CN1272842A - 作为速激肽受体拮抗剂的2－酰氨基丙胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

公开非肽基2－酰氨基丙胺速激肽受体拮抗剂以及含有这些化合物的药用组合物,这些速激肽受体拮抗剂可以用于治疗包括阿尔茨海默氏病的各种疾病。

Description

作为速激肽受体拮抗剂的2-酰氨基丙胺类化合物
                      发明背景
速激肽类为具有共同的酰胺化羧基末端序列的肽家族。尽管P物质的纯化和一级序列的测定直到70年代才进行，但是该物质却是该家族中被分离的第一个肽。
在1983年至1984年之间，数个研究小组报道分离了两种新的哺乳动物速激肽，目前被称为神经激肽A(也被称为K物质、神经调节肽L和神经激肽α)和神经激肽B(也被称为神经调节肽K和神经激肽β)。参见J.E.Maggio，Peptides，6(Supplement 3)：237-243(1985)关于这些发现的综述。
速激肽类广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统，它们由神经释放并且产生各种生物学作用，在大多数情况下，它们依赖于表达于靶细胞膜上特异受体的激活。速激肽类也可以由多种非神经组织产生。
哺乳动物速激肽P物质、神经激肽A和神经激肽B通过三种被分别表示为NK-1、NK-2和NK-3的主要受体亚型起作用。这些受体存在于多种器官中。
人们认为P物质尤其与疼痛感觉的神经传递有关，包括与偏头痛和与关节炎有关的疼痛。这些肽也与胃肠紊乱和胃肠道疾病如炎性肠疾病有关。速激肽也涉及在多种其它疾病中的作用，如下所述。
速激肽在介导疼痛或痛觉(特别是偏头痛)的感觉和传递中起作用(如见S.L.Shepheard等British Journal of Pharmacology，108：11-20(1993)；S.M.Moussaoui等European Journal ofPharmacology，238：421-424(1993)和W.S.Lee等British Journal ofPharmacology，112：920-924(1994))。
从存在大量与过量速激肽有关的临床疾病的观点来看，开发速激肽受体拮抗剂可以用于控制这些临床病症。早期的速激肽受体拮抗剂为肽衍生物。由于这些拮抗剂的代谢不稳定性，人们证明这些拮抗剂具有有限的药用价值。
最近发表的文献描述了新的非肽基速激肽受体拮抗剂类，它们比早期的速激肽受体拮抗剂类具有更高的口服生物利用度和代谢稳定性。此类较新的非肽基速激肽受体拮抗剂的实例可在下列文献中发现：美国专利5,491,140(1996年2月13日授权)；美国专利5,328,927(1994年7月12日授权)；美国专利5,360,820(1994年11月1日授权)；美国专利5,344,830(1994年9月6日授权)；美国专利5,331,089(1994年7月19日授权)；欧洲专利公布号591,040 A1(1994年4月6日公布)；专利合作条约公布号WO94/01402(1994年1月20日公布)；专利合作条约公布号WO94/04494(1994年3月3日公布)；专利合作条约公布号WO93/011609(1993年1月21日公布)；加拿大专利申请号2154116(1996年1月23日公布)；欧洲专利公布号693,489(1996年1月24日公布)和加拿大专利申请号2151116(1995年12月11日公布)。
美国专利5,530,009(1996年6月25日授权)描述将1，2-二酰氨基丙烷由于治疗与速激肽过量有关的疾病。该专利也提出了制备该化合物的方法。
本发明的实质是提供一类类似与美国专利5,530,009的速激肽受体拮抗剂的有效的非肽基速激肽受体拮抗剂。由于它们的非肽基性质，本发明的化合物无已知的肽基速激肽受体拮抗剂的代谢不稳定性的缺点。
              本发明的概述本发明提供新的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9880980000081
其中：R1和R2独立为氢、卤代、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R5、R6和R7独立为氢、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3为氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n为1-6；D为-S(O)m-、-NH-、-C(O)-或-O-，
m为0、1或2；R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基(C1-C6链烯基)-、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷氧基羰基(C1-C6链烯基)-、三氟甲氧基、三氯甲氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、氰基、卤代、三氟甲基、R10R11N(C1-C6链烯基)-、吡咯基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻二唑啉基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吗啉代羰基、六亚甲基亚氨基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、苯氧基、苄氧基、羧基、氨基甲酰基或C2-C7烷基氨基甲酰基(C1-C6链烯基)-，
R10和R11独立为氢或C1-C6烷基，
所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被一个、两个或三个选自下列的基团取代：羟基、卤代、氰基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基和硫羟基；或者R8和R9与它们所连接的苯环(benzo ring)一起结合形成萘基、二氢萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹林基、2-苯并二氢呋喃酮基、3-苯并二氢呋喃酮基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基或2，3-二氢苯并噻吩基，它们可以在所述双环的任一位置与D连接。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗与速激肽过量有关的疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明也提供含有式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用制剂。
                 详述和优选的实施方案
除另外指明外，在本实施例中使用的术语和缩写具有它们通常的意义。例如“℃”指摄氏度；“N”指当量或当量浓度；“mol”指摩尔；“mmol”指毫摩尔；“g”指克；“kg”指千克；“L”指升；“ml”指毫升；“M”指摩尔或摩尔浓度；“MS”指质谱；“NMR”指核磁共振光谱。
“C1-C6烷氧基”代表连接有一个氧原子的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基链。C1-C6烷氧基一般包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。术语“C1-C6烷氧基”的定义包括术语“C1-C4烷氧基”和“C1-C3烷氧基”。
在此所用的术语“C1-C12烷基”指具有1-12个碳原子的直链或支链、单价、饱和的脂族链，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。术语“C1-C12烷基”的定义包括术语“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”。
“C2-C7链烷酰氧基”代表通过一个氧原子与羰基连接的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基链。C2-C7链烷酰氧基一般包括乙酰氧基、丙酰氧基、异丙酰氧基、丁酰氧基、叔丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、3-甲基戊酰氧基等。
“C3-C8环烷基”代表含有3-8个碳原子的饱和烃环结构。C3-C8环烷基一般包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
“卤代”指氯代、氟代、溴代或碘代。
“C1-C6烷硫基”代表连接有硫原子的1-6个碳原子的直链或支链烷基链。C1-C6烷硫基一般包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。
“C1-C12链烯基”指1-12个碳原子的直链或支链、二价、饱和的脂族链，包括(但不限于)甲烯基(methylenyl)、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、辛烯基、3-甲基辛烯基、癸烯基。术语“C1-C6链烯基”包括在术语“C1-C12链烯基”中。
“C1-C10烷氨基”代表式-NH(C1-C10烷基)的基团，其中具有1-10个碳原子的链与氨基连接。C1-C4烷氨基一般包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基等。
“C2-C6链烷酰基”代表连接有一个羰基部分的具有1-5个碳原子的直链或支链烷基链。C2-C6链烷酰基一般包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、己酰基、3-甲基戊酰基等。
“C2-C7烷氧基羰基”代表连接有一个羰基部分的具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基链。C2-C7烷氧基羰基一般包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
在此所用的术语“氨基甲酰基”指具有下列结构之一的部分：
Figure A9880980000111
或
在此所用的术语“C2-C7烷基氨基甲酰基”指结合一个如上所定义的氨基甲酰基的1-6个碳原X子的支链或非支链。该部分具有下列结构：
Figure A9880980000113
在此所用的术语“卤代甲酸酯”指卤代甲酸的酯，该化合物具有下式：其中X为卤代，Rd为C1-C6烷基。优选的卤代甲酸酯为溴代甲酸酯和氯代甲酸酯。特别优选氯代甲酸酯。特别优选其中Rd为C3-C6烷基的卤代甲酸酯。最优选氯代甲酸异丁酯。
根据本发明的方法制备的化合物具有不对称中心。由于该手性中心的存在，所以本发明中产生的化合物可以以外消旋物、对映体混合物和以单独的对映体存在以及以非对映体和非对映体的混合物存在。
在此所用的术语“R”和“S”与它们在有机化学中通常使用的意义相同，指手性中心的具体构型。术语“R”指当沿朝向最低优先次序的基团的键观察时，手性中心与基团优先次序(最高至次最低)的顺时针关系。术语“S”指当沿朝向最低优先次序的基团的键观察时，手性中心与基团优先次序(最高至次最低)的逆时针关系。基团的优先次序是基于它们的原子序数(原子序数降低的顺序)。部分优先次序表和立体化学讨论见NOMENCLATURE OF ORGANIC COMPOUNDS：PRINCIPLES AND PRACTICE(J.H.Fletcher等编辑，1974，第103-120页)。
除(R)-(S)系统外，本文中也使用旧的D-L系统来表示绝对构型，特别是氨基酸的构型。在该系统中，确定Fischer投影式的取向使得主链的1号碳原子在最上方。前缀“D”代表官能团(判定)在手性中心的碳原子的右侧的异构体的绝对构型，而“L”代表代表官能团(判定)在手性中心的碳原子的左侧的异构体的绝对构型。
本说明书中使用的术语“氨基保护基团”指在进行所述化合物的其它官能团反应的同时通常用于封闭或保护氨基官能度的氨基的取代基。此类氨基保护基团的实例包括甲酰基、三苯甲基(在此缩写为“Tr”)、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基和尿烷型封闭基团如苄氧基羰基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氰基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(在此缩写为“Boc”)、1，1-二苯基乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰基、2-(对-甲苯基)-丙-2-基氧基羰基、环戊基氧基羰基、1-甲基环戊基氧基羰基、环己基氧基羰基、1-甲基环己基氧基羰基、2-甲基环己基氧基羰基、2-(4-甲苯磺酰基)-乙氧基羰基、2-(甲磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦基)-乙氧基羰基、芴基甲氧基-羰基(“FMOC”)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯基氧基羰基、5-苯并异噁唑基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、2-(癸氧基)苄氧基羰基、异冰片基氧基羰基、1-哌啶基氧基羰基等；苯甲酰基甲磺酰基、2-硝基苯基亚磺酰基、二苯基氧化膦等氨基保护基团。使用的氨基保护基团的种类通常不是关键，只要所衍生的氨基对于该中间体分子的其它位置随后进行的反应条件是稳定的并且在适当的时候可以选择脱去而不破坏包括任何其它氨基保护基团的分子的其余部分即可。优选的氨基保护基团为三苯甲基、叔丁氧基羰基(t-BOC)、烯丙氧基羰基和苄氧基羰基。上述术语所指基团的另外的实例由E.Haslam在“Protective Groups in Organic Chemistry”(J.G.W.McOmie编辑，1973)第2章中以及由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991)的第7章描述。
在本说明书中使用的术语“羧基保护基团”指在化合物上其它官能团反应的同时通常用于封闭或保护羧基官能团的羧基取代基。此类羧基保护基团的实例包括甲基、对-硝基苄基、对-甲基苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、2-(二(正丁基)甲基硅烷基)乙基、对-甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。优选的羧基保护基团为烯丙基、苄基和叔丁基。这些基团的其它实例可见E.Haslam(上文第5章)以及T.W.Greene等(上文的第5章)描述。
在本说明书中使用的术语“羟基保护基团”指在化合物上其它官能团反应的同时通常用于封闭或保护羟基官能团的羟基的取代基。此类羟基保护基团的实例包括甲氧基甲基、苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、甲硫基甲基、2，2-二氯-1，1-二氟乙基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、环丙基甲基、烯丙基、C1-C6烷基、2，6-二甲基苄基、邻-硝基苄基、4-吡啶甲基、二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、乙酰丙酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、苯甲酸酯、二甲基磺酸酯、二甲基氧膦基、异丁酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)和四氢吡喃基。这些基团的其它实例可见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991)第3章的描述。
在本说明书中使用的术语“离去基团”指在亲核取代反应中由亲核进攻从而从碳原子上被取代的原子的基团。该文使用的术语“离去基团”包括但不限于活化基团。
在此所用的术语“活化基团”指离去基团，当该基团与它所连接的羰基(-C＝O)一起时，与不存在该基团的情况下(如在游离酸中)相比更易参加酰化反应。对于本领域技术人员而言，此类活化基团是熟知的，可以为如琥珀酰亚胺氧基(succinimidoxy)、邻苯二酰亚胺氧基(phthalimidoxy)、苯并三唑基氧基、苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、叠氮基或-O-CO-(C4-C7烷基)。
如上文中所述，本发明包括式I所定义的化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物具有足够的酸性、足够的碱性或两性基团，因此可以与多种有机和无机碱以及无机和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。
在此所用的术语“药学上可接受的盐”指对生物体基本上无毒性的上述式的化合物的盐。一般的药学上可接受的盐包括那些通过使本发明的化合物与药学上可接受的无机或有机酸或有机或无机碱反应形成的盐。此类盐已知为酸加成盐和碱加成盐。
通常使用的用于形成酸加成盐的酸为无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等以及有机酸如对-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。此类药学上可接受的盐的实例为硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上可接受的酸加成盐为与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
胺盐也可包括季铵盐，其中氨基氮带有适当的有机基团如烷基、链烯基、炔基或芳烷基部分。
碱加成盐包括由无机碱如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生的盐。因此，用于制备本发明的盐的此类碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐形式。
可以认识到形成本发明任何盐的一部分的具体相反离子通常并不重要，只要作为整体的盐是药学上可接受的并且只要所述相反离子不对作为整体的盐贡献不需要的性质即可。
本发明还包括式I化合物的药学上可接受的溶剂化物。许多式I化合物可以与溶剂如水、甲醇、乙醇和乙腈结合形成药学上可接受的溶剂化物，如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物和乙腈化物。
本发明也包括式I化合物的药学上可接受的前体药物。前体药物为经过化学修饰并在作用部位无生物活性、但是通过一种或多种酶或其它体内过程可以降解或修饰为母体活性形式的药物。该前体药物与母体药物具有不同的药代动力学分布图，使其更容易穿过上皮粘膜而吸收、更好地形成盐或更好的溶解度或改善的系统稳定性(如血浆半衰期增加)。
一般而言，此类化学修饰包括：
1)可以被酯酶或脂酶裂解的酯或酰胺衍生物；
2)可以被特异性或非特异性蛋白酶识别的肽；或
3)通过膜对前体药物形式或修饰的前体药物形式的选择性，在作用部位累积的衍生物；或上述1-3的任何组合。选择和制备适当的前体药物衍生物的常规方法见述于如H.Bundgaard的DESIGN OFPRODRUGS(1985)。
在一般的肽偶合试剂如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)存在下，通常通过使式II化合物：
Figure A9880980000161
与适当取代的羧酸、酸酐或酰卤反应可以制备式I化合物。聚合物负载形式的EDC也有描述(Tetrahedron Letters，34(48)：7685(1993))，它在制备本发明化合物中非常有用。从使用聚合物结合试剂的反应物中分离产物得到大大简化，仅仅需要过滤反应混合物并随后在减压下浓缩滤液即可。需要时，可以将从这些反应物中分离的产物经层析或从适当的溶剂中重结晶纯化。
制备其中D为-O-的式I化合物的另一个优选的方法为：使式III化合物与适当取代的苯酚、萘酚等反应
Figure A9880980000162
在式III中X为离去基团，优选为卤代部分、最优选为溴。
到目前为止，最优选的合成式II和III中间体的方法为下面流程I描述的方法。该合成方法的多个步骤描述于专利合作条约公布号WO95/14017(1995年5月26日公布)、欧洲专利申请公布号693,489(1996年1月24日公布)和美国专利5,530,009(1996年6月25日授权)，在此引入这些公开内容作参考。
                        流程I
Figure A9880980000171
其中“Tr”指三苯甲基，“NMM”指N-甲基吗啉。
                       流程I(续)
Figure A9880980000181
在制备式II和III中间体的另一个方法中，根据美国专利申请60/021,849(1996年7月16日提交)中所述将步骤a)和步骤b)合并。在该方法中，通过使下式化合物
Figure A9880980000182
与双(三甲基硅烷基)胺在乙腈中反应，随后在乙腈存在下加入三苯甲基氯、N-甲基吗啉和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，然后加入2-甲氧基苄胺，从而制备下式化合物：
Figure A9880980000191
人们最终发现所述步骤合并的关键因素为在通过加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)形成酯前在步骤(a)中的式A化合物的去甲硅烷基化。在步骤(a)中，去甲硅烷基化是通过在分离前加入也用于溶解存在的任何盐的过量的水来完成。当在合并的化学方法中使式A去甲硅烷基化时，化学计量学变得更加重要。必须考虑到在最初的D-色氨酸的甲硅烷基化中使用的过量的HMDS的存在。相对于D-色氨酸仅仅加入化学计算量的甲醇(或水)不能使随后的酯化进行。也必须加入甲醇以骤冷所有剩余的未反应的HMDS。然而，任何过量的甲醇将消耗CDMT并阻止完成酯化。一旦式A化合物的去甲硅烷基化和过量的HMDS分解完成后，则立即进行预期的步骤(b)，由此可以以良好的收率获得高质量的所需中间体。
在上述方法中，用本领域熟知的方法将中间体酰胺还原为胺。这些还原反应可以用氢化铝锂进行也可以用多种其它不同的铝基的氢化物进行。该还原反应中特别优选的试剂为RED-AL，为3.4M双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液的商品名。或者可以通过催化氢化将酰胺还原，这通常需要高温和高压。可以将硼氢化钠与其它试剂组合来还原所述酰胺。甲硼烷配合物如甲硼烷二甲硫配合物特别适用于该还原反应。
仲胺的酰化反应可以用有机化学领域技术人员常规使用的多种技术来完成。此反应流程之一是用酸酐如乙酸酐来替代。常常用于使仲胺酰化的另一个反应流程使用羧酸，优选使用活化剂。氨基-脱-烷氧基化类型的反应使用酯作为使所述胺酰化的方法。被减弱以提供增强的选择性的活化酯是非常有效的酰化剂。一个优选的此类活化酯为对-硝基苯基酯，如对-硝基苯基乙酸酯。
用酰胺进行必要的交换反应也可以将伯胺酰化。该反应通常用所述胺的盐进行。通常为三氟化硼乙醚配合物形式的三氟化硼常常被加至该反应中以与残留的氨形成复合物。
另外的步骤为一个仲胺的替换步骤。对于大部分式I化合物而言，该替换步骤为烷基化、酰化或磺化步骤之一。该替换步骤通常用熟知的方法进行。一般而言，用烷基卤等以及用醛或酮的已知的还原烷基化方法可进行烷基化。上文讨论的多种酰化反应方法也可以有效地使仲胺酰化。烷基和芳基磺酰氯可用于使仲胺磺化。
在许多情况下，式II和III化合物合成的后面步骤之一是去除氨基或羧基保护基团。根据使用的保护基团的类型以及所述化合物中其它部分的相对不稳定性可以改变此类方法，详见许多标准参考书如T.W.Greene等的PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(1991)。
下列实施例和制备方法进一步说明本发明的化合物以及它们的合成方法。这些实施例不用于在任何方面限制本发明的范围，并且不应解释为对其的限制。所有试验均在干燥氮气或氩气的正压下进行。除特别指明外，所有溶剂和试剂均得自商业并不经处理使用。干燥四氢呋喃(THF)通过在使用前从钠或二苯酮羰游基钠中蒸馏而得。
质子核磁共振(1H NMR)光谱在GE QE-300光谱仪上于300.15MHz下、在Bruker AM-500光谱仪于500MHz下或在Bruker AC-200P光谱仪上于200MHz下获得。(除特别指明外，在此使用的术语“NMR”指质子核磁共振)。自由原子轰击质谱(FAB)在VG ZAB-2SE仪器上进行。场解析质谱(FDMS)用VG 70SE或Varian MAT 731仪器上进行。
旋光用Perkin-E1met241旋光仪测定。除特别指明外，在WatersPrep 500LC上进行的层析分离通常用在文中指定的溶剂进行线性梯度洗脱。
通常用薄层层析(TLC)监测反应的完成。薄层层析用5cm×10cm、0.25mm厚度的E.Merck Kieselgel 60 F254板进行。用UV和化学检测(将板浸于钼酸铈铵溶液[75g钼酸铵和4g硫酸铈(IV)在500ml10％硫酸水溶液中]中，然后在热板上加热)结合检测斑点。制备性离心薄层层析用Harrison Model 7924A Chromatotron用Analtech硅胶GF转子进行。
用Dowex50X8-100离子交换树脂进行阳离子交换层析。用Bio-Rad AG1-X8阴离子交换树脂(将乙酸盐形式转化为氢氧化物形式)进行阴离子交换层析。用Still等在Joumal of Organic Chemistry，43：2923(1978)中所述方法进行快速层析。
旋光度用钠-D-线(354nm)报道。碳、氢和氮的元素分析用ControlEquipment Corporation 440 Elemental Analyzer测定，或用UniversidadComplutense Analytical Centre(Facultad de Farmacia，Madrid，Spain)进行。熔点在Thomas Hoover毛细管熔点装置上于开口玻璃毛细管中或Büchi熔点仪上测定并且未校正。
下列方法提供制备式I化合物的说明性方案，如上面流程中描述。在下文方法和实施例中，术语“NMR”、“IR”和“UV”表明质子核磁共振、红外和紫外光谱分别与所需的目标产物一致。
                        制备1
(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯基甲氨基)丙酰胺的制备
Figure A9880980000221
在50加仑、搪玻璃的反应器中，于20℃向乙腈(30L，6.7vol)中加入L-色氨酸(4.50kg，22.0mol)。将该反应器放空至含水洗涤器中，以洗涤在硅烷基化反应中产生的氨和在三苯甲基化和酯化反应中产生的HCl。通过重力作用将双(三甲基硅烷基)胺(HMDS，5.81L，27.5mol，1.25eq)从塑料坛中转移至L-色氨酸淤浆中。用乙腈(0.5L)洗涤上述坛。将该淤浆加热至55℃，搅拌至反应完成。反应终点定义为上述淤浆完全进入溶液的时刻。反应完全时反应物为澄清黄色溶液，约需要2小时。
将三苯甲基氯(6.45kg，23.1mol，1.05eq)在乙腈(30L，6.7vol)中制成淤浆，并于47℃、用截留真空(trapped vaccum)于325mm Hg转移至反应器中。
此时将N-甲基吗啉(5.38L，48.9mol，2.20eq)也转移至反应器中。加热反应淤浆并于55℃维持至反应完成(经高效液相层析分析测定)。反应时间约为2.5小时。
将反应器与洗涤器分离，冷却至35-40℃。向反应器中加入甲醇(2.29L，56.5mol，2.55eq)，将该混合物冷却至25℃。于25℃向含有乙腈(28L，6.2vol)的反应器中加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT，4.14kg，23.61mol，1.07eq)。将该反应器再次放空至洗涤器中。于室温下搅拌反应淤浆至完成。反应终点经高效液相层析分析测定。反应时间约为2小时。反应后将反应器与洗涤器分离。
通过重力作用将塑料坛中的2-甲氧基苄胺(3.11L，23.8mol，1.08eq)加至反应器中。随着2-甲氧基苄胺的加入淤浆变稠。将反应淤浆加热至35℃并搅拌至反应完成(经高效液相层析分析测定)。反应时间为2.5小时。
将水(45kg，10vol)预称重于另一个50加仑、搪玻璃罐中。用约45分钟将水加压下转移至反应混合物淤浆中。用2小时将产生的黄色淤浆冷却至0-5℃并搅拌过夜。
用3微米聚乙烯复丝分离袋垂直吊篮(vertical basket)离心分离目标中间体。离心中，负载速率一般为900-1050rpm，洗涤速率为900-1500rpm，旋转速率为1500-2300rpm。
然后经旋转真空干燥来干燥目标中间体。产率：86.4％，异构体纯度为99.6％。
                         制备2
羰基的还原
(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯基甲氨基)丙烷的制备
Figure A9880980000231
于氮气下，用加料漏斗将溶于无水四氢呋喃(400ml)的RED-AL[3.4M，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠的甲苯溶液](535ml，1.819mol)缓慢加至回流的上述得到的酰化产物(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-N-(2-甲氧基苄基)-2-(N-三苯基甲氨基)丙酰胺(228.6g，0.404mol)的无水四氢呋喃(1.0L)溶液中。该反应混合物变为紫色溶液。至少20小时后，缓慢加入过量的饱和Rochelle氏盐溶液(酒石酸钠钾四水合物)骤冷反应物。分离有机层，用盐水(2×)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩为油状物。不经进一步纯化，将产物直接用于下一个步骤。
                            制备3
仲胺的酰化
(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)-乙酰氨基]-2-(N-三苯基甲氨基)丙烷的制备
于0℃、氮气下，向搅拌的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-2-(N-三苯基甲氨基)丙烷(0.404mol)的无水四氢呋喃(1.2L)溶液中加入三乙胺(66.5ml，0.477mol)和乙酸酐(45.0ml，0.477mol)。4小时后，在旋转蒸发仪上浓缩该混合物，再溶于二氯甲烷和乙酸乙酯中，用水(2×)和盐水(2×)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩为固体。将产生的固体溶于氯仿中，上样于硅胶60(230-400目)上，用1∶1乙酸乙酯和己烷混合液洗脱。然后使产物从乙酸乙酯/己烷混合液中结晶。产生的产物(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)-乙酰氨基]-2-(N-三苯基甲氨基)丙烷结晶出来，分离出三次得到208.97g(87％产率)分析纯物质。C40H39N3O2分析：
      理论值：C，80.91；H，6.62；N，7.08。
      实测值：C，81.00；H，6.69；N，6.94。
                       制备4去保护
(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸盐的制备
将搅拌的(R)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]-2-(N-三苯基甲氨基)丙烷在2体积的二氯甲烷中的溶液冷却至-40℃至-50℃。以使反应混合物的温度不超过0℃的速率加入无水氯化氢气体。于0-10℃将该反应混合物搅拌30分钟至1小时。
向该反应混合物中加入2体积的甲基叔丁基醚，于0-10℃将该反应混合物搅拌30分钟至1小时。过滤去除产生的结晶固体，然后用甲基叔丁基醚洗涤。于50℃真空下干燥反应产物。(产率＞98％)
C21H25N3O2·2HCl分析：
           理论值：C，59.44；H，6.41；N，9.90。
           实测值：C，60.40；H，6.60；N，9.99。
                         制备5
(R)-2-[(2-溴代)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000261
于0℃、氮气环境下，向搅拌的(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷(7.51g，21.369mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入二异丙基乙胺(4.1ml，23.537mmol)和溴代乙酰溴(2.05ml，23.530mmol)。2小时后，加入乙酸乙酯，将反应混合物用水洗涤2次，用1.0N盐酸洗涤(2×)、饱和碳酸氢钠溶液洗涤(2×)和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩为褐色泡沫状物。由此以定量产率得到2-[(2-溴代)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷。无须进行进一步纯化。
                       制备6
聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂的制备
向搅拌的50g(61mmol)氨基甲基化的聚苯乙烯树脂(1.22mmol/g)的800ml甲苯悬浮液中加入193ml(366mmol)1.9M光气的甲苯溶液。将该反应混合物搅拌10分钟后，加入67ml(482mmol)三乙胺，于室温下将该反应混合物再搅拌18小时。过滤该混合物，用二氯甲烷将回收的固体洗涤10次。得到混有白色固体的淡粉色树脂。将该固体混合物再悬浮于700ml二氯甲烷中，搅拌10分钟，然后过滤并用二氯甲烷充分洗涤。将产生的固体再次悬浮、搅拌并用二氯甲烷洗涤，得到所需树脂。
IR(KBr)：2252cm-1(为-N＝C＝O的特征峰)
                    通用方法I
向三个当量的聚合物结合的1-哌啶的1ml氯仿悬浮液中溶入(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸盐(10mg，0.024mmol，1eq)。向该混合物中加入适当的羧酸(0.036mmol，1.5eq)和聚合物结合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-丙基碳二亚胺盐酸盐(108mg，0.108mmol，4.5eq)。于室温下将产生的混合物搅拌约2-3天。通过加入过量的聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂并振摇4小时去除未反应的(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷二盐酸盐。过滤该反应混合物，浓缩滤液。
                     通用方法II
在反应管形瓶中，将叔丁醇钾(19.38mg，0.158mmol，3eq)和适当取代的苯酚或萘酚(0.158mmol，3eq)于0.7ml无水四氢呋喃中混合。向该混合物中加入(R)-2-[(2-溴代)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷(25mg，0.053mmol，1eq)，于80℃将产生的混合物加热2小时。真空去除溶剂，将残余物再溶于二氯甲烷中，用水洗涤1次。经硫酸钠干燥有机组分。真空去除溶剂。
                       实施例1
(R)-2-[(2-苯氧基)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例2
(R)-2-[[2-(4-甲氧基甲基)苯氧基]乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000281
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例3
(R)-2-[[2-(4-羧基)苯氧基]乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000291
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例4
(R)-2-[[2-(4-乙氧基)苯氧基]乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000292
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例5
(R)-2-[[2-(4-甲氧基羰基)苯氧基]乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例6
(R)-2-[[2-(4-三氟甲氧基)苯氧基]乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000302
NMR与提出的目标结构相符。
                          实施例7
(R)-2-[[2-[4-[[(甲氧基)羰基]甲基]]苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-引哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例8
(R)-2-[[2-[4-[[(甲氧基)羰基]乙基]]苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000321
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例9
(R)-2-[2-(萘-2-基氧基)乙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000322
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例10
(R)-2-[2-(4-乙酰基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000331
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例11
(R)-2-[2-(4-羟基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000332
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例12
(R)-2-[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例13
(R)-2-[2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例14
(R)-2-[2-(4-羟甲基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例15
(R)-2-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000352
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例16
(R)-2-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000361
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例17
(R)-2-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                     实施例18
(R)-2-[2-(2-氯苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                     实施例19
(R)-2-[2-(2-氨基甲酰基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例20
(R)-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000381
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例21
(R)-2-[2-(4-氟苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000382
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例22
(R)-2-[2-(4-硝基苯氧基)乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例23
(R)-2-[2-[4-(2-羟乙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000392
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例24
2-[2-[4-(3-羟丙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000401
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例25
2-[2-[4-(2-氨基甲酰基乙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000402
NMR与提出的目标结构相符。
                          实施例26
2-[2-[4-(三唑-1-基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000411
NMR与提出的目标结构相符。
                          实施例27
2-[2-[4-(乙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例28
2-[2-[4-(正丙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例29
2-[2-[2-(羟甲基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000422
NMR与提出的目标结构相符。
                           实施例30
2-[2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000431
NMR与提出的目标结构相符。
                            实施例31
2-[2-[4-[(吗啉-4-基)羰基]苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例32
2-[2-[4-(4-羟丁基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000441
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例33
2-[2-[2-苯并二氢呋喃酮-5-基氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000442
NMR与提出的目标结构相符。
                           实施例34
2-[2-[苯并噻唑-6-基氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000451
NMR与提出的目标结构相符。
                           实施例35
2-[2-[4-(甲磺酰基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000452
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例35
2-[2-[4-(甲磺酰基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000461
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例36
2-[2-[喹啉-6-基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                            实施例37
2-[2-[4-(3-氰基丙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                             实施例38
2-[2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例39
2-[2-[4-(氰基甲基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000481
NMR与提出的目标结构相符。
                         实施例40
2-[2-[4-(异丙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例41
2-[2-[3-(羟甲基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000491
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例42
2-[2-[4-[[(甲氨基)羰基]甲基]苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000492
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例43
2-[2-[4-(甲酰基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000501
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例44
2-[2-[4-(噻唑啉-2-基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000502
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例45
2-[2-[4-(氰基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000511
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例46
2-[2-[4-(3-甲基-2-吡唑啉-5-基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000512
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例47
2-[2-[4-[2-(乙酰基)乙基]苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000521
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例48
2-[2-[3-(2-羟乙基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000522
NMR与提出的目标结构相符。
                          实施例49
2-[2-[4-[[(丁氨基)羰基]氨基]苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000531
NMR与提出的目标结构相符。
                          实施例50
2-[2-[4-(3，5-二氯苯氧基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000532
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例51
2-[2-[4-(乙酰氨基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000541
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例52
2-[2-[4-(乙酰氧基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000542
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例53
2-[3-(苯磺酰基)丙酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000551
NMR与提出的目标结构相符。
                      实施例54
2-[4-(2，4-二氯苯氧基)丁酰基]氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000552
NMR与提出的目标结构相符。
                       实施例55
2-[3-[苯并噻唑-2-基硫基]丙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000561
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例56
2-[2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000562
NMR与提出的目标结构相符。
                        实施例57
2-[2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-氯苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000571
NMR与提出的目标结构相符。
                            实施例57
2-[2-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯氧基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
NMR与提出的目标结构相符。MS-FD 569(M+)。
                            实施例58
2-[3-[苯甲酰基]乙酰基]-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-[N-(2-甲氧基苄基)乙酰氨基]丙烷的制备
Figure A9880980000582
NMR与提出的目标结构相符。MS-FD 569(M+)。
本发明化合物具有速激肽受体活性。采用初筛试验可以证实人们认为作为速激肽受体拮抗剂有效的化合物的生物效能，该试验可快速、准确地测定受试化合物与已知的NK-1和NK-2受体位点的结合。用于评价速激肽受体拮抗剂的试验是本领域已知的，如见J.Jukic等Life Sciences，49：1463-1469(1991)；N.Kucharczyk等Joumal ofMedicinal Chemistry，36：1654-1661(1993)；N.Rouissi等Biochemicaland Biophysical Research Communications，176：894-901(1991)。
NK-1受体结合试验
用前述公开的方案的衍生方法进行放射受体结合试验(D.G.Payan等Joumal of Immunology，133：3260-3265(1984))。在该试验中，将一等份IM9细胞(1×106细胞/管，在补充有10％胎牛血清的RPMI1604培养基中)与20pM125I-标记的P物质一起在增加浓度的竞争剂的存在下于4℃孵育45分钟。
IM9细胞系是充分定性的细胞系，对于大众来讲是很容易获得的。见如Annals ofthe New York Academy of Science，190：221-234(1972)；Nature(London)，251：443-444(1974)；Proceedings of theNational Academy ofSciences(USA)，71：84-88(1974)。通常将这些细胞于补充50μg/ml硫酸庆大霉素和10％胎牛血清的RPMI1640中常规培养。
通过使用玻璃纤维滤膜捕获系统过滤终止反应，所述滤膜预先在0.1％的聚乙烯亚胺中浸泡20分钟。在20nM未标记配体存在下测定标记的P物质的特异性结合。
本发明方法使用的许多化合物也是NK-2受体的有效拮抗剂。
NK-2受体结合试验
使CHO-hNK-2R细胞(用人NK-2受体转化的CHO-衍生的细胞系，每个细胞表达约400,000个该受体)生长于75cm2烧瓶或滚瓶中的含有10％胎牛血清的极限必需培养基(α修饰)中。人NK-2受体的基因序列由N.P.Gerard等在Journal of Biological Chemisttry，265：20455-20462(1990)中给出。
制备膜时，将30个汇合滚瓶的培养物通过用10ml不含钙和镁的Dulbecco氏磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤每个滚瓶、随后加入10ml不含酶细胞裂解液(PBS基，得自Specialty Media，Inc.)进行裂解。再经15分钟后，合并裂解的细胞并在临床用离心机上于1000RPM离心10分钟。通过将细胞沉淀在300ml 50mM的Tris缓冲液(pH7.4)中用Tekmar匀浆器中匀化10-15秒钟、接着用Beckman JA-14转子于12,000RPM(20,000×g)离心30分钟制备膜。经上述步骤将沉淀物洗涤一次，将终沉淀再悬浮于100-120ml 50mM的Tris缓冲液(pH7.4)中，以4ml为一等份于-70℃冷冻储存。该制备物的蛋白浓度为2mg/ml。
进行受体结合试验时，将4ml的一等份的CHO-hNK-2R膜制备物悬浮于40ml含有50mM Tris(pH7.4)、3mM氯化镁、0.02％牛血清白蛋白(BSA)和4μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂的测定缓冲液中。每个样品使用200μl匀浆物(40μg蛋白)。放射性配体为[125I]碘代组氨酰基-神经激肽A(New England Nuclear，NEX-252)，2200Ci/mmol。在测定缓冲液中制备该配体为20nCi/100μl；试验的最终浓度为20pM。用1μM章鱼唾腺精进行非特异性结合测定。标准浓度-反应曲线使用0.1-1000nM范围的10个浓度的章鱼唾腺精。
将所有的样品和标准品加至10μl二甲基亚砜(DMSO)中的孵育物中以用于筛选(单一剂量)或加至5μl DMSO中的孵育物中以用于测定IC50。孵育时加入的顺序为190或195μl测定缓冲液、200μl匀浆物、10或5μl在DMSO中的样品、100μl放射性配体。将各份样品于室温下孵育1小时，然后通过用预先在含有0.5％BSA的50mM Tris缓冲液(pH7.7)中浸泡2小时的滤膜于细胞捕获仪上过滤。用约3ml冷的50mM Tris缓冲液(pH7.7)将滤膜洗涤3次。然后将滤膜圆片穿孔进入12×75mm聚苯乙烯管中并用γ计数器进行计数。
证明本发明方法有效性的动物和人临床模型是本领域技术人员熟知的。例如下列试验清楚地证明本发明的化合物对偏头痛治疗的动物模型的抑制作用。
电刺激诱导的硬膜层中神经原浆(neurogenic plasma)外渗物
用苯巴比妥钠对得自Charles River Laboratories的HarlanSprague-Dawley大鼠(225-325g)或豚鼠(225-325g)进行麻醉(分别为65mg/kg或45mg/kg，腹膜内)，并将它们置于立体定位框(David KopfInstruments)中，对大鼠而言切牙棒(incisor bar)位于-3.5mm，或对豚鼠为-4.0mm。中线矢状头皮切口后，在关颅骨的两侧钻两对孔(对于大鼠为后面6mm，外侧2.0和4.0mm；对于豚鼠为后面4mm，外侧3.2和5.2mm--所有均参照前囟协调)。将几对除顶端外其它部分为绝缘的不锈钢刺激电极插入两个半球的孔中硬膜下深达9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)。
暴露股骨静脉，静脉注射一定剂量(1ml/kg)的受试化合物。约7分钟后，再静脉注射50mg/kg剂量的荧光染料Evans蓝。Evans蓝在血液中与蛋白形成复合物，因此可作为蛋白外渗物的标记。在注射受试化合物整10分钟后，用稳压器/恒流器以1.0mA(5Hz，4msec持续时间)电流强度对左侧三叉神经节刺激三分钟。
刺激后15分钟，致死动物并用20ml生理盐水放血。去除关颅骨的顶部以有助于硬膜的收集。从两个半球中取出膜样品，用水洗涤并平铺于显微镜载玻片上。干燥后，立即用带有70％甘油/水溶液的盖玻片覆盖组织。
用配有光栅单色器和分光光度计的荧光显微镜对各组织样品中的Evans蓝染料的量进行定量。使用约535nm的激发波长，于600nm波长处测定发射强度。显微镜配有电动载物台并与个人电脑连接。这有助于电脑控制载物台的移动，每个硬膜样品测定25个点的荧光(每500μm一个点)。由电脑进行平均值和标准差的测定。
由对三叉神经节的电刺激诱导的硬膜外渗为同侧效应(即它仅发生于三叉神经节被电刺激的硬膜的一侧)。这使得可将硬膜未受刺激的另半边可以用作对照。计算与未受刺激的一侧相比硬膜受刺激的一侧外渗物量的比例。生理盐水对照在大鼠中的比例约为2.0，在豚鼠中为1.8。相反，可以有效阻止受刺激的硬膜一侧外渗的化合物的比例约为1.0。得到剂量-反应曲线，并估计抑制外渗50％的剂量(ID50)。
根据本发明的方法制备的化合物可以用作速激肽受体结合化合物。因此，它们可以用作各种速激肽类的拮抗剂或激动剂。所以这些化合物可以用于治疗或预防与速激肽类过量或缺乏相关的疾病。术语“与速激肽类过量或缺乏相关的生理紊乱”包括那些与速激肽受体受到不适当的刺激引起的疾病，而不管在局部(locale)存在的速激肽的实际量如何。
这些生理性疾病可能包括中枢神经系统疾病，如焦虑症、抑郁症精神病和精神分裂症；神经变性性疾病如痴呆，包括阿尔茨海默氏型老年痴呆、阿尔茨海默氏病、AIDS-相关的痴呆和唐氏综合征；脱神经髓鞘疾病如多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化以及其它的神经病理疾病如外周神经病，像糖尿病和化疗诱导的神经病以及疱疹后神经痛和其它神经痛；急性和慢性阻塞性气道疾病如成人呼吸窘迫综合征、支气管肺炎、支气管痉挛、慢性支气管炎、驾驶员咳(drivercough)和哮喘；炎性疾病如炎性肠疾病、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎和类风湿性关节炎；肌-骨骼系统疾病如骨质疏松；过敏如湿疹和鼻炎；过敏性疾病如毒漆；眼部疾病如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤疾病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹以及其它的湿疹样皮炎；成瘾性疾病如酒精中毒；压力相关的躯体性疾病；反射交感神经营养障碍如肩-手综合征；精神抑郁疾病；不利的免疫反应如移植的组织的排斥反应和与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮；与内脏神经元控制有关的胃肠紊乱或疾病如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和过敏性肠综合征；膀胱功能性疾病如膀胱逼肌反射亢进以及尿失禁；动脉粥样硬化症；纤维组织形成和胶原疾病如硬皮病和嗜酸细胞片吸虫病；良性前列腺肥大的刺激症状；由血管舒张和血管痉挛疾病如心绞痛、偏头痛和Reynaud氏疾病引起的血流性疾病；呕吐；以及疼痛或痛觉如由于前述疾病引起的疾病或与其相关的疾病，特别是偏头痛的疼痛传递。例如式I化合物可以用于治疗中枢神经系统疾病例如焦虑症、精神病和精神分裂症；神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征；呼吸性疾病如支气管痉挛和哮喘；炎性疾病如炎性肠疾病、骨关节炎和类风湿性关节炎；不利的免疫性疾病如移植的组织的排斥反应；胃肠紊乱和疾病如与内脏的神经元控制相关的疾病如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和过敏性肠综合征；尿失禁；由于血管舒张引起的血流疾病；以及疼痛或痛觉，如由于前述疾病或偏头痛的疼痛传递引起的或与其有关的疾病。
数个试验结果证明许多式I化合物为选择性速激肽受体拮抗剂。相对于另一类速激肽受体而言，这些化合物可以优先与一种速激肽受体亚型结合。特别优选此类化合物。
例如，最优选将NK-1拮抗剂用于治疗疼痛，特别是慢性疼痛，如神经性疼痛、手术后疼痛和偏头痛、与关节炎相关的疼痛、与癌症相关的疼痛、慢性下背部疼痛、偏头神经痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性痛、牙痛、晒伤痛、神经痛、阿片抗性疼痛、内脏疼痛、手术疼痛、骨伤害疼痛、由于分娩引起的疼痛、烧伤引起的疼痛、产后疼痛、心绞痛和泌尿生殖道相关的疼痛包括膀胱炎。
除治疗疼痛外，特别优选将NK-1拮抗剂用于治疗和预防尿失禁；良性前列腺肥大的刺激症状；胃肠道蠕动紊乱如过敏性肠综合征；急性和慢性阻塞性气管疾病如支气管痉挛、支气管肺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征；动脉粥样硬化症；炎性疾病如炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、神经性炎症、过敏、鼻炎、咳嗽、皮炎、荨麻疹、牛皮癣、结膜炎、痉挛性瞳孔缩小；组织移植排斥反应；细胞因子化疗导致的浆外渗等；脊髓创伤；中风；脑中风(缺血)；阿尔茨海默氏病；帕金森病；多发性硬化；肌萎缩性侧索硬化；精神分裂症；焦虑症和抑郁症。
特别优选将NK-2拮抗剂用于治疗尿失禁、支气管痉挛、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、胃肠道蠕动性疾病如过敏性肠综合征以及疼痛。
除上文描述的体外结合试验外，也对根据本发明的方法制备的许多化合物进行了与速激肽类过量相关的疾病的体内模型试验。在体内试验的这些化合物中，许多化合物对所述疾病有效。
尽管可以将本发明方法中使用的化合物直接给药而无需制备为制剂，但是一般是将这些化合物以药用组合物形式给药，所述药用组合物含有药学上可接受的赋形剂和至少一种活性组分。可以将这些组合物以各种途径给药，所述途径包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内和鼻内。本发明方法中使用的多种化合物的注射和口服组合物均是有效的。可以根据制药领域熟知的方法制备此类组合物，该组合物含有至少一种活性化合物。见如REMINGTON’S PHARMACEUTICALSCIENCES(第16版，1980)。
制备本发明使用的组合物时，通常将所述活性组分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在这样一种载体中，所述载体可以为胶囊、药囊、纸或其它容器形式。当将赋形剂用作稀释剂时，它可以为固体、半固体或液体物质，可以作为所述活性组分的溶媒、载体或介质。因此，所述组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体或在液体介质中)、含有例如多至10％(重量)活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉剂。
制备制剂时，在与其它组分混合前可能需要将所述活性化合物研磨以得到适当大小的颗粒。如果所述活性化合物基本上不溶，那么一般需要将其研磨至小于200目的大小。如果所述活性化合物基本上是水溶性的，那么一般通过研磨调节颗粒大小(如约40目)以使其在制剂中基本均匀分布。
适当的赋形剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍树胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂另外还可包括：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂以及矫味剂。根据本领域已知的方法，可以对本发明的组合物进行配制以在将其给予患者后它能够快速、延缓或延迟释放所述活性组分。
优选将所述组合物配制为单位剂型，每剂量单位含有约0.05-约100mg、更优选约1.0-约30mg所述活性组分。术语“单位剂型”指适合作为人类患者以及其它哺乳动物的单位剂量的物理上可区分的单位，每单位含有计算可产生所需治疗作用的预定量的活性物质以及适当的药用赋形剂。
所述活性化合物在很宽的剂量范围内有效。例如每日的剂量一般为每公斤体重约0.01-约30mg。在用于成人治疗时，特别优选该范围为每日每公斤体重约0.1-约15mg，以单一剂量或以分剂量给药。然而，可以理解实际给予的化合物的量将由医师根据相关情况决定，这包括所治疗的疾病、选择的给药途径、给予的具体化合物、个体患者的年龄、体重以及反应、患者症状的严重程度，因此上述剂量范围不用以限制本发明的范围。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量可能更适当，而在另外的情况下可能使用不引起任何有害作用的更大的剂量，前提为将这些更大的剂量先分为若干个较小的剂量以供全天给药。
                制剂制备1制备含有下列组分的硬明胶胶囊：组分                          用量(mg/胶囊)活性组分                      30.0淀粉                          305.0硬脂酸镁                      5.0将上述组分混合并以340mg的量装填于硬明胶胶囊中。
                制剂制备2制备含有下列组分的片剂：组分                          用量(mg/片)活性组分                      25.0微晶纤维素                    200.0胶体二氧化硅                  10.0硬脂酸                        5.0将上述组分混合并压制为片剂，每片重240mg。
                 制剂制备3制备含有下列组分的干粉吸入剂：组分                          重量％活性组分                       5乳糖                           95将活性化合物与乳糖混合，并将该混合物加至干粉吸入装置中。
                      制剂制备4
制备含有下列组分的片剂，每片含有30mg活性组分：
组分                         用量(mg/片)
活性组分                     30.0mg
淀粉                         45.0mg
微晶纤维素                   35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)   4.0mg
羧甲基淀粉钠                 4.5mg
硬脂酸镁                     0.5mg
滑石粉                       1.0mg
总量                         120mg
将所述活性组分、淀粉和纤维素过第20目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后过第16目美国筛。于50-60℃干燥如此获得的颗粒，过第16目美国筛。然后将预先通过第30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加至该颗粒中，混合后在压片机上压制为每片重120mg的片剂。
                    制剂制备5
制备含有下列组分的胶囊剂，每个胶囊含40mg药物：
组分                          用量(mg/胶囊)
活性组分                      40.0mg
淀粉                          109.0mg
硬脂酸镁                      1.0mg
总量                          150.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过第20目美国筛，然后以150mg的量装填于硬明胶胶囊中。
                    制剂制备6
制备含有下列组分的栓剂，每个含有25mg活性组分：
组分                         用量
活性组分                     25mg
饱和脂肪酸甘油酯至           2000mg
将所述活性组分过第60目美国筛，然后悬浮于预先用所需最少量的热融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾至标示容量2.0g的栓剂模中，并使其冷却。
                    制剂制备7
制备含有下列组分的悬浮剂，每5.0ml剂量含有50mg药物：
组分                        用量
活性组分                    50.0mg
黄原胶                      4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
微晶纤维素(89％)            50.0mg
蔗糖                        1.75g
苯甲酸钠                    10.0mg
矫味剂和着色剂              适量
纯净水至                     5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，过第10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用部分水稀释苯甲酸钠、矫味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足量的水以得到所需体积。
                     制剂制备8
制备含有下列组分的胶囊剂，每个胶囊含有15mg药物：
组分                         用量(mg/胶囊)
活性组分                     15.0mg
淀粉                         407.0mg
硬脂酸镁                     3.0mg
总量                         425.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过第20目美国筛，以425mg的量填充于硬明胶胶囊中。
                     制剂制备9
制备含有下列组分的静脉制剂：
组分                         用量
活性组分                     250.0mg
等渗生理盐水                 1000ml
                    制剂制备10
制备含有下列组分的局部制剂：
组分                         用量
活性组分                     1-10g
乳化蜡                       30g
液体石蜡                     20g
白软石蜡                     至100g
将白软石蜡加热至融化。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌至溶解。加入所述活性组分，继续搅拌至分散。然后冷却该混合物成为固体。
                       制剂制备11
制备含有下列组分的舌下或颊片剂，每片含有10mg活性组分：
组分                         每片用量
活性组分                     10.0mg
甘油                         210.5mg
水                           143.0mg
柠檬酸钠                     4.5mg
聚乙烯醇                     26.5mg
聚乙烯吡咯烷酮               15.5mg
总量                         410.0mg
在连续搅拌并维持温度约为90℃下，将甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合。当聚合物溶于溶液时，将该溶液冷却至约50-55℃，缓慢混入药物。将均匀的混合物倾至惰性物质的制备形式中，形成厚度约为2-4mm的含有药物的扩散基质。然后将该扩散基质切为适当大小的单一片剂。
在本发明方法中使用的另一种优选的制剂使用透皮传递装置(“贴剂”)。可以使用此类透皮贴剂以控制量提供本发明化合物的连续或间断的扩散。传递药物的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。见如1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，在此引入该公开内容作参考。可以将此类贴剂构建为连续、脉冲或根据需要传递药物的形式。
人们常常需要或必须直接或间接地将所述药用组合物导入脑中。直接的技术通常涉及将药物传递导管置于宿主脑室中以绕过血脑屏障。用于将生物因子转运至体内的特定解剖区域的此类植入传递体系之一见述于1991年4月30日授权的美国专利5011472，在此引入其公开内容作参考。
通常优选的间接技术常常包括通过将亲水性药物转化为脂溶性药物或前体药物来配制所述组合物以提供药物的潜伏化作用。潜伏化作用通常通过阻断存在于药物中的羟基、羰基、硫酸根或伯胺基团以使所述药物脂溶性更大并适合转运通过血脑屏障来获得。或者，通过暂时打开血脑屏障的高渗溶液的动脉内输入来增加亲水药物的传递。
用于本发明方法中化合物给药的剂型根据使用的具体化合物、给药途径和所述化合物所需的药代动力学模式的类型以及患者的状态来决定。

Claims (3)

1.下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A9880980000021
其中：R1和R2独立为氢、卤代、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R5、R6和R7独立为氢、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3为氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n为1-6；D为-S(O)m-、-NH-、-C(O)-或-O-，
m为0、1或2；R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基(C1-C6链烯基)-、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷氧基羰基(C1-C6链烯基)-、三氟甲氧基、三氯甲氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、氰基、卤代、三氟甲基、R10R11N(C1-C6链烯基)-、吡咯基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻二唑啉基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吗啉代羰基、六亚甲基亚氨基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、苯氧基、苄氧基、羧基、氨基甲酰基或C2-C7烷基氨基甲酰基(C1-C6链烯基)-，
R10和R11独立为氢或C1-C6烷基，
所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被一个、两个或三个选自下列的基团取代：羟基、卤代、氰基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基和硫羟基；或者R8和R9与它们所连接的苯环(benzo ring)一起结合形成萘基、二氢萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹林基、2-苯并二氢呋喃酮基、3-苯并二氢呋喃酮基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基或2，3-二氢苯并噻吩基，它们可以在所述双环的任一位置与D连接。
2.治疗与速激肽过量有关的疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R1和R2独立为氢、卤代、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R5、R6和R7独立为氢、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3为氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n为1-6；D为-S(O)m-、-NH-、-C(O)-或-O-，
m为0、1或2；R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基(C1-C6链烯基)-、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷氧基羰基(C1-C6链烯基)-、三氟甲氧基、三氯甲氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、氰基、卤代、三氟甲基、R10R11N(C1-C6链烯基)-、吡咯基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻二唑啉基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吗啉代羰基、六亚甲基亚氨基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、苯氧基、苄氧基、羧基、氨基甲酰基或C2-C7烷基氨基甲酰基(C1-C6链烯基)-，
R10和R11独立为氢或C1-C6烷基，
所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被一个、两个或三个选自下列的基团取代：羟基、卤代、氰基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基和硫羟基；或者R8和R9与它们所连接的苯环一起结合形成萘基、二氢萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹林基、2-苯并二氢呋喃酮基、3-苯并二氢呋喃酮基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基或2，3-二氢苯并噻吩基，它们可以在所述双环的任一位置与D连接。
3.含有下式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药用制剂：
Figure A9880980000041
其中：R1和R2独立为氢、卤代、C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基；R5、R6和R7独立为氢、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基或羟基；R3为氢、C2-C7链烷酰基、甘氨酰基或二甲基甘氨酰基；n为1-6；D为-S(O)m-、-NH-、-C(O)-或-O-，
m为0、1或2；R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基(C1-C6链烯基)-、C2-C7烷氧基羰基、C2-C7烷氧基羰基(C1-C6链烯基)-、三氟甲氧基、三氯甲氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、氰基、卤代、三氟甲基、R10R11N(C1-C6链烯基)-、吡咯基、三唑基、咪唑基、四唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻二唑啉基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、吗啉代羰基、六亚甲基亚氨基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、苯氧基、苄氧基、羧基、氨基甲酰基或C2-C7烷基氨基甲酰基(C1-C6链烯基)-，
R10和R11独立为氢或C1-C6烷基，
所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基任选被一个、两个或三个选自下列的基团取代：羟基、卤代、氰基、氨基、硝基、羧基、氨基甲酰基和硫羟基；或者R8和R9与它们所连接的苯环一起结合形成萘基、二氢萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹林基、2-苯并二氢呋喃酮基、3-苯并二氢呋喃酮基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基或2，3-二氢苯并噻吩基，它们可以在所述双环的任一位置与D连接。
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