JPH083134A - シクロヘキシルタキキニン受容体拮抗剤 - Google Patents

シクロヘキシルタキキニン受容体拮抗剤

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JPH083134A
JPH083134A JP7141863A JP14186395A JPH083134A JP H083134 A JPH083134 A JP H083134A JP 7141863 A JP7141863 A JP 7141863A JP 14186395 A JP14186395 A JP 14186395A JP H083134 A JPH083134 A JP H083134A
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JP7141863A
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Philip Arthur Hipskind
フィリップ・アーサー・ヒップスカインド
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 タキニン受容体の、強力な非ペプチド拮抗剤
の提供。 【構成】 １−（３，５−ジトリフルオロメチルベンジ
ルオキシ）−２−［２−［（４−シクロヘキシル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチルアミノ−２−フェニルシク
ロヘキサンに代表される置換シクロヘキサン化合物また
はその塩または溶媒和物、および活性成分として当該化
合物を含有する医薬的製剤。 【効果】 本発明に係る一連の置換シクロヘキシサン化
合物はタキキニンの過剰に関連する生理学的疾患の処置
または予防のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】タキキニンは以下に配列番号１番
と呼ぶアミド化されたカルボキシ末端配列： Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2 を共有する一群のペプチドである。サブスタンスＰはこ
の群で最初に単離されたペプチドであるが、その精製お
よび一次配列の決定は１９７０年代初頭に行われた。サ
ブスタンスＰは以下に配列番号２番と呼ぶ次のアミノ酸
配列を持つ： Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2 １９８３年と１９８４年の間にいくつかのグループが、
今ではニューロキニンＡ（サブスタンスＫ、ニューロメ
ディンＬおよびニューロキニンαとも呼ばれる）および
ニューロキニンＢ（ニューロメディンＫおよびニューロ
キニンβとも呼ばれる）と呼ばれる新規な哺乳類のタキ
キニン２種の単離を報告した。これらの発見の総説は
Ｊ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、６巻（補
３）：２３７〜２４３頁（１９８５年）参照。ニューロ
キニンＡは以下に配列番号３番と呼ぶ次のアミノ酸配列
を持つ： Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ニューロキニンＢの構造は以下に配列番号４番と呼ぶア
ミノ酸配列： Ａｓｐ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２ である。
【０００２】タキキニンは中枢および末端神経系の双方
に広く分布し、神経から分泌され、多くの場合、標的細
胞の膜上に発現される特定的受容体の活性化に依存して
種々の生物学的作用を発揮する。タキキニン類は多数の
非神経組織によっても生産される。哺乳類のタキキニ
ン、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロ
キニンＢはおのおのＮＫ−１、ＮＫ−２およびＮＫ−３
と呼ばれる受容体の主サブタイプ３種を介して作用す
る。これらの受容体は種々の器官に存在する。
【０００３】
【従来の技術】サブスタンスＰはとりわけ偏頭痛および
関節炎に伴う痛みを含む痛覚の神経伝達に関与している
ものと信じられている。これらのペプチドは胃腸障害お
よび炎症性腸疾患のような消化管の疾患に関連付けられ
ている。タキキニンは以下に述べるような他の多数の疾
病にも参画しているとされている。過剰のタキキニンに
関連する臨床的疾病が広範なので、タキキニン受容体の
拮抗剤を開発することはこれらの臨床的症状の管理に役
立つと思われる。タキキニン受容体の初期の拮抗剤はペ
プチド誘導体であった。これら拮抗剤はその代謝的不安
定性の故に医薬的有用性が限定されたものであることが
立証された。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】最近の報告は一般にタ
キキニン受容体の初期の拮抗剤の群よりも経口的生物学
的利用能および代謝的安定性が大きいタキキニン受容体
の非ペプチド拮抗剤の新規な群を記載している。このよ
うな最近のタキキニン受容体の非ペプチド拮抗剤の例は
１９９４年７月１２日発行の米国特許第５３２８９２７
号、１９９４年１１月１日発行の米国特許第５３６０８
２０号、１９９４年９月６日発行の米国特許第５３４４
８３０号、１９９４年７月１９日発行の米国特許第５３
３１０８９号、１９９４年４月６日公開の欧州特許第５
９１０４０Ａ１号、１９９４年１月２０日公表の特許協
力条約ＷＯ９４／０１４０２号、１９９４年３月３日公
表の特許協力条約ＷＯ９４／０４４９４号、１９９３年
１月２１日公表の特許協力条約ＷＯ９３／０１１６０９
号に見出される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本質的に、この発明はタ
キキニン受容体の強力な非ペプチド拮抗剤の一群に関す
る。その非ペプチド性のために、本発明の化合物はタキ
キニン受容体の公知ペプチド性拮抗剤が持つ代謝的不安
定性に起因する欠陥に災いされることがない。
【０００６】この発明はタキキニンの過剰に関連する生
理学的疾患の処置または予防のための方法を含み、その
方法はこの処置を要する哺乳類に式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）p−で
ある。ここにｐは０〜２である。Ｚは−（ＣＨＲ4）j−
（ＣＨＲ6）k−である。ここにｊは０または１である。
ｋは０または１である。Ｒ4およびＲ6は水素とＣ1〜Ｃ3
−アルキルから構成される群から独立に選択される。ｍ
およびｑは独立に０〜３である。ｒは０または１であ
る。Ｒ3はフェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリ
デニル）−、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シ
クロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ナフチル、Ｃ2
〜Ｃ8−アルケニルまたは水素である。水素を除いて、
これらの基はいずれもハロ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ3−アルキルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルお
よびＣ1〜Ｃ3−アルキルから構成される群から独立に選
択される基１個または２個で置換されうる。
【０００７】Ｒ2はフェニル、３−インドリル、２−イ
ンドリル、３−ベンゾチエニル、３−ベンゾフラニル、
またはナフチルであって、要すればこれらの基はＣ1〜
Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、ハロまたはト
リフルオロメチルから構成される群から独立に選択され
る基１個から３個で置換されていてもよい。Ｒ1はトリ
チル、フェニル、ジフェニルメチル、フェノキシ、フェ
ニルチオ、ヘキサメチレンイミニル、ピペラジニル、ピ
ペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、インドリニ
ル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キ
ノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、
還元キノリニル、還元イソキノリニル、フェニル−（Ｃ
1〜Ｃ6−アルキリデニル）−、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ）−、キノリニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデ
ニル）−、イソキノリニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニ
ル）−、還元キノリニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニ
ル）−、還元イソキノリニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデ
ニル）−、ベンゾイル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニル）
−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ5であ
る。これらのＲ1基はいずれもハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、アミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル）アミノで置換されうる。またはこれらＲ1基は
いずれもフェニル、ピペラジニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロア
ルキル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペリジニ
ル、ピリジニル、ピリミジニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイ
ルアミノ、ピロリジニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルまた
はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルで置換されうる。こ
れらの基はいずれもハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミ
ノまたはＣ2〜Ｃ4−アルカノイルアミノで置換されう
る。
【０００８】Ｒ5はピリジル、アニリノ−（Ｃ1〜Ｃ6−
アルキリデニル）−またはアニリノカルボニルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩また
は溶媒和物の有効量を投与することを含む。
【０００９】他の態様において、この発明は式Ｉで示さ
れる新規化合物およびこれらの化合物の塩および溶媒和
物ならびに式Ｉで示される化合物または医薬的に許容し
うる塩または溶媒和物の少なくとも１種を、医薬的に許
容し得る担体、希釈剤または添加剤１種またはそれ以上
と組合せて含む医薬的製剤を包含する。
【００１０】本実施例中で使用される用語および略号は
特段の記載がなければそれらの通常の意味を持つ。例え
ば、「℃」は摂氏の度を示し、「Ｎ」はノルマルまたは
規定度を示し、「ｍＭ」はミリモルを示し、「ｇ」はグ
ラムを示し、「ｍＬ」はミリリットルを示し、「Ｍ」は
モルまたはモル濃度を示し、「ＭＳ」は質量スペクトル
術を示し、「ＩＲ」は赤外線スペクトル術を示し、「Ｎ
ＭＲ」は核磁気共鳴スペクトル術を示す。
【００１１】ここに使用する用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルキ
ル」は炭素原子１個から６個を持つ、直鎖状または分枝
状の１価の飽和脂肪族鎖を示し、これに限るものではな
いが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
およびヘキシルを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は
その定義内に用語「Ｃ1〜Ｃ3−アルキル」を含む。「Ｃ
1〜Ｃ6−アルキリデニル」は炭素原子１個から６個を持
つ直鎖状または分枝状の２価の飽和脂肪族鎖を示し、こ
れに限るものではないが、メチレニル、エチレニル、プ
ロピレニル、イソプロピレニル、ブチレニル、イソブチ
レニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル、イソペンチレ
ニルおよびヘキシレニルを含む。「ハロ」はクロロ、フ
ルオロ、ブロモまたはヨードを示す。
【００１２】「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルチオ」は炭素原子１
個から６個を持つ直鎖状または分枝状アルキル鎖が硫黄
原子と結合したものを示す。典型的なＣ1〜Ｃ6−アルキ
ルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオなどを含む。用語「Ｃ1〜
Ｃ6−アルキルチオ」はその定義内に用語「Ｃ1〜Ｃ3−
アルキルチオ」を含む。用語「Ｃ2〜Ｃ8−アルケニル」
は、ここでは炭素原子２個から８個を持つ直鎖状または
分枝状の１価の不飽和脂肪族鎖を示す。典型的なＣ2〜
Ｃ6−アルケニル基はエテニル（ビニルとも呼ばれ
る）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニ
ル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−
プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブ
テニル、２−ペンテニルなどを含む。「Ｃ5〜Ｃ8−シク
ロアルケニル」はその環内に二重結合を少なくとも１個
持ち、炭素原子５個から８個を含み、非置換であるかま
たはハロ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル）カルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノまたは
−（ＣＨ2）a−Ｒc［ここに、ａは１、２、３または４
である。Ｒcはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、カ
ルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、アミノ、
カルバモイル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノまたはジ（Ｃ
1〜Ｃ4−アルキル）アミノである］から独立に選択され
る置換基１個、２個または３個で置換されている炭化水
素環構造を示す。
【００１３】「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ」は炭素原子
１個から６個を持つ直鎖状または分枝状アルキル鎖がア
ミノ基に結合したものを示す。典型的なＣ1〜Ｃ4−アル
キルアミノ基はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、２級−ブ
チルアミノなどを含む。「Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ」
はこの用語内に「Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ」を包含す
る。「ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノ」は各々が独立
に炭素数１個から４個を持ち、共通のアミノ基に結合す
るアルキル鎖２個を持つ直鎖状または分枝状のジアルキ
ルアミノ鎖を示す。典型的なジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）
アミノ基はジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチ
ルイソプロピルアミノ、ｔ−ブチルイソプロピルアミ
ノ、ジ−ｔ−ブチルアミノなどを含む。「Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルコキシ」は酸素原子に結合する炭素原子１個から６個
を持つ直鎖状または分枝状のアルキル鎖を示す。典型的
なＣ1〜Ｃ6−アルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ントキシなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ」は
その定義内に用語「Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ」を含む。
【００１４】「Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイル」はカルボニル
基に結合する炭素原子１個から５個を持つ直鎖状または
分枝状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ2〜Ｃ6−アルカ
ノイル基にはエタノイル、プロパノイル、イソプロパノ
イル、ブタノイル、ｔ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘ
キサノイル、３−メチルペンタノイルなどを含む。「Ｃ
1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル」はカルボニル基に結合
する炭素原子１個から４個を持つ直鎖状または分枝状の
アルコキシ鎖を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど
を含む。「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」は炭素原子３個
から８個を含む飽和炭化水素環構造を示す。典型的なＣ
3〜Ｃ8−シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。
【００１５】本明細書で使用する用語「アミノ保護基」
は化合物内の他の官能基が反応する間にアミノ官能基を
閉鎖または保護するために通常に採用するアミノ基の置
換基を示す。このようなアミノ保護基の例はホルミル、
トリチル、フタリミド、トリクロロアセチル、クロロア
セチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、およびベン
ジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカ
ルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベン
ジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカル
ボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベン
ジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジ
フェニル−１−エチルオキシカルボニル、１，１−ジフ
ェニル−１−プロピルオキシカルボニル、２−フェニル
−２−プロピルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイ
ル）−２−プロピルオキシカルボニル、シクロペンタニ
ルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキ
シカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１
−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチ
ルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トル
イルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルス
ルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホ
スフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシ
カルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリ
ル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１
−（トリメチルシリルメチル）−１−プロペニルオキシ
カルボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボ
ニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル
−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシ
カルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカル
ボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジ
ルオキシカルボニルなどのようなウレタン型閉鎖基、お
よびベンゾイルメチルスルホニル基、２−ニトロフェニ
ルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドなどの
ようなアミノ保護基を含む。採用するアミノ保護基の種
類は、誘導化されたアミノ基が中間体分子の他の位置上
での後続反応の条件に対して安定であり、他のアミノ保
護基を含む分子の残りの部分を分解することなしに適当
な時点で選択的に除去できる限りは通常は限定的ではな
い。好適なアミノ保護基はトリチル、ｔ−ブトキシカル
ボニル（ｔ−ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニルおよび
ベンジルオキシカルボニルである。前記用語により示さ
れる基の別の例はＥ．Ｈａｓｌａｍにより、「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、
１９７３年）、第２章に、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ
およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓにより、「Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ・Ｇｒｏｕｐｓ・ｉｎ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ」（１９９１年）、第７章に記載されてい
る。
【００１６】本明細書で使用する用語「カルボキシ保護
基」は化合物内の他の官能基が反応する間にカルボキシ
官能基を閉鎖または保護するために通常に採用するカル
ボキシ基の置換基を示す。このようなカルボキシ保護基
の例はメチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メチルベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジ
ル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメ
トキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペ
ンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジ
ル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒド
リル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒド
リル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキ
シトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，
４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニル−２
−プロピル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、２
−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トル
エンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニル
エチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリル
メチル）−１−プロペン−３−イルなどの基を含む。好
適なカルボキシ保護基はアリル、ベンジルおよびｔ−ブ
チルである。これらの基の別の例はＥ．Ｈａｓｌａｍ、
前出、第５章およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅなど、前出、
第５章に見出される。
【００１７】用語「脱離基」はここでは求核置換反応に
おいて求核基の攻撃により炭素原子から除去される原子
群の基を示す。この文書で用いる用語「脱離基」には、
これに限定されるものではないが、活性化基を含む。用
語「活性化基」はここでは結合するカルボニル基（−Ｃ
＝Ｏ）基とともに解釈した場合に遊離の酸におけるよう
にその基が存在しないであろう場合よりもアシル化反応
にもっと関与するであろう脱離基を示す。このような活
性化基は当業者によく知られており、例えば、サクシン
イミドキシ、フタルイミドキシ、ベンゾトリアゾリルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシ、トルエンスルホニルオキシ、アジドまたは−Ｏ−
ＣＯ−（Ｃ4〜Ｃ7−アルキル）でありうる。用語「ハロ
ホーメート」はここではハロギ酸のエステルを示し、こ
の化合物は式：Ｘ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒd［式中、Ｘは
ハロである。ＲdはＣ1〜Ｃ6−アルキルである］を持
つ。好適なハロホーメートはブロモホーメートおよびク
ロロホーメートである。特に好適なものはクロロホーメ
ートである。ＲdがＣ3〜Ｃ6であるハロホーメートは好
適である。最も好適なものはイソブチルクロロホーメー
トである。
【００１８】本発明の方法に用いる化合物は多重に不斉
中心を持つ。このキラル中心の結果として本発明の化合
物はラセメート、エナンチオマー混合物および各エナン
チオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオ
マー混合物として存在する。不斉型、各異性体およびこ
れらの組合せは全て本発明の範囲内にある。ここで用い
る用語「Ｒ」と「Ｓ」はキラル中心の配置を示すために
有機化学で普通に用いられる。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕ
ｓ）は優先性が最低の結合に沿って見た場合に基の優先
性の関係（最高から第２最低優先へ）が時計回りである
キラル中心の配置を示す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅ
ｒ）は優先性が最低の結合に沿って見た場合に基の優先
性の関係（最高から第２最低優先へ）が反時計回りであ
るキラル中心の配置を示す。基の優先性はその原子番号
に基づく（原子番号減少の順序）。優先性の一部の表と
立体化学の扱いは「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ・ｏｆ・
Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐ
ｌｅｓ・ａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ（有機化合物の命名
法：理論と実践）」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒなど
編、１９７４年）の１０３〜１２０頁に含まれている。
（Ｒ）−（Ｓ）システムに加えて、本文書中では旧来の
Ｄ−Ｌシステムも絶対配置を示すために特にアミノ酸に
関して用いられる。このシステムでは、フィッシャー投
影式を主鎖の第１番炭素を上端に向ける。接頭語「Ｄ」
は官能（決定）基がキラル中心炭素原子の右側にある異
性体、「Ｌ」はそれが左側にある異性体の絶対配置を示
すために用いる。（Ｒ）−（Ｓ）立体異性に加えて、シ
クロアルキル分子の環上の置換基少なくとも２個の存在
によりシス−トランス異性の可能性が生じる。この発明
で特に好適なものは式Ｉの化合物においては次式のよう
にシクロヘキシル環の２位にある置換アミノ基が１位に
ある置換チオ、アミノまたはオキシ基に対してトランス
の関係にある：
【化３】 前記のように、不斉型、各異性体およびその組合せは本
発明の範囲内にある。
【００１９】一方の光学異性体をそのエナンチオマーに
優先して製造するために、熟練した実施者は経路２個の
中の１個によって進行することができる。実施者はまず
エナンチオマー混合物を製造し、次にエナンチオマー２
個を分離する。ラセミ混合物（またはエナンチオマー混
合物）を各エナンチオマーに分割するために通常に用い
る方法は、まずエナンチオマーを光学活性の酸又は塩基
と塩を形成する方法によってジアステレオマーに変換す
る。このジアステレオマーを次に分類溶解、分別結晶
化、クロマトグラフィーなどの方法を用いて分離する。
エナンチオマー混合物の分割に関する詳細はＪ．Ｊａｃ
ｑｕｅｓなどの「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍ
ａｔｅｓ，ａｎｄ・Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（エナンチ
オマー、ラセメートおよび分割）」（１９９１年）に記
載がある。前記方法に加えて、この発明の実施者は式Ｉ
で示される化合物の製造のためにエナンチオマー特異的
プロトコールを選択しうる。そのようなプロトコールで
は出発物質において望みの向きのキラル中心を保持する
合成反応設計を採用する。この反応は通常標記生成物の
９５％以上が所期のエナンチオマーである化合物を生成
する。
【００２０】前記のように、この発明は式Ｉによって定
義される化合物の医薬的に許容しうる塩を含む。この発
明の化合物は十分に酸性な官能基、十分に塩基性な官能
基または両官能基を有することができるので、有機塩基
および無機塩基および無機酸および有機酸多数のいずれ
とも反応して医薬的に許容しうる塩を形成することがで
きる。ここで用いる「医薬的に許容しうる塩」は前式で
示される化合物の生体に対して実質的に非毒性である塩
を示す。典型的な医薬的に許容しうる塩は、本発明の化
合物と医薬的に許容しうる鉱酸または有機酸または有機
塩基または無機塩基との反応により製造される塩を含
む。このような塩は酸付加塩および塩基付加塩として知
られている。
【００２１】酸付加塩を形成するために普通に採用され
る酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸な
どのような無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの
ような有機酸である。そのような医薬的に許容しうる塩
の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重
亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ
燐酸塩、ピロ燐酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、塩酸塩、ジ塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン
酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸
塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、
メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩など
である。好適な医薬的に許容しうる酸付加塩は塩酸およ
び臭化水素酸のような鉱酸とともに形成するものおよび
マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸とと
もに形成するものである。
【００２２】アミン基の塩は４級アンモニウム塩も含
み、そこではアミノ窒素はアルキル、アルケニル、アル
キニルまたはアラルキル基のような適当な有機基を持ち
うる。塩基付加塩にはアンモニウムまたはアルカリまた
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など
のような無機塩基から誘導されるものを含む。この発明
の塩を製造するに有用な塩基はそれ故に水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどを含む。カ
リウムおよびナトリウム塩型は殊に好適である。この発
明のどの塩の一部を構成する特定の対イオンも通常塩全
体が医薬的に許容しうるものであり、対イオンが塩全体
としての望ましくない性質に寄与しない限りは限定的性
格を持たないことを認識すべきである。
【００２３】この発明はさらに式Ｉで示される化合物の
医薬的に許容しうる溶媒和物も包含する。式Ｉで示され
る化合物の多くは水、メタノール、エタノールおよびア
セトニトリルのような溶媒と結合して対応する水和物、
メタノーレート、エタノーレート、アセトニトリレート
のような医薬的に許容しうる溶媒和物を形成できる。
【００２４】この発明は式Ｉで示される化合物の医薬的
に許容しうるプロドラッグも包含する。プロドラッグは
化学的に修飾されており、作用点では生物学的に不活性
でありうるが、酵素的または他の生体内過程１種または
それ以上により分解または修飾されて元の生物活性型に
なりうる医薬である。このプロドラッグは粘膜上皮を通
すより容易な吸収、塩形成または溶解度の向上または改
善された全身的安定性（例えば、血漿中半減期の増大）
を可能にする元のとは異なる薬動力学的側面を持つべき
である。典型的には、この化学的修飾は以下のものを含
む： １）エステラーゼまたはリパーゼにより分解されうるエ
ステルまたはアミド誘導体。 ２）特異的または非特異的プロテアーゼにより認識され
うるペプチド。 ３）プロドラッグ型または修飾されたプロドラッグ型の
膜選択を経て作用部位に集積する誘導体。 または前記１から３までの組合せのどれか。適当なプロ
ドラッグ誘導体の選択および製造のための常法は、例え
ば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、「Ｄｅｓｉｇｎ・ｏｆ・
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（プロドラッグの設計）」（１９８５
年）に記載されている。
【００２５】本発明の特に好適な方法は次のような化合
物を採用するものである。 ａ）Ｒ2はメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロ
ロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから構成される
群から独立に選択された置換基１個または２個で置換さ
れていてもよいフェニル、３−インドリルである。 ｂ）Ｚは−ＣＨＲ4−である。 ｃ）Ｒ1は水素、フェニル、置換フェニル、ピペリジニ
ル、置換ピペリジニル、ピペラジニル、置換ピペラジニ
ル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、ピリジル、ベン
ゾイルまたはモルホリニルである。 ｄ）Ｒ3はフェニル、置換フェニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロ
アルキル、置換Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ナフチルま
たは置換ナフチルである。 ｅ）Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−である。 ｆ）ｒは１である。 ｇ）Ｒ4は水素である。
【００２６】この発明の方法において使用する最も好適
な化合物は、式ＩにおいてＲ2が非置換フェニルまたは
３−インドリルであり、Ｒ1が置換ピペリジニルまたは
置換ピペラジニルであり、Ｒ3がモノ−またはジ−置換
フェニルである。
【００２７】本発明の化合物は当業者に公知の種々の操
作によって製造することができる。式Ｉで示される化合
物を製造するに必要な工程の特定の順序は合成されるべ
き特定の化合物、出発化合物および置換基の相対的な活
性度に依存する。用語「塩基が存在していてもよく」は
反応が存在する塩基とともに行ってもよいが、この塩基
は反応進行のためには必須ではないことを示す。好適な
塩基は窒素基１個またはそれ以上を含有するＮ−メチル
モルホリン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなど
のような有機塩基を含む。特に好適なのはＮ−メチルモ
ルホリンおよびピリジンである。塩基の不在は通常最も
好適である。
【００２８】ｒ＝１である式Ｉの化合物を製造するため
の好適な工程の一つは式ＩＩ：
【化４】 またはその塩または溶媒和物で示される化合物の一級ア
ミンのアシル化によるものである。この一級アミンのア
シル化は業界で公知の方法多数により達成することがで
きる。式ＩＩで示される化合物においてＸが−ＮＨ−で
あり、Ｚ−Ｒ3が−Ｈでないものでは、１級アミンは種
々の方法によって選択的にアシル化できる。このアシル
化は有機化学者がいつも採用する膨大な数の技法のどれ
を使用することもできる。そのような反応法の一つは無
水酢酸のような酸無水物を使用する置換である。一級ア
ミンをアシル化するためにしばしば採用される別の反応
は式ＩＩＩ： ＨＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）m−Ｒ1 ＩＩＩ で示されるカルボン酸またはその塩または溶媒和物を、
好ましくは、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、アゾジカルボン酸ジエ
チル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、クロロギ酸
アルキルおよびトリエチルアミン、フェニルジクロロホ
スフェートおよびイソシアン酸クロロスルホニルのよう
な活性化剤とともに採用する。アミノ−脱アルコキシル
化型の反応は一級アミンをアシル化する手段としてエス
テルを使用する。選択性を高くするために弱められた活
性エステルは効率のよいアシル化剤である。特に好適な
態様において、式ＩＩＩの化合物またはその塩をまず適
当なハロギ酸エステルと反応させ、これを次に式ＩＩで
示される化合物またはその塩とを、要すれば塩基の存在
下に反応させる。
【００２９】式ＩＩで示される化合物の好適な製法は１
９９４年４月１４日公表のＰＣＴ公報ＷＯ９４／０７８
４３号に記載されている。この工法では、式ＩＶ：
【化５】 ［ここに、ＲaはＣ1〜Ｃ6−アルキルまたは、好ましく
はフェニル基である］で示される化合物を式：Ｒ2−
（ＣＨ2）q−Ｍ［ここに、Ｍはリチウムのようなアルカ
リ金属である］で示される試薬と反応させる。この反応
はエーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当な
有機溶媒中で行うのが好都合である。
【００３０】式ＩＶで示される中間体は式Ｖ：
【化６】 で示される化合物から、例えば亜硝酸銀のような亜硝酸
塩及びアンモニアの存在下に、式ＶＩ： Ｒa−Ｓ−Ｓ−Ｒa ＶＩ で示される化合物と反応させることによって製造しう
る。
【００３１】式Ｖで示される化合物は式ＶＩＩ：
【化７】 で示される対応するアルコールの常法による酸化によっ
て製造しうる。通常、この酸化はＳｗｅｒｎの条件、即
ち塩化オキサリルをジメチルスルホキシドの存在下に使
用して行う。別の適当な酸化操作は当業者にとっては明
白である。
【００３２】式ＶＩＩで示される化合物は式ＶＩＩＩ：
【化８】 で示される化合物と塩基または触媒存在下における式Ｉ
Ｘ： ＨＸ−Ｚ−Ｒ3 ＩＸ で示される化合物との反応により製造しうる。この反応
において使用するための適当な試薬は、例えば、水素化
カリウムのような金属水素化物またはアルミナである。
【００３３】前記合成過程のどこにおいても、関与する
分子上の感受性または反応性アミノまたはカルボキシ基
を保護するのが必要であるかまたは望ましいであろう。
かかる保護は前記アミノ保護基またはカルボキシ保護基
によって達成されうる。これら保護基は後続する適当な
段階で当業者に公知の方法を用いて除去しうる。
【００３４】
【製造例】製造例１ １−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−
２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 シクロヘキサンオキシド（２０ｇ）、３，５−ジメチル
ベンジルアルコールおよびアルミナを含むトルエン溶液
（７０ｍＬ）を水を共沸除去しつつ約１６時間加熱還流
する。溶液を濾過し、溶媒を真空下に除去して１−
（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−ヒドロキシ
シクロヘキサンを油状物として得る。この１−（３，５
−ジメチルベンジルオキシ）−２−ヒドロキシシクロヘ
キサンを標準的なＳｗｅｒｎ条件［Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏ
ｆ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３巻：２
４８０頁（１９７８年）に記載のように］下に塩化オキ
サリル（４．１２ｍＬ）とジメチルスルホキシド（６．
７ｍＬ）とを用いて酸化する。生成物をシリカゲル上、
石油エーテル／酢酸エチル混合物で溶出して精製し、１
−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２−シクロヘ
キサノンを油状物として得る。
【００３５】この１−（３，５−ジメチルベンジルオキ
シ）−２−シクロヘキサノン（１０ｇ）をＤａｖｉｓが
Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｏｒｇａｎｉｃ・Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、３８巻：２８０９頁（１９７３年）に記載の操
作を用いて硝酸銀（４．９ｇ）、フェニルジスルフィド
（６．５ｇ）およびアンモニアで処理することにより、
対応するスルフェンイミンに変換する。粗製の生成物を
シリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチル混合物で溶出
して精製して１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）
−２−フェニルスルフェンイミンシクロヘキサンを得
る。この１−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−２
−フェニルスルフェンイミンシクロヘキサン（５．８０
ｇ）を次にエーテル（１００ｍＬ）に０℃で溶解する。
フェニルリチウム（１７．１ｍＬ）を添加し、１時間
後、反応混合物を加熱還流する。反応を２Ｍ−水酸化ナ
トリウム（１００ｍＬ）で停止し、生成物を酢酸エチル
（３×５０ｍＬ）に抽出する。有機層を合し、水（２×
５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下に蒸発する。
生成物はさらにシリカゲル上で石油エーテル／酢酸エチ
ル混合物で溶出して精製して１−（３，５−ジメチルベ
ンジルオキシ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキ
サンを結晶性固体として得る。
【００３６】製造例２ １−（３，５−ジトリフルオロ
メチルベンジルオキシ）−２−アミノ−２−フェニルシ
クロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
３，５−ジトリフルオロメチルベンジルアルコールを
３，５−ジメチルベンジルアルコールの代わりに用いて
製造する。製造例３ １−（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）
−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
３，５−ジメトキシベンジルアルコールを３，５−ジメ
チルベンジルアルコールの代わりに用いて製造する。製造例４ １−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）−
２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
３，５−ジクロロベンジルアルコールを３，５−ジメチ
ルベンジルアルコールの代わりに用いて製造する。製造例５ １−（２−メトキシベンジルオキシ）−２−
アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
２−メトキシベンジルアルコールを３，５−ジメチルベ
ンジルアルコールの代わりに用いて製造する。
【００３７】製造例６ １−（２−クロロベンジルオキ
シ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
２−クロロベンジルアルコールを３，５−ジメチルベン
ジルアルコールの代わりに用いて製造する。製造例７ １−（２−メチルベンジルオキシ）−２−ア
ミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
２−メチルベンジルアルコールを３，５−ジメチルベン
ジルアルコールの代わりに用いて製造する。製造例８ １−（２−トリフルオロメチルベンジルオキ
シ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
２−トリフルオロメチルベンジルアルコールを３，５−
ジメチルベンジルアルコールの代わりに用いて製造す
る。製造例９ １−（３，５−ジメチルベンジルアミノ）−
２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
３，５−ジメチルベンジルアミンを３，５−ジメチルベ
ンジルアルコールの代わりに用いて製造する。Ｊｏｕｒ
ｎａｌ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ａｍｅｒｉｃａｎ・Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ・Ｓｏｃｉｅｔｙ、９９巻：８２０８頁（１９７
７年）。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４年：６２９頁。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５
年：３５７７頁。
【００３８】製造例１０ １−（３，５−ジトリフルオ
ロメチルベンジルアミノ）−２−アミノ−２−フェニル
シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例２に記載したようにして、
３，５−ジトリフルオロメチルベンジルアミンを３，５
−ジトリフルオロメチルベンジルアルコールの代わりに
用いて製造する。製造例１１ １−（３，５−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３に記載したようにして、
３，５−ジメトキシベンジルアミンを３，５−ジメトキ
シベンジルアルコールの代わりに用いて製造する。製造例１２ １−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）
−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例４に記載したようにして、
３，５−ジクロロベンジルアミンを３，５−ジクロロベ
ンジルアルコールの代わりに用いて製造する。 製造例１３ １−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例５に記載したようにして、
２−メトキシベンジルアミンを２−メトキシベンジルア
ルコールの代わりに用いて製造する。
【００３９】製造例１４ １−（２−クロロベンジルア
ミノ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製
造 標記中間体を本質的に製造例６に記載したようにして、
２−クロロベンジルアミンを２−クロロベンジルアルコ
ールの代わりに用いて製造する。製造例１５ １−（２−メチルベンジルアミノ）−２−
アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例７に記載したようにして、
２−メチルベンジルアミンを２−メチルベンジルアルコ
ールの代わりに用いて製造する。製造例１６ １−（２−トリフルオロメチルベンジルア
ミノ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製
造 標記中間体を本質的に製造例８に記載したようにして、
２−トリフルオロメチルベンジルアミンを２−トリフル
オロメチルベンジルアルコールの代わりに用いて製造す
る。製造例１７ １−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）
−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シク
ロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。
【００４０】製造例１８ １−（３，５−ジトリフルオ
ロメチルベンジルオキシ）−２−アミノ−２−（３−
（１Ｈ−インドリル））シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例２に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。製造例１９ １−（３，５−ジメトキシベンジルオキ
シ）−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））
シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。製造例２０ １−（３，５−ジクロロベンジルオキシ）
−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シク
ロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例４に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。製造例２１ １−（２−メトキシベンジルオキシ）−２
−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シクロヘ
キサンの製造 標記中間体を本質的に製造例５に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。
【００４１】製造例２２ １−（２−クロロベンジルオ
キシ）−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリ
ル））シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例６に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。製造例２３ １−（２−メチルベンジルオキシ）−２−
アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シクロヘキ
サンの製造 標記中間体を本質的に製造例７に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。製造例２４ １−（２−トリフルオロメチルベンジルオ
キシ）−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリ
ル））シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例８に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。製造例２５ １−（３，５−ジメチルベンジルアミノ）
−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シク
ロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例９に記載したようにして、
１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニルリチ
ウムの代わりに採用して製造する。
【００４２】製造例２６ １−（３，５−ジトリフルオ
ロメチルベンジルアミノ）−２−アミノ−２−（３−
（１Ｈ−インドリル））シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１０に記載したようにし
て、１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニル
リチウムの代わりに採用して製造する。製造例２７ １−（３，５−ジメトキシベンジルアミ
ノ）−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））
シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１１に記載したようにし
て、１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニル
リチウムの代わりに採用して製造する。製造例２８ １−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）
−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シク
ロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１２に記載したようにし
て、１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニル
リチウムの代わりに採用して製造する。製造例２９ １−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シクロヘ
キサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１３に記載したようにし
て、１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニル
リチウムの代わりに採用して製造する。
【００４３】製造例３０ １−（２−クロロベンジルア
ミノ）−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリ
ル））シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１４に記載したようにし
て、１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニル
リチウムの代わりに採用して製造する。製造例３１ １−（２−メチルベンジルアミノ）−２−
アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリル））シクロヘキ
サンの製造 標記中間体を本質的に製造例１５に記載したようにし
て、１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニル
リチウムの代わりに採用して製造する。製造例３２ １−（２−トリフルオロメチルベンジルア
ミノ）−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ−インドリ
ル））シクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１６に記載したようにし
て、１Ｈ−インドール・臭化マグネシウム塩をフェニル
リチウムの代わりに採用して製造する。製造例３３ １−（３，５−ジメチルベンジルチオ）−
２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例１に記載したようにして、
３，５−ジメチルベンジルメルカプタンを３，５−ジメ
チルベンジルアルコールの代わりに用いて製造する。
【００４４】製造例３４ １−（３，５−ジトリフルオ
ロメチルベンジルチオ）−２−アミノ−２−フェニルシ
クロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３３に記載したようにし
て、３，５−ジトリフルオロメチルベンジルメルカプタ
ンを３，５−ジメチルベンジルメルカプタンの代わりに
用いて製造する。製造例３５ １−（３，５−ジメトキシベンジルチオ）
−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３３に記載したようにし
て、３，５−ジメトキシベンジルメルカプタンを３，５
−ジメチルベンジルメルカプタンの代わりに用いて製造
する。製造例３６ １−（３，５−ジクロロベンジルチオ）−
２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３３に記載したようにし
て、３，５−ジクロロベンジルメルカプタンを３，５−
ジメチルベンジルメルカプタンの代わりに用いて製造す
る。
【００４５】製造例３７ １−（２−メトキシベンジル
チオ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製
造 標記中間体を本質的に製造例３３に記載したようにし
て、２−メトキシベンジルメルカプタンを３，５−ジメ
チルベンジルメルカプタンの代わりに用いて製造する。製造例３８ １−（２−クロロベンジルチオ）−２−ア
ミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３３に記載したようにし
て、２−クロロベンジルメルカプタンを３，５−ジメチ
ルベンジルメルカプタンの代わりに用いて製造する。製造例３９ １−（２−メチルベンジルチオ）−２−ア
ミノ−２−フェニルシクロヘキサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３３に記載したようにし
て、２−メチルベンジルメルカプタンを３，５−ジメチ
ルベンジルメルカプタンの代わりに用いて製造する。
【００４６】製造例４０ １−（２−トリフルオロメチ
ルベンジルチオ）−２−アミノ−２−フェニルシクロヘ
キサンの製造 標記中間体を本質的に製造例３３に記載したようにし
て、２−トリフルオロメチルベンジルメルカプタンを
３，５−ジメチルベンジルメルカプタンの代わりに用い
て製造する。
【００４７】前例の全てにおいて、３，４−ジ置換ベン
ジル−チオ、アミノまたはオキシまたは２，４−ジ置換
ベンジル−チオ、アミノまたはオキシを含む化合物は本
質的に前記のようにして適当に置換したベンジルメルカ
プタン、ベンジルアミンまたはベンジルアルコールを採
用して製造できる。
【００４８】製造例４１ ２−（（４−シクロヘキシ
ル）ピペラジン−１−イル）酢酸カリウム塩水和物の製
造 シクロヘキシルピペラジン（１０．０ｇ、０．０５９モ
ル）を塩化メチレン１０容に室温で添加する。この混合
物に水酸化ナトリウム（２Ｎ−溶液３６ｍＬ、０．０７
２モル）と臭化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、
０．００４モル）とを添加する。水酸化ナトリウムと臭
化テトラブチルアンモニウムの添加後、ブロモ酢酸メチ
ル（７．０ｍＬ、０．０７３モル）を添加し、反応混合
物を４時間から６時間撹拌する。反応の進行はガスクロ
マトグラフィーで監視する。有機画分を分離し、水層を
塩化メチレンで逆抽出する。有機層を集め、脱イオン水
で２回と飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、その後食塩
水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
溶媒を真空下に除去して２−（（４−シクロヘキシル）
ピペラジン−１−イル）酢酸メチルを帯黄色油状物とし
て得る。標記中間体はこの２−（（４−シクロヘキシ
ル）ピペラジン−１−イル）酢酸メチル（１０．０ｇ、
０．０４２モル）をジエチルエーテル１０容に溶解して
製造する。次に、この溶液を１５℃に冷却し、カリウム
・トリメチルシラノエート（５．９ｇ、０．０４４モ
ル）を添加する。この混合物を次に４から６時間撹拌す
る。反応生成物を濾取し、ジエチルエーテル５容で２回
洗浄し、次にヘキサン５容で２回洗浄し、次に真空炉
中、５０℃で１２〜２４時間乾燥する。
【００４９】製造例４２ ２−（４−（ピペリジン−１
−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸カリウム塩の製造 ４−ピペリジノピペリジン（１．２０ｋｇ、７．１３モ
ル）を塩化メチレン（１２．０Ｌ）中に窒素気中で添加
する。臭化テトラブチルアンモニウム（０．１５０ｋ
ｇ、０．４７モル）および水酸化ナトリウム（５Ｎ−溶
液１．７Ｌ、８．５モル）を次に添加する。反応混合物
を１０〜１５℃に冷却し、ブロモ酢酸メチル（１．１７
ｋｇ、７．６５モル）を添加し、得られる混合物を最低
１６時間撹拌する。脱イオン水（１．２Ｌ）を次に混合
物に添加し、両層を分離する。水層を塩化メチレン
（２．４Ｌ）で逆抽出する。有機画分を集め、脱イオン
水（３×１．２Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１．
１Ｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１．１Ｌ）で洗
浄する。有機画分を次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、回転蒸発器で濃縮して油状物として２−（４−（ピ
ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸メチ
ルを得る。２−（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリ
ジン−１−イル）酢酸メチル（２．３９５ｋｇ、９．９
６モル）のメタノール（２．４Ｌ）溶液を水酸化カリウ
ム（０．６６２ｋｇ、１０．０モル、純度８５％）のメ
タノール（１０．５Ｌ）溶液に窒素気中で添加する。反
応混合物を４５〜５０℃に最低１６時間加熱する。回転
蒸発器内でメタノールからアセトン（１５．０Ｌ）に溶
媒変更を行う。この溶液を徐々に室温まで１６時間に冷
却する。得られる固体を濾取し、アセトン（５．０Ｌ）
で洗浄し、次に乾燥して２−（４−ピペリジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル）酢酸カリウム塩２．４７１
ｋｇ（９２％）を得る。
【００５０】
【実施例】実施例１ １−（３，５−ジトリフルオロメチルベンジ
ルオキシ）−２−［２−［（４−シクロヘキシル）ピペ
ラジン−１−イル］アセチルアミノ−２−フェニルシク
ロヘキサンの製造 標記化合物をまず２−（（４−シクロヘキシル）ピペラ
ジン−１−イル）酢酸カリウム塩を無水塩化メチレン５
容中で−８℃と−１５℃との間の温度まで冷却して製造
する。この混合物にクロロギ酸イソブチルを温度が−８
℃を超えない速さで加える。得られる反応混合物を温度
を−８℃と−１５℃との間に維持しながら約１時間撹拌
する。次に、この混合物に１−（３，５−ジトリフルオ
ロメチルベンジルオキシ）−２−アミノ−２−フェニル
シクロヘキサンを温度が０℃を超えない速さで添加す
る。次にこの混合物にＮ−メチルモルホリンを温度が０
℃を超えない速さで添加する。この混合物を次に−１５
℃と−８℃の間の温度で１時間撹拌する。反応を水５容
の添加によって停止する。有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で１回洗浄する。有機層を次に無水炭酸カリウム
上で乾燥し、濾過して乾燥剤を除去する。この濾液に次
に濃塩酸２当量、続いてイソプロピルアルコール１容を
添加する。次に塩化メチレンを真空下の蒸留によりイソ
プロピルアルコールと交換する。次にイソプロピルアル
コールの最終容積を真空下に濃縮して３容とする。反応
混合物を２０℃から２５℃まで冷却し、生成物を少なく
とも１時間結晶化させる。所期の生成物を次に濾取し、
十分量のイソプロピルアルコールで洗浄して無色の濾液
を得る。次に結晶ケーキを真空下に５０℃で乾燥する。
【００５１】実施例２ １−（３，５−ジトリフルオロ
メチルベンジルオキシ）−２−［２−［（４−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル］アセチルアミノ−２−フェ
ニルシクロヘキサンの製造 標記化合物を本質的に実施例１に記載したようにして、
２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）酢酸ナトリ
ウム塩を２−（（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１
−イル）酢酸カリウム塩の代わりに採用して製造する。実施例３ １−（３，５−ジメチルベンジルアミノ）−
２−［２−［（４−シクロヘキシル）ピペラジン−１−
イル］アセチルアミノ−２−（３−１Ｈ−インドリル）
シクロヘキサンの製造 標記化合物を本質的に実施例１に記載したようにして、
製造例２５のようにして製造した中間体１−（３，５−
ジメチルベンジルアミノ）−２−アミノ−２−（３−１
Ｈ−インドリル）シクロヘキサンを１−（３，５−ジト
リフルオロメチルベンジルオキシ）−２−アミノ−２−
フェニルシクロヘキサンの代わりに採用して製造する。
【００５２】実施例４ １−（３，５−ジトリフルオロ
メチルベンジルアミノ）−２−［２−［（４−シクロヘ
キシル）ピペラジン−１−イル］アセチルアミノ−２−
（３−１Ｈ−インドリル）シクロヘキサンの製造 標記化合物を本質的に実施例１に記載したようにして、
製造例２６のようにして製造した中間体１−（３，５−
ジメチルベンジルアミノ）−２−アミノ−２−［３−
（１Ｈ−インドリル）］シクロヘキサンを１−（３，５
−ジトリフルオロメチルベンジルオキシ）−２−アミノ
−２−フェニルシクロヘキサンの代わりに採用して製造
する。実施例５ １−（３，５−ジメチルベンジルアミノ）−
２−［２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン
−１−イル］アセチルアミノ−２−［３−（１Ｈ−イン
ドリル）］シクロヘキサンの製造 標記化合物を本質的に実施例３に記載したようにして、
２−（（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−
イル）酢酸カリウム塩を２−（（４−シクロヘキシル）
ピペラジン−１−イル）酢酸カリウム塩の代わりに採用
して製造する。
【００５３】実施例６ １−（２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−［２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピ
ペリジン−１−イル］アセチルアミノ−２−（３−１Ｈ
−インドリル）シクロヘキサンの製造 標記化合物を本質的に実施例５に記載したようにして、
製造例２９のようにして製造した中間体１−（２−メト
キシベンジルアミノ）−２−アミノ−２−（３−（１Ｈ
−インドリル））シクロヘキサンを１−（３，５−ジメ
チルベンジルアミノ）−２−アミノ−２−（３−１Ｈ−
インドリル）シクロヘキサンの代わりに採用して製造す
る。実施例７ １−（３，５−ジトリフルオロメチルベンジ
ルアミノ）−２−［２−［（４−ピペリジン−１−イ
ル）ピペリジン−１−イル］アセチルアミノ−２−（３
−１Ｈ−インドリル）シクロヘキサンの製造 標記化合物を本質的に実施例５に記載したようにして、
製造例２６のようにして製造した中間体１−（３，５−
ジトリフルオロメチルベンジルアミノ）−２−アミノ−
２−（３−（１Ｈ−インドリル））シクロヘキサンを１
−（３，５−ジメチルベンジルアミノ）−２−アミノ−
２−（３−（１Ｈ−インドリル））シクロヘキサンの代
わりに採用して製造する。
【００５４】
【作用】本発明の化合物の生物学的活性を被検化合物の
既知の受容体部位ＮＫ−１およびＮＫ−２への結合を迅
速かつ正確に測定した一次スクリーニング検定法を採用
して評価する。タキキニン受容体の拮抗剤を評価するた
めに有用な検定法は当業界で公知である。たとえば、
Ｊ．Ｊｕｋｉｃなど、Ｌｉｆｅ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４
９巻：１４６３〜１４６９頁（１９９１年）；Ｎ．Ｋｕ
ｃｈａｒｃｚｙｋなど、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６巻：１６５４
〜１６６１頁（１９９３年）；Ｎ．Ｒｏｕｉｓｓｉな
ど、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ・ａｎｄ・Ｂｉｏｐｈｙｓ
ｉｃａｌ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎｓ、１７６巻：８９４〜９０１頁（１９９１年）参
照。
【００５５】ＮＫ−１受容体結合検定法 放射受容体結合検定は以前に公表されたプロトコールに
準じて実施する。Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎなど、Ｊｏｕｒｎ
ａｌ・ｏｆ・Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３巻：３２６
０〜３２６５頁（１９８４年）。この検定法では種々の
濃度の競合体の存在下に適量のＩＭ９細胞（１×１０6
細胞／管、ＲＰＭＩ１６０４培地、１０％ウシ胎児血清
を添加）を125Ｉ−標識されたサブスタンスＰ２０ｐＭ
と４℃で４５分間インキュベートする。
【００５６】ＩＭ９細胞系はよく確立された、容易に入
手できる細胞系である。たとえば、Ａｎｎａｌｓ・ｏｆ
・ｔｈｅ・Ｎｅｗ・Ｙｏｒｋ・Ａｃａｄｅｍｙ・ｏｆ・
Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９０巻：２２１〜２３４頁（１９７
２年）；Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）、２５１巻：４
４３〜４４４頁（１９７４年）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
ｓ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｎａｔｉｏｎａｌ・Ａｃａｄｅｍｙ
・ｏｆ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ＵＳＡ）、７１巻：８４〜
８８頁（１９７４年）参照。これらの細胞は通常は硫酸
ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬおよび１０％ウシ胎児血
清添加ＲＰＭＩ１６４０中で培養される。反応はあらか
じめ０．１％ポリエチレンイミンに２０分間浸積した濾
板を使用してガラス繊維濾過採集系を通して濾過して停
止させる。標識されたサブスタンスＰの比結合は非標識
リガンド２０ｎＭの存在下に測定する。
【００５７】本発明の方法に採用する化合物の多くはＮ
Ｋ−２受容体の有効な拮抗剤でもある。ＮＫ−２受容体結合検定法 ＣＨＯ由来細胞系をヒトＮＫ−２受容体で形質転換し
て、この受容体を細胞当り約４０００００発現するＣＨ
Ｏ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞を７５ｃｍ2フラスコまたは回転
瓶中で１０％ウシ胎児血清添加最小必須培地（アルファ
修飾）中で生育させる。ヒトＮＫ−２受容体の遺伝子配
列はＮ．Ｐ．Ｇｅｒａｒｄなど、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ
・Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ・Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６５
巻：２０４５５〜２０４６２（１９９０年）に記載があ
る。膜の調製のために、回転瓶培養物３０回分を合し、
各回転瓶をカルシウムとマグネシウムを含まないダルベ
ッコの燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、１０ｍＬ）を用いて洗
浄し、その後に酵素不含細胞分離溶液（ＰＢＳベース、
Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ・Ｍｅｄｉａ社）を加えて分離す
る。１５分後、分離した細胞を集め、１０分間毎分１０
００回転で臨床遠心器中で遠心分離する。膜は細胞ペレ
ットをｐＨ７．４の５０ｍＭ−トリス緩衝液３００ｍＬ
中で１０〜１５秒間Ｔｅｋｍａｒ（商標）ホモジェナイ
ザーを用いてホモジェネートとし、続いてＢｅｃｋｍａ
ｎＪＡ−１４（商標）回転器を用いて３０分間毎分１２
０００回転（２００００×ｇ）で遠心分離して調製す
る。ペレットを前記操作を１回用いて洗浄し、最終ペレ
ットをｐＨ７．４の５０ｍＭ−トリス緩衝液１００〜１
２０ｍＬ中に再懸濁し、４ｍＬづつを−７０℃で凍結貯
蔵する。この製品の蛋白質濃度は２ｍｇ／ｍＬである。
【００５８】受容体結合検定のために、４ｍＬ量のＣＨ
Ｏ−ｈＮＫ−２Ｒ膜製品をｐＨ７．４の５０ｍＭ−トリ
ス、３ｍＭ−塩化マンガン、０．０２％ウシ血清アルブ
ミン（ＢＳＡ）および４μｇ／ｍＬキモスタチンを含有
する検定用緩衝液４０ｍＬに懸濁する。検体毎にホモジ
ェネート２００μＬ容（蛋白質４０μｇ）を用いる。放
射活性リガンドは［125Ｉ］ヨードヒスチジルニューロ
キニンＡ（Ｎｅｗ・Ｅｎｇｌａｎｄ・Ｎｕｃｌｅａｒ
社、ＮＥＸ−２５２）、２２００Ｃｉ／ｍＭである。こ
のリガンドを検定用緩衝液中に１００μＬ当り２０ｎＣ
ｉの濃度にして調製し、検定での最終濃度は２０ｐＭで
ある。非特異的結合は１μＭ−エレドイシンを用いて測
定する。エレドイシン０．１から１０００ｎＭまでの１
０濃度を標準的濃度−反応曲線のために使用する。全検
体および標準品はスクリーニング（単一用量）用にはジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０μＬ中に、ＩＣ50
測定用にはＤＭＳＯ５μＬ中にとかしてインキュベーシ
ョン中に添加する。インキュベーション用添加物のオー
ダーは検定用緩衝液１９０または１９５μＬ、ホモジネ
ート２００μＬ、検体ＤＭＳＯ溶液１０または５μＬ、
放射活性リガンド１００μＬである。検体は室温で１時
間インキュベーションし、次に細胞回収器上であらかじ
め０．５％ＢＳＡを含むｐＨ７．７の５０ｍＭ−トリス
緩衝液に２時間浸しておいた濾板を通して濾過して採集
する。濾過物をｐＨ７．７の冷５０ｍＭ−トリス緩衝液
約３ｍＬで３回洗浄する。次に濾板をパンチして１２×
７５ｍｍポリスチレン管内に入れ、ガンマ計数器で計測
する。
【００５９】
【適用】式Ｉで示される化合物はタキキニン受容体の有
効な拮抗剤であるから、これら化合物は過剰のタキキニ
ンの存在により特徴付けられる広範な種類の臨床的症状
の処置において価値がある。そこで、本発明はタキキニ
ンの過剰に関連する生理学的疾患の処置または予防のた
めの方法を提供するが、この方法はこの処置を要する哺
乳類に式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容し
うる塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与す
ることを含むものである。用語「タキキニンの過剰に関
連する生理学的疾患」はその局所に実際に存在するタキ
キニン量に関わらず、タキキニン受容体の不適当な刺激
に関する疾患をも包含する。
【００６０】これらの生理学的疾患は不安症、鬱病、精
神病および精神分裂症のような中枢神経系疾患、アルツ
ハイマー型の老人性痴呆を含む痴呆症、アルツハイマー
病、ＡＩＤＳ関連痴呆およびダウン症候群のような神経
変性疾患、多発性硬化症および筋萎縮性外側硬化症のよ
うな髄鞘脱落疾患、および糖尿病および化学療法由来の
神経障害のような末梢性神経障害のような神経病理学的
疾患、ヘルペス後および他の神経痛、成人呼吸困難症候
群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、衝動性咳
および喘息のような急性および慢性閉塞性気道疾患、炎
症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節炎およびリ
ュウマチ性関節炎のような炎症性疾患、骨粗しょう症の
ような筋骨格系の疾患、湿疹、鼻炎のようなアレルギ
ー、ウルシ皮膚炎のような過敏性疾患、結膜炎、春季結
膜炎などのような眼科疾患、接触皮膚炎、アトピー性皮
膚炎、ジンマ疹および他の湿疹性皮膚炎のような上皮疾
患、アルコール中毒症のような依存性疾患、ストレス関
連体性疾患、肩／手症候群のような反射交感神経性ジス
トロフィー、気分変調疾患、移植組織拒絶および全身性
紅斑性狼瘡のような免疫の強化または低下に関連する疾
患のような有害免疫反応、潰瘍性大腸炎、クローン病、
嘔吐、刺激性腸症候群のような胃腸疾患または内蔵のニ
ューロン制御に関連する疾患、膀胱排尿筋過剰反射およ
び失禁のような膀胱機能障害、動脈硬化症、強皮症およ
び好エオシン性肝蛭症のような繊維組織形成またはコラ
ーゲン疾患、良性前立腺肥大の刺激性症状、狭心症、偏
頭痛およびレイノー病のような血管拡張性および血管痙
攣性疾患に起因する血流疾患、および例えば、特に偏頭
痛における疼痛伝達のように前記症状のいずれかに起因
または関連するような疼痛または侵害受容を含みうる。
例えば、式Ｉで示される化合物は不安症、精神病および
精神分裂症のような中枢神経系疾患、アルツハイマー病
およびダウン症候群のような神経変性疾患、気管支痙攣
および喘息のような呼吸器疾患、炎症性腸疾患、変形性
関節炎およびリュウマチ性関節炎のような炎症性疾患、
移植組織拒絶のような有害免疫反応、潰瘍性大腸炎、ク
ローン病、嘔吐、刺激性腸症候群のような胃腸障害およ
び内臓のニューロン制御に関連するような疾患、失禁、
血管拡張症に起因する血流障害、および疼痛または侵害
受容、例えば、前記症状のいずれかに起因または関連す
るものまたは偏頭痛における疼痛の伝達の処置に適切に
使用しうる。
【００６１】式Ｉで示される化合物の多くはタキキニン
受容体の選択的拮抗剤である。これらの化合物はタキキ
ニン受容体サブタイプの一つに他の受容体に比較して優
先的に結合する。このような化合物は特に好適である。
例えばＮＫ−１拮抗剤は疼痛、特に神経障害性疼痛、術
後疼痛および偏頭痛のような慢性疼痛、関節炎、癌関連
疼痛、慢性下背部疼痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、
幻想肋骨痛、中心痛、歯痛、神経障害性疼痛、オピオイ
ド抵抗性疼痛、内蔵痛、外科手術痛、骨外傷痛、分娩お
よび出産時疼痛、日焼けを含む火傷に起因する疼痛、産
後疼痛、狭心症痛および膀胱炎を含む泌尿器関連疼痛の
処置に特別に好適である。
【００６２】疼痛に加えて、ＮＫ−１拮抗剤は尿失禁、
良性前立腺肥大の刺激性症状、刺激性腸症候群のような
胃腸器官の運動障害、気管支痙攣、気管支肺炎、喘息お
よび成人呼吸困難症候群のような急性および慢性閉塞性
気道疾患、動脈硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、
クローン病、リュウマチ性関節炎、変形性関節炎、神経
性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、じんま疹、乾
癬、結膜炎、嘔吐、刺激起因縮瞳のような炎症性症状、
移植組織拒絶、サイトカイン化学療法などによる血漿管
外溢出、脊髄外傷、発作、脳発作（虚血）、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性外側
硬化症、精神分裂病、不安症および鬱病の処置および予
防において特に好適である。
【００６３】ＮＫ−２拮抗剤は尿失禁、気管支痙攣、喘
息、成人呼吸困難症候群、刺激性腸症候群のような消化
器官の運動障害および疼痛の処置に特に好適である。
【００６４】式Ｉで示される化合物は通常医薬的組成物
の型で投与される。これら化合物は経口、経直腸、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻内を含む種々の経路
で投与することができる。これら化合物は注射用および
経口組成物の双方として有効である。この組成物は医薬
の業界で公知の方法により製造され、少なくとも１種の
活性化合物を含む。
【００６５】
【製剤】本発明はまた式Ｉで示される化合物を活性成分
として医薬的に許容しうる担体とともに含む医薬的組成
物を含む。本発明の組成物を製造するには活性成分を通
常添加剤と混合し、添加剤で希釈し、あるいはカプセ
ル、分包包装剤、紙または他の容器の型であることので
きる担体中に封入する。添加剤が希釈剤の役割を果たす
時、これは活性成分のための基剤、担体または媒体とし
て作用する固体、半固体または液体物質であることがで
きる。そこで組成物は錠剤、ピル、粉剤、ロゼンジ、分
包包装、オブラート剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液
体媒体中）、活性化合物を例えば１０重量％までを含む
軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注
射溶液および無菌包装粉剤の型であることができる。製
剤を製造するにあたっては、他の成分と混合する前に活
性化合物を粉砕して適当な粒径とすることを要すること
もありうる。もし活性化合物が実質的に不溶性であるな
ら、通常２００メッシュ以下の粒径まで粉砕する。活性
化合物が実質的に水溶性であれば、粒径は正常には、た
とえば４０メッシュに粉砕して、製剤中に実質的に均一
な分散が得られるようにする。
【００６６】適当な添加剤の数例は乳糖、デキストロー
ス、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラ
ビアゴム、燐酸カルシウム、アルギネート、トラガカン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シラップおよ
びメチルセルロースを含む。製剤はさらにタルク、ステ
アリン酸マグネシウムおよび鉱油のような滑沢剤、湿潤
剤、乳化剤および分散剤、ヒドロキシ安息香酸メチルお
よびプロピルのような保存剤、甘味剤および矯味剤を含
むことができる。本発明の組成物は患者に投与後に活性
成分の速放性、徐放性または遅効性放出をするように当
業界で公知の操作を採用することによって製剤化するこ
ともできる。組成物は好ましくは単位用量型に製剤化さ
れ、各用量は約０．０５から約１００ｍｇ、さらに通常
には約１．０から約３０ｍｇの活性成分を含む。用語
「単位用量型」は物理的に区別された単位を示し、適当
な医薬的添加剤とともにヒトおよび他の哺乳類のための
１回の投与に適する用量であって所期の治療効果を発揮
するようにあらかじめ決定された用量の活性物質を含む
ものである。
【００６７】この活性化合物は広範な用量範囲で有効で
ある。例えば、日用量は通常約０．０１から約３０ｍｇ
／ｋｇ体重の範囲内にある。成人の処置においては約
０．１から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の単回または多
回用量が特に好適である。しかし、実際に投与される化
合物の量は処置すべき症状、選択された投与経路、投与
される化合物、各患者の年齢、体重および反応、患者の
兆候の重篤度を含む関連する環境に照らして医師が決定
すべきであるから、前記用量範囲はいかなる意味でも本
発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきで
ある。場合によっては前記範囲の下限以下の用量水準が
さらに適当であるし、他の場合には高用量を一日にわた
って投与するためにまず分割していくつかの低用量とす
れば有害な副作用を起こすことなくさらに高用量を援用
しうることもある。
【００６８】
【製剤例】製剤例１ 下記成分を含む硬ゼラチンカプセルを製造す
る： 前記成分を混合し、その３４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプ
セルに充填する。
【００６９】製剤例２ 下記成分を用いて錠剤を製造す
る： 各成分を混合、打錠して各２４０ｍｇ重の錠剤とする。
【００７０】製剤例３ 下記成分を含む乾燥粉末吸入剤
を製造する： 活性混合物を乳糖と混合し、混合物を乾燥粉剤吸入器に
入れる。
【００７１】製剤例４ 活性成分３０ｍｇを含む錠剤を
以下のように製造する： 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方２０番篩を通
し、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得ら
れた粉末と混合し、これを次に米局方１６番篩を通す。
得られる顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米局方１６番篩
を通す。予め米局方３０番篩を通しておいたナトリウム
カルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で打錠して各１
２０ｍｇ重の錠剤を得る。
【００７２】製剤例５ 薬剤４０ｍｇを含むカプセル剤
を以下のように製造する： 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、１５０ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７３】製剤例６ 活性成分２５ｍｇを含む坐剤を
以下のように製造する： 活性成分を米局方６０番篩を通し、あらかじめ必要最小
限の熱量で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
する。混合物を２．０ｇ容坐剤金型に注入し、放冷す
る。
【００７４】製剤例７ ５．０ｍＬ用量当り薬剤５０ｍ
ｇを含む懸濁剤を以下のように製造する： 薬剤、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、米局方１
０番篩を通し、次にあらかじめ製造しておいた微結晶セ
ルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの
水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味剤および
着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次に
充分な量の水を加えて所定容量とする。
【００７５】製剤例８ 薬剤１５ｍｇを含むカプセル剤
を次のように製造する： 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方２０番篩を通し、４２５ｍｇ量
を硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７６】製剤例９ 静脈内投与用製剤を次のように
製造しうる：
【００７７】製剤例１０ 局所用製剤を次のように製造
しうる： 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフ
ィンと乳化ワックスを加え、溶解するまで撹拌する。活
性成分を添加し、分散するまで撹拌を続ける。混合物を
次に固化するまで冷却する。
【００７８】製剤例１１ 活性成分１０ｍｇを含む舌下
またはバッカル錠を次のように製造しうる： グリセリン、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアル
コールおよびポリビニルピロリドンを約９０℃の温度を
維持しながら撹拌混合する。ポリマーが溶解した時、溶
液を５０〜５５℃に冷却し、薬剤を徐々に添加する。均
質な混合物を不活性物質製の型の中に注入して厚さ約２
〜４ｍｍの薬剤を含有する分散マトリックスを形成す
る。この分散マトリックスを次に切断して適当なサイズ
の錠剤とする。
【００７９】本発明の方法で採用する他の好適な製剤は
経皮投与装置（「パッチ」）を採用する。この経皮パッ
チ（貼付剤）は本発明化合物の管理された量の継続的ま
たは非継続的注入を提供するために使用しうる。薬剤投
与のための経皮パッチの構成と使用は当業界で公知であ
る。たとえば１９９１年６月１１日発行の米国特許５０
２３２５２号参照。このパッチは薬剤の継続的、拍動性
または用時放出を意図している。
【００８０】しばしば、直接または間接に脳に医薬的組
成物を放出することが望まれまたは必要となる。直接法
は通常薬剤放出カテーテルを宿主の脳室系に設置するこ
とを含み、血液−脳関門を回避する。この埋没放出系の
一つは、身体の特定の解剖学的部分への生物学的因子の
輸送をするために使用されるもので、引用により本明細
書に挿入する１９９１年４月３０日発行の米国特許第５
０１１４７２号に記載されている。間接法は一般に好適
であるが、通常水溶性薬剤を脂溶性薬剤またはプロドラ
ッグに変換することにより薬剤を潜伏化した組成物とし
て製剤化することを含む。潜伏化は一般に薬剤に存在す
るヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび一級ア
ミン基の閉鎖により行われ、薬剤をさらに脂溶性にして
血液−脳関門を経る輸送を受け易くする。あるいは水溶
性薬剤の放出は血液−脳関門を一時的に開くことのでき
る高張溶液の動脈内注入により強化されうる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＪ 31/445 ＡＡＫ ＡＡＮ 31/47 ＡＣＶ 31/495 ＡＡＢ ＡＡＥ ＡＡＭ ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 211/36 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/18 8217−4Ｃ 215/12 217/12 295/14 Ａ 307/79 307/81 333/58 333/60 401/12 ２０９

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｘは−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）p−である。こ
    こにｐは０〜２である。Ｚは−（ＣＨＲ4）j−（ＣＨＲ
    6）k−である。ここにｊは０または１である。ｋは０ま
    たは１である。Ｒ4およびＲ6は水素とＣ1〜Ｃ3−アルキ
    ルから構成される群から独立に選択される。ｍおよびｑ
    は独立に０〜３である。ｒは０または１である。Ｒ3は
    フェニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニル）
    −、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアル
    ケニル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ナフチル、Ｃ2〜Ｃ8−ア
    ルケニルまたは水素である。水素を除いて、これらの基
    のどれもハロ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アル
    キルチオ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびＣ1〜Ｃ3
    −アルキルから構成される群から独立に選択される基１
    個または２個で置換されていてもよい。Ｒ2はフェニ
    ル、３−インドリル、２−インドリル、３−ベンゾチエ
    ニル、３−ベンゾフラニル、またはナフチルであって、
    要すればこれらの基はＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−
    アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルから構成さ
    れる群から独立に選択される基１個から３個で置換され
    ていてもよい。Ｒ1はトリチル、フェニル、ジフェニル
    メチル、フェノキシ、フェニルチオ、ヘキサメチレンイ
    ミニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、
    モルホリニル、インドリニル、インドリル、ベンゾチエ
    ニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、
    テトラヒドロピリジニル、還元キノリニル、還元イソキ
    ノリニル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニル）
    −、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ）−、キノリニ
    ル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニル）−、イソキノリニル
    −（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニル）−、還元キノリニル−
    （Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニル）−、還元イソキノリニル
    −（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニル）−、ベンゾイル−（Ｃ
    1〜Ｃ6−アルキリデニル）−、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまた
    は−ＮＨ−ＣＨ2−Ｒ5である。これらのＲ1基はいずれ
    もハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
    トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミ
    ノまたはジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノで置換されて
    いてもよい。また、これらのＲ1基はいずれもフェニ
    ル、ピペラジニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ベンジ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ピペリジニル、ピリジニル、
    ピリミジニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルアミノ、ピロリ
    ジニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルまたはＣ1〜Ｃ4−アル
    コキシカルボニルで置換されていてもよい。これらの基
    はいずれもハロ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
    コキシ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
    キルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）アミノまたはＣ
    2〜Ｃ4−アルカノイルアミノで置換されていてもよい。
    Ｒ5はピリジル、アニリノ−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキリデニ
    ル）−またはアニリノカルボニルである。］で示される
    化合物またはその塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が、要すればクロロ、フルオロ、ト
    リフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、メチルまたは
    エチル基の１個または２個で置換されていてもよい、フ
    ェニルまたはフェニル−（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−であ
    る請求項１の化合物またはその化合物の塩または溶媒和
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が水素、１−（４−フェニル）ピペ
    ラジニル、１−（４−シクロヘキシル）ピペラジニル、
    １−（４−フェニル）ピペリジニル、１−（４−シクロ
    ヘキシル）ピペリジニル、１−（４−イソプロピル）ピ
    ペラジニルまたは１−［４−（１−ピペリジニル）］ピ
    ペリジニルである請求項１の化合物またはその化合物の
    塩または溶媒和物。
  4. 【請求項４】 活性成分として請求項１から３の化合物
    のいずれかを医薬的に許容しうる担体、希釈剤または添
    加剤の１種またはそれ以上とともに含有する医薬的製
    剤。
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