JP2000510155A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 同時、別々または順次に組み合わせ療法で投与される、選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータアドレナリン作動性受容体遮断剤を投与することよりなる、それを必要とする患者において、心筋虚血損傷に由来する心房性、上室性および心室性不整脈を含めた、心房性、上室性および心室性の転位、頻脈、粗動または細動のごとき、心臓不整脈を予防し、治療し、終結し、および保護する方法を提供する。加えて、選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータアドレナリン作動性受容体遮断剤より、ここにこれらの化合物が同時、別々または順次に投与される医薬組成物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬製剤 発明の背景 本発明は、それを必要とする患者において、心筋虚血損傷に由来する心房性、 上室性および心室性不整脈を含めた、心房性、上室性および心室性の転位、頻脈 、粗動または細動のごとき、心臓不整脈を予防し、治療し、終結させるのに使用 される選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータアドレナリン作動性受容体遮断剤 の同時、別々または順次いずれかでの共投与に関する。また、本発明は、医薬上 許容される担体と共に選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータアドレナリン作動 性受容体遮断剤を含む医薬処方に関する。 不整脈は、しばしば、心筋梗塞および心不全のごとき心臓病に対する合併症と して起こる。重症の場合、不整脈は心室性細動を生起し、突然死を引き起こしう る。 種々の抗不整脈剤が今日市場で入手できるが、満足のいく効果および高い安全 プロフィールを共に呈する薬剤はいまだ患者の手には入いらない。例えば、活動 電位の上向工程の最大速度 （Ｖｍａｘ）の選択的阻害を引き起こす、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの 分類によるクラスＩの抗不整脈剤は、心室性細動を予防するには適しない。加え て、それらは安全性に関して問題を有し、すなわち、それらは心筋収縮性の抑制 を引き起こし、インパルス伝達の阻害による不整脈を誘発する。クラスＩＩに属 するベータアドレナリン受容体遮断剤は限定された価値しかない。というのは、 それらの効果は、心血管病を持つある種の患者におけるそれらの心臓抑制特性の ため、ある種のタイプの不整脈に限定されているか、あるいは禁忌を示すからで ある。しかしながら、それらの安全性はタラスＩの抗不整脈剤のそれよりも高い 。 クラスＩＩＩの抗不整脈は、Ｖｍａｘの有意な抑制なくして、活動電位の持続 の選択的延長を引き起こす薬物である。最近まで、このクラスにおける薬物はソ タロールおよびアミオダロンに限られており、それらは共にクラスＩＩＩ特性を 保有することが示されてきた。しかしながら、ソタロールはクラスＩＩ効果も保 有し、これは心臓抑制を引き起こしかねず、ある種の罹患患者では禁忌を示し得 る。アミオダロンは副作用によってかなり限定されている。このクラスの薬物は 心室性細動の予防に おいて効果的であると予測されている。純粋なクラスＩＩＩ剤は、定義によれば 、クラスＩ抗不整脈剤で観察された活動電位伝達の阻害による心筋抑制または不 整脈の誘発を引き起こすとは考えられていない。 最近、心筋で見い出されたＩ_Ksチャネルに拮抗する新規な群のクラスＩＩＩ剤 が開示されている。これらの化合物Ｉ_Ksチャネルアンタゴニストは、心室性およ び心房性（上室性）不整脈を含めた全てのタイプの不整脈を治療し、予防するの に効果的である。これらの新規化合物は、参照より本明細書に取り込まれる米国 特許出願第０８／４１１，２４０号；第０８／５１６，４６７号；および第０８ ／５１６，２２６号に開示され、特許請求されている。これらの新規化合物は、 再度の不整脈を制御し、心室性細動による突然死を予防するのに特に有用である 。また、これらの化合物は、損なわれた心臓ポンプ機能を治療し、予防するのに も効果的である。 不整脈の治療では、Ｉ_Ksアンタゴニストは、単一用量または２ないし４分割用 量で、１日当たり、体重１ｋｇにつき約０．０１ないし約１ｍｇの範囲の量で経 口送達した場合に有効性が証明されている。 本明細書に記載された抗不整脈剤としての化合物の活性は、Ｉ_Ksをブロックす るそれらの能力および後記のテストプロトコルにより測定されるＩ_Kr電流によっ て測定される。 外向カリウム電流は、他のどこにも詳細に記載された全細胞電圧クランプ技術 を用い、一匹のモルモットの心室筋細胞で測定される（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ およびＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ、１９９０、心臓遅延整流Ｋ⁺電流の２つの成分： クラスＩＩＩ抗不整脈剤によってブロックする微分感度（Ｔｗｐ ｃｏｍｐｏｎ ｅｎｔｓｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ Ｋ⁺ｃ ｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏ ｂｌ ｏｃｋ ｂｙ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔ ｓ）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．９６：１９５−２１５）。筋細胞はＬａｎｇ ａｎｄｏｒｆ灌流心臓の酵素的（コラケナーゼおよびプロテアーゼ）消化によっ て単離される。次いで、０．５Ｍ グルコナーテ（Ｋｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、２ ５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｋ（２）ＡＴＰを満たした１ｍｍ平方孔のピペットを 用い、単細胞を電圧クランプに付す。ｍＮで表して：１３２ ＮａＣｌ、４ＫＣ ｌ、１．２ ＭｇＣｌ₂、１０ ＨＥＰＥＳ、１０グルコース：ｐＨ ７．２、 温度３５℃ を含有する溶液浴に細胞を入れる。 各細胞を−５０ｍＶの保持電位に維持する。テスト脱分極を、−８５ないし− ５０ｍＶの電圧ランプおよび−１０ｍＶ（０．５秒）および＋５０ｍＶ（１．０ 秒）の段階として適用する。Ｉ_KIは電圧ランプの間のピーク外向電流として測定 される。Ｉ_Krは−１０ｍＶないし−５０ｍＶの脱分極でテイル電流として測定さ れる。Ｉ_Ksはパルスないし＋５０ｍＶの間の時間−依存性電流として測定される 。電流は制御の間に測定され、次いで、２つの異なる濃度の薬物への暴露の後に 測定される。 このテストを使用し、本明細書に記載された選択的Ｉ_Ksチャネルアンタゴニス トとしての化合物はＩ_Ksアンタゴニストとして１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する 。本発明の化合物はＩ_Krの遮断よりもＩ_Ksの遮断で少なくとも１０倍優れている 。 ベータアドレナリン作動性受容体遮断剤、または「ベータブロッカー」は、ベ ータアドレナリン受容体アゴニストによって引き起こされた陽性変時性、陽性変 力性、気管支拡張および血管拡張応答を低下させるあるクラスの医薬上活性な化 合物である。この低下した応答の大きさは、既存の交感神経トーンおよび受容体 部位におけるベータブロッカーの濃度に比例する。ベ ータアドレナン作動性受容体遮断は、健康な対象および心臓病を持つ患者双方に おける心拍出量を低下されると言われている。ベータアドレナン受容体遮断剤の 抗高血圧効果のメカニズムは確立されていないが、作用の可能なメカニズムは、 心拍出量の低下、血漿レニン活性の低下、および中枢神経系交感神経遮断作用を 含む。ベータアドレナン作動性受容体アンタゴニストの投与は、梗塞後患者にお ける死亡の発生率および突然死を低下させるのに効果的であることが示されてい る（Ｙｕｓａｆら、Ｐｒｏｇ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｉｓ １７：３３５− ３７１、１９８５；Ｌａｕら、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ ３２７：２４８−２５ ４、１９９２）。 選択的Ｉ_Ksチャネルブロッカーおよびベータアドレナン作動性受容体遮断剤の 双方は、別々に投与されると効果的であるとことが判明しているが、患者に供さ れたこれらの化合物の量を低下させることが患者の最高の利益となると考えられ る。あるまたは他の化合物のいずれかの減少は助けとなると考え得るが、これは 、幾人かのヒトで有意な副作用を有することが知られているベータアドレナリン 作動性受容体遮断剤に特に当てはまる。発明の概要 選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータアドレナリン作動性遮断剤を同時、別 々または順次いずれかで共投与することを含んでなる、それを必要とする患者に おいて、心筋虚血損傷に由来する心房性、上室性および心室性伏不整脈を含めた 、心房性、上室性および心室性の転位、頻脈、粗動または細動のごとき、心臓不 整脈を予防し、治療し、終結させるのに使用される方法が提供される。また、本 発明は、医薬土許容される担体と共に選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータア ドレナリン作動性受容体遮断剤を含む医薬処方に関する。発明の詳細な記載 選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータアドレナリン作動性遮断剤を同時、別 々または順次いずれかで共投与することを含んでなる、それを必要とする患者に おいて、心筋虚血損傷に由来する心房性、上室性および心室性伏不整脈を含めた 、心房性、上室性および心室性の転位、頻脈、粗動または細動のごとき、心臓不 整脈を予防し、治療し、終結させるのに使用される方法が提供される。また、本 発明は、医薬上許容される担体と共に選択的Ｉ_Ksアンタゴニストおよびベータア ドレナリン作 動性受容体遮断剤を含む医薬処方に関する。 「選択的Ｉ_Ksアンタゴニスト」とは、前記開示のテストで実験すると、Ｉ_Ksブ ロッカーとして１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する化合物を意味する。本発明の化 合物はＩ_Krの遮断よりもＩ_Ksの遮断において少なくとも１０倍優れている。 ベータアドレナリン作動性受容体遮断剤は、ベータアドレナリン作動性受容体 アゴニストによって引き起こされた陽性変時性、陽性変力性、気管支拡張および 血管拡張応答を低下させるある化合物である。この低下した応答の大きさは、既 存の交感神経トーンおよび受容体部位に到達するベータアドレナリン作動性受容 体遮断剤の濃度に比例する。 ベータアドレナリン作動性受容体遮断剤の定義に合致する化合物の例は、限定 されるものではないが、チモロール、ソタロール、エスモール、カテオロール、 プロプラノロール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブ トロール、アテノロール、メトプロロール、ピンドロール、およびビソプロロー ル、およびそれらの塩、水和物、溶媒和物および起こり得るいずれかの結晶形態 を含む。 選択的Ｉ_Ksアンタゴニストの定義に合致する化合物の例は、 限定されるものではないが、以下の： ［式中、 Ａは１）チエノ、 ２）ピリド、または ３）−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_{1- 3} アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾ； Ｘは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｓ、 ３）＝Ｎ−ＮＨ₂、 ４）＝Ｎ−ＯＨまたは ５）＝Ｈ₂； Ｙは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｎ−ＣＮまたは ３）＝Ｈ₂； Ｚは１）フェニルまたはスピロ−ピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、１ 、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合； ｐは０または１； Ｒ¹は１） ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ３） ４）２−チエニル、２−フラニル、２−インドリル、２−キノキソリニ ル、または２−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）のごとき、そのうち１また は２が硫黄、窒素または酸素であり、残りが炭素である５ないし１０員の単環ま たは二環複素環、 ５）Ｃ_1-3アルキル、または ６）インダン−５−イル； Ｒ²は１）Ｃ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで 置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシで置換さ れたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、 ３）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ４）２−または３−フリル、 ５）１−メチルピペリジン−２−イル、または ６）もしＲ²がフェニルであれば、該フェニルの２−位はカルボニル基を 介してジアゼピンの４−位窒素に連結でき、４−窒素および５−炭素の間の二重 結合は単一結合となる； Ｒ³は１）水素または ２）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまたは非置換のＣ_{1- 3} アルキル、または ３）−ＣＦ₃； Ｒ⁴は１）水素、 ２）その炭素原子鎖が１個または２個の非隣接酸素原子によって介入さ れ得る、かつＣ_1-3アルコキシカルボニル、−ＯＨまたはで置換されたまたは非置換のＣ_1-6アルキル、または ３）テトラゾール−５−イル； Ｒ⁵は水素または酸素であるか、あるいはＲ²に連結して部分構造： を形成する；および −−−−によって表される結合は： １）ｐがゼロである場合、あるいはｐが１であってＲ⁵が酸素である場 合は二重結合、または ２）Ｒ⁵が水素であるか、またはＲ⁵がＲ²に連結して部分構造： を形成する場合は単結合を意味する］ またはその医薬上許容される塩を含む。 本発明は、存在する場合は個々のジアステレオマーおよびそ の混合物ならびにエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物を含める意図で ある。 式Ｉの医薬上許容される塩は、例えば、非毒性の無機もしくは有機酸から形成 された式Ｉの化合物の通常の非毒性または第四級アンモニウム塩を含む。例えば 、かかる通常の非毒性塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、 硝酸等のごとき無機酸に由来するもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グルコ ン酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ モ酸、マレイン酸、ヒドロキシリンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香 酸、サリチル酸、スルファニン酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエ ンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン 酸等のごとき有機酸から調製される塩を含む。 本発明の医薬上許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸 性部位を含有する式Ｉの化合物から合成されうる。一般に、該塩は、適当な溶媒 または溶媒の種々の組合せ中、遊離塩基または酸を化学量論的量のまたは過剰の 所望の塩形成性無機もしくは有機の酸もしくは塩基と反応させることによって調 製される。 本発明の１の実施形態は。 Ａがベンゾであり； ＸおよびＹが酸素であり； Ｒ³がメチルであり； Ｒ⁴が水素であり： Ｒ²がＣ_1-6アルキルである； 本発明の治療の新規方法において有用な新規化合物である。 本実施形態の代表的な特別の新規化合物は以下の構造のものであり、表Ｉに特 定する。 本発明の新規治療方法で有用な化合物のもう１つの実施形態は、 Ａが次のものであり、 ＸおよびＹが水素であり； Ｒ³がメチルであり； Ｒ⁴が水素であり； Ｒ²がフェニルであるものである。 この実施形態内のあるクラスの新規化合物は、構造式： ［式中、ＺはＣ_1-6アルキレンまたは結合であって、 Ｒ¹はフェニルあるいは−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆまたは−ＣＦ₃で置換され たフェニルであるか、あるいはＲ¹はシク ロヘキシルである］ を持つものである。 このクラスの代表的な特別の新規化合物は、以下の表ＩＩに示すものである。 この実施形態内にあるもう１つのクラスの新規化合物は構造式：［式中、ＺはＣ_2-4アルキレンであって、Ｒ¹はフェニルあるいは、−Ｃｌ、−Ｂ ｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＦ₃、Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルコキシまたはメチレンジ オキシで置換されたフェニルである］ を持つものである。 このクラスの代表的な特別の新規化合物は以下の表ＩＩＩに示すものである。 この化合物は米国特許第４，８２０，８３４号に開示されている。 本発明の新規治療方法で有用な化合物の第３の実施形態はＺが−ＮＨ−である ものである。 この実施形態の代表的な化合物は以下の表ＩＶに開示されたものである。 最も広い上位概念内に含まれるが、これまでに記載した実施形態の１つに含ま れない他の特別の化合物は表Ｖに示す。 ｐが１である化合物の代表は構造式： の化合物である。 ４および５位の間の結合が単結合である化合物の代表は、構造式： の化合物である。 結合−−−が単結合を表し、かつＲ⁵がＲ²に連結した化合物の代表は構造式： の化合物である。 本発明のもう１つの実施形態は、それ自体新規であり、本発明の新規治療方法 で活性な一群の化合物である。これらの新規化合物は以下の表ＶＩに示す。 本発明のもう１つの実施形態は、本発明の新規治療方法で活性な一群の化合物 である。これらの新規化合物は以下に示す。 ［式中、ＸおよびＹは独立に水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードまたはト リフルオロメチルであって、 ｎは０、１または２であり； Ｒは水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチル、メ チルまたはメトキシである］および、 その全ての異性体および医薬上許容される塩、水和物または結晶形と共に、ラセ ミ体、エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマーまたは個々のエナンチ オマーであり、これらは抗不整脈剤である。 本発明のさらにもう１つの実施形態は、本発明の新規治療方法で活性な一群の 化合物である。これらの化合物は以下のものである。［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立に、 １）ａ）−ＮＯ₂、ＯＨ、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１または２個で置換されたまたは非置換のフェニル、および Ｚは１）直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、 ２）直鎖または分岐鎖の置換されたＣ_1-6アルキル、ここで置換基はＦ、 ＯＨ、ＮＯ₂から選択され、 ３）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルキレン、 ４）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよ びｎは独立に０、１、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ Ｈ、 ５）Ｃ_3-6シクロアルカン、 ６）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ７）単結合である］ 本発明の選択的Ｉ_KSブロッカーは、クラスＩＩＩの抗不整脈剤で必要な薬理学 的特性を有し、すなわち、それらはＱＴｃ−インターバルの延長を示し、用量依 存性は心室難治性において増大する。これは、心拍、平均動脈圧ならびにＰＲお よびＱＲＳインターバルに影響することなく達成される。ＬＶ＋ｄｐ／ｄｔ（経 時的左心室圧変化）の適当な増加が観察される。さらに、これらの化合物はＰＶ Ｓ（プログラムド・ベントリキュラー・シミュレーション（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ ｄ Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ））誘発心室頻拍性不整 脈の惹起を抑制する。 個々には、これらの化合物は、心室性、心房性および上室性不整脈を含めた全 てのタイプの不整脈を治療し予防するのに効果的である。本発明の化合物は、再 度の不整脈を制御するのに特に有用であり、心室細動による突然死を予防する。 また、こ れらの化合物は、損なわれた心臓ポンプ機能を治療し予防するのに効果的である 。 不整脈を治療する本発明の新規方法において、選択的Ｉ_Ksアンタゴニストは、 各化合物の単一用量にて、または２ないし４分割用量にて、１日当たり体重１ｋ ｇにつき約．０００１ないし約１０ｍｇ、好ましくは約．０００１ないし約２ｍ ｇ、より好ましくは、化合物の静脈内送達が使用される場合、１日当たり体重１ ｋｇにつき約０．０００３ないし約０．３ｍｇ、あるいは経口投与される場合、 １日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ないし約１ｍｇの範囲の量で投与される 。ベータアドレナリン作動性受容体遮断剤は１日当たり約１ｍｇないし約３００ ｍｇ、より好ましくは１日当たり約２ｍｇないし約２５０ｍｇの量で投与される 。 本明細書に記載される抗不整脈剤としての化合物の活性は、以下のテストプロ トコルによって測定してＩ_KsおよびＩ_Kr電流双方をブロックするそれらの能力に よって測定される。 外向カリウム電流は、他のどこかに詳細に記載された全細胞電圧クランプ技術 を用い、一匹のモルモットの心室筋細胞で測定される（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ およびＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ、 １９９０、心臓遅延整流Ｋ⁺電流の２つの成分：クラスＩＩＩ抗不整脈剤によっ てブロックする微分感度（Ｔｗｐ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａ ｃ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ Ｋ⁺ ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅ ｒｅｎｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｂｌｏｃｋ ｂｙ Ｃｌａｓ ｓ ＩＩＩ ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈ ｙｓｉｏｌ．９６：１９５−２１５）。筋細胞はＬａｎｇａｎｄｏｒｆ灌流心臓 の酵素的（コラゲナーゼおよびプロテアーゼ）消化によって単離される。次いで 、０．５Ｍ グルコナーテ（Ｋｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、２５ｍＭ ＫＣｌ、５ｍ Ｍ Ｋ（２）ＡＴＰを満たした１ｍｍ平方孔のピペットを用い、単細胞を電圧ク ランプに付す。ｍＮで表して：１３２ＮａＣｌ、４ＫＣｌ、１．２ ＭｇＣｌ₂ 、１０ ＨＥＰＥＳ、１０グルコース：ｐＨ ７．２、温度３５℃を含有する溶 液浴に細胞を入れる。 各細胞を−５０ｍＶの保持電位に維持する。テスト脱分極を、−８５ないし− ５０ｍＶの電圧ランプおよび−１０ｍＶ（０．５秒）および＋５０ｍＶ（１．０ 秒）の段階として適用する。Ｉ_KIは電圧ランプの間のピーク外向電流として測定 される。Ｉ_Krは−１０ｍＶないし−５０ｍＶからの脱分極でテイル電 流として測定される。Ｉ_Ksはパルスないし＋５０ｍＶの間の時間−依存性電流と して測定される。電流は制御の間に測定され、次いで、２つの異なる濃度の薬物 への暴露の後に測定される。 このテストを使用し、本明細書に記載された選択的Ｉ_Ksブロッカーとしての化 合物はＩ_Ksブロッカーとして１００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有する。本発明の化合物 はＩ_Krの遮断よりもＩ_Ksの遮断で少なくとも１０倍優れる。 本明細書における化合物を製造する際に使用される典型的合成反応図式は、以 下に示す。 反応図式１ 反応図式２ 反応図式３ 反応図式４ 反応図式６ 反応図式７ 反応図式８ 反応図式９ 反応図式１０ 反応図式１１ 反応図式１２ 反応図式１３ 反応図式１４ 反応図式１５ 反応図式１６ 実施例 実施例１ （Ｅ）−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニ ル−２−プロペンアミド 塩化メチレン（１ｍＬ）中の塩化（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノイル（ ３６７ｍｇ、２．２ミリモル）の溶液を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３（Ｒ ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．） １９８７，５２，３２３２−３２３９）（５３１ｍ ｇ、２．０ミリモル）およびトリエチルアミン（３０７ｍＬ、２２５ｍｇ、２． ２ミリモル）に添加した。混合物を室温で２５分間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発 さ せた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ（９５：５）で溶出するシリカゲル上のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣をＥｔ₂Ｏで粉砕した 。固体を収集し、７０℃にて真空下で乾燥して（Ｅ）−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ） −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−２−プロペンアミドを無色固体 （１７０ｍｇ、２１％）として得た。融点１４０−１４２℃、［α］_D＋８６． ７°（ｃ＝０．１７３，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 塩化（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノイルクロリドの代わりに適当な酸塩 化物で置き換える以外は実質的に前記した手法を使用し、以下の化合物を調製し た。実施例２ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ベンズアミド 融点２２４−２２５℃、［α］_D＋８９．２°（ｃ＝０．１４１，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３ 溶出した最初のジアステレオ異性体： （−）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］（トランス−２−フ ェニル−１−シクロプロパン）カルボキサミド 融点１８０−１８１℃、［α］_D−１５５．８°（ｃ＝０．４３４，ＣＨ₂Ｃｌ₂ ） 溶出した第２のジアステレオ異性体： （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］（トランス−２−フ ェニル−１−シクロプロパン）カルボキサミド 融点１０４−１０７℃、［α］_D＋３２８．２°（ｃ＝０．０９８，ＣＨ₂Ｃｌ₂ ） 実施例４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−１Ｈ−インドール− ２−カルボキサミド 融点１６７−１７７℃、［α］_D＋１１３°（ｃ＝１．１０３，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例５ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ヘプタンアミド 融点４９−５４℃、［α］_D＋６９．５°（ｃ＝１．０００，ＭｅＯＨ） 実施例６ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ヘキサンアミド ［α］_D＋７２．６°（ｃ＝０．９２０，ＭｅＯＨ） 実施例７ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ペンタンアミド ［α］_D＋６８．２°（ｃ＝１．３１０，ＭｅＯＨ） 実施例８ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロパ ンアミド 塩化オキサリル（１５８ｍＬ、２３０ｍｇ、１．８１ミリモル）をＴＨＦ（１ ０ｍＬ）中の３−フェニルプロパン酸（２４９ｍｇ、１．６６ミリモル）および ＤＭＦ（１滴）の混合物に添加し、混合物を室温で４０分問撹拌した。３（Ｒ） −アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−オン（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８７，５２，３２３２−３２３９）（４００ｍｇ、 １．５１ミリモル）およびトリエチルアミン（２５２ｍＬ、１８３ｍｇ、１．８ １ミリモル）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を飽和水性炭 酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した 。合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣 をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅｔ₂Ｏ（９５：５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによって精製し、トルエン／ヘキサンから再結晶して（＋ ）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジ ヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−３−イル］−３−フェニルプロパンアミドを無色固体（３８０ｍｇ、６３ ％）として得た。融点１７９℃、［α］_D＋１００．４°（ｃ＝０．２２２，Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂） ３−フェニルプロパン酸の代わりに適当なカルボン酸で置き換える以外は実質 的に前記した手法を使用し、以下の化合物を調製した。 実施例９ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４− ジクロロフェニル）−２−プロペンアミド 融点１４５−１４７℃、［α］_D＋７７．８°（ｃ＝０．１２６，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１０ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］３−（４−ニトロフ ェニル）−２−プロペンアミド 融点１６５−１６６℃、［α］_D＋８０．５°（ｃ＝０．１２６，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１１ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４−ジ クロロフェニル）−２−プロペンアミド 融点１３７−１３９℃、［α］_D＋６６．０°（ｃ＝０．１４４，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１２ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−メチ ルフェニル）−２−プロペンアミド 融点１３３−１３５℃、［α］_D＋９０．４°（ｃ＝０．１２５，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１３ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−メト キシフェニル）−２−プロペンアミド 融点１２９−１３３℃、［α］_D＋８９．９°（ｃ＝０．１８８，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジク ロロフェニル）−２−プロパンアミド 融点９２−９５℃、［α］_D＋９０．５°（ｃ＝０．１９６，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１５ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−クロ ロフェニル）−２−プロペンアミド 融点２２９−２３１℃、［α］_D＋８６．２°（ｃ＝０．２２５，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１６ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２−クロ ロフェニル）−２−プロペンアミド 融点１２８−１３１℃、［α］_D＋６１．７°（ｃ＝０．１９６，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１７ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４− ジフルオロフェニル）−２−プロペンアミド 融点１２１−１２３℃、［α］_D＋７６．８°（ｃ＝０．１１１，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１８ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−クロロフ ェニル）プロパンアミド 融点２０３−２０℃、［α］_D＋９９．２°（ｃ＝０．３００，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例１９ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，６− ジクロロフェニル）−２−プロペンアミド 融点１２１−１２４℃、［α］_D＋６９．０°（ｃ＝０．３４２，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例２０ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［４−（ト リフルオロメチル）フェニル］−２−プロペンアミド 融点１３３−１３７℃、［α］_D＋６８．７°（ｃ＝０．１１５，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例２１ （＋）−５−クロロ−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］インドー ル−２−カルホキサミド 融点１６０−１６４℃、［α］_D＋１０３．８°（ｃ＝０．１６０，ＣＨ₂Ｃｌ₂ ） 実施例２２ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２，２−ジフェニル エタンアミド 融点２００−２０１℃、［α］_D＋９７．０°（ｃ＝０．１６８，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例２３ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジフ ルオロフェニル）プロパンアミド 融点７９−８１℃、［α］_D＋９２．９°（ｃ＝０．１０５，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例２４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−フェニルエタン アミド 融点２４１−２４２℃（分解）、［α］_D＋８５．５°（ｃ＝０．１５９，ＣＨ₂ Ｃｌ₂） 実施例２５ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２−クロロフ ェニル）プロパンアミド 融点１５８．５−１５９．５℃、［α］_D＋９５．８°（ｃ＝０．２２４，ＣＨ₂ Ｃｌ₂） 実施例２６ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［４−（トリフ ルオロメチル）フェニルプロパンアミド 融点１７５−１７６℃、［α］_D＋８６．５°（ｃ＝０．１４１，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例２７ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−［４−（トリフ ルオロメチル）フェニル）エタンアミド 融点２２４−２２６℃、［α］_D＋６８．０°（ｃ＝０．１５３，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例２８ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［３−（トリフ ルオロメチル）フェニル）プロパンアミド 融点１３５−１３６℃、［α］_D＋７８．８°（ｃ＝０．１３４，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例２９ （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ プロパンアミド 融点１４４．５−１４５．５℃、［α］_D＋８３．１°（ｃ＝０．１１６，ＣＨ₂ Ｃｌ₂) 実施例３０ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−［２−（トリフ ルオロメチル）フェニル］プロパンアミド 融点１１０−１１３℃、［α］_D＋７９．２°（ｃ＝０．３７６，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３１ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル」−３−（４−シアノフ ェニル）プロパンアミド 融点８１−８５℃、［α］_D＋９１．０°（ｃ＝０．１１１，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３２ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−クロロフ ェニル）プロパンアミド 融点１５７−１５９℃、［α］_D＋９０．７°（ｃ＝０．１３４，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３３ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２−ブロ モフェニル）−２−プロペンアミド 融点１１３−１１６℃、［α］_D＋４４．２°（ｃ＝０．１１３，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３４ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−ブロ モフェニル）−２−プロペンアミド 融点２２１−２２３℃、［α］_D＋６５．５°（ｃ＝０．２０６，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３５ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−ヨー ドフェニル）−２−プロペンアミド 融点１３７−１４０℃、［α］_D＋６７．９°（ｃ＝０．２６８，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３６ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−ブロ モフェニル）−２−プロペンアミド 融点１２１−１２４℃、［α］_D＋７５．６°（ｃ＝０．２０１，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３７ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−フェニルブタン アミド 融点６５−７４℃、［α］_D＋７７．４°（ｃ＝０．１５５，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例３８ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−５−メチル−３−フ ェニルイソオキサゾール−４−カルボキサミド 融点１２３−１２６℃、［α］_D＋１２２．０°（ｃ＝０．１９９，ＣＨ₂Ｃｌ₂ ） 実施例３９ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３−シアノフ ェニル）プロパンアミン 融点１１０−１１２℃、［α］_D＋８４．２°（ｃ＝０．２０２，ＣＨ₂Ｃｌ₂） 実施例４０ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］シクロヘキサンエタン アミド 融点１４４−１４６℃、［α］_D＋７２．１°（ｃ＝１．０００，ＭｅＯＨ） 実施例４１ （＋）−４−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ ブタンアミド ［α］_D＋５７．７°（ｃ＝０．４４０，ＭｅＯＨ） 実施例４２ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−メチルペンアン アミド 融点１２３−１２５℃、［α］_D＋６６．８°（ｃ＝０．５００，ＭｅＯＨ） 実施例４３ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２，３−ジヒドロベ ンゾフラン−２−カルボキサミド ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２２３ｍｇ、１．７２ミリモル） を、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチ ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジャーナル・ オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８７，５２ ，３２３２−３２３９）（４００ｍｇ、１．５ミリモル）、２，３−ジヒドロベ ンゾフラン−２−カルボン酸（２７４ｍｇ、１．７ミリモル）、１−（３−ジメ チルアミノプロピル）−３−エチルカルホジイミド塩酸塩（５８３ｍｇ、３．０ ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７９ｍｇ、３．１ミ リモル）の撹拌した冷却（０℃）溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌 し、水性塩酸（３Ｍ、１２ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し た。合わせた有機画分を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびブライ ン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。残渣を 、２−クロロ−２−メチルプロパン／ヘキサンから再結晶して、（＋）−Ｎ−［ （３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２− カ ルボキサミドを無色固体（１５６ｍｇ、２５％）として得た。融点１４１−１８ ０℃、［α］_D＋１２７．１°（ｃ＝０．４２５，ＣＨＣｌ₃） 実施例４４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−１’−（１，１−ジ ロチルエトキシカルボニル）スピロ（シクロヘキサン−４，４’−ピペリジン） −１−カルボキサミド 工程Ａ： ジエチル１−ベンジルピペリジン−４，４−ジアセテート エタノール（１２０ｍＬ）を氷中で冷却し、アンモニアを通気して飽和溶液を 得た。１−ベンジル−４−ピペリドン（４０．０ｇ、２１１ミリモル）およびシ アノ酢酸エチル（４７．８ｇ、４２３ミリモル）を添加し、反応容器にストッパ ーを付け、０℃で一晩保存した。固体を収集し、エタノールおよびエーテルで洗 浄し、真空下で乾燥して黄色固体（６８．８６ｇ）を得た。固体（５８．８６ｇ ）を硫酸（７０ｍＬ、９８％）および水（６０ｍＬ）に溶解させ、還流下で３日 間加熱し、混合物を冷却し、水の大部分を蒸発させた。残渣をエタノール（４× ７５０ｍＬ）で共沸させ、さらにエタノール（５００ｍＬ）を添加し、混合物を 還流下で２０時間加熱し、氷中で冷却し、激しく撹拌しつつ炭酸ナトリウム（１ ００ｇ）をゆっくりと添加した。エタノールを減圧下で蒸発させ、水（８００ｍ Ｌ）を添加し、混合物を塩化メチレン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた 有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を蒸発させてジエチル１−ベンジルピ ペリジン−４，４−ジアセテート（３７．５１ｇ）を得た。この少しの部分をフ ラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。 工程Ｂ： １−ベンジノレピペリジン−４，４−ジエタノール エーテル（２５ｍＬ）中のジエステル（１２．２ｇ、３５ミリモル）の溶液を 、アルゴン下、エーテル（４００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ₄（２．１ｇ、５５ミリ モル）の冷却し（−３０℃）撹拌した懸濁液に添加した。ＴＨＦ（６０ｍＬ）を 添加し、反応混合物を室温まで加温した。０℃まで再冷却した後、水（２．２ｍ Ｌ）、１Ｍ ＮａＯＨ（４．４ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物 を激しく３０分間撹拌し、固体を濾別し、エーテルで十分に洗浄した。合わせた 濾液を蒸発させて、白色固体が得られ、これをエーテルで粉砕して８ｇの１−ベ ンジルピペリジン−４，４−ジエタノールを得た。融点７５−７８℃ 工程Ｃ： １−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４，４−ジエタノール ベンジルアミン（２．０７ｇ、７．９ミリモル）をメタノール（６０ｍＬ）に 溶解させ、ＢＯＣ₂Ｏ（１．７２ｇ、７．９ミリモル）を添加し、混合物を木炭 （２００ｍｇ）上の１０％水酸化パラジウムにて、５０ｐｓｉで１８時間水素化 した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発 させて１−ｔ−ブトキシ−カルボニルピペリジン−４，４−ジエタノール（２． ０ｇ）を得た。 工程Ｄ： １−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４，４−ジエタノール、ビス（メタ ンスルホナート 該ジオール（２．４１ｇ、８．９ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に 溶解させ、アルゴン下で溶液を−２０℃まで冷却し、しかる後にトリエチルアミ ン（３．７ｍＬ、２６ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１．６ｍＬ、２ ０ミリモル）を添加した。３０分後、反応混合物を氷冷１０％クエン酸に注ぎ、 エーテル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ₃およびブ ラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発させて１−ｔ−ブトキシ− カルボニルピペリジン−４，４−ジエタノール、ビス（メタンスルホナート）（ ３．２ｇ）を得た。 工程Ｅ： ジエチル３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデ カン−９，９−ジカルボキシレート アルゴン下、トルエン（１６０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（２．０ｇ、０．５１ モル）のスラリーにマロン酸ジエチル（３．７２ｍＬ、２４．３ミリモル）をゆ っくりと添加した。混合物を０℃まで冷却し、ビス−メシラート１（７．０ｇ、 １６．３ミリモル）を固体として添加し、混合物を１８時間加熱還流した。反応 を１０％クエン酸（１００ｍＬ）にクエンチし、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１５ ０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して油とし、シリカ 上のクロマトグラフィーに付して３．８３ｇ（６０％）のジエチル３−ｔ−ブチ ルオキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９，９−ジカルボ キシレートを得た。 工程Ｆ： ３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９ −カルボン酸 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジエステル２（３．６９ｇ、０．００９３ｍ）の溶液 に１Ｎ ＬｉＯＨ（４７ｍＬ）を添加した。反応を２５℃で３日間撹拌し、水（ ５０ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ₄でｐＨを２．２に調整した。生成物を酢酸エチ ル（２×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して発泡体（３．５ ｇ）とした。該固体を１４０℃のフラスコ中で２時間融解させ、冷却し、油をＴ ＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を ３０℃で一晩撹拌した。反応を濃縮してＴＨＦを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈 し、ジエチ ルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。ＫＨＳＯ₄でｐＨを２．５に調整し、生成 物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 濾過し、濃縮して３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−アザスピロ［５．５］ ウンデカン−９−カルボン酸を発泡体（２．４８ｇ、９０％）として得た。 ２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の代わりに適当な酸で置き換 える以外は実質的に実施例４３に記載された手法を使用し、以下の化合物を調製 した。 工程Ｇ： （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−１’−（１，１−ジ メチルエトキシカルボニル）スピロ（シクロヘキサン−４，４’−ピペリジン） −１−カルボキサミド 融点１３５−１３８℃、［α］_D＋５８．８°（ｃ＝０．９２５、ＣＨＣｌ₃） 実施例４５ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（フラン−２− イル）プロパンアミド 融点１１５−１１８℃、［α］_D＋６５．８°（ｃ＝０．８００、ＣＨＣｌ₃） 実施例４６ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（２−チエニル ）ブタンアミド 融点１７０−１８０℃、［α］_D＋６３．５°（ｃ＝１．０００、ＭｅＯＨ） 実施例４７ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］シクロヘキシルカルボ キサミド 融点２１３−２１４℃、［α］_D＋６２．４°（ｃ＝１．０００、ＭｅＯＨ） 実施例４８ Ｅ−（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（３，４− メチレンジオキシフェニル）−２−プロペンアミド 融点１４３−１４５℃、［α］_D＋６２．３°（ｃ＝０．９６０、ＭｅＯＨ） 実施例４９ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−キノキサリンカ ルボキサミド ［α］_D＋８５．８°（ｃ＝０．３６０、ＭｅＯＨ） 実施例５０ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−２−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェニルアミ ノ）アセトアミド 工程Ａ： Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド 臭化ブロモアセチル（１６５ｍＬ、３８３ｍｇ、１．９ミリモル）を、塩化メ チレン（１０ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５ −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８７，５２，３２ ３２−３２３９）（５００ｍｇ、１．８８ミリモル）およびトリエチルアミン（ ２６４ｍＬ、１９２ｍｇ、１．９ミリモル）の氷冷溶液に添加し、混合物を室温 で１時間撹拌した。混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を減圧下で蒸発させてＮ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル］−２−ブロモアセトアミドを無色発泡体（７６０ｍｇ、１００％）と して得た。 工程Ｂ： （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェニルアミ ノ）アセトアミド アニリン（２９７ｍＬ、３０４ｍｇ、３．２６ミリモル）を、エタノール（２ ５ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−ブロモアセト アミド （６００ｍｇ、１．５５ミリモル）の溶液に添加し、混合物を還流下で２４時間 加熱した。混合物を冷却し、固体を収集し、エタノール（２０ｍＬ）から再結晶 して（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェニルア ミノ）アセトアミドを無色固体（５００ｍｇ、８１％）として得た。融点２４５ −２４６℃、［α］_D＋１１９°（ｃ＝０．８５０、ＣＨＣｌ₃） 該アニリンに代えて２−クロロアニリンまたは４−（トリフルオロメチル）ア ニリンで置き換える以外は、実質的に前記した手法を使用し、以下の化合物を調 製した。実施例５１ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（２−クロロフ ェニルアミノ）アセトアミド 融点２２２−２２４℃、［α］_D＋１１１°（ｃ＝０．９７３、ＣＨＣｌ₃） 実施例５２ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−［４−（トリフ ルオロメチル）フェニルアミノ］アセトアミド 融点２１８−２１９℃、［α］_D＋９１．９°（ｃ＝０．４１９、ＣＨＣｌ₃） 実施例５３ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェノキシ） アセトアミド フェノール（１０４ｍｇ、１．１ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中の水素 化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４４ｍｇ、１．１ミリモル）の懸濁液に 添加した。水素の発生が止むと、Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ −２−ブロモアセトアミド（４００ｍｇ、１．０４ミリモル）を添加し、混合物 を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を２−プロパノールで粉砕し、固 体を収集し、２−プロパノール（５ｍＬ）から再結晶して（＋）−Ｎ−［（３Ｒ ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェノキシ）アセトアミドを無色固体 （１１２ｍｇ、２７％）として得た。融点１２６−１２８℃、［α］_D＋８１． ６°（ｃ＝０．６９２、ＣＨＣｌ₃） 該フェノールに代えて２，４−ジクロロフェノール、チオフェノールまたは２ ，４−ジクロロチオフェノールで置き換える以外は実質的に前記した手法を使用 し、以下の化合物を調製した。 実施例５４ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（２，３−ジク ロロフェノキシ）アセトアミド 融点２０６℃［α］_D＋３１．１°（ｃ＝０．２８９、ＣＨＣｌ₃） 実施例５５ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（フェニルチオ ）アセトアミド ［α］_D＋１０４．９°（ｃ＝０．３１６、ＣＨＣｌ₃） 実施例５６ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−２−（２，４−ジク ロロフェニルチオ）アセトアミド ［α］_D＋９７．４°（ｃ＝０．２８６、ＣＨＣｌ₃） 実施例５７ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（フェニルアミ ノ）プロパンアミド 塩化３−ブロモプロピオニル（２．０１ｍＬ、３．４２８ｇ、２０ミリモル） を、塩化メチレン（８５ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１− メチル−５−フェニル−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ ミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８７，５２，３２３２−３２３９） （５．０ｇ）１８．８ミリモル）およびトリエチルアミン（２．７９ｍＬ、２． ０２ｍｇ、２０ミリモル）の氷冷溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し た。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（８５ｍＬ）、水（２×８５ｍＬ）お よびブライン（８５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸 発させた。試料（０．５ｇ、１．２５ミリモル）をエタノール（２５ｍＬ）に溶 解させ、アニリン（２３０ｍＬ、２３３ｍｇ、２．５ミリモル）を添加し、混合 物を還流下で７０時間加熱した。混合物を冷却し、固体を収集し、エタノールか ら再結晶させて（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（ フェニルアミノ）プロパンアミドを無色固体として得た。融点２１８−２１１℃ 、［α］_D＋５８．２°（ｃ＝０．５８５、ＣＨＣｌ₃） 実施例５８ （＋）−１−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジク ロロフェニル）尿素 ２，４−ジクロロフェニルイソシアナート（１８８ｍｇ、１．０ミリモル）を 、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ− １−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジャ ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８ ７，５２，３２３２−３２３９）（２６５ｍｇ、１．０ ミリモル）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で 蒸発させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９．５：０．５）で溶出するシ リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣をＣＨ₂ Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶して（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ− １−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）尿素を無色固体として得た。融点 ２１５−２１６．５℃、［α］_D＋７６．２℃（ｃ＝０．２６１、ＣＨＣｌ₃） 実施例５９ （−）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−４−オキシド−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］プロパンアミド ３−クロロペルオキシ安息香酸（８０％、０．３２ｇ、１．５ミリモル）を、 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ） −２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（０．６０ｇ、１．５ミリモル） の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに３−クロロペルオキ シ安息香酸（８０％、０．１ｇ、０．５ミリモル）を添加し、混合物を２４時間 撹拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（４×２５ｍＬ）、水（２×２ ５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を 減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン／ヘキサン（６５：３５）から再結晶して （−）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−４−オキシド−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］プロパンアミドを無色プリズム状物として得た。融点 ２２２−２２４℃、［α］_D−８０．７°（ｃ＝１．１５、ＣＨＣｌ₃） 実施例６０ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４− ジクロロフェニル）プロパンアミド 工程Ａ： ２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン（１．００ｇ、４．２３ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヘキサンで洗浄 した水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散、１８６ｍｇ、４．６５ミリモル） に添加し、混合物を室温で撹拌した。塩化２−（ジメチルアミノ）エチル塩酸塩 （０．７３ｇ、５ミリモル）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヘキサンで洗浄した水素 化ナトリウム（鉱油中の６０％分散、２００ｍｇ、５．０ミリモル）に添加し、 混合物を合わせた。ヨウ化カリウム（１結晶）を添加し、混合物を１１℃で３０ 分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで洗 浄した。合わせた有機画分を水（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒 を減圧下で蒸発させて２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．２１ｇ、９３ ％）を得た。 工程Ｂ： ２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル−３−ヒドロキシイミノ −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．２１ｇ、３．９ミリモル）をトル エン（２０ｍＬ）に溶解させた。混合物を−７８℃に冷却し、カリウムｔ−ブト キシド（ｔ−ブタノール中１．０Ｍ、４．７２ｍＬ、４．７２ミリモル）を添加 した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、亜硝酸イソアミル（０．６ ３ｍＬ、０．５５ｇ、４．７２ミリモル）を添加した。混合物を−７８℃で９０ 分間撹拌し、次いで、室温まで加温し、水性クエン酸（１Ｍ、１０ｍＬ）に注い だ。ｐＨを 水性水酸化ナトリウムで５．０に、次いで飽和水性炭酸水素ナトリウムで７．０ に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を室温で熟成さ せた。形成された固体を収集し、真空下で乾燥して２，３−ジヒドロ−１−（２ −ジメチルアミノエチル）−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．８７６ｇ、６６％）を固体として得た。 融点２３２−２３４℃ 工程Ｃ： ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フ ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン エチルイソシアナート（３２０ｍＬ、２８７ｍｇ、４．０ミリモル）を、ＴＨ Ｆ（３０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３ −ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン（０．９１ｇ、２．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、０ ．４１ｇ、４．０ミリモル）の混合物に添加した。混合物を還流下で７時間加熱 し、さらにエチルイソシアナート（１６７ｍＬ、１５０ｍｇ、２．１ミリモル） を添加し、混合物を還流下で１２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下 で蒸発させ、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加した。有機相 を水（４×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。 残渣をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、炭素上のパラジウム（１０％、１ ００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で４．５時間振盪した。さ らに炭素上のパラジウム（１０％、１００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下（５ ０ｐｓｉ）で１．５時間振盪した。混合物を濾過 し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで溶出するシリ カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して３−アミノ−２，３ −ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン（１８０ｍｇ、１７％）を得た。 工程Ｅ： Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２ ４− ジクロロフェニル）プロパンアミド トリエチルアミンを、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ −１−（２−ジメチルアミノエチル）−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−２−オン（１８０ｍｇ、０．６ミリモル）、３−（２，４−ジクロロ フェニル）プロパン酸（１３１ｍｇ、０．６ミリモル）、１−（３−ジメチルア ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６ミリモ ル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ、０．６ミリモル）の 混合物にｐＨが９．０になるまで添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを添加した。混合物を水、飽和水性炭酸水 素ナトリウムおよび水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。 残渣をアセトンで粉砕し、ｉ−ＰｒＯＨ／ＭｅＯＨから再結晶してＮ−［２，３ −ジヒドロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニ ル）プロパンアミドを固体として得た。融点１９９−２０１℃ 実施例６１ （＋）−３（Ｒ）−｛Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−エン− ３−イル］アミノ｝−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩 アセトニトリル（２ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メ チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ジャーナル ・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８７，５ ２，３２３２−３２３９）（２６５ｍｇ、１ミリモル）、Ｅ−１−クロロ−４− （３−クロロ−１−プロペニル）ベンゼン（２８１ｍｇ、１．５ミリモル）、炭 酸カリウム（２７６ｍｇ、２ミリモル）およびヨウ化カリウム（２５ｍｇ、０． １５ミリモル）の混合 物を還流下で４時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および 水（５ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水性層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した 。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下 で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６５：３５から１００：０まで 増大）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し た。溶出する第１の化合物をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、エタノール性Ｈ Ｃｌ（６Ｍ、０．１１ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌し、次いで、溶解を減圧 下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、固体を収集し、真空下で乾燥して（ ＋）−３（Ｒ）−｛Ｎ，Ｎ−ビス［１−（４−クロロフェニル）プロペン−３− イル］アミノ｝−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（２３５ｍｇ、３９％）を黄褐色固体とし て得た。融点１３８−１４５℃、［α］_D＋９．２°（ｃ＝０．５００、ＭｅＯ Ｈ） 溶出した第２の化合物をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、エタノール性 ＨＣｌ（６Ｍ、０．０３５ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌し、次いで、溶解を 減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、固体を収集し、真空下で乾燥し て（＋）−３（Ｒ）−｛Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロペン−３−イル ］アミノ｝−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩（５６ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。 融点１５６−１６２℃、［α］_D＋３５°（ｃ＝０．１００、ＭｅＯＨ） Ｅ−１−クロロ−４−（３−クロロ−１−プロペニル）ベンゼンに代えて１− （２−ブロモエトキシ）−４−ニトロベンゼンまたは４−クロロベンゼンプロパ ノールメタンスルホン酸塩で置き換える以外は実質的に前記した手法を使用し、 以下の化合物を調製した。実施例６２ （＋）−３（Ｓ）−｛Ｎ，Ｎ−ビス［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］ アミノ｝−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−オン塩酸塩 融点１２６−１４５℃、［α］_D＋５．０°（ｃ＝０．１００、ＣＨＣｌ₃） 実施例６３ （＋）−３（Ｒ）−｛Ｎ−［３−（４−ニトロフェノキシ）エチル］アミノ｝ −１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ ピン−２−オン塩酸塩 融点１５４−１６０℃、 [α］_D＋８４．６°（ｃ＝０．５００、ＭｅＯＨ） 実施例６４ （＋）−３（Ｒ）−｛Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）プロパ−１−イル］ アミノ｝−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン ゾジアゼピン−２−オン塩酸塩 融点１６７−１６８℃、［α］_D＋２０．８°（ｃ＝０．５００、ＭｅＯＨ） 実施例６５ （＋）−フェニルメチル Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒロ−１−メチル−５ −フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カル バマート トルエン（１００ｍＬ）中の（＋）−フェニルメチル Ｎ−［（３Ｒ）−２， ３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］カルバマート（４．０ｇ、１０ミリモル）および２，４ −ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン− ２，４−ジスルフィド（４．５ｇ、１１ミリモル）の混合物を還流下で７５分間 加熱した。混合物を冷却し、減圧下で蒸発させることによって容量を３０ｍＬに 減少させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７５：２５）で溶出するシリカゲ ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して （＋）−フェニルメチル Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５ −フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カル バマートを固体として得た。 融点１２８−１３１℃、［α］_D＋２２．５°（ｃ＝０．６５６、ＣＨＣｌ₃） （＋）−フェニルメチルＮ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５ −フェニル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバ マートの代わりにフェニルメチル Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−フェニル−２ −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾシアゼピン−３−イル］カルバマートで置き換 える以外は実質的に前記した手法を使用し、以下の化合物を調製した。実施例６６ フェニルメチル Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバマート 実施例６７ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル− ２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド （＋）−フェニルメチル Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル− ５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カ ルバマート（０．９ｇ、２．１ミリモル）、酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタ ン（５ｍＬ）の溶液に室温で臭化水素を通気した。２時間後、溶媒を減圧下で蒸 発させ、エーテルを添加し、固体を収集し、真空下で乾燥した。試料（０．５８ ｇ、１．８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０． ２４ｍＬ、０．１８ｇ、１．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌 した。別のフラスコにて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロヘキサンプロピオン酸 （０．３３ｍＬ、０．３０ｇ、１．９ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）の溶液に 塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、０．２９ｇ、２．３ミリモル）を添加し、混合 物を室温で３時間撹拌した。２つの混合物を合わせ、トリエチルアミン（０．３ ２ｍＬ、０．２３ｇ、２．３ミリモル）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹 拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を添加し、 混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水、飽和水性炭酸水素ナト リウム、水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減 圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９．５：０．５）で溶出 するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ −１−メチル−５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル）プロパンアミドを固体として得た。融点２１９−２２１℃ （＋）−フェニルメチル Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル− ５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カ ルバマートの代わりにフェニルメチル Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−フェニル −２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバ マートで、およびシクロヘキサンプロピオン酸の代わりに適当な酸で置き換える 以外は実質的に前記した手法を使用し、以下の化合物を調製した。 実施例６８ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド 融点１１３−１１９℃ 実施例６９ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドラゾノ−５−フェニ ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド ヒドラジン（５３ｍＬ、５６ｍｇ、１．８ミリモル）を、メタノール（３ｍＬ ）中の３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ ル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミ ド（１２０ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間 撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブ ラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９．５：０．５から９８：２まで増大）で溶出するシ リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し て３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドラゾノ−５−フェニ ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを発泡体とし て得た。 実施例７０ （Ｅ）−および（Ｚ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２− ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ）プロパンアミド メタノール（１５ｍＬ）／ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−Ｎ− （２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ ニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンア ミド（７４０ｍｇ、１．８３ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍ ｇ、２ミリモル）およびトリエチルアミン（２８０ｍＬ、２０３モル、２ミリモ ル）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロ マトグラフィーによって精製した。残渣を酢酸エチルから再結晶した。結晶化す る第１の異性体を酢酸エチルから再結晶して（Ｅ）−３−シクロヘキシル−Ｎ− （２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを固体として得た。融点１９６℃ 結晶化する第２の異性体をメタノールから再結晶して（Ｚ）−３−シクロヘキ シル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを固体として得た。融点 ２１９℃ 実施例７１ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド エタノール（２０ｍＬ）中の３−シクロヘキシル−Ｎ−）２，３−ジヒドロ− １−メチル−５−フェニル−２−チオキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に新たに調製 したラネーニッケル（４００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。 混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９９．７５：０．２５）で溶出するシリカゲル上のフラッシ ュカラムクロマトグラフィーによって精製して３−シクロヘキシル−Ｎ−（２， ３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン− ３−イル）プロパンアミドを発泡体として得た。 実施例７２ １−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−チ エノ−［２，３−ｅ］−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メ チルフェニル）尿素 工程Ａ： （２−アミノ−３−チエニル）フェニルメタノン エタノール（１２０ｍＬ）中のｂ−オキソベンゼンプロパンニトリル（１８． ６ｇ、１２８ミリモル）および１，２−ジチアン−２，５−ジオール（９．８ｇ 、６４ミリモル）の加熱した（３３℃）混合物にトリエチルアミン（６．８ｍＬ 、４．９４ｇ、４９ミリモル）を添加し、混合物を５０℃で１８時間撹拌した。 混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタンを添加し、混合物 を水性塩酸（０．５Ｍ）、水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）およびブラインで洗浄 し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル （１５０ｍＬ）から再結晶して（２−アミノ−３−チエニル）フェニルメタノン をオレンジ色固体（５．７ｇ、４４％）として得た。 工程Ｂ： ２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジ アゼピン−２−オン ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ− ２Ｈ−イソインドール−２−アセチル（８．６ｇ、３８ミリモル）の溶液を、ジ クロロメタン（１３０ｍＬ）中の（２−アミノ−３−チエニル）フェニルメタノ ン（６．８ｇ、３３ミリモル）、ピリジン（６．３４ｍＬ、６．２０ｇ、７８ミ リモル）および４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．７９ｇ、６．５ミリモル） の冷却した（０℃）混合物に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ジクロ ロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、水性塩酸（１Ｍ）、飽和水性炭酸水素ナトリウ ムおよびブラインで洗浄した。混合物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で 蒸発させた。残渣をエタノールで粉砕し、固体 を収集し、真空下で乾燥してＮ−（３−ベンゾイルチエン−２−イル）−１，３ −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミドを固 体（９．８ｇ、７６％）として得た。 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−（３−ベンゾイルチエン−２−イル）−１，３ −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−アセトアミド（１ ０．９ｇ、２８ミリモル）およびヒドラジン（１．９ｍＬ、１．９４ｇ、６０ミ リモル）の混合物を還流下で４時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を 減圧下で蒸発させた。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチ ルで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸（３００ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で１ ５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和水性炭酸水 素ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をブ ラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させて２，３−ジ ヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２ −オンを発泡体（３．５ｇ、５２％）として得た。 工程Ｃ： ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］ −１，４−ジアゼピン−２−オン 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、７５７ｍｇ、１１．３ミリモル）を、 ＤＭＦ（７ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３ −ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（２．６１ｇ、１０．８ミリモル）の冷 却（０℃）した溶液に添加した。さらにＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を ３０分間撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）中のヨードメタン（０．６７ｍＬ、１ ．５３ｇ、１０．８ミリモル）の溶液を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合 物を水に注ぎ、混合物 を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９５：５）で 溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］− １，４−ジアゼピン−２−オン（１．５ｇ、５４％）を得た。 工程Ｄ： ３−アミノ−２ ３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［ ２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン ２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］ −１，４−ジアゼピン−２−オン（１．５ｇ、５．８ミリモル）をトルエン（３ ０ｍＬ）に溶解させた。混合物を−１０℃まで冷却し、カリウムｔ−ブトキシド （１．７ｇ、１５．１ミリモル）を添加した。混合物を−１０℃で１５分間撹拌 し、次いで、亜硝酸イソアミル（１．０ｍＬ、０．８７ｇ、７．４ミリモル）を 添加した。混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、水（５ ０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせ た有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発さ せた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによって精製して２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−ヒ ドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼ ピン−２−オン（０．８０ｇ、４８％）を得た。 ２，３−ジヒドロ−１−メチル−３−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−１Ｈ −チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（０．８０ｇ、２．８ ミリモル）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（２ｇ）を添 加した。混合 物を水素下（５０ｐｓｉ）下で５日間振盪し、さらにラネーニッケル（１０ｇ） を何回かで添加した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーによって精製して３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ ル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（２４８ｍｇ 、３３％）を得た。 工程Ｅ： １−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−チ エノ［２，３−ｅ］−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（３−メチ ルフェニル）尿素 ３−メチルフェニルイソシアナート（６０ｍＬ、６２ｍｇ、０．４６ミリモル ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１− メチル−５−フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２ −オン（１２４ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液に添加した。混合物を室温で２ 時間撹拌し、溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）から結 晶化させて１−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（ ３−メチルフェニル）尿素を固体（９４ｍｇ、５０％）として得た。融点１２８ −１３０℃。 実施例７３ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）プ ロパンアミド ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５− フェニル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（８２ ｍｇ、０．３ミリモル）、シクロヘキサンプロパン酸（５２ｍＬ）４７ｍｇ、０ ．３ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（４２ｍｇ、０．３ミリモル）の混合物にトリエチルアミン（７５ｍＬ、５ ４ｍｇ、０．５４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸 エチル（６０ｍＬ）を添加した。混合物を水性タエン酸（１０％）、 飽和水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲ ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して３−シクロヘキシ ル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− チエノ［２，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを固体 （５６ｍｇ、４６％）として得た。融点１８９−１９０℃ 実施例７４ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド フェニルメチル Ｎ−［５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］カルバマート（１５０ｍｇ、０ ．３８ミリモル）を酢酸中の臭化水素（３０％、０．５ｍＬ）に溶解させた。２ 時間後、エーテルを添加し、固体を収集し、真空中で乾燥した。ＴＨＦ（３ｍＬ ）およびトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３３ｍｇ、０．３２ミリモル）を添 加し、混合物を室温３時間撹拌した。別のフラスコ中、塩化オキサリル（３８ｍ Ｌ、５６ｍｇ、０．４４ミリモル）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシクロヘキサンプ ロピオン酸（６１ｍＬ、５６ｍｇ、０．３６ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）の 溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。２つの混合物を合わせ、トリエ チルアミン（６１ｍＬ、４４ｍｇ、０．４４ミリモル）を添加し、混合物を室温 で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを添加した。混合物を 水（２×）、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させた。 残渣をｉ−ＰｒＯＨから再結晶して３−シクロヘキシル−Ｎ−（５−シクロヘキ シル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル）プロパンアミドを固体として得た。融点１３３−１３８℃ 実施例７５ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（ ２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド 工程Ａ： 氷浴中で冷却した濃硫酸（１５ｍＬ）中の３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒド ロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、 １９８７、６２、３２３２−３２３９）（３．９８ｇ）１５．０ミリモル）の混 合物に濃硫酸（６ｍＬ）中の硝酸カリウム（２．１２ｇ、２１．０ミリモル）を 添加した。混合物を２時間冷却しつつ撹拌し、次いで、環境温度で１．５時間撹 拌した。氷（８０ｇ）を添加し、混合物を濃水酸化アンモニウムで塩基性化して ｐＨ９とした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２２０ｍＬ）で抽出した。合 わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸 発させた。残渣を、クロロホルム／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲ ル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出する物質を 、酢酸エチル／メタノール（９５：５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカ ラムクロマトグラフィーによって精製した。溶出する物質を塩化ｎ−ブチル（３ ０ｍＬ）下で撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３：１比の３（Ｒ）−アミ ノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−２−オンおよび３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１ −メチル−７−アミノ−７−ニトロ−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オンの分離できない混合物（３．８１ｇ）を黄色固体と して得た。 工程Ｂ： クロロホルム（２．５ｍＬ）中の３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオ ン酸（４８２ｍｇ、２．２ミリモル）、ＤＭＦ（０．０１７ｍＬ、０．２２ミリ モル）および塩化チオニル（０．２４ｍＬ、３．３ミリモル）の溶液を還流下で １時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて塩化３−（２，４−ジクロロフェニ ル）プロピオニル（５２０ｍｇ、１００％）を得た。塩化メチレン（１０ｍＬ） 中の混合した３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ− ５−フェニル−２Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−２−オンおよび３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１− メチル−７−アミノ−７−ニトロ−（２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン（３：１）（６２１ｍｇ、２ミリモル）およびトリエ チルアミン（０．３０５ｍＬ、２．２ミリモル）の溶液に、塩化メチレン（１． ５ｍＬ）中の塩化３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル（５２０ｍｇ 、２．２ミリモル）の溶液を添加した。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を減圧下 で部分的に蒸発させ、反応混合物を、塩化メチレン／エーテル（９０：１０）で 溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して 、３：１比の（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニ トロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル ］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドおよび（＋）−Ｎ−［（ ３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−２−オキソ−５−（２− ニトロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２， ４−ジクロロフェニル）プロパンアミドの混合物（８５０ｍｇ、８４％）を白色 発泡体として得た。 工程Ｃ： 酢酸（６ｍＬ）中の混合されたＮ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−７−ニトロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドおよび（＋） −Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−７−ニトロ−２−オキソ− ５−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］− ３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド（３：１）（７７０ｍｇ、１ ．５ミリモル）の溶液に、２０−３０％塩酸中の１５％塩化チタン（ＩＩＩ）の 溶液（７．８ｍＬ、９．０ミリモル）を１．５時間にわたって何回かにわけて滴 下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、２０％水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ９ ）で塩基性化し、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽 出した。合わせ た有機画分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発さ せた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（７５：２５から１００：０まで増大）で 溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した 。溶出する第１の化合物を酢酸エチルから結晶化させて（＋）−Ｎ−［（３Ｒ） −７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル ）プロパンアミド（４１３ｍｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。融点１７９ −１８０℃、［α］_D＋６０．２°（ｃ＝０．５００、ＣＨＣｌ₃） 溶出する第２の化合物を酢酸エチルから結晶化させて（＋）−Ｎ−［（３Ｒ） −７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−アミノ フェニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジ クロロフ ェニル）プロパンアミド（１１４ｍｇ、１５％）を淡黄色固体として得た。融点 １８８−１８９℃、［α］_D＋５０．０°（ｃ＝０．１００、ＭｅＯＨ） 実施例７６ （＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−７−メタンスルホンアミド−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド 塩化メチレン（１．６ｍＬ）中の（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）− ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル） プロパンアミド１９３ｍｇ、０．４０ミリモル）およびピリジン（０．０６５ｍ Ｌ、０．８０ミリモル）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．０４０ｍＬ、０． ５２ミリモル）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌した。溶液を酢酸エチル （１２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水お よびブライン（各々３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で 蒸発させた。残渣を温かいトルエンに溶解させ、木炭で処理し、濾過した。濾液 をヘキサンで希釈し、混合物を冷却し、得られた沈殿を収集し、真空中で乾燥し て（＋）−Ｎ−［（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５− フェニル−７−メタンスルホンアミド−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド（１５２ｍｇ、６８ ％）を白色固体として得た。融点１３０−１４８℃、［α］_D＝１１１．６°（ ｃ＝０．５００、ＣＨＣｌ₃） 実施例７７ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピ リド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロ ロフェニル）プロパンアミド塩酸塩 工程Ａ： アルゴン下で−２０℃まで冷却したトルエン（３２ｍＬ）中の２，３−ジヒド ロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼ ピン−２−オン（Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、 １９６５、８、７２２−７２４）（１．６３ｇ、６．５ミリモル ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．８３ｇ、１６．３ミリモル）を添加し た。得られた紫色懸濁液を−２０℃で１５分間撹拌し、亜硝酸イソアミル（１． ０５ｍＬ、７．８ミリモル）を添加した。混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、 次いで、水（５０ｍＬ）、酢酸（３ｍＬ）、および酢酸エチル（６５ｍＬ）の混 合物に注いだ。混合物を撹拌して全ての固体を溶解させ、層を分離した。水性層 を酢酸エチル（６５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和炭酸水素ナトリ ウム溶液およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶 媒を減圧下で蒸発させた。残渣を冷トルエンで粉砕し、真空中で乾燥して２，３ −ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド ［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（１．２２ｇ、６７％）を黄色 固体として得た、融点２２３−２２４℃。 工程Ｂ： １：１エタノール／メタノール（１９０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−３−ヒ ドロキシイミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］−１ ，４−ジアゼピン−２−オン（１．７７ｇ、６．４ミリモル）および新たに調製 したラネーニッケル（３．２ｇ）の混合物を、水素下（５０ｐｓｉ）、パール水 素化装置にて４時間振盪した。混合物を濾過助剤を通して濾過し、濾液を減圧下 で蒸発させた。残渣をメタノール／クロロホルム／酢酸（５：９５：１から１０ ：９０：１まで増大）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー によって精製した。溶出する物質を炭酸カリウム（０．３ｇ）および水（０．２ ｍＬ）を含むクロロホルム（３０ｍＬ）下で５分間撹拌した。混合物を乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）て、溶媒を減圧下で蒸発させて３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１ −メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン− ２−オン（２７６ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。融点１０９−１２３℃ 高共鳴質量スペタトルＣ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ（Ｍ＋１）：計算値２６７．１２４５８６ ，実測値（Ｍ＋１）：２６７．１２３６５４ 工程Ｃ： 塩化メチレン（０．１７ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（８７ｍ ｇ、０．４２ミリモル）の溶液を、アルゴン下、テトラヒドロフラン（０．５ｍ Ｌ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピ リド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（９３ｍｇ、０．３５ミリ モル）および３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（８３ｍｇ、０． ３８ミリモル）の溶液に添加した。得られた混合物を５時間撹拌し、濾過し、濾 液を減圧下で蒸発させた。残渣を、メタノール／クロロホルム／酢酸（５：９５ ：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し た。精製した物質を炭酸カリウム（０．１ｇ）および水（２滴）を含むクロロホ ルム（５ｍＬ）下で５分間撹拌した。混合物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減 圧下で蒸発させた。残渣をエタノール（２ｍＬ）に再溶解させ、エタノール性Ｈ Ｃｌ（６．８Ｍ、０．１４７ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌し、得られた沈殿 を収集し、真空中で乾燥してＮ−（２， ３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３ −ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル） プロパンアミド塩酸塩（３２ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。融点２１８ −２１９℃ 実施例７８ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピ リド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（３−シクロヘキ シル）プロパンアミド 塩化メチレン（０．１７ｍＬ）中のジシタロヘキシルカルボジイミド（８７ｍ ｇ、０．４２ミリモル）の溶液を、アルゴン下、テトラヘドロフラン（０．５ｍ Ｌ）中の３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピ リド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（９３ｍｇ、０．３５ミリ モル）およびシクロヘキサンプロピオン酸（０．０６５ｍＬ、０．３８ミリモル ）の溶液に添加した。得られた混合物を５時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で 蒸発させた。残渣を、メタノール／クロロホルム／酢酸（５：９５：１）で溶出 するシリカゲル上の分取用プレートクロマトグラフィーによって精製した。精製 された物質を炭酸カリウム（０．１ｇ）および水（２滴）を含むクロロホルム（ ５ｍＬ）下で５分間撹拌した。混合物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で 蒸発させた。残渣を、トルエンから結晶化してＮ−（２，３−ジヒドロ−１−メ チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］−１，４−ジア ゼピン−３−イル）−３−（３−シクロヘキシル）プロパンアミド（４７ｍｇ、 ３３％）を白色結晶性固体として得た。融点１７０−１７３℃ シクロヘキサンプロピオン酸に代えて３−（４−トリフルオロメチルフェニル ）プロピオン酸で置き換える以外は実質的に前記した手法を使用し、以下の化合 物を調製した。 実施例７９ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピ リド［４，３−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（４−トリフルオ ロメチルフェニル）プロパンアミド 融点１９１−１９２℃ 実施例８０ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ピ リド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロ ロフエニル）プロパンアミド 工程Ａ： アルゴン下で−２０℃まで冷却した（氷／メタノール浴）トルエン（２８ｍＬ ）中の２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４− ｅ］−１，４−ジアゼピン −２−オン（カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃ ｈｅｍ．）、１９８７、６５、１１５８−１１６１）（１．４３ｇ、５．７ミリ モル）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．５９ｇ、１４．２ミリモル）を添 加した。得られた紫色懸濁液を−２０℃で１５分間撹拌し、亜硝酸イソアミル（ ０．９２ｍＬ、６．８ミリモル）を添加した。混合物を−２０℃で３０分間撹拌 し、次いで水（２５ｍＬ）、酢酸（２．５ｍＬ）および酢酸エチル（５５ｍＬ） の混合物に注いだ。混合物を撹拌してすべての固体を溶解させ、層を分離した。 水性層を酢酸エチル（２×５５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液およびブライン（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンで粉砕し、固体を収集し 、真空中で乾燥して２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−１−メチル−５ −フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（１ ．６０ｇ、１００％）を黄褐色発泡体として得た。 工程Ｂ： 濃塩酸（１１ｍＬ）中の塩化第二スズ二水和物（３．７２ｇ、１６．５ミリモ ル）の溶液を、氷浴中で冷却した２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシイミノ−１ −メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン− ２−オン（１．５４ｇ、５．５ミリモル）に滴下した。得られた溶液を環境温度 で３時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、濃水酸化アンモニウム（１ ８ｍＬ）で塩基性化し、エーテル（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画 分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸 発させた。残渣を、メタノール／クロロホルム／酢酸（５：９５：１から１０： ９０：１まで増大）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーによって精製した。溶出する物質を炭酸カリウム（０．３ｇ）および水（２ 滴）を含むクロロホルム（２０ｍＬ）下で５分間撹拌した。混合物を乾燥し（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン下で撹拌し、得られた 固体を収集して３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１ Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン−２−オン（２４１ｍｇ、１６ ％） を黄色固体として得た。融点９４−１１８℃ 高共鳴質量スペクトル：Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ（Ｍ＋１）計算値２６７．１２４５８６ ，実測値（Ｍ＋１）２６７．１２３０９９． 工程Ｃ： 塩化メチレン（０．２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０２３ｍＬ、０．２６ ミリモル）の溶液を、氷浴中で冷却した塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の３−（ ２，４ジクロロフェニル）プロピオン酸（４８ｍｇ、０．２２ミリモル）及びＤ ＭＦ（１滴）の溶液に滴下した。得られた溶液を冷却しつつ１時間撹拌した。溶 媒を減圧下で蒸発させて塩化３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル（ ５２ｍｇ、１００％）を得た。塩化メチレン（３ｍＬ）中の３−アミノ−２，３ −ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１，４ −ジアゼピン−２−オン（５３ｍｇ、０．２０ミリモル）およびピリジン（０． ０２１ｍＬ、０．２２ミリモル）の溶液に、塩化メ チレン（０．５ｍＬ）中の塩化３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオニル （５２ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、溶 媒を減圧下で部分的に蒸発させ、反応混合物を、メタノール／エーテル（５：９ ５から７．５：９２．５まで増大）で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラム クロマトグラフィーによって精製した。溶出する物質をトルエン／ヘキサンから 結晶化してＮ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−ピリド［３，４−ｅ］−１，４−ジアゼピン−３−イル）−３−（２，４ −ジクロロフェニル）プロパンアミド（３８ｍｇ、３８％）を白色結晶固体とし て得た。融点２２０−２２１℃ 実施例８１ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２−４−ジクロロフェニル） プロパンアミド 工程Ａ： アルゴン下−７８℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンゾジアゼピン（１．０ ｇ、５．３ミリモル）の溶液に６０％（ＮａＨ、２．５２ｇ、６．３ミリモル） 、Ｂｏｃ無水物（１．２７ｇ、５．８ミリモル）を添加し、混合物を−７８℃で １／２時間撹拌した。次いで、反応を２５℃まで加温し、２時間撹拌し、しかる 後に冷水性ＮＨ₄Ｃｌ（１０％）にクエンチし、生成物を酢酸エチル（３×５０ ｍＬ）に抽出した。乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）抽出物の濃縮により油が得られ、こ れをシリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通して生成物１．３５ｇ（８９％）を得 た。 工程Ｂ： アルゴン下、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＢＯＣ−ベンゾジアゼピン（４．０ｇ、 １３．８ミリモル）の溶液にＴＨＦ（７．６６ｍＬ、１５．３ミリモル）中の塩 化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ）の溶液を添加した。反応を１／２時間 撹拌し、水性ＮＨ₄Ｃｌ（５０ｍＬ）にクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍ Ｌ）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカ（１：１、ＥｔｏＡｃ／ヘキサン ）上のクロマトグラフイーに付して生成物１．５５ｇ（３４％）を得た。 工程Ｃ： 酢酸エチル中のイソプロピルフェノン（１．５５ｇ）の０℃溶液に無水ＨＣｌ ガスを９０分間にわたって添加した。次いで、反応を真空中で濃縮して固体が得 られ、これを水（４０ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを１Ｎ ＬｉＯＨで１１．０に調 整した。ｐＨ１１．０における３０分後、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７．０に調整し 、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し 、濃縮して固体１．２２ｇ（１００％）を得た。 工程Ｄ： 工程Ｃで得られたベンゾジアゼピンを実施例８０工程Ａに記 載されているごとくにオキシムに変換した。 工程Ｅ： オキシム（２ｇｍ）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ ｍ）を添加した。混合物を水素雰囲気下でＨＰＬＣによって完了するまで迅速に ９０分間撹拌した。反応を濾過し、触媒を塩化メチレン（２００ｍＬ）で洗浄し 、濾液を真空中で濃縮して油とした。該油を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ ０ｍＬ）に溶解させ、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。乾燥 した（Ｎａ₂ＳＯ₄）抽出物の濃縮により２．６０ｇ（９７％）を得た。 工程Ｆ： 該アニンを実施例４３に記載されてるいるごとくに３−（２，４−ジクロロフ ェニル）プロピオン酸とカップリングさせてＮ−［２，３−ジヒドロ−１−メチ ル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドを得た。 塩化イソプロピルマグネシウムの代わりに適当なグリニャール試薬を用い、実 施例８１に記載されたと同様にして以下の化合物を調製した。 実施例８２ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミド 融点１６４−１６５℃ 実施例８３ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェ ニル）プロパンアミド 融点１８７−１８８℃ 後記する還元方法で工程Ｅを置き換える以外は実施例８０に記載したのと実質 的に同一の方法を使用し、以下の化合物を調製した。 水（１３０ｍｌ）およびＴＨＦ（６５ｍｌ）中のオキシム１（１．２８ｇ、０ ．００４８モル）の溶液にジチオン酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄）（１３．０ｇ 、０．０７５モル）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、飽和水性炭酸 水素ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ） に抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して油 （１．０ｇ）を得た。該油を、酢酸エチル、続いて１０％メタノール／塩化メチ レンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーに付して純粋なアミン０．７７ ８ ｇ（６４％）を得た。 実施例８４ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−フラニル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンア ミド 融点１６８−１６９℃ 実施例８５ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−フラニル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル フェニル）プロパンアミド 融点１５５−１５７℃ 実施例８６ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（２−フラニル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２．４−ジクロロフェニ ル）プロパンアミド 融点１３２−１３３℃ 実施例８７ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（３−フラニル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンア ミド 融点１９９−２００℃ 実施例８８ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（３−フラニル）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−トリフルオロメチル フェニル）プロパンアミド 融点２１３−２１４℃ 実施例８９ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−［２’−（４，４− ジメチル−２−オキサゾリリニル）フェニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド 主題化合物は実質的に実施例８１に記載されているごとくに調製した。 融点１９４−１９５℃ 実施例９０ Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプ ロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプ ロパンアミド １０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を含有する、メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−［ ２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ−１，４ −ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミド（５０ｍ ｇ）の溶液を１気圧の水素下で１８時間撹拌した。反応の濾過、濃縮およびジエ チルエーテルからの結晶化により、Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−１− メチル−２−オキソ−５−イソプロピル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３ −イル］−３−シクロヘキシルプロパンアミド２１ｍｇを得た。 融点１１４−１１５℃ 実施例９１ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−メチル−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ ンアミド 工程Ａ： 還流下のトルエン（２５ｍＬ）中のＣＢＺ−ベンゾジアゼピン（２５０ｍｇ、 ０．７７６ミリモル）に、トルエン（１０ｍＬ）中のＤＭＦジメチルアセタール （１．０９ｍＬ）の溶液を滴下した。反応を５時間還流し、冷却し、濃縮して油 とした。該油をエーテルで粉砕して白色固体（１２４ｍｇ）を得た。 工程Ｂ： 該ＣＢＺ−アミン−Ｎ−メチルアミド（１９０ｍｇ）を室温にて３０％ＨＢｒ ／ＡｃＯＨ（０．８ｍＬ）で１時間処理した。反応混合物を０℃のエーテル（１ ０ｍＬ）に注ぎ、固体を濾過した。固体を１０％水性ＮａＯＨ（５ｍＬ）および ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に溶解させ、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 濾過し、濃縮して油（１７２ｍｇ、１１０％）を得た。 工程Ｃ： 実施例４３に前記したのと同様にして、Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−５−メチル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３ −（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミドを調製した。 融点１９４−１９５℃ 実施例９２ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−［４，５−ａ］−（１− オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール）−１Ｈ−１，４−ベンゾジ アゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド 塩化メチレン中のＮ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−［ ２’−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル）フェニル］−１Ｈ−１，４− ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンア ミド（１００ｍｇ、０．１７８ミリモル）の溶液にトリフルオロメ タンスルホン酸メチル（２２ｍＬ、０．１９８ミリモル）をゆっくりと添加した 。５分間撹拌した後、無水エタノール（０．５ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム （７．６ｍｇ、０．２０ミリモル）を添加し、反応を３０分間撹拌した。生成物 を酢酸エチル中に抽出し、シリカ（６０％酢酸エチル／ヘキサン）上のカラムク ロマトグラフィーに付してＮ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ− ［４，５−ａ］−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール）− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニ ル）プロパンアミド３０ｍｇを得た。 実施例９３ ３Ｒ−（＋）−３−（フェニルチオ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プ ロパンアミド ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモプロピオン酸（１．０ｇ、６．５ミリモル ）の撹拌溶液にＫ₂ＣＯ₃（１．８ｇ、１３ミリモル）およびチオフェノール（０ ．７２ｇ、６．５ミリモル）を添加した。これを５０℃で１時間加熱した。次い で、混合物を２００ｍＬの水で希釈し、２×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した 。合わせた有機物を１００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。これを蒸 発させて１．５２ｇの無色油が得られ、ＮＭＲにより残存するＤＭＦにつき修正 して１．１８ｇであった。 該油を３０ｍＬのＤＭＦに取り、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４５ｇ、１２．８ミリモル）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７３ｇ、１２．８ミリモル）を添加した 。これを室温で５分間撹拌した。次いで、３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒド ロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（ ０．６６ｇ、２．６ミリモル）を添 加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を２００ｍＬの水で希釈し、２×１５０ ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を１×１００ｍＬの水で洗浄し、 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させた。残渣を２％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃で溶出する シリカ上のクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を収集し、蒸発させた。ジ エチルエーチルからの蒸発により白色発泡体７７０ｍｇを得た。 実施例９４ ３Ｒ−（＋）−５−（メチルチオ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］プロ パンアミド Ｋ₂ＣＯ₃（０．７６ｇ、５．５ミリモル）の水性溶液に５−ブロモペンタン酸 およびナトリウムチオメトキシドを添加した。これを室温で一晩撹拌した。反応 を５０ｍＬの水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨ＝０とした。２×５０ ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて黄色油０．５５ ｇを得た。 該油を１０ｍＬのＤＭＦに取り、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３ −エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３０ｇ、６．８ミリモル）および１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール水和物（０．９２ｇ、６．８ミリモル）を添加した。 次いで、３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル− ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．８５ｇ、３．４ミリモル）を 添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を１００ｍＬの水で希釈し、２×５０ ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をプラインでおよびＮａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、蒸発させて黄色油を得た。残渣を、５０：５０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ないし１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。 純粋な画分を収集して無色油１．３３ｇが得られ、その０．４ｇを２％ＭｅＯＨ ：ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶 出するシリカ上のクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を収集し、エチルエ ーテル：ヘキサンから蒸発させて白色粉末を得た。融点６１−６５℃ 実施例９５ Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロヘキシルメチル−Ｎ”−（１，３−ジヒドロ−１− メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ ル］グアニジン アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル −５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１ｇ、３．７ミ リモル）をジフェニルシアノカルボンイミダート（０．９ｇ、３．７ミリモル） で処理し、 室温で３０分撹拌した。シクロヘキシルメチルアミン（０．８４ｇ、７．４ミリ モル）を次いで添加し、反応を室温で２時間撹拌した。反応を１００ｍＬの０． １Ｎ ＨＣｌに注ぎ、３×１００ｍＬ分の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ せ、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出す るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物０．８７５ｇを得た。分析 試料を酢酸エチルから結晶化させた。 融点１５８−１６１℃ 実施例９６ Ｎ−（１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（４−クロロベンジル）−４−ピペ リジンカルボキサミド二塩酸塩 工程Ａ： Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４−クロロベンジ ル）−４−ピペリジンカルボン酸の調製 −６０℃のＴＨＦ（１Ｌ）中のＮ−Ｂｏｃ−エチルイソニペコタート（５１． ４ｇ、２００ミリモル）の溶液をリチウムビストリメチルシリルアミド（ＴＨＦ の１Ｎ溶液の２２０ｍＬ、２２０ミリモル）で処理した。−６０℃で５分間撹拌 した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の塩化４−クロロベンジル（３３．８ｇ、２１ ０ミリモル）の溶液を添加し、反応を室温まで加温した。減圧下での蒸発によっ て、ＴＨＦの残りの大部分（約８００ｍＬ）を除去した。残りを１Ｌの１Ｎ Ｈ Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルの２回分の８００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、飽 和４４炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％−２０％酢酸エチル／ ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して生成物エステル か得られ、これ を直接使用した。かく得られた物質をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＩＰＡ（１０ ０ｍＬ）に溶解させ、３５０ｍＬの１０Ｍ ＮａＯＨで処理した。混合物を３０ 時問加熱還流した。反応を室温まで冷却し、破砕氷（２Ｌ）、６Ｎ ＨＣｌ（５ ００ｍＬ ９および飽和硫酸水素カリウム（１Ｌ）の混合物に注いだ。混合物を 酢酸エチルの１Ｌ２回分で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で 乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して５２ｇの生成物を得た。 融点１７９−１８０℃ 工程Ｂ： Ｎ−（１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル −２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−（４−クロロベンジル） −４−ピペリジンカルボキサミド二塩酸塩の調製 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（４−クロロベンジル）−４− ピペリジンカルボン酸（１．４８ｇ、４．１８ミリモル）、３−（Ｒ）−アミノ −１，３−ジヒドロ−１−メ チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１ｇ、３． ７ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１７ｇ、８．６６ミリモル ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ １．４９ｇ、７．７０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｇ、 ４．１３ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）よりなる混合物を室温で１８時間 撹拌した。反応を１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した 。有機層を合わせ、飽和重炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で１回、飽和塩化ナ トリウム（５０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、減圧下で濃縮した。残渣を、２５％−５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２．３４ｇの生成物アミドが得られ 、これを直接使用した。かく得られた物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ 、ＨＣｌ（ｇ）を反応に５分間通気した。反応を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エ チルから再結晶して１．１３ｇの生成物を淡黄色固体として得た。 融点１９０−１９５℃ Ｎ−Ｂｏｃ−エチルイソニペコタートの代わりにＮ−Ｂｏｃ−エチルニペコタ ートで置き換える以外は実質的に前記した手法を利用し、以下の化合物を得た。 実施例９７ Ｎ−（１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（４−クロロベンジル）−３−ピペ リジンカルボキサミド塩酸塩 Ａ＋Ｂ異性体 異性体Ａ 融点２０５−２１０℃ 異性体Ｂ 融点２００−２０５℃ 実施例９８ （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（エ トキシカルボニルメチル）プロパンアミド アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ− １−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５． ０ｇ、１８．８ミリモル）をブロモ酢酸エチル（２．１ｍＬ、１８．８ミリモル ）と混合し、炭酸水素ナトリウム（４．０ｇ）を該混合物に懸濁させた。混合物 を撹拌し、２時間加熱還流した。その時点後、反応を室温まで冷却し、１５０ｍ Ｌの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去した。残存する油 を３：１酢酸エチル：ヘキサンにてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して 、モノ−アルキル化生成物（２．５８ｇ、３９％）ならびに出発１，４−ベンゾ ジアゼピン−２−オンおよびビス−アルキル化物質を得た。塩化メチレン（３０ ｍＬ）中の３−シクロヘキシルプロピオン酸（１．０ｇ、６．４０ミリモル）の 溶液に塩化オキサリル（０．５６ｍＬ、６．４０ミリモル） および触媒量の（Ｎ，Ｎ）−ジメチルホルムアミド（２滴）を添加した。０．５ 時間後、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の該アセテート（２．２５ｇ、６．４０ミ リモル）の溶液を添加し、反応を０．２５時間撹拌した。次いで、反応を塩化メ チレン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を 添加した。水性部分を塩化メチレン（２×１０ｍＬ）で再度抽出し、有機物を合 わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去した。得ら れた油を１：１酢酸エチル：ヘキサンにてシリカ上のクロマトグラフィーに付し て発泡体が得られ、これをエーテルから結晶化させ、生成物２．０ｇ（６４％） を得た。 融点１２０−１２２℃、［α］_D＋０．６３°（ｃ＝０．７９；ＭｅＯＨ） ブロモ酢酸エチルに代えてブロモ酪酸エチルで置き換える以外は実質的に前記 したように以下の化合物を調製した。実施例９９ ３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５ −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（エトキシカ ルボニルプロピル）プロパンアミド 融点１０２−１０５℃、［α］_D＋０．００°（ｃ＝０．８５；ＭｅＯＨ） 実施例１００ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１ ，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エ チル］ヘキサンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−（Ｒ）−アミノ−１，３ −ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −オン（１．３３ｇ、５．０ミ リモル）を１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（１．３５ｍＬ、 ５．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）と混合した。混合物を ４時間加熱還流した。その時点後、反応を室温まで冷却し、１５０ｍＬの水で希 釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネ シウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた油を１：１酢 酸エチル：ヘキサンにてのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、モノー アルキル化生成物（１．２ｇ、６５％）ならびに出発１，４−ベンゾジアゼピン −２−オンおよびビス−アルキル化物質を得た。塩化メチレン（２０ｍＬ）中の 該モノ−アルキル化物質（１．２ｇ、３．２７ミリモル）の溶液に塩化ヘキサノ イル（０．９６ｍＬ、３．２７ミリモル）を添加し、反応を０．２５時間撹拌し た。次いで、反応を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナ トリウム（１５０ｍＬ）を添加した。水性部分を塩化メチレン（２×１００ｍＬ ）で再度抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶 媒を真空中で除去した。得られた油を１：１酢酸エチル：ヘキサンにてのシリカ 上のクロマトグラフィーに付し、５８０ｍｇ（３８％）の 生成物を得た。 ［α］_D＋０．００°（ｃ＝０．２７；ＭｅＯＨ） 実施例１０１ （＋）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル ）ヘキサンアミド アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１ −メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．３ ３ｇ、５．０ミリモル）を５−クロロペンタン−１−オール（０．６１ｇ、６． ０ミリモル）と混合し、炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ）を該混合物に懸濁した 。混合物を撹拌し、１２時間加熱還流した。その時点後、反応を室温まで冷却し 、１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を 合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去した。得 られた油を１：４９メタノール：クロロホルムにてシリカ上のクロマトグラフィ ーに付し、モノ−アルキル化生成物（１．１ｇ、６２％）ならびに出発１，４− ベンゾジアゼピン−２−オンおよびビス−アルキル化物質を得た。塩化メチレン （３０ｍＬ）中のモノアルキル化物質（０．５０ｇ、１．４２ミリモル）の溶液 に塩化ヘキサノイル（０．２０ｍＬ、１．４２ミリモル）を添加し、反応を０． ２５時間撹拌した。次いで、反応を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和 水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を添加した。水性部分を塩化メチレン （２×７５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力 濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた油を１：１酢酸エチル：ヘキサンに てシリカ上のクロマトグラフィーに付し、発泡体が得られ、生成物３６０ｍｇ（ ６４％）を得た。［α］_D＋８．３６°（ｃ＝０．６１；ＭｅＯＨ） 実施例１０２ （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ５−フェニル−１ Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（エトキシカルボニルペンチ ル）ヘキサンアミド アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１ −メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．３ ３ｇ、５．０ミリモル）を６−ブロモヘキサン酸エチル（０．８９ｍＬ、５．０ ミリモル）と混合し、炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ）を該混合物に葱濁した。 混合物を撹拌し、１０時間加熱還流した。その時点後、反応を室温まで冷却し、 １００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合 わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去した。得ら れた油を１：４９メタノール：クロロホルムにてシリカ上のクロマトグラフィー に付し、モノ−アルキル化生成物（０．５６ｇ、２８％）ならびに出発１，４− ベンゾジアゼピン−２−オンおよびビス−アルキル化物質を得た。塩化メチレン （２０ｍＬ）中のモノアルキル化物質（０．５６ｇ、１．３７ミリモル）の溶液 に塩化ヘキサノイル（０．１９ｍＬ、１．３７ミリモル）を添加し、反応を０． ２５時間撹拌した。次いで、反応を塩化 メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ） を添加した。水性部分を塩化メチレン（２×７５ｍＬ）で再度抽出し、有機物を 合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去した。得 られた油を１：１酢酸エチル：ヘキサンにてシリカ上のクロマトグラフィーに付 し、発泡体が得られ、生成物０．４０ｇ（５８％）を得た。 融点５９−６５℃、［α］_d（＋）５２．７°（ｃ＝０．４８；ＭｅＯＨ） ６−ブロモヘキサン酸エチルの代わりにブロモ酢酸エチルで置き換える以外は 実質的に前記したごとくに以下の化合物を調製した。 実施例１０３ （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（エトキシカルボニルメチ ル）ヘキサンアミド 発泡体、［α］_d（＋）２．０４°（ｃ＝０．９８；ＭｅＯＨ） 実施例１０４ （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（ヒ ドロキシメチル）プロパンアミド （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（２．０ｇ、５．０ミリモル）をテトラ ヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、塩化メチルマグネシウ ム（３Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。０．２５時間後、パラホルムアルデヒド（ ０．１５ｇ、１０ミリモル）を添加し、混合物を室温まで加温した。次いで、反 応を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ ｍＬ）を添加した。水性部分を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再度抽出し、有 機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去し た。得られた油を１：１酢酸エチル：ヘキサンにてシリカ上のクロマトグラフィ ーに付し、発泡体（０．８０ｇ、３７％）を得た。 発泡体、［α］_d＋１２４°（ｃ＝０．６９：ＭｅＯＨ） （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ヘキサンアミドで出発し、実質的 に前記したごとくに以下 の化合物を調製した。 実施例１０５ （＋）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（ヒドロキシメチル）ヘキ サンアミド 融点１５４−１５６℃、［α］_d＋１９０．８°（ｃ＝０．２４；ＭｅＯＨ） 実施例１０６ （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（テ トラゾリルメチル）プロパンアミド （＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−（ヒ ドロキシメチル）プロパンアミド（０．６７ｇ、１．５６ミリモル）をテトラゾ ール（０．３３ｇ、４．７ミリモル）と共に塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解 させ、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルジベンジル−ホスホルアミダイト（１． ０７ｇ、３．１ミリモル）を溶解させた。２時間後、混合物を塩化メチレン（１ ５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）で抽出し た。有 機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去し た。得られた油を１：１酢酸エチル：ヘキサンにてシリカ上のクロマトグラフィ ーに付し、２つの構造異性体、ａ（６５ｍｇ、９％）およびｂ（５６ｍｇ、７． ５％）を得た。 異性体Ａ： 融点９６−９８℃、［α］_d＋１８８．９°（ｃ＝０．１９；ＭｅＯＨ） 異性体Ｂ： 融点９２−９５℃、［α］_d＋８１．３°（ｃ＝０．３１；ＭｅＯＨ） 実施例１０７ ３Ｒ−（＋）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロ −１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン ０℃の塩化メチレン（４５ｍＬ）中の３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ −１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２ ．０ｇ、７．５ミリモル）の撹拌溶液にクロロギ酸ベンジル（１．２ｍＬ、８． ３ミリモル）を添加し、反応を室温まで加温した。反応混合物を塩化メチレン（ １５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で抽出した 。水性部分を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、硫酸 マグネシウムで乾燥し、重力濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた油を１ ：１酢酸エチル：ヘキサンにてシリカ上のクロマトグラフィ ーに付し、白色発泡体（３．０ｇ、９９．７％）が得られた。［α］_d＋５７． ５°（ｃ＝１．１７；ＭｅＯＨ） 実質的に実施例８１に記載されたごとくに以下の化合物を調製した。 実施例１０８ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−エチル−１Ｈ−１， ４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ ンアミド 融点１５６−１５８℃ 実施例１０９ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−ｔ−ブチル−１Ｈ− １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プ ロパンアミド 融点１７０−１７１℃ 実施例１１０ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ［４’−（４，４−ジメチ ル−２−オキサゾリニル）フェニル］−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３− イル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド 融点１８８−１９０℃ 実施例１１１ Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（４−メトキシフェ ニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−３−（２，４−ジクロ ロフェニル）プロパンアミド 融点１８８−１８９℃ 実施例１１２ （＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［ １，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド 工程Ａ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． 、１９６２、２７、３７８８）（５０ｇ、０．２１１モル）の溶液を炭酸セシウ ム（１０３．５ｇ、０．３１７モル）およびヨウ化トリフルオロエチル（１０９ ．７ｇ、０．５２５モル）で処理した。混合物を５０℃にて一晩撹拌し た。次いで、反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し た。合わせた酢酸エチル画分を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧 下で濃縮した。残渣をエチルエーテルから結晶化させて生成物４５ｇ（６８％） を得た。 融点１３０−１３１℃ 工程Ｂ：３−アジド−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製 −７０℃まで冷却したＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の５−フェニル−１−（２， ２，２−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン（７ ０ｇ、０．２２モル）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当 量、０．２４モル、ＴＨＦ中の１Ｎ溶液２４０ｍＬ）を１５分間にわたって滴下 した。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ ニルアジド（７４．８ｇ、０．２４モル）の溶液を５分間にわたって添加した。 これを１０分間撹拌し、 酢酸（４０ｍＬ、０．６３モル）を添加し、反応を環境温度まで加温した。反応 を飽和ＮａＨＣＯ₃（１５００ｍＬ）および酢酸エチル（１Ｌ）に注いだ。相を 分離し、水性相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（ ５００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて茶色発泡体とした。これをエチルエーテルで粉砕 して白色粉末６５ｇを得た。濾液を濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出 するシリカ上のクロマトグラフィーに付してさらに８．９ｇ得た。合わせた収率 は７４ｇ（９３％）であった。融点＝１５９−１６０℃ 工程Ｃ：３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンラセミ体の調製 エタノール３００ｍＬおよびＴＨＦ１５０ｍＬ中の３−アジド−２−オキソ− ５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１， ４］ジアゼピン（８３．４ミリモル、３０ｇ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１ ０重量％、３．０ｇ）を添加した。水素ガスを溶液に８時間通気した。反応を濾 過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエチルエーテルから結晶化して白色結晶２０ ．０ｇを得た。濾液の蒸発および再結晶よりさらに４ｇ得た。合わせた収率８６ ．７％。融点＝１４１−１４３℃ 工程Ｄ：２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジア ゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミドの調製 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２ ，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１ ，４］ジアゼピン（９２．２ミリモル、３０．７４ｇ）の撹拌溶液に、Ｎ−ベン ジルオキシ−Ｄ−フェニルアラニン（９２．２ミリモル、２７．６ｇ）、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（０．１２モル、２２．９５ｇ）および１−ヒドロキシベンズトリア ゾール水和物（４６．１ミリモル、６．２３ｇ）を添加した。これを室温で２時 間撹拌した。次いで、反応を１Ｌの１０％ＫＨＳＯ₄で希釈し、酢酸エチル（２ ×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（６００ ｍＬ）で洗浄した。それらをブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で 蒸発させた。６６．５８ｇのオレンジ色の発泡体が得られ、これはＮＭＲにより エチルアセテートを含んでいた。 この物質をさらに精製することなく使用した。 １Ｌの２−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニル −１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミドの撹 拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５重量％）を添加し、水素を２時間通気し、次いで 、１気圧の水素下で一晩撹拌した。翌朝、水素をさらに ３時間反応に通気した。次いで、反応を濾過し、触媒を１Ｌの塩化メチレンで濯 ぎ、減圧下で蒸発させた。得られた固体を真空下で一晩乾燥して白色固体４４． ４６ｇ得た。これを１％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグ ラフィーに付した。純粋な上方Ｒ_f画分を収集し、減圧下で蒸発させた。混合し た画分を収集し、蒸発させ、再度クロマトグラフィーに付した。純粋な画分を収 集し、前記純粋画分と併せて該上方Ｒｆジアステレオマーの合成収率１８．１１ ｇ、８３．５％を得た。 該ベンゾジアゼピン環のＣ−３における絶対立体化学はＸ−線解析によって（Ｒ ）であると決定された。 Ｃ−３（Ｓ）に対応する下方Ｒｆ物質も同様に単離した。 工程Ｅ：３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニル−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製 塩化メチレン（１３６ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−［２−オキソ−５−フェニ ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニルプロピオンアミド（ １３．６ｇ、２８．３ミリモル）の撹拌溶液にフェニルチオイソシアナート（３ ．８７ｍＬ、３４．０ミリモル）を添加した。これを環境温度で一晩撹拌した。 次いで、反応を氷中で冷却し、トリフルオロ酢酸（２．７３ｍＬ、０．２８３モ ル）を添加し、反応を環境温度まで加温した。環境温度で２．５時間撹拌した後 、反応を減圧下で蒸発させ、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノール： 酢酸：水にてのクロマトグラフィーに付した。低Ｒ_fスポットを収集し、減圧下 で加熱することなく蒸発させた。残渣を６００ｍＬ塩化メチレンに取り、３００ ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃および３００ｍＬの水で洗浄した。溶液をＮａ₂ＳＯ₄上 で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させて ６．６５ｇの白色粉末を得た。 融点＝１６２−１６４℃ （−）−３Ｓエナンチオマーは工程Ｄの下方Ｒｆ生成物から同様にして調製し た。 融点１５６−１５８℃ 工程Ｆ：（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドの調製 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（＋）−３（Ｒ）−（＋）−３−アミノ−５−フェニ ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ ジアゼピン（５．６ｇ、１６．８ミリモル）の撹拌溶液に１−（３−ジメチルア ミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．４４ｇ、２３．０ミリモ ル）、および１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（３．１１ｇ、２３．０ ミリモル）および３，５−ジクロロ安息香酸（３．２１ｇ、１６．８ミリモル） を添加した。これを環境温度で２時問撹拌した。反応を５００ｍＬの飽和ＮａＨ ＣＯ₃ で希釈し、２×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を１０％Ｋ ＨＳＯ₄（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾 燥し、蒸発させて白色発泡体とした。これを２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出 するシリカカラム上のクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を収集し、減圧 下で蒸発させて８．５ｇの白色発泡体が得られ、これを１５％酢酸エチル／ヘキ サンから結晶化させて５．３ｇの白色粉末を得た。融点１４０−１４３℃、［α ］_D＝４７．９° 実施例１工程Ｆに実質的に記載された手法によって以下の例を調製した。 実施例１１３ （−）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点＝２１９−２２１℃；［α］_D＝−１０．８° 実施例１１４ （−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点＝９３−１００℃；［α］_D＝−５．７° 実施例１１５ （−）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフル オロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトア ミド 融点発泡、［α］_D＝−９．７°（ｃ＝０．５９、ＭｅＯＨ） 実施例１１６ （−）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジ ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル） −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点２５３−２５５℃；［α］_D＝−９．２°（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ） 実施例１１７ ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点１７２−２７３℃；［α］_D＝＋５．９°（ｃ＝０．５６、ＣＨＣｌ₃） 実施例１１８ （＋）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジ ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル） −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点１７０−１７１℃;［α］_D＝＋９．０°（ｃ＝０．４８、ＣＨＣｌ₃） 実施例１１９ （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点１４３−１４５℃；［α］_D＝−２２．６°（ｃ＝０．７３、ＭｅＯＨ） 実施例１２０ （−）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点１８８−１８９℃；［α］_D＝−５．４°（ｃ＝１．０３、ＭｅＯＨ） 実施例１２１ （−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点２４６−２４７℃；［α］_D＝−１０．１°（ｃ＝０．４５、ＭｅＯＨ） 実施例１２２ （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフル オロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトア ミド 工程Ａ ２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル ６０℃まで加熱した１００ｍＬのエタノールならびに２５０ｍＬのリン酸緩衝 液（５０％ＮａＯＨでｐＨ＝７．０に調整した５ｍＬ水あたり１ｇのＮａＨ₂Ｐ Ｏ₄・Ｈ₂Ｏ）およびＮａＣＮ（８１．３ミリモル、４．０ｇ）の撹拌二相混合物 に、５０ｍＬのＥｔＯＨ中の臭化２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル （３２．５ミリモル、１０ｇ）を３０分間にわたって添加した。反応を６０℃で ２４時間加熱した。次いで、反応を減圧下で蒸発させた。残存する水性物を２× １５０ｍＬ ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよびＮａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ンにてシリカ上のクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を収集し、蒸発させ て７．０ｇの淡黄色油を得た、 ８５．１％。 工程Ｂ ２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸 ２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４１．５ミリモル、１ ０．５１ｇ）を１００ｍＬの酢酸、５０ｍＬの濃硫酸および２０ｍＬの水に取っ た。これを１２０℃まで３時間加熱した。次いで、反応を１Ｌの氷水で希釈し、 ２×３００ｍＬ酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を２×２００ｍＬ水で洗 浄し、ブラインおよびＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を最小量 のジエチルエーテルに取り、十分量のヘキサンを添加することによって結晶化さ せて生成物を沈殿させた。固体を収集して７．７４ｇの２，４−ビス（トリフル オロメチル）フェニル酢酸を白色結晶として収集した、６８．５％。 工程Ｃ （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ −［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２− トリフルオロエチル）−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１．４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドの調製 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３Ｒ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１ −（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ ］［１，４］ジアゼピン（２８．４ミリモル、９．４７ｇ）の撹拌溶液に、２， ４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（２８．４ミリモル、７．７４ｇ ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−）−３−エチルカルボキシイミド塩酸 塩（４２．６ミリモル、８．１６ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（１４．２ミリモル、１．９２ｇ）を添加した。これを室温で１時間撹拌 した。次いで、反応を７５０ｍＬの１０％ＫＨＳＯ₄で希釈し、酢酸エチル（２ ×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（１×６ ００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物をブラインおよび硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下で蒸発させた。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカ 上のクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を収集し、蒸発させた。残渣１０ ０ｍＬの暖かい７５％イソプロパノール：水に取った。これをゆっくりと冷却し 、室温で一晩撹拌し た（１６時問）。懸濁液を軽く５℃まで冷却、濾過した。白色固体を６０℃で一 晩乾燥して１０．５ｇの物質が得られ、これは１３２−１３４℃で融解した。Ｘ −線回折により結晶性が確認される。 実施例１２３ （±）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベン ゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点２１９−２２０℃、ラセミ体 実施例１２４ ２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジ ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル） −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点１００−１０４℃、［α］_D＝−８．９°（ｃ＝０．５５、ＭｅＯＨ） 工程Ａにおいて適当なフルオロ置換アミノベンゾフェノンを置き換える以外は 実施例１に実質的に記載されている手法によって以下の例を調製した。 実施例１２５ （＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５− （４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点 発泡℃、［α］_D＝＋３．４°（ｃ＝０．５５、ＭｅＯＨ） 実施例１２６ （−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５− （４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド 融点 発泡℃、 ［α］_D＝−１１°（ｃ＝０．６８、ＭｅＯＨ） 実施例１２７ （＋）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−［２， ３−ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル ］アセトアミド 融点 発泡℃、［α］_D＝＋２．８°（ｃ＝０．６７、ＭｅＯＨ） 実施例１２８ （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［２， ３−ジヒドロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル ］アセトアミド ［α］_D＝−１４°（ｃ＝０．６３、ＭｅＯＨ） 実施例１２９ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド 融点２０２−２０４℃ 実施例１３０ ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル） −２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ ［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド 融点１６８−１７０℃ 実施例１３１ 早期前壁心筋梗塞を持つ麻酔イヌにおける、低用量Ｉ_Ksブロッカー（−）−２ −［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３ｒ−２，３−ジ ヒドロ−２−オキソ−５ −フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１ｈ−ベンゾ［ｅ］［ １，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドおよびベータアドレナリン作動性 受容体アンタゴニストチモロールの抗不整脈効果を実験した。この実験を行って 、低用量で個々に投与した場合に有意な抗不整脈保護を示さない、低用量Ｉ_Ksブ ロッカー（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ− ［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ア セトアミドおよび低容量ベータアドレナリン作動性受容体アンタゴニストチモロ ールの共働投与は、組み合わせると、従前心筋梗塞のイヌモデルにおいて悪性心 室性不整脈の発生から有意な保護を生じるという仮説を検定した。保護介入の不 在下では、この後梗塞イヌ調製物は、早期心筋梗塞から離れた部位における虚血 の発生に応答して、心室細動および死亡に変性する悪性心室頻脈の非常に高い発 生率（８０％）を示す（パターソン（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ）ら、アメリカン・ジ ャーナル・オブ・カルディオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）５０：１４ １４−１４２３、１９８２；ウィブラー（Ｗｉｂｌｅｒ）ら、アメリ カン・ハート・ジャーナル（Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．） １０９：８−１８、１ ９８５；リンチ（Ｌｙｎｃｈ）ら、ジャーナル・オブ・ファルマコロジカル・エ クスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒａｐ）２７７：６７１−６７８、１９９６）。 方法 外科的調製 雄または雌の目的をもって育てた雑種犬（７−１２ｋｇ）をナトリウムチアミ ラールで予備麻酔し（５．０ｍｇ／ｋｇ静脈内）、一般的麻酔はイソフルランで 誘導した。左胸部造瘻術を第４肋間空間で行い、心膜を切開し、心臓を心膜離被 架中に吊り下げた。前壁心筋梗塞は、左前方下行性冠動脈の２時間閉塞、続いて の再灌流によって生じさせた。外科的切開を閉じ、動物を回復させた。 電気生理学的テスト、プログラムされた心室刺激（ＰＶＳ）および急性後外側 心筋虚血 前壁心筋梗塞後の目的をもって育てた５−２０日齢の雄および雌雑種犬をアル ファクロラロース（８０．０−１００．０ｍｇ／ｋｇ静脈）で麻酔した。カフ付 き器官内チューブおよび 容量サイクルド呼吸器（モデル６１３、ハーバード・アパレイタス（Ｈａｒｖａ ｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）、エス・ナティック（Ｓ．Ｎａｔｉｃｋ）、マサチ ューセッツ州）によって動物に通気した。カニューレを入れた総頸動脈を介して 全身動脈圧をモニターし（モデルＰ２３ＸＬ圧力トランジューサー、グルド・イ ンコーポレイテッド（Ｇｏｕｌｄ・Ｉｎｃ．）、クリーブランド、オハイオ州） 、右大腿静脈を摘出し、薬物投与のためにカニューレを入れた。心臓を左胸部造 瘻術を介して再露出させ、心膜離被架中に吊り下げた。白金心外膜二極性電極（ ３ｍｍ電極柱分離）を動脈ペーシングのために左心房付属器の表面に縫合し、ス テンレス鋼二極プランジ電極（５ｍｍ長、３ｍｍ電極柱分離）を、プログラムさ れた心室刺激（ＰＶＳ）の間の心室外刺激の導入のために、左前方下行冠動脈閉 塞の部位に隣接する右心室流出管（ＲＶＯＴ）近くの心室間隔壁に挿入した。心 室電気生理学パラメーター（刺激閾値および無反応性期間）のために、固定され たステンレス鋼二極プランジ電極（明細については後記参照）を含有するゾーン 当たり１つのアクリルボタンを、冠前方閉塞の部位の遠位であって目および触診 で確認した心筋瘢痕の領域内の左心室の梗塞した前方領域に、お よび左心室の非梗塞後外側領域（ＮＺ、非梗塞ゾーン）に縫合した。鉛ＩＩ心電 図を連続的にモニターした。 該調製の安定化およびベースライン心電図記録および心臓電気生理学パラメー ターの測定の後、洞律動および心房ペーシング間の１−３心室外刺激の導入より なるＰＶＳをＲＶＯＴ部位で行った。もし心室外刺激がＲＶＯＴに挿入できなけ れば、プログラムされたペーシングはＩＺ部位で試みた。心室外刺激を２×弛緩 期閾値電圧にて導入し、あるいはもし外刺激が適当には導入されなければ、４× 弛緩期閾値電圧で導入した。ベースラインのプログラムされた心室刺激に対する 応答は１）非誘導性（ＮＩ）：５未満の非刺激心室複合；２）非持続性心室頻脈 （ＮＳＶＴ）；１５秒未満の継続で自然に終止する５以上の非刺激心室複合；３ ）単形態持続性心室頻脈（ＵＴＶ）：１５秒を超える持続の単形態心室頻脈；４ ）多形態持続性心室頻脈（ＰＶＴ）：１５秒を超える持続の多形態心室頻脈、お よび５）心室細動に変性する心室頻脈（ＶＴ／ＶＦ）：自然に心室細動に変性す る不安定心室頻脈に分類される。本実験では、プログラムされたペーシングを、 持続性ＴＶまたはＶＴ／ＶＦいずれかの誘導まで、またはＮＳＶＴまたは発生す る応答なし（ＮＩ） いずれでのペーシングプロトコルの最後まで継続した。多くの調製において、Ｓ ＶＴまたはＶＴ／ＶＦいずれかでのプログラム刺激に対する最終の応答は、ペー シングプロトコルの初期に開始された。誘導性持続心室頻脈不整脈（ＵＶＴ、Ｐ ＶＴまたはＶＴ／ＶＦ）でりベースラインＰＶＳに対して応答するポスト梗塞調 製のみが本実験に入れられた。誘導性心室頻脈不整脈でのＰＶＳに対するベース ライン応答は、この動物モデルにおける早期梗塞から離れた部位にでの心筋虚血 の引き続いてのエピソードに応答しての、悪性心室頻脈、細動および不整脈死亡 に強く相関することが判明した（ウィルバー（Ｗｉｌｂｅｒ）ら、アメリカン・ ハート・ジャーナル（Ａｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．）、１０９：８−１８、１９８５ ）。 ベースラインおよび後処理電気生理学およびＰＶＳテストの完了に続き、銀ワ イア電極の先端を壁を通して近位左回旋（ＬＣＸ）冠動脈の管腔に挿入した。２ ００μＡのアノード電流をこの電極を介して冠動脈の内膜表面に適用し、内膜損 傷、血栓形成および最終の急性心筋虚血を左回旋冠動脈分布において生じさせた 。急性後外側心筋虚血の開始は心電図で記録した。致死的虚血不整脈の発生に際 し、または急性後外側心筋虚血の 開始の３時間後に、心臓を切開し、左回旋冠動脈中の湿潤血栓塊を測定した。前 方心筋梗塞サイズは、心臓を１ｃｍ厚さ横断面に切断し、次いで、これを０．４ ％塩化トリフェニルテトラゾリウム溶液中でインキュベートすることによって測 定した。トリフェニルテトラゾリウムとの反応は生きた組織において赤色沈殿を 形成する一方で、梗塞した組織は淡色のままである。梗塞サイズ重量により定量 し、全左心室のパーセントとして表した。 早期心筋梗塞から離れた部位における急性後外側虚血の発生に対する５つの実 験群の応答（致死的心室不整脈の発生−対−発生からの保護を本実験で比較した ：１）水性ビヒタル（セーラインまたはＰＥＧ／セーライン）−処理した対照動 物（ｎ＝４０）の実験群；２）専用の大豆油ベースのミクロエマルジョンビヒク ル（２０．０％大豆油、２．０％グリセリン、１．２％レシチンおよび７６．８ ％水）−処理の対照群（ｎ＝１０）、３）大豆油ベースのミクロエマルジョン中 の低用量０．０００３ｍｇ／ｋｇ静脈内Ｉ_Ksブロッカー（−）−２−［２，４− ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２− オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ア セトアミド（ｎ＝１０）；４）生理食塩水ビヒクル中の５％デキストロース中の 低用量０．００１ｍｇ／ｋｇ静脈内ベータアドレナリン作動性受容体遮断剤チモ ロール（ｎ＝６）および５）低用量０．０００３ｍｇ／ｋｇ静脈内Ｉ_Ksブロッカ ー（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ −２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフル オロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトア ミドと低用量０．００１ｍｇ／ｋｇ静脈内ベータアドレナリン作動性受容体遮断 剤チモロールの組合せ（ｎ＝１０）。個々のおよび組み合わせたＩ_Ksブロッカー （−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミ ドおよびベータアドレナリン作動性受容体遮断剤チモロール処理群において、処 理は後処理ＰＶＳの実行および早期梗塞から離れた部位における虚血の生成の１ ５分後に静脈内投与した。統計学： データは平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表す。処理群内での比較を、適当ならば、単 一因子ＡＮＯＶＡまたはフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）の正確なテストを用いて 行った。Ｐ０．０５は統計学的有意性についての基準であった。 結果 全ての処理群における全ての動物は、実行基準としての誘導性心室頻脈不整脈 にてのベースラインＰＶＳに応答した。実験対照群、専用のミクロエマルジョン ビヒクル対照群、低用量Ｉ_Ksブロッカー（−）−２−［２，４−ビス（トリフル オロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ ェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１， ４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド、低用量ベータアドレナリン作動性受 容体遮断剤チモロール、および組み合わせた低用量Ｉ_Ksブロッカー（−）−２− ［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドと低用量ベ ータアド レナリン作動性受容体遮断剤チモロール群で起こる虚血致死的心室不整脈（心室 細動；ＶＦ）の発生を以下にまとめる。 個々に投与した低用量Ｉ_Ksブロッカー（−）−２−［２，４−ビス（トリフル オロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フ ェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１， ４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドも低用量ベータアドレナリン 作動性受容体アンタゴニストチモロールいずれも、実験ビヒクル群または専用の ミクロエマルジョンビヒクル対照群と比較して、悪性虚血心室不整脈および死亡 の発生に対して有意な保護を与えなかった。対照的に、低用量Ｉ_Ksブロッカー（ −）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２ ，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド および低用量ベータアドレナリン作動性受容体アンタゴニストチモロールの組み 合わせた投与は、悪性虚血心室頻脈不整脈および不整脈死亡の発生に対して有意 な保護を与え、これはＩ_Ksのブロックおよびベータアドレナリン作動性受容体遮 断の間の相乗的に有益な抗不整脈相互作用を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 243/24 Ｃ０７Ｄ 243/24 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 471/04 １２１ 471/04 １２１ 495/04 １０８ 495/04 １０８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 サラータ，ジヨゼフ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有効量のベータアドレナリン作動性受容体遮断剤および選択的Ｉ_Ksアンタ ゴニストを治療を必要とする患者に共投与することを含んでなる不整脈の治療方 法。 ２．該選択的Ｉ_Ksアンタゴニストが構造式： ［式中、 Ａは１）チエノ、 ２）ピリド、または ３）−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_{1- 3} アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾ； Ｘは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｓ、 ３）＝Ｎ−ＮＨ₂、 ４）＝Ｎ−ＯＨまたは ５）＝Ｈ₂； Ｙは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｎ−ＣＮまたは ３）＝Ｈ₂； Ｚは１）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖ま たは分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、１ 、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合； ｐは０または１； Ｒ¹は１） ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ３） ４）２−チエニル、２−フラニル、２−インドリル、２−キノキソリニ ル、または２−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）のごとき、そのうち１また は２が硫黄、窒素または酸素であり、残りが炭素である５ないし１０員の単環ま たは二環複素環、 ５）メチル、または ６）インダン−５−イル； Ｒ²は１）Ｃ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで 置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシで置換さ れたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-4アルキル、 ３）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ４）２−または３−フリル、 ５）１−メチルピペリジン−２−イル、または ６）もしＲ²がフェニルであれば、該フェニルの２−位はカルボニル基を 介してジアゼピンの４−位窒素に連結でき、４−窒素および５−炭素の間の二重 結合は単結合となる； Ｒ³は１）水素または ２）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、または ３）−ＣＦ₃； Ｒ⁴は１）水素、 ２）その炭素原子鎖が１個または２個の隣接酸素原子によって介入され 得る、かつＣ_1-3アルコキシカルボニル、−ＯＨまたは で置換されたまたは非置換のＣ_1-6アルキル、または ３）テトラゾール−５−イル； Ｒ⁵は水素または酸素であるか、あるいはＲ²に連結して部分構造： を形成する；および −−−−によって表される結合は： １）ｐがゼロである場合、あるいはｐが１であってＲ⁵が酸素である場 合は二重結合、または ２）Ｒ⁵が水素であるか、またはＲ⁵がＲ²に連結して部分構造：を形成する場合は単結合を意味する］ の化合物、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーおよび混合物、または その医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。 ３．Ａが−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_{1- 3} アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾであり、 ＸおよびＹがＯであり、 Ｚが、 １）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、 １、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合であり、 Ｒ¹が１） ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_5-7シタロアルキル、 ３） ４）２−チエニル、２−フラニル、２−インドリル、２−キノキソリニ ル、または２−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）のごとき、そのうち１個ま たは２個が硫黄、窒素または酸素であり、残りが炭素である５ないし１０損の単 環または二環複素環、 ５）メチル、または ６）インダン−５−イルであり； Ｒ²が１）Ｃ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで 置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシで置換さ れたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-4アルキル、 ３）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ４）２−または３−フリル、 ５）１−メチルピペリジン−２−イル、または ６）もしＲ²がフェニルであれば、該フェニルの２−位はカルボニル基を 介してジアゼピンの４−位窒素に連結でき、４−窒素および５−炭素の間の二重 結合は単結合となる； Ｒ³が１）水素または ２）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、または ３）−ＣＦ₃であり； Ｒ⁴が１）水素、 ２）その炭素原子鎖が１個または２個の隣接酸素原子 によって介入され得る、かつＣ_1-3アルコキシカルボニル、−ＯＨまたはで置換されたまたは非置換のＣ_1-6アルキル、または ３）テトラゾール−５−イルであり； Ｒ⁵が水素または酸素であるか、あるいはＲ₂に連結して部分構造： を形成し；および −−−−によって表される結合が： １）ｐかゼロである場合、あるいはｐが１であってＲ⁵が酸素である場 合は二重結合、または ２）Ｒ⁵が水素であるか、またはＲ⁵がＲ²に連結して部分構造： を形成する場合は単結合である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマー および混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項２記載の選択的Ｉ_Ks化 合物。 ４．Ａが−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_{1- 3} アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾであり、 ＸおよびＹがＯであり、 Ｚが、 １）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、 １、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合であり； Ｒ¹が、 ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニルで あり、 Ｒ²がＣ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで置換 されたまたは非置換のフェニルであり、 Ｒ³が−ＣＦ₃、あるいは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまた は非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーお よび混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項３記載の選択的Ｉ_Ks化合 物。 ５．Ａが非置換ベンゾであり、 Ｒ¹が、 ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニルで あり、 Ｒ²がＣ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで置換 されたまたは非置換のフェニルであり、 Ｒ³が−ＣＦ₃、あるいは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまた は非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーお よび混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項４記載の選択的Ｉ_Ks化合 物。 ６．（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［ ３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリ フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセ トアミド である請求項５記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 ７．３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ ル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドである請求項５記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 ８．（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒ ドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド である請求項５記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 ８．チモロール、ソタロール、エスモロール、カテオロール、プロプラノロー ル、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、アテ ノロール、メトプロロール、ピンドロールまたはビソプロロールよりなる群から 選択される請求項１記載のベータアドレナリン作動性受容体遮断剤。 ９．医薬上許容される担体および治療上有効量のベータアドレナリン作動体受 容体遮断剤および選択的Ｉ_Ksアンタゴニストを含んでなる医薬組成物。 １０．チモロール、ソタロール、エスモロール、カテオロール、プロプラノロ ール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、ア テノロール、メトプロロール、ピンドロールまたはビソプロロールよりなる群か ら選択される請求項９記載のベータアドレナリン作動性受容体遮断剤。 １１．構造式：［式中、 Ａは１）チエノ、 ２）ピリド、または ３）−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3 アルキルまたはＣ_1-3アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾ； Ｘは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｓ、 ３）＝Ｎ−ＮＨ₂、 ４）＝Ｎ−ＯＨまたは ５）＝Ｈ₂； Ｙは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｎ−ＣＮまたは ３）＝Ｈ₂； Ｚは１）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖ま たは分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、１ 、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シタロアルキレン、または ６）単結合； ｐは０または１； Ｒ¹は１） ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ３） ４）２−チエニル、２−フラニル、２−インドリル、２−キノキソリニル 、または２−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）のごとき、そのうち１個また は２個が硫黄、窒素または酸素であり、残りが炭素である５ないし１０員の単環 または二環複素環、 ５）メチル、または ６）インダン−５−イル； Ｒ²は１）Ｃ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで 置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシで置換さ れたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-4アルキル、 ３）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ４）２−または３−フリル、 ５）１−メチルピペリジン−２−イル、または ６）もしＲ²がフェニルであれば、該フェニルの２−位はカルボニル基を 介してジアゼピンの４−位窒素に連結でき、４−窒素および５−炭素の間の二重 結合は単結合となる； Ｒ³は１）水素または ２）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、または ３）−ＣＦ₃； Ｒ⁴は１）水素、 ２）その炭素原子鎖が１個または２個の非隣接酸素原子によって介入さ れ得る、かつＣ_1-3アルコキシカルボニル、−ＯＨまたは で置換されたまたは非置換のＣ_1-6アルキル、または ３）テトラゾール−５−イル； Ｒ⁵は水素または酸素であるか、あるいはＲ₂に連結して部分構造： を形成する；および −−−−によって表される結合は： １）ｐがゼロである場合、あるいはｐが１であってＲ⁵が酸素である場 合は二重結合、または ２）Ｒ⁵が水素であるか、またはＲ⁵がＲ²に連結して部分構造： を形成する場合は単結合を意味する］ の化合物、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーおよび混合物、または その医薬上許容される塩である請求項９記載の選択的Ｉ_Ksアンタゴニスト。 １２．Ａが−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3 アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾであり、 ＸおよびＹがＯであり、 Ｚが、 １）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、 １、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合であり、 Ｒ¹が１） ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_5-7シタロアルキル、 ３） ４）２−チエニル、２−フラニル、２−インドリル、２−キノキソリニ ル、または２−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）のごとき、そのうち１個ま たは２個が硫黄、窒素または酸素であり、残りが炭素である５ないし１０員の単 環または二環複素環、 ５）メチル、または ６）インダン−５−イルであり； Ｒ²が１）Ｃ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで 置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシで置換さ れたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-4アルキル、 ３）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ４）２−または３−フリル、 ５）１−メチルピペリジン−２−イル、または ６）もしＲ²がフェニルであれば、該フェニルの２−位はカルボニル基を 介してジアゼピンの４−位窒素に連結でき、４−窒素および５−炭素の間の二重 結合は単結合となる； Ｒ³が１）水素または ２）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、または ３）−ＣＦ₃であり： Ｒ⁴が１）水素、 ２）その炭素原子鎖が１個または２個の非隣接酸素原 子によって介入され得る、かつＣ_1-3アルコキシカルホニル、 −ＯＨまたは で置換されたまたは非置換のＣ_1-6アルキル、または ３）テトラゾール−５−イルであり； Ｒ⁵が水素または酸素であるか、あるいはＲ₂に連結して部分構造： を形成し；および −−−−によって表される結合が： １）ｐがゼロである場合、あるいはｐが１であってＲ⁵が酸素である場 合は二重結合、または ２）Ｒ⁵が水素であるか、またはＲ⁵がＲ²に連結して部分構造： を形成する場合は単結合である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマー および混合物、または医薬上許容される塩である請求項１１記載の選択的Ｉ_Ks化 合物。 １３．Ａが−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3 アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾであり、 ＸおよびＹがＯであり、 Ｚが、 １）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、 １、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合であり； Ｒ¹が、 ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニルで あり、 Ｒ²がＣ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで置換 されたまたは非置換のフェニルであり、 Ｒ³が−ＣＦ₃、あるいは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまた は非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーお よび混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項１２記載の選択的Ｉ_Ks化 合物。 １４．Ａが非置換ベンゾであり、 Ｒ¹が、 ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニルで あり、 Ｒ²がＣ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで置換 されたまたは非置換のフェニルであり、 Ｒ³が−ＣＦ₃、あるいは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまた は非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーお よび混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項１３記載の選択的Ｉ_Ks化 合物。 １５．（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ− ［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ア セトアミド である請求項１４記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 １６．３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェ ニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド である請求項１４記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 １７．（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジ ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル） −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド である請求項１４記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 １８．有効量のベータアドレナリン作動性受容体遮断剤および選択的Ｉ_Ksアン タゴニストを治療を必要とする患者に共投与することを含んでなる不整脈を予防 する方法。 １９．該選択的Ｉ_Ksアンタゴニストが構造式： ［式中、 Ａは１）チエノ、 ２）ピリド、または ３）−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_{1 -3} アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾ； Ｘは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｓ、 ３）＝Ｎ−ＮＨ₂、 ４）＝Ｎ−ＯＨまたは ５）＝Ｈ₂； Ｙは１）＝Ｏ、 ２）＝Ｎ−ＣＮまたは ３）＝Ｈ２； Ｚは１）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖ま たは分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、１ 、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、 −Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合； ｐは０または１； Ｒ¹は１） ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ３） ４）２−チエニル、２−フラニル、２−インドリル、２−キノキソリニ ル、または２−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）のごとき、そのうち１また は２が硫黄、窒素または酸素であり、残りが炭素である５ないし１０員の単環ま たは二環複素環、 ５）メチル、または ６）インダン−５−イル； Ｒ²は１）Ｃ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで 置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシで置換さ れたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-4アルキル、 ３）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ４）２−または３−フリル、 ５）１−メチルピペリジン−２−イル、または ６）もしＲ²がフェニルであれば、該フェニルの２−位はカルボニル基を 介してジアゼピンの４−位窒素に連結でき、４−窒素および５−炭素の間の二重 結合は単結合となる； Ｒ³は１）水素または ２）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、または ３）−ＣＦ₃； Ｒ⁴は１）水素、 ２）その炭素原子鎖が１個または２個の非隣接酸素原子によって介入さ れ得る、かつＣ_1-3アルコキシカルボニル、−ＯＨまたは で置換されたまたは非置換のＣ_1-6アルキル、または ３）テトラゾール−５−イル； Ｒ⁵は水素または酸素であるか、あるいはＲ²に連結して部分構造：を形成する；および −−−−によって表される結合は： １）ｐがゼロである場合、あるいはｐが１であってＲ⁵が酸素である場 合は二重結合、または ２）Ｒ⁵が水素であるか、またはＲ⁵がＲ²に連結して部分構造： を形成する場合は単結合を意味する］ の化合物、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーおよひ混合物、または その医薬上許容される塩である請求項１８記載の方法。 ２０．Ａが−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3 アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾであり、 ＸおよびＹがＯであり、 Ｚが、 １）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここでｍおよびｎは独立に０、 １、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合であり、 Ｒ¹が１） ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ３） ４）２−チエニル、２−フラニル、２−インドリル、２−キノキソリニ ル、または２−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）のごとき、そのうち１また は２が硫黄、窒素または酸素であり、残りが炭素である５ないし１０員の単環ま たは二環複素環、 ５）メチル、または ６）インダン−５−イルであり； Ｒ²が１）Ｃ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで 置換されたまたは非置換のフェニル、 ２）Ｃ_1-3アルコキシまたはＣ_1-3アルコキシ−Ｃ_1-3アルコキシで置換さ れたまたは非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-4アルキル、 ３）Ｃ_5-7シクロアルキル、 ４）２−または３−フリル、 ５）１−メチルピペリジン−２−イル、または ６）もしＲ²がフェニルであれば、該フェニルの２−位はカルボニル基を 介してジアゼピンの４−位窒素に連結でき、４−窒素および５−炭素の間の二重 結合は単結合となる； Ｒ³が１）水素または ２）−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキル、または ３）−ＣＦ₃であり； Ｒ⁴が１）水素、 ２）その炭素原子鎖が１個または２個の隣接酸素原子によって介入され 得る、かつＣ_1-3アルコキシカルボニル、−ＯＨまたは で置換されたまたは非置換のＣ_1-6アルキル、または ３）テトラゾール−５−イルであり； Ｒ⁵が水素または酸素であるか、あるいはＲ₂に連結して部分構造： を形成し；および −−−−によって表される結合が： １）ｐがゼロである場合、あるいはｐが１であってＲ⁵が酸素である場 合は二重結合、または ２）Ｒ⁵が水素であるか、またはＲ⁵がＲ²に連結して部分構造： を形成する場合は単結合である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマー および混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項１９記載の選択的Ｉ_Ks 化合物。 ２１．Ａが−ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ_1-3アルキル）、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3 アルコキシで置換されたまたは非置換のベンゾであり、 ＸおよびＹがＯであり、 Ｚが、 １）フェニルまたはスピロピペリジンで置換されたまたは非置換の直鎖 または分岐鎖のＣ_1-6アルキレン、 ２）直鎖または分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、 ３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−、ここにｍおよ びｎは独立に０、１、２、３または４であって、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ Ｈ、 ４）４−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）、 ５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、または ６）単結合であり； Ｒ¹が、 ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニルで あり、 Ｒ²がＣ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで置換 されたまたは非置換のフェニルであり、 Ｒ³が−ＣＦ₃、あるいは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまた は非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキル であり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーお よび混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項２０記載の選択的Ｉ_Ks化 合物。 ２２．Ａが非置換ベンゾであり、 Ｒ¹が、 ａ）−ＮＯ₂、 ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 ｃ）−ＣＦ₃、 ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 ｆ）−ＣＮ、 ｇ）−メチレンジオキシ から選択される１個または２個の置換基で置換されたまたは非置換のフェニルで あり、 Ｒ²がＣ_1-3アルコキシまたは４，４−ジメチルオキサゾリン−２−イルで置換 されたまたは非置換のフェニルであり、 Ｒ³が−ＣＦ₃、あるいは−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＯＨ、−ＣＦ₃で置換されたまた は非置換の直鎖または分岐鎖のＣ_1-6アルキ ルであり、 Ｒ⁴およびＲ⁵が水素である、その個々のジアステレオマー、エナンチオマーお よび混合物、または医薬上許容される塩を含めた請求項２１記載の選択的Ｉ_Ks化 合物。 ２３．（−）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ− ［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−ト リフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ア セトアミド である請求項２２記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 ２４．３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェ ニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド である請求項２２記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 ２５．（−）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジ ヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル） −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド である請求項２２記載の選択的Ｉ_Ks化合物。 ２６．チモロール、ソタロール、エスモロール、カテオロール、プロプラノロ ール、ベタキソロール、ペンブトロール、メトプロロール、アセブトロール、ア テノロール、メトプロロ− ル、ピンドロールまたはビソプロロールよりなる群から選択される請求項１９記 載のベータアドレナリン作動性受容体遮断剤。