KR100599134B1 - 양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도 - Google Patents

양성 전립선 비대증에 대한 ｎｋ-1 수용체 길항물질의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료 또는 예방을 위한 NK-1 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다. 바람직한 NK-1 수용체 길항물질은, R, R1, R2, R2', R3, R4가 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 선구약물이다. 바람직한 화합물은 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드, 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드, 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드이다. 본 발명은 또한 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 하나 이상의 NK-1 수용체 길항물질 및 그의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

양성 전립선 비대증에 대한 ＮＫ-1 수용체 길항물질의 용도{USE OF NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS AGAINST BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA}
본 발명은 NK-1 수용체 길항물질 및 양성(良性) 전립선 비대증(BPH)의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
양성 전립선 비대증(BPH)은 고령의 남성에게서 꽤 흔히 나타나는 질병이다. 그의 증상은 일상 활동을 방해할 수 있으며 복지에 대한 인식 및 그에 따른 삶의 질에 강한 영향을 줄 수도 있다. BPH가 진행되어 요축적, 요로 감염, 방광 결석 및 신부전을 야기할 수 있다. 경미한 증상은 치료하지 않고 방치할 수 있지만, 성가신 증상 및 합병증은 의료적 치료 및 수술을 필요로 할 수 있다.
BPH에 의해 야기되는 합병증 중 하나인 급성요축적의 경우에 도관삽입(catheterization)을 필요로 할 수 있다. 2가지 상이한 형태의 급성요축적, 즉 자발성 또는 침강성(precipitated) 급성요축적이 있으며, 이중 환자들이 BPH의 가장 심각한 결과로 여기는 것이 자발성 요축적이다. 자발적 급성요축적은 5-α-리덕타제 억제제, 예컨대 앤더슨(Andersen) 등에 의한 문헌[Urology, 49(6), 839-845, (1997)]에 기술된 바와 같은 피나스테라이드(finasteride)로 치료될 수 있다. 침강성 급성요축적은 마취 또는 수술 후, 발작 또는 울혈성 심부전 후 처음 3일 이내에 종종 발생하는 급성요축적의 에피소드이다; 전립선 또는 요로 감염과 같은 의료적 증상; 또는 침강 지체에 공지된 약물 및 약품, 예컨대 슈도에페드린(pseudoephedrine) 하이드로클로라이드, 감기약, 마약 또는 진정제와 같은 진통제, 또는 베나드릴의 경구 섭취.
양성 전립선 비대증(BPH)은 단지 2종 즉, 인간과 개의 수컷에서만 임상 질환으로서 자발적으로 발생한다는 점에서 특별하다(엠버튼(Emberton M.) 및 문디(Mundy A.R.)의 문헌["The Prostate and Benign Prostatic Hyperplasia", 1999, in The Scientific Basis of Urology, editors Mundy, Fitzpatrick, Neal & George; Isis Medical Media, Oxford UK. 257pp]). 개와 인간 전립선의 해부학적 유사성이 문헌["Comparative aspects of development and structure in the prostate". Natl. Cancer Inst. Monogr., 12, 1-7(1963)]에서 프라이스(Price. D.)에 개시된 발생 연구를 통해 처음으로 광범위하게 고찰되었다: 개의 전립선은 인간의 전립선과 전반적으로 유사하게 방광 경부 및 근위 요도를 감싸고, 혼합된 기질과 분비선 형태로 이루어지고, 평활 근육, 유관속 조직, 신경 및 신경절의 캡슐에 감싸진다. 개 및 인간의 BPH에서, 상피성 및 기질성 전립선 요소는 모두 외관상 비등위적 방식으로 그 양이 증가한다(스트란드버그(Strandberg J.D.)의 문헌["Comparative Pathology of Benign Prostatic Hyperplasia", in Prostatic Diseases, editor Lepor H., W.B. Saunders Company, Philadelphia(2000)] 참조). 따라서, BPH의 병인, 발병 및 치료에 관한 실험 연구에서 개가 널리 사용되어 왔다(월쉬(Walsh P.C.) 및 윌슨(Wilson J.D.)의 문헌["The induction of prostatic hypertrophy in the dog with androstanediol", J. Clin. Invest., 57, 1093-7, (1976)]; 스즈키(Suzuki K.), 오카자키(Okazaki H.), 오노(Ono Y.), 구로카와(Kurokawa K.), 스즈키(Suzuki T.), 오누마(Onuma E.), 다카나시(Takanashi H.), 마미야(Mamiya Y.) 및 야마나카(Yamanaka H.)의 문헌["Effect of dual inhibition of 5-a-reductase and aromatase on spontanesouly developed canine prostatic hypertrophy", Prostate (NY), 37(2), 70-76, (1998)]을 참조; 또한 스트란드버그의 문헌(상기 인용된 2000년도 문헌) 참조).
뉴로키닌-1(NK-1) 또는 물질 P는 타치키닌 과의 펩타이드에 속하는 자연 발생적 운데카펩타이드이며, 타치키닌 과의 펩타이드라고 일컬어지는 이유는 혈관외 평활 근육 조직에 대한 신속한 수축 작용 때문이다. 뉴로키닌-1 또는 물질 P에 대한 수용체는 G 프로테인-커플링된 수용체에 대한 다수의 상과(superfamily)이며, NK-1 수용체로 불려진다. 이 수용체는 포유류의 신경계(특히 뇌 및 척수 신경절)에 걸쳐 넓게 분포하며, 또한 순환계 및 말초 조직(특히 십이지장, 빈 창자 및 생식기 요로)에 존재한다. 상기 수용체는 이후 개략적으로 제시될 다수의 여러 생물학적 과정의 조절에 관여하는 것으로 여겨진다.
포유류의 타치키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용은 편두통, 류마티스 관절염, 천식 및 염증성 장질환을 비롯한 수많은 염증성 증상뿐 아니라 구토성 반사작용의 조정 및 파킨슨병(문헌[Neurosci. Res., 7, 187-214, (1996)]), 불안증(문헌[Can. J. Phys., 75, 612-621, (1997)]) 및 우울증(문헌[Science, 281, 1640-1645, (1998)])과 같은 중추 신경계(CNS) 장애의 조절에 관련된다.
동통, 두통 특히 편두통, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 모르핀 중단의 감약화, 심혈관 변화, 부종, 예컨대 열 부상에 의한 부종, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 천식/기관지 과민증 및 알레르기성 비염을 비롯한 기타 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론병을 비롯한 염증성 장질환, 안구 부상 및 염증성 안질환에서의 타치키닌 수용체 길항물질의 유용성에 관한 명백한 증거는 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, (1993)]에서 고찰되었다.
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질은 타치키닌 특히 물질 P의 과다 또는 불균형과 관련된 다수의 정신 질환의 치료를 위해 개발되고 있다. 물질 P와 관련된 징후의 예로는 중추 신경계 질환, 예컨대 불안증, 우울증 및 정신병이 포함된다[국제 특허 공개공보 WO 95/16679 호, WO 95/18124 호 및 WO 95/23798 호].
뉴로키닌-1 수용체 길항물질은 멀미의 치료 및 유도성 구토의 치료에 유용한 것으로 또한 여겨진다.
선택적 뉴로키닌-1-수용체 길항물질에 의한 시스플라틴-유도성 구토의 감소는 문헌[New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195(1999)]에 기재되어 있다.
또한, 미국 특허 제 5,972,938 호는 타치키닌 수용체, 예컨대 NK-1 수용체 길항물질의 투여에 의한 정신면역학적 또는 심신적 질환의 치료 방법을 기재하고 있다.
특정 형태의 요실금의 치료에 대한 뉴로키닌 1 수용체 길항물질의 유용성은 문헌[Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)"] 및 문헌[Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)]에 추가로 기재되어 있다.
NK-1 수용체 길항물질은 또한 외상성 뇌 손상의 치료에 유익한 효능을 갖는 것으로 보고된 바 있다[니모 박사(Prof. Nimmo)에 의한 구두 발표문(International Tachykinin conference 2000 in La Grande Motte, France, October 17-20, 2000; 제목 "Neurokinin 1(NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury"; 저자: 니모(Nimmo A. J.), 베넷(Bennett C. J.), 후(Hu X.), 세르낙(Cernak I.) 빈크(Vink R.)]
만성 비세균성 전립선염 및 전립샘 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 NK-1 수용체 길항물질의 용도는 국제 특허 공개공보 제 WO 99/59583 호에 기재되어 있다.
국제 특허 공개공보 제 WO 01/01922 호는 선암, 특히 전립선 암과 같은 생식기 요로 종양의 치료에 사용되는 물질 P 길항물질의 용도를 기재하고 있다.
놀랍게도 뉴로키닌 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항물질은 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명은 양성 전립선 비대증의 치료 또는 예방을 위한 NK-1 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제 조에 사용되는 NK-1 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 NK-1 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용가능한 염을 효과량으로 투여함으로써 인간을 포함한 포유류에서의 양성 전립선 비대증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방을 위한 하나 이상의 NK-1 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 NK-1 수용체 길항물질은 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 형태로 존재할 수 있거나 선구약물의 형태로, 바람직하게는 N-산화물의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 사용된 "NK-1 수용체 길항물질" 및 "물질 P 수용체 길항물질"이라는 용어는 NK-1 수용체에의 물질 P의 결합을 방해하는 임의의 합성 화학물질을 지칭한다. 다수의 이러한 수용체 길항물질이 공지되어 있으며 보에스(Boes M.), 브란카(Branca Q), 갤러리(Galley G.), 고델(Godel T.), 호프만(Hoffmann T.), 훈켈르(Hunkeler W.), 슈나이더(Schnider P.) 및 스타들러(Stadler H.)의 유럽 특허출원 제 EP-A-1,035,115[발명의 명칭: "뉴로키닌-1 수용체 길항물질로서의 N-벤질-4-톨릴니코틴아미드 및 관련 화합물의 제조(Preparation of N-benzyl-4-tolylniconiamide and related compounds as neurokinin-1 receptor antagonists)"]에 기술되어 있다. 상기 문헌뿐 아니라 하기 언급되는 모든 문헌들은 그 전체가 본원에 참조로 인용되고 있다.
하기 화학식 I의 선택적 NK-1 수용체 길항물질 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 선구약물은 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방에 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
Figure 112003039327012-pct00001
R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 수소 또는 할로겐이거나; 또는
R 및 R1이 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
R2 및 R2'가 함께 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R3은 2회 존재하는 경우 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, 또는 2회 존재하는 경우 이들에 부착되는 탄소원자와 함께 사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고;
R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH-, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, - N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
Figure 112003039327012-pct00002
그룹 또는
Figure 112003039327012-pct00003
그룹의 사이클릭 3차 아민이거나, 또는 R4는 -(C≡C)nR7 또는 -(CR'=CR") nR7이되,
여기서 R7은,
a) 할로겐,
b) 시아노, 또는 하기 그룹:
c) -(CR'R")n-R8,
d) -C(O)NR'R",
e) -C(O)O(CH2)nR8,
f) -C(O)R8,
g) -N(OH)-(CH2)nR8,
h) -NR'C(O)-(CH2)nR8,
i) -N[C(O)-R']2,
j) -OR9,
k) -(CH2)n-SR9, -(CH2)n-S(O)R9 또는 -(CH2)n-S(O)2R9,
l) 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴,
m) 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)OR', -C(O)NR'R" 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹,
n) N, O 또는 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는
Figure 112003039327012-pct00004
그룹의 5원 또는 6원 포화 사이클릭 3차 아민이고,
상기에서 R'/R"는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며, 여기서 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'"R"", 니트로, -(CH2)mOR'", -C(O)NR'"R"", -C(O)OR'" 또는 -C(O)R'"로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있되, 상기 R'"/R""은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이며,
R8은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)OR', -OC(O)R'; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이거나; 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R9는 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이며, 여기서 저급 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -C(O)NR'R", -(CH2)mOR', -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 R9는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 하이드록시, -NR'R", 니트로, -(CH2)mOR', -C(O)NR'R", -C(O)OR' 또는 -C(O)R'로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹이고,
R10은 -C(O)-(CH2)nOH 또는 옥소 그룹이고;
또는 R4는
Figure 112003039327012-pct00005
의 N-산화물이며,
상기에서 R11 및 R11'은 서로 독립적으로 -(CH2)pOR12 또는 저급 알킬이되, 여기서 R12는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이거나, 또는 R11 및 R11'가 이들에 부착되는 N-원자와 함께
Figure 112003039327012-pct00006
그룹의 사이클릭 3차 아민을 형성하되, 여기서 R13은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)pOH, -COOR3, -CON(R3) 2, -N(R3)CO-저급 알킬 또는 -C(O)R3이며;
상기에서 R5는 서로 독립적으로 수소, C3-6-사이클로알킬, 벤질, 페닐 또는 저급 알킬이고;
R6은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5 )CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 알킬렌 그룹을 통해 선택적으로 결합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고;
X는 -C(O)N(R5)-, -(CH2)pO-, -O(CH2)p-, -(CH2 )pN(R5)-, -N(R5)C(O)- 또는 - N(R5)(CH2)p-이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 1, 2 또는 3이다.
또한, 본 발명은 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 NK-1 수용체 길항물질의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 NK-1 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 효과량으로 투여함으로써 인간을 포함한 포유류에서의 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방을 위한 하나 이상의 NK-1 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 NK-1 수용체 길항물질은 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 형태로 존재할 수 있거나 선구약물의 형태로, 바람직하게는 N-산화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 바람직한 NK-1 수용체 길항물질, 즉
R1, R1' 및 R3이 앞서 정의된 바와 같고;
R2 및 R2'가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
R2 및 R2'가 함께 저급 알킬 또는 저급 알콕시로부터 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
R4가 수소, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH, -N(R5)S(O)2-저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5 또는
Figure 112003039327012-pct00007
그룹 또는
Figure 112003039327012-pct00008
그룹의 사이클릭 3차 아민이며,
R5가 서로 독립적으로 수소, C3-6-사이클로알킬, 벤질 또는 저급알킬이고,
R6이 수소, 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)nCOO-저급 알킬, -N(R5 )CO-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO, 또는 알킬렌 그룹을 통해 선택적으로 결합된 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고;
X가 -C(O)N(R5)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mN(R5 )-, -N(R5)C(O)-, 또는 -N(R5)(CH2)m-이고;
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 선구약물을 기술하고 있다.
본 발명의 설명에 사용된 일반 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 또는 함께 제시되는지 여부에 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4인 그룹이다.
"저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 앞서 정의된 바와 같고 산소원자를 통해 부착되는 그룹을 의미한다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 탄소수 3 내지 6의 포화 카보사이클릭 그룹을 의미한다.
"사이클릭 3차 아민"이라는 용어는, 예컨대 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 몰폴린-4-일, 티오몰폴린-4-일, 1-옥소-티오몰폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오몰폴린-4-일, 2,3-디하이드로-[1,4]옥사진-4-일 또는 [1,2,4]트리아졸-1-일을 의미한다.
"N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹"이라는 용어는, 예컨대 피롤-1-일, 이미다졸-1 또는 2-일, 피라졸-1-일, 피리딘-2, 3 또는 4-일, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 테트라하이드로-피리디닐, 이속사졸릴 또는 푸릴을 의미한다.
"5원 또는 6원 포화 사이클릭 3차 아민"이라는 용어는, 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 티오몰폴린-1,1-디옥소 또는 티오몰폴린-1-옥소를 의미한다.
"5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹"이라는 용어는, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리디닐을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 또는 적어도 하나의 고리가 방향족, 바람직하게는 페닐, 벤질 또는 나프틸 고리인 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이라는 용어는 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.
본 발명의 용도에 바람직한 화합물은, 화학식 I에서 X가 -C(O)N(R5)-이고 R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물들, 예컨대 하기 화합물이다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-플루오로-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-메톡시-페닐)-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-페닐-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-디-플루오로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-디-클로로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드,
(4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-메틸-피 페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일-메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, 및
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드.
본 발명의 용도에 바람직한 화합물은, 화학식 I에서 X가 -N(R5)-CO-이고 R5가 수소 또는 메틸인 화합물들, 예컨대 하기 화합물이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-몰폴린-4-일-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-{6-[메틸-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드, 및
[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-메틸아민.
상기 화합물의 제조방법은 EP-A-1,035,115 호에 상세히 기술되어 있다. 또한 NK-1 수용체에 대한 선택된 화합물의 친화성에 대한 값이 pKi로서 제공되며, 그에 따른 바람직한 화합물에 대한 pKi 값은 8.00 내지 9.80 범위이다. EP-A-1,035,115 호에서는 NK-1 수용체 길항물질의 적합한 제제에 대한 추가적 제안을 제공하며, 이러한 제제는 또한 본원에서 청구된 용도에 적합하다.
본 발명에 따른 용도에 가장 바람직한 화합물로는 EP-A-1,035,115 호에 개시된 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드뿐 아니라 2001년 7월 31일자로 출원한 유럽 특허출원 제 01118412.4 호에 기재된 2-(3,5-비스-트리플루 오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드 및 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드가 있다.
화학식 I의 범위에 속하는 추가적인 화합물(이는 또한 본 발명의 용도에 적합하다)의 제조방법은 2000년 7월 24일자로 출원한 유럽 특허출원 제 00115846.8 호를 기초로 한 2001년 7월 7일자로 출원한 국제 특허출원 제 PCT/EP01/08432 호에 기재되어 있다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다:
A) X가 -C(O)N(R5)-이고 R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물, 예컨대
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-6-[1,2,4]트리아졸-1-일-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
4-(2-하이드록시-에톡시)-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
(R)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-N-메틸- 4-o-톨릴-니코틴아미드, 및
4'-(2-클로로-페닐)-4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드.
B) X가 -N(R5)-C(O)-이고 R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 예컨대
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,3-디하이드로-[1,4]옥사진-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
N-(6-아세틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드,
N-[6-(아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-이소부티르아미드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-아미드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-메틸-아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-이미다졸-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(2-하이드록시-에틸 아미노)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
또한, R4가 -(C≡C)nR7 또는 -(CR'=R")nR7인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 이러한 그룹의 전형적인 화합물은 다음과 같이 특징지워질 수 있다.
X가 -C(O)N(CH3)-이고 -(R2)n이 3,5-디-CF3인 화학식 I의 화합물은 제 1 그룹의 화합물을 대표한다. 이러한 그룹의 예시적인 바람직한 화합물은 R3/R3이 모두 수소이고 R이 메틸인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시아세틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-클로로-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-시아노메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-요오도-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-하이드록시메틸-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
6-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴- 니코틴아미드,
4-o-톨릴-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-하이드록시메틸-페닐)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
2'-메틸-4-o-톨릴-[2,4']비피리디닐-5-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
6-(3-아미노-프로프-1-이닐)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(2-하이드록시-에탄설피닐메틸)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일-설파닐메틸)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
(RS)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설피닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(피리딘-2-설포닐)-4-o-톨릴-니코틴아미드, 또는
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(3-하이드록시-프로폭시)-N-메틸-4-o-톨릴- 니코틴아미드.
R4가 -(C≡C)nR7 또는 -(CR'=R")nR7이고 X가 -N(CH3)C(O)-이고 -(R2)n이 3,5-디-CF3인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 이러한 그룹의 대표적인 바람직한 화합물은 R3/R3이 모두 메틸이고 R이 메틸인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(3-옥소-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
아세트산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일카바모일)-메틸 에스테르,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2-하이드록시-아세틸아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(하이드록시아세틸-메틸-아미노)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
사이클로프로판카복실산 (5-{[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐]-메틸-아미노}-4-o-톨릴-피리딘-2-일)-사이클로프로판카보닐-아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-클로로-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-2'-메틸-[2,4']비피리디닐-5-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-에티닐-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시메틸-이속사졸-5-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
(RS)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-메톡시-벤젠설피닐)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
R4가 -(C≡C)nR7 또는 -(CR'=CR")nR7인 화학식 I의 추가의 바람직한 화합물로는 R3/R3이 모두 메틸이고 R이 클로로인 화합물, 예컨대 하기 화합물이다:
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{4-(2-클로로-페닐)-6-[하이드록시-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(3-옥소-몰폴린-4-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
R4가 -(C≡C)nR7 또는 -(CR'=CR")nR7인 화학식 I의 화합물의 제조방법은 2000년 8월 8일자로 출원한 유럽 특허출원 제 00117003.4 호를 기초로 한 2001년 7월 27일자로 출원한 국제 특허출원 제 PCT/EP01/08686 호에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 용도에 따른 앞서 지적된 NK-1 수용체 길항물질은 선구약물의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 선구약물은 N-산화물, 예컨대 하기 전형적인 화합물이다:
4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-4-옥시-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스테르,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
(RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-1-옥소-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-4-옥시-티오몰폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-1-옥시-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-N-나프탈렌-1-일-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(2-클로로-5-메톡시-벤질)-N-메틸-6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-N-펜타플루오로페닐메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-N-나프탈렌-2-일-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-[2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-1-일)-벤질]-N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
N-(1,4-디메톡시-나프탈렌-2-일-메틸)-N-메틸-6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-옥시-몰폴린-4- 일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4'-(2-클로로-페닐)-1-옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-옥시-디메틸아미노-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-옥시-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-1-(4-하이드록시-1-옥시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-1-옥시-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
(R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-1-옥시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드,
2-(3,5-디메톡시-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드, 또는
2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o- 톨릴-피리딘-3-일]-아세트아미드.
전술한 N-산화물 선구약물의 제조방법은 2000년 7월 14일자로 출원한 유럽 특허출원 제 00115287.5 호를 기초로 한 2001년 7월 9일자로 출원한 국제 특허출원 제 PCT/EP01/07850 호에 기재되어 있다. 본 발명의 용도에 가장 바람직한 화학식 I의 N-산화물 선구약물은 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-옥시-몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드이다.
다른 적합한 NK-1 수용체 길항물질은 하기 특허 공개공보에 기재되어 있다.
- 보에스, 갤러리, 고델, 호프만, 훈켈르, 슈나이더 및 스타들러의 국제 특허 공개공보 WO 00/50398 호[발명의 명칭: "NK-1 수용체 길항물질로서의 페닐 및 피리디닐 유도체의 제조(Preparation of phenyl and pyridinyl derivatives as NK-1 receptor antagonists)"],
- 보에스, 갤러리, 고델, 호프만, 훈켈르, 슈나이더 및 스타들러의 국제 특허 공개공보 WO 00/50401 호[발명의 명칭: "NK-1 수용체 길항물질로서의 3-페닐피리딘의 제조(Preparation of 3-phenylpyridines as NK-1 receptor antagonists)"],
- 보에스, 갤러리, 고델, 호프만, 훈켈르, 슈나이더 및 스타들러의 국제 특허 공개공보 WO 00/53572 호[발명의 명칭: "뉴로키닌-1 수용체의 길항물질로서의 비페닐 유도체의 제조(Preparation of biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinin-1 receptor)"],
- 보에스, 갤러리, 고델, 호프만, 훈켈르, 슈나이더 및 스타들러의 국제 특허 공개공보 WO 00/73278 호[발명의 명칭: "NK-1 수용체 길항물질로서의 신규한 5-페닐-피 리딘 유도체의 제조(Preparation of Novel 5-phenyl-pyrimidine derivatives as NK-1 receptor antagonists)"],
- 보에스, 갤러리, 고델, 호프만, 훈켈르, 슈나이더 및 스타들러의 국제 특허 공개공보 WO 00/73279 호[발명의 명칭: NK-1 수용체 길항물질로서의 신규한 4-페닐-피리미딘 유도체의 제조(Preparation of Novel 4-phenyl-pyrimidine derivatives as NK-1 receptor antagonists)"],
- 2001년 5월 18일자로 출원한 국제 특허출원 제 PCT/EP01/05723 호,
- 2001년 6월 1일자로 출원한 국제 특허출원 제 PCT/EP01/06305 호,
- 2001년 11월 13일자로 출원한 국제 특허출원 제 PCT/EP01/13084 호,
- 2001년 2월 6일자로 출원한 유럽 특허출원 제 01102557.4 호.
본 발명과 관련하여 유용한 추가의 바람직한 NK-1 수용체 길항물질은 하기 NK-1 수용체 길항물질이며, 이들중 일부는 현재 약물 개발중에 있다:
GR205171: 3-피페리딘아민, N-[[2-메톡시-5-[5-(트리플루오로메틸)-lH-테트라졸-1-일]페닐]메틸]-2-페닐-, (2S-시스)- (가드너(Gardner) 등의 문헌[Regul. Pep. 65:45, 1996])
HSP-117: 3-피페리딘아민, N-[[2,3-디하이드로-5-(1-메틸에틸)-7-벤조푸라닐]메틸]-2-페닐-, 디하이드로클로라이드, (2S-시스)-
L 703,606: 1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민, 2-(디페닐메틸)-N-[(2-요오도페닐)메틸]-, (2S-시스)-, 옥살레이트 (카시에리(Cascieri) 등의 문헌[Mol. Pharmacol. 42, 458, 1992])
L 668,169: L-페닐알라닌, N-[2-[3-[[N-[2-(3-아미노-2-옥소-1-피롤리디닐)-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티오닐-L-글루타미닐-D-트리프토필-N-메틸-L-페닐알라닐]아미노]-2-옥소-1-피롤리디닐]-4-메틸-1-옥소펜틸]-L-메티오닐-L-글루타미닐-D-트립토필-N-메틸-, 사이클릭(8->1)-펩타이드, [3R-[1[S*[R*(S*)]],3R*]]-
LY 303241: 1-피페라진아세트아미드, N-[2-[아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-1-(1H-인돌-3-일-메틸)에틸]-4-페닐-, (R)-
LY 306740: 1-피페라진아세트아미드, N-[2-[아세틸[(2-메톡시페닐)메틸]아미노]-1-(1H-인돌-3-일-메틸)에틸]-4-사이클로헥실-, (R)-
MK-869: 3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 5-[[2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-몰폴리닐]메틸]-1,2-디하이드로-, [2R-[2α(R*) ,3α]]-
R-544: Ac-Thr-D-Trp(FOR)-Phe-N-MeBzl
스판타이드(Spantide)III: L-노르류신아미드, N6-(3-피리디닐카보닐)-D-라이실-L-프롤릴-3-(3-피리디닐)-L-알라닐-L-프롤릴-3,4-디클로로-D-페닐알라닐-L-아스파라기닐-D-트립토필-L-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-류시닐-
WIN-62,577: 1H-벤즈이미다조[2,1-b]사이클로펜타[5,6]나프토[1,2-g]퀴나졸린-1-올, 1-에티닐-2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a-도데카하이드로-15a,17a-디메틸-, (1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)-
GR 103,537
L 758,298: 포스폰산, [3-[[2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-몰폴리닐]메틸]-2,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-, [2R-[2α(R*),3α]]-
NKP608: (2R,4S)-N-[1-{3,5-비스(트리플루오르메틸)-벤조일}-2-(4-클로로-벤질)-4-피페리디닐]-퀴놀린-4-카복스아미드
CGP49823: (2R,4S)-2-벤질-1-(3,5-디메틸벤조일)-N-[(4-퀴놀리닐)메틸]-4-피페린아민) 디하이드로클로라이드
CP-96,345: (2S,3S)-시스-(2(디페닐메틸)-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민 (스라이더(Srider) 등의 문헌[Science 251:435, 1991])
CP-99,994: ((2S,3S)-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐-피페리딘)디하이드로클로라이드 (데자이(Desai) 등의 문헌[J. Med. Chem. 35:4911, 1992])
CP-122,721: (+)-(2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘
FK 888: (N2-[(4R)-4-하이드록시-1(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐-L-프로필-N-메틸-N-페닐메틸-L-3-(2-나프틸)-알라닌아미드 (후지(Fujii) 등의 문헌[Br. J. Pharm. 107:785, 1992])
GR203040: (2S,3S 및 2R,3R)-2메톡시-5-테트라졸-1-일-벤질-(2-페닐-피페리딘-3- 일)-아민
GR 82334: [D-Pro9,][스피로(spiro)-감마-락탐][Leu10,Trp11]피살라에민-(1-11)
GR 94800: PhCO-Ala-Ala-DTrp-Phe-DPe-DPro-Pro-NIe-NH2
L 732,138: N-아세틸-L-트립토판
L 733,060: (2S,S)-3-((3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)메틸옥시)-2-페닐 피페리딘
L 742,694: (2-(S)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-3-(S)-페닐-4-(3-옥소-1,2,4-트리아졸로)메틸몰폴린
L 754,030: 2-(R)-(1-(R)-3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐에톡시)-3-(S)-(4-플루오로)페닐-4-(3-옥소-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸몰폴린
LY 303870: (R)-1[N-(2-메톡시벤질)아세틸아미노]-3-(1H-인돌-3-일)-2-[N-(2-(4-(피레리디닐)피페리딘-1-일)아세틸)아미노]프로판
MEN 11149: 2-(2-나프틸)-1-N-[(lR,2S)-2-N-[2(H)인돌-3-일카보닐]아미노사이클로헥산카보닐]-1-[N'-에틸-N'-(4메틸페닐아세틸)]디아미노에탄 (시릴로(Cirillo) 등의 문헌 "Eur. J. Pharm. 341:201, 1998")
PD 154075: (2-벤조푸란)-CH20CO]-(R)-α-MeTrp-(S)-NHCH(CH3) Ph
RP-67580: (3aR,7aR)-7,7-디페닐-2[1-이미노-2(2-메톡시페닐)-에틸]퍼하이드로이소이돌-4-온 하이드로클로라이드 (가렛(Garret) 등의 문헌[PNAS 88:10208, 1991])
RPR 100893: (3aS,4S,7aS)-7,7-디페닐-4-(2-메톡시페닐)-2-[(S)-2-(2-메톡시페닐)프로프리오닐]퍼하이드로이소인돌-4-올
스펜다이드(Spendide): Tyr-D-Phe-Phe-D-His-Leu-Met-NH2
스판타이드(Spantide) II: D-NicLysl, 3-PaI3, D-CI2Phe5, Asn6, D-Trp7.0, NIe11-물질 P
SR140333: (S)-1-[2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1(3-이소프로폭시페닐아세틸) 피페리딘-3-일]에틸]-4-페닐-1 아자니아비사이클로 [2.2.2]옥탄 (에드몬츠(Edmonts) 등의 문헌[Eur. J. Pharm. 250:403, 1993])
WIN-41,708: 17β-하이드록시-17α-에티닐-5α-안드로스타노[3.2-b]피리미도[1,2-a]벤즈이미다졸
WIN-62,577: 1H-벤즈이미다조[2,1-b]사이클로펜타[5,6]나프토[1,2-g]퀴나졸린-1-올, 1-에티닐-2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a-도데카하이드로-15a,17a-디메틸-, (1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)-
SR-48,968: (S)-N-메틸-N[4-(4-아세틸아미노-4-페닐피페리디노)-2-(3,4-디클로로페닐)-부틸]벤즈아미드
L-659,877: 사이클로[Gln, Trp, Phe, Gly, Leu, Met]
MEN 10627: 사이클로(Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu)사이클로(2β-5β)
SR 144190: (R)-3(1-[2-(4-벤조일-2-(3,4-디플루오로페닐)-몰폴린-2-일)에틸]-4-페닐피페리딘-4-일)-1-디메틸우레아
GR 94800: PhCO-Ala-Ala-D-Trp-Phe-D-Pro-Pro-NIe-NH2
SR-142,801: (S)-(N)-(1-(3-(1-벤조일-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일)프로필)-4-페닐피페리딘-4-일)-N-메틸 아세트아미드
R820: 3-인돌릴카보닐-Hyp-Phg-N(Me)-Bzl
R486: H-Asp-Ser-Phe-Trp-β-Ala-Leu-Met-NH2
SB 222200: (S)-(-)-N-(a-에틸벤질)-3-메틸-2-페닐퀴놀린-4-카복스이미드
L 758,298: 포스폰산, [3-[2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3-(4-플루오로페닐)-4-몰폴리닐]-2,5-디하이드로-5옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-, [2R- [2a(R*), 3a]]-
NK-608: (2R,4S)-N-[1-{3,5-비스(트리플루오르메틸)-벤조일}-2-(4-클로로-벤질)-4-피페리디닐]-퀴놀린-4-카복스아미드
CGP 47899: 쉴링(Shilling) 등의 문헌[Pers. Med. Chem. 207, 1993]
MEN 11467: 에반겔리스타(Evangelista) 등의 문헌[XXIX Nat. Congr. of the Ital. Pharmacological Soc., Florence 20-23.06.1999].
상기의 구체적으로 명시된 화합물에 대한 본원에서의 어떠한 참조도 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 또한 포함한다.
약물 개발의 NK-1 수용체 길항물질에 대한 추가 정보는 공개된 문헌에서 확인할 수 있다.
추가의 적합한 NK-1 수용체 길항물질은 하기 공개된 특허 및 특허출원에 기 재되어 있다.
미국 특허 제 5,990,125 호, 특히 화합물(Ia 내지 Ie, X, 및 XVI 내지 XXI) 뿐만 아니라 상기 특허의 칼럼 33에 기술된 퀴누클리딘, 피페리딘 에틸렌 디아민, 피롤리딘 및 아자보난(azabornane) 유도체 및 물질 P 수용체 길항물질로서의 활성을 나타내는 관련 화합물을 포함하는 다른 길항물질. 바람직하게는 이러한 길항물질들은 상기 특허의 칼럼 34에 구체화된 바와 같은 투약량으로 사용된다.
추가의 적합한 NK-1 수용체 길항물질은 하기 특허 및 공개공보에 기재되어 있다.
- 미국 특허 출원번호 (USP)
Figure 112003039327012-pct00009
- 유럽 특허출원 공개번호 (EP-A-)
Figure 112003039327012-pct00010
- PCT 국제 특허 공개번호(WO)
Figure 112003039327012-pct00011
- 영국 특허 공개 번호(GB)
Figure 112003039327012-pct00012
전술한 바와 같이, 양성 전립선 비대증(BPH) 또는 전립선 비대는 남성 질환이며, 이것의 발병률은 인간 수명의 50세 이후에 상당히 증가한다. 여전히 BPH의 원인이 무엇인지 명백하지는 않지만, BPH는 노화 과정에서 변화하는 호르몬 테스토스테론 및 그의 다른 호르몬과의 관계와 관련된 것으로 보인다. 전립선이 커지기 시작한다는 사실이 반드시 문제가 되는 것은 아니다. 사실, 일부 남성은 극단적으로 확대된 전립선을 갖고 있지만 병적으로 고통받지 않는다. 한편, 일부 남성은 전립선이 단지 조금 커질뿐인데 가지며 성가신 비뇨기적 증상으로 고통받는다. 이러한 증상들은 배뇨의 어려움, 잦은 배뇨, 또는 소변을 보기 위해 밤새 깨어있게 되는 경우를 포함한다.
심각한 경우, BPH는 처방 조제약을 사용하는 약물 요법에 의해, 또는 소변의 흐름을 방해하는 조직을 제거하는 외과 수술 요법에 의해 치료될 수 있다. 처방 조제에 의한 치료는 비침해성(non-invasive)이므로 바람직하다. BPH의 치료를 위한 다수의 처방 조제약이 공지되어 있으며, 예컨대 특히 루프론(Lupron, 상표명) 및 루프론 데팟(Lupron Depot, 상표명)이라는 이름으로 시판되는 고나도트로핀 작용물질 류프로레린(leuprorelin), 및 프로스카(Proscar, 상표명)라는 이름으로 시판되는 5-α환원효소 억제제 피나스테라이드가 있다. 본 발명은 BPH의 치료를 위한 신규한 부류의 처방 조제약, 즉 NK-1 수용체 길항물질을 제공한다.
본 발명의 용도와 관련하여 사용되는 NK-1 수용체 길항물질은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물로 제형화된다. 본 발명에 따라 사용되는 약학 제제는 또한 보존화제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 가리움제(masking agent) 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
NK-1 수용체 길항물질은 자가-유화 약물 전달 시스템(Self-Emulsifying Drug Delivery Systems; SEDDS)의 형태로 제형화될 수 있으며, 이는 이상적으로 등방성인 오일과 계면활성제의 혼합물로 이루어지며, 상기 혼합물은 공용매를 포함하기도 한다. 이러한 혼합물은 위장관에서의 조건과 유사한 온건한 교반 조건하에서 유화된다. 이러한 제제가 창자의 내강으로 방출되면 분산하여 미세한 유화액을 형성하고, 따라서 유화액에 함유된 약물은 창자내의 용액중에 존재하며, 결정질 상태로부터 소수성 약물의 흡수율을 종종 제한하는 용해 단계를 회피하게 된다. SEDDS는 생체이용율을 증가시키고/시키거나 창자로부터의 흡수를 더욱 일관된 일시적 프로파일로 유도한다. SEDDS는 푸튼(Pouton C. W.)에 의해 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 25, (1997), 47-58]에 기재되어 있다.
NK-1 수용체 길항물질 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구투여되는 것이 바람직하다. 그러나, 또한 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구로 예컨대 주사 용액의 형태로 투여될 수 있다. 또한, NK-1 수용체 길항물질 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 임의의 다른 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다.
투약량은 넓은 범위내에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정 경우에서 개개인의 요구량에 맞게 설정될 수 있다. 포유동물에서 이로운 효과를 위한 투약량 범위는 물론 사용된 NK-1 수용체 길항물질의 활성에 따라 다르지만, 5 내지 1000㎎/㎏/d 이며, 바람직하게는 25 및 100㎎/㎏/d이다.
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물 1㎎
1n HCl 20㎕
아세트산 0.5㎎
NaCl 8㎎
페놀 10㎎
1n NaOH pH 5가 되는 적정량
H2O 1㎖가 되는 적정량
본 발명에 따른 약학 제제는 또한 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조에 적합한 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 함유할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐과 같은 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제로는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제로는, 예컨대 물, 폴리올, 자당, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사 용액에 적합한 부형제로는, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이 있다.
좌약으로 적합한 부형제로는, 예컨대 천연유 또는 경질유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학 제제는 보존화제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 가리움제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 또다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
하기 실시예에서 지적하는 바와 같이, 본 발명자들은 NK-1 수용체 길항물질, 특히 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드가 전립선의 크기를 감소시키는 잠재력을 가지므로 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있음을 나타내었다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하고 있으며, 이는 어떠한 측면에서도 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 의도된다.
개에서의 39주 독성 연구에 대한 요약
9달 동안의 연구 과정에서, 4 그룹의 비글 도그(4개의 동물/성별/그룹; 연구개시 시 5 내지 6개월생)에 39주 동안 SEDDS 제제로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 0(위약(placebo)), 6, 20 및 60㎎/㎏/d의 구강 투여(위관 영양)를 하였다. 임상적 증상, 체중, 음식 소모량, 연구 전 및 종결시의 검안, 심전도 기록, 심박율, 상이한 시점에서의 독성동태실험, 3개월 간격의 임상적 병변(혈액, 생화학, 검뇨), 부검 및 조직 보전, 기관 중량 및 조직 병리와 같은 변수를 조사하였다.
투여와 관련된 전립선의 감소된 중량을 60 및 20㎎/㎎/d의 수컷에서 측정하 였으며(대조군과 비교시 58% 및 37%) 또한 6㎎/㎏/d에서는 미미한 변화가 있었다. 미세한 변화는 60㎎/㎏/d에서 모든 수컷에서와 20㎎/㎏/d에서 대부분 수컷으로 제한되었다.
이러한 사실은 특히 전립선의 중심부에서 전체 단면적이 작아지고, 포상 내강(acinar lumina)이 작아지고 호산성 세포질이 적은 상피가 평평해진 특징에 의해 확인되었다. 그러나, 유사 분열은 말초 샘포에서 명백하였다. 낮은 투여의 수컷의 전립선은 대조군과 유사하였다.
개의 전립선은 호르몬 영향에 대한 전립선 상피의 반응에 있어서 국부적인 차이를 나타내며, 이러한 연구에서 나타나는 바와 같이 피막 아래(sub-capsular)(말초) 영역보다 요도주위(중앙) 내분비선이 안드로겐 중단에 대해 더욱 민감한 것으로 알려져 있다. 따라서 관찰된 전립선 변화는 독성의 증거라기 보다는 사용된 화합물의 약리학적 영향을 반영한 것으로 고려된다.
평균 절대 조직 중량을 100g의 평균 최종 체중으로 조정하였다(→평균 상대 조직 중량).
평균 상대 조직 중량을 상응하는 대조군과 비교하였다(% 편차).
고환 전립선
투여 100g당 체중 대조군과의 차(%) 100g당 체중 대조군과의 차(%)
㎎/㎏/d 절대 상대 절대 상대
0/veh 24.006 0.1698 (=100%) 11.006 0.078 (=100%)
6 24.577 0.1803 +1% 8.006 0.059 -24%
20 23.432 0.1804 +6% 6.413 0.049 -37%
60 24.753 0.1853 +9% 4.429 0.033 -58%

전립선 변화와 별도로 어떠한 다른 조직계에서도 명백한 이상은 관측되지 않았다. 간에서의 온건한 변화(조직 중량이 약간 증가된 간세포 비대)는 이러한 계통의 개의 통상의 생리학적 적응 범위내에 있으며 명백하게 조직에 영향을 미치는 징후는 없는 것으로 생각되었다.
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드의 제조
a) 4-(5-니트로-피리딘-2-일)-티오몰폴린
테트라하이드로푸란 200㎖중의 2-클로로-5-니트로피리딘 20g(126밀리몰)의 용액에 티오몰폴린 32.5㎖(315밀리몰)을 10분내에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 200㎖중에 재용해하였다. 유기상을 1N 중탄산나트륨 200㎖로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 황색 고체로서 표제 화합물 29.3g(정량)을 수득하였다.
MS m/e (%) : 225 (M+, 78), 152 (100), 124 (62).
b) 2,2-디메틸-N-(6-티오몰폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드
에탄올 8㎖와 물 2㎖중의 4-(5-니트로-2-피리딘)-티오몰폴린 1.0g(4.4밀리몰)의 현탁액에 철 분말 1.5g(27밀리몰)을 첨가하였다. 디에틸 에테르중의 3N 염산 용액을 몇 방울 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 85℃에서 가열하였다. 현탁액을 여과하고, 잔여물을 에탄올 10㎖로 5회 세척하였다. 여액을 진공하에 증 발시켜 보라색 오일 870㎎을 수득하였다.
이 조생성물을 디클로로메탄 10㎖중에 용해하였다. 교반하에, 피발로일 클로라이드 700㎎(6밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민 860㎎(7밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 30㎖ 및 1N 염산 용액 3㎖를 첨가하여 pH 1에 도달시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 1N 염산 용액으로 세척하고, 탄산나트륨을 사용하여 pH 10으로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시켜 보라색 결정으로서 표제 화합물 630㎎(51%)을 수득하였다.
MS m/e (%) : 280 (M+H+, 100)
c) N-(4-요오도-6-티오몰폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
아르곤하에, 테트라하이드로푸란 750㎖중의 2,2-디메틸-N-(6-티오몰폴린-4-일-피리딘-3-일)-프로피온아미드 75g(268밀리몰), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 187g(1.61몰) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 85g(604밀리몰)의 용액을 드라이아이스욕에서 -65℃로 냉각시켰다. 30분 이내에, 헥산중의 1,6N n-부틸리튬 용액 805㎖(1.29몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 다시 -70℃로 냉각시킨 후, (테트라하이드로푸란 1000㎖중에 용해된) 요오드 354g(1.40몰)을 2시간 동안 적가하고, 1시간 동안 지속적으로 교반하였다. 현탁액을 -60℃로 가온하고, 30% 소듐 티오설페이트 펜타하이드레이트 용액 1000㎖에 부었다. 이어서, t-부틸 메틸 에테르 750㎖를 첨가하고, 유기층을 분 리하였다. 수성층을 t-부틸 메틸 에테르 750㎖로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 밝은 갈색 결정으로서 표제 화합물 68.9g(63%)을 수득하였다.
MS m/e (%) : 406 (M+H+, 100).
d) 2,2-디메틸-N-(6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드
N-(4-요오도-6-티오몰폴린-4-일-피리딘-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 4.05g(10.0밀리몰), 톨루엔 54㎖, 2N 탄산나트륨 용액 16㎖, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 347㎎(0.3밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트 67㎎(0.3밀리몰) 및 o-톨릴보론산 1.50g(11.0밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 아르곤하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 갈색 고체로서 표제 화합물 3.57g(정량)을 수득하였다.
MS m/e (%) : 392 (M+Na+, 4), 370 (M+H+, 100).
e) 6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민
3N 염산 95㎖중의 2,2-디메틸-N-(6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드 3.45g(9.3밀리몰)의 현탁액을 밤새 110℃에서 아르곤하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르 100㎖로 2회 세척하고, 세라이트(Celite) 상에서 여과하였다. 여액을 물 20㎖로 희석하고, 얼음 냉각하에 28% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 11로 조정하였다. 생성물을 디클로로메탄 100㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 50㎖로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 2.53g(95%)을 수득하였다.
MS m/e (%) : 286 (M+H+, 100).
f) 메틸-(6-티오몰폴린-4-일-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민
테트라하이드로푸란 38㎖중의 6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일아민 2.46g(8.6 밀리몰)의 용액에 (물 25㎖중에 용해된) 탄산칼륨 2.38g(17밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트 1.03g(9.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄 50㎖로 2회 추출하고, 유기층을 건조시키고(탄산나트륨), 진공하에 증발시켰다. 잔여 오일을 테트라하이드로푸란 30㎖중에 용해시키고, 톨루엔중의 3.5M 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 용액 7.4㎖(2.6밀리몰)를 30분내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액 7.5㎖를 적가하였다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하고, 물 10㎖를 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄 20㎖로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 2.37g(92%)을 수득하였다.
MS m/e (%) : 300 (M+H+, 100)
g) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피 리딘-3-일)-이소부티르아미드
테트라하이드로푸란 20㎖중의 메틸-(6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아민 2.32g(7.7밀리몰) 및 N-에틸디이소프로필아민 1.50g(11.6밀리몰)의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 2.72g(8.5밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 1N 탄산나트륨 용액 200㎖중에 현탁시키고, 에틸 에세테이트 200㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 증발시켰다. 잔여물을 에탄올로부터 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물 3.60g(80%)을 수득하였다.
Ms m/e (%) : 582 (M+H+, 100).
h) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
메탄올 10㎖중의 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 1.00g(1.72밀리몰)의 용액에 옥손(OXONE, 등록상표) 1.59g(2.58밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 38% 아황산수소나트륨 5㎖ 및 포화 탄산나트륨 용액 20㎖를 연속적으로 첨가하고, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 잔여물을 물 25㎖로 희석하고, 디클로로메탄 25㎖로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(황산나트륨), 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올로부터 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물 980 ㎎(93%)을 수득하였다. 융점 200 내지 201℃
MS m/e (%) : 636 (M+Na+, 20), 614 (M+H+, 100).
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ 6 -티오몰폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드
표제 화합물을 단계 d)에서 o-톨릴보론산 대신 4-플루오로-2-메틸-페닐보론산을 사용하여 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드의 제조에 관한 상기 절차에 따라 필적하는 수율로 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 162.1 내지 163.6℃.

Claims (29)

  1. 삭제
  2. NK-1 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 양성 전립선 비대증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물로서, 상기 NK-1 수용체 길항물질이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    화학식 I
    Figure 112005059007123-pct00019
    R은 수소, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
    R1은 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    R 및 R1이 함께 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    R2 및 R2'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-7 알콕시 또는 시아노이거나; 또는
    R2 및 R2'가 함께 C1-7 알킬 또는 C1-7 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 -CH=CH-CH=CH-일 수 있고;
    R3은 수소, C1-7 알킬이거나, C3-6 사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고;
    R4는 수소, -N(R5)2, -N(R5)(CH2)nOH-, -N(R5)S(O)2-C1-7 저급 알킬, -N(R5)S(O)2-페닐, -N=CH-N(R5)2, -N(R5)C(O)R5,
    Figure 112005059007123-pct00020
    그룹 또는
    Figure 112005059007123-pct00021
    그룹의 사이클릭 3차 아민이거나, 또는 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 몰폴린-4-일, 티오몰폴린-4-일, 1-옥소-티오몰폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오몰폴린-4-일, 2,3-디하이드로-[1,4]옥사진-4-일, 또는 [1,2,4]트리아졸-1-일에서 선택되는 것이며;
    R5는 서로 독립적으로 수소, C3-6 사이클로알킬, 벤질 또는 C1-7 알킬이고;
    R6은 수소, 하이드록시, C1-7 알킬, -(CH2)nCOO-C1-7 알킬, -N(R5)CO-C1-7 알킬, 하이드록시-C1-7 알킬, 시아노, -(CH2)nO(CH2)nOH, -CHO 이거나, 또는 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피페라지닐 또는 피페리딜로 구성된 군에서 선택되는, -(CH2)1-7 그룹을 통해 선택적으로 결합되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이고;
    X는 -C(O)N(R5)-, 또는 -N(R5)C(O)-이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 1 또는 2이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 2 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항물질이, X가 -C(O)N(R5)-이고 R5가 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물인, 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    화합물이,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-클로로-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-플루오로-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-(2-메톡시-페닐)-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-페닐-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-에틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-사이클로프로필-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-디-플루오로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-디-클로로벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    2'-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-비페닐-2-카복실산-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-나프탈렌-1-일-니코틴아미드,
    (4-{5-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4-o-톨릴-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)-아세트산 에틸 에스테르,
    5'-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-프로필-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    (RS)-6-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[메틸-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-티오몰폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(1-옥소-1λ4-티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-시아노메틸-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-{4-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-(4-[1,2,4]옥사디아졸-3-일-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-메틸-6-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일-메틸)-피페라진-1-일]-4-o-톨릴-니코틴아미드,
    N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-6-(4-포르밀-피페라진-1-일)-N-메틸-4-o-톨릴-니코틴아미드, 및
    N-메틸-N-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염인, 약학 조성물.
  12. 제 2 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항물질이, X가 -N(R5)-C(O)-이고 R5가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물인, 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    화합물이,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(4-o-톨릴-피리딘-3-일)-프로피온아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-몰폴린-4-일-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-{6-[메틸-(2-몰폴린-4-일-에틸)-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-클로로-페닐)-6-디메틸아미노-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-피페라진-1-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-하이드록시-4'-o-톨릴-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-4-o-톨릴-피리딘-3-일}-N-메틸-이소부티르아미드,
    (R)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-아세트아미드, 및
    [2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로필]-[4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-메틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염인, 약학 조성물.
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  25. 제 2 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항물질이 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(6-몰폴린-4-일-4-o-톨릴-피리딘-3-일)-이소부티르아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염인, 약학 조성물.
  26. 제 2 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항물질이
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-4-o-톨릴-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드, 또는
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[6-(1,1-디옥소-1λ6-티오몰폴린-4-일)-4-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-3-일]-N-메틸-이소부티르아미드; 또는
    이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염인, 약학 조성물.
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