HRP20000065A2 - 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists - Google Patents

2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20000065A2
HRP20000065A2 HR20000065A HRP20000065A HRP20000065A2 HR P20000065 A2 HRP20000065 A2 HR P20000065A2 HR 20000065 A HR20000065 A HR 20000065A HR P20000065 A HRP20000065 A HR P20000065A HR P20000065 A2 HRP20000065 A2 HR P20000065A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amino
acetyl
indol
propane
acetylamino
Prior art date
Application number
HR20000065A
Other languages
English (en)
Inventor
James Erwin Fritz
Philip Arthur Hipskind
Stephen Warren Kaldor
Karen Lynn Lobb
James Arthur Nixon
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HRP20000065A2 publication Critical patent/HRP20000065A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Pozadina izuma
Tahikinini su porodica peptida koji imaju zajedničke amidirane karboksi terminalne sekvence. Supstancija P je bio prvi peptid iz ove porodice koji je bio izoliran, iako je do njegovog pročišćavanja i određivanja primarne sekvence došlo tek ranih 1970-tih.
Između 1983. i 1984. nekoliko skupina je prijavilo izolaciju dva nova tahikinina sisavaca, koji su sad nazvani neurokinin A (također poznat kao supstancija K, neuromedin L, i neurokinin α), i neurokinin B (također poznat kao neuromedin K i neurokinin β). Vidi J.E. Maggio: "Peptides", 6 (Dopuna 3):237-243, (1985.) za pregled tih otkrića.
Tahikinini su široko rasprostranjeni i u centralnom i perifernom živčanom sustavu, i otpuštaju se iz živaca, i uzrokuju razna biološka djelovanja, koja, u većini slučajeva, ovise o aktiviranju specifičnih receptora izloženih na membrani ciljnih stanica. Tahikinine također stvara određeni broj ne-živčanih tkiva.
Tahikinini sisavaca supstancija P, neurokinin A, i neurokinin B djeluju preko tri važnije podvrste receptora, označene kao NK-1, NK-2 i NK-3, pojedinačno. Ovi receptori su prisutni u raznim organima.
Za supstanciju P se vjeruje da, između ostaloga, sudjeluje u neurotransmisiji osjeta boli, uključujući bol povezanu s migrenskim glavoboljama i s artritisom. Ovi peptidi su također uključeni u gastrointestinalne poremećaje i bolesti gastrointestinalnog trakta kao što je upalna bolest crijeva. Tahikinini također imaju ulogu u brojnim drugim bolestima, o čemu se govori kasnije u tekstu.
Tahikinini imaju veliku ulogu u posredovanju osjeta i prijenosa boli ili nocicepciji, naročito migrenskih glavobolja, vidi npr. S.L. Shepheard i suradnici: "British Journal of Pharmacology", 108:11-20, (1993.); S.M. Moussaoui i suradnici: "European Journal of Pharmacology", 238:421-424, (1993.); i W.S. Lee i suradnici: "British Journal of Pharmacology", 112:920-924, (1994.).
S obzirom na veliki broj kliničkih bolesti povezanih sa suviškom tahikinina, razvoj antagonista tahikininskih receptora će poslužiti za stavljanje pod kontrolu tih kliničkih stanja. Najraniji antagonisti tahikininskih receptora su bili peptidni derivati. Ti antagonisti su pokazali ograničenu farmaceutsku korisnost zbog svoje metaboličke nestabilnosti.
Novija izdanja su opisala nove klase ne-peptidnih antagonista tahikininskih receptora koji općenito imaju veću oralnu bioraspoloživost i metaboličku stabilnost od ranijih klasa antagonista tahikininskih receptora. Primjeri takvih novijih ne-peptidnih antagonista tahikininskih receptora se mogu pronaći u US Patentu 5.491.140, izdanom 13. veljače 1996.; US Patentu 5.328.927, izdanom 12. srpnja 1994.; US Patentu 5.360.820, izdanom 1. studenog 1994.; US Patentu 5.344.830, izdanom 6. rujna 1994.; US Patentu 5.331.089, izdanom 19. srpnja 1994.; Europskoj objavi patenta 591.040 A1, objavljenoj 6. travnja 1994.; PCT objavi WO 94/01402, objavljenoj 20. siječnja 1994.; PCT objavi WO 94/04494, objavljenoj 3. ožujka 1994.; PCT objavi WO 93/011609, objavljenoj 21. siječnja 1993.; Kanadskoj patentnoj prijavi 2154116, objavljenoj 23. siječnja 1996.; Europskoj objavi patenta 693.489, objavljenoj 24. siječnja 1996.; i Kanadskoj patentnoj prijavi 2151116, objavljenoj 11. prosinca 1995.
US Patent 5.530.009, izdan 25. srpnja 1996., opisuje 1,2-diacilaminopropan za upotrebu u liječenju stanja povezanih sa suviškom tahikinina. Ovaj patent također poučava o postupcima za pripravu tog spoja.
U biti, ovaj izum pruža klasu snažnih ne-peptidnih antagonista tahikininskih receptora sličnih onima iz US Patenta 5.530.009. Zahvaljujući njihovoj ne-peptidnoj prirodi, spojevi iz ovog izuma ne podliježu nedostacima, što se tiče metaboličke nestabilnosti, kao što je slučaj s poznatim antagonistima tahikininskih receptora na bazi peptida.
Kratak opis izuma
Ovaj izum pruža nove spojeve formule I
[image]
gdje:
R1 i R2 su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi;
R5, R6, i R7, su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, ili hidroksi;
R3 je vodik, C2-C7 alkanoil, glicil, ili dimetilglicil;
n je 1-6;
D je -S(O)m-, -NH-, -C(O)-, ili -O-,
m je 0, 1, ili 2;
R8 i R9 su nezavisno vodik, hidroksi, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkoksi (C1-C6 alkilenil)-, C2-C7 alkoksikarbonil, C2-C7 alkoksikarbonil(C1-C6 alkilenil)-, trifluormetoksi, triklormetoksi,
C1-C6 alkiltio, C1-C6 alkilamino, di(C1-C6 alkil)amino, formil, cijano, halo, trifluormetil, R10R11N(C1-C6 alkilenil)-, pirolil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, tiazolil, tiazolinil, tiadiazolil, tiadiazolinil, piperidil, pirolidil, morfolinil, morfolinokarbonil, heksametileniminil, metilsulfonil, metilsulfinil, fenoksi, benziloksi, karboksi, karbamoil, ili C2-C7 alkilkarbamoil(C1-C6 alkilenil)-,
R10 i R11 su nezavisno vodik ili C1-C6 alkil,
spomenute C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi skupine su opcionalno supstituirane s jednom, dvije ili više skupina odabrani iz skupine koja se sastoji od hidroksi, halo, cijano, amino, nitro, karboksi, karbamoil, i tiol;
ili R8 i R9 se mogu spojiti, zajedno s benzo prstenom za koji su vezani, da nastane naftil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, kinolinil, izokinolinil, 2-kumaranonil, 3-kumaranonil, benzotiazolil, benzimidazolil, indolil, benzotienil, benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, indolinil, ili 2,3-dihidrobenzotienil skupina, koja se može vezati za D na bilo kojem položaju bicikličke skupine;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate.
U drugom utjelovljenju ovaj izum pruža postupke liječenja stanja povezanog sa suviškom tahikinina, koji sadržava davanje sisavcu, kojem je to potrebno, djelotvorne količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
Ovaj izum također pruža farmaceutske formulacije koje sadržavaju, kao aktivni sastojak, spoj formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razrjeđivača, ili ekscipijenata prema tome.
Detaljan opis i poželjni načini izvođenja
Termini i skraćenice upotrijebljeni u primjerima koji slijede imaju svoja uobičajena značenja ako nije drukčije naznačeno. Na primjer "°C" se odnosi na stupanj Celziusa; "N" se odnosi na normalni ili normalnost; "mol" se odnosi na mol ili mole; "mmol" se odnosi na milimol ili milimole; "g" se odnosi na gram ili grame; "kg" se odnosi na kilogram ili kilograme; "l" se odnosi na litru ili litre; "M" se odnosi na molarni ili molarnost; "MS" se odnosi na masenu spektrometriju; i "NMR" se odnosi na nuklearnu magnetsku rezonancijsku spektroskopiju.
"C1-C6 alkoksi" predstavlja ravni ili razgranati lanac, koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma, vezan za jedan atom kisika. Tipične C1-C6 alkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi i slično. Termin "C1-C6 alkoksi" uključuje unutar svoje definicije termine "C1-C4 alkoksi" i "C1-C3 alkoksi".
Kako je ovdje upotrijebljen, termin "C1-C12 alkil" se odnosi na ravne ili razgranate, monovalentne, zasićene alifatske lance od 1 do 12 ugljikovih atoma i uključuje, ali nije ograničen na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, i heksil. Termin "C1-C12 alkil" uključuje unutar svoje definicije termine "C1-C6 alkil" i "C1-C4 alkil".
"C2-C7 alkanoiloksi" predstavlja ravni ili razgranati alkilni lanac, koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma, vezan za karbonilnu skupinu povezanu preko kisikovog atoma. Tipične C2-C7 alkanoiloksi skupine uključuju acetoksi, propanoiloksi, izopropanoiloksi, butanoiloksi, t-butanoiloksi, pentanoiloksi, heksanoiloksi, 3-metilpentanoiloksi i slično.
"C3-C8 cikloalkil" predstavlja zasićenu ugljikovodičnu prstenastu strukturu koja sadržava od 3 do 8 ugljikovih atoma. Tipične C3-C8 cikloalkil skupine uključuju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično.
"Halo" predstavlja kloro, fluoro, bromo ili jodo.
"C1-C6 alkiltio" predstavlja ravni ili razgranati alkilni lanac, koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma, vezan za atom sumpora. Tipične C1-C6 alkiltio skupine uključuju metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio i slično.
"C1-C12 alkilenil" se odnosi na ravni ili razgranati, dvovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 12 ugljikovih atoma i uključuje, ali nije ograničen na, metilenil, etilenil, propilenil, izopropilenil, butilenil, izobutilenil, t-butilenil, pentilenil, izopentilenil, heksilenil, oktilenil, 3-metiloktilenil, decilenil. Termin "C1-C6 alkilenil" je obuhvaćen unutar termina "C1-C12 alkilenil".
"C1-C10 alkilamino" predstavlja skupinu formule -NH(C1-C10 alkil), gdje je lanac, koji ima od 1 do 10 ugljikovih atoma, vezan za amino skupinu. Tipične C1-C4 alkilamino skupine uključuju metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, sec-butilamino i slično.
"C2-C6 alkanoil" predstavlja ravni ili razgranati lanac, koji ima od 1 do 5 ugljikovih atoma, vezan za karbonilnu skupinu. Tipične C2-C6 alkanoil skupine uključuju etanoil (acetil), propanoil, izopropanoil, butanoil, t-butanoil, pentanoil, heksanoil, 3-metilpentanoil i slično.
"C2-C7 alkoksikarbonil" predstavlja ravni ili razgranati alkoksi lanac, koji ima od 1 do 6 ugljikovih atoma, vezan za karbonilnu skupinu. Tipične C2-C7 alkoksikarbonil skupine uključuju metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, t-butoksikarbonil i slično.
Termin "karbamoil" kako je ovdje upotrijebljen se odnosi na skupinu koja ima jednu od sljedećih struktura.
[image]
Termin "C2-C7 alkilkarbamoil", kako je ovdje upotrijebljen, odnosi se na razgranati ili nerazgranati lanac od 1 do 6 ugljikovih atoma spojen s karbamoil skupinom, kako je definirana iznad. Ova skupina ima sljedeću formulu.
[image]
Termin "haloformijat" kako je ovdje upotrijebljen se odnosi na ester halomravlje kiseline, ovaj spoj ima formulu
[image]
gdje X je halo, i Rd je C1-C6 alkil. Poželjni haloformijati su bromformijati i klorformijati. Naročito poželjni su klorformijati. Oni haloformijati u kojima Rd je C3-C6 alkil su naročito poželjni. Najpoželjniji je izobutilklorformijat.
Spojevi pripravljeni u postupcima iz ovog izuma imaju asimetrični centar. Kao posljedica tog kiralnog centra, spojevi koji se dobivaju u ovom izumu mogu nastati kao racemati, smjese enantiomera i kao pojedinačni enantiomeri, kao i dijastereoizomeri i smjese dijastereoizomera.
Termini "R" i "S" su ovdje upotrijebljeni kao što se uobičajeno upotrebljavaju u organskoj kemiji da označe specifičnu konfiguraciju kiralnog centra. Termin "R" (rectus) se odnosi na onu konfiguraciju kiralnog centra s orijentacijom skupina po prioritetu u smjeru kazaljke na satu (od najviše do druge najniže), kad se gleda kroz vezu prema najnižoj prioritetnoj skupini. Termin "S" (sinister) se odnosi na onu konfiguraciju kiralnog centra s orijentacijom skupina po prioritetu suprotno od smjera kazaljke na satu (od najviše do druge najniže), kad se gleda kroz vezu prema najnižoj prioritetnoj skupini. Prioritet skupina se temelji na njihovom atomskom broju (redom smanjenja atomskog broja). Djelomična lista prioriteta i rasprava o stereokemiji je sadržana u J.H. Fletcher i suradnici: "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", izdanje 1974.), na stranicama 103-120.
Kao dodatak (R)-(S) sustavu, stariji D-L sustav se također upotrebljava u ovom dokumentu da označi apsolutnu konfiguraciju, naročito s obzirom na amino kiseline. U ovom sustavu se Fischerova projekcijska formula orijentira tako, da je ugljik broj 1 glavnog lanca, na vrhu. Prefiks "D" se upotrebljava da označi apsolutnu konfiguraciju izomera u kojem je funkcionalna (ona koja određuje svojstva) skupina s desne strane ugljikovog atoma na kiralnom centru i "L", onog izomera u kojem je ona slijeva.
Termin "amino-zaštitna skupina" kako je upotrijebljen u opisu odnosi se na supstituente amino skupine koji se često upotrebljavaju da blokiraju ili zaštite amino funkcionalnu skupinu dok reagiraju ostale skupine na spoju. Primjeri takvih amino-zaštitnih skupina uključuju formil, tritil (ovdje skraćen kao "Tr"), ftalimido, trikloracetil, kloracetil, bromacetil, jodacetil, i blokirajuće skupine tipa uretana kao npr. benziloksikarbonil,
4-fenilbenziloksikarbonil, 2-metilbenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 4-fluorbenziloksikarbonil,
4-klorbenziloksikarbonil, 3-klorbenziloksikarbonil, 2-klorbenziloksikarbonil, 2,4-diklorbenziloksikarbonil,
4-brombenziloksikarbonil, 3-brombenziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-cijanobenziloksikarbonil,
t-butoksikarbonil (ovdje skraćen kao "BoC"), 1,1-difenilet-1-iloksikarbonil, 1,1-difenilprop-1-iloksikarbonil,
2-fenilprop-2-iloksikarbonil, 2-(p-toluil)-prop-2-iloksikarbonil, ciklopentaniloksikarbonil, 1-metilciklopentanil-oksikarbonil, cikloheksaniloksikarbonil, 1-metilcikloheksaniloksikarbonil, 2-metilcikloheksaniloksikarbonil,
2-(4-toluilsulfonil)-etoksikarbonil, 2-(metilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfino)-etoksikarbonil, fluorenil metoksi-karbonil ("FMOC"), 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, aliloksikarbonil, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloksikarbonil, 5-benziloksalilmetoksikarbonil, 4-acetoksibenziloksikarbonil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil,
2-etinil-2-propoksikarbonil, ciklopropilmetoksikarbonil, 4-(deciloksi)benziloksikarbonil, izoborniloksikarbonil, 1-piperidiloksikarbonil i slično; benzoilmetilsulfonil skupina, 2-nitrofenilsulfenil, difenilfosfin oksid i slične amino-zaštitne skupine. Vrsta upotrijebljene amino-zaštitne skupine obično nije presudna, sve dok je derivatizirana amino skupina stabilna u uvjetima subsekventnih reakcija na drugim pozicijama molekula međuprodukata i može se selektivno ukloniti u prikladnom stupnju, bez razbijanja ostatka molekule uključujući bilo koju drugu amino-zaštitnu skupinu. Poželjne amino-zaštitne skupine su tritil, t-butoksikarbonil (t-BOC), aliloksikarbonil i benziloksikarbonil. Daljnje primjere skupina, na koje se poziva gornjim terminima, su opisali E. Haslam: "Protective Groups in Organic Chemistry", (izdanje J.G.W. McOmie, 1973.), u poglavlju 2; i T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", (1991.), u poglavlju 7.
Termin "karboksi-zaštitna skupina", kako je upotrijebljen u opisu, se odnosi na supstituente karboksi skupine koji se često upotrebljavaju da blokiraju ili zaštite karboksi funkcionalnu skupinu dok reagiraju ostale skupine na spoju. Primjeri takvih karboksi-zaštitnih skupina uključuju metil, p-nitrobenzil, p-metilbenzil, p-metoksi-benzil, 3,4-dimetoksibenzil, 2,4-dimetoksibenzil, 2,4,6-trimetoksibenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, pentametilbenzil,
3,4-metilendioksibenzil, benzhidril, 4,4'-dimetoksibenzhidril, 2,2',4,4'-tetrametoksibenzhidril, t-butil, t-amil, tritil, 4-metoksitritil, 4,4'-dimetoksitritil, 4,4',4"-trimetoksitritil, 2-fenilprop-2-il, trimetilsilil, t-butildimetilsilil, fenacil, 2,2,2-trikloretil, 2-(di(n-butil)metilsilil)etil, p-toluensulfoniletil, 4-nitrobenzilsulfoniletil, alil, cinamil,
1-(trimetilsililmetil)prop-1-en-3-il i slične skupine. Poželjne karboksi-zaštitne skupine su alil, benzil i t-butil. Daljnji primjeri tih skupina se mogu pronaći u E. Haslam, iznad, u poglavlju 5; i T.W. Greene i suradnici, iznad, u poglavlju 5.
Termin "hidroksi-zaštitne skupine", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na supstituente hidroksi skupine koji se često upotrebljavaju da blokiraju ili zaštite hidroksi funkcionalnu skupinu dok reagiraju ostale funkcionalne skupine na spoju. Primjeri takvih hidroksi-zaštitnih skupina uključuju metoksimetil, benziloksimetil, metoksietoksimetil, 2-(trimetilsilil)etoksimetil, metiltiometil, 2,2-diklor-1,1-difluoretil, tetrahidropiranil, fenacil, ciklopropilmetil, alil, C1-C6 alkil, 2,6-dimetilbenzil, o-nitrobenzil, 4-pikolil, dimetilsilil, t-butildimetilsilil, levulinat, pivaloat, benzoat, dimetilsulfonat, dimetilfosfinil, izobutirat, adamantoat i tetrahidropiranil. Daljnji primjeri tih skupina se mogu pronaći u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", (1991.) u poglavlju 3.
Termin "odlazeća skupina", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na skupinu atoma koja se istiskuje s ugljikovog atoma napadom nukleofila u nukleofilnoj supstitucijskoj reakciji. Termin "odlazeća skupina" kako je upotrijebljen u ovom dokumentu obuhvaća, ali nije ograničen na, aktivirajuće skupine.
Termin "aktivirajuća skupina" kako je ovdje upotrijebljen se odnosi na odlazeću skupinu za koju je, kad se uzme s karbonilnom (-C=O) skupinom za koju je vezana, vjerojatnije da će sudjelovati u reakciji acilacije nego što bi to bilo u slučaju da skupina nije prisutna, kao kod slobodne kiseline. Takve aktivirajuće skupine su dobro poznate stručnjacima i mogu biti, na primjer, sukcinimidoksi, ftalimidoksi, benzotriazoliloksi, benzensulfoniloksi, metansulfoniloksi, toluensulfoniloksi, azido, ili -O-CO-(C4-C7 alkil).
Kako je iznad naznačeno, ovaj izum uključuje farmaceutski prihvatljive soli spojeva definiranih formulom I. Spoj iz ovog izuma može imati dovoljno kiselih, dovoljno bazičnih, ili funkcionalnih skupina obje vrste, i prema tome može reagirati s mnogim organskim i anorganskim bazama, i organskim i anorganskim kiselinama, da nastane farmaceutski prihvatljiva sol.
Termin "farmaceutski prihvatljiva sol" kako je ovdje upotrijebljen, odnosi se na soli spojeva gornje formule koje su u biti netoksične za žive organizme. Tipične farmaceutski prihvatljive soli uključuju one soli pripravljene reakcijom spojeva iz ovog izuma s farmaceutski prihvatljivom mineralnom ili organskom kiselinom ili organskom ili anorganskom bazom. Takve soli su poznate kao kisele adicijske i bazične adicijske soli.
Kiseline koje se obično upotrebljavaju za formiranje kiselih adicijskih soli su anorganske kiseline kao npr. kloridna kiselina, bromidna kiselina, jodidna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, i slično, i organske kiseline kao npr. p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromfenilsulfonska kiselina, karbonatna kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina, i slično. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli su sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, formijat, hidroklorid, dihidroklorid, izobutirat, kapronat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metilbenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, ksilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, γ-hidroksibutirat, glikolat, tartarat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat i slično. Poželjne farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli su one formirane s mineralnim kiselinama kao što su kloridna kiselina i bromidna kiselina, i one formirane s organskim kiselinama kao što su maleinska kiselina i metansulfonska kiselina.
Soli amino skupina mogu također uključivati kvaternarne amonijeve soli u kojima amino dušik nosi prikladnu organsku skupinu kao npr. alkil, alkenil, alkinil, ili aralkil skupinu.
Bazične adicijske soli uključuju one izvedene od anorganskih baza, kao što su amonijev ili alkalijski ili zemnoalkalijski metalni hidroksidi, karbonati, bikarbonati, i slično. Takve baze koje se upotrebljavaju za pripravu soli iz ovog izuma prema tome uključuju natrij hidroksid, kalij hidroksid, amonij hidroksid, kalij karbonat, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij bikarbonat, kalcij hidroksid, kalcij karbonat, i slično. Oblici kalijevih i natrijevih soli su naročito poželjni.
Trebalo bi uočiti da pojedini protuion koji sačinjava dio bilo koje soli iz ovog izuma obično nije presudne prirode, sve dok je sol kao cjelina farmakološki prihvatljiva i sve dok protuion ne pridonosi neželjenim svojstvima soli kao cjeline.
Ovaj izum dalje obuhvaća farmaceutski prihvatljive solvate spojeva formula I. Mnogi od spojeva formule I se mogu spajati s otapalima kao što je voda, metanol, etanol i acetonitril da nastanu farmaceutski prihvatljivi solvati kao npr. odgovarajući hidrat, metanolat, etanolat i acetonitrilat.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutski prihvatljive prolijekove spojeva formule I. Prolijek je lijek koji je kemijski modificiran i može biti biološki inaktivan na svom mjestu djelovanja, ali koji može biti degradiran ili modificiran, pomoću jednog ili više enzimskih ili drugih in vivo postupaka, u početni bioaktivni oblik. Taj prolijek bi trebao imati različit farmakokinetički profil od početnog, koji omogućuje lakšu apsorpciju preko mukoznog epitela, bolje stvaranje soli ili topljivost, ili poboljšanu sistemsku stabilnost (produženje poluživota u plazmi, na primjer).
Tipično, takve kemijske modifikacije uključuju:
1) esterske ili amidne derivate koji se mogu cijepati esterazama ili lipazama;
2) peptide koje mogu prepoznati specifične ili nespecifične proteaze; ili
3) derivate koji se akumuliraju na mjestu djelovanja membranskom selekcijom oblika prolijeka ili modificiranog oblika prolijeka;
ili bilo koja kombinacija od 1 do 3, iznad.
Konvencionalni postupci za selekciju i pripravu prikladnih prolijek-derivata su opisani, na primjer, u H. Bundgaard: "Design of Prodrugs", (1985.).
Spojevi formule I se općenito dobivaju reakcijom spoja formule II
[image]
s prikladnom supstituiranom karboksilnom kiselinom, anhidridom, ili halogenidom karboksilne kiseline u prisutnosti tipičnih peptidnih reagensa za spajanje, kao što su N,N'-karbonildiimidazol (CDI), N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC). Polimerno pojačani oblik EDC je opisan ("Tetrahedron Letters", 34(48):7685, (1993.)), i vrlo je koristan za pripravu spojeva iz ovog izuma. Izolacija produkata iz reakcija, u kojima se upotrebljava polimerno povezani reagens, je jako pojednostavljena, i zahtijeva samo filtraciju reakcijske smjese i zatim koncentriranje filtrata pod sniženim tlakom. Produkt iz tih reakcija se može pročistiti kromatografski ili prekristalizirati iz prikladnog otapala ako je potrebno.
Drugi poželjni postupak priprave spojeva formule I gdje D je -O-, je reakcija spoja formule III
[image]
gdje X je odlazeća skupina, poželjno halo skupina, najpoželjnije bromo skupina, s prikladno supstituiranim fenolom, naftolom, ili slično.
Najpoželjniji postupak, do sada, sintetiziranja međuprodukata formula II i III je prikazan u shemi I, ispod. Mnogi koraci ove sinteze su opisani u PCT objavi WO 95/14017, objavljenoj 26. svibnja 1995.; Europskoj objavi patentne prijave 693.489, objavljenoj 24. siječnja 1996.; US Patentu 5.530.009, izdanom 25. lipnja 1996., čiji su cjelokupni sadržaji ovdje uklopljeni po referenci.
[image]
gdje "Tr" se odnosi na tritilnu skupinu, i "NMM" se odnosi na N-metilmorfolin.
[image]
U drugom poželjnom postupku priprave međuprodukata formula II i III, koraci a) i b) se mogu spojiti kako je opisano u US Patentnoj prijavi 60/021.849, uloženoj 16. lipnja 1996. U ovom postupku spoj formule
[image]
se pripravlja reakcijom spoja formule
[image]
sa bis(trimetilsilil)aminom u acetonitrilu, nakon čega slijedi dodavanje tritil klorida, N-metilmorfolina i 2-klor-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazina, u prisutnosti acetonitrila, i zatim dodavanje 2-metoksibenzilamina.
Faktor koji zaključno može biti presudan za kombinaciju koraka, je desililiranje spoja formule A, u koraku (a), prije stvaranja estera preko dodavanja 2-klor-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazina (CDMT). U koraku (a), desililiranje se postiže dodatkom suviška vode prije izolacije, koja također otapa bilo koju prisutnu sol. Kod desililiranja formule A u kemiji spajanja, stehiometrija postaje vrlo važna. Mora se uzeti u obzir prisutnost suviška HDMS upotrijebljenog u početnom sililiranju D-triptofana. Jednostavno dodavanje stehiometrijske količine metilnog alkohola (ili vode) s obzirom na D-triprofan, neće dozvoliti da se subsekventna esterifikacija nastavi. Metilni alkohol se također mora dodati da inaktivira sav preostali neizreagirani HDMS. Međutim, bilo kakav suvišak metilnog alkohola će potrošiti CDMT i spriječiti potpunu esterifikaciju. Kad je desililiranje spoja formule A i raspadanje suviška HDMS potpuno, kemija koraka (b) se nastavlja prema očekivanju i nastaje željeni međuprodukt visoke kvalitete, s visokim prinosom.
U gornjem postupku, međuprodukti amidi se reduciraju do amina pomoću postupaka poznatih u struci. Te redukcije se mogu izvesti upotrebom litij aluminij hidrida, kao i upotrebom mnogih drugih raznih hidrida na bazi aluminija. Naročito poželjan reagens upotrijebljen u toj redukciji je RED-AL®, što je trgovačko ime za 3,4 M otopinu natrij bis(2-metoksietoksi)aluminij hidrida u toluenu. Alternativno, amidi se mogu reducirati katalitičkom hidrogenacijom, iako su za to obično potrebne visoke temperature i tlakovi. Natrij borohidrid u kombinaciji s drugim reagensima se može upotrijebiti za redukciju amida. Kompleksi borana, kao npr. boran dimetilsulfid kompleks, su naročito korisni u toj redukcijskoj reakciji.
Aciliranje sekundarnog amina se može izvesti bilo kojom od velikog broja tehnika koje redovito upotrebljavaju stručnjaci za organsku kemiju. Jedna takva reakcijska shema je supstitucija koja upotrebljava anhidrid, kao npr. acetanhidrid. Druga reakcijska shema koja se često upotrebljava za aciliranje sekundarnog amina upotrebljava karboksilnu kiselinu poželjno s aktivirajućim reagensom. Amino-dealkoksilacijski tip reakcije upotrebljava estere kao sredstva aciliranja amina. Aktivirani esteri koji su oslabljeni da pruže pojačanu selektivnost su vrlo djelotvorna sredstva za aciliranje. Jedan poželjan takav aktivirani ester je p-nitrofenil ester, kao npr. p-nitrofenil acetat.
Primarni amini se također mogu acilirati upotrebom amida za izvođenje onog što je u biti reakcija izmjene. Ova reakcija se obično izvodi sa soli amina. Bor trifluorid, obično u obliku bor trifluorid dietil eter kompleksa, se često dodaje ovoj reakciji, da načini kompleks s odlazećim amonijakom.
Dodatni korak je onaj supstitucije sekundarnog amina. Za većinu spojeva formule I ova supstitucija je jedna od reakcija alkiliranja, aciliranja, ili sulfoniranja. Ova supstitucija se obično izvodi upotrebom dobro poznatih sredstava. Tipično, alkilacije se mogu postići upotrebom alkil halogenida i slično, kao i poznatih reduktivnih postupaka alkiliranja, koji upotrebljavaju aldehide ili ketone. Mnogi od protokola reakcije aciliranja opisanih iznad djelotvorno aciliraju i sekundarni amin. Alkil- i aril-sulfonil kloridi se mogu upotrijebiti za sulfoniranje sekundarnog amina.
U mnogim okolnostima jedan od kasnijih koraka u sintezi spojeva formula II i III je uklanjanje amino- ili karboksi-zaštitne skupine. Takvi postupci, koji variraju, ovisno o tipu upotrijebljene zaštitne skupine kao i relativnoj labilnosti drugih skupina na spoju, su opisani detaljno u mnogim standardnim referentnim radovima kao npr. T.W. Greene i suradnici: "Protective Groups in Organic Synthesis", (1991.).
Sljedeći primjeri i priprave dalje prikazuju spojeve iz ovog izuma i postupke za njihovu sntezu. Primjeri nisu namijenjeni ograničavanju opsega izuma na bilo koji način, i ne bi trebali biti tako shvaćeni. Svi pokusi su provedeni pod pozitivnim tlakom suhog dušika ili argona. Sva otapala i reagensi su nabavljeni iz komercijalnih izvora i upotrijebljeni kako su primljeni, ako nije drukčije naznačeno. Suhi tetrahidrofuran (THF) je dobiven destilacijom iz natrija ili natrij benzofenon ketila prije upotrebe.
Protonski nuklearni magnetski rezonancijski (1H NMR) spektri su dobiveni na GE QE-300 spektrometru na 300,15 MHz, Bruker AM-500 spektrometru na 500 MHz, ili Bruker AC-200P spektrometru na 200 MHz (ako nije drukčije naznačeno, termin "NMR", kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na protonsku nuklearnu magnetsku rezonanciju). Masena spektroskopija bombardiranjem slobodnih atoma (FAB) je izvedena na VG ZAB-2SE instrumentu. Masena spektroskopija desorpcijom polja (FDMS) je izvedena pomoću ili VG 70SE ili Varian MAT 731 instrumenta.
Optičke rotacije su izmjerene s Perkin-Elmer 241 polarimetrom. Kromatografsko odjeljivanje na Walters Prep 500 LC je općenito izvedeno upotrebom linearnog gradijenta otapala naznačenih u tekstu ako nije drukčije naznačeno.
Reakcije su općenito bile praćene, radi utvrđivanja završetka, kromatografijom na tankom sloju (TLC). Kromatografija na tankom sloju se izvodila upotrebom E. Merck Kieselgel 60 F254 ploča, 5 cm × 10 cm, 0,25 mm debljine. Mrlje su detektirane kombinacijom UV i kemijske detekcije (ploče uronjene u otopinu cerij amonij molibdata [75 g amonij molibdata i 4 g cerij (IV) sulfata u 500 ml 10 %-tne vodene sulfatne kiseline] i zatim zagrijane na vrućoj ploči). Preparativna centrifugalna kromatografija na tankom sloju je izvedena na Harrison Model 7924A Chromatotron pomoću Analtech silikagel GF rotora.
Kromatografija kationskom izmjenom je izvedena s Dowex® 50X8-100 ionskom izmjenjivačkom smolom. Kromatografija anionskom izmjenom je izvedena s Bio-Rad AG® 1-X8 anion-izmjenjivačkom smolom (acetatni oblik preveden u hidroksidni oblik). Flash kromatografija je izvedena kako su opisali Still i suradnici: "Journal of Organic Chemistry", 43:2923, (1978.).
Optičke rotacije su primijećene na natrijevoj-D-liniji (354 nm). Elementalne analize za ugljik, vodik, i dušik su određene na Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer, ili su provedene u Universidad Complutense Analytical Centre (Facultad de Farmacia, Madrid, Španjolska). Točke tališta su određene u otvorenim staklenim kapilarama na Thomas Hoover aparaturi za kapilarno određivanje točke tališta ili na Büchi aparaturi za točku tališta, i nisu korigirane.
Sljedeći postupci pružaju ilustrativne protokole za pripravu spojeva formule I kako je prikazano u shemama iznad. U postupcima i primjerima, ispod, termini "NMR", "IR", i "UV" ukazuju da su protonska nuklearna magnetska rezonancija, infracrvena, i ultraljubičasta spektroskopija, pojedinačno, bile u skladu sa željenim naslovnim spojem.
Priprava 1
Priprava (R)-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-metoksibenzil)-2-(N-trifenilmetilamino)propanamida
[image]
U reaktoru od 190 litara, obloženom staklom, L-triptofan (4,50 kg, 22,0 mol) se doda acetonitrilu (30 l, 6,7 vol) na 20 °C. Ovaj reaktor se opremi oduškom u uređaj za ispiranje koji sadrži vodu, namijenjen za uklanjanje amonijaka koji se razvija tijekom reakcije sililiranja, i HCl koji se razvija tijekom reakcija tritiliranja i esterifikacije. Bis(trimetilsilil)amin (HDMS, 5,81 l, 27,5 mol, 1,25 ekv) se kvantitativno prenese u suspenziju L-triptofana iz plastične boce u košari. Boca se ispere s acetonitrilom (0,5 l). Suspenzija se zagrije do 55 °C i miješa do završetka reakcije. Završetak reakcije se definira kao točka u kojoj je suspenzija potpuno prešla u otopinu. Reakcijska smjesa je bistro žuta na završetku i sve traje oko 2 sata.
Tritil klorid (6,45 kg, 23,1 mol, 1,05 ekv) se suspendira u acetonitrilu (30 l, 6,7 vol) i prenese u reaktor na
47 °C, pomoću vakuuma koji sprečava prolaz plinova na 325 mmHg.
U to vrijeme se N-metilmorfolin (5,38 l, 48,9 mol, 2,20 ekv) također prenese u reaktor. Reakcijska suspenzija se zagrije i održava na 55 °C do završetka reakcije, što se odredi analizom tekućinskom kromatografijom visoke razdjeljivosti. Vrijeme reakcije je oko 2,5 sata.
Reaktor se odvoji od uređaja za ispiranje, i ohladi na 35-40 °C. Reaktor se napuni metilnim alkoholom (2,29 l, 56,5 mol, 2,55 ekv) i smjesa se ohladi na 25 °C. Doda se 2-klor-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin (CDMT, 4,14 kg, 23,61 mol, 1,07 ekv) u reaktor s acetonitrilom (28 l, 6,2 vol) pri 25°C. Reaktor se ponovno opremi oduškom za ispiranje. Reakcijska suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi do završetka. Završetak reakcije se odredi analizom kromatografijom visoke razdjeljivosti. Vrijeme reakcije je približno 2 sata. Reaktor se odvoji od uređaja za ispiranje nakon reakcije.
2-metoksibenzilamin (3,11 l, 23,8 mol, 1,08 ekv) se kvantitativno prenese u reaktor iz plastične boce u kutiji. Suspenzija se zgušnjava dodatkom 2-metoksibenzilamina. Reakcijska suspenzija se zagrije do 35 °C i miješa do završetka reakcije, što se određuje analizom kromatografijom visoke razdjeljivosti. Vrijeme reakcije je 2,5 sata.
Voda (45 kg, 10 vol) se prethodno izvaže u odvojeni spremnik od 190 litara, obložen staklom. Voda se tlakom prenosi u suspenziju reakcijske smjese tijekom oko 45 minuta. Nastala žuto obojena suspenzija se ohladi na 0-5 °C tijekom 2 sata i miješa preko noći.
Naslovni međuprodukt se izolira centrifugiranjem u vertikalnim posudama, upotrebom trimikronske polietilenske vrećice za izolaciju s mnogostrukim filamentima. Za vrijeme centrifugiranja, brzina opterećenja je općenito između 900-1050 okretaja u minuti (rpm), brzina ispiranja je 900-1500 okretaja u minuti (rpm), i brzina rotiranja je 1500-2300 okretaja u minuti (rpm).
Naslovni spoj se zatim osuši rotacijskim vakuumskim sušenjem. Prinos: 86,4 % uz čistoću izomera od 99,6 %.
Priprava 2
Redukcija karbonila
Priprava (R)-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)amino]-2-(N-trifenilmetilamino)propana
[image]
RED-AL®, [3,4 M otopina natrij bis(2-metoksietoksi)aluminij hidrida u toluenu] (535 ml, 1,819 mol), otopljen u bezvodnom tetrahidrofuranu (400 ml) se polako dodaje pomoću lijevka za dodavanje refluksirajućoj otopini produkta aciliranja, (R)-3-(1H-indol-3-il)-N-(2-metoksibenzil)-2-(N-trifenilmetilamino)propanamida (228,6 g, 0,404 mol) proizvedenoj iznad, u bezvodnom tetrahidrofuranu (1,0 l) pod atmosferom dušika. Reakcijska smjesa postane ljubičasta otopina. Reakcija se prekine nakon najmanje 20 sati polaganim dodavanjem suviška zasićene Rochelle-ove otopine soli (kalij natrij tartarat tetrahidrat). Organski sloj se odijeli, ispere sa slanom vodom (2 ×), osuši iznad bezvodnog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira do ulja na rotacijskom uparivaču. Nije se provodilo daljnje pročišćavanje i produkt je upotrijebljen direktno u sljedećem koraku.
Priprava 3
Aciliranje sekundarnog amina
Priprava (R)-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)-acetilamino]-2-(N-trifenilmetilamino)propana
[image]
Otopini (R)-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)amino]-2-(N-trifenilmetilamino)propana (0,404 mol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (1,2 l) pod atmosferom dušika na 0 °C se uz miješanje doda trietilamin (66,5 ml, 0,477 mol) i acetanhidrid (45,0 ml, 0,477 mol). Nakon 4 sata, smjesa se koncentrira na rotacijskom uparivaču, ponovno otopi u metilen kloridu i etil acetatu, ispere s vodom (2 ×) i slanom vodom (2 ×), osuši iznad bezvodnog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira do krutine na rotacijskom uparivaču. Nastala krutina se otopi u kloroformu i prenese na silikagel 60 (230-400 otvora) i razvija s 1:1 smjesom etil acetata i heksana. Produkt se zatim kristalizira iz smjese etil acetat/heksani. Nastali produkt (R)-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)-acetilamino]-2-(N-trifenilmetilamino)propan se kristalizira i izolira iz tri sakupljanja, dajući 208,7 grama (87 % prinos) analitički čiste tvari.
Analiza za C40H39N3O2:
Teorijski: C, 80,91; H, 6,62; N, 7,08.
Ustanovljeno: C, 81,00; H, 6,69; N, 6,94.
Priprava 4
Uklanjanje zaštite
[image]
Priprava (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan dihidroklorida
Otopina koja se miješa (R)-3-(1H.-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]-2-(N-trifenilmetilamino)-propana u dva volumena metilen klorida se ohladi na između -40 °C i -50 °C. Doda se plinoviti bezvodni klorovodik takvom brzinom, da temperatura reakcijske smjese ne pređe 0 °C. Reakcijska smjesa se miješa 30 minuta do 1 sat na 0-10 °C.
Toj reakcijskoj smjesi se dodaju dva volumena metil t-butil etera i nastala smjesa se ostavi da reagira 30 minuta do 1 sat na 0-10 °C. Nastala kristalinična krutina se ukloni filtracijom i zatim ispere s metil t-butil eterom. Reakcijski produkt se osuši pod vakuumom na 50 °C. (Prinos >98 %)
Analiza za C21H25N3O2 • 2HCl:
Teorijski: C, 59,44; H, 6,41; N, 9,90.
Ustanovljeno: C, 60,40; H, 6,60; N, 9,99.
Priprava 5
Priprava (R)-2-[(2-brom)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
Otopini koja se miješa (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana (7,51 g, 21,369 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 ml) pod atmosferom dušika na 0 °C se doda diizopropiletilamin (4,1 ml, 23,537 mmol) i bromacetil bromid (2,05 ml, 23,530 mmol). Nakon 2 sata, doda se etil acetat i reakcijska smjesa se dvaput ispere s vodom, 1,0 N kloridnom kiselinom (2 ×), zasićenim otopinom natrij bikarbonata (2 ×), i slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad bezvodnog natrij sulfata, filtrira, i koncentrira do žućkasto smeđe pjene na rotacijskom uparivaču. Na taj način se dobije 2-[(2-brom)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan s kvantitativnim prinosom. Daljnje pročišćavanje nije potrebno.
Priprava 6
Miješanoj suspenziji 50 g (61 mmol) aminometilirane polistirenske smole (1,22 mmol/g) u 800 ml toluena se doda 193 ml (366 mmol) 1,9 M fosgena u toluenu. Nakon miješanja reakcijske smjese 10 minuta, doda se 67 ml (482 mmol) trietilamina i reakcijska smjesa se miješa 18 sati na sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira i dobivena krutina ispere 10 puta s diklormetanom. Dobije se svijetlo ružičasta smola pomiješana s bijelom krutinom. Kruta smjesa se resuspendira u 700 ml diklormetana, miješa 10 minuta i zatim filtrira i dobro ispere s diklormetanom. Nastala krutina se ponovno suspendira, miješa i ispere s diklormetanom da se dobije željena smola.
IR (KBr): 2252 cm-1 (karakteristična vrpca za -N=C=O)
Opći postupak I
U suspenziji tri ekvivalenta polimerno-povezanog 1-piperidina u 1 ml kloroforma se otopi (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan dihidroklorid (10 mg, 0,024 mmol, 1 ekv). Toj smjesi se doda prikladna karboksilna kiselina (0,036 mmol, 1,5 ekv), i polimerno povezani 1-(3-dimetilaminopropil)-3-propilkarbodiimid hidroklorid (108 mg, 0,108 mmol, 4,5 ekv). Nastala smjesa se potresa na sobnoj temperaturi oko 2-3 dana. Neizreagirani (R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan dihidroklorid se ukloni dodatkom suviška polistirenski povezane izocijanatne smole i lagano potresa 4 sata. Reakcijske smjese se filtriraju i filtrati se koncentriraju.
Opći postupak II
U reakcijskoj tikvici se pomiješaju kalij terc-butoksid (19,38 mg, 0,158 mmol, 3 ekv) i prikladno supstituirani fenol ili naftol (0,158 mmol, 3 ekv) u 0,7 ml suhog tetrahidrofurana. Ovoj smjesi se doda (R)-2-[(2-brom)acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan (25 mg, 0,053 mmol, 1 ekv) i nastala smjesa se zagrijava 2 sata na 80 °C. Otapala se uklone u vakuumu i ostatak se ponovno otopi u metilen kloridu i ispere jednom s vodom. Organska frakcija se osuši iznad natrij sulfata. Otapala se uklone u vakuumu.
Primjer 1
Priprava (R)-2-[(2-fenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 2
Priprava (R)-2-[[2-(4-metoksimetil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 3
Priprava (R)-2-[[2-(4-karboksi)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 4
Priprava (R)-2-[[2-(4-etoksi)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 5
Priprava (R)-2-[[2-(4-metoksikarbonil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetil-amino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 6
Priprava (R)-2-[[2-(4-trifluormetoksi)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 7
Priprava (R)-2-[[2-[4-[[(metoksi)karbonil]metil]]fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil) acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 8
Priprava (R)-2-[[2-[4-[[(metoksi)karbonil]etil]]fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil) acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 9
Priprava (R)-2-[2-(naft-2-iloksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 10
Priprava (R)-2-[2-(4-acetilfenoksi)acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 11
Priprava (R)-2-[2-(4-hidroksifenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 12
Priprava (R)-2-[2-(4-klorfenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 13
Priprava (R)-2-[2-[4-(benziloksi)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 14
Priprava (R)-2-[2-(4-hidroksimetilfenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 15
Priprava (R)-2-[2-(4-metoksifenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 16
Priprava (R)-2-[2-(3-metoksifenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 17
Priprava (R)-2-[2-(2-metoksifenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 18
Priprava (R)-2-[2-(2-klorfenoksi)acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 19
Priprava (R)-2-[2-(2-karbamoilfenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 20
Priprava (R)-2-[2-(3,4-diklorfenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 21
Priprava (R)-2-[2-(4-fluorfenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 22
Priprava (R)-2-[2-(4-nitrofenoksi)acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 23
Priprava (R)-2-[2-[4-(2-hidroksietil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 24
Priprava 2-[2-[4-(3-hidroksipropil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 25
Priprava 2-[2-[4-(2-karbamoiletil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 26
Priprava 2-[2-[4-(triazol-1-il)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 27
Priprava 2-[2-[4-(etil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 28
Priprava 2-[2-[4-(n-propil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 29
Priprava 2-[2-[4-(hidroksimetil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 30
Priprava 2-[2-[4-(2-metoksietil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 31
Priprava 2-[2-[4-[(morfolin-4-il)karbonil]fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetil-amino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 32
Priprava 2-[2-[4-(4-hidroksibutil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 33
Priprava 2-[2-[2-kumaranon-5-il-oksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 34
Priprava 2-[2-[benzotiazol-6-il-oksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 35
Priprava 2-[2-[4-(metilsulfonil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 36
Priprava 2-[2-[kinolin-6-il]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 37
Priprava 2-[2-[4-(3-cijanopropil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 38
Priprava 2-[2-[4-(imidazol-1-il)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 39
Priprava 2-[2-[4-(cijanometil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 40
Priprava 2-[2-[4-(izopropil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 41
Priprava 2-[2-[3-(hidroksimetil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 42
Priprava 2-[2-[4-[[(metilamino)karbonil]metil]fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil) acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 43
Priprava 2-[2-[4-(formil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 44
Priprava 2-[2-[4-(tiazolin-2-il)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 45
Priprava 2-[2-[4-(cijano)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 46
Priprava 2-[2-[4-(3-metil-2-pirazolin-5-il)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 47
Priprava 2-[2-[4-[2-(acetil)etil]fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 48
Priprava 2-[2-[3-(2-hidroksietil)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 49
Priprava 2-[2-[4-[[(butilamino)karbonil]amino]fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil) acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 50
Priprava 2-[2-[4-(3,5-diklorfenoksi)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 51
Priprava 2-[2-[4-(acetamido)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 52
Priprava 2-[2-[4-(acetoksi)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 53
Priprava 2-[3-(fenilsulfonil)propanoil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 54
Priprava 2-[4-(2,4-diklorfenoksi)butanoil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 55
Priprava 2-[3-[benzotiazol-2-iltio]propanoil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 56
Priprava 2-[2-[4-(imidazol-1-il)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 57
Priprava 2-[2-[4-(imidazol-1-il)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi.
Primjer 57a
Priprava 2-[2-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoksi]acetil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi. MS-FD 569 (M+).
Primjer 58
Priprava 2-[3-[benzoil]etanoil]amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propana
[image]
NMR je odgovarao predloženoj naslovnoj strukturi. MS-FD 569 (M+).
Spojevi iz ovog izuma posjeduju aktivnost antagonista za tahikininske receptore. Biološka djelotvornost spoja, za koji se vjeruje da je djelotvoran kao antagonist tahikininskih receptora, se može potvrditi pomoću testa početnog rešetanja koji brzo i točno mjeri vezanje ispitivanog spoja na poznata NK-1 i NK-2 receptorska mjesta. Testovi koji se upotrebljavaju za vrednovanje antagonista tahikininskih receptora su dobro poznati u struci. Vidi, npr., J. Jukic i suradnici: "Life Sciences", 49:1463-1469, (1991.); N. Kucharczyk i suradnici: "Journal of Medicinal Chemistry", 36:1654-1661, (1993.); N. Rouissi i suradnici: "Biochemical and Biophysical Research Communications", 176:894-901, (1991.).
Ispitivanje vezanja za NK-1 receptor
Testovi vezanja za radioreceptore su provedeni pomoću prilagođenog prethodno objavljenog protokola. D.G. Payan i suradnici: "Journal of Immunology", 133:3260-3265, (1984.). U tom testu se alikvot IM9 stanica (1×106 stanica/cijev u RPMI 1604 mediju suplementirano s 10 % seruma goveđeg fetusa) inkubira s 20 pM 125I-označene supstancije P, u prisutnosti rastućih koncentracija kompetitora 45 minuta na 4 °C.
IM9 stanična linija je dobro obilježena stanična linija koja je lako dostupna javnosti. Vidi, npr., "Annals of New York Academy of Science", 190:221-234, (1972.); "Nature (London)", 251:443-444, (1974.); "Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)", 71:84-88 (1974.). Te stanice se rutinski nasade na RPMI 1640 suplementiran s 50 µg/ml gentamicin sulfata i 10 % seruma goveđeg fetusa.
Reakcija se završi filtracijom kroz sustav za sakupljanje s filtrom od staklenih vlakana koji upotrebljava filtre prethodno namočene 20 minuta u 0,1 % polietileniminu. Specifično vezanje označene supstancije P se odredi u prisutnosti 20 nM neoznačenog liganda.
Mnogi od spojeva upotrijebljenih u postupcima iz ovog izuma su također djelotvorni kao antagonisti NK-2 receptora.
Ispitivanje vezanja za NK-2 receptor
Stanice CHO-hNK-2R, CHO-izvedena stanična linija transformirana s ljudskim NK-2 receptorom, koja eksprimira oko 400.000 takvih receptora po stanici, su uzgojene u tikvicama od 75 cm2 ili cilindričnim bocama u minimalnom esencijalnom mediju (alfa modifikacija) s 10 % seruma goveđeg fetusa. Sekvencija gena ljudskog NK-2 receptora je dana u N.P. Gerard i suradnici: "Journal of Biological Chemistry", 265:20455-20462, (1990.).
Za pripravu membrana, 30 spojenih kultura iz cilindrične boce se odijeli ispirući svaku cilindričnu bocu s 10 ml Dulbecco otopine soli puferirane fosfatom (PBS) bez kalcija i magnezija, nakon čega slijedi dodavanje 10 ml otopine disociranih stanica bez enzima (na bazi PBS, od Specialty Media, Inc.). Nakon dodatnih 15 minuta, disocirane stanice se spoje i centrifugiraju na 1.000 okretaja u minuti (rpm) 10 minuta u kliničkoj centrifugi. Membrane se priprave homogenizacijom staničnih peleta u 300 ml 50 mM Tris pufera, pH = 7,4 s Tekmar® homogenizatorom 10-15 sekundi, nakon čega slijedi centrifugiranje na 12.000 okretaja u minuti (rpm) (20.000 × g) 30 minuta pomoću Beckman JA-14® rotora. Pelete se jednom isperu gornjim postupkom, i dobivene pelete se ponovno suspendiraju u 100-120 ml 50 mM Tris pufera, pH = 7,4, i alikvoti od 4 ml se pohrane smrznuti na -70 °C. Koncentracija proteina u tom pripravku je bila 2 mg/ml.
Za ispitivanje vezanja za receptore, jedan 4-ml alikvot CHO-hNK-2R pripravka membrane se suspendira u 40 ml test pufera koji sadržava 50 mM Tris, pH = 7,4, 3 mM mangan klorida, 0,02 % goveđeg serumskog albumina (BSA) i 4 µg/ml kimostatina. Po uzorku se upotrijebi volumen homogenata od 200 µl (40 µg proteina). Radioaktivni ligand je [125I]jodohistidil-nerokinin A (New England Nuclear, NEX-252), 2200 Ci/mol. Ligand se pripravi u test puferu na 20 nCi po 100 µl; konačna koncentracija u uzorku je 20 pM. Nespecifično vezanje se odredi pomoću 1 µM eledoisina. Deset koncentracija eledoisina od 0,1 do 1000 nM je upotrijebljeno za standardnu krivulju koncentracija-odgovor.
Svi uzorci i standardi se dodaju inkubatu u 10 µl dimetilsulfoksida (DMSO) za selekciju (jedna doza) ili u 5 µl DMSO za određivanje vrijednosti IC50. Redoslijed dodavanja za inkubiranje je bio 190 do 195 µl test pufera, 200 µl homogenata, 10 ili 5 µl uzorka u DMSO, 100 µl radioaktivnog liganda. Uzorci se inkubiraju 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim filtriraju na sakupljaču stanica kroz filtre koji su bili prethodno namočeni 2 sata u 50 mM Tris puferu, pH = 7,7, koji sadržava 0,5 % BSA. Filtar se ispere 3 puta s približno 3 ml hladnog 50 mM Tris pufera, pH = 7,7. Krugovi filtra se zatim nabiju u 12 × 75 mm polistirenske cijevi i izmjere u gama brojaču.
Ljudski i životinjski klinički modeli koji pokazuju djelotvornost postupaka iz ovog izuma su poznati stručnjacima. Na primjer, sljedeći eksperiment jasno pokazuje inhibitorno djelovanje spojeva iz ovog izuma na životinjski model za predviđanje terapija migrene.
Neurogena plazma ekstravazacija u duralnom sloju iducirana električnom stimulacijom
Harlan Sprague-Dawley štakori (225-325 g) ili zamorci iz Charles River laboratorija (225-325 g) se anesteziraju s natrij fenobarbitolom (65 mg/kg, pojedinačno, intraperitonejski) i stave u stereotaksični okvir (David Kopf Instruments) s pregradom za zarezivanje namještenom na -3,5 za štakore ili -4,0 za zamorce. Slijedeći središnji sagitalni rez skalpa, izbuše se dva para bilateralnih rupa kroz lubanju (6 mm posteriorno, 2,0 i 4,0 lateralno za štakore; 4 mm posteriorno i 3,2 i 5,2 mm lateralno za zamorce – sve koordinate se odnose na bregmu). Parovi stimulirajućih elektroda od nehrđajućeg čelika, izoliranih osim krajeva, se spuste kroz rupe u obje hemisfere do dubine od 9 mm (štakori) ili 10,5 mm (zamorci) od dure.
Izloži se femoralna vena i intravenski se injicira doza test spoja (1 ml/kg). Približno 7 minuta kasnije, također intravenski se injicira 50 mg/kg doza Evans plavila, fluorescentne boje. Evans plavilo kompleksira s proteinima iz krvi i djeluje kao marker za ekstravazaciju proteina. Točno 10 minuta nakon injekcije test spoja, lijevi trigeminalni ganglij se stimulira 3 minute intenzitetom struje od 1,0 mA (5 Hz, 4 msec trajanje) uz potenciostat/galvanostat.
Petnaest minuta nakon stimuliranja, životinje se žrtvuju i ukloni im se krv s 20 ml otopine soli. Vrh lubanje se ukloni da se olakša sakupljanje duralnih membrana. Uzorci membrana se uklone iz obje hemisfere, isperu s vodom, i rašire jednolično na mikroskopska objektna stakalca. Kad se osuše, tkiva se pokriju sa 70 %-tnom otopinom glicerol/voda.
Fluorescentni mikroskop opremljen rešetkastim monokromatorom i spektrofotometrom se upotrijebi za određivanje količine Evans plave boje u svakom uzorku tkiva. Upotrijebi se ekscitacijska valna duljina od približno 535 nm i određuje se intenzitet emisije na 600 nm. Mikroskop je opremljen s motoriziranim stolićem i spojen je s osobnim računalom. To je olakšalo pomicanje stolića kontrolirano kompjutorom, s mjerenjima fluorescencije na 25 točaka (500 µm koraci) na svakom duralnom uzorku. Srednju i standardnu devijaciju mjerenja određuje kompjutor.
Duralna ekstravazacija inducirana električnom stimulacijom trigeminalnog ganglija je ipsilateralni efekt (tj. javlja se samo na strani dure na kojoj se stimulira trigeminalni ganglij). To omogućuje da druga, nestimulirana, polovica dure služi kao kontrola. Omjer količine ekstravazacije u duri na stimuliranoj strani u usporedbi s nestimuliranom stranom se izračuna. Kontrolne otopine soli su rezultirale omjerom od približno 2,0 kod štakora i 1,8 kod zamoraca. Suprotno, spoj koji bi djelotvorno spriječio ekstravazaciju u duri na stimuliranoj strani bi imao omjer od približno 1,0. Razvije se krivulja doza-odgovor i procijeni se doza koja inhibira ekstravazaciju kod 50 % (ID50).
Spojevi pripravljeni postupcima iz ovog izuma su korisni kao spojevi za vezanje na tahikininske receptore. Kao takvi, mogu se upotrijebiti kao antagonisti ili agonisti raznih tahikinina. Ti spojevi su, zbog toga, korisni za liječenje ili prevenciju stanja povezanih sa suviškom ili nedostatkom tahikinina. Termin "fiziološki poremećaj povezan sa suviškom ili nedostatkom tahikinina" obuhvaća one poremećaje povezane s neprikladnom stimulacijom tahikininskih receptora, bez obzira na stvarnu količinu tahikinina prisutnih na tom mjestu.
Ti fiziološki poremećaji mogu uključivati poremećaje živčanog sustava kao što su anksioznost, depresija, psihoza, i shizofrenija; neurodegenerativne poremećaje kao što je demencija, uključujući senilnu demenciju Alzheimerovog tipa, Alzheimerovu bolest, demenciju povezanu s AIDS-om, i Downov sindrom; bolesti demijelinizacije kao što su multipla skleroza i amiotrofična lateralna skleroza i druge neuropatološke poremećaje kao što je periferna neuropatija, kao npr. dijabetička i neuropatija inducirana kemoterapijom, i post-herpetička i druge neuralgije; akutne i kronične opstruktivne bolesti dišnih putova kao što su respiratorni distres sindrom kod odraslih, bronhopneumonija, bronhospazam, kronični bronhitis, vozački kašalj, i astma; upalne bolesti kao npr. upalna bolest crijeva, psorijaza, fibrozitis, osteoartritis, i reumatoidni artritis; poremećaje mišićno-koštanog sustava, kao npr. osteoporoza; alergije kao npr. ekcem i rinitis; poremećaje hipersenzitivnosti kao npr. na otrovni bršljan; oftalmološke bolesti kao npr. konjunktivitis, vernalni konjunktivitis, i slično; kožne poremećaje kao npr. kontaktni dermatitis, atopički dermatitis, urtikarija, i drugi egzematoidni dermatitisi; poremećaje ovisnosti kao npr. alkoholizam; somatske poremećaje povezane sa stresom; refleksnu simpatičku distrofiju kao npr. sindrom rame/šaka; distimičke poremećaje; povratne imunološke reakcije kao npr. odbacivanje presađenih tkiva i poremećaji povezani s pojačanjem ili supresijom imuniteta kao npr. sistemski lupus erythematosis; gastrointestinalne poremećaje ili bolesti povezane s neuronskom kontrolom organa kao npr. ulcerativni kolitis, Crohnova bolest i sindrom iritabilnog crijeva; poremećaje funkcije mjehura kao npr. hiperrefleksija detrusora mjehura i inkontinencija; ateroskleroza; fibrozne i kolagenske bolesti kao npr. skleroderma i eozinofilna fasciolijaza; iritativne simptome benigne hipertrofije prostate; poremećaje protoka krvi uzrokovane vazodilatacijom i vazospastičke bolesti kao npr. angina, migrena, i Reynaudova bolest; povraćanje; i bol ili nocicepciju, na primjer, onu koja se pripisuje ili je povezana s bilo kojim od prethodno navedenih stanja, naročito prijenosa boli kod migrene. Na primjer spojevi formule I se prikladno mogu upotrijebiti u liječenju poremećaja središnjeg živčanog sustava kao što su anskioznost, psihoza, i shizofrenija; neurodegenerativnih poremećaja kao što su Alzheimerova bolest i Downov sindrom; respiratornih bolesti kao što su bronhospazam i astma; upalnih bolesti kao što su upalna bolest crijeva, osteoartritis i reumatoidni artritis; povratnih imunoloških poremećaja kao što je odbacivanje presađenih tkiva; gastrointestinalnih poremećaja i bolesti kao što su poremećaji povezani s neuronskom kontrolom organa kao što je ulcerativni kolitis, Crohnova bolest i sindrom iritabilnog crijeva; inkontinencije; poremećaja protoka krvi uzrokovanih vazodilatacijom; i boli ili nocicepcije, na primjer, one koja se pripisuje boli kod migrene.
Rezultati nekoliko pokusa pokazuju da su mnogi od spojeva formule I selektivni antagonisti tahikininskih receptora. Ti spojevi imaju afinitet za vezanje na jedan podtip tahikininskog receptora u usporedbi s ostalim takvim receptorima. Takvi spojevi su naročito poželjni.
Na primjer, NK-1 antagonisti su najviše poželjni za liječenje boli, naročito kronične boli, kao što je neuropatska bol, post-operativna bol, i migrene, bol povezana s artritisom, bol povezana s rakom, kronična bol u donjem dijelu leđa, cluster glavobolje, herpes neuralgija, bol fantomskog uda, centralna bol, zubobolja, bol sunčanih opeklina, neuropatska bol, bol otporna na opioide, visceralna bol, kirurška bol, bol ozljede kosti, bol za vrijeme truda i porođaja, bol koja nastaje od opeklina, anginalna bol, i bol povezan as genitourinarnim traktom uključujući cistitis.
Uz bol, NK-1 antagonisti su naročito poželjni za liječenje i prevenciju urinarne inkontinencije; iritativnih simptoma benigne hipertrofije prostate; poremećaja motiliteta gastrointestinalnog trakta, kao što je sindrom iritabilnog crijeva; akutne i kronične opstruktivne bolesti dišnih putova, kao što je bronhospazam, bronhopneumonija, astma, i respiratorni distres sindrom kod odraslih; ateroskleroze; upalnih stanja, kao što je upalna bolest crijeva, ulcerativni kolitis, Crohnova bolest, reumatoidni artritis, osteoartritis, neurogena upala, alergije, rinitis, kašalj, dermatitis, urtikarija, psorijaza, konjunktivitis, mioza inducirana iritacijom; odbacivanje presatka tkiva; plazma ekstravazacija koja nastaje kao rezultat kemoterapije citokinom i slično; trauma kralježnične moždine; udar; moždani udar (ishemija); Alzheimerova bolest; Parkinsonova bolest; multipla skleroza; amiotrofna lateralna skleroza; shizofrenija; anksioznost; i depresija.
NK-2 antagonisti su naročito poželjni za liječenje urinarne inkontinencije, bronhospazma, astme, respiratornog distres sindroma kod odraslih, poremećaja motiliteta gastrointestinalnog trakta, ako što je sindrom iritabilnog crijeva, i boli.
Kao dodatak in vitro testovima vezanja opisanim ranije, mnogi od spojeva pripravljenih postupcima iz ovog izuma su također testirani na in vivo sustavima modela za stanja povezana sa suviškom tahikinina. Od tih spojeva testiranih in vivo mnogi su se pokazali djelotvornima protiv spomenutih stanja.
Iako je moguće primijeniti spoj upotrijebljen u postupcima iz ovog izuma direktno bez ikakve formulacije, spojevi se obično primjenjuju u obliku farmaceutskih pripravaka koji sadržavaju farmaceutski prihvatljivi ekscipijent i najmanje jedan aktivni sastojak. Ti pripravci se mogu primijeniti raznim putovima uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni, i intranazalni. Mnogi od spojeva upotrijebljenih u postupcima iz ovog izuma su djelotvorni i kao injektibilni i oralni pripravci. Takvi pripravci se pripravljaju na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i sadržavaju najmanje jedan aktivni sastojak. Vidi, npr., "Remington’s Pharmaceutical Sciences", (16. izdanje, 1980.).
U izradi pripravaka upotrijebljenih u ovom izumu aktivni sastojak se obično miješa s ekscipijentom, razrjeđuje ekscipijentom ili ulaže unutar nosača koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papirni ili drugi spremnik. Kad ekscipijent služi kao razrjeđivač, on može biti kruta, polu-kruta, ili tekuća tvar, koja djeluje kao vehikulum, nosač ili medij za aktivni spoj. Dakle, pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, škrobnih kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutina ili u tekućem mediju), masti koje sadržavaju na primjer do 10 % po masi aktivnog spoja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injektibilnih otopina, i sterilno pakiranih prašaka.
U pripravi takvih formulacija, može biti potrebno samljeti aktivni spoj da se dobije prikladna veličina čestica prije spajanja s ostalim sastojcima. Ako je aktivni spoj uglavnom netopljiv, on se redovito melje do veličine čestica manje od veličine otvora 200. Ako je aktivni spoj uglavnom topljiv u vodi, veličina čestica se normalno prilagođava mljevenjem da se dobije uglavnom jednolična raspodjela u formulaciji, npr. oko veličine otvora 40.
Neki primjeri prikladnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, sorbitol, manitol, škrobove, arapsku gumu, kalcij fosfat, alginate, tragakant, želatinu, kalcij silikat, mikrokristalnu celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: sredstva za podmazivanje kao npr. talk, magnezij stearat, i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; emulgirajuća i suspendirajuća sredstva; sredstva za konzerviranje kao što su metil- i propilhidroksibenzoati; sredstva za zaslađivanje; i sredstva za aromatiziranje. Pripravci iz izuma se mogu formulirati tako da imaju brzo, sporo ili odgođeno otpuštanje aktivnog sastojka nakon primjene pacijentu upotrebom postupaka poznatih u struci.
Pripravci se poželjno formuliraju u obliku jedinične doze, svaka doza sadržava od oko 0,05 do oko 100 mg, češće oko 1,0 do oko 30 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinična doza" se odnosi na fizikalno zasebne jedinice prikladne kao jedinične doze za ljudske subjekte i druge sisavce, svaka jedinica sadržava prethodno određenu količinu aktivne tvari izračunatu da proizvede željeni terapeutski učinak, povezanu s prikladnim farmaceutskim ekscipijentom.
Aktivni spojevi su općenito djelotvorni u širokom rasponu doza. Na primjer, dnevne doze normalno dolaze u rasponu od oko 0,01 do oko 30 mg/kg tjelesne težine. U liječenju odraslih ljudi naročito je poželjan raspon od oko 0,1 mg/kg/dan, u jednoj ili podijeljenoj dozi. Međutim, razumije se da će stvarno primijenjenu količinu spoja odrediti liječnik, u svjetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se liječi, izabrani put primjene, stvarni spoj ili spojeve koji se primjenjuju, dob, težinu, i odgovor pojedinačnog pacijenta, i ozbiljnost pacijentovih simptoma, i zbog toga gornji rasponi doza nisu predviđeni da ograničavaju opseg izuma na bilo koji način. U nekim slučajevima razine doza ispod niže granice prethodno spomenutog raspona mogu biti više nego dovoljne, dok se u drugim slučajevima mogu upotrijebiti još veće doze bez uzrokovanja štetnih nuspojava, pod uvjetom da se takve veće doze najprije podijele u nekoliko manjih doza za primjenu tijekom dana.
Formulacijski pripravak 1
Priprave se tvrde želatinske kapsule koje sadržavaju sljedeće sastojke:
[image]
Gornji sastojci se pomiješaju i napune u tvrde želatinske kapsule u količinama od 340 mg.
Formulacijski pripravak 2
Pripravi se tableta upotrebom niže navedenih sastojaka:
[image]
Gornji sastojci se izmiješaju i komprimiraju da nastanu tablete, svaka ima masu 240 mg.
Formulacijski pripravak 3
Pripravi se formulacija suhog praška za inhaliranje koja sadržava sljedeće sastojke:
[image]
Aktivni sastojka se pomiješa s laktozom i smjesa se stavi u uređaj za inhaliranje suhog praška.
Formulacijski pripravak 4
Tablete, svaka sadržava 30 mg aktivnog sastojka, se priprave kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak, škrob i celuloza se protisnu kroz sito s otvorima br. 20 (po standardu SAD) i potpuno izmiješaju. Otopina polivinilpirolidona se pomiješa s dobivenim prašcima, koji se zatim protisnu kroz sito br. 16. Zatim se natrij karboksimetil škrob, magnezij stearat, i talk, prethodno protisnuti kroz sito br. 30, dodaju granulama koje se, nakon miješanja, komprimiraju na stroju za tabletiranje da nastanu tablete, svaka mase 120 mg.
Formulacijski pripravak 5
Kapsule, svaka sadržava 40 mg lijeka, se priprave kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak, celuloza, škrob, i magnezij stearat se pomiješaju, protisnu kroz sito br. 20, i napune u tvrde želatinske kapsule u količinama od 150 mg.
Formulacijski pripravak 6
Supozitoriji, svaki sadržava 25 mg aktivnog sastojka, se načine kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak se protisne kroz sito br. 60 i suspendira u gliceridima zasićenih masnih kiselina prethodno rastaljenim uz minimalno potrebno grijanje. Smjesa se zatim izlije u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2,0 g i ostavi da se ohladi.
Formulacijski pripravak 7
Suspenzije, svaka sadržava 50 mg lijeka po dozi od 5,0 ml, se načine kako slijedi:
[image]
Lijek, saharoza i ksantanska smola se pomiješaju, protisnu kroz sito br. 10, i zatim izmiješaju s prethodno načinjenom otopinom mikrokristalne celuloze i natrij karboksimetil celuloze u vodi. Natrij benzoat, aroma, i boja se otope u malo vode i dodaju uz miješanje. Zatim se doda dovoljno vode da se dobije željeni volumen.
Formulacijski pripravak 8
Kapsule, svaka sadržava 15 mg lijeka, se priprave kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak, celuloza, škrob, i magnezij stearat se pomiješaju, protisnu kroz sito br. 20, i napune u tvrde želatinske kapsule u količinama od 425 mg.
Formulacijski pripravak 9
Intravenska formulacija se može pripraviti kako slijedi:
[image]
Formulacijski pripravak 10
Lokalna formulacija se može pripraviti kako slijedi:
[image]
Meki bijeli parafin se zagrijava dok se ne otopi. Dodaju se tekući parafin i emulgirajući vosak i miješaju dok se ne otope. Doda se aktivni sastojak i nastavi se miješanje dok se ne dispergira. Smjesa se zatim ohladi dok se ne skrutne.
Formulacijski pripravak 11
Sublingvalne ili bukalne tablete, svaka sadržava 10 mg aktivnog sastojka, se mogu pripraviti kako slijedi:
[image]
Glicerol, voda, natrij citrat, polivinil alkohol, i polivinilpirolidon se pomiješaju uz neprestano miješanje i održavanje temperature od oko 90 °C. Kad polimeri pređu u otopinu, otopina se ohladi do oko 50-55 °C i polako se primiješa lijek. Homogena smjesa se ulije u kalupe načinjene od inertnog materijala da se dobije difuzijski matriks koji sadržava lijek, debljine od oko 2-4 mm. Ovaj difuzijski matriks se zatim izreže da se oblikuju pojedine tablete koje imaju odgovarajuću veličinu.
Još jedna poželjna formulacija upotrijebljena u postupcima iz ovog izuma koristi transdermalne sustave oslobađanja ("flastere"). Takvi transdermalni flasteri se mogu upotrijebiti da se postigne kontinuirano ili diskontinuirano dobivanje spojeva iz ovog izuma u kontroliranim količinama. Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za oslobađanje farmaceutskih tvari su poznate u struci. Vidi, npr., US Patent 5.023.252, izdan 11. lipnja 1991., ovdje uklopljen po referenci. Takvi flasteri mogu biti konstruirani za kontinuirano, pulsirajuće, ili na zahtjev oslobađanje farmaceutskih tvari.
Često, bit će poželjno ili potrebno uvesti farmaceutski pripravak u mozak, bilo direktno ili indirektno. Direktne tehnike obično uključuju postavljanje katetera za oslobađanje lijeka u ventrikularni sustav domaćina da se zaobiđe krvno-moždana barijera. Jedan takav sustav za oslobađanje koji se može implantirati, koji se upotrebljava za transport bioloških faktora u specifične anatomske regije tijela, je opisan u US Patentu 5.011.472, izdanom 30. travnja 1991., koji je ovdje uklopljen po referenci.
Indirektne tehnike, koje se općenito preferiraju, obično uključuju formuliranje pripravaka tako da omoguće latentaciju lijeka prevođenjem hidrofilnih lijekova u lijekove ili prolijekove topljive u lipidima. Latentacija se općenito postiže blokiranjem hidroksi, karbonilnih, sulfatnih, i primarnih amino skupina prisutnih na lijeku, da lijek postane bolje topljiv u mastima i podložan transportu kroz krvno-moždanu barijeru. Alternativno, davanje hidrofilnih lijekova se može pojačati intra-arterijskom infuzijom hipertoničnih otopina koje mogu kratkotrajno otvoriti krvno-moždanu barijeru.
Vrstu upotrijebljene formulacije za primjenu spojeva upotrijebljenih u postupcima iz ovog izuma mogu određivati pojedini spoj koji je upotrijebljen, vrsta farmakokinetičkog profila koji se želi postići za put primjene i spoj, i stanje pacijenta.

Claims (4)

1. Spoj formule [image] naznačen time, što R1 i R2 su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi; R5, R6, i R7, su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, ili hidroksi; R3 je vodik, C2-C7 alkanoil, glicil, ili dimetilglicil; n je 1-6; D je -S(O)m-, -NH-, -C(O)-, ili -O-, m je 0, 1, ili 2; R8 i R9 su nezavisno vodik, hidroksi, supstituirani C1-C6 alkil, supstituirani C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C2-C7 alkoksikarbonil(C1-C6 alkilenil)-, C2-C7 alkanoiloksi, trifluormetoksi, triklormetoksi, C1-C6 alkiltio, formil, cijano, R10R11N(C1-C6 alkilenil)-, pirolil, pirazolinil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, tiazolil, tiazolinil, tiadiazolil, tiadiazolinil, piperidil, pirolidil, morfolinil, morfolinokarbonil, heksametileniminil, metilsulfonil, metilsulfinil, fenoksi, benziloksi, karboksi, karbamoil, ili C2-C7 alkilkarbamoil(C1-C6 alkilenil)-, R10 i R11 su nezavisno vodik ili C1-C6 alkil, spomenute supstituirane C1-C6 alkil ili supstituirane C1-C6 alkoksi skupine su supstituirane s jednom, dvije ili tri skupine odabrane iz skupine koja se sastoji od hidroksi, acetil, okso, halo, cijano, amino, nitro, karboksi, karbamoil, i tiol; ili R8 i R9 se mogu spojiti, zajedno s benzo prstenom za koji su vezani, da formiraju naftil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, kinolinil, izokinolinil, 2-kumaranonil, 3-kumaranonil, benzotiazolil, benzimidazolil, indolil, benzotienil, benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, indolinil, ili 2,3-dihidrobenzotienil skupinu, koja se može vezati za D na bilo kojem položaju bicikličke skupine; pod uvjetom da, kad D je -O- ili kad m=0, R8 i R9 ne mogu obje biti vodik; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat.
2. Spoj, naznačen time, što je odabran iz skupine koju sačinjavaju: (R)-2-[2-(4-hidroksimetilfenoksi)acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan, (R)-2-[2-(2-karbamoilfenoksi)acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan, 2-[2-(4-(triazol-1-il)fenoksi)acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan, 2-[2-[kinolin-6-il]acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan, 2-[2-[4-(imidazol-1-il)fenoksi]acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan, 2-[2-[4-(acetamido)fenoksi]acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan, 2-[2-[4-(imidazol-1-il)fenoksi]acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-klorbenzil)acetilamino]propan, 2-[2-[4-(imidazol-1-il)fenoksi]acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino]propan, ili 2-[2-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenoksi]acetil]-amino-3-(1H-indol-3-il)-1-[N-(2-metoksibenzil)acetilamino] propan.
3. Postupak liječenja stanja povezanog sa suviškom tahikinina, naznačen time, što uključuje davanje sisavcu kojem je takvo liječenje potrebno, djelotvorne količine spoja formule [image] gdje: R1 i R2 su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi; R5, R6, i R7, su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, ili hidroksi; R3 je vodik, C2-C7 alkanoil, glicil, ili dimetilglicil; n je 1-6; D je -S(O)m-, -NH-, -C(O)-, ili -O-, m je 0, 1, ili 2; R8 i R9 su nezavisno vodik, hidroksi, supstituirani C1-C6 alkil, supstituirani C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C2-C7 alkoksikarbonil(C1-C6 alkilenil)-, C2-C7 alkanoiloksi, trifluormetoksi, triklormetoksi, C1-C6 alkiltio, formil, cijano, R10R11N(C1-C6 alkilenil)-, pirolil, pirazolinil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, tiazolil, tiazolinil, tiadiazolil, tiadiazolinil, piperidil, pirolidil, morfolinil, morfolinokarbonil, heksametileniminil, metilsulfonil, metilsulfinil, fenoksi, benziloksi, karboksi, karbamoil, ili C2-C7 alkilkarbamoil(C1-C6 alkilenil)-, R10 i R11 su nezavisno vodik ili C1-C6 alkil, spomenute supstituirane C1-C6 alkil ili supstituirane C1-C6 alkoksi skupine su supstituirane s jednom, dvije ili tri skupine odabrane iz skupine koja se sastoji od hidroksi, acetil, okso, halo, cijano, amino, nitro, karboksi, karbamoil, i tiol; ili R8 i R9 se mogu spojiti, zajedno s benzo prstenom za koji su vezani, da formiraju naftil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, kinolinil, izokinolinil, 2-kumaranonil, 3-kumaranonil, benzotiazolil, benzimidazolil, indolil, benzotienil, benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, indolinil, ili 2,3-dihidrobenzotienil skupinu, koja se može vezati za D na bilo kojem položaju bicikličke skupine; pod uvjetom da, kad D je -O- ili kad m=0, R8 i R9 ne mogu obje biti vodik; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.
4. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadržava spoj formule: [image] gdje: R1 i R2 su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, hidroksi, ili C1-C6 alkoksi; R5, R6, i R7, su nezavisno vodik, halo, C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, trifluormetil, ili hidroksi; R3 je vodik, C2-C7 alkanoil, glicil, ili dimetilglicil; n je 1-6; D je -S(O)m-, -NH-, -C(O)-, ili -O-, m je 0, 1, ili 2; R8 i R9 su nezavisno vodik, hidroksi, supstituirani C1-C6 alkil, supstituirani C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkiltio, C2-C7 alkoksikarbonil(C1-C6 alkilenil)-, C2-C7 alkanoiloksi, trifluormetoksi, triklormetoksi, C1-C6 alkiltio, formil, cijano, R10R11N(C1-C6 alkilenil)-, pirolil, pirazolinil, triazolil, imidazolil, tetrazolil, tiazolil, tiazolinil, tiadiazolil, tiadiazolinil, piperidil, pirolidil, morfolinil, morfolinokarbonil, heksametileniminil, metilsulfonil, metilsulfinil, fenoksi, benziloksi, karboksi, karbamoil, ili C2-C7 alkilkarbamoil(C1-C6 alkilenil)-, R10 i R11 su nezavisno vodik ili C1-C6 alkil, spomenute supstituirane C1-C6 alkil ili supstituirane C1-C6 alkoksi skupine su supstituirane s jednom, dvije ili tri skupine odabrane iz skupine koja se sastoji od hidroksi, acetil, okso, halo, cijano, amino, nitro, karboksi, karbamoil, i tiol; ili R8 i R9 se mogu spojiti, zajedno s benzo prstenom za koji su vezani, da formiraju naftil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, kinolinil, izokinolinil, 2-kumaranonil, 3-kumaranonil, benzotiazolil, benzimidazolil, indolil, benzotienil, benzofuril, 2,3-dihidrobenzofuril, indolinil, ili 2,3-dihidrobenzotienil skupinu, koja se može vezati za D na bilo kojem položaju bicikličke skupine; pod uvjetom da, kad D je -O- ili kad m=0, R8 i R9 ne mogu obje biti vodik; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat.
HR20000065A 1997-08-06 2000-02-04 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists HRP20000065A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5499797P 1997-08-06 1997-08-06
PCT/US1998/016333 WO1999007677A1 (en) 1997-08-06 1998-08-06 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000065A2 true HRP20000065A2 (en) 2001-04-30

Family

ID=21994906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000065A HRP20000065A2 (en) 1997-08-06 2000-02-04 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6358994B1 (hr)
EP (1) EP1005454A4 (hr)
JP (1) JP2001512715A (hr)
KR (1) KR20010022581A (hr)
CN (1) CN1272842A (hr)
AU (1) AU8693398A (hr)
BR (1) BR9811821A (hr)
CA (1) CA2298701A1 (hr)
EA (1) EA200000198A1 (hr)
HR (1) HRP20000065A2 (hr)
HU (1) HUP0002929A3 (hr)
ID (1) ID24468A (hr)
IL (1) IL134301A0 (hr)
NO (1) NO20000519L (hr)
PL (1) PL338453A1 (hr)
TR (1) TR200000291T2 (hr)
WO (1) WO1999007677A1 (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999007681A1 (en) * 1997-08-06 1999-02-18 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
JP4146730B2 (ja) * 2001-04-23 2008-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 良性前立腺肥大に対するｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
AR039329A1 (es) 2002-04-26 2005-02-16 Lilly Co Eli Derivados de triazol, antagonistas de receptor de taquicinina
PT1501808E (pt) * 2002-04-26 2008-09-26 Lilly Co Eli Antagonistas de receptores taquiquininas
AR050253A1 (es) 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
UA99699C2 (ru) * 2005-06-30 2012-09-25 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные индолкарбоксамида и фармацевтическая композиция, которая их содержит
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
WO2011104307A2 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Graffinity Pharmaceuticals Gmbh Ligands for antibody purification by affinity chromatography
CN105906608B (zh) * 2016-05-03 2018-10-19 中山大学 8-氨基喹啉-松果体素杂联体及其药物组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives
WO1994004494A1 (en) * 1992-08-13 1994-03-03 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
EP1082959A1 (en) 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
US5328927A (en) * 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5612336A (en) * 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
US5554627A (en) 1992-10-30 1996-09-10 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Tachykinin antagonists
US6403577B1 (en) * 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5491140A (en) 1994-06-30 1996-02-13 Eli Lilly And Company Naphthyl tachykinin receptor antagonists to treat physiological conditions
BR9508375A (pt) * 1994-07-12 1997-10-28 Lilly Co Eli Antagonista de receptor de taquicinina heterociclica

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001512715A (ja) 2001-08-28
IL134301A0 (en) 2001-04-30
EP1005454A4 (en) 2003-01-15
EP1005454A1 (en) 2000-06-07
EA200000198A1 (ru) 2000-10-30
BR9811821A (pt) 2000-08-15
AU8693398A (en) 1999-03-01
CA2298701A1 (en) 1999-02-18
US6358994B1 (en) 2002-03-19
NO20000519D0 (no) 2000-02-01
HUP0002929A3 (en) 2002-01-28
NO20000519L (no) 2000-03-31
CN1272842A (zh) 2000-11-08
TR200000291T2 (tr) 2000-07-21
HUP0002929A2 (hu) 2001-10-28
ID24468A (id) 2000-07-20
PL338453A1 (en) 2000-11-06
KR20010022581A (ko) 2001-03-26
WO1999007677A1 (en) 1999-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140921C1 (ru) Непептидные антагонисты рецепторов тахикинина
US5565568A (en) 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
EP0714891A1 (en) Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
EP0686629A2 (en) Cyclohexyl tachykinine receptor antagonists
EP0699674A1 (en) 1-Aryl-2-acetylamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
HRP20000065A2 (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
US6339094B1 (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
US6175013B1 (en) Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US5563133A (en) Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US5792760A (en) Bisindoles as tachykinin receptor antagonists
US5607947A (en) Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
CZ2000376A3 (cs) Sloučeniny 2-acylaminopropanaminů jako antagonisté tachykininového receptoru
MXPA00001174A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
CZ2000375A3 (cs) Sloučeniny 2-acylaminopropanaminů jako antagonisté tachykininového receptoru
MXPA00001167A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
JP3657982B6 (ja) 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn