JP2001512715A - タキキニン受容体拮抗剤２−アシルアミノプロパンアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 非ペプチド性２−アシルアミノプロパンアミンであるタキキニン受容体拮抗剤およびこれらの化合物を含有する医薬組成物を開示する。 【解決手段】 これらはアルツハイマー病も含む種々の病状を処置するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

発明の背景 タキキニンは共通なアミド化カルボキシ末端配列を共有するペプチドの一族で
ある。サブスタンスＰは最初に分離されたこの一族のペプチドであるが、その精
製および一次配列の決定は１９７０年代初頭まで行われなかった。 １９８３年から１９８４年までの間に数グループの研究者が新しい哺乳類タキ
キニン２種の分離を報告した。それらは現在ニューロキニンＡ（別名、サブスタ
ンスＫ、ニューロメジンＬ、およびニューロキニンα）およびニューロキニンＢ
（別名、ニューロメジンＫおよびニューロキニンβ）と命名されている。この発
見に関する綜説はＪ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ著、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、６巻（補３）：
２３７〜２４３頁（１９８５年）を参照。

【０００２】 タキキニンは中枢神経系および末梢神経系の双方に広範に分布しており、神経
から放出され、種々の生物学的作用を示す。この作用は多くの場合に標的細胞の
膜に発現される特定の受容体の活性化に依存する。また、タキキニンは多数の非
神経組織によっても産生される。

【０００３】 哺乳類のタキキニンであるサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、およびニュー
ロキニンＢは各々ＮＫ−１、ＮＫ−２、およびＮＫ−３と呼ばれる３種の主要な
受容体サブタイプを介して作用する。これら受容体は様々な器官に存在する。

【０００４】 中でも、サブスタンスＰは偏頭痛におよび関節炎に関連する疼痛も含む痛覚の
神経伝達に関与すると信じられている。このペプチドは胃腸障害およびたとえば
炎症性腸疾患のような消化管の病気に影響を与えると推測されている。また、タ
キキニンはその他に以下に詳述するような多数の疾患に一定の役割を演じている
と推測されている。

【０００５】 タキキニンは感覚の媒介および疼痛または痛覚、特に偏頭痛などの痛覚の伝達
を媒介するのに主要な役割を演じている。たとえばＳ．Ｌ．Ｓｈｅｐｈｅａｒｄ
ほか著、Ｂｒｉｔｉｓｈ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、
１０８巻：１１〜２０頁（１９９３年）；Ｓ．Ｍ．Ｍｏｕｓｓａｏｕｉほか著、
Ｅｕｒｏｐｅａｎ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２３８
巻：４１２〜４２４頁（１９９３年）；およびＷ．Ｓ．Ｌｅｅほか著、Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ・Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１１２巻：９２０
〜９２４頁（１９９４年）；参照。

【０００６】

【従来の技術】

過剰なタキキニンが関与する臨床的疾患の数が多いとの観点から、タキキニン
受容体拮抗剤の開発はこれらの臨床的病状を制御するために役立つと思われる。
最初に現れたタキキニン受容体拮抗剤はペプチド誘導体であった。これらの拮抗
剤は代謝的に不安定なために医薬的な有用性は限定されたものであることが証明
された。

【０００７】 最近の報告には非ペプチド性タキキニン受容体拮抗剤の新規な群が記載されて
いる。これらは一般的には以前のタキキニン受容体拮抗剤の群よりも経口投与に
よる生物学的利用能および代謝的安定性が大きい。そのような新しい非ペプチド
性のタキキニン受容体拮抗剤の例は次の文献に報告されている：１９９６年２月
１３日発行の米国特許第５４９１１４０号、１９９４年７月１２日発行の米国特
許第５３２８９２７号、１９９４年１１月１日発行の米国特許第５３６０８２０
号、１９９４年９月６日発行の米国特許第５３４４８３０号、１９９４年７月１
９日発行の米国特許第５３３１０８９号、１９９４年４月６日公開の欧州特許公
開第５９１０４０号Ａ１、１９９４年１月２０日公表の特許協力条約公表ＷＯ９
４／０１４０２号、１９９４年３月３日公表の特許協力条約公表ＷＯ９４／０４
４９４号、１９９３年１月２１日公表の特許協力条約公表ＷＯ９３／０１１６０
９号、１９９６年１月２３日公開のカナダ特許出願第２１５４１１６号、１９９
６年１月２４日公開の欧州特許公開第６９３４８９号、および１９９５年１２月
１１日公開のカナダ特許出願第２１５１１１６号。

【０００８】 １９９６年６月２５日発行の米国特許第５５３０００９号は過剰なタキキニン
に関連する病状の処置に使用するための１，２−ジアシルアミノプロパンを記載
している。この特許はその化合物の製造法も教示している。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】

要約すると、この発明は米国特許第５５３０００９号のものと類似する一群の
強力な非ペプチド性タキキニン受容体拮抗剤を提供する。本発明の化合物は非ペ
プチド性であるため、既知のペプチド由来タキキニン受容体拮抗剤にある代謝的
な不安定性というような短所がない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】

本発明の要約

【００１１】 この発明は式Ｉ：

【化４】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、または
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。 Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルコキシ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシである。 Ｒ³は水素、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルカノイル、グリシル、またはジメチルグリシルで ある。 ｎは１〜６である。 Ｄは−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−である。 ｍは０、１、または２である。

【００１２】 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
レニル）−、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニ
ル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレニル）−、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ
、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
ル）アミノ、ホルミル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキレニル）−、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾ リル、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、ピペリ
ジル、ピロリジル、モルホリニル、モルホリノカルボニル、ヘキサメチレンイミ
ニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、
カルボキシ、カルバモイル、またはＣ₂〜Ｃ₇−アルキルカルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキレニル）−である。

【００１３】 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 前記のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基は要すればヒドロ
キシ、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、およびチオ
ールから構成される群から選択された基の１個、２個または３個で置換されてい
てもよい。

【００１４】 またはＲ⁸およびＲ⁹は互いに結合して、それらが結合しているベンゾ環と共に
ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリ
ニル、２−クマラノニル、３−クマラノニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダ
ゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ
フリル、インドリニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニル基を形成できる
が、この基は二環基のいずれの位置ででもＤに結合できる］ で示される新規な化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供
する。

【００１５】 この発明のもう一つの態様は、必要とする哺乳類に式Ｉで示される化合物また
はその医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む過剰
なタキキニンに関連する病状を処置する方法を提供する。

【００１６】 また、この発明は活性成分としての式Ｉで示される化合物またはその医薬的に
許容される塩または溶媒和物と医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤
の１種またはそれ以上とを組合せて含有する医薬的製剤も提供する。

【００１７】 詳細な記載および好適な態様 本明細書に記載の例で使用する用語および略号は、特段の記述がない限りその
正常な意味を有する。例えば「℃」は摂氏の度を示し；「Ｎ」は規定または規定
度を示し；「モル」はモルまたはモル濃度を示し；「ｍｍｏｌ」はミリモルを示
し；「ｇ」はグラムを示し；「ｋｇ」はキログラムを示し；「Ｌ」はリットルを
示し；「ｍＬ」はミリリットルを示し；「Ｍ」はモル分子またはモル濃度を示し
；「ＭＳ」は質量スペクトル術を示し；および「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクト
ル術を示す。

【００１８】 「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ」は炭素原子１個から６個までを有する直線状または
分枝状のアルキル鎖であって酸素原子に結合しているものを表す。典型的なＣ₁ 〜Ｃ₆−アルコキシ基にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシその他を包含する。この用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−
アルコキシ」にはその定義内に用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ」および「Ｃ₁〜Ｃ₃ −アルコキシ」を包含する。

【００１９】 本明細書で使用する用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル」は炭素原子１個から１２個 までを有する直線状または分枝状の１価の飽和脂肪族鎖を示し、これに限定する
ものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、およびヘキシルを包含する。用語 「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキル」にはその定義内に用語「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」および 「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」を包含する。

【００２０】 「Ｃ₂〜Ｃ₇−アルカノイルオキシ」は酸素原子を介して結合するカルボニル基
に結合する炭素原子１個から６個までを有する直線状または分枝状のアルキル鎖
を表す。典型的なＣ₂〜Ｃ₇−アルカノイルオキシ基にはアセトキシ、プロパノイ
ルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ
、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、３−メチルペンタノイルオキシ、
その他を包含する。

【００２１】 「Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル」は炭素原子３個から８個までを有する飽和炭化
水素環構造を表す。典型的なＣ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル基にはシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、その他を包含する。

【００２２】 「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを表す。 「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ」は炭素原子１個から６個までを有する直線状また
は分枝状のアルキル鎖であって、硫黄原子に結合しているものを表す。典型的な
Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、その他を包含する。

【００２３】 「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルケニル」は炭素原子１個から１２個までを有する直線状ま たは分枝状の２価の飽和脂肪族鎖を示し、これに限定するものではないが、メチ
レンチル、エチレニル、プロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブ
チレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレニル、ヘキシレニル、
オクチレニル、３−メチルオクチレニル、デシレニルを包含する。用語「Ｃ₁〜 Ｃ₆−アルキレニル」は用語「Ｃ₁〜Ｃ₁₂−アルキレニル」の中に包含される。

【００２４】 「Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキルアミノ」は炭素原子１個から１０個までを有する鎖が アミノ基に結合している式： −ＮＨ（Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル） で示される基を表す。典型的なＣ₁〜Ｃ₄−アルキルアミノ基にはメチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−
ブチルアミノ、その他を包含する。

【００２５】 「Ｃ₂〜Ｃ₆−アルカノイル」は炭素原子１個から５個までを有する直線状また
は分枝状のアルキル鎖であって、カルボニル基に結合しているものを表す。典型
的なＣ₂〜Ｃ₆−アルカノイル基にはエタノイル（アセチル）、プロパノイル、イ
ソプロパノイル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、
３−メチルペンタノイル、その他を包含する。

【００２６】 「Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル」はカルボニル基に結合している炭素原子
１個から６個までを有する直線状または分枝状のアルコキシ鎖を表す。典型的な
Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル基にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、その他を包含する。

【００２７】 本明細書で使用する用語「カルバモイル」は次の構造：

【化５】 の一つを有する基を示す。

【００２８】 本明細書で使用する用語「Ｃ₂〜Ｃ₇−アルキルカルバモイル」は前記のカルバ
モイル基に結合する炭素原子１個から６個までを有する分枝状または非分枝状鎖
を示す。この基は次の構造：

【化６】 を有する。

【００２９】 本明細書で使用する用語「ハロホーメート」はハロ蟻酸のエステルを示すが、
この化合物は次の構造：

【化７】 ［式中、Ｘはハロであり、Ｒ^dはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである］ を有する。好適なハロホーメートはブロモホーメートおよびクロロホーメートで
ある。クロロホーメートは特に好適である。Ｒ^dがＣ₃〜Ｃ₆−アルキルであるハ ロホーメートは特に好適である。イソブチルクロロホーメートはもっとも好適で
ある。

【００３０】 本発明の製法で製造される化合物は不斉中心を有する。このキラル中心のため
に、本発明で製造される化合物はラセミ体、エナンチオマー混合物および各エナ
ンチオマー、ならびに各ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として
存在することがある。

【００３１】 用語「Ｒ」および「Ｓ」は本明細書ではキラル中心の特定の配置を示すために
有機化学で通常使用される通りに使用する。用語「Ｒ」（右配置）は優先性が最
低な基に向かう結合に沿って観察した時に各基の優先性の順序（最高から第２の
最低に関して）が時計方向の関係を有するキラル中心の配置を示す。用語「Ｓ」
（左配置）は優先性が最低な基に向かう結合に沿って観察した時に各基の優先性
の順序（最高から第２の最低に関して）が反時計方向の関係を有するキラル中心
の配置を示す。各基の優先性は原子番号に基づく（原子番号が減少する順序）。
優先性の部分的表示および立体化学に関する検討はＮＯＭＥＮＣＬＡＴＵＲＥ・
ＯＦ・ＯＲＧＡＮＩＣ・ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ：ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ・ＡＮＤ・
ＰＲＡＣＴＩＣＥ（有機化合物の命名法：原理と実際、Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅ
ｒほか編、１９７４年）の１０３〜１２０頁に記載されている。

【００３２】 この（Ｒ）−（Ｓ）系に加え、絶対配置を示すために、特にアミノ酸に関して
旧来のＤ−Ｌ−系もこの文書に使用する。この系ではフィッシャー投影式を主鎖
第１炭素が上になるように向ける。官能（決定）基がキラル中心炭素原子の右側
にある異性体の絶対配置を表すには接頭辞「Ｄ」を使用し、左側にある異性体の
絶対配置を表すには「Ｌ」を使用する。

【００３３】 この明細書で使用する用語「アミノ保護基」は化合物にある他の官能基が反応
している間にアミノ官能基を閉鎖または保護するために通常採用するアミノ基の
置換基を示す。そのようなアミノ保護基の例にはホルミル、トリチル（本書では
「Ｔｒ」と略記する）、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、
ブロモアセチル、ヨードアセチル、およびたとえばベンジルオキシカルボニル、
４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル
、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボ
ニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（本書では「ＢｏＣ」と略記する）、１，
１−ジフェニルエタン−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ
ン−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパン−２−イルオキシカルボ
ニル、２−（ｐ−トルイル）−プロパン−２−イルオキシカルボニル、シクロペ
ンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シ
クロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、２−メチルシシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスル
ホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、
２−（トリフェニルホスフィノ）−エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシ
カルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エニ
ルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセ
トキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニ
ル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカル
ボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、その他のようなウレタン型閉鎖基；
ベンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニル
ホスフィンオキシド、その他のアミノ保護基を包含する。採用するアミノ保護基
の種類は誘導体となったアミノ基が中間体分子にある別の位置で後に行われる反
応の条件に対して安定であって、またその分子にある他のアミノ保護基を含む残
余の部分を崩壊することなく適当な時点で選択的に除去できる限り、通常限定的
ではない。トリチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカ
ルボニル、およびベンジルオキシカルボニルは好適なアミノ保護基である。この
用語によって示される基のその他の例はＥ．Ｈａｓｌａｍによって「Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機
化学における保護基）」、（Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、１９７３年）、第２
章に；およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって「ＰＲ
ＯＴＥＣＴＩＶＥ・ＧＲＯＵＰＳ・ＩＮ・ＯＲＧＡＮＩＣ・ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ
（有機合成における保護基）」、（１９９１年）、第７章に；記載されている。

【００３４】 本明細書に使用する用語「カルボキシ保護基」は化合物にある別の官能基を反
応させている間はカルボキシ官能基を閉鎖または保護するために通常採用される
カルボキシ基の置換基を示す。そのような置換基の例にはメチル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキ
シベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’
，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチ
ル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−
トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパン−２−イル、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、２−
（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４
−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシ
リルメチル）プロパン−１−エン−３−イル、その他の基を包含する。好適なカ
ルボキシ保護基はアリル、ベンジル、およびｔ−ブチルである。これらの基のさ
らに別な例はＥ．Ｈａｓｌａｍ著、前出、第５章；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
ほか著、前出、第５章；に記載されている。

【００３５】 本明細書に使用する用語「ヒドロキシ保護基」は化合物にある別の官能基を反
応させている間はヒドロキシ官能基を閉鎖または保護するために通常採用される
ヒドロキシ基の置換基を示す。そのようなヒドロキシ保護基の例にはメトキシメ
チル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシメチル、メチルチオメチル、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオ
ロエチル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、シクロプロピルメチル、アリル
、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、２，６−ジメチルベンジル、ｏ−ニトロベンジル、４−
ピコリル、ジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、レブリネート、ピバロ
エート、ベンゾエート、ジメチルスルホネート、ジメチルホスフィニル、イソブ
チレート、アダマントエート、およびテトラヒドロピラニルを包含する。これら
の基の別な例はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、ＰＲＯＴ
ＥＣＴＩＶＥ・ＧＲＯＵＰＳ・ＩＮ・ＯＲＧＡＮＩＣ・ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（有
機合成における保護基、１９９１年）、第３章；に記載されている。

【００３６】 本明細書に使用する用語「脱離基」は求核置換反応において求核基の攻撃によ
り炭素原子から撤退する一団の原子を示す。本明細書に使用する用語「脱離基」
は、これに限定するものではないが、活性化基を包含する。 本明細書に使用する用語「活性化基」は、それが結合するカルボニル基と一緒
にして考える時、もしその基が存在しない遊離酸のような場合よりもアシル化反
応に寄与し易くなるような脱離基を示す。そのような活性基は当技術分野の熟練
者にはよく知られており、例えばサクシンイミドオキシ、フタルイミドオキシ、
ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シ、トルエンスルホニルオキシ、アジド、または−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₄〜Ｃ₇−アル
キル）であってもよい。

【００３７】 前記したように、この発明には式Ｉで定義される化合物の医薬的に許容される
塩を包含する。この発明の化合物は十分に酸性な、十分に塩基性な、または両方
の官能基を有することができる。従って有機または無機の塩基のいずれとも、お
よび無機および有機の酸のいずれとも反応して医薬的に許容される塩を形成でき
る。 本明細書に使用する用語「医薬的に許容される塩」は生体に対して実質的に無
毒な前記の式で示される化合物の塩を示す。典型的な医薬的に許容される塩には
本発明の化合物と医薬的に許容される鉱酸または有機酸または有機または無機の
塩基との反応によって製造される塩を包含する。そのような塩は一般的には酸付
加塩または塩基付加塩として知られている。

【００３８】 酸付加塩を形成するために通常採用する酸は、たとえば塩酸、ブロム水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、その他のような無機酸；およびたとえばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、
炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、その他のような有機酸である。こ
のような医薬的に許容される塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩
、重硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、
臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、蟻酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン
−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロ
キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩
、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホ
ン酸塩、マンデル酸塩、その他である。好適な医薬的に許容される酸付加塩は、
たとえば塩酸および臭化水素酸のような鉱酸で製造したもの；および、たとえば
マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸で製造したものである。

【００３９】 また、アミン基の塩には４級アンモニウム塩も含むこともあるが、その場合は
アミノ窒素が、たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル
基のような適当な有機基を有する。

【００４０】 塩基付加塩には、たとえばアンモニウムまたはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、その他のような無機塩基から誘導された
ものを包含する。このような塩基は本発明の塩を製造するために有用であって、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カル
シウム、その他を包含することとする。カリウムおよびナトリウム塩の型は殊に
好適である。 この発明のいずれの塩の一部を構成する特定の対イオンもその塩全体が医薬的
に許容される限り、およびその対イオンがその塩全体として望ましくない性質に
寄与しない限度において、通常には限定的性格を持たないことは認識されること
となろう。

【００４１】 この発明はさらに式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される溶媒和物を包含
する。式Ｉで示される化合物の多くは、たとえば水、メタノール、エタノール、
およびアセトニトリルのような溶媒と結合して、たとえば水和物、メタノーレー
ト、エタノーレート、およびアセトニトリレートのような医薬的に許容される溶
媒和物を製造できる。

【００４２】 この発明はまた式Ｉで示される化合物の医薬的に許容されるプロドラッグをも
包含する。プロドラッグはある薬剤が化学的に修飾されてその作用部位では生物
学的に不活性であってもよいが、酵素的またはその他の生体内過程の１種または
それ以上によって元来の生物活性型にまで分解または修飾されることになる薬剤
である。このプロドラッグは元の薬剤と異なる薬力学的プロファイルを有すべき
であって、粘膜上皮を経由する吸収をより容易にし、塩の形成を改善し、または
溶解度を改善し、または全身的安定性（例えば血漿中半減期の増加など）を改良
することなどを可能にするものとする。

【００４３】 典型的にはそのような化学的修飾には次のものを含む： １）エステラーゼまたはリパーゼによって切断されることになるエステルまた
はアミド誘導体； ２）特異的または非特異的プロテアーゼが認識することになるペプチド； または ３）プロドラッグ型または修飾されたプロドラッグ型が膜選択されて作用部位
に蓄積する誘導体；または 前記１）から３）までのものの組合せのいずれか。適当なプロドラッグ誘導体
を選択し、および製造するための通常の操作は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ
著、「ＤＥＳＩＧＮ・ＯＦ・ＰＲＯＤＲＵＧＳ（プロドラッグの設計）」に記載
されている。

【００４４】 式Ｉで示される化合物は一般に式ＩＩ：

【化８】 で示される化合物を適当な置換基を有するカルボン酸、無水物、またはカルボン
酸ハロゲン化物と、たとえばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のような典型
的なペプチド結合試薬の存在下に反応させて製造される。ＥＤＣのポリマー支持
体型について記載されており（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４
巻（４８）：７６８５（１９９３年））、本発明化合物を製造するためには非常
に有用である。ポリマー支持試薬を使用した場合の反応物から生成物を分離する
ことは著しく単純であって、反応混合物の濾過およびそれに続く濾液の減圧濃縮
のみが必要である。所望ならばこの反応で得た生成物はクロマトグラフィーまた
は適当な溶媒からの再結晶で精製してもよい。

【００４５】 式Ｉで示される化合物であってＤが−Ｏ−であるものを製造するための好適な
別法の一つは式ＩＩＩ：

【化９】 ［式中、Ｘは脱離基、好ましくはハロ基、最も好ましくはブロモ基である］ で示される化合物を適当に置換されたフェノール、ナフトール、その他と反応さ
せることによるものである。

【００４６】 現在のところ、式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される中間体を合成する最も好適な
方法を次の反応式Ｉに描く。この合成法で用いる工程の多くは１９９５年５月２
６日公表の特許協力条約公表ＷＯ９５／１４０１７号；１９９６年１月２４日公
開の欧州特許出願公開第６９３４８９号；および１９９６年６月２５日発行の米
国特許第５５３０００９号に記載されており、これらの全内容をここに参考のた
めに引用する。 反応式Ｉ

【化１０】 ［式中、Ｔｒはトリチル基を示す。 ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを示す］ 反応式Ｉ（続）

【化１１】

【００４７】 式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される中間体を製造するための別法では１９９６年
７月１６日に出願した米国特許出願６０／０２１８４９号が教示するようにして
工程ａ）と工程ｂ）とを結合できる。この方法では式：

【化１２】 で示される化合物は式：

【化１３】 で示される化合物とビス（トリメチルシリル）アミンとアセトニトリル中で反応
させ、続いてトリチルクロリド、Ｎ−メチルモルホリンおよび２−クロロ−４，
６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンをアセトニトリルの存在下に添加し、
次に２−メトキシベンジルアミンを添加して製造する。

【００４８】 両工程を結合するために必須なことが判明した因子は工程（ａ）で２−クロロ
−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）を添加してエステ
ルを形成させる前の式Ａで示される化合物の脱シリル化であった。工程（ａ）で
は脱シリル化は分離する前に過剰な水を添加することによって達成されたが、こ
の操作は存在する塩をいずれも溶解した。結合した反応で式Ａの脱シリル化する
時には化学量論が逐次に重要になる。最初にＤ−トリプトファンのシリル化に使
用した過剰なＨＭＤＳの存在も考慮しなければならない。単にＤ−トリプトファ
ンに関する化学量論的な量のメチルアルコール（または水）を添加しても後続す
るエステル化は進行しないことになる。未反応ＨＭＤＳも全て消滅するように加
えなければならなメチルアルコールをい。しかしながら、過剰なメチルアルコー
ルがあるとＣＤＭＴが消費されて完全なエステル化を妨げることになる。式Ａで
示される化合物の脱シリル化および過剰なＨＭＤＳの分解が完了した後には、工
程（ｂ）の反応は期待する通りに進行して高純度な所望の中間体が良好な収率で
製造される。

【００４９】 前記工程では、当技術分野でよく知られている操作法を使用して中間体アミド
を還元してアミンとする。この還元反応は水素化アルミニウムリチウムを使用し
て、ならびにその他のアルミニウムを基盤とする水素化物を使用して行うことが
できる。この還元反応に採用される特に好適な試薬はＲＥＤ−ＡＬ（商標）であ
って、これは３．４Ｍ−ナトリウム・ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ム水素化物のトルエン溶液の商品名である。これとは別に、アミドは接触還元に
よっても還元できるが、通常これには高い温度および圧力が必要である。他の試
薬と組合せて用いる水素化ホウ素ナトリウムもアミドを還元するために使用して
もよい。たとえばボランとジメチルスルフィドとの複合体のようなボラン複合体
はこの還元反応には特に有用である。

【００５０】 ２級アミンのアシル化は有機化学の熟練者が通例採用する多数の技術のいずれ
かを使用して行うことができる。そのような反応方式の一種では、たとえば無水
酢酸のような無水物を使用する置換反応である。２級アミンをアシル化するため
にしばしば採用される他の反応方式の一種では好ましくは活性化剤とともにカル
ボン酸を採用する。アミノ脱アルコキシル化型反応はアミンをアシル化する手段
としてエステルを使用する。選択性の強化を提供するように希釈された活性エス
テルは非常に効率的なアシル化試薬である。そのような活性化エステルの一つに
は、たとえばｐ−ニトロフェニルアセテートのようなｐ−ニトロフェニルエステ
ルがある。

【００５１】 １級アミンは本質的に交換反応としてアミドを使用してアシル化できる。この
反応は通常アミンの塩で実施する。フッ化ホウ素は通常フッ素化ホウ素ジエチル
エーテル複合体の型で使用するが、これをこの反応物に加えて離脱するアンモニ
アを複合させることが多い。

【００５２】 別の工法は２級アミンの置換の一つである。式Ｉで示される化合物の殆どでは
この置換はアルキル化、アシル化またはスルホン化である。この置換反応は通常
よく認識されている手段を使用して達成される。典型的には、アルキル化はハロ
ゲン化アルキルその他ならびにアルデヒドまたはケトンを採用するよく知られて
いる還元的アルキル化法を使用して達成できる。アシル化反応の前記したプロト
コルの多くは同様に２級アミンも効果的にアシル化する。アルキル−およびアリ
ール−スルホニルクロリドを採用すれば２級アミンをスルホン化できる。

【００５３】 多くの例では式ＩＩおよび式ＩＩＩで示される化合物を合成する後続工程の中
の１つはアミノ−またはカルボキシ保護基の除去である。そのような操作法は採
用した保護基の型ならびにその化合物上の他の基が持つ相対的活性に依存して変
化するが、それらはたとえばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅほか著、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶ
Ｅ・ＧＲＯＵＰＳ・ＩＮ・ＯＲＧＡＮＩＣ・ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（有機合成にお
ける保護基、１９９１年）のような標準的著作の多くに詳記されている。

【００５４】

【実施例】

以下の実施例および製造例はさらに本発明の化合物およびその合成法を例示す
る。いかなる視点からも実施例が本発明の範囲を限定することを意図してはおら
ず、そのように解釈してはならない。実験は全て陽圧の乾燥窒素またはアルゴン
の下で行った。溶媒および試薬は全て商業的供給源から購入し、特段の指摘がな
い限り入手したままで使用した。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は使用前に
ナトリウムまたはベンゾフェノンケチルの存在下に蒸留して製造した。

【００５５】 プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは３００．１５ＭＨｚのＧＥ 社ＱＥ−３００型スペクトロメータ、５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ社ＡＭ−５０
０型スペクトロメータ、または２００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ社ＡＣ−２００Ｐ型
スペクトロメータで測定した（別段の指摘がない限り、本明細書で採用する用語
「ＮＭＲ」はプロトン核磁気共鳴を示す）。高速原子衝撃質量スペクトル術（Ｆ
ＡＢ）はＶＧ・ＺＡＢ−２ＳＥ装置で行った。フィールド脱着質量スペクトル術
（ＦＤＭＳ）はＶＧ７０ＳＥまたはＶａｒｉａｎ社ＭＡＴ７３１装置で行った。

【００５６】 旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社２４１型ポラリメータで測定した。Ｗａ
ｔｅｒｓ社Ｐｒｅｐ５００ＬＣでのクロマトグラフィー分離は一般に特段の記載
がなければ文中に指摘した溶媒の直線状勾配を使用して行った。

【００５７】 一般に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用して反応の完了を監視した。
薄層クロマトグラフィーはＥ．Ｍｅｒｃｋ社のＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０・Ｆ₂₅₄ プレート、５ｃｍ×１０ｃｍ、０．２５ｍｍ厚を用いて行った。スポットはＵＶ
および化学的検出（プレートをモリブデン酸セリウムアンモニウム溶液［モリブ
デン酸アンモニウム７５ｇおよび硫酸セリウム（ＩＶ）４ｇを１０％硫酸水５０
０ｍＬに溶解］に浸漬し、次に熱板で加熱）の組合せを用いて検出した。分取遠
心薄層クロマトグラフィーはＡｎａｌｔｅｃｈ社のシリカゲルＧＦロータを用い
てＨａｒｒｉｓｏｎ社のモデル７９２４Ａ型Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎで行った。

【００５８】 カチオン交換クロマトグラフィーはＤｏｗｅｘ（商標）５０Ｘ８−１００イオ
ン交換樹脂で行った。アニオン交換クロマトグラフィーはＢｉｏ−Ｒａｄ・ＡＧ
（商標）１−Ｘ８アニオン交換樹脂（アセテート型をヒドロキシド型に変換）を
用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーはＳｔｉｌｌほか著、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ・ｏｆ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３巻：２９２３頁（１９
７８年）に記載のように行った。

【００５９】 旋光度はナトリウムＤ線（３５４ｎｍ）について記載する。炭素、水素、およ
び窒素の元素分析はＣｏｎｔｒｏｌ・Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ・Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ社の４４０Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ・Ａｎａｌｙｚｅｒで測定したか、またはＵ
ｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ・Ｃｏｍｐｌｕｔｅｎｓｅ・Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ・Ｃｅ
ｎｔｒｅ（スペイン、マドリッド、薬学部）で行った。融点は開管ガラス毛細管
中、Ｔｈｏｍａｓ・Ｈｏｏｖｅｒ社毛細管融点測定器またはＢ〓ｃｈｉ融点測定
装置で測定し、未修正である。

【００６０】 以下の方法は前記の反応式に記載した式Ｉで示される化合物を製造するための
例示的なプロトコルを提供する。以下の方法および実施例を通じて、用語「ＮＭ
Ｒ」、「ＩＲ」、および「ＵＶ」はプロトン核磁気共鳴、赤外線、および紫外線
の各スペクトルが予期した標題生成物のものと一致したことを示す。

【００６１】

【製造例】

製造例１ （Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）
−２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパンアミドの製造

【化１４】 ５０ガロンのグラスライニング反応器中、２０℃でアセトニトリル（３０Ｌ、
６．７容）にＬ−トリプトファン（４．５０ｋｇ、２２．０モル）を添加した。
この反応器はシリル化反応の間に発生するアンモニアおよびトリチル化反応およ
びエステル化反応の間に発生するＨＣｌを洗浄するように水の入った洗浄ビンに
連結した。このＬ−トリプトファンのスラリーに重力によってビス（トリメチル
シリル）アミン（ＨＭＤＳ、５．８１Ｌ、２７．５モル、１．２５当量）をプラ
スチックのカルボイから移送した。このカルボイをアセトニトリル（０．５Ｌ）
で洗浄した。このスラリーを５５℃まで加熱し、反応が完了するまで撹拌した。
反応の終点はスラリーが完全に溶解する点とした。反応物は反応完了時に透明な
黄色であって、約２時間を要した。

【００６２】 塩化トリチル（６．４５ｋｇ、２３．１モル、１．０５当量）をアセトニトリ
ル（３０Ｌ、６．７容）中でスラリー化し、逆流防止トラップ付き真空装置を用
いて３２５ｍｍＨｇで４７℃の反応器に移送した。 Ｎ−メチルモルホリン（５．３８Ｌ、４８．９モル、２．２０当量）もこの時
点で反応器中に移送した。この反応物スラリーを５５℃に反応完了まで加熱し、
維持した後に高速液体クロマトグラフィー分析で反応完了を判定した。反応時間
は約２．５時間であった。 反応器から洗浄ビンを外し、３５〜４０℃まで冷却した。反応器にメチルアル
コール（２．２９Ｌ、５６．５モル、２．５５当量）を加え、混合物を２５℃に
冷却した。２５℃のアセトニトリル（２８Ｌ、６．２容）を用いて２−クロロ−
４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ、４．１４ｋｇ、２３
．６１モル、１．０７当量）を反応器に加えた。反応器を再度洗浄ビンに連結し
た。反応物スラリーを室温で反応完了まで撹拌した。反応終点は高速液体クロマ
トグラフィー分析によって判定する。反応時間は約２時間である。反応後に反応
器から洗浄ビンを外した。

【００６３】 重力によってプラスチックのカルボイから２−メトキシベンジルアミン（３．
１１Ｌ、２３．８モル、１．０８当量）を反応器に加えた。このスラリーは２−
メトキシベンジルアミンを添加すると粘稠になった。反応物スラリーを反応完了
まで３５℃に加熱撹拌した。反応完了は高速液体クロマトグラフィー分析によっ
て判定した。反応時間は２．５時間であった。 水（４５ｋｇ、１０容）を５０ガロンのグラスライニングしたタンクに秤量し
ておいた。この水を反応混合物スラリーに約４５分間かけて圧送した。得られた
黄色スラリーを０〜５℃に２時間にわたって冷却し、一夜放置した。 標記中間体を３ミクロンのポリエチレン多重フィラメント分離バッグを用いる
直立バスケット遠心分離機で分離した。遠心分離では一般に負荷速度は９００〜
１０５０ｒｐｍの間、洗浄速度は９００〜１５００ｒｐｍ、およびスピン速度は
１５００〜２３００ｒｐｍとした。 次に標記中間体を回転真空乾燥によって乾燥した。異性体純度９９．６％での
収率は８６．４％であった。

【００６４】 製造例２ カルボニルの還元 （Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベン
ジル）アミノ］−２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパンの製造

【化１５】 ＲＥＤ−ＡＬ（商標）［３．４Ｍ、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムナトリウム、トルエン溶液］（５３５ｍＬ、１．８１９モル）を無水テ
トラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、滴加漏斗を使用して前記で製造した
アシル化生成物（Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メト
キシベンジル）−２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパンアミド（２２
８．６ｇ、０．４０４モル）の無水テトラヒドロフラン（１．０Ｌ）溶液を還流
しつつこれに窒素雰囲気中で徐々に添加した。反応混合物は紫色溶液になった。
少なくとも２０時間後にロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム四水和物）溶
液の過剰量を徐々に添加することによってこの反応を停止させた。有機層を分離
し、食塩水（２×）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリー
エバポレータで濃縮して油状物とした。それ以上の精製は行わずに、生成物を直
接に次工程で使用した。

【００６５】 製造例３ ２級アミンのアシル化 （Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベン
ジル）アセチルアミノ］−２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパンの製
造

【化１６】 （Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）アミノ］−２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパン（０．４０
４モル）の無水テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）溶液を撹拌しながら、これにト
リエチルアミン（６６．５ｍＬ、０．４７７モル）と無水酢酸（４５．０ｍＬ、
０．４７７モル）とを窒素雰囲気下に０℃で添加した。４時間後に反応混合物を
ロータリーエバポレータで濃縮し、塩化メチレンと酢酸エチルに再度溶解し、水
（２×）および食塩水（２×）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、ロータリーエバポレータで濃縮して固体を得た。得られた固体をクロロホル
ムに溶解し、シリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）に負荷し、酢酸エチル
およびヘキサンの１：１混合物で溶離した。この生成物を次に酢酸エチルおよび
ヘキサンの混合物から結晶化させた。得られた生成物（Ｒ）−３−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］−
２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパンを３回の結晶化による収量とし
て分析純物質２０８．９７ｇ（収率：８７％）を分離した。 元素分析：Ｃ₄₀Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₂として 計算値：Ｃ８０．９１；Ｈ６．６２；Ｎ７．０８。 実験値：Ｃ８１．００；Ｈ６．６９；Ｎ６．９４。

【００６６】 製造例４ 脱保護

【化１７】 （Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）アセチルアミノ］−プロパン二塩酸塩の製造 （Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）アセチルアミノ］−２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパンの
塩化メチレン２容溶液を撹拌しながら−４０℃と−５０℃の間に冷却した。反応
混合物の温度が０℃を超えない速度で無水塩化水素ガスを添加した。反応混合物
を０℃〜１０℃で３０分間から１時間撹拌した。 この反応混合物にメチルｔ−ブチルエーテル２容を加え、０℃〜１０℃で得ら
れる混合物を３０分間から１時間撹拌した。得られる結晶性固体を濾取し、次に
メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄した。反応生成物は５０℃で真空乾燥した。収
率：＞９８％。 元素分析：Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・２ＨＣｌとして 計算値：Ｃ５９．４４；Ｈ６．４１；Ｎ９．９０。 実験値：Ｃ６０．４０；Ｈ６．６０；Ｎ９．９９。

【００６７】 製造例５ （Ｒ）−２−［（２−ブロモ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］−プロパンの
製造

【化１８】 窒素雰囲気下に０℃で（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン（７．５
１ｇ、２１．３６９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を
撹拌しながら、これにジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ、２３．５３７
ミリモル）およびブロモアセチルブロミド（２．０５ｍＬ、２３．５３０ミリモ
ル）を添加した。２時間後に、酢酸エチルを加えて反応混合物を水で２回、１．
０Ｎ−塩酸（２×）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）および食塩水で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータで
濃縮して黄褐色の泡状物として得た。このようにして２−［（２−ブロモ）アセ
チル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキ
シベンジル）アセチルアミノ］プロパンを定量的収率で得た。これ以上の精製は
不要であった。

【００６８】 製造例６ ポリスチレン結合イソシアネート樹脂の製造 ５０ｇ（６１ミリモル）のアミノメチル化ポリスチレン樹脂（１．２２ミリモ
ル／ｇ）をトルエン８００ｍＬに懸濁し、撹拌しながらこれに１．９Ｍ−ホスゲ
ンのトルエン溶液１９３ｍＬ（３６６ミリモル）を添加した。反応混合物を１０
分間撹拌後、６７ｍＬ（４８２ミリモル）のトリエチルアミンを加え、反応混合
物を１８時間室温で撹拌した。この混合物を濾過して回収した固体をジクロロメ
タンで１０回洗浄した。白色固体を有する明ピンク色の樹脂を得た。この固体の
混合物をジクロロメタン７００ｍＬに再懸濁し、１０分間撹拌し、次に濾過し、
ジクロロメタンでよく洗浄した。得られた固体を再度懸濁し、撹拌し、ジクロロ
メタンで洗浄して所望の樹脂を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２２５２ｃｍ^-1（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏの特性吸収極大）。

【００６９】 一般的操作法Ｉ ポリマー結合１−ピペリジン３当量をクロロホルム１ｍＬに懸濁して、これに
（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン二塩酸塩（１０ｍｇ，０．０２４
ミリモル、１当量）を溶解した。この混合物に目的のカルボン酸（０．０３６ミ
リモル、１．５当量）およびポリマー結合１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−プロピルカルボジイミド塩酸塩（１０８ｍｇ、０．１０８ミリモル、４．
５当量）を加えた。得られた混合物を常温で約２日〜３日間撹拌した。未反応の
（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン二塩酸塩を過剰量のポリスチレン
結合イソシアネート樹脂を加えて除き、４時間振り混ぜた。反応混合物を濾過し
て濾液を濃縮した。

【００７０】 一般的操作法ＩＩ 反応管中でカリウムｔ−ブトキシド（１９．３８ｍｇ、０．１５８ミリモル、
３当量）および目的の置換フェノールまたは置換ナフトール（０．１５８ミリモ
ル、３当量）を乾燥テトラヒドロフラン０．７ｍＬ中で混合した。この混合物に
（Ｒ）−２−［（２−ブロモ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン（２
５ｍｇ、０．０５３ミリモル、１当量）を添加し、得られる混合物を８０℃に２
時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチレンに再溶解し、水で１回洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去した。

【００７１】 実施例１ （Ｒ）−２−［（２−フェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン
の製造

【化１９】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７２】 実施例２ （Ｒ）−２−［［２−（４−メトキシメチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化２０】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７３】 実施例３ （Ｒ）−２−［［２−（４−カルボキシ）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチ
ルアミノ］プロパンの製造

【化２１】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７４】 実施例４ （Ｒ）−２−［［２−（４−エトキシ）フェノキシ］アセチル］アミノ−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチ
ルアミノ］プロパンの製造

【化２２】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７５】 実施例５ （Ｒ）−２−［［２−（４−メトキシカルボニル）フェノキシ］アセチル］アミ
ノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル
）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化２３】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７６】 実施例６ （Ｒ）−２−［［２−（４−トリフルオロメトキシ）フェノキシ］アセチル］ア
ミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化２４】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７７】 実施例７ （Ｒ）−２−［［２−［４−［［（メトキシ）カルボニル］メチル］］フェノキ
シ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２
−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化２５】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７８】 実施例８ （Ｒ）−２−［［２−［４−［［（メトキシ）カルボニル］エチル］］フェノキ
シ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２
−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化２６】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００７９】 実施例９ （Ｒ）−２−［２−（２−ナフチルオキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］
プロパンの製造

【化２７】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８０】 実施例１０ （Ｒ）−２−［２−（４−アセチルフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化２８】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８１】 実施例１１ （Ｒ）−２−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルア
ミノ］プロパンの製造

【化２９】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８２】 実施例１２ （Ｒ）−２−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ
］プロパンの製造

【化３０】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８３】 実施例１３ （Ｒ）−２−［２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化３１】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８４】 実施例１４ （Ｒ）−２−［２−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）アセチル］アミノ−３
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセ
チルアミノ］プロパンの製造

【化３２】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８５】 実施例１５ （Ｒ）−２−［２−（４−メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化３３】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８６】 実施例１６ （Ｒ）−２−［２−（３−メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化３４】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８７】 実施例１７ （Ｒ）−２−［２−（２−メトキシフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化３５】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８８】 実施例１８ （Ｒ）−２−［２−（２−クロロフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ
］プロパンの製造

【化３６】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００８９】 実施例１９ （Ｒ）−２−［２−（２−カルバモイルフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチル
アミノ］プロパンの製造

【化３７】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９０】 実施例２０ （Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチル
アミノ］プロパンの製造

【化３８】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９１】 実施例２１ （Ｒ）−２−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化３９】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９２】 実施例２２ （Ｒ）−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ
］プロパンの製造

【化４０】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９３】 実施例２３ （Ｒ）−２−［２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］アセチル］ア
ミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジ
ル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化４１】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９４】 実施例２４ ２−［２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化４２】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９５】 実施例２５ ２−［２−［４−（２−カルバモイルエチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化４３】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９６】 実施例２６ ２−［２−［４−（トリアゾール−１−イル）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化４４】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９７】 実施例２７ ２−［２−［４−（エチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プ
ロパンの製造

【化４５】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９８】 実施例２８ ２−［２−［４−（ｎ−プロピル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化４６】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【００９９】 実施例２９ ２−［２−［２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチル
アミノ］プロパンの製造

【化４７】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１００】 実施例３０ ２−［２−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチ
ルアミノ］プロパンの製造

【化４８】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０１】 実施例３１ ２−［２−［４−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］フェノキシ］アセチ
ル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシ
ベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化４９】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０２】 実施例３２ ２−［２−［４−（４−ヒドロキシブチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセ
チルアミノ］プロパンの製造

【化５０】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０３】 実施例３３ ２−［２−［２−クマラノン−５−イルオキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化５１】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０４】 実施例３４ ２−［２−［ベンゾチアゾール−６−イルオキシ］アセチル］アミノ−３−（１
Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルア
ミノ］プロパンの製造

【化５２】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０５】 実施例３５ ２−［２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチル
アミノ］プロパンの製造

【化５３】 ＮＭＲは標記構造を満足する。 実施例３５ ２−［２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチル
アミノ］プロパンの製造

【化５４】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０６】 実施例３６ ２−［２−［キノリン−６−イル］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール
−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパン
の製造

【化５５】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０７】 実施例３７ ２−［２−［４−（３−シアノプロピル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチ
ルアミノ］プロパンの製造

【化５６】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０８】 実施例３８ ２−［２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化５７】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１０９】 実施例３９ ２−［２−［４−（シアノメチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化５８】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１０】 実施例４０ ２−［２−［４−（イソプロピル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化５９】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１１】 実施例４１ ２−［２−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチル
アミノ］プロパンの製造

【化６０】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１２】 実施例４２ ２−［２−［４−［［（メチルアミノ）カルボニル］メチル］フェノキシ］アセ
チル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキ
シベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化６１】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１３】 実施例４３ ２−［２−［４−（ホルミル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］
プロパンの製造

【化６２】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１４】 実施例４４ ２−［２−［４−（チアゾリン−２−イル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセ
チルアミノ］プロパンの製造

【化６３】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１５】 実施例４５ ２−［２−［４−（シアノ）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プ
ロパンの製造

【化６４】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１６】 実施例４６ ２−［２−［４−（３−メチル−２−ピラゾリン−５−イル）フェノキシ］アセ
チル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキ
シベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化６５】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１７】 実施例４７ ２−［２−［４−［２−（アセチル）エチル］フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化６６】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１８】 実施例４８ ２−［２−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］アセチル］アミノ−３
−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセ
チルアミノ］プロパンの製造

【化６７】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１１９】 実施例４９ ２−［２−［４−［［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ］フェノキシ］アセ
チル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキ
シベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化６８】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２０】 実施例５０ ２−［２−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］アセチル］アミ
ノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル
）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化６９】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２１】 実施例５１ ２−［２−［４−（アセトアミド）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ
−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミ
ノ］プロパンの製造

【化７０】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２２】 実施例５２ ２−［２−［４−（アセトキシ）フェノキシ］アセチル］アミノ−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ
］プロパンの製造

【化７１】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２３】 実施例５３ ２−［３−（フェニルスルホニル）プロパノイル］アミノ−３−（１Ｈ−インド
ール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロ
パンの製造

【化７２】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２４】 実施例５４ ２−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ブタノイル］アミノ−３−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ
］プロパンの製造

【化７３】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２５】 実施例５５ ２−［３−［ベンゾチアゾール−２−イルチオ］プロパノイル］アミノ−３−（
１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチル
アミノ］プロパンの製造

【化７４】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２６】 実施例５６ ２−［２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）ア
セチルアミノ］プロパンの製造

【化７５】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２７】 実施例５７ ２−［２−［４−（イミダゾール−１−イル）フェノキシ］アセチル］アミノ−
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−クロロベンジル）アセ
チルアミノ］プロパンの製造

【化７６】 ＮＭＲは標記構造を満足する。

【０１２８】 実施例５７ ２−［２−［４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェノキシ］アセ
チル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［Ｎ−（２−メトキ
シベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化７７】 ＮＭＲは標記構造を満足する。ＭＳ−ＦＤ５６９（Ｍ＋）。

【０１２９】 実施例５８ ２−［３−［ベンゾイル］エタノイル］アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−１−［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アセチルアミノ］プロパンの製造

【化７８】 ＮＭＲは標記構造を満足する。ＭＳ−ＦＤ５６９（Ｍ＋）。

【０１３０】

【作用】

本発明の化合物はタキキニン受容体活性を有する。タキキニン受容体拮抗剤と
して有効であると思われる化合物の生物学的効果は知られているＮＫ−１および
ＮＫ−２の受容体部位への被験化合物の結合を迅速にかつ正確に測定する初期ス
クリーニング検定法を採用して確認してもよい。タキキニン受容体拮抗剤を評価
するために有用な検定法は当技術分野ではよく知られている。たとえば、Ｊ．Ｊ
ｕｋｉｃほか著、Ｌｉｆｅ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４９巻：１４６３〜１４６９頁
（１９９１年）；Ｎ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋほか著、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６巻：１６５４〜１６６１頁（１９
９３年）；Ｎ．Ｒｏｕｉｓｓｉほか著、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ・ａｎｄ・Ｂｉ
ｏｐｈｙｓｉｃａｌ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１７
６巻：８９４〜９０４頁（１９９１年）；参照。

【０１３１】ＮＫ−１受容体結合検定法 放射性受容体結合検定法は既報のプロトコルを変形して行う。Ｄ．Ｇ．Ｐａｙ
ａｎほか著、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻：３２６
０〜３２６５頁（１９８４年）。この検定法でＩＭ９細胞の所定量（１０％ウシ
胎仔血清添加ＲＰＭＩ１６０４培地中１×１０⁶細胞／管）を種々な濃度の競合 体の存在下に２０ｐＭの¹²⁵Ｉで標識したサブスタンスＰと共に４５分間４℃で インキュベーションした。

【０１３２】 ＩＭ９細胞系統は特性がよく確認されている細胞系統で、容易に入手できる。
たとえば、Ａｎｎａｌｓ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ・Ａｃａｄｅｍｙ・
ｏｆ・Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９０巻：２２１〜２３４頁（１９７２年）；Ｎａｔｕ
ｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）、２５１巻：４４３〜４４４頁（１９７４年）；Ｐｒｏｃ
ｅｅｄｉｎｇｓ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｎａｔｉｏｎａｌ・Ａｃａｄｅｍｙ・ｏｆ・Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、７１巻：８４〜８８頁（１９７４年）参照。これら
の細胞は日常的に硫酸ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬおよび１０％ウシ胎仔血清
添加ＲＰＭＩ１６０４培地中で培養される。 この反応はあらかじめ２０分間０．１％ポリエチレンイミンに浸漬したフィル
ターを用いるグラスファイバーフィルター収集系を通して濾過して終結させた。
標識されたサブスタンスＰの特異的結合は２０ｎＭの非標識リガンドの存在下に
測定した。

【０１３３】 本発明の方法に採用される化合物の多くは有効なＮＫ−２受容体の拮抗剤でも
ある。ＮＫ−２受容体結合検定法 ヒトＮＫ−２受容体で形質転換されて１細胞当りこの受容体約４０００００個
を発現するＣＨＯ由来の細胞系統であるＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞を７５ｃｍ² のフラスコまたはローラーボトル中の１０％ウシ胎仔血清添加最小必須培地（ア
ルファ修正）中で増殖させた。ヒトＮＫ−２受容体の遺伝子配列はＮ．Ｐ．Ｇｅ
ｒａｒｄほか著、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６５巻：
２０４５５〜２０４６２頁（１９９０年）に記載されている。

【０１３４】 膜を調製するためには、ローラーボトル３０個の全面生長培養物を各ボトル毎
にカルシウムおよびマグネシウム不含のダルベッコの燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）
１０ｍＬで洗浄し、続いて酵素不含の細胞解離溶液（ＰＢＳ由来、Ｓｐｅｃｉａ
ｌｔｙ・Ｍｅｄｉａ・Ｉｎｃ．社）１０ｍＬを添加して解離した。さらに１５分
後、解離した細胞を集め、臨床用遠心分離器で１０００ＲＰＭで１０分間遠心分
離した。Ｔｅｋｍａｒ（商標）ホモゲナイザーを用いてｐＨ７．４の５０ｍＭ−
トリス緩衝液３００ｍＬ中で細胞ペレットを１０〜１５秒間ホモゲナイズし、続
いてＢｅｃｋｍａｎ社のＪＡ−１４（商標）ローターを用いて１２０００ＲＰＭ
（２００００×ｇ）で３０分間遠心分離することによって膜を調製した。前記の
操作を用いてペレットを１回洗浄し、最終ペレットをｐＨ７．４の５０ｍＭ−ト
リス緩衝液１００〜１２０ｍＬに再懸濁し、４ｍＬづつを−７０℃に凍結して貯
蔵した。この製品の蛋白質濃度は２ｍｇ／ｍＬであった。

【０１３５】 受容体結合検定のためには４ｍＬ量のＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ膜製品をｐＨ７．
４の５０ｍＭ−トリス緩衝液、３ｍＭ−塩化マグネシウム、０．０２％ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）および４μｇ／ｍＬキモスタチンを含有する検定用緩衝液
４０ｍＬに懸濁した。試料毎にホモゲネート２００μＬ（蛋白質４０μｇ）容を
用いた。２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌの［¹²⁵Ｉ］ヨードヒスチジルニューロキニン Ａ（Ｎｅｗ・Ｅｎｇｌａｎｄ・Ｎｕｃｌｅａｒ社、ＮＥＸ−２５２）を放射性リ
ガンドとして用いた。このリガンドは検定用緩衝液１００μＬ当り２０ｎＣｉに
調整し、検定時の最終濃度を２０ｐＭとした。非特異的結合は１μＭ−エレドイ
シンを用いて測定した。標準的濃度−反応曲線の作成には０．１〜１０００ｎＭ
のエレドイシン濃度１０段階を用いた。

【０１３６】 試料および標準品はすべてスクリーニング（単回）にはジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）１０μＬに溶かして、ＩＣ₅₀測定にはＤＭＳＯ５μＬに溶かしてイ
ンキュベーション混合物に添加した。インキュベーション液調製の添加順序は検
定用緩衝液１９０または１９５μＬ、ホモゲネート２００μＬ、試料のＤＭＳＯ
溶液１０または５μＬ、放射性リガンド１００μＬとした。試料を室温で１時間
インキュベーションし、次に０．５％ＢＳＡ添加ｐＨ７．７の５０ｍＭ−トリス
緩衝液に２時間浸漬しておいたフィルターを通して細胞ハーベスターで濾過して
収集した。このフィルターをｐＨ７．７の５０ｍＭ−冷トリス緩衝液約３ｍＬで
３回洗浄した。円盤状のフィルターをパンチし、次に１２×７５ｍｍポリスチレ
ン管に入れてガンマ線カウンターで計数した。

【０１３７】 本発明の方法の効果を証明する動物およびヒトのモデルは当技術分野の熟練者
にはよく知られている。例えば、次の実験は偏頭痛治療法の動物モデルに対する
本発明化合物の阻害効果を明確に証明する。

【０１３８】電気刺激が誘導する硬膜層における血漿の神経原性浸出 Ｃｈａｒｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から購入したＨａ
ｒｌａｎ・Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３２５ｇ）またはテ
ンジクネズミ（２２５〜３２５ｇ）をフェノバルビタールナトリウム（各々６５
ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔して切開バーをラットでは〜
３．５ｍｍ、テンジクネズミでは〜４．０ｍｍに設定した定位脳固定枠（Ｄａｖ
ｉｄ・Ｋｏｐｆ・Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）に固定した。正中線矢状頭皮切開
に続いて、二対の両側性の孔（全てブレグマに対して、ラットでは後側６ｍｍ、
側方２．０および４．０ｍｍ；テンジクネズミでは後側４ｍｍ、側方３．２およ
び５．２ｍｍ）を頭蓋骨に穿孔した。チップ以外は絶縁した１対のステンレス鋼
刺激電極を硬膜から９ｍｍ（ラット）または１０．５ｍｍ（テンジクネズミ）の
深さまで両半球内に挿入した。

【０１３９】 大腿静脈を露出し、被験化合物の所定用量（１ｍＬ／ｋｇ）を静脈注射した。
約７分後、螢光色素エバンスブルー５０ｍｇ／ｋｇ用量を静脈注射した。このエ
バンスブルーは血中蛋白質と複合体を形成して浸出蛋白質のマーカーとして機能
した。被験化合物の注射から正確に１０分後、電圧／電流安定装置を用いて電流
密度１．０ｍＡ（５Ｈｚ、４ミリ秒持続）で左側三叉神経節を３分間刺激した。

【０１４０】 刺激から１５分後、動物を屠殺して食塩水２０ｍＬで放血する。頭蓋骨の頂部
を除去して硬膜膜の収集を促進する。膜の試料を両半球から採取し、水で洗い、
顕微鏡スライドに平らに拡げる。乾燥後、この組織に７０％グリセリン／水溶液
を用いてカバーグラスを載せる。

【０１４１】 格子付モノクロメータおよび分光器を備えた螢光顕微鏡を用いて各組織試料中
のエバンスブルー色素量を定量する。励起波長約５３５ｎｍを用いて６００ｎｍ
での輻射強度を測定する。この顕微鏡には自動化載物台を装着し、パソコンと接
続する。これが載物台のコンピュータ制御した移動を実現して各硬膜試料につい
て２５点（５００μｍ間隔）の螢光を測定する。測定値の平均および標準偏差を
コンピュータで算出する。

【０１４２】 三叉神経節の電気刺激によって誘導される硬膜からの浸出は同側性効果である
（すなわち、三叉神経節が刺激された側の硬膜にのみ起きる）。これで刺激され
ていない側にある硬膜の半分を対照として使用できる。刺激された側の硬膜から
の浸出と刺激されていない側からの進出との比率を算出する。食塩水対照はラッ
トでは約２．０、テンジクネズミでは約１．８の比率を与える。対照的に刺激さ
れた側の硬膜からの浸出を有効に防止する化合物は約１．０の比率を与えること
となる。用量−作用曲線を作製し、浸出液を５０％阻害する用量（ＩＤ₅₀）を推
測する。

【０１４３】 本発明の製法で製造する化合物はタキキニン受容体結合性化合物として有用で
ある。それ自体としてそれらを種々のタキキニンに対する拮抗剤または作動剤と
して採用することもある。それ故、これらの化合物はタキキニンの過剰または欠
乏に関連する病状の処置または予防のために有用である。用語「タキキニンの過
剰または欠乏に関連する生理学的障害」にはある局所に実際に存在する量に関係
なく、タキキニン受容体の不適切な刺激に関連する障害も包含する。

【０１４４】 これらの生理学的疾患には、たとえば不安症、欝病、精神病および精神分裂症
のような中枢神経系の障害；たとえばアルツハイマー型老人性痴呆を含む痴呆、
アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、およびダウン症候群のような神経変性疾
患；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような脱髄疾患；およびその他の
神経病理学的疾患；糖尿病および化学療法由来神経障害のような末梢性神経障害
；およびヘルペス後神経痛、その他の神経痛；たとえば多発性硬化症および筋萎
縮性側索硬化症およびその他の神経病理学的障害；たとえば糖尿病および化学療
法由来神経痛およびヘルペス後神経痛、その他の神経痛；例えば成人呼吸困難症
候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、運転手咳、および喘息のような
急性および慢性の閉塞性気管疾患；たとえば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、
骨関節炎、およびリューマチ性関節炎のような炎症性疾患；たとえば骨粗しょう
症のような筋肉骨格系障害；たとえば湿疹および鼻炎のようなアレルギー；たと
えばツタウルシ毒のような過敏性疾患；たとえば結膜炎、春季結膜炎、その他の
ような眼科疾患；たとえば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹およびその他
の湿疹様皮膚炎のような皮膚科疾患；アルコール依存症のような習慣性障害；ス
トレス関連身体性障害；たとえば肩／手症候群のような反射交感神経性ジストロ
フィー；胸腺機能障害；たとえば移植組織の拒絶および、たとえば全身性紅斑性
狼瘡のような免疫の強化または抑制に関連する疾患のような有害な免疫学的反応
；たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病および刺激性腸症候群のような内臓のニュ
ーロン性制御に関連する胃腸疾患または障害；たとえば膀胱排尿筋反射亢進およ
び失禁のような膀胱機能障害；アテローム性動脈硬化症；たとえば硬皮症および
好エオシン球肝蛭症のような繊維症およびコラーゲン疾患；良性前立腺肥大の刺
激性症状；たとえば扁桃腺炎、偏頭痛およびレイノード病のような血管拡張性お
よび血管痙攣性疾患に起因する血流障害；嘔吐；および例えば、特に偏頭痛の痛
みの伝達のような前記病状のいずれかに起因するか関連する疼痛または痛覚；を
含むこともある。例えば式Ｉで示される化合物は不安症、精神病、および精神分
裂病のような中枢神経系の障害；アルツハイマー病およびダウン症候群のような
神経変性疾患；気管支痙攣および喘息のような呼吸器疾患；炎症性腸疾患、骨関
節炎、およびリューマチ性関節炎のような炎症性疾患；移植組織の拒絶のような
有害な免疫疾患；たとえば潰瘍性大腸炎、クローン病、および刺激性腸症候群の
ように、たとえば内臓のニューロン性制御に関連する障害のような胃腸障害およ
び疾患；失禁；血管拡張に起因する血流の障害；および例えば前記病状のいずれ
かまたは偏頭痛での痛みの伝達に起因するか関連する疼痛または痛覚などを処置
するために使用するのに適しているものもある。

【０１４５】 数種の実験結果は式Ｉで示される化合物の多くがタキキニン受容体の選択的な
拮抗剤であることを証明する。これらの化合物は他のサブタイプと比較してある
種のタキキニン受容体サブタイプと優先的に結合する。このような化合物は特に
好適である。

【０１４６】 例えば、ＮＫ−１拮抗剤は疼痛、殊に、たとえば神経障害性疼痛、術後疼痛お
よび偏頭痛のような慢性疼痛、関節炎に関連する疼痛、癌関連疼痛、慢性下背疼
痛、クラスター頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢疼痛、歯痛、日焼痛、神経
障害性疼痛、オピオイド耐性疼痛、内臓疼痛、外科疼痛、骨損傷疼痛、陣痛およ
び分娩の間の疼痛、火傷由来疼痛、出産後疼痛、扁桃炎疼痛、および膀胱炎を含
む性尿器官由来疼痛の処置には特に最も好適である。

【０１４７】 疼痛に加え、ＮＫ−１拮抗剤は尿失禁；良性前立腺肥大の刺激性症状；たとえ
ば刺激性腸症候群のような消化管運動障害；たとえば気管支痙攣、気管支肺炎、
喘息および成人呼吸困難症候群のような急性および慢性の閉塞性気管疾患；アテ
ローム性動脈硬化症；たとえば炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、リュ
ーマチ性関節炎、骨関節炎、神経原性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、尋
麻疹、乾癬、結膜炎、刺激誘導縮瞳のような炎症性病状；組織移植拒絶反応；サ
イトカインによる化学療法などに由来する血液浸出；脊髄損傷；発作；大脳発作
（虚血）；アルツハイマー病；パーキンソン病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬
化症；精神分裂症；不安症；および欝病の処置および予防には特に好適である。

【０１４８】 ＮＫ−２拮抗剤は尿失禁、気管支痙攣、喘息、成人呼吸困難症候群、たとえば
刺激性腸症候群のような消化管の運動障害、および疼痛の処置には特に好適であ
る。

【０１４９】 前記の試験管内結合検定法に加えて本発明の製法によって製造される化合物の
多くはタキキニンの過剰に関連する病状の生体内モデル系でも試験を行った。こ
の生体内で試験した化合物の中で多くはこのような病状に対する効果を示した。

【０１５０】

【製剤】

この発明の方法に採用する化合物を製剤化せずに直接に投与することは可能で
あるが、通常は医薬的に許容される添加剤および少なくとも１種の活性成分を含
有する医薬的組成物の形でこれらの化合物を投与する。これらの組成物は経口、
経直腸、経皮、皮下、脈管内、筋肉内および鼻内の経路を包含する種々の経路で
投与できる。この発明の方法に採用する化合物の多くは注射用組成物および経口
投与用組成物の双方として有効である。このような組成物は医薬の技術分野でよ
く知られている様式で製造され、少なくとも１種の活性化合物を含有する。たと
えばＲＥＭＩＮＴＯＮ’Ｓ・ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ・ＳＣＩＥＮＣＥＳ
（レミントンの薬剤科学、１６版、１９８０年）を参照。

【０１５１】 本発明に採用する組成物を製造するには、活性成分を通常は添加剤と混合し、
添加剤によって希釈し、または担体に封入するが、この担体はカプセル、分包包
装、紙、またはその他の容器の形をとることができる。添加剤が希釈剤の役目を
する時には固体、半固体、または液体物質であることができ、活性成分のための
基剤、担体または媒体として役立つ。そこで、本組成物は錠剤、ピル剤、粉剤、
ロゼンジ剤、分包包装剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロ
ップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０重量％
までの活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注
射用溶液、および無菌包装粉剤の形をとることができる。

【０１５２】 製剤を製造するためには他の成分と混合する前に活性化合物を粉砕して適当な
粒子経とすることが必要なこともある。活性化合物が実質的に不溶性ならば通常
２００メッシュ以下の粒子経まで粉砕する。活性化合物が実質的に水溶性ならば
粒子経は通常粉砕によって製剤中で実質的に均一な分布が得られるように、たと
えば約４０メッシュに調整する。

【０１５３】 適当な添加剤の数例には乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マン
ニトール、澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガカント
、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースを包含する。これらの製剤
はこれに加えて：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような滑沢
剤；湿潤化剤；乳化剤および懸濁剤；たとえばヒドロキシ安息香酸メチル−およ
びプロピルエステルのような保存剤；甘味剤；および矯味剤を含有できる。本発
明の組成物は患者に投与した後に活性成分の迅速な、持続したまたは遅延した放
出を提供するように、当技術分野で知られている操作法を採用することによって
製剤化できる。

【０１５４】 この組成物は各用量が活性成分を約０．０５から約１００ｍｇまで、より通常
には約１．０から約３０ｍｇまで含有する単位用量剤型に製剤化するのが好まし
い。用語「単位用量型」はヒト対象およびその他の哺乳類に対する１回の投与に
適する物理的に区別された単位を示し、各単位には所望の治療的効果が得られる
ように計算して決定しておいた量の活性物質を適当な医薬的添加剤とともに含有
する。

【０１５５】 本活性化合物は一般に広範な用量範囲にわたって有効である。例えば、日用量
は通常には約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。成人の処置に
は、単回または分割投与による約０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に
好適である。しかしながら、実際に投与する化合物の量は処置すべき病状、選択
した投与経路、実際に投与する化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、
および患者の症状の重症度、を包含する関連する環境に照らして医師が決定する
もので、それ故前記の用量範囲はいかなる意味でも本発明の範囲の限定を意図す
るものではないことは理解されることとなろう。場合によっては前記範囲の用量
水準以下が適切以上のものになるが、一方では他の症例では有害な副作用なしに
ずっと大きい用量が採用されることもある。その場合には大用量を１日に数回の
小用量に分割して投与する。

【０１５６】 製剤例１ 次の成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 前記成分を混合し、３４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０１５７】 製剤例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する。 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ 微結晶セルロース ２００．０ コロイド二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 各成分を混合し、打錠して２４０ｍｇ量の錠剤とする。

【０１５８】 製剤例３ 次の成分を含有する乾燥吸入製剤を製造する。 成分 重量（％） 活性成分 ５ 乳糖 ９５ 活性混合物を乳糖と混合し、この混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。

【０１５９】 製剤例４ 活性成分３０ｍｇを含有する錠剤を次のように製造する。 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ 澱粉 ４５．０ｍｇ 微結晶セルロース ３５．０ｍｇ １０％ポリビニルピロリドン水溶液 ４．０ｍｇ カルボキシメチル澱粉ナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 合計 １２０．０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを米国２０メッシュの篩を通して完全に混合
する。得られる粉末にポリビニルピロリドン溶液を加えて米国１６メッシュの篩
を通す。こうして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国１６メッシュの篩
を通す。予め米国３０メッシュの篩を通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合後に錠剤機で
打錠して各１２０ｍｇ重の錠剤とする。

【０１６０】 製剤例５ 薬剤各４０ｍｇを含有するカプセル剤を次のように製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ 澱粉 １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 合計 １５０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米
国２０メッシュ篩を通し、硬ゼラチンカプセルに１５０ｍｇ重を充填する。

【０１６１】 製剤例６ 活性成分各２５ｍｇを含有する坐剤を次のように製造する。 成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて ２０００ｍｇ 活性成分は米国６０メッシュ篩を通し、予め必要最小限の熱で溶融しておいた
飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を次に公称２．０ｇ容積の坐剤金型に
注入し、放冷する。

【０１６２】 製剤例７ 用量５ｍＬ当り薬剤各５０ｍｇを含有する懸濁剤を次のように製造する。 成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（11%）＋ 微結晶セルロース（89%） ５０．０ｍｇ ショ糖 １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 矯味剤および着色剤 適量 精製水を加えて ５．０ｍＬ 薬剤、ショ糖、およびキサンタンガムを混合し、米国１０メッシュ篩を通し、
次に予め調製しておいた微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナ
トリウムの混合水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味剤、および着色剤
を少量の水で希釈し、撹拌しながら添加する。十分な量の水を加えて必要な容積
とする。

【０１６３】 製剤例８ 薬剤各１５ｍｇを含有するカプセル剤を次のように製造する。 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ 澱粉 ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 合計 ４２５．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、米
国２０メッシュ篩を通し、４２５ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０１６４】 製剤例９ 静脈注射用製剤は次のようにして製造してもよい。 成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍＬ

【０１６５】 製剤例１０ 局所投与用製剤は次のようにして製造してもよい。 成分 量 活性成分 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 流動パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィンを加えて １００ｇ 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ワック
スを添加して溶解するまで撹拌する。活性成分を加えて分散する迄撹拌を継続す
る。次にこの混合物を冷却して固化させる。

【０１６６】 製剤例１１ 活性成分各１０ｍｇを含有する舌下錠またはバッカル錠は次のようにして製造
してもよい。 成分 錠剤当り量 活性成分 １０．０ｍｇ グリセリン ２１０．５ｍｇ 水 １４３．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４．５ｍｇ ポリビニルアルコール ２６．５ｍｇ ポリビニルピロリドン １５．５ｍｇ 合計 ４１０．０ｍｇ グリセリン、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびポリビ
ニルピロリドンを撹拌しながら、約９０℃の温度に維持しながら混合する。ポリ
マーが溶解した時、溶液を約５０〜５５℃に冷却して、薬剤を徐々に添加する。
均質な混合物を不活性材料でできた型に注入して厚さ約２〜４ｍｍを有する薬剤
含有拡散マトリックスを製造する。この拡散マトリックスを適当なサイズに切断
して錠剤を形成させる。

【０１６７】 本発明の方法に採用する別の好適な製剤では経皮送達製剤（「パッチ剤」）を
使用する。そのような経皮パッチ剤は制御された量の本発明化合物を連続的また
は非連続的に注入するために使用することがある。医薬的薬剤を送達するための
経皮パッチ剤の構成および使用法は当技術分野でよく知られている。たとえばこ
こに参考のために引用する１９９１年６月１１日発行の米国特許第５０２３２５
２号を参照。このようなパッチ剤は医薬的薬剤の連続的、波動的または要時的な
放出をするように構築することがある。

【０１６８】 時には医薬的組成物を直接的または間接的に脳に導入することが望ましいか、
または必要になることがある。直接的技術では通常血液−脳関門を迂回するため
に対象の脳室系内に薬剤放出カテーテルを設置する。体内の特定の解剖学的領域
に生物学的因子を輸送するために用いられるこのような移植可能な放出系はここ
に参考のために引用する１９９１年４月３０日発行の米国特許第５０１１４７２
号に記載されている。

【０１６９】 間接的技術は一般的には好適であるが、通常は組成物を親水性薬剤の脂溶性薬
剤またはプロドラッグへの変換によって薬剤の潜在化を提供するように製剤化す
ることを含む。潜在化は一般に薬剤に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフ
ェート、および１級アミン基を閉鎖して脂溶性を高めて血液−脳関門を越える輸
送に適合させることによって達成される。これとは別に親水性薬剤の送達は一過
性に血液−脳関門を開くことのできる高張溶液の動脈内注入によって強化される
こともある。

【０１７０】 本発明の方法に採用する化合物の投与のために採用する製剤の型は採用された
特定化合物、投与経路および化合物から望まれる薬力学的プロファイル、および
患者の容体によって支配されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/428 31/428 31/433 31/433 31/4709 31/4709 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フィリップ・アーサー・ヒップスカインド アメリカ合衆国46163インディアナ州ニュ ー・パレスタイン、サウス・キャビン・コ ート4255番 (72)発明者 スティーブン・ウォーレン・カルドー アメリカ合衆国46234インディアナ州イン ディアナポリス、ウッデイカー・ブールバ ード・サウス・ドライブ9070番 (72)発明者 カレン・リン・ロブ アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ローウェル・ アベニュー5625番 (72)発明者 ジェイムズ・アーサー・ニクソン アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、タオス・トレイル7375番 Ｆターム(参考） 4C063 BB07 CC14 CC22 CC25 CC41 CC62 CC67 CC76 DD06 EE01 4C086 BC13 GA02 GA07 GA10 MA05 NA14 NA15 ZA08 ZA66 ZC42 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 GB03 GB14

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、または
   Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。 Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルコキシ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシである。 Ｒ³は水素、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルカノイル、グリシル、またはジメチルグリシルで ある。 ｎは１〜６である。 Ｄは−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−である。 ｍは０、１、または２である。 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
   ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   レニル）−、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニ
   ル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレニル）−、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ
   、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   ル）アミノ、ホルミル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキレニル）−、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾ リル、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、ピペリ
   ジル、ピロリジル、モルホリニル、モルホリノカルボニル、ヘキサメチレンイミ
   ニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、
   カルボキシ、カルバモイル、またはＣ₂〜Ｃ₇−アルキルカルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキレニル）−である。 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 前記のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基は要すればヒドロ
   キシ、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、およびチオ
   ールから構成される群から選択された基の１個、２個または３個で置換されてい
   てもよい。 またはＲ⁸およびＲ⁹は互いに結合して、それらが結合しているベンゾ環と共に
   ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリ
   ニル、２−クマラノニル、３−クマラノニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダ
   ゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ
   フリル、インドリニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニル基を形成できる
   が、この基は二環基のいずれの位置ででもＤに結合できる］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、または
   Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。 Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルコキシ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシである。 Ｒ³は水素、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルカノイル、グリシル、またはジメチルグリシルで ある。 ｎは１〜６である。 Ｄは−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−である。 ｍは０、１、または２である。 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
   ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   レニル）−、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニ
   ル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレニル）−、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ
   、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   ル）アミノ、ホルミル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキレニル）−、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾ リル、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、ピペリ
   ジル、ピロリジル、モルホリニル、モルホリノカルボニル、ヘキサメチレンイミ
   ニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、
   カルボキシ、カルバモイル、またはＣ₂〜Ｃ₇−アルキルカルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキレニル）−である。 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 前記のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基は要すればヒドロ
   キシ、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、およびチオ
   ールから構成される群から選択された基の１個、２個または３個で置換されてい
   てもよい。 またはＲ⁸およびＲ⁹は互いに結合して、それらが結合しているベンゾ環と共に
   ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリ
   ニル、２−クマラノニル、３−クマラノニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダ
   ゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ
   フリル、インドリニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニル基を形成できる
   が、この基は二環基のいずれの位置ででもＤに結合できる］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量を必
   要とする哺乳類に投与することを含むタキキニンの過剰に関連する病状を処置す
   る方法。
3. 【請求項３】 式： 【化３】 ［式中、 Ｒ¹およびＲ²は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヒドロキシ、または
   Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシである。 Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ⁷は独立に水素、ハロ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆− アルコキシ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシである。 Ｒ³は水素、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルカノイル、グリシル、またはジメチルグリシルで ある。 ｎは１〜６である。 Ｄは−Ｓ（Ｏ）_m−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−である。 ｍは０、１、または２である。 Ｒ⁸およびＲ⁹は独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−ア
   ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   レニル）−、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニル、Ｃ₂〜Ｃ₇−アルコキシカルボニ
   ル（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキレニル）−、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ
   、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ
   ル）アミノ、ホルミル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｒ¹⁰Ｒ¹¹Ｎ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆−アルキレニル）−、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾ リル、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル、チアジアゾリニル、ピペリ
   ジル、ピロリジル、モルホリニル、モルホリノカルボニル、ヘキサメチレンイミ
   ニル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、
   カルボキシ、カルバモイル、またはＣ₂〜Ｃ₇−アルキルカルバモイル（Ｃ₁〜Ｃ₆ −アルキレニル）−である。 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである。 前記のＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基は要すればヒドロ
   キシ、ハロ、シアノ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、およびチオ
   ールから構成される群から選択された基の１個、２個または３個で置換されてい
   てもよい。 またはＲ⁸およびＲ⁹は互いに結合して、それらが結合しているベンゾ環と共に
   ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリ
   ニル、２−クマラノニル、３−クマラノニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダ
   ゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾ
   フリル、インドリニル、または２，３−ジヒドロベンゾチエニル基を形成できる
   が、この基は二環基のいずれの位置ででもＤに結合できる］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を医薬的に許
   容される担体、希釈剤、または添加剤の１種またはそれ以上との組合せにおいて
   含有する医薬的製剤。