et2O NMR:スペクトルは標題構造と一致し、エーテル（1/2
モル）及びCH2Cl2（3/4モル）の存在を示した HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝426の分子イオン 分析計算値（C25H19FN4O2・0.5C2H10O.0.75CH2Cl2）： C、63.22;H、4.88;N、10.63 実測値:C、63.41;H、4.66;N、10.59 化合物B:（mp178−181゜） TLC:単一スポット（Rf＝0.76、シリカゲルプレート、
CH2Cl2中10％（v/v）Et2O） NMR:スペクトルは標題構造と一致し HPLC:純度89％以上 MS:m/e＝440の分子イオン 分析計算値（C26H21FN4O2・0.75H2O）： C、68.78;H、4.99;N、12.34; 実測値:C、68.76;H、4.73;N、12.38. 実施例82 ３（RS）−（２（ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−1,3−ジヒド
ロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（1.3mg、5.17mmo
l）、Boc−Ｌ−フェニルアラニン（1.37g、5.17mmo
l）、HBT（0.70g、5.17mmol）及びEDC（0.99g、5.17mmo
l）をDMF（30ml）中で混合し、室温で攪拌した。混合物
のpHをトリエチルアミンで9.5に調整した。0.5時間後、
DMFを減圧除去し、残渣を10％クエン酸（10ml）で処理
し、Na2CO3で中性にし、CH2Cl2（３×15ml）で抽出し
た。合わせた有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/3/0.3/0.3）に
付し、合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固させた。
残渣をCH2Cl2（10ml）に溶解し、飽和Na2CO3溶液（2m
l）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
た。残渣をEt2Oで処理して５回蒸発させ、ジアステレオ
マー混合物として標題化合物を得た：（mp143−153
゜）。
TLC:シリカゲル（CH2Cl2/MeOH/HOAc/H2O90/10/1/
1）、Rf＝0.58 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97.5％（２種のジアステレオマー、1:1） MS:m/e＝498の分子イオン 分析計算値（C29H30N4O4）： C、69.86;H、6.07;N、11.24 実測値:C、69.58;H、6.12;N、11.22 実施例83 ３（RS）−（２（ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−1,3−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン ３（RS）−（２（ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−1,3−ジヒ
ドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（2.5g、5.01mmol）を０゜に冷却されたDMF（20m
l）に溶解し、水素化ナトリウム（241mg、5.01mmol）の
50％油性分散物で処理し、30分間攪拌した。得られた橙
色溶液をヨウ化メチル（711mg、5.01mmol）で処理し、2
5゜で１時間攪拌した。DMFを減圧除去し、得られた残渣
を希Na2CO3（水溶液）で処理し、EtOAc（3x）で抽出し
た。有機抽出液を合わせ、H2O（1x）で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、黄色油状物
（3.57g）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中15％EtOAc）後、エーテルから白色泡
状物として標題化合物（1.8g）を得た：（mp117−20
゜）（軟化）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc 190/10/1/
1）、Rf＝0.48、純粋で均一な成分 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98.5％（ジアステレオマー1/1混合物とし
て） MS:m/e＝512の分子イオン 分析計算値（C30H32N4O4）： C、70.29;H、6.29;N、10.93 実測値:C、69.99;H、6.32;N、10.81 実施例84 ３（Ｒ及びＳ）−（２（ｓ）−アミノ−３−フェニルプ
ロパノイルアミノ）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−（２（ｓ）−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−フェニルプロパノイルアミノ）−1,3−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（1.8g、3.51mmol）をEtOAc（25m
l）に溶解し、０゜に冷却し、溶液を10分間かけてHCL
（ガス）で飽和させた。更に10分間攪拌後、溶媒を減圧
除去させた。固体残渣をH2Oに溶解し、飽和Na2CO3（水
溶液）で塩基性にし、EtOAc（3x）で抽出した。有機層
を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減
圧下で蒸発乾固させて、灰白泡状物（1.46g）を得た。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeO
H/H2O/HOAc90/10/1/1）により1/1のジアステレオマー混
合物を純粋な上部成分（Rf＝0.36）及び純粋な下部成分
（Rf＝0.24）に分けた。各成分を減圧下で蒸発乾固さ
せ、CH2Cl2に溶解し、飽和Na2CO3（水溶液）（1x）、塩
水（1x）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。各々の
濾液を濃縮乾固し、白色泡状物として分割されたジアス
テレオマーを得た（上部成分、605mg:下部成分、570m
g）。
A.上部成分（３（ｓ）異性体）：（mp92−108゜、収縮
かつ軟化） TLC:シリカゲル（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/10/1/1） Rf＝0.36、単一の均一成分 NMR:標題構造と一致 HPLC:単一成分98.8％以上（ジアステレオマーとして
純度100％） MS:m/e＝412の分子イオン 分析計算値（C35H24N4O2）： C、72.79;H、5.87;N、13.58 実測値:C、72.79;H、5.96;N、13.31 B.下部成分（３（Ｒ）異性体）：（mp97−108゜、収縮
かつ軟化） TLC:シリカゲル（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/10/1/1） Rf＝0.24、単一の均一成分 NMR:標題構造と一致 HPLC:単一成分99.2％以上（上部成分0.8％以下含有） MS:m/e＝412の分子イオン 分析計算値（C25H24N4O2）： C、72.79;H、5.87;N、13.58 実測値:C、72.44;H、5.85;N、13.48 実施例85 ３（Ｒ）−及び３（ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン A.3（Ｓ）−（２（ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパ
ノイルアミノ）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施
例84、上部成分）（1.15g、2.79mmol）を、CH2Cl2（20m
l）中でフェニルイソチオシアネート（395mg、2.93mmo
l）と混合し、混合物をスチーム浴上で濃縮した。得ら
れた油状物をCH2Cl2（20ml）で２倍希釈し、スチーム浴
上で２倍に再濃縮した。油状物を減圧蒸発させて泡状物
を得、これをTFA（15ml）で処理し、52゜に調温された
油浴中で18分間加温した。TFAを減圧除去した。残渣をC
H2Cl2及びEt2Oで２回処理し、各々の処理後減圧蒸発さ
せ、残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2C
l2//MeOH/H2O/HOAc90/10/1/1）に付した。生成物分画を
減圧蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、少量の５％NaOH
で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題
構造の左旋性（３（ｓ））異性体を得た。
TLC:シリカゲル（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/10/1/1） Rf＝0.31 NMR:標題構造と一致し、EtOAc0.15モルの存在を示し
た HPLC:純度97.6％以上 MS:m/e＝265の分子イオン 〔α〕D 25＝−236゜（0.0033g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C16H15N3O・0.15H2O・0.15C4H10O）： C、71.43;H、6.07;N、15.06; 実測値:C、71.44;H、5.95;N、15.11. B.3（Ｒ）−（２（ｓ）−アミノ−３−フェニルプロパ
ノイルアミノ）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（実施
例84、下部成分）を同様の操作によって標題化合物の右
旋性３（Ｒ）エナンチオマーに変換した。
TLC:シリカゲル（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/10/1/1） Rf＝0.31 NMR:標題構造と一致し、EtOAc0.15モルの存在を示し
た HPLC:純度96.7％以上 MS:m/e＝265の分子イオン 〔α〕D 25＝＋227゜（0.0033g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C16H15N3O・0.15H2O・0.15C4H10O）： C、71.43;H、6.07;N、15.06 実測値:C、71.14;H、5.99;N、14.90 実施例86 ３（Ｒ）−及び３（ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５
−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例82の操作を、３（RS）−アミノ−1,3−ジヒド
ロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オンの代わりに３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５
−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンを用いて行なった。生成物を実施例83の
操作によりメチル化し、得られたメチル誘導体を実施例
84の操作により脱保護しかつ分離した。分離された異性
体を実施例85の方法に従いフェニルイソチオシアネート
しかる後TFAでそれぞれ処理し、標題化合物の３（Ｒ）
及び３（Ｓ）異性体を得た。
３（Ｓ）異性体： TLC:シリカゲル（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/10/1/
1）、Rf＝0.37 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度95％ MS:m/e＝283の分子イオン 〔α〕D 25＝−86.3゜（0.0025g/ml、CH2Cl2） ３（Ｒ）異性体： TLC:シリカゲル（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/10/1/
1）、Rf＝0.37 NMR:標題構造と一致 MS:m/e＝283の分子イオン 〔α〕D 25＝＋71.4゜（0.0028g/ml、CH2Cl2） 実施例87 ３（Ｓ）−（−）−1,3−ジヒドロ−３−（２−インド
ールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（595mg、2.24mmol）をCH2Cl2（15ml）に溶
解し、２−インドールカルボニルクロリド（403mg、2.2
4mmol）しかる後トリエチルアミン（227mg、2.27mmol）
で処理した。勘合物を室温で30分間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％Et2O/C
H2Cl2）に付し、合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾
固させた。３回にわたり、Et2O（15ml）を加え、減圧蒸
発させて、標題化合物を得た：（mp168−185゜）。
TLC:シリカゲル（６％Et2O/CH2Cl2）、Rf＝0.23 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝408の分子イオン 〔α〕D 25＝＋−103゜（0.0078g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C25H20N4O2）： C、73.51;H、4.94;N、13.72 実測値:C、73.38;H、4.80;N、13.66 実施例88 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−５−（２フルオロ
フェニル）−３−（２−−インドールカルボニルアミ
ノ）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン 実施例87の操作を３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−1,
3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）
−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて行なった。標題化合物を泡状物として
得た：（mp162−187゜）。
TLC:シリカゲル（10％Et2O/CH2Cl2） Rf＝0.30 NMR:標題構造と一致し、Et2O 0.2モルの存在を示し
た HPLC:純度99.6％以上 MS:m/e＝426の分子イオン 〔α〕D 25＝＋5.57゜（0.0031g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C25H19FN4O2・0.2C4H10O）： C、70.22;H、4.80;N、12.70 実測値:C、70.13;H、4.75;N、12.61 実施例89 ３（Ｒ）−（−）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン 実施例88の操作を、３（Ｓ）−（−）異性体の代わり
に３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−５
−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて行なった。標題化
合物を泡状物として得た：（mp162−187゜）。
TLC:シリカゲル（10％Et2O/CH2Cl2） Rf＝0.30 NMR:標題構造と一致し、Et2O 0.1モルの存在を示し
た HPLC:純度99.6％以上 MS:m/e＝426の分子イオン 〔α〕D 25＝−5.65゜（0.0023g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C25H19FN4O2・0.1C4H10O）： C、70.31;H、4.65;N、12.92; 実測値:C、70.16;H、4.64;N、12.86. 実施例90 ３（Ｒ）−（−）−1,3−ジヒドロ−３−（４−クロロ
ベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−５
−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン（350mg、1.24mmol）をCH2
Cl2（4ml）に溶解し、４−クロロベンゾイルクロリド
（217mg、124mmol）しかる後トリエチルアミン（125m
g、1.24mmol）で処理した。混合物を室温で30分間攪拌
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（４％Et2O/CH2Cl2）に付し、合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固させた。エーテルを加えて３回減圧除
去し、泡状物として標題化合物を得た：（mp113−128
゜）。
TLC:シリカゲル（10％Et2O/CH2Cl2） Rf＝0.43 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.6％以上 MS:m/e＝421の分子イオン 〔α〕D 25＝−12.8゜（0.0031g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C23H17ClFN3O2）： C、65.48;H、4.06;N、9.96 実測値:C、65.48;H、4.17;N、9.93 実施例91 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−３−（４−クロロ
ベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例90の操作を、３（Ｒ）−（＋）−異性体の代わ
りに３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−
５−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いて行なった。標題
化合物を泡状物として得た：（mp113−128゜）。
TLC:シリカゲル（10％Et2O/CH2Cl2） Rf＝0.43 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.6％以上 MS:m/e＝421の分子イオン 〔α〕D 25＝＋13.2゜（0.0032g/ml、CH2Cl2）。
分析計算値（C23H17ClFN3O2）： C、65.48;H、4.06;N、9.96; 実測値:C、65.43;H、4.09;N、9.81. 実施例92 ３（Ｓ）−（−）−1,3−ジヒドロ−３−（４−ブロモ
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（35mg、0.132mmol）をCH2Cl2（1ml）に溶解
し、４−ブロモベンゾイルクロリド（29mg、0.132mmo
l）しかる後トリエチルアミン（13.3mg、10.132mmol）
で処理した。混合物を室温で30分間攪拌し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％Et2O/C
H2Cl2）に付し、合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾
固させた。エーテルを加えて３回減圧除去し、泡状物と
して標題化合物を得た：（mp120−133゜）。
TLC:シリカゲル（７％Et2O/CH2Cl2）、 Rf＝0.36 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.1％以上 MS:m/e447の分子イオン 〔α〕D 25＝−72.4゜（0.0027g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C23H18BrN3O2）： C、61.62;H、4.05;N、9.37; 実測値:C、61.94;H、4.07;N、9.20. 実施例93 ３（Ｒ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−３−（４−ブロモ
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例92の操作を３（Ｒ）−（−）異性の代わりに３
（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オンを用いて行なった。標題化合物を泡状物として得
た：（mp120−133゜）。
TLC:シリカゲル（７％Et2O/CH2Cl2）； Rf＝0.36 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.2％以上 MS:m/e＝447の分子イオン 〔α〕D 25＝＋75.1゜（0.0022g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C23H18BrN3O2）： C、61.62;H、4.05;N、9.37; 実測値:C、62.00;H、4.12;N、9.27. 実施例94 ３（Ｒ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−３−（２−インド
ールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例87の操作を、３（Ｒ）−（−）異性の代わりに
３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて行なった。標題化合物を泡状物として
得た：（mp168−185゜）。
TLC:シリカゲル（６％Et2O/CH2Cl2）； Rf＝0.23 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.2％以上 MS:m/e＝408の分子イオン 〔α〕D 25＝＋100゜（0.0052g/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C25H20N4O2）： C、73.51;H、4.94;N、13.72; 実測値:C、73.16;H、4.88;N、13.53. 実施例79、83、84、87及び88のような化合物の有効一
日量は、0.01mg/kgほどの低量でよい。
実施例95 Ｚ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−３−
（３−チエニルメチレン）−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン及びＥ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−３−（３−チエニルメチレン）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン THF（10.2ml）中ジイソプロピルアミン（0.84ml、6.0
mmol）の冷却（−60゜）溶液にヘキサン中1.5Mブチルリ
チウム（4.0ml、6.0mmol）を加えた。溶液を−60℃で10
分間攪拌し、しかる後25℃に加温した。淡黄色溶液を−
60℃に再冷却し、固体1,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（7
5mg、3.0mmol）で少しずつ（５×15mg）処理した。反応
液を０゜に加温し、しかる後−60℃に再冷却した。THF
（6ml）中チオフェン−３−カルバルデヒド（336mg、3.
0mmol）の溶液を深赤色アニオン溶液に加え、冷却浴を
取除き、反応液を25℃に加温した。反応を塩水で停止さ
せ、エーテル（3x）で抽出した。合わせた抽出液をH2O
（1x）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸
発乾固させた。粗赤色油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中10％Et2O）に付し、淡黄褐色固体物と
して中間アルコール体を得た:210mg、mp188−９゜。TL
C:シリカGF（CH2Cl2中10％Et2O）単一の均一成分。この
生成物の一部（171mg、0.472mmol）をトリフルオロ酢酸
（3ml）及び無水トリフルオロ酢酸（1ml）の混合物中で
12時間還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をH2Oで処理
し、10％NaOH（水溶液）で塩基性化し、エーテル（3x）
で抽出した。合わせた抽出液をH2O（1x）で洗浄し、MgS
O4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて、粗油状
物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより標題化
合物を得、これをエーテルから淡黄色固体物として得
た。
Ｚ−異性体：（m.p.196−197℃）． TLC:シリカGF（CH2Cl2中４％Et2O）、Rf＝0.37、単一
の均一成分 PMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.8％以上 MS:分子イオン＝344m/e. 分析計算値（C21H16N2OS）： C、73.23;H、4.68;N、8.13; 実測値:C、73.37;H、4.78;N、7.79. Ｅ−異性体：（m.p.194−196℃）． TLC:シリカGF（CH2Cl2中４％Et2O）、Rf−0.28、単一
の均一成分 PMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.9％以上 MS:分子イオン＝344m/e. 分析計算値（C21H16N2OS）： C、73.23;H、4.68;N、8.13; 実測値:C、73.12;H、4.83;N、7.73. 実施例96 ３（RS）−（Boc−Ｄ−トリプトファニル）アミノ−1,3
−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例77の操作をBoc−Ｌ−トリプトファンの代わり
にBoc−Ｄ−トリプトファンを用いて行なった。クロマ
トグラフィー生成物をEt2Oから結晶化し、80℃で減圧乾
燥させた：（mp171−174゜）。
TLC:単一スポット（Rf＝0.56、シリカゲルプレート、
CH2Cl2中10％（v/v）CH3OH） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、２種のジアステ
レオマーの存在を示した HPLC:純度98.4％以上（68.9％及び29.5％） 分析計算値（C31H31N5O4）： C、69.25;H、5.81;N、13.03; 実測値:C、69.24;H、6.03;N、13.04; 実施例97 ３（RS）−〔４−（３−インドール）ブチリルアミノ〕
−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例77の操作をBoc−Ｌ−トリプトファンの代わり
に４−（３−インドリル）酪酸（0.082g、0.4mmol）を
用いて行なった。生成物を実施例75の場合のようにクロ
マトグラフィーに付し、アセトン（1ml）及びエーテル
（3ml）の混合物から結晶化させ、80゜で減圧乾燥させ
た：（mp258−259゜）。
NMR:スペクトルは標題構造と一致した HPLC:純度98.9％ MS:m/e＝436の分子イオン 分析計算値（C27H24N4O2）： C、74.29;H、5.54;N、12.84; 実測値:C、74.39;H、5.65;N、12.93; 実施例98 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノメチル−５−（２−フルオロフェニル）−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン エタノール150ml中の1,3−ジヒドロ−３（RS）−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノメチル−５−（２−フ
ルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
チオン（1.85g、4.3mmol）の磁気攪拌溶液に室温で調製
したばかりのラネーニッケル（エタノール中でスラリー
化されている、約４〜5g）を３回に分けて加えた。得ら
れた反応混合物を一夜激しく攪拌し、更に同量のラネー
ニッケルで処理した。総反応時間の50時間経過後、懸濁
液を慎重に濾過し、残留ラネーニッケルをエーテルで十
分洗浄した。濾液を減圧濃縮させて、TLC（酢酸エチル
−ヘキサン1:1v/v）によれば実質上均一な生成物880mg
を得た。分析用サンプルは、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール96:4）により、泡状物
して得た。
HPLC:純度97％以上 NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:403（M+）、295、253、239、219. 分析計算値（C24H22FN3O2・0.03CHCl3）： N、10.32;C、70.90;H、5.45; 実測値:N、10.16;C、70.89;H、5.60. 実施例99 1,3−ジヒドロ−３（RS）−〔３′−（チオフェン）カ
ルボニル〕アミノメチル−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノメチル−５−（２
−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン臭
化水素酸塩（300mg、0.59mmol）及び３−チオフェンカ
ルボン酸クロリド（150mg、102mmol）を塩化メチレン50
ml中で混合した。反応混合物を氷浴に浸し、トリエチル
アミン（330μ、2.36mmol）で処理した。添加終了
後、攪拌を０゜で更に10分間しかる後室温で15分間続け
た。反応混合物を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液間で分配した。相を分離し、有機層を塩水で洗
浄し、しかる後乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。粗生
成物（300mg）をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア95:5:0.5v/vで溶
離）により精製し、分析用サンプルを得た。
NMR:標題構造と一致 MS（14eV）:379（M+） 分析計算値（C21H18FN3OS・0.1CHCl3）： N、10.74;C、64.75;H、4.66; 実測値:N、10.45;C、64.51;H、4.82. 実施例100 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２′−インドールカルボ
ニル）アミノメチル−５−（２−フルオロフェニル）−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノメチル−５−（２
−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン臭
化水素酸塩（300mg、0.59mmol）及び２−インドールカ
ルボン酸クロリド（127mg、0.70mmol）を塩化メチレン3
0ml中で混合した。反応混合物を氷浴に浸し、トリエチ
ルアミン（330μ、2.36mmol）で処理した。添加終了
後、攪拌を０゜で更に10分間しかる後室温で15分間続け
た。反応混合物を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液間で分配した。相を分離し、有機層を塩水で洗
浄し、しかる後乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。粗生
成物（220mg）をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール95:5v/vで溶離）により精製し、
分析用サンプルを得た。
NMR:（CDCl3/CD3OD）：標題構造と一致 MS（14eV）:412（M+）252、239. 分析計算値（C25H21FN4O・0.15CHCl3）： N、13.01;C、70.19;H、4.95; 実測値:N、12.70;C、70.19;H、5.18. 実施例101 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２
−フェニルアセチル）アミノメチル−５−（２−フルオ
ロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノメチル−５−（２
−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾゼアゼピン臭
化水素酸塩（300mg、0.59mmol）及びＬ−マンデル酸（1
34mg、0.88mmol）をジメチルホルムアミド5ml中で混合
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（169mg、0.88mmol）で処理し
た。得られた反応混合物のpHをトリエチルアミンで8.5
に調整し、反応液を室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧除
去し、残渣を酢酸エチル（60ml）に溶解した。次いで有
機相を炭酸水素ナトリウム溶液（３×50ml）及び塩水で
連続的に洗浄した。乾燥させた（MgSO4）抽出液を濃縮
し、ジアステレオマー混合物として粗生成物200mgを得
た。プロパレーティブ厚層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム−エタノール−アンモニア90:10:1v/vで溶離）に
より、均一な分析用サンプルとして極性の低い速移動性
の成分を得た。
HPLC:純度98％以上 NMR:（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:403（M+）252、239、212. 分析計算値（C24H22FN3O2・0.5H2O）： N、10.18;C、69.82;H、5.62; 実測値:N、 9.67;C、69.81;H、5.55. 実施例102 １−（２−シアノエチル）−1,3−ジヒドロ−５−（２
−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリ
ル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（A,85％）及び１−（２−シアノエチル）−1,3−ジヒ
ドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−
〔１′−（２−シアノエチル）−３′−インドリル〕メ
チル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（B,15
％） 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりにアクリロ
ニトリル（0.12g、2.3mmol）を用いて行なった。クロマ
トグラフィー生成物たるＡ（85％）及びＢ（15％）の混
合物を90゜で減圧乾燥させた：（mp97−105゜
（↑））。
NMR:スペクトルは標題構造の85:15混合物と一致し、D
MF0.9モルの存在を示した HPLC:96.4％（82.4％＋14.0％）． TLC:単一スポット（Rf＝0.22、シリカゲルプレート中
５％（v/v）Et2O） MS:m/e＝436及び489の分子イオン 分析計算値（0.85C27H21FN4O＋0.15C30H24FN5O・0.9C3H
7NO）： C、71.07;H、5.35;N、13.88; 実測値:C、70.95;H、5.18;N、13.63. 実施例103 １−（２−カルボキシエチル）−1,3−ジヒドロ−５−
（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インド
リル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、ヨウ化メチルの代わりにアクリル
酸エチル（0.22g、2.2mmol）を用いて行なった。クロマ
トグラフィー生成物を減圧蒸発させ、メタノール（5m
l）に溶解し、水酸化ナトリウム（1M溶液0.91ml）で処
理し、室温で24時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させ、
残渣を水（10ml）に溶解し、エーテル（10ml）で洗浄
し、1NHClで酸性化し、CH3Cl2（３×10ml）で抽出し
た。CH2Cl2層を水（１×10ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2:CH2OH:HOAc:H2
O180:5:1:1しかる後180:10:1:1（v/v/v/v）に付し、生
成物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を40゜で減圧乾燥
させた：（mp75−90゜泡状化、130−160゜融解）。
TLC:単一スポット（Rf＝0.32、シリカゲルプレート、
CH2Cl2:CH3OH:HOAc:H2O180:5:1:1（v/v/v/v）） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、エーテルの存在
を示した HPLC:純度99.6％ MS:m/e＝455の分子イオン 分析計算値（C27H22FN4O3・0.55C4H10O・0.35H2O）： C、69.78;H、5.65;N、8.36 実測値:C、69.72;H、5.29;N、8.07 実施例104 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−
（２−ホルミルアミノベンゾイルメチル）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メ
チル−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（300mg、0.78mmol）及びｍ−
クロロ過安息香酸（85％）（156mg、0.90mmol）をクロ
ロホルム20ml中室温で混合した。反応混合物を室温で一
夜放置し、しかる後クロロホルム30mlで希釈し、冷飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた有機抽出
液を塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮させて、粗
生成物310mgを得た。シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル1:2v/v）により分析用サンプル
を得た。
HPLC:純度99％ NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:415、397、369、267. 分析計算値（C24H18FN3O2・1.0CHCl3）： N、8.10;C、57.87;H、3.69; 実測値:N、8.09;C、58.14;H、3.82. 実施例105 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−
（RS）−２−インドールカルボニルアミノ）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（1.5g、5.57mmol）、インドール−２−カルボニルク
ロリド（1.05g、5.85mmol）及びトリエチルアミン（0.8
14ml、5.85mmol）をCH2Cl2（15ml）中で混合し、10分間
攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（CH2Cl2中５％MeOH）に付し、CH2Cl2から白色固体
物として標題化合物を得た：（mp290−291゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2中５％MeOH）、単一の均一成分 NMR:標題構造と一致し、CH2Cl20.16モルの存在を示し
た HPLC:純度99％以上 MS:分子イオン＝412m/e（遊離塩基） 分析計算値（C24H17FN4O2・0.16CH2Cl2）： C、68.11;H、4.10;N、13.15; 実測値:C、68.06;H、4.12;N、12.91. 実施例106 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−ニトロフェニルカル
ボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及びｐ−ニトロ安息香酸（70m
g、0.41mmol）を塩化メチレン5ml中室温で混合した。こ
の反応混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（79mg、0.41mmol）を
加えた。次いで反応混合物のpHをトリエチルアミンで8.
5に調整し、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を塩
化メチレン及び10％クエン酸溶液間で分配した。相を分
離し、有機層を10％クエン酸溶液（１×30ml）。飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（２×30ml）及び塩水で連続的に
洗浄した。乾燥された（MgSO4）抽出液を濃縮し、粗生
成物83mgを得た。プレパレーティブ厚層クロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア96:4:0.4
v/v）により分析用サンプル（70mg）を得た。
HPLC:純度96.5％以上 NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:418（M+）、268、252. 分析計算値（C22H15FN4O4・0.1CHCl）： N、13.02;C、61.68;H、3.54; 実測値:N、12.66;C、61.94;H、3.74. 実施例107 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−インドールカルボニ
ルオキシ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−ヒドロキシ−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（100mg、0.
398mmol）をCH2Cl2（10ml）に溶解し、インドール−２
−カルボニルクロリド（78.6mg、0.438mmol）及び４−
ジメチルアミノピリジン（DMAP、53.5mg、0.438mmol）
で処理し、25゜で16時間攪拌した。２回目としてインド
ール−２−カルボニルクロリド（78.6mg、0.438mmol）
及びDMAP（53.5mg、0.438mmol）を加え、反応液を更に2
4時間攪拌した。反応混合物のシリカゲルクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中１％MeOH）後、MeCNから白色固体物と
して標題化合物（100mg）を得た：（mp271−273゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2中４％MeOH）、Rf＝0.41、単一
の均一成分 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98.6％以上 MS:m/e＝395の分子イオン 分析計算値（C24H17N3O3）： C、72.90;H、4.33;N、10.63 実測値:C、72.70;H、4.31;N、10.64 実施例108 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（３−チオフェンカルボニルアミノ）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（75mg、0.229mmol）、チオフェン−３−カルボニル
クロリド（44.9mg、0.306mmol）及びトリエチルアミン
（42.5μ、0.306mmol）をCH2Cl2（4ml）中で混合し、
25゜で10分間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（CH2Cl2中２％MeOH）に付し、Et2Oか
ら白色固体物として標題化合物を得た：（mp238−239
゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2中５％MeOH）、Rf＝0.36、単一
の均一成分 NMR:標題構造と一致し、（C2H5）2O 0.05モル及びH2O
0.70モルの存在を示した HPLC:純度98.8％以上 MS:分子イオン＝379m/e（遊離塩基） 分析計算値（C20H14FN3O2S・0.05（C2H5）2O・0.70H
2O）： C、61.30;H、4.05;N、10.62 実測値:C、61.24;H、3.68;N、10.57 実施例109 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（３−インドールカルボニ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（49.2mg、0.196m
mol）、インドール−３−カルボン酸（37.9mg、0.235mm
ol）及びCH2Cl21M DCC溶液（0.235ml、0.235mmol）をD
MF（2ml）中で混合し、pHをトリエチルアミン（32.7μ
、0.235mmol）で9.0に調整した。反応液を25゜で18時
間攪拌し、DMFを減圧除去し、残渣をウォーターズ・セ
ミプレＣ−18（Waters Semi−PrepC−18）30×0.9cmカ
ラムでのクロマトグラフィー（H2O中５〜95％CH3CNの勾
配溶離）に付し、MeOH/エーテルから白色固体物として
標題化合物を得た：（mp265−268゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2/MeOH/H2O/HOAc90/10/1/1） RF＝0.57、単一の均一成分 NMR:標題構造と一致し、CH3OH 2.0モルの存在を示し
た HPLC:純度100％ MS:分子イオン＝394m/e（遊離塩基） 分析計算値（C24H18N4O2・2CH3OH）： C、68.10;H、5.72;N、12.22 実測値:C、68.19;H、4.62;N、12.50 実施例110 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４チアナフテンアセチ
ル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及び４−チアナフテン酢酸（79m
g、0.41mmol）を塩化メチレン5ml中室温で混合した。こ
の反応混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（79mg、0.41mmol）を
加えた。次いで反応混合物のpHをトリエチルアミンで8.
5に調整し、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を塩
化メチレン及び10％クエン酸溶液間で分配した。相を分
離し、有機層を10％クエン酸溶液（１×30ml）、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液（２×30ml）及び塩水で連続的に
洗浄した。乾燥された（MgSO4）抽出液を濃縮し、粗生
成物130mgを得た。プレパレーティブ厚層クロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア95:5:
0.5v/v）により分析用サンプルを得た:mp259−260゜。
NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:443（M+）、268、174. 分析計算値（C25H18FN3O2S・0.075CHCl3）： N、9.28;C、66.56;H、4.02; 実測値:N、9.10;C、66.53;H、4.11. 実施例111 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニルカル
ボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及びｐ−クロロベンゾイルクロ
リド（52μ、0.41mmol）を塩化メチレン5ml中室温で
混合した。得られた溶液を湿気から保護し、室温で一夜
攪拌した。反応混合物を塩化メチレン70mlで希釈し、炭
酸水素ナトリウム溶液（飽和）及び塩水で洗浄した。有
機抽出液を乾燥し（MgSO4）、濃縮して、粗生成物150mg
を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール−アンモニア95:5:0.5v/v）及びヘキサン
での摩砕により、白色粉末として分析用生成物を得た:m
p258−259゜。
HPLC:純度98％以上 NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:407（M+）、268、252、241. 分析計算値（C22H15ClFN3O2・0.02CHCl3）： N、9.73;C、61.76;H、3.55; 実測値:N、9.34;C、61.65;H、3.68. 実施例112 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−メチルフェニルスル
ホニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（116mg、0.43mmol）及びｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（82ml、0.43mmol）を塩化メチレン5ml中室温で
混合した。次いで反応混合物のpHをトリエチルアミンで
8.5に調整し、攪拌を室温で一夜続けた。反応混合物を
塩化メチレン及び10％クエン酸溶液間で分配した。相の
分離し、有機層を10％クエン酸溶液（１×30ml）、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（２×30ml）及び塩水で連続的
に洗浄した。乾燥された（MgSO4）抽出液を濃縮し、粗
生成物200mgを得た。酢酸エチルから再結晶化させ、白
色針状体として分析用サンプルを得た:mp215−216゜。
HPLC:純度99％以上 NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:359、316、268、241、225、212、92. 分析計算値（C22H18FN3O3S・0.1C4H8O2）： N、9.72;C、62.23;H、4.38; 実測値:N、9.64;C、61.92;H、4.31. 実施例113 １−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−５−（２−フ
ルオロフェニル）−３（RS）−（２−インドールカルボ
ニルアミノ）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの代わりに
1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドールカルボニルアミノ）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン（0.92g、2.2mmol）及びヨ
ウ化メチルの代わりにブロモ酢酸エチル（0.38g、2.25m
mol）を用いて行なった。クロマトグラフィー生成物（C
H2Cl3中10％エーテル）（0.05g、0.098mmol）及び水酸
化ナトリウム（0.14ml、1N、0.14mmol）を一緒にCH3OH
（3ml）中室温で36時間攪拌した。混合物を減圧濃縮
し、H2Oで5mlに希釈し、1N HClで酸性化し、CH2Cl3（３
×5ml）で抽出した。有機層を合わせ、水（１×5ml）で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固さ
せた。残渣をアセトン（0.1ml）及びEt2O（2ml）から結
晶化させ、固体物を60゜で減圧乾燥させた：（mp278−2
78.5゜（分解））。
TLC:単一スポット（Rf＝0.27、シリカゲルプレート、
CH2Cl3:CH3OH:HOAc:H2O 180:10:1:1（v/v/v/v） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、エーテル及びア
セトンの存在を示した。
HPLC:純度99.4％ MS:m/e＝470の分子イオン 分析計算値（C26H19FN4O4・0.6C3H6O・0.2C2H10O・0.8H
2O）： C、64.25;H、4.94;N、10.48; 実測値:C、64.29;H、4.56;N、10.23. 実施例114 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（５−フルオロインドール
−２−カルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.398mmol）を塩化メチレン2mlに懸濁し
た。５−フルオロインドール−２−カルボン酸クロリド
（87mg、0.438mmol）を塩化メチレン懸濁液に加えた。
攪拌混合物のpHをトリエチルアミン100μで９に調整
した。反応混合物を24時間攪拌した。次いで混合物をメ
タノール1mlで希釈し、濾過した。濾液を2000μアナル
テックプレパレーティブTLCプレート上にピペットで移
し、クロロホルム、メタノール、水（CMW）95:5:0.5溶
媒系で展開させた。生成物バンドを集めた。シリカを9
0:10:1CMWで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をメタノ
ールに溶解し、小バイアル中に入れた。溶媒を蒸発さ
せ、生成物15.2mgを得た。
HPLC:純度90％ MS:M+（14eV）、m/e430. NMR:標題生成物と一致 分析計算値（C24H16F2N4O2・1.6CH3OH）： N、11.63;C、63.83;H、4.65; 実測値:N、11.66;C、63.84;H、3.72. 実施例115 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（３′−メチルインデニル
−２−カルボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及び３−メチルインデン−２−
カルボン酸（70mg、0.40mmol）を塩化メチレン5ml中室
温で混合した。この反応混合物に１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（80
mg、0.41mmol）を加えた。次いで反応混合物のpHをトリ
エチルアミンで8.0に調整し、攪拌を室温で一夜（19時
間）続けた。反応混合物を塩化メチレン及び10％クエン
酸溶液間で分配した。相を分離し、有機相を10％クエン
酸溶液（１×30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２
×30ml）及び塩水で連続的に洗浄した。乾燥させた（Mg
SO4）抽出液を濃縮し、粗生成物130mgを得た。プレパレ
ーティブ厚層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル1:1 v/v）により分析用サンプルを得た。
HPLC:純度98％以上 NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:425（M+）、268、199、156. 分析計算値（C26H20FN3O2・1.25H2O）： N、9.38;C、69.70;H、5.06; 実測値:N、8.86;C、69.75;H、4.85. 実施例116 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−キナルジル）アミノ
−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及び２−キノリンカルボン酸
（キナルジン酸）（70mg、0.40mmol）を塩化メチレン5m
l中室温で混合した。この反応混合物に１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（76mg、0.40mmol）を加えた。次いで反応混合物のpH
をトリエチルアミンで8.5に調整し、攪拌を室温で48時
間続けた。反応混合物を塩化メチレン及び10％クエン酸
溶液間で分配した。相を分離し、有機層を10％クエン酸
溶液（１×30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×
30ml）及び塩水で連続的に洗浄した。乾燥された（MgSO
4）抽出液を濃縮し、粗生成物150mgを得た。プレパレー
ティブ厚層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール−アンモニア97:3:0.3v/v）により分析用サンプル
（60mg）を得た。
NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:424（M+）、268、241、198、184 分析計算値（C25H17FN4O2・0.75H2O）： N、12.79;C、68.56;H、4.25; 実測値:N、13.35;C、68.53;H、4.23. 実施例117 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２
−フェニルアセチル）アミノ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及びＬ−マンデル酸（63mg、0.4
1mmol）を塩化メチレン10ml中室温で混合した。この反
応混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（79mg、0.41mmol）を加え
た。次いで反応混合物のpHをトリエチルアミンで8.5に
調整し、攪拌を室温で96時間続けた。反応混合物を塩化
メチレン及び10％クエン酸溶液間で分配した。相を分離
し、有機層を10％クエン酸溶液（１×30ml）、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（２×30ml）及び塩水で連続的に洗
浄した。乾燥させた（MgSO4）抽出液を濃縮し、ジアス
テレオマー混合物として粗生成物130mgを得た。プレパ
レーティブ厚層クロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール−アンモニア95:5:0.5v/v）により分析用サン
プルを得た。
NMR（CDCl3）：標題構造と一致 実施例118 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（５−クロロインドール−
２−カルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.391mmol）を塩化メチレン2mlに懸濁し
た。５−クロロインドール−２−カルボン酸クロリド
（86.7mg、0.438mmol）を加えた。攪拌混合物のpHをト
リエチルアミン（95μ）で９に調整した。反応混合物
を24時間攪拌した。次いで混合物をメタノール1mlで希
釈し、濾過した。濾液を2000μアナルテックプレパレー
ティブTLCプレート上にピペットで移し、クロロホル
ム、メタノール、水（CMW）95:5:0.5溶媒系で展開し
た。生成物バンドを集めた。シリカをCMW90:10:1で洗浄
した。濾液を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、小
バイアルに入れた。溶媒を蒸発させ、精製生成物16.4mg
を得た。
HPLC:純度90％ MS（14eV）：（M+）m/e446. NMR:標題生成物と一致 分析計算値（C24H16FCl1FN4O2・0.8CH3OH）： C、63.04;H、4.09;N、11.86; 実測値:C、63.03;H、3.66;N、11.58. 実施例119 ３（RS）−〔Ｎ−（２−インドールカルボニル）−Ｎ−
メチルアミノ〕−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−メチルアミノ−５−フェ
ニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（130mg、
0.49mmol）及びインドール−２−カルボニルクロリド
（88mg、0.49mmol）をCH2Cl2（5ml）中で混合し、25゜
で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマ
トグラフィー（CH2Cl2中３％MeOH）に付し、CH2Cl2から
白色固体物として標題化合物を得た：（mp287−288.5
゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2中５％MeOH）、Rf＝0.41、単一
の均一成分 NMR:標題構造と一致し、H2O 0.25モルの存在を示した HPLC:純度97.2％以上 MS:分子イオン＝408m/e（遊離塩基） 分析計算値（C25H20N4O20.25H2O）： C、72.70;H、5.00;N、13.57; 実測値:C、72.64;H、4.87;N、13.30. 実施例120 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（５−ブロモインドール−
２−カルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例114の操作を、５−フルオロインドール−２−
カルボン酸クロリドの代わりに５−ブロモインドール−
２−カルボン酸クロリド（113mg、0.438mmol）を用いて
行なった。
HPLC:純度82％ MS:M+（14eV）、m/e490 NMR:標題生成物と一致 分析計算値（C24H16BrFN4O2・0.28CHCl3）： N、10.68;C、55.57;H、3.13; 実測値:N、10.31;C、55.98;H、3.36. 実施例121 ３（RS）−シンナモイルアミノ−1,3−ジヒドロ−５−
（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２′−フ
ルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（50mg、0.186mmol）を塩化メチレン（1ml）に懸濁
した。シンナモイルクロリド（34.5mg、0.207mmol）を
塩化メチレン混合物に加えた。攪拌混合物のpHをトリエ
チルアミン50μで〜９に調整した。16時間攪拌後、混
合物を濾過した。濾液中の生成物をプレパレーティブTL
Cにより精製した。生成物バンドを、生成物含有シリカ
を80:20:2CMWで洗浄することにより集めた。溶媒を蒸発
させ、残渣をメタノールに溶解し、小バイエルに入れ蒸
発させた。収量16.6mg HPLC:純度97％ MS:M+（14eV）m/e399 NMR:標題構造と一致 分析計算値（C24H18FN3O20.126CHCl3）： N、10.18;C、70.24;H、4.42; 実測値:N、10.08;C、70.07;H、4.46. 実施例122 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（５−ヒドロキシ−２−イ
ンドリルカルボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及び５−ヒドロキシインドール
−２−カルボン酸（75mg、0.44mmol）をジメチルホルム
アミド1ml及び塩化メチレン5mlの混合物中室温で混合し
た。この反応混合物に１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（76mg、0.40mm
ol）を加えた。次いで反応混合物のpHをトリエチルアミ
ンで8.5に調整し、攪拌を室温で48時間続けた。溶媒を
減圧除去し、残渣を酢酸エチル及び10％クエン酸溶液間
で分配した。相を分離し、有機層を20％クエン酸溶液
（１×30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×30m
l）及び塩水で連続的に洗浄した。乾燥させた（MgSO4）
抽出液を濃縮し、生成物200mgを得た。プレパレーティ
ブ厚層クロマトグラフィー（クロロホルム−エタノール
−アンモニア90:10:1v/v）により分析用サンプル（80m
g）を得た。
NMR（CD3OD）：標題構造と一致 MS（14eV）:428（M+）、227、176、159. 分析計算値（C24H17FN4O3・0.25CHCl3）： N、12.33;C、63.56;H、3.79; 実測値:N、12.09;C、63.99;H、4.09. 実施例123 １−カルボキサミドメチル−1,3−ジヒドロ−3R−（３
−インドリルメチル）−５−（２−フルオロフェニル）
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−3R−（３−インドリルメチル）−
（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（10g、16mmol）を脱気DMF120ml中窒素下
０゜で均一となるまで（１時間）水素化ナトリウム（1.
25g、26mmol）と共に攪拌した。ブロモ酢酸エチル（2.8
8ml、26mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌
した。反応を水１で停止させた。水溶液を塩化メチレ
ン３×250mlで抽出した。塩化メチレン溶液を水250mlで
洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧蒸発させた。
粗エステルの一部（530mg）をメタノール50mlに溶解
した。溶液を加圧瓶中で攪拌し、０゜でアンモニアによ
り飽和させた。瓶をシールし、溶液を室温で48時間攪拌
した。溶液を減圧濃縮した。これによって固体物を得、
これをクロロホルム／メタノール97:3溶媒系でフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、精製生成物245mg
を得た。
HPLC:純度99％ MS:M+（14eV）m/e440 NMR:標題構造と一致 分析計算値（C26H21FN4O2・0.53H2O）： N、12.45;C、69.39;H、4.82; 実測値:N、12.27;C、69.32;H、4.80. 実施例124 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドリルメチルアミノ）−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−クロロ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（150mg、0.520mmol）及び２−アミノメチルインドー
ル（75.9mg、0.520mmol）を1,2−ジメトキシエタン（3m
l）中で混合し、混合物を25゜で20分間攪拌した。混合
物を減圧下で蒸発乾固させ、残渣をH2Oで処理し、EtOAc
（3x）で抽出した。合わせた抽出液をH2O（1x）で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させて
橙色油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（CH2C
l2中４％MeOH）後エーテルから白色固体物として標題化
合物を得た：（mp200−202゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2中５％MeOH）、Rf＝0.37、単一
の均一成分 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97.7％以上 MS:m/e＝398の分子イオン 分析計算値（C24H19FN4O）： C、72.35;H、4.81;N、14.06; 実測値:C、72.48;H、4.81;N、13.69. 実施例125 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（フェニルアミノメチルカ
ルボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（100mg、0.37mmol）及びＮ−フェニルグリシン（64m
g、0.42mmol）を塩化メチレン5ml中室温で混合した。こ
の反応混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩（81mg、0.42mmol）を
加えた。次いで反応混合物のpHをトリエチルアミンで8.
5に調整し、攪拌を室温で一夜続けた。更にＮ−フェニ
ルグリシン及びカルボジイミド試薬（0.2当量）を加
え、攪拌を続けた。反応混合物を反応48時間経過後塩化
メチレン及び10％クエン酸溶液間で分配した。相を分離
し、有機層を20％クエン酸溶液（１×30ml）、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（２×30ml）及び塩水で連続的に洗
浄した。乾燥（MgSO4）抽出液を濃縮し、粗生成物200mg
を得た。プレパレーティブ厚層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム−エタノール−アンモニア92:8:0.8v/v）に
より分析用サンプル（100mg）を得た:mp145−146゜。
NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:402（M+）、265 分析計算値（C23H19FN4O2・0.55CHCl3）： N、11.97;C、60.43;H、4.21; 実測値:N、11.80;C、60.37;H、4.06. 実施例126 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（５−メトキシインドール
−２−カルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（50mg、0.186mmol）を塩化メチレン1mlに懸濁した。
５−メトキシインドール−２−カルボン酸（36.9mg、0.
207mmol）を懸濁液に加え、しかる後EDC38.5mg（0.2mmo
l）を加えた。混合物をトリエチルアミン60μでpH8に
調整した。３分間後に生成した固体物を５時間後に濾過
し、クロロホルムで洗浄した。濾液を2000μプレパレー
ティブTLCプレートに付し、クロロホルム：メタノー
ル：水（CMW）90:10:1で溶離させた。生成物をシリカか
らメタノールで抽出し、蒸発させた。
HPLC:純度98％ MS:（M+）（14eV）m/e442 NMR:標題構造と一致 分析計算値（C25H19FN4O3・0.1CHCl3）： N、12.33;C、66.34;H、4.24; 実測値:N、10.59;C、66.19;H、4.23. 実施例127 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（１−メチルインドール−
２−カルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（50mg、0.186mmol）を塩化メチレン1mlに懸濁した。
１−メチルインドール−２−カルボン酸（36.2mg、0.2m
mol）を溶液に加え、しかる後EDC38.5mg（0.2mmol）を
加えた。溶液のpHをトリエチルアミン60μで８に調整し
た。４時間攪拌後、生成物をクロロホルム／メタノール
／水95:5:0.5溶媒系での2000μシリカゲルプレート上プ
レパレーティブTLCにより精製した。生成物バンドを集
め、シリカを90:10:1CMWで洗浄することにより単離し
た。収量16.5mg HPLC:純度99％ MS:（M+）（14eV）m/e426 NMR:標題構造と一致 分析計算値（C25H19FN4O2・0.8CH3OH）： N、12.39;C、68.54;H、4.95; 実測値:N、12.34;C、68.29;H、4.18. 実施例128 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−ベンゾフランカルボニルアミノ）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（80mg、0.297mmol）、ベンゾフラン−２−カルボン
酸（48mg、0.297mmol）及びEDC（56.9mg、0.297mmol）
をCH2Cl2（3ml）中で混合し、pHをトリエチルアミン（4
1μ、0.297mmol）で9.5に調整した。25゜で30分間攪
拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（CH2Cl2中３％MeOH）に付し、CH2Cl2/Et2Oから白色固
体物として標題化合物を得た：（mp289−291゜）。
TLC:シリカGF（CH2Cl2中５％MeOH）、Rf＝0.48、単一
の均一成分 NMR:標題構造と一致し、CH2Cl20.15モル及び（C2H5）
2O0.1モルの存在を示した HPLC:純度99.7％以上 MS:分子イオン＝413m/e（遊離塩基） 分析計算値（C25H16FN3O3・0.15CH2Cl2・0.10（C2H5）2
O）： C、68.01;H、4.02;N、9.69; 実測値:C、68.22;H、3.86;N、9.36. 実施例129 １−エトキシカルボニルメチル−1,3−ジヒドロ−３（R
S）−（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ−５−
（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン ０゜の乾燥ジメチルホルムアミド2ml中水素化ナトリ
ウム（50％）（24.4mg、0.51mmol）の懸濁液に窒素下で
1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニルカル
ボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（197.3mg、0.48mmo
l）を加えた。得られる反応混合物は１時間後均一にな
ったが、これを０゜で更に１時間攪拌し、しかる後ブロ
モ酢酸エチル（55μ、0.50mmol）で処理した。反応混
合物を室温まで加温し、１時間後塩水で反応停止させ
た。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽
出液を塩水で洗浄した。乾燥（MgSO4）抽出液の回転蒸
発により半固体物を得、これをシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア95:5:
0.5v/vで溶離）に付し、分析用サンプル64mgを得た:mp1
72゜（軟化）、177−178゜。
NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:493（M+）、364、354、338、327、313 分析計算値（C26H21ClFN3O4・0.1C4H8O2）： N、8.35;C、63.05;H、4.32; 実測値:N、8.16;C、62.89;H、4.44. 実施例130 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニルカル
ボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（500mg、1.98mmo
l）及びｐ−クロロベンゾイルクロリド（255μ、2.00
mmol）を塩化メチレン30ml中室温で混合した。得られる
溶液を湿気から保護し、室温で一夜攪拌した。反応混合
物を塩化メチレン70mlで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶
液（飽和）及び塩水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（Mg
SO4）し、濃縮して、粗生成物を得た。エーテルでの摩
砕により、白色固体物として分析用サンプルを得た。
NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:389（M+）、250、234. 分析計算値（C22H16ClN3O2）： N、10.78;C、67.78;H、4.13; 実測値:N、10.71;C、67.79;H、3.97. 実施例131 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（RS）−（４−クロロ
フェニルカルボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン ０゜の乾燥ジメチルホルムアミド1ml中水素化ナトリ
ウム（50％）（10mg、0.21mmol）の懸濁液に窒素下で1,
3−ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニルカルボ
ニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（65.5mg、0.166mmol）を加えた。得ら
れる反応混合物は１時間後均一になったが、０゜で更に
１時間攪拌し、しかる後ヨードメタン（10.8μ、0.17
mmol）で処理した。反応混合物を室温まで加温し、１時
間後塩水で反応停止させた。水性混合物を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄した。乾燥抽
出液（MgSO4）の回転蒸発により半固体物を得、これを
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール−アンモニア95:5:0.5v/vで溶離）に付し、分析用
サンプルを得た。
NMR（CDCl3）：標題構造と一致 MS（14eV）:403（M+） 分析計算値（C23H18ClN3O2）： N、10.40;C、68.40;H、4.49; 実測値:N、10.11;C、68.50;H、4.57. 実施例132 １−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−３（RS）−
（４−クロロフェニルカルボニル）アミノ−５−（２−
フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン ０゜の乾燥ジメチルホルムアミド2ml中水素化ナトリ
ウム（50％）（14.0mg、0.30mmol）の懸濁液に窒素下で
1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニルカル
ボニル）アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（103.0mg、0.25mmo
l）を加えた。得られる反応混合物は１時間後に均一に
なったが、０゜で更に１時間攪拌し、しかる後ヨード酢
酸ナトリウム（56mg、0.27mmol）含有ジメチルホルムア
ミド1mlで処理した。反応混合物を室温まで加温し、12
時間後塩水で反応停止させた。水性混合物を酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機抽出液を塩水で洗浄した。乾燥
抽出液（MgSO4）の回転蒸発により半固体物を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタ
ノール−酢酸93:6:1v/v）に付し、分析用サンプルを得
た：（mp225−228゜、メタノールから） FABMS:m/e＝466（Ｍ＋Ｈ）、245、177 NMR（DMSO−d6）：標題構造と一致 分析計算値（C24H17ClFN3O40.45Na I 0.75H2O）： C、52.71;H、3.41;N、7.68. 実測値:C、52.87;H、3.64;N、7.43. 実施例133 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−インドリンカルボニ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（100mg、0.398mm
ol）、１−インドリン−２−カルボン酸（64.9mg、0.39
8mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（H
BT、53.8mg、0.398mmol）及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ED
C、76.3mg、0.398mmol）をDMF（2ml）中で混合し、溶液
のpHをトリエチルアミン（＋EA、95μ、0.683mmol）
で9.0〜9.5に調整した。25℃で15分間攪拌、後、DMFを
減圧除去し、残渣をH2Oで処理し、EtOAc（3X）で抽出し
た。合わせた有機抽出液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濾過し、減圧下で蒸発乾固させ、白色固体物（180m
g）を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH 267/10/1）後、EtOAc/ヘキサ
ンから白色固体物（38mg）を得た。生成物は単一の立体
異性体であるが、その絶体配置は未知である:mp252−27
2゜（徐々に収縮し、濁った状態で融解した） TLC:シリカGF（CH2Cl2/MeOH/濃NH4OH190/10/1）、Rf＝
0.40、単一の純粋な成分 NMR:標題構造と一致し、EtOAcの存在を示した。
HPLC:純度96％以上 MS:m/e＝396の分子イオン 分析計算値（C24H20N4O2・0.45C4H8O2）： C,71.06;H,5.46;N,12.85; 実測値:C,70.71;H,5.11;N,13.20. 実施例134 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−
（RS）−（ｐ−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ）
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（42mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロリド（32.5mg、0.156mmol）を塩化メチレ
ン3ml中で混合し、トリエチルアミン（0.0157g、0.156m
mol）で処理し、室温で15分間攪拌した。混合物をCH2Cl
2（20ml）で希釈し、10％クエン酸（２×5ml）、希炭酸
水素ナトリウム（２×5ml）及び水（２×5ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾
固させた。残渣を酢酸エチル（0.4ml）／エーテル（1m
l）から結晶化させて標題化合物を得、これを90℃で減
圧乾燥させた：（mp209−211゜） TLC:単一スポット、Rf＝0.62、シリカゲルプレート、CH
2Cl2:MeOH:HOAc:H2O 90:10:1:1（V/V/V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、EtOAcの存在を示
した。
HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝441の分子イオン 分析計算値（C23H15F4N3O2.0.2EtOAc）： C,62.27;H,3.64;N,9.16. 実測値:C,62.25;H,3.61;N,9.11. 実施例135 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−
（RS）−（ｐ−メチルベンゾイルアミノ）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、ｐ−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロリドの代わりにｐ−メチルベンゾイルクロリド
（24mg、0.156mmol）を用いて行なった。標題化合物をC
H2Cl2（3ml）/Et2O（1ml）から結晶化し、90゜で減圧乾
燥させた：（mp275−276゜（分解）） TLC:単一スポット、Rf＝0.62、シリカゲルプレート、CH
2Cl2:MeOH:HOAc:H2O 90:10:1:1（V/V/V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致した。
HPLC:純度98％以上 MS/m/e＝387の分子イオン 分析計算値（C23H18FN3O2.0.4H2O）： C,70.00.H,4.80.N,10.65. 実測値:C,70.04.H,4.68.N,10.56. 実施例136 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（ｐ−メトキシベンゾイルアミノ）−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作をｐ−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドの代わりにｐ−メトキシベンゾイルクロリド
（26.6mg、0.156mmol）を用いて行なった。標題化合物
をCH2Cl2（2ml）/Et2O（1ml）から結晶化し、90゜で減
圧乾燥させた：（mp231−233゜） TLC:単一スポット、Rf＝0.47、シリカゲルプレート、５
％（V/V）MeOH/CH2Cl2 NMR:スペクトルは標題構造と一致した。
MS:m/e＝403の分子イオン 分析計算値（C23H18FN3O3）： C,68.48;H,4.50;N,10.42. 実測値:C,68.62;H,4.60;N,10.36. 実施例137 ３（RS）−（Ｏ−クロロベンゾイルアミノ）−1,3−ジ
ヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン ３−（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（250mg、0.93
mmol）を塩化メチレン（10ml）に懸濁し、Ｏ−クロロベ
ンゾイルクロリド（0.124ml、0.97mmol）しかる後トリ
エチルアミン（0.143ml、0.97mmol）で処理した。溶液
を室温で一夜攪拌した。反応溶液をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルムしかる後クロロホルム／メタ
ノール97/3）に付し、合わせた生成物分画を減圧下で蒸
発乾固させた。
TLC:シリカゲル（CHCl3:CH3OH:H2O 90:10:1）、Rf＝0.
85 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％ MS:m/e＝389の分子イオン 分析計算値（C22H16ClN3O2）： C,67.78;H,4.14;N,10.77 実測値:C,67.34;H,4.00;N,10.72 実施例138 ３（RS）−（Ｎ−（Ｏ−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ルアミノ）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−1,3−ジヒドロ−（Ｏ−クロロベンゾイル
アミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（200mg,0.51mmol）及び水素化ナトリウム
（鉱油中50％懸濁物52mg、1.094mmol）を窒素下氷浴中
の乾燥脱気ジメチルホルムアミド2ml中で攪拌した。混
合物を均一になるまで攪拌した。２時間後、ヨウ化メチ
ル（38μ、1.094mmol）を一度に加えた。反応液を０
゜で１時間及び室温で１時間攪拌した。反応を飽和塩化
ナトリウム溶液3mlで停止させた。混合物を酢酸エチル
で抽出した。クロロホルム添加により得られた澄明な溶
液を蒸発乾固させ、しかる後溶離用溶媒としてのクロロ
ホルムによりシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
二及び一置換化合物7:1混合物をプレパレーティブTLCで
更に精製した（アナルテックシリカゲル2000μ プレパ
レーティブTLCプレートをクロロホルム／メタノール98:
2溶媒系で２回展開した）。
TLC:シリカゲル、CHCl3:MeOH97:2、Rf＝0.35 NMR:標題構造と一致 MS:m/e＝417の分子イオン HPLC:純度98％ 分析計算値（C24H20ClN3O20.35CHCl3）： C,63.62;H,4.46;N,9.14; 実測値:C,63.40;H,4.55;N,8.97. 実施例139 ３（RS）−（Ｏ−クロロベンゾイルアミノ）−1,3ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン ３（RS）−1,3−ジヒドロ−（Ｏ−クロロベンゾイル
アミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（207mg、0.53mmol）及び水素化ナトリウム
（鉱油中50％懸濁物26mg、0.54mmol）を窒素下氷浴中の
乾燥脱気ジメチルホルムアミド2ml中で攪拌した。混合
物を均一になるまで攪拌した。２時間後、ヨウ化メチル
（34μ、0.547mmol）を一度に加えた。（以後の実験
は実施例139に記載されているように行なわれる） NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％ MS:m/e＝403の分子イオン 分析計算値（C23H18ClN3O20.62H2O）： C,66.56;H,4.67;N,10.12; 実測値:C,66.71;H,4.53;N,9.90. 実施例140 ３（RS）−（ｍ−クロロベンゾイルアミノ）−1,3−ジ
ヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン 実施例137の操作を、Ｏ−クロロベンゾイルクロリド
の代わりにｍ−クロロベンゾイルクロリドを用いて行な
った。反応物を溶離用溶媒としてクロロホルムを用いて
クロマトグラフィーに付した。
TLC:シリカゲル90:10:1、CMA、Rf:0.8 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度96％ MS:m/e＝389の分子イオン 分析計算値（C22H16N3O20.62CHCl3）： C,59.86;H,3.69;N,9.30; 実測値:C、59.99;H,3.75;N,9.18. 実施例141 ３（RS）−（3,4−ジクロロベンゾイルアミノ）−1,3−
ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン 実施例126のEDC操作を、５−メトキシインドール−２
−カルボン酸の代わりに3,4−ジクロロ安息香酸を用い
て行なった。反応生成物をクロロホルムに溶解し、クロ
ロホルムしかる後CHCl3:MeOH（CM）99:1でクロマトグラ
フィーに付した。
TLC:シリカゲル97:3CM、Rf＝0.45 HPLC:純度100％、 NMR:標題構造と一致 MS:m/e＝423の分子イオン 分析計算値（C22H15Cl2N3O20.08CHCl3）： C,61.12;H,3.50;N,9.69; 実測値:C,61.05;H,3.50;N,9.30. 実施例142 ３（RS）−（ｐ−クロロベンゾイルアミノ）−1,3−ジ
ヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−１−メチル
−４−オキソ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−（ｐ−クロロベンゾイルアミノ）−1,3−
ジヒドロ−５−（２′−フルオロフェニル）−１−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（50mg、0.1
18mmol）をクロロホルム3ml中で攪拌した。ｍ−クロロ
過安息香酸（23.6mg、0.137mmol）を加えた。一夜攪拌
後、更にMCPBA23.6mgを加えた。溶液を48時間攪拌し、
しかる後クロロホルムで希釈し、冷飽和炭酸水素ナトリ
ウムで洗浄した。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発させた。蒸発後に得られた残渣を、展開溶
媒としてCHCl3:MeOH（CM）98:2を用いてプレパレーティ
ブTLCにより精製した。
TLC:シリカゲル98:2CM、Rf＝0.4CM NMR:標題構造と一致 HPLC:純度95％ MS:m/e＝437の分子イオン 分析計算値（C23H17ClFN3O30.05CHCl3）： C,62.37;H,3.87;N,9.46; 実測値:C,62.41;H,3.80;N,9.43. 実施例143 1,3−ジヒドロ−５−フェニル−３（RS）−（４′−メ
チルチオベンゾイルアミノ）−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン 実施例126のEDC操作を、５−メトキシインドール−２
−カルボン酸の代わりに４−メチルチオ安息香酸を用い
て行なった。反応溶液をクロロホルムしかる後CHCl3:Me
OH（CM）99:1でのシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付した。
TLC:シリカゲル97:3CM、Rf＝0.3 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％ MS:m/e＝401の分子イオン 分析計算値（C23H19N3O2S0.65CHCl3）： C,59.28;H,4.13;N,8.77; 実測値:C,59.33;H,4.21;N,8.57. 実施例144 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４′−フルオロベンゾイ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例137の操作をＯ−クロロベンゾイルクロリドの
代わりに４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて行な
った。反応物を溶離用溶媒としてクロロホルムを用いて
シリカゲルクロマトグラフィーに付した。
TLC:シリカゲル、CHCl3:MeOH（CM）97:3、Rf＝0.33 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度95％ MS:m/e＝373の分子イオン 分析計算値（C22H16FN3O20.2H2O）： C,70.09;H,4.39;N,11.15; 実測値:C,70.14;H,4.36;N,10.93. 実施例145 1,3−ジヒドロ−５−フェニル−３（RS）−（４′−ト
リフルオロメチルベンゾイルアミノ）−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン 実施例137の操作を、Ｏ−クロロベンゾイルクロリド
の代わりに４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド
を用いて行なった。反応物を溶離用溶媒としてクロロホ
ルムを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
TLC:シリカゲル、CHCl3:MeOH（CM）97:3、Rf＝0.3 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％ MS:m/e＝423の分子イオン 分析計算値（C23H16F3N3O2）： C,65.24;H,3.81;N,9.92; 実測値:C,65.14;H,3.94;N,9.69. 実施例146 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４′−tert−ブチルベン
ゾイルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例137の操作を、Ｏ−クロロベンゾイルクロリド
の代わりに４−tert−ブチルベンゾイルクロリドを用い
て行なった。反応物を溶離用溶媒としてクロロホルムを
用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
TLC:シリカ、CHCl3:MeOH97:3、Rf＝0.35 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％ MS:m/e＝411の分子イオン 分析計算値（C26H25N3O20.14CHCl3）： C,73.31;H,5.92;N,9.81; 実測値:C,73.69;H,6.07;N,9.78. 実施例147 ３（RS）−（3,5−ジクロロベンゾイルアミノ）−1,3−
ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン 実施例126のEDC操作を、５−メトキシインドール−２
−カルボン酸の代わりに3,5−ジクロロ安息香酸を用い
て行なった。反応液をクロロホルムで希釈し、溶離用溶
媒としてクロロホルムを用いシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付した。
TLC:シリカゲル、CHCl3:MeOH（CM）97:3、Rf＝0.5 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度96％ MS:m/e＝423の分子イオン 分析計算値（C22H16Cl2N3O2）： C,62.27;H,3.56;N,9.90; 実測値:C,62.65;H,3.67;N,9.80. 実施例148 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（ｐ−ヒドロキシベンゾイ
ルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 実施例126のEDC操作を、５−メトキシインドール−２
−カルボン酸の代わりにｐ−ヒドロキシ安息香酸を用い
て行なった。反応物を溶離用溶媒としてクロロホルムを
用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
TLC:シリカゲル、CHCl3:MeOH 97:3、Rf＝0.50 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％ MS:m/e＝371の分子イオン 分析計算値（C22H17N3O3）： C,71.15;H,4.61;N,11.31; 実測値:C,70.05;H,4.63;N,11.21. 実施例149 ３（RS）−（４′−シアノベンゾイルアミノ）−1,3−
ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン 実施例137の操作を、Ｏ−クロロベンゾイルクロリド
の代わりに４−シアノベンゾイルクロリドを用いて行な
った。反応物を溶離用溶媒としてクロロホルムしかる後
CHCl3:MeOH（CM）98:2を用いてシリカゲルクロマトグラ
フィーに付した。
TLC:シリカゲル、97:3CM、Rf＝0.3 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99.6％ MS:m/e＝380の分子イオン 分析計算値（C23H16N4O20.41H2O）： C,71.24;H,4.37;N,14.45; 実測値:C,71.53;H,4.37;N,14.73. 実施例150 ３（Ｓ）−（−）−３−（２−クロロベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３−（RS）−ア
ミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−１−メチ
ル−2H−１、４−ベンゾジアゼピン−２−オン（41.4m
g、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチルベンゾイル
クロリドの代わりに２−クロロベンゾイルクロリド（2
7.3mg、0.156mmol）を用いて行なった。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％（V/V）Et2Oで
溶離）に付した。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾
固させて標題化合物を得、これを78℃で減圧乾燥させ
た：（mp100−118℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.24、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝403の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝−90.4゜（1.15mg/ml、CH2Cl2） 分析計算値（C23H18ClN3O）： C,68.40;H,4.49;N,10.41; 実測値:C,68.20;H,4.73;N,10.07. 実施例151 ３（Ｒ）−（＋）−３−（２−クロロベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３−（RS）−ア
ミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｒ）−（＋）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−１−メチ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（41.4mg、
0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチルベンゾイルク
ロリドの代わりに２−クロロベンゾイルクロリド（27.3
mg、0.156mmol）を用いて行なった。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％（V/V）Et2Oで溶
離）に付した。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固
させて標題化合物を得、これを78゜で減圧乾燥させた：
（mp102−120゜） TLC:単一スポット、Rf＝0.24、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O3 NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝403の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋95.4゜（1.75mg/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H16ClN3O）： C,68.40;H,4.49;N,10.41; 実測値:C,68.74;H,4.68;N,10.16. 実施例152 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（ｐ−ジメチルアミノベン
ゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、ｐ−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロリドの代わりにｐ−ジメチルアミノベンゾイル
クロリド（28.6mg、0.156mmol）を用いて行なった。ク
エン酸及び炭酸水素ナトリウムでの洗浄は省略した。標
題化合物をCH2Cl2（6ml）/Et2O（5ml）から結晶化さ
せ、90゜で減圧乾燥させた：（mp256−258℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.60、シリカゲルプレート、CH
2Cl2:MeOH:HOAc:H2O 90:10:1:1（V/V/V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、H2Oの存在を示し
た。
HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝416の分子イオン 分析計算値（C24H21FN4O2.0.15H2O）： C,68.77;H,5.12;N,13.37; 実測値:C,68.73;H,5.16;N,13.27. 実施例153 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（3,4−ジメトキシベンゾイ
ルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、ｐ−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロリドの代わりに3,4−ジメトキシベンゾイルク
ロリド（31.3mg、0.156mmol）を用いて行なった。標題
化合物をCH2Cl2（1.5ml）/Et2O（3ml）から結晶化さ
せ、90゜で減圧乾燥させた：（mp206−207.5℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.64、シリカゲルプレート、CH
2Cl2:MeOH:HOAc:H2O 90:10:1:1（V/V/V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致し、Et2O及びCH2Cl2の
存在を示した。
HPCL:純度99％以上 MS:m/e＝433の分子イオン 分析計算値（C24H20FN3O4.0.13C4H10O.0.13CH2Cl2）： C,65.24;H,4.79;N,9.26; 実測値:C,65.22;H,4.55;N,9.14. 実施例154 ３（Ｓ）−（＋）−３−（３−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに３−ブロモベンゾイル
クロリド（34.2mg、0.156mmol）を用いて行なった。標
題化合物をEt2Oから結晶化させ、100℃で減圧乾燥させ
た：（mp172−178℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.66、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中15％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝465の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋16.7゜（0.0025g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17BrFN3O2）： C,59.24;H,3.67;N,9.01; 実測値:C,59.45;H,3.80;N,8.97. 実施例155 1,3−ジヒドロ−５−フェニル−３（RS）−（３−トリ
フルオロメチルチオベンゾイルアミノ）−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2
H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（80.0mg、0.318m
mol）、３−トリフルオロメチルチオ安息香酸（70.0m
g、0.318mmol）、HBT（43.0mg、0.318mmol）及びEDC（6
1.0mg、0.318mmol）を乾燥DMF（2ml）中で混合し、室温
で攪拌した。混合物のpHをトリエチルアミン（64.4mg、
0.636mmol）で9.0〜9.5に調整し、混合物を10分間攪拌
した。DMFを減圧除去し、残渣を10％クエン酸で処理
し、EtOAcで抽出した。合わせた有機分画を炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で
蒸発乾固させた。残渣をEtOAcから結晶化させて標題化
合物を得、これを100゜で減圧乾燥させた：（mp230−23
2℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.32、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中15％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝455の分子イオン 分析計算値（C23H16F3N3O2S）： C,60.65;H,3.54;N,9.23; 実測値:C,60.82;H,3.51;N,9.35. 実施例156 ３（Ｓ）−（＋）−３−（４−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３−（RS）−ア
ミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドの代わりに４−ブロモベンゾイ
ルクロリド（34.2mg、0.156mmol）を用いて行なった。
標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中
５％Et2Oで溶離）に付し、生成物分画を減圧下で蒸発乾
固させた。標題化合物を82℃で減圧乾燥させた：（mp12
3−135℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.46、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中10％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝465の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋9.6゜（0.0023g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17BrFN3O2）： C,59.24;H,3.67;N,9.01; 実測値:C,59.12;H,3.75;N,8.77. 実施例157 ３（Ｓ）−（＋）−３−（４−ｔ−ブチルベンゾイルア
ミノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに４−ｔ−ブチルベンゾ
イルクロリド（30.7mg、0.156mmol）を用いて行なっ
て。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中
４％Et2Oで溶離）に付し、生成物分画を減圧下で蒸発乾
固させた。標題化合物を82゜で減圧乾燥させた。（mp18
4−190℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.37、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝443の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋6.7゜（0.0021g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C27H26FN3O2）： C,73.12;H,5.91;N,9.48; 実測値:C,73.03;H,6.11;N,9.44. 実施例158 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（ピロール−２−カルボニルアミノ）−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作をｐ−トリフルオロメチルベンゾイ
ルクロリドの代わりにピロール−２−カルボニルクロリ
ド（20.2mg、0.156mmol）を用いて行なった。洗浄せず
に、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2C
l2:MeOH:HOAc:H2O 225:10:1:1（V/V/V/V）で溶離）に
付した。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固させ、
EtOAcから結晶化させて標題化合物を得、これを82゜で
減圧乾燥させた：（mp271−274℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.35、シリカゲル、CH2Cl2:MeO
H:HOAc:H2O 180:10:1:1（V/V/V/V） NMR:標題構造と一致し、EtOAc 0.25モルの存在を示し
た HPLC:純度95％以上 MS:m/e＝362の分子イオン 分析計算値（C20H15FN4O2.0.25C4H10O）： C,65.62;H,4.46;N,14.58; 実測値:C,65.60;H,4.55;N,14.53. 実施例159 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３−（RS）−ア
ミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドの代わりに４−ヨードベンゾイ
ルクロリド（41.6mg、0.156mmol）を用いて行なった。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V Et2Oで溶離）に付し、生成物分画を減圧下で蒸発
乾固させた。標題化合物を82℃で減圧乾燥させた：（mp
128−140℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.51、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中10％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝513の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋8.4゜（0.0028g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17FIN3O2）： C,53.82;H,3.34;N,8.19; 実測値:C,53.72;H,3.44;N,8.00. 実施例160 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（２−ナフトイルアミノ）
−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（RS）−アミノ−1,
3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（39.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドの代わりに２−ナフトイ
ルクロリド（29.7mg、0.156mmol）を用いて行なった。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中15％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固し、CH2Cl2/EtOAcから結晶化させて標
題化合物を得、これを82℃で減圧乾燥させた：（mp293
−294℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.28、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中15％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝405の分子イオン 分析計算値（C26H19N3O2）： C,77.02;H,4.72;N,10.37; 実測値:C,76.88;H,4.85;N,10.50. 実施例161 ３（Ｓ）−（−）−３−（２−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに２−ブロモベンゾイル
クロリド（34.2mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
蒸発乾固させた。残渣をEt2Oから結晶化させて標題化合
物を得、これを82℃で減圧乾燥させた：（mp165−185
℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.38、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中10％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 ▲［ａ］25 D▼＝−24.1゜（0.0037g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17BrFN3O2）： C,59.24;H,3.67;N,9.01; 実測値:C,59.14;H,3.61;N,9.06. 実施例162 ３（Ｓ）−（＋）−３−（４−シアノベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに４−シアノベンゾイル
クロリド（25.8mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中８％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固させて標題化合物を得、これを82℃で
減圧乾燥させた：（mp130−147℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.29、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中10％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致し、Et2O 0.1の存在を示した。
HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝412の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋13.0゜（0.0027g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C24H17FN4O2.0.1C4H10O）： C,69.80;H,4.32;N,13.34; 実測値:C,69.50;H,4.43;N,13.44. 実施例163 1,3−ジヒドロ−５−フェニル−３（RS）−（４−ｎ−
プロピルベンゾイルアミノ）−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（RS）−アミノ−1,
3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（39.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドの代わりに４−ｎ−プロ
ピルベンゾイルクロリド（28.5mg、0.156mmol）を用い
て行なった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（CH2Cl2中15％（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせ
た生成物分画を減圧下で蒸発乾固させ、Et2Oから結晶化
させて標題化合物を得、これを82℃で減圧乾燥させた：
（mp158−162℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.24、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中15％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝397の分子イオン 分析計算値（C25H23N3O2）： C,75.54;H,5.83;N,10.57; 実測値:C,75.16;H,5.98;N,10.74. 実施例164 1,3−ジヒドロ−５−フェニル−３（RS）−（４−フェ
ニルベンゾイルアミノ）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（RS）−アミノ−1,
3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（39.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドの代わりに４−フェニル
ベンゾイルクロリド（33.8mg、0.156mmol）を用いて行
なった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2C
l2中15％（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成
物分画を減圧下で蒸発乾固し、Et2Oから結晶化させて標
題化合物を得、これを82℃で減圧乾燥させた：（mp274
−276℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.24、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中15％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝431の分子イオン 分析計算値（C28H21N3O2）： C,77.94;H,4.91;N,9.74: 実測値:C,77.69;H,5.17;N,9.84. 実施例165 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−ｎ−ペンチルベンゾ
イルアミノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（RS）−アミノ−1,
3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（32.9mg、0.156mmol）及びｐ−トリフル
オロベンゾイルクロリドの代わりに４−ｎ−ペンチルベ
ンゾイルクロリド（39.2mg、0.156mmol）を用いて行な
った。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2
中15％（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物
分画を減圧下で蒸発乾固し、Et2Oから結晶化させて標題
化合物を得、これを82℃で減圧乾燥させた：（mp203−2
05℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.28、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中15％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝425の分子イオン 分析計算値（C27H27N3O2）： C,76.21;H,6.40;N,9.88; 実測値:C,76.07;H,6.53;N,10.00. 実施例166 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（１−ナフトイルアミノ）
−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（RS）−アミノ−1,
3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（39.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリドの代わりに１−ナフトイ
ルクロリド（29.7mg、0.156mmol）を用いて行なった。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中15％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固し、Et2Oから結晶化させて標題化合物
を得、これを65℃で減圧乾燥させた：（mp162−167℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.22、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中15％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPLC:純度96％以上 MS:m/e＝405の分子イオン 分析計算値（C26H19N3O2）： C,77.02;H,4.72;N,10.37; 実測値:C,77.20;H,4.91;N,10.25. 実施例167 ３（Ｓ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに３−ヨードベンゾイル
クロリド（41.6mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中15％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固させて標題化合物を得、これを65℃で
減圧乾燥させた：（mp105−120℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.34、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPCL:純度96％以上 MS:m/e＝513の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋13.0゜（0.0024g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17FIN2O2）： C,53.82;H,3.34;N,8.19; 実測値:C,54.10;H,3.46;N,8.18. 実施例168 ３（Ｒ）−（−）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｒ）−（＋）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに３−ヨードベンゾイル
クロリド（41.6mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中15％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固させて標題化合物を得、これを65℃で
減圧乾燥させた：（mp169−172℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.38、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPCL:純度97％以上 MS:m/e＝513の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝−10.2゜（0.0026g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17FIN3O2）： C,53.82;H,3.34;N,8.19; 実測値:C,54.07;H,3.42;N,8.50. 実施例169 ３（Ｒ）−（＋）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｒ）−（＋）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに２−ヨードベンゾイル
クロリド（41.6mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固し、エーテルから結晶化させて標題化
合物を得、これを65℃で減圧乾燥させた：（mp231−235
℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.24、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPCL:純度99％以上 MS:m/e＝513の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋26.1゜（0.0028g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17FIN3O2）： C,53.82;H,3.34;N,8.19; 実測値:C,53.71;H,3.38;N,8.14. 実施例170 ３（Ｓ）−（−）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（２−ヨードベンゾイルアミノ）−
１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｓ）−（−）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに２−ヨードベンゾイル
クロリド（41.6mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固し、Et2Oから結晶化させて標題化合物
を得、これを65℃で減圧乾燥させた：（mp230−232℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.24、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPCL:純度98％以上 MS:m/e＝513の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝−25.6゜（0.0029g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17FIN3O2）： C,53.82;H,3.34;N,8.19; 実測値:C,53.62;H,3.25;N,8.30. 実施例171 ３（Ｒ）−（＋）−３−（２−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｒ）−（＋）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに２−ブロモベンゾイル
クロリド（34.2mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固し、Et2Oから結晶化させて標題化合物
を得、これを65℃で減圧乾燥させた：（mp155−160℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.28、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPCL:純度99％以上 MS:m/e＝465の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋26.3゜（0.0034g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17BrFN3O2）： C,59.24;H,3.67;N,9.01; 実測値:C,59.15;H,3.70;N,9.12. 実施例172 ３（Ｒ）−（＋）−３−（２−クロロベンゾイルアミ
ノ）−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、1,3−ジヒドロ−３（RS）−アミ
ノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンの代わりに３（Ｒ）−（＋）−３
−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オン（44.2mg、0.156mmol）及びｐ−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリドの代わりに２−クロロベンゾイル
クロリド（27.3mg、0.156mmol）を用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わせた生成物分画を
減圧下で蒸発乾固し、CH2Cl2から結晶化させて標題化合
物を得、これを65℃で減圧乾燥させた：（mp157−165
℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.25、シリカゲルプレート、CH
2Cl2中５％（V/V）Et2O NMR:標題構造と一致 HPCL:純度99％以上 MS:m/e＝421の分子イオン ▲［ａ］25 D▼＝＋16.7゜（0.0032g/ml、CH2Cl2）． 分析計算値（C23H17ClFN3O2）： C,65.48;H,4.06;N,9.96; 実測値:C,65.63;H,4.10;N,10.03. 実施例173 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−フェニルカルボニルアミノ−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン 実施例134の操作を、ｐ−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロリドの代わりにベンゾイルクロリド（21.9mg、
0.156mmol）を用いて行なった。標題化合物を酢酸エチ
ルから結晶化し、75℃で減圧乾燥させた；（mp243−244
℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.18、シリカゲルプレート（ク
ロロホルム−メタノール1.1V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致した HPCL:純度98％以上 MS:m/e＝373の分子イオン 分析計算値（C22H16FN3O2）： C,70.76;H,4.32;N,11.25; 実測値:C,70.63;H,4.35;N,11.07. 実施例174 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−クロロフェニル）カルボニルアミノ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、ｐ−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロリドの代わりに２−クロロベンゾイルクロリド
（27.3mg、0.156mmol）を用いて行なった。標題化合物
を酢酸エチルから結晶化し、75℃で減圧乾燥させた：
（mp224−224.5℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.27、シリカゲルプレート（ク
ロロホルム−メタノール97:3V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致した HPCL:純度98％以上 MS:m/e＝407の分子イオン 分析計算値（C22H15ClFN3O2.0.1C4H8O2）： C,64.57;H,3.82;N,10.08; 実測値:C,64.30;H,3.76;N,9.99. 実施例175 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン 実施例134の操作を、ｐ−トリフルオロメチルベンゾ
イルクロリドの代わりにクロロギ酸ベンジル（26.6mg、
0.156mmol）を用いて行なった。標題化合物を酢酸エチ
ルから結晶化し、75℃で減圧乾燥させた：（mp208℃） TLC:単一スポット、Rf＝0.37、シリカゲルプレート（ヘ
キサン−酢酸エチル1:1V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致した HPCL:純度98％以上 MS:m/e＝403の分子イオン 分析計算値（C23H18FN3O3）： C,68.48;H,4.50;N,10.42; 実測値:C,68.84;H,4.62;N,10.49. 実施例176 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−チオン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（RS）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン（6.5g、16.1mmol）及び2,
4−ビス（４−メトキシフェニル）−2,4−ジチオキソ−
1,3,2,4−ジチアホスフェタン（4.9g、12.1mmol）をト
ルエン500ml中で混合し、1.5時間加熱還流した。反応混
合物を冷却し、酢酸エチルで700mlまで希釈し、10％水
酸化ナトリウム溶液（４×50ml）及び塩水で洗浄した。
有機相を乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮して、粗生成物12
gを得た。酢酸エチルで摩砕し、黄色粉末として分析用
生成物4.0gを得た。母液のシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル1:1V/Vで溶離）によって、更
に2.2gの純粋な生成物を得た:mp190−191゜ NMR（CDCl3）：標題化合物の構造を確認 MS（14eV）:419（M+）,311,284,256,243,224 分析計算値（C23H18FN3O2S）： N,10.02;C,65.86;H,4.33; 実測値:N,9.79;C,65.59;H,4.44. 実施例177 １−（４−クロロフェニル）カルボニル−1,3−ジヒド
ロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（RS）−（４−
クロロフェニル）カルボニルアミノ−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 塩化メチレン25ml中1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３−アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（400mg、1.49mmol）の溶液にｐ−クロ
ロベンゾイルクロリド（380μ、3.0mmol）を加えた。
トリエチルアミンを加えて反応混合物pHを約６にし（湿
潤pH紙）、しかる後４−ジメチルアミノピリジン（183m
g、1.5mmol）を加えた。室温で一夜攪拌後、反応混合物
を塩化メチレンで200mlに希釈し、10％クエン酸溶液
（３×50ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び塩水で
連続的に洗浄した。有機抽出液を乾燥し（MgSO4）、濃
縮して、粗生成物890mgを得た。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル1:1V/V）により分析用
生成物を得た:mp190−191゜ TLC:単一スポット、Rf＝0.70、シリカゲル（ヘキサン−
酢酸エチル1:1V/V） NMR:スペクトルは標題構造と一致した HPCL:純度97％以上 MS:m/e＝546の分子イオン 分析計算値（C29H18Cl2FN3O3）： N,7.69;C,63.74;H,3.32; 実測値:N,7.58;C,63.88;H,3.46. 実施例178 １−（４−クロロフェニル）カルボニル−1,3−ジヒド
ロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（RS）−（４−
クロロフェニル）カルボニルオキシ−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン 塩化メチレン25ml中1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシ−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（610mg、2.25mmol）の懸濁液を室
温において４−クロロベンゾイルクロリド（0.314ml、
2.48mmol）で処理した。４−ジメチルアミノピリジン
（303mg、2.48mmol）を加えたが、数分間以内に反応混
合物は均一になった。反応混合物を湿気から保護し、室
温で一夜攪拌した。更に各々当量の４−クロロベンゾイ
ルクロリド及び４−ジメチルアミノピリジンを加え、攪
拌を40〜45℃で８時間続けた。反応混合物を塩化メチレ
ンで150mlまで希釈し、10％クエン酸溶液（３×50m
l）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×50ml）及び塩
水（50ml）で連続的に洗浄した。乾燥（MgSO4）有機相
の回転蒸留により泡状物を得、エーテルで摩砕し、ベー
ジュ色固体物を得た。酢酸エチルから再結晶させ、分析
上純粋な白色粉末として標題化合物612mgを得た:mp198
−199゜ NMR（DMSO−d6）：スペクトルは標題構造と一致 MS（14eV）:547（M+）,407,379,374,363,224,156 N,5.11;C,63.63;H,3.13; 実測値:N,5.03;C,63.68;H,3.08. 実施例179 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（４−クロロベンゾイル）オキシ−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン 塩化メチレン25ml中1,3−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３−ヒドロキシ−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（610mg、2.25mmol）の懸濁液を室
温において４−クロロベンゾイルクロリド（0.314ml、
2.48mmol）で処理した。４−ジメチルアミノピリジン
（303mg、2.48mmol）を加えたが、数分間以内で反応混
合物は均一になった。反応混合物を湿気から保護し、室
温で一夜攪拌した。更に各々当量の４−クロロベンゾイ
ルクロリド及び４−ジメチルアミノピリジンを加え、攪
拌を40〜45℃で８時間続けた。反応混合物を塩化メチレ
ンで150mlまで希釈し、10％クエン酸溶液（３×50m
l）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×50ml）及び塩
水（50ml）で連続的に洗浄した。乾燥（MgSO4）有機相
の回転蒸発により泡状物を得、エーテルで摩砕し、ベー
ジュ色固体物を得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル1:1V/V）に
付し、標題化合物を得た。
NMR（CDCl3）：スペクトルは標題構造と一致する 分析計算値（C22H14ClFN2O3）： N,6.85;C,64.63;H,3.45; 実測値:N,6.68;C,64.64;H,3.60. 実施例180 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−チオン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−チ
オン（200mg、0.70mmol）、４−クロロ安息香酸（120m
g、0.77mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（150mg、0.77mmo
l）の混合物を室温で乾燥N,N−ジメチルホルムアミド2m
l中において混合した。次いで均一な反応混合物のpHを
トリエチルアミンで８に調整した。反応混合物を湿気か
ら保護し、室温で一夜攪拌した（１時間後約90％終
了）。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル100mlに溶
解した。次いで有機相を10％クエン酸溶液（２×20m
l）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20ml）及び塩水で
連続的に洗浄した。乾燥（MgSO4）有機相を回転蒸発乾
固させて、粗生成物300mgを得た。シリカゲルでのプレ
パレーティブ厚層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル2:1）により、溶媒和物として分析用サンプルを
得た:mp156−158℃ NMR（DMSO−d6）：標題化合物の構造を確認 MS（14eV）:423（M+）,391,284,286,236,139 分析計算値（C22H15ClFN3OS.0.10C4H8O2）： N,9.71;C,62.17;H,3.68; 実測値:N,9.39;C,62.45;H,4.01. 実施例181 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（R
S）−（２−インドール）カルボニルアミノ−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−チオン 1,3−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（RS）−アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−チ
オン（400mg、1.40mmol）、インドール−２−カルボン
酸（248mg、1.54mmol及び１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（295mg、
1.54mmol）の混合物を室温において乾燥N,N−ジメチル
ホルムアミド10ml中で混合した。次いで均一な反応混合
物のpHをトリエチルアミンで８に調整した。反応混合物
を湿気から保護し、溶媒で一夜攪拌した（１時間後約50
％終了）。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル200ml
に溶解した。次いで有機相を10％クエン酸溶液（２×25
ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25ml）及び塩水で
連続的に洗浄した。乾燥（MgSO4）有機相を回転蒸発乾
固させて粗生成物1.4gを得た。SiO2プレパレーティブ厚
層クロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル1:1）に
より、ベージュ色粉末として分析用サンプルを得た:mp2
09−211℃ NMR（CDCl3）：標題化合物の構造を確認 MS（14eV）:428（M+）,396,394,296,293,249 分析計算値（C24H17FN4OS.0.15C4H8O2） N,12.69;C,66.89;H,4.15; 実測値:N,12.92;C,66.69;H,3.90. 実施例182 1,3−ジヒドロ−３（RS）−（４−クロロフェニル）ア
ミノカルボニルアミノ−５−（２−フルオロフェニル）
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン8ml中1,3−ジヒドロ−３（R
S）−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン85mg（0.315mmol）の溶
液に室温で４−クロロフェニルイソシアネート（40μ
、0.315mmol）を加えた。15分間以内に、白色凝集沈
澱物が生成した。攪拌を更に８時間続け、反応混合物を
濾過した。集めた固体物を熱メタノールで洗浄し、減圧
乾燥させて、分析用生成物を得た:mp278℃ NMR（DMSO−d6）：生成次の構造を確認 分析計算値（C22H16ClFN4O2）： N,13.25;C,62.48;H,3.81; 実測値:N,13.09;C,62.33;H,3.86. 実施例183 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン600ml中のカリウムtert−ブ
トキシド（24.9g、222mmol）懸濁液に窒素下−20℃で乾
燥tert−ブチルアルコール200mlを加えた。次いでこの
溶液に滴下漏斗からテトラヒドロフラン260ml中1,3−ジ
ヒドロ−１−メチル５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（25g、99.9mmol）を加えた。得ら
れた暗赤色溶液を−20℃で２時間攪拌し、亜硝酸イソア
ミル17.4ml（130mmol）で処理した。反応混合物を15分
間かけて０℃まで加熱し、冷水60ml及び氷酢酸20mlの添
加で反応停止させた。すべての溶媒を減圧除去し、残渣
を酢酸エチル（600ml）及び塩水（100ml）間で分配し
た。相を分離し、有機抽出液を乾燥し（Na2SO4）、濃縮
した。得られる半固体物をエーテルで摩砕し、灰白色固
体物21gを得た:mp234−235℃ Rf＝0.15（酢酸エチル−ヘキサン1:1）;Rf＝0.28（クロ
ロホルム−エタノール95:5） IR（KBr,部分的）:3300,1650,1595,1320,1205,1030,975
cm-1. MS（14eV）:279（M+）,262,249,236,222.1 HNMR（CDCl3）:3.5（3H,CH3−Ｎ），構造を確認 分析計算値（C16H13N3O2）： C,4.69;H,68.81;N,15.04; 実測値:C,4.62;H,68.67;N,15.08. 実施例184 ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシイミノ−５
−フェニル−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン5g（17.
9mmol）含有メタノール150mlの溶液をエタノール中活性
ラネーニッケル触媒１のスラリーで処理した（10g）。
得られる懸濁物にパール（Parr）装置により60psi（約
4.2kg/cm2）23゜で30分間水素添加した。触媒を濾去
し、濾液を濃縮し、収率95％で標題化合物を得た。
Rf＝0.23（クロロホルム−エタノール95:5）、Rf＝0.23
（クロロホルム−メタノール−酢酸−水90:10:1:1）1 HNMR（CDCl3）：スペクトルは標題構造と一致する１ ラネーニッケル触媒は、フィーザー及びフィーザー、
含有合成用試薬，第Ｉ巻，ジョン・ウィリー・アンド・
サンズ社，ニューヨーク,1967年，第729頁（Fieser ＆
Fieser,Reagents for Qrganic Synthesis,Vol.I,John W
iley ＆ Sons,Inc.,New York 1967,p.729）に従い製造
した。
実施例185 ４−シアノ−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）ベ
ンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−３
（RS）−アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン及び４−シアノベンゾイルクロリドを
用いて行なった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2中５％（V/V）Et2Oで溶離）に付した。合わ
せた生成物分画を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標
題化合物を得、65℃で乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝388の分子イオン 分析計算値（C23H16N4O2・0.41H2O）： C,71.24;H,4.37;N,14.73; 実測値:C,71.53;H,4.37;N,14.73. 実施例186 （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）ベンゼンプロパンアミド EtOAc10ml中α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ
−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4ベンゾジアゼピン−３−イル）ベンゼンプロパンア
ミド1.55g（3.11mmol）の溶液を氷浴で冷却し、HCl（ガ
ス）で飽和させ、10分間攪拌した。溶媒を減圧除去し、
残渣を飽和Na2CO3で処理し、抽出した（３×EtOAc）。
有機相を合わせ、１×H2O、１×塩水で洗浄し、Na2SO4
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH/H2O/
HOAc90/10/1/1）に付し、純粋な高Rf成分を単離した。
遊離塩基（Na2CO3（水溶液）/EtOAc）に変換後、標題化
合物をEtOAcから結晶化させた:mp208−210℃ NMR:生成物の構造を確認したが、H2Oの存在を示してい
る。
HPLC:純度98.9％以上 MS:m/e＝398の分子イオン（遊離塩基） 分析計算値（C24H22N4O2・0.1H2O）： C,72.02;H,5.59;N,14.00; 実測値:C,72.01;H,5.50;N,14.01. 実施例187 ３（Ｓ）−（２−インドールカルボニル）アミノ−1,3
−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン、イ
ンドール−２−カルボニルクロリド及びトリエチルアミ
ンをCH2Cl2中室温で混合し、10分間攪拌した。反応溶液
のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl22
中25％Et2O）により、溶媒除去後白色固体物として標題
化合物を得た:mp188−95゜ NMR:生成物の構造を確認したが、CH2Cl2の存在を示して
いる。
HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝394の分子イオン（遊離塩基） 分析計算値（C24H18N4O2・0.06CH2Cl2）： C,72.33;H,4.57;N,14.03; 実測値:C,72.32;H,4.47;N,14.08. ▲［α］25 D▼＝−88.1゜（濃度＝16mg/ml、CH2Cl2）． 実施例188 ３−（２′−クロロベンゾイルアミノ）−１−エトキシ
カルボニルメチル−５−（２′−フルオロフェニル）−
2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、等モル量のブロモ酢酸エチル及び
1,3−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルメチル−５−
（２−フルオロフェニル）−３（RS）−（２−クロロフ
ェニルカルボニル）アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンを用いて行なった。クロマトグラフィー生
成物を室温で減圧乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度95％以上 MS:m/e＝494の分子イオン 分析計算値（C26H21ClFN3O4・0.4H2O）： C,62.31;H,4.39;N,8.39. 実測値:C,62.39;H,4.39;N,8.36. 実施例189 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−２−メチルプロパンアミド 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、イソブチリルクロリド及びトリエチルアミン
を室温においてCH2Cl2中で混合し、10分間攪拌した。反
応溶液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH
2Cl2中10％Et2O）により溶媒除去後白色泡状物として標
題化合物を得た:mp87−107℃ NMR:生成物の構造を確認したが、H2Oの存在を示してい
る。
HPLC:純度99.0％以上 MS:m/e＝335の分子イオン（遊離塩基） 分析計算値（C20H21N3O2・0.2H2O）： C,70.86;H,6.36;N,12.40; 実測値:C,70.71;H,6.40;N,12.40. ▲［α］25 D▼＝−96.8゜（濃度＝2.2mg/ml、CH2C
l2）． 実施例190 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−３−メチルブタンアミド 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、イソバレリルクロリド及びトリエチルアミン
をCH2Cl2中室温で混合し、10分間攪拌した。反応溶液の
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中10
％Et2O）後Et2Oから白色泡状物として標題化合物を得
た:mp83−102℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99.0％以上 MS:m/e＝349の分子イオン 分析計算値（C21H23N3O2）： C,72.18;H,6.64;N,12.03; 実測値:C,71.92;H,6.88;N,12.05. ▲［α］25 D▼＝−94.2゜（濃度＝3.1mg/ml、CH2C
l2）． 実施例191 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、シクロヘキサンカルボン酸クロリド及びトリ
エチルアミンをCH2Cl2中室温で混合し、10分間攪拌し
た。反応溶液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2中10％Et2O）により溶媒の除去後白色固体物
として標題化合物を得た:mp212−214℃ NMR:生成物の構造を確認したが、H2Oの存在を示してい
る HPLC:純度98.9％以上 MS:m/e＝375の分子イオン（遊離塩基） 分析計算値（C23H25N3O2・0.25H2O）： C,72.70;H,6.76;N,11.06; 実測値:C,72.73;H,6.86;N,11.25. ▲［α］25 D▼＝−89.7゜（濃度＝32mg/ml） 実施例192 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、シンナモイルクロリド及びトリエチルアミン
をCH2Cl2中室温で混合し、10分間攪拌した。反応溶液の
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中10
％Et2O）により溶媒除去後白色固体物として標題化合物
を得た:mp126−140℃ NMR:生成物の構造を確認したが、H2Oの存在を示してい
る。
HPLC:純度94.6％以上 MS:m/e＝395の分子イオン（遊離塩基） 分析計算値（C25H21N3O2・0.25H2O）： C,75.07;H,5.42;N,10.51; 実測値:C,75.02;H,5.45;N,10.39. ▲［α］25 D▼＝−80.6゜（濃度＝2.13mg/ml、CH2C
l2）． 実施例193 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−2,2−ジメチルプロパンアミド 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、トリメチルアセチルクロリド及びトリエチル
アミンをCH2Cl2中室温で混合し、10分間攪拌した。反応
溶液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2C
l2中10％Et2O）により溶媒除去後白色泡状物として標題
化合物を得た:mp85−94℃ NMR:生成物の構造を確認したが、トリメチル酢酸の存在
を示している。
HPLC:純度98.9％以上 MS:m/e＝349の分子イオン（遊離塩基） 分析計算値（C21H23N3O2・0.15C5H10O2）： C,71.62;H,6.77;N,11.52; 実測値:C,71.57;H,6.85;N,11.48. ▲［α］25 D▼＝−97.1゜（濃度＝3.15mg/ml、CH2C
l2）． 実施例194 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
アミノ）５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢
酸エチルエステル 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
エトキシカルボニルメチル−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−
クロロフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒドロフラ
ン8ml中室温で混合した。反応混合物を８時間放置し、
しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒドロフラン
で洗浄し、P2O2で減圧乾燥させて、分析用生成物を得
た:mp253−254℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝509の分子イオン 分析計算値（C26H22ClFN4O4）： C,61.36;H,4.36;N,11.10; 実測値:C,61.33;H,4.44;N,10.90. 実施例195 ５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−２−
オキソ−（（（（１−フェニルエチル）アミノ）カルボ
ニル）アミノ）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢
酸エチルエステル 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
エトキシカルボニルメチル−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び
（＋）−α−メチルフェニルイソシアネートを乾燥テト
ラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８
時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラ
ヒドロフラン洗浄し、P2O5で減圧乾燥させ、ジアステレ
オマーに１混合物として分析用生成物を得た:mp160−16
2℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝503の分子イオン 分析計算値（C28H27FN4O4）： C,66.92;H,5.42;N,11.15; 実測値:C,66.57;H,5.59;N,10.82. 実施例196 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−２−アミノ−４−クロロベンズアミド ３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（1
50mg、0.56mmol）及び２−アミノ−４−クロロ安息香酸
を混合無水物法に従い結合させた。次いで、安息香酸類
縁体を−５゜の塩化メチレン−DMF10:1V/V 10mlに溶解
し、Ｎ−メチルモルホリン（75μ、0.68mmol）及びク
ロロギ酸イソブチル（90μ、0.68mmol）で処理した。
15分間後、アミノベンゾジアゼピンを加え、攪拌を０゜
で１時間しかる後23゜で12時間続けた。抽出操作により
粗生成物を得、これをヘキサン−酢酸エチル（2:1V/V）
でシリカゲルクロマトグラフィーに付した。分析用生成
物は泡状物であって、146℃で融解した。
NMR:構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝419の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2・H2O）： C,63.22;H,4.84;N,12.82; 実測値:C,63.49;H,4.49;N,12.79. 実施例197 Ｎ−（４−クロロフェニル）−2,3−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−３−カルボキサミド 新鮮な蒸留THF（3ml）をジイソプロピルアミン0.167m
l（1.20mmol）で処理し、窒素雰囲気下−75゜に冷却
し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（1.20mmol、1.55M
0.774ml）を加え、溶液を５分間攪拌した。しかる後室
温まで加温した。溶液を−75℃に再冷却し、1,3−ジヒ
ドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン150mg（0.60mmol）を加え、更に固
体物として25mg増量した。赤色懸濁液を５分間攪拌し、
しかる後室温に加温した。溶液を−75゜に再冷却し、ｐ
−クロロフェニルイソシアネート76.8ml（0.60mmol）を
加え、５分間攪拌し、しかる後室温まで加温した。１時
間攪拌後、塩水を加え、混合物を抽出した。（３×EtOA
c）。有機相を合わせ、洗浄し（２×H2O、１×塩水）、
Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中５
％Et2O）に付して標題化合物を得、エーテルから結晶化
させた:mp159−165℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99.9％以上 MS:m/e＝403の分子イオン 分析計算値（C23H18ClN3O2）： C,68.40;H,4.49;N,10.41; 実測値:C,68.33;H,4.61;N,10.35. 実施例198 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）シクロヘキサンカルボキサミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｒ）−（＋）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及びシクロ
ヘキサンカルボン酸クロリドを用いて行なった。生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％（V/
V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生成物分画
を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物を得、
65℃で乾燥させた;mp212−214℃。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝375の分子イオン 分析計算値（C23H25N3O2）： C,73.57;H,6.71;N,11.19; 実測値:C,73.22;H,6.81;N,11.16. 実施例199 ３−（（2,3−ジヒドロ−1H−インドール−３−イル）
メチル）−1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン 実施例９の操作に従い３（Ｒ）−〔（1H−インドール
−３−イル）メチル〕−５−フェニル−1,3−ジヒドロ
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンを還元して標
題化合物を得た。分析用サンプルは、ヘキサン−酢酸エ
チルを用いてシリカゲルクロマトグラフィー後に得た。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度95％以上 MS:m/e＝367の分子イオン 分析計算値（C24H21N3O）： C,78.45;H,5.76;N,11.44; 実測値:C,78.84;H,5.75;N,11.18. 実施例200 1,3−ジヒドロ−１−メチル−３−（（１−メチル−1H
−インドール−３−イル）メチル）−５−フェニル−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、等モル量のヨードメタン及び1,3
−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ）−（３′−インド
リル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
を用いて行なった。クロマトグラフィー生成物を泡状物
として室温で減圧乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝393の分子イオン 分析計算値（C26H23N3O）： C,79.36;H,5.89;N,10.68; 実測値:C,79.68;H,6.02;N,10.57. 実施例201 （Ｓ）−Ｎ−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−４−ペンチルベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｓ）−（−）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−ｎ
−ペンチルベンゾイルクロリドを用いて行なった。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％（V/
V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生成物分画
を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物を得、
65℃で乾燥させた。
▲［α］25 D▼＝−82゜（濃度＝3mg/ml、CH2Cl2）． NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝440の分子イオン 分析計算値（C28H29N3O2）： C,76.51;H,6.65;N,9.56; 実測値:C,76.34;H,6.91;N,9.21. 実施例202 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
カルボキシメチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オン及び４−クロロフェニルイソシアネ
ートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。
反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた
固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥
して分析用生成物を得た:mp178−180℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝463の分子イオン 分析計算値（C24H19ClN4O4・1/4H2O）： C,61.67;H,4.21;N,11.99; 実測値:C,61.61;H,4.29;N,11.79. 実施例203 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｓ）−（−）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−ト
リフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて行なっ
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中
５％（V/V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生
成物分画を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合
物を得、65℃で乾燥した:mp125−127℃ ▲［α］25 D▼＝−65゜（濃度＝3mg/ml、CH2Cl2）． NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝437の分子イオン 分析計算値（C24H18F3N3O2・0.25C6H14）： C,66.73;H,4.72;N,9.15; 実測値:C,66.95;H,4.67;N,9.18. 実施例204 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエ
ステル 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
エトキシカルボニルメチル−５−フェニル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−クロロフェニルイ
ソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混
合した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過し
た。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5
で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た:mp228−229℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝491の分子イオン 分析計算値（C26H23ClN4O4）： C,63.61;H,4.72;N,11.41; 実測値:C,63.54;H,4.88;N,11.08. 実施例205 ５−（２−フルオロフェニル）−2,5−ジヒドロ−３−
（（（（１−メチルエチル）アミノ）カルボニル）アミ
ノ）−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
酢酸エチルエステル 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
エトキシカルボニルメチル−５−（２−フルオロフェニ
ル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及びイソ
プロピルイソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml
中室温で混合した。反応混合物を８時間放置し、しかる
後濾過した。合わせた固体物をテトラヒドロフランで洗
浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た:mp1
55−157℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝449の分子イオン 分析計算値（C23H25FN4O・1/2H2O）： C,61.45;H,5.83;N,12.46; 実測値:C,61.18;H,5.52;N,12.37. 実施例206 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−４−ペンチルベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｒ）−（＋）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−ｎ
−ペンチルベンゾイルクロリドを用いて行なった。生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％（V/
V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生成物分画
を減圧下で蒸発乾固させ、65℃で乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝440の分子イオン 分析計算値（C28H29N3O2・1/4H2O）： C,75.73;H,6.69;N,9.46; 実測値:C,75.69;H,6.85;N,9.45. 実施例207 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｒ）−（＋）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−ト
リフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて行なっ
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中
５％（V/V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生
成物分画を減圧下で蒸発乾固し、65℃で乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝437の分子イオン 分析計算値（C24H18F3N3O2・1/4C6H14）： C,66.95;H,4.67;N,9.18; 実測値:C,66.92;H,4.57;N,9.54. 実施例208 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸フェニルメチ
ルエステル 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
フェニルメチルオキシカルボニルメチル−５−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−クロ
ロフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8m
l中室温で混合した。反応混合物を８時間放置し、しか
る後濾過した。合わせた固体物をテトラヒドロフランで
洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た:m
p220−222℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝553の分子イオン 分析計算値（C31H25ClN4O4・0.3H2O）： C,66.67;H,4.62;N,10.03; 実測値:C,66.52;H,4.42;N,9.87. 実施例209 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−３−
（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエステル 実施例４の操作を、等モル量のブロモ酢酸エチル及び
1,3−ジヒドロ−３（RS）−（フェニルメチルオキシカ
ルボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて行なった。クロマトグラフ
ィー生成物（酢酸エチル−ヘキサン）を室温でP2O5によ
り減圧乾燥させた:mp65−66゜ NMR:標題構造と一致したが約10％の3,4−二重結合異性
体の存在を示している。
HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝472の分子イオン 分析計算値（C27H25N3O5）： C,66.78;H,5.34;N,8.91; 実測値:C,68.85;H,5.55;N,8.60. 実施例210 （Ｒ）−1,3−ジヒドロ−３−（1H−インドール−３−
イルメチル）−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例４の操作を、等モル量のヨードメタン及び1,3
−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ）−（３′−インド
リル）メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
を用いて行なった。クロマトグラフィー生成物を室温で
泡状物として減圧乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝379の分子イオン 分析計算値（C25H21N3O）： C,79.13;H,5.58;N,11.08; 実測値:C,78.99;H,5.60;N,11.03. 実施例211 ３（（2,3−ジヒドロ−１−メチル−1H−インドール−
３−イル）メチル）−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン 実施例９の操作に従い１−メチル−３（Ｒ）−〔（Ｎ
−メチル−1H−インドール−３−イル）メチル〕−５−
フェニル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オンを還元して標題化合物を得た。分析用サンプ
ルを塩化メチレン−エチルエーテル（２％）によるシリ
カゲルクロマトグラフィー後に得た。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝395の分子イオン 分析計算値（C26H25N3O）： C,78.96;H,6.37;N,10.63; 実測値:C,78.45;H,6.36;N,10.46. 実施例212 （2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−（２−オキソ−２
−（（フェニルメチル）アミノ）エチル）−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−１−
クロロカルボニルメチル−３−（フェニルメチルオキシ
カルボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン及びアリニンを用いて行なった。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチルで溶離）により精製した。合わせた生成物分画
を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物を得、
65℃で乾燥させた:mp204−205℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝533の分子イオン 分析計算値（C32H28N4O4）： C,72.16;H,5.30;N,10.52; 実測値:C,72.14;H,5.51;N,10.73. 実施例213 〔2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１−〔２−オキソ−２
−（ブチルアミノ）エチル〕−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）〕カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−１−
クロロカルボニルメチル−３−（フェニルメチルオキシ
カルボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン及びｎ−ブチルアミンを用いて行
なった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチルで溶離）により精製した。合わせた生
成物分画を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合
物を得、65℃で乾燥させた:mp127−129℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝499の分子イオン 分析計算値（C29H30N4O4・0.2H2O）： C,69.36;H,6.10;N,11.16. 実測値:C,69.31;H,5.89;N,11.24. 実施例214 ５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−３−
（（1H−インドール−２−カルボニル）アミノ）−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチル
エステル 実施例４の操作を、等モル量のブロモ酢酸エチル及び
1,3−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルメチル−５−
（２−フルオロフェニル）−３（RS）−（２−インドー
ルカルボニル）アミノ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オンを用いて行なった。クロマトグラフィー生成物
を室温で減圧乾燥し、エーテルで摩砕した。
NMR:標題構造と一致したが、エーテル溶媒和物であるこ
とを示した。
HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝498の分子イオン 分析計算値（C28H23N4O4・0.15C4H10O）： C,67.40;H,4.85;N,11.00. 実測値:C,67.48;H,5.00;N,11.23. 実施例215 （１−（２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）−
2,3−ジヒドロ−５−フェニル−２−オキソ−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバミン酸フェニルメ
チルエステル） 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−１−
クロロカルボニルメチル−３−（フェニルメチルオキシ
カルボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン及びエチルアミンを用いて行なっ
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチルで溶離）により精製した。合わせた生成物
分画を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物を
得、65℃で乾燥させた:mp149℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝471の分子イオン 分析計算値（C27H26N4O4）： C,68.92;H,5.57;N,11.91. 実測値:C,68.92;H,5.62;N,12.17. 実施例216 ４−ブロモ−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
３−イル）ベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−１−
メチル−３（RS）−アミノ−５−フェニル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−ブロモベンゾイル
クロリドを用いて行なった。生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（CH2Cl2中５％（V/V）Et2Oで溶離）によ
り精製した。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固
し、結晶化させて標題化合物を得、65℃で乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝448の分子イオン 分析計算値（C23H18BrN3O2）： C,61.62;H,4.05;N,9.37. 実測値:C,61.77;H,3.96;N,9.12. 実施例217 Ｎ−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（RS）−
アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び４−クロロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて分析
用生成物を得た。
NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝419の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2）： C,65.94;H,4.52;N,13.38. 実測値:C,65.57;H,4.76;N,13.50. 実施例218 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド 実施例134の操作を、等モル量の３（RS）−３−アミ
ノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−フルオロ
フェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及
び４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを用いて
行なった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH
2Cl2中５％（V/V）Et2Oで溶離）により精製した。合わ
せた生成物分画を減圧下で蒸発乾固させて標題化合物を
得、65℃で乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝455の分子イオン 分析計算値（C24H17F4N3O2）： C,63.30;N,3.76;N,9.23. 実測値:C,63.48;H,3.71;N,9.22. 実施例219 （Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｓ）−（−）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−
フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン及び４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド
を用いて行なった。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（CH2Cl2中５％（V/V）Et2Oで溶離）により精製し
た。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固させて標題
化合物を得、65℃で乾燥した。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝455の分子イオン 分析計算値（C24H17F4N3O2）： C,63.30;H,3.76;N,9.23. 実測値:C,63.25;H,3.87;N,8.99. 実施例220 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−Ｎ−（フェニルメチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−１−アセトアミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
フェニルメチルアミノカルボニルメチル−５−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−クロ
ロフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8m
l中室温で混合した。反応混合物を８時間放置し、しか
る後濾過した。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗
浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た:mp2
60−262℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝552の分子イオン 分析計算値（C31H26ClN5O3）： C,67.45;H,4.75;N,12.69. 実測値:C,67.30;H,4.58;N,12.63. 実施例221 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−ア
セトアミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
ジエチルアミノカルボニルメチル−５−フェニル−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−クロロフェ
ニルイソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室
温で混合した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾
過した。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、
P2O5で減圧乾燥させて分析用生成物を得た:mp284−285
℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝518の分子イオン 分析計算値（C28H28ClN5O3）： C,64.92;H,5.48;N,13.52. 実測値:C,64.88;H,5.26;N,13.54. 実施例222 （１−（２−ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバミン酸フェニルメ
チルエステル 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−１−
クロロカルボニルメチル−３−（フェニルメチルオキシ
カルボニル）アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン及びエチルアミンを用いて行なっ
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチルで溶離）により精製した。合わせた生成物
分画を減圧下で蒸発乾固させて標題化合物を得、65℃で
乾燥させた:mp153p−154℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝499の分子イオン 分析計算値（C29H30N4O4・1/2H2O）： C,68.62;H,6.15;N,11.04. 実測値:C,68.76;H,5.94;N,10.88. 実施例223 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−４−ペンチルベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（RS）−アミノ−
1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−フルオロフェ
ニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４
−ｎ−ペンチルベンゾイルクロリドを用いて行なった。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生成物
分画を減圧下で蒸発乾固させて標題化合物を得、65℃で
乾燥した。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝458の分子イオン 分析計算値（C28H28FN3O2・1/4H2O）： C,72.94;H,6.01;N,9.11. 実測値:C,73.08;H,6.37;N,9.43. 実施例224 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ）−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
アセトアミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
エチルアミノカルボニルメチル−５−フェニル2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−クロロフェニル
イソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で
混合した。反応混合物を８時間攪拌し、しかる後濾過し
た。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5
で減圧乾燥させて分析用生成物を得た:mp293℃（分解） NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝490の分子イオン 分析計算値（C26H24ClN5O3）： C,63.73;H,4.94;N,14.29. 実測値:C,63.37;H,5.15;N,14.22. 実施例225 （１−（（３−（（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）メ
チル）−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−イル）
カルボニル）３−メチルブチル）カルバミン酸１、１−
ジメチルエチルエステル 実施例21の操作を同一の試薬及び量を用いて行なった
が、但し１、３−ジヒドロ−５−フェニル−３（Ｒ）−
３′−α，β−インドレニル）メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを５−（２−フルオロフェニ
ル）類縁体の代わりに用いた。精製生成物（シリカゲル
クロマトグラフィー）を65℃で減圧乾燥させた。
NMR:構造はスペクトルと一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝581の分子イオン 分析計算値（C35H40N4O4）： C,72.39;H,6.94;N,9.65. 実測値:C,72.49;H,6.68;N,9.58. 実施例226 ４−（1,1−ジメチルエステル）−Ｎ−（５−（２−フ
ルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）ベン
ズアミド 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−３
（RS）−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−2H−
1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−ｔ−ブチル
ベンゾイルクロリドを用いて行なった。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％（V/V）Et2Oで
溶離）により精製した。合わせた生成物分画を減圧下で
蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物を得、65℃で乾燥
させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度96％以上 MS:m/e＝444の分子イオン 分析計算値（C27H26FN3O2）： C,73.12;H,5.91;N,9.47. 実測値:C,73.17;H,6.28;N,9.27. 実施例227 １−（２−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル）
−３−（（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）メチル）−
2,3−ジヒドロ−1H−インドール塩酸塩 実施例２の操作を行ない、（１−〔（３〔（2,3−ジ
ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1,4−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）メチル〕−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンドール−１−イル）カルボニル〕−３−メチルブチ
ル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステルを酢酸
エチル中０℃で過剰のHClガスと反応させ、泡状物とし
て標題化合物を得た。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度96％以上 分析計算値（C30H32N4O2・1.5HCl）： C,67.31;H,6.31;N,10.47;Cl,9.94. 実測値:C,66.95;H,6.63;N,9.97;Cl,9.73. 実施例228 （Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−４−ペンチルベンズアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｓ）−（−）−
３−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−
フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン及び４−ｎ−ペンチルベンゾイルクロリドを用い
て行なった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（CH2Cl2中５％（V/V）Et2Oで溶離）により精製した。
合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固させて標題化合
物を得、65℃で乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝457の分子イオン 分析計算値（C28H28FN3O2）： C,73.66;H,5.98;N,9.20. 実測値:C,73.29;H,6.09;N,9.25. 実施例229 2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−３−
（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−１−プロピオン酸エチルエス
テル 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−３−
フェニルメチルオキシカルボニルアミノ−５−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及びブロモプ
ロピオン酸エチルを用いて行なった。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルで溶離）
により精製した。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾
固し、結晶化させて標題化合物を得、65℃で乾燥させ
た:mp57−59℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝486の分子イオン 分析計算値（C28H27N3O5）： C,69.26;H,5.60;N,8.65. 実測値:C,69.11;H,5.60;N,8.54. 実施例230 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−プロピオン酸エチ
ルエステル 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
エトキシカルボニルエチル−５−フェニル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−クロロフェニルイ
ソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混
合した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過し
た。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5
で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た。:mp251−253
℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝505の分子イオン 分析計算値（C27H25ClN4O4）： C,64.22;H,4.99;N,11.10. 実測値:C,64.02;H,5.11;N,10.91. 実施例231 （２−（（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）エチル）カルバミン酸1,1−ジメチルエチ
ルエステル 実施例77の操作を行ない、Boc−Ｄ−フェニルアラニ
ンをジシクロヘキシルカルボジイミドによって３（RS）
−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−フ
ルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−
オンに結合させた。実施例77と同一の後処理及び精製操
作により分析用生成物を得た。
NMR:構造を確認 HPLC:純度98％以上 分析計算値（C30H31FN4O4）： C,67.91;H,5.89;N,10.56. 実測値:C,67.69;H,6.21;N,10.85. 実施例232 （Ｓ−（Ｒ＊,S＊）−（２−（（５−（２−フルオロフ
ェニル）−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）アミノ−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）エチル）カルバミン酸1,
1−ジメチルエチルエステル 実施例77の操作を行ない、Boc−Ｄ−フェニルアラニ
ンをジシクロヘキシルカルボジイミドで３（Ｓ）−
（−）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−
（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンに結合させた。実施例77と同一の後処理及
び精製により分析用生成物を得た。
NMR:スペクトルは標題構造と一致とする HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝505の分子イオン 分析計算値（C30H31FN4O4）： C,67.91;H,5.89;N,10.56. 実測値:C,67.83;H,6.08;N,10.25. 実施例233 （Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｓ）−
アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び４−クロロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た。
NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度95％以上 MS:m/e＝419の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2）： C,65.94;H,4.57;N,13.38. 実測値:C,65.78;H,4.82;N,13.34. 実施例234 （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の1,3−ジヒドロ−１−メチル−３（Ｒ）−
アミノ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び４−クロロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて分析
用生成物を得た。
NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝419の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2）： C,65.94;H,4.57;N,13.38. 実測値:C,66.24;H,4.57;N,13.74. 実施例235 （2,3−ジヒドロ−１−（２−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−２−オキソエチル）−２−オキソ−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）カル
バミン酸フェニルメチルエステル 実施例134の操作を、等モル量の1,3−ジヒドロ−１−
クロロカルボニルメチル−３−（フェニルメチルオキシ
カルボニル）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン及び１−メチルピペラジンを用いて行な
った。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチルで溶離）により精製した。合わせた生成
物分画を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物
を得、65℃で乾燥させた:mp200−202℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝526の分子イオン 分析計算値（C30H31N5O4）： C,68.55;H,5.94;N,13.32. 実測値:C,68.29;H,5.72;N,13.21. 実施例236 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
アセチル）ピロリジン 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
ピロリジンカルボニルメチル−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−クロロフェニル
イソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で
混合した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過し
た。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5
で減圧乾燥させて，分析用生成物を得た:mp264−266℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝516の分子イオン 分析計算値（C28H26ClN5O3）： C,65.18;H,5.08;N,13.57. 実測値:C,64.94;H,5.01;N,13.50. 実施例237 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
アセチル）−４−メチルピペラジン 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
（４−メチルピペラジンカルボニルメチル−５−フェニ
ル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び４−ク
ロロフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン
8ml中室温で混合した。反応混合物を８時間放置し、し
かる後濾過した。集めた固体物をテトラヒドロフランで
洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た:m
p278−280℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝545の分子イオン 分析計算値（C29H29ClN6O3）： C,63.91;H,5.36;N,15.42. 実測値:C,63.72;H,5.66;N,15.32. 実施例238 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−３−チオフェンカルボキサミド 実施例134の操作を、等モル量の３（RS）−アミノ−
1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−フルオロフェ
ニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び３
−チオフェンカルボニルクロリドを用いて行なった。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％
（V/V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生成物
分画を減圧下で蒸発乾固させて標題化合物を得、65℃で
乾燥させた。
NMR:標題構造と一致 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝393の分子イオン 分析計算値（C21H16FN3O2S）： C,64.11;H,4.10;N,10.68. 実測値:C,63.87;H,4.44;N,10.96. 実施例239 ３−（（（４−クロロフェニル）アセチル）アミノ）−
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエステル 実施例134の操作を、等モル量の３（RS）−アミノ−
1,3−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルメチル−５−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び
４−クロロフェニルアセチルクロリドを用いて行なっ
た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチルで溶離）により精製した。合わせた生成物
分画を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物を
得、65℃で乾燥させた:mp205−207℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝490の分子イオン 分析計算値（C27H24ClN3O4）： C,66.19;H,4.94;N,8.58. 実測値:C,66.18;H,4.96;N,8.55. 実施例240 ４−クロロ−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）ベンゼ
ンアセトアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（RS）−アミノ、
1,3−ジヒドロ−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン及び４−クロロフェニルアセチルクロリ
ドを用いて行なった。生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチルで溶離）により精製し
た。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾固し、結晶化
させて標題化合物を得、65℃で乾燥させた:mp238−240
℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝404の分子イオン 分析計算値（C23H18ClN3O2・0.4H2O）： C,67.20;H,4.61;N,10.22. 実測値:C,67.33;H,4.63;N,9.95. 実施例241 2,3−ジヒドロ−α−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−３（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエステル DMF30ml中NaH（50％油性分散物）72.9mg（1.51mmol）
の混合物を０゜で10分間攪拌し、しかる後３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−1,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン530mg（1.38mmol）含有DMF溶液10mlで処理した。０℃
で２時間攪拌後、２−ブロモプロピオン酸エチル0.194m
l（1.49mmol）を加え、反応液を一夜攪拌して室温まで
加温した。DMFを減圧除去し、残渣をH2Oで処理し、CH2C
l2で３回抽出した。有機抽出液を合わせ、H2Oで１回、
塩水で１回洗浄し、Na2SO4乾燥し、濾過し、蒸発乾固さ
せた。粗油状残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中４％Et2O）に付し、個々のジアセテレ
オマーを得た。
α−ジアステレオマー：標題化合物をエーテルから結晶
化させた:mp147−148℃ TLC:Rf＝0.39、シリカゲル（CH2Cl25％Et2O） NMR:生成物の構造を確認 HPLC:単一のジアステレオマー99.4％（対応ジアステレ
オマー0.6％含有） MS:M＋Ｈ＝486（FAB）の分子イオン 分析計算値（C20H27N3O5）： C,69.26;H,5.61;N,8.66. 実測値:C,69.35;H,5.65;N,8.45. 実施例242 2,3−ジヒドロ−β−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−３−（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエステル 標題化合物の合成及び単離に関しては、実施例241の
操作を参照せよ。
β−ジアステレオマー：標題化合物は、フラッシュクロ
マトグラフィーに付し、溶媒除去後白色泡状物として得
られた:mp65−75℃ TLC:Rf＝0.33、シリカゲル（CH2Cl2中５％Et2O） NMR:生成物の構造及びα−ジアステレオマー５％を確認 HPLC:化学的に100％純粋；ジアステレオマー比率5.2％/
94.8％＝α／β MS:M＋Ｈ＝486（FAB）の分子イオン 分析計算値（C28H27N3O5）： C,69.26;H,5.61;N,8.66. 実測値:C,69.14;H,5.81;N,8.42. 実施例243 2,3−ジヒドロ−α−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−３−（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸 2,3−ジヒドロ−α−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−３（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエステル
をTHF10mlに溶解し、1MNaOH1.94ml（1.94mmol）を加え
た。濁った混合物を室温で一夜攪拌した。pHを6NHClで
3.0に調整した。THFを減圧除去し、残渣をH2Oに溶解
し、抽出した（３×EtOAc）。合わせた有機抽出液を洗
浄し（１×H2O、１×塩水）、NaSO4で乾燥し、濾過し、
しかる後減圧下で蒸発乾固させた。標題化合物をEt2Oか
ら結晶化させた:mp223−225℃ NMR:生成物の構造を確認したが、エーテル溶媒和物の存
在を示している。
HPLC:純度100％ MS:M＋Ｈ＝458（FAB）の分子イオン 分析計算値（C26H23N3O5・1/3C4H10O） C,68.08;H,5.50;N,8.72. 実測値:C,68.00;H,5.40;N,8.98. 注：標題化合物はジアステレオマー混合物である。
実施例244 （１−（２−（ジエチルアミノ）−１−メチル−２−オ
キソエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル 2,3−ジヒドロ−α−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−３−（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸390mg（0.853m
mol）をトルエン28mlに懸濁し、塩化チオニル1.07ml（1
4.6mmol）で処理し、90゜で２時間攪拌した。溶媒を減
圧除去し、残渣を新鮮なトルエンで処理した。このサイ
クルを４回繰返した。得られた褐色油状物をTHF5mlに溶
解し、ジエチルアミン185μ（1.79mmol）で処理し、
室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、10％Na2CO3
溶液で処理し、抽出した（３×EtOAc）。抽出液を合わ
せ、洗浄し（１×H2O、１×塩水）、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗生成物のシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中10％Et2O）
により標題化合物を得、Et2Oから結晶化させた:mp170−
171℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98.5％以上 MS:M＋Ｈ＝513（FAB）の分子イオン 分析計算値（C30H32N4O4）： C,70.29;H,6.29;N,10.93. 実測値:C,70.17;H,6.24;N,10.94. 注：ジアステレオマーの唯一の証拠はNMRで観察される
が、1:1混合物であることを示している。
実施例245 （５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
３−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル 実施例134の操作を、等モル量の３（RS）−アミノ−
1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−フルオロフェ
ニル）−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及びク
ロロギ酸４−ニトロフェニルを用いて行なった。生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（CH2Cl2中５％（V/
V）Et2Oで溶離）により精製した。合わせた生成物分画
を減圧下で蒸発乾固し、結晶化させて標題化合物を得、
65℃で乾燥させた:mp202−204℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝448の分子イオン 分析計算値（C23H17FN4O5）： C,61.61;H,3.82;N,12.50. 実測値:C,61.80;H,4.07;N,12.26. 実施例246 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ、1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−（２−フルオロフェニル）−2H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン及び３−メトキシフェニルイ
ソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混
合した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過し
た。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5
で減圧乾燥し、分析用生成物を得た:mp271−273℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝432の分子イオン 分析計算値（C24H21FN4O3）： C,66.66;H,4.89;N,12.96 実測値:C,66.54;H,5.00;N,12.79 実施例247 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メトキシフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp245−246℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝414の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O3）： C,69.55;H,5.35;N,13.52. 実測値:C,69.23;H,5.23;N,13.66. 実施例248 Ｎ−（（（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）アミノ）カルボニル）−４−メチルベンゼンスルホ
ンアミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及びｐ−トルエンスルホニルクロリドを乾燥テ
トラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を
８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテト
ラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析
用生成物を得た:mp244−246℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度97％以上 MS:m/e＝463の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O4S）： C,62.32;H,4.79;N,12.11. 実測値:C,62.44;H,5.11;N,12.11. 実施例249 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−α−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−１−アセトアミド 窒素雰囲気下10％pd活性炭93.1mgをMeOH中4.5％HCO2H
溶液3mlに加え、しかる後MeOH中4.5％HCO2H4mlに溶解さ
れた（１−（２−（ジエチルアミノ）−１−メチル−２
−オキソエチル）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）カ
ルバミン酸フェニルメチルエステル200mg（0.390mmol）
を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧
除去し、残渣をトルエンで処理した。溶媒を再度減圧除
去し、このサイクルをトルエン、トルエン−テトラヒド
ロフラン1:1及び最後にテトラヒドロフランで繰返し
た。粗アミン−ギ酸塩をTHF5mlに懸濁し、０゜に冷却
し、トリエチルアミン104μ（0.746mmol）しかる後ｐ
−クロロフェニルイソシアネート58.4mg（0.380mmol）
で処理し、一夜攪拌して室温まで加温した。溶媒を減圧
除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（CH2Cl2中20％EtOAc）に付し、Et2
Oで摩砕後白色固体物として標題化合物を得た:mp280−2
82℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98.4％以上 MS:M＋Ｈ＝532（FAB）の分子イオン 分析計算値（C29H30ClN5O3）： C,65.46;H,5.68;N,13.17. 実測値:C,65.21;H,5.28;N,12.89. 注:NMRは単一のジアステレオマーを示しているようであ
る。HPLCは単一のピークを示す。
実施例250 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−フェニル尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及びフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒド
ロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８時間放
置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒドロ
フランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成物
を得た:mp260−261℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝384の分子イオン 分析計算値（C23H20N4O4）： C,71.86;H,5.24;N,14.57. 実測値:C,71.65;H,5.54;N,14.76. 実施例251 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
Ｎ′−フェニルメチル尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン及びフェニルメチルイソシアネートを乾燥テトラ
ヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８時
間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒ
ドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生
成物を得た:mp240−242℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝398の分子イオン 分析計算値（C24H24N4O2）： C,72.34;H,5.56;N,14.06. 実測値:C,71.94;H,5.88;N,14.12. 実施例252 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン及び４−メチルフェニルイソシアネートを乾燥テ
トラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を
８時間放置し、しかる後濾過した、集めた固体物をテト
ラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析
用生成物を得た:mp274−277℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝398の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O2）： C,72.34;H,5.57;N,14.06. 実測値:C,72.17;H,5.28;N,14.26. 実施例253 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（４−メトキシフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び４−メトキシフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp261−263℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝414の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O3）： C,69.55;H,5.35;N,13.52. 実測値:C,69.31;H,4.98;N,13.56. 実施例254 Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び２−クロロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp263−265℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝419の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2）： C,65.95;H,4.57;N,13.38. 実測値:C,65.65;H,4.74;N,13.46. 実施例255 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び２−クロロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp286−287℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝463の分子イオン 分析計算値（C23H19BrN4O2）： C,59.62;H,4.13;N,12.09. 実測値:C,59.74;H,4.32;N,12.14. 実施例256 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び４−ニトロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp292−293℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝429の分子イオン 分析計算値（C23H19N5O4）： C,64.33;H,4.46;N,16.31. 実測値:C,64.05;H,4.39;N,16.38. 実施例257 Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び3,4−ジクロロフェニルイソシアネートを
乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混
合物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物
をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させ
て、分析用生成物を得た:mp274−276℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝453の分子イオン 分析計算値（C23H18ClN4O2）： C,60.94;H,4.00;N,12.36. 実測値:C,61.01;H,4.22;N,12.48. 実施例258 Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び2,4−ジクロロフェニルイソシアネートを
乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混
合物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物
をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させ
て、分析用生成物を得た:mp285−287℃（分解） NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝453の分子イオン 分析計算値（C23H18Cl2N4O2）： C,60.94;H,4.00;N,12.36. 実測値:C,61.30;H,4.29;N,12.35. 実施例259 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び４−フルオロフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp269−270℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝402の分子イオン 分析計算値（C23H19FN4O2）： C,68.65;H,4.76;N,13.92. 実測値:C,68.48;H,4.71;N,13.98. 実施例260 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（1,1−ジメチルエチル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及びｔ−ブチルイソシアネートを乾燥テトラヒ
ドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８時間
放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒド
ロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成
物を得た:mp281−282℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝364の分子イオン 分析計算値（C21H24N4O2）： C,69.21;H,6.64;N,15.37. 実測値:C,69.11;H,6.40;N,15.44. 実施例261 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキシ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルイソ
シアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合
した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過した。
集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減
圧乾燥し、ジアステレオマー混合物として分析用生成物
を得た:mp146−150℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝412の分子イオン 分析計算値（C25H24N4O2・0.2C4H8O）： C,72.58;H,6.04;N,13.12. 実測値:C,72.20;H,5.75;N,13.36. 実施例262 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及びシクロヘキシルイソシアネートを乾燥テト
ラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８
時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラ
ヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用
生成物を得た:mp287−288℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝390の分子イオン 分析計算値（C23H26N4O2）： C,70.75;H,6.71;N,14.35. 実測値:C,70.39;H,6.43;N,14.44. 実施例263 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メチルフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp207−209゜ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝398の分子イオン 分析計算値（C23H22N4O2）： C,72.34;H,5.56;N,14.06. 実測値:C,72.26;H,5.22;N,14.23. 実施例264 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
Ｎ′−（３−ニトロフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−ニトロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp288−289℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝429の分子イオン 分析計算値（C23H19N5O4）： C,64.33;H,4.46;N,16.31. 実測値:C,64.49;H,4.22;N,15.95. 実施例265 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン及び３−クロロフェニルイソシアネートを乾燥テ
トラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を
８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテト
ラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析
用生成物を得た:mp233−234℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝419の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2）： C,65.95;H,4.57;N,13.38. 実測値:C,65.93;H,4.65;N,13.14. 実施例266 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−メオキシフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メトキシフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp216−219℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝414の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O3）： C,69.55;H,5.35;N,13.52. 実測値:C,69.61;H,5.62;N,13.57. 実施例267 （Ｓ）−Ｎ−（2.3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メトキシフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp216−219℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝414の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O3）： C,69.55;H,5.35;N,13.52. 実測値:C,69.90,H,5.79;N,13.53. 実施例268 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−３−メトキシベンゼンアセトアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｓ）−アミノ−
1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン及び３−メトキシフェニル
アセチルクロリドを用いて行なった。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルで溶離）
により精製した。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾
固し、結晶化させて標題化合物を得、65℃で乾燥させ
た:mp198−199℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝413の分子イオン 分析計算値（C25H23N3O3）： C,72.62;H,5.61;N,10.16. 実測値:C,73.00;H,5.70:N,10.25. 実施例269 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−３−メトキシベンゼンアミド 実施例134の操作を、等モル量の３（Ｒ）−アミノ−
1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−
ベンゾジアゼピン−２−オン及び３−メトキシフェニル
アセチルクロリドを用いて行なった。生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチルで溶離）
により精製した。合わせた生成物分画を減圧下で蒸発乾
固し、結晶化させて標題化合物を得、65℃で乾燥させ
た:mp198−199℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝413の分子イオン 分析計算値（C25H23N3O3）： C,72.62;H,5.61;N,10.16. 実測値:C,72.29;H,5.60;N,10.15. 実施例270 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（２−ニトロフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び２−ニトロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp260−261℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝429の分子イオン 分析計算値（C23H19N5O4）： C,64.33;H,4.46;N,16.31. 実測値:C,64.16;H,4.37;N,16.40. 実施例271 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び２−フルオロフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp252−254℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝402の分子イオン 分析計算値（C23H19FN4O2）： C,68.65;H,4.76;N,13.92. 実測値:C,69.00;H,5.00;N,13.78. 実施例272 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び２−ブロモフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp219−221℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝463の分子イオン 分析計算値（C23H19BrN4O2）： C,59.62;H,4.13;N,12.09. 実測値:C,59.78;H,4.26;N,12.01. 実施例273 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−１−ナフタレニル尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び１−ナフチルイソシアネートを乾燥テトラ
ヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８時
間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒ
ドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生
成物を得た:mp234−235℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝434の分子イオン 分析計算値（C27H22N4O2）： C,74.64;H,5.10;N,12.89. 実測値:C,74.64;H,5.03;N,12.69. 実施例274 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（3,5−ジメチルフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び3,5−ジメトキシフェニルイソシアネート
を乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応
混合物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体
物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させ
て、分析用生成物を得た:mp267−269℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝444の分子イオン 分析計算値（C25H24N4O4・1/4H2O）： C,66.88;H,5.50;N,12.48. 実測値:C,66.77;H,5.43;N,12.12. 実施例275 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メトキシフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン及び
３−メトキシフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒド
ロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８時間放
置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒドロ
フランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成物
を得た:mp254−255℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上;Rf＝0.42（CH2Cl2中５％CH3OH） MS:m/e＝400の分子イオン 分析計算値（C22H26N4O3・0.15（C2H5）2O）： C,68.87;H,5.27;N,13.62. 実測値:C,68.50;H,5.09;N,13.63. 実施例276 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（２−クロロフェニル）尿素 等モル量の３（Ｓ）−（−）−アミノ−1,3−ジヒド
ロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−２−オン及び２−クロロフェニルイソシアネー
トを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反
応混合物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固
体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥さ
せて、分析用生成物を得た:mp212−214℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝419の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2）： C,65.95;H,4.57;N,13.38. 実測値:C,66.17;H,4.86;N,13.23. 実施例277 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−フェニルチオ尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及びフェニルイソチオシアネートを乾燥テトラ
ヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物を８時
間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒ
ドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生
成物を得た:mp209−211℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝401の分子イオン 分析計算値（C23H20N4OS）： C,68.98;H,5.03;N,13.99. 実測値:C,68.97;H,5.25;N,14.07. 実施例278 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
Ｎ′−（２−メトキシフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び２−メトキシフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp258−260℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝414の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O3・1/2H2O）： C,68.08;H,5.47;N,13.23. 実測値:C,68.18;H,5.33;N,13.05. 実施例279 １−ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル−
1,3−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミ
ノ）−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン １−カルボキシメチル−1,3−ジヒドロ−３−（２−
インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル−2H−1,
4−ベンゾジアゼピン−２−オン（85mg、0.20mmol）、
ピバロイルオキシメチルクロリド（32μ、0.22mmol）
及びトリエチルアミン（28μ、0.20mmol）の混合物を
乾燥ジメチルホルムアミド2ml中で混合し、室温で48時
間放置した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル及び
水間で分配した。抽出後処理により粗生成物100mgを
得、シリカゲルクロマトグラフィー（CH3OH−CHCl33:97
V/Vで溶離）に付し、エーテルで摩砕後白色固体物を得
た:mp225−226℃ NMR:スペクトルは標題構造と一致する HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝567の分子イオン 分析計算値（C32H30N4O6）： C,67.83;H,5.34;N,9.89. 実測値:C,67.61;H,5.42;N,9.63. 実施例280 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メトキシフェニル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−５−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−チオン及
び３−メトキシフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒ
ドロフラン8ml中室温で乾燥した。反応混合物を８時間
放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテトラヒド
ロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成
物を得た:mp229−231℃（分解） NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝417（FAB）の分子イオン 分析計算値（C23H20N4O2S）： C,66.33;H,4.84;N,13.45. 実測値:C,65.99;H,4.90;N,13.34. 実施例281 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素 等モル量の３（Ｒ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−メトキシフェニルイソシアネートを乾
燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合
物を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物を
テトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、
分析用生成物を得た:mp208−210℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝399（FAB）の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O2）： C,72.34;H,5.56;N,14.06. 実測値:C,72.12;H,5.84;N,14.04. 実施例282 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル））−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素 等モル量の３（Ｒ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−ブロモフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp194−196゜ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝463の分子イオン 分析計算値（C23H19BrN4O2）： C,59.62;H,4.13;N,12.09. 実測値:C,59.67;H,4.17;N,11.72. 実施例283 （Ｓ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−２−ヨードベンズアミド 等モル量の３（Ｓ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、０−ヨードベンゾイルクロリド及びトリエチ
ルアミンを室温で混合し、１時間攪拌した。反応溶液の
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中５
％Et2O）後、EtOAcから結晶固体物として標題化合物を
得た:mp115−120℃（物理的変化）、173−175℃（融
解） NMR:生成物の構造を確認したが、EtOAc溶媒和物の存在
を示している。
HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝496（FAB）の分子イオン 分析計算値（C23H18IN3O2・0.3C4H8O2）： C,55.71;H,3.94;N,8.05. 実測値:C,55.56;H,3.81;N,8.37. ▲［α］25 D▼＝−85.5゜（濃度＝2.9mg/ml、CH2Cl2） 実施例284 １−〔〔３−〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）
カルボニル）アミノ〕−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イ
ル〕アセチル〕ピロリドン 等モル量の１−〔〔（３−アミノ）−2,3−ジヒドロ
−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−１−イル〕アセチル〕ピロリジン及び３−メトキ
シフェニルイソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8m
l中室温で混合した。反応混合物を８時間放置し、しか
る後濾過した。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗
浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た:mp1
93−194℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝512の分子イオン 分析計算値（C29H29N5O4）： C,68.09;H,5.71;N,13.69. 実測値:C,68.14;H,5.65;N,13.24. 実施例285 ３〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
ル）アミノ〕−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
−アセトアミド 等モル量の３−アミノ−N,N−ジエチル−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−１−アセトアミド及び３−メトキシフェニルイ
ソシアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混
合した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過し
た。集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5
で減圧乾燥させて、分析用生成物を得た:mp222−224℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝514の分子イオン 分析計算値（C29H31N5O4・1/4H2O）： C,67.26;H,6.13;N,13.52. 実測値:C,67.22;H,6.04;N,13.30. 実施例286 ３〔〔（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニル〕
アミノ〕−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−ア
セトアミド 等モル量の３−アミノ−N,N−ジエチル−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−１−アセトアミド及び２−クロロフェニルイソ
シアネートを乾燥テトラヒドロフラン8ml中室温で混合
した。反応混合物を８時間放置し、しかる後濾過した。
集めた固体物をテトラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減
圧乾燥させて、分析用生成物を得た:mp173−175℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝518の分子イオン 分析計算値（C28H28ClN5O3・1/4H2O）： C,64.35;H,5.49;N,13.40. 実測値:C,64.31;H,5.41;N,13.22. 実施例287 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−９−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−1H−インドール−２−カルボキサミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−９−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、インドール−２−カルボニルクロリド及びト
リエチルアミンを室温で混合し、30分間攪拌した。反応
溶液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH2C
l2中20％EtOH）後、Et2Oから結晶固体物として標題化合
物を得た。mp229−232℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99.7％以上 MS:m/e＝408の分子イオン 分析計算値（C25H20N4O2）： C,73.51;H,4.94;N,13.72. 実測値:C,73.44;H,5.18;N,13.35. 実施例288 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−９−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−９−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン、３−メトキシフェニルイソシアネート及びト
リエチルアミンをTHF中0.℃で混合し、40分間攪拌し
た。THFの減圧除去により残渣を得、MeOHから結晶化さ
せた:mp250−252℃ NMR:生成物の構造を確認したが、CH3OH溶媒和物の存在
を示している。
HPLC:純度96.9％以上 MS:m/e＝415（FAB）の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O3・0.1CH4O）： C,69.30;H,5.41;N,13.42. 実測値:C,69.00;H,5.57;N,13.31. 実施例289 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−1,9−ジメチル−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−1H−インドール−２−カルボキサミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−1,9−
ジメチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン、インドール−２−カルボニルクロリド及び
トリエチルアミンを室温で混合し、30分間攪拌した。反
応溶液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH
2Cl2中７％Et2O）後、Et2Oから結晶固体物として標題化
合物を得た:mp286−289℃ NMR:生成物の構造を確認したが、Et2O溶媒和物の存在を
示している。
HPLC:純度96.2％以上 MS:m/e＝422の分子イオン 分析計算値（C26H22N4O2・1/3C4H10O）： C,73.42;H,5.71;N,12.54. 実測値:C,73.08;H,5.68;N,12.87. 実施例290 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−1,9−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−1,9−
ジメチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン、３−メトキシフェニルイソシアネート及び
トリエチルアミンをTHF中０℃で混合し、20分間攪拌し
た。THFの減圧除去、残渣のCH2Cl2溶解及びシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（CH2Cl2中12％Et2O）に
より標題化合物を得、Et2Oから綿毛状白色固体物として
結晶化させた:mp215−217℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98.8％以上 MS:m/e＝429の分子イオン 分析計算値（C25H25N4O3）： C,70.07;H,5.65;N,13.08. 実測値:C,70.08;H,5.88;N,13.07. 実施例291 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−（ｐ−トリル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−1H−インドール−２−カルボキサミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−（ｐ−トリル）−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、インドール−２−カルボニルクロリド
及びトリエチルアミンを室温で混合し、30分間攪拌し
た。反応溶液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー（CH2Cl2中５％Et2O）後、Et2Oから結晶固体物として
標題化合物を得た:mp280−282℃ NMR:生成物の構造を確認したが、Et2O溶媒和物の存在を
示している。
HPLC:純度99.2％以上 MS:m/e＝442の分子イオン 分析計算値（C26H22N4O2・0.15C4H10O）： C,73.68;H,5.46;N,12.92. 実測値:C,73.97;H,5.44;N,13.09. 実施例292 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−（ｐ−トリル）−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン、３−メトキシフェニルイソシアネート
及びトリエチルアミンをTHF中０℃で混合し、20分間攪
拌した。THFの減圧除去及びMeOHからの結晶化によ標題
化合物を得た:mp240−242℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99.9％以上 MS:m/e＝428の分子イオン 分析計算値（C25H24N4O3） C,70.07;H,5.65;N,13.08. 実測値:C,69.86;H,5.62;N,12.83. 実施例293 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素 等モル量の３（Ｒ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び４−メチルフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp233−235℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝399（FAB）の分子イオン 分析計算値（C24H22N4O2） C,72.34;H,5.57;N,14.06. 実測値:C,72.62;H,5.76;N,14.24. 実施例294 ３−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−1,8−ジメチル−２−オキソ
−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−1H−インドール−２−カルボキサミド 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−1,8−
ジメチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン、インドール−２−カルボニルクロリド及び
トリエチルアミンを室温で混合し、30分間攪拌した。反
応溶液のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（CH
2Cl2中７％Et2O）後、Et2Oから結晶固体物として標題化
合物を得た:mp291−294℃ NMR:生成物の構造を確認したが、Et2O溶媒和物の存在を
示している。
HPLC:純度99.5％以上 MS:m/e＝422の分子イオン 分析計算値（C26H22N4O2・0.25C4H10O）： C,73.53;H,5.60;N,12.71. 実測値:C,73.56;H,5.71;N,12.87. 実施例295 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
ロ−1,8−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素 等モル量の３（RS）−アミノ−1,3−ジヒドロ−1,8−
ジメチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン、３−メトキシフェニルイソシアネート及び
トリエチルアミンをTHF中０℃で混合し、20分間攪拌し
た。THFの減圧除去及びMeOHからの結晶化により、標題
化合物を得た:mp184−188℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度99.9％以上 MS:m/e＝428の分子イオン 分析計算値（C25H24N4O3）： C,70.07;H,5.65;N,13.08. 実測値:C,70.36;H,6.01;N,13.08. 実施例296 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素 等モル量の３（Ｒ）−アミノ−1,3−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
２−オン及び３−クロロフェニルイソシアネートを乾燥
テトラヒドロフラン8ml中室温で混合した。反応混合物
を８時間放置し、しかる後濾過した。集めた固体物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、P2O5で減圧乾燥させて、分
析用生成物を得た:mp178−180℃ NMR:生成物の構造を確認 HPLC:純度98％以上 MS:m/e＝418（FAB）の分子イオン 分析計算値（C23H19ClN4O2・0.2H2O）： C,65.39;H,4.63;N,13.26. 実測値:C,65.20;H,4.67;N,13.17. 実施例297 Ｎ−（４−クロロフェニル）2,3−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−３−アセトアミド 1,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−２−オンのリチウム塩（0.5g、2m
mol）を実施例47の操作に従い製造した。アニオン溶液
にブロモ酢酸エチル（0.33g、2mmol）を加えた。室温で
0.5時間攪拌後、反応を実施例47で記載されているよう
に完了させて、３−エトキシカルボニルメチルベンゾジ
アゼピンを得た。
この化合物（120mg、0.36mmol）を、メタノール2ml及
びテトラヒドロフラン1.5ml中の水酸化ナトリウム水溶
液（0.4ml/1M溶液、0.4mmol）と混合し、室温で18時間
攪拌した。混合物を1NHClでpH5に調整し、濾過して、３
−カルボキシメチルベンゾジアゼピンを得た。この物質
の全部を氷浴中のDMF（4ml）中で攪拌した。Ｎ−メチル
モルホリン（55mg、0.5mmol）しかる後イソブチルクロ
ロカーボネート（70mg、0.5mmol）を加えた。混合物を
冷却下で0.5時間攪拌し、しかる後DMF（3ml）中４−ク
ロロアニリン（76mg、0.6mmol）の溶液で処理した。混
合物を室温で３日間攪拌し、しかる後減圧蒸発させた。
残渣を水と混合し、CH2Cl2（３×10ml）で抽出した。CH
2Cl2抽出液を合わせ、希クエン酸しかる後炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（CH2Cl2中２％（V/V）メタノールで溶
離）に付して標題化合物を得、90℃で乾燥させた:mp238
−240℃ NMR:標題構造と一致 HPLC:純度99％以上 MS:m/e＝417の分子イオン 分析計算値（C24H20ClN3O2）： C,68.98;H,4.82;N,10.06. 実測値:C,68.82;H,4.78;N, 9.86.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 403/12 403/12 409/06 409/06 // Ｃ０７Ｆ 9/22 Ｃ０７Ｆ 9/22 Ｚ 9/38 9/38 Ｃ Ｄ (72)発明者 ロジヤー エム．フレイデインガー アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴア ニア，ハツトフイールド，レベツカ ド ライヴ 2185 (72)発明者 マーク ジー．ボツク アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴア ニア，ハツトフイールド，レオン ドラ イヴ 1603 (56)参考文献 特開 昭61−63666（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−10716（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭44−1533（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 243/00 - 243/16 A61K 31/5513 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式II: 式中、 R1は、Ｈ、CH3、−（CH2）nCOOR6または−CH2CONR4R5で
    あり、 ここで、 ｎは１または２であり、 R6は、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり、 R4およびR5は、それぞれ独立してR6であるか、あるいは
    NR4R5基のＮと一緒になってピロリジンまたはピペラジ
    ンを形成する； R2は、置換または非置換フェニルであり、 ここで、置換基はＦまたはCH3である； R3は、−Ｎ（R8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R8）X11R7であり、 ここで、X11はエチレン基または直接結合を示し、R7は
    置換または非置換フェニルあるいはナフチルであり、R8
    はＨまたは低級アルキルであり、 ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
    ロまたはモノまたはジハロゲンである； Xr 1はＨまたはCH3である； X7はＯまたはＳである、 の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）
    カルボニル）アミノ）−５−（２−フルオロフェニル）
    −2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
    ピン−１−酢酸エチルエステル、 ５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−２−
    オキソ−（（（（１−フェニルエチル）アミノ）カルボ
    ニル）アミノ）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢
    酸エチルエステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエ
    ステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸フェニル
    メチルエステル、 Ｎ−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ−
    １−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
    ンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
    −Ｎ−（フェニルメチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン−１−アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
    −５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−ア
    セトアミド、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
    アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
    −1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−プロピオン酸エチ
    ルエステル、 （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−
    ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
    −フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
    アセチル）ピロリジン、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
    −フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
    アセチル）−４−メチルピペラジン、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿
    素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−α−メチル
    −２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
    ピン−１−アセトアミド、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−ニトロフェニル）尿素、 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−１−ナフタレニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
    メトキシフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素、 １−（（３−（（（（３−メトキシフェニル）アミノ）
    カルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
    ５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イ
    ル）アセチル）ピロリドン、 ３−（（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
    キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
    −アセトアミド、 ３−（（（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
    キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
    −アセトアミド、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−９−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−1,9−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−1,8−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素、 である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】下記式で表わされる化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩の治療上有効量及び薬学上許容される担
    体を含有することを特徴とするコレシストキニンレセプ
    ター拮抗用医薬組成物： 式中、 R1は、Ｈ、CH3、−（CH2）nCOOR6または−CH2CONR4R5で
    あり、 ここで、 ｎは１または２であり、 R6は、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり、 R4およびR5は、それぞれ独立してR6であるか、あるいは
    NR4R5基のＮと一緒になってピロリジンまたはピペラジ
    ンを形成する； R2は、置換または非置換フェニルであり、 ここで、置換基はＦまたはCH3である； R3は、−Ｎ（R8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R8）HX11R7であり、 ここで、X11はエチレン基または直接結合を示し、R7は
    置換または非置換フェニルあるいはナフチルであり、R8
    はＨまたは低級アルキルであり、 ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
    ロまたはモノまたはジハロゲンである； Xr 1はＨまたはCH3である； X7はＯまたはＳである。
  4. 【請求項４】化合物が以下の群から選択される請求項３
    記載の医薬組成物： ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
    酢酸エチルエステル、 ５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−２−
    オキソ−（（（（１−フェニルエチル）アミノ）カルボ
    ニル）アミノ）1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸
    エチルエステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエ
    ステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸フェニル
    メチルエステル、 Ｎ−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ−
    １−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
    ンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
    −Ｎ−（フェニルメチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン−１−アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
    −５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−ア
    セトアミド、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
    アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
    −1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−プロピオン酸エチ
    ルエステル、 （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−
    ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
    −フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
    アセチル）ピロリジン、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
    −フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
    アセチル）−４−メチルピペラジン、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿
    素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−α−メチル
    −２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
    ピン−１−アセトアミド、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−ニトロフェニル）尿素、 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−１−ナフタレニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
    メトキシフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素、 １−（（３−（（（（３−メトキシフェニル）アミノ）
    カルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
    ５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イ
    ル）アセチル）ピロリドン、 ３−（（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
    キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
    −アセトアミド、 ３−（（（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
    キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
    −アセトアミド、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−９−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−1,9−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−1,8−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素、
  5. 【請求項５】下記式で表わされる化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩の治療上有効量及び薬学上許容される担
    体を含有することを特徴とするガストリンレセプター拮
    抗用医薬組成物： 式中、 R1は、Ｈ、CH3、−（CH2）nCOOR6または−CH2CONR4R5で
    あり、 ここで、 ｎは１または２であり、 R6は、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり、 R4およびR5は、それぞれ独立してR6であるか、あるいは
    NR4R5基のＮと一緒になってピロリジンまたはピペラジ
    ンを形成する； R2は、置換または非置換フェニルであり、 ここで、置換基はＦまたはCH3である； R3は、−Ｎ（R8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R8）X11R7であり、 ここで、X11はエチレン基または直接結合を示し、R7は
    置換または非置換フェニルあるいはナフチルであり、R8
    はＨまたは低級アルキルであり、 ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
    ロまたはモノまたはジハロゲンである； Xr 1はＨまたはCH3である； X7はＯまたはＳである。
  6. 【請求項６】化合物が以下の群から選択される請求項５
    記載の医薬組成物： ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒ
    ドロ−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
    酢酸エチルエステル、 ５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ−２−
    オキソ（（（（１−フェニルエチル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸
    エチルエステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸エチルエ
    ステル、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェ
    ニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−酢酸フェニル
    メチルエステル、 Ｎ−（４−クロロフェニル−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ−
    １−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベ
    ンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
    −Ｎ−（フェニルメチル）−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン−１−アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オキソ
    −５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−ア
    セトアミド、 ３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−Ｎ−エチル−2,3−ジヒドロ−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−
    アセトアミド、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
    −1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−プロピオン酸エチ
    ルエステル、 （Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−
    ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
    −フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
    アセチル）ピロリジン、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５
    −フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イル）
    アセチル）−４−メチルピペラジン、 Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿
    素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 ３（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−α−メチル
    −２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
    ピン−１−アセトアミド、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−フェニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（４−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−ニトロフェニル）尿素、 Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−（３−フルオロフェニル）尿素、 Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒドロ
    −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
    フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
    Ｎ′−１−ナフタレニル尿素、 Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
    メトキシフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）尿素、 １−（（３−（（（（３−メトキシフェニル）アミノ）
    カルボニル）アミノ）−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−
    ５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１−イ
    ル）アセチル）ピロリドン、 ３−（（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
    キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
    −アセトアミド、 ３−（（（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ）−N,N−ジエチル−2,3−ジヒドロ−２−オ
    キソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−１
    −アセトアミド、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−９−メチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−1,4
    −ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−1,9−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−１−メチル−２−オキソ−５−（ｐ−トリル）−1H
    −1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）尿素、 Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ′−（2,3−ジヒド
    ロ−1,8−ジメチル−２−オキソ−５−フェニル−1H−
    1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
    イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）尿素。
  7. 【請求項７】下記式で表わされる化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩よりなるコレシストキニン拮抗剤： 式中 R1は、Ｈ、CH3、−（CH2）nCOOR6または−CH2CONR4R5で
    あり、 ここで、 ｎは１または２であり、 R6は、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり、 R4およびR5は、それぞれ独立してR6であるか、あるいは
    NR4R5基のＮと一緒になってピロリジンまたはピペラジ
    ンを形成する； R2は、置換または非置換フェニルであり、 ここで、置換基はＦまたはCH3である； R3は、−Ｎ（R8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R8X11R7であり、 ここで、X11はエチレン基または直接結合を示し、R7は
    置換または非置換フェニルあるいはナフチルであり、R8
    はＨまたは低級アルキルであり、 ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
    ロまたはモノまたはジハロゲンである； Xr 1はＨまたはCH3である； X7はＯまたはＳである。
  8. 【請求項８】下記式で表わされる化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩よりなるガストリン拮抗剤： 式中、 R1は、Ｈ、CH3、−（CH2）nCOOR6または−CH2CONR4R5で
    あり、 ここで、 ｎは１または２であり、 R6は、Ｈ、低級アルキルまたはベンジルであり、 R4およびR5は、それぞれ独立してR6であるか、あるいは
    NR4R5基のＮと一緒になってピロリジンまたはピペラジ
    ンを形成する； R2は、置換または非置換フェニルであり、 ここで、置換基はＦまたはCH3である； R3は、−Ｎ（R8）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（R8）X11R7であり、 ここで、X11はエチレン基または直接結合を示し、R7は
    置換または非置換フェニルあるいはナフチルであり、R8
    はＨまたは低級アルキルであり、 ここで、置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
    ロまたはモノまたはジハロゲンである； Xr 1はＨまたはCH3である； X7はＯまたはＳである。
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