JP4146730B2 - 良性前立腺肥大に対するnk−1受容体拮抗薬の使用 - Google Patents
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Description
R4は、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であって、ここで、R7は、
(b)シアノ、または下記の基:
(c)−(CR′R″)n−R8、
(d)−C(O)NR′R″、
(e)−C(O)O(CH2)nR8、
(f)−C(O)R8、
(g)−N(OH)−(CH2)nR8、
(h)−NR′C(O)−(CH2)nR8、
(i)−N〔C(O)−R′〕2、
(j)−OR9、
(k)−(CH2)n−SR9、−(CH2)n−S(O)R9もしくは−(CH2)n−S(O)2R9、
(l)ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されたアリール、
(m)N、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′、−C(O)NR′R″もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)、
(n)基:
であり、
ここで、R11およびR11'は、互いに独立して、−(CH2)pOR12または低級アルキル(R12は、水素、低級アルキルまたはフェニルである)であるか;または
R11およびR11'は、それらが結合しているN原子と一緒になって、基:
で示される選択的なNK−1受容体拮抗薬、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグは、良性前立腺肥大の治療または予防に特に適切であることが見出された。
R5が、互いに独立して、水素、C3〜C6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり;
一般式(I)の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩およびプロドラッグも記載する。
ピロール−1−イル、イミダゾール−1もしくは2−イル、ピラゾール−1−イル、ピリジン−2,3もしくは4−イル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−オキサジアゾリル、テトラヒドロピリジニル、イソオキサゾリルまたはフリルを意味する。
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−クロロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−メトキシ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−フェニル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−エチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−シクロプロピル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−フルオロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−クロロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
2′−メチル−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ビフェニル−2−カルボン酸−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−ナフタレン−1−イル−ニコチンアミド、
(4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−{4−〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル〕−ピペラジン−1−イル}−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イル−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−〔1,2,4〕トリアゾール−3−イル−メチル)−ピペラジン−1−イル〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド,
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−{6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、および
〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピル〕−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−メチルアミン。
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、および
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、である。
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−シアノメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヨード−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヒドロキシメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−1′,2′,3′,6′−テトラヒドロ−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
2′−メチル−4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−5−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(3−アミノ−プロパ−1−イニル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル−スルファニルメチル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルフィニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルホニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、または
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチルエステル、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−クロロ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−エチニル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−5−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、または
(RS)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−メトキシ−ベンゼンスルフィニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド。
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{4−(2−クロロ−フェニル)−6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、または
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド。
4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−1−オキソ−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−4−オキシ−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−1−オキシ−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−1−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ペンタフルオロフェニルメチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−2−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル〕−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(1,4−ジメトキシ−ナフタレン−2−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4′−(2−クロロ−フェニル)−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−オキシ−ジメチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−1−(4−ヒドロキシ−1−オキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−1−オキシ−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−1−オキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド、
2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド;または
2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド。
"Preparation of phenyl and pyridinyl derivatives as NK-1 receptor antagonists."の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/50398号パンフレット
"Preparation of 3-phenyl pyridines as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/50401号パンフレット
"Preparation of biphenyl derivatives as antagonists of the neurokinin-1 receptor." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/53572号パンフレット
"Novel 5-phenyl-pyrimidine derivatlves as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W.. Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/73278号パンフレット
"Novel 4-phenyl-pyrimidine derivatives as NK-1 receptor antagonists." の標題でBoes M., Galley G., Godel T., Hoffmann T., Hunkeler W., Schnider P., Stadler H.の国際公開第00/73279号パンフレット
2001年5月18日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/05723。
2001年6月1日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/06305。
2001年11月13日に出願された国際特許出願第PCT/EP01/13084。
2001年2月6日に出願されたヨーロッパ特許出願第01102557.4。
HSP−117:3−ピペリジンアミン,N−〔〔2,3−ジヒドロ−5−(1−メチルエチル)−7−ベンゾフラニル〕メチル〕−2−フェニル−,ジヒドロクロリド,(2S−シス)−
L 703,606:1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−アミン,2−(ジフェニルメチル)−N−〔(2−ヨードフェニル)メチル〕−,(2S−シス)−,オキサレート(Cascieri et al., Mol. Pharmacol. 42, 458, 1992)
L 668,169:L−フェニルアラニン,N−〔2−〔3−〔〔N−〔2−(3−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル)−4−メチル−1−オキソペンチル〕−L−メチオニル−L−グルタミニル−D−トリプトフィル−N−メチル−L−フェニルアラニル〕アミノ〕−2−オキソ−1−ピロリジニル〕−4−メチル−1−オキソペンチル〕−L−メチオニル−L−グルタミニル−D−トリプトフィル−N−メチル−,環状(8−>1)−ペプチド,〔3R−〔1〔S*〔R*(S*)〕〕,3R*〕〕−
LY 303241:1−ピペラジンアセトアミド,N−〔2−〔アセチル〔(2−メトキシフェニル)メチル〕アミノ〕−1−(1H−インドール−3−イル−メチル)エチル〕−4−フェニル−,(R)−
LY 306740:1−ピペラジンアセトアミド,N−〔2−〔アセチル〔(2−メトキシフェニル)メチル〕アミノ〕−1−(1H−インドール−3−イル−メチル)エチル〕−4−シクロヘキシル,(R)−
MK−869:3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン,5−〔〔2−〔1−〔3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル〕エトキシ〕−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル〕メチル〕−1,2−ジヒドロ−,〔2R−〔2α(R*),3α〕〕−
R−544:Ac−Thr−D−Trp(FOR)−Phe−N−MeBzl
Spantide III:L−ノルロイシンアミド,N6−(3−ピリジニルカルボニル)−D−リシル−L−プロピル−3−(3−ピリジニル)−L−アラニル−L−プロリル−3,4−ジクロロ−D−フェニルアラニル−L−アスパラギニル−D−トリプトフィル−L−フェニルアラニル−3−(3−ピリジニル)−D−アラニル−L−ロイシル−
WIN−62,577:1H−ベンズイミダゾ〔2,1−b〕シクロペンタ〔5,6〕ナフト〔1,2−g〕キナゾリン−1−オール,1−エチニル−2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a−ドデカヒドロ−15a,17a−ジメチル−,(1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)−,
GR 103,537
L 758,298:ホスホン酸,〔3−〔〔2−〔1−〔3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル〕エトキシ〕−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル〕メチル〕−2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−,〔2R−〔2α(R*),3α〕〕−
NKP608:(2R,4S)−N−〔1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル}−2−(4−クロロ−ベンジル)−4−ピペリジニル〕−キノリン−4−カルボキサミド
CGP49823:(2R,4S)−2−ベンジル−1−(3,5−ジメチルベンゾイル)−N−〔(4−キノリニル)メチル〕−4−ピペリンアミン)ジヒドロクロリド
CP−96,345:(2S,3S)−シス−(2(ジフェニルメチル)−N−〔(2−メトキシフェニル)メチル〕−1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−3−アミン(Srider et al., Science 251:435, 1991)
CP−99,994:((2S,3S)−シス−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピペリジン)ジヒドロクロリド(Desai et al., J. Med. Chem. 35:491l, 1992)
CP−122,721:(+)−(2S,3S)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピペリジン
FK 888:(N2−〔(4R)−4−ヒドロキシ−1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)カルボニル−L−プロピル\−N−メチル−N−フェニルメチル−L−3−(2−ナフチル)−アラニンアミド(Fujii et al., Br. J. Pharm, 107:785, 1992)
GR203040:(2S,3Sおよび2R,3R)−2−メトキシ−5−テトラゾール−1−イル−ベンジル−(2−フェニル−ピペリジン−3−イル)−アミン
GR 82334:〔D−Pro9,〕〔スピロ−ガンマ−ラクタム〕〔Leu10,Trp11〕フィザレミン−(1−11)
GR 94800:PhCO−Ala−Ala−DTrp−Phe−DPe−DPro−Pro−NIe−NH2
L 732,138:N−アセチル−L−トリプトファン
L 733,060:(2S,S)−3−((3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)メチルオキシ)−2−フェニルピペリジン
L 742,694:(2−(S)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)−3−(S)−フェニル−4−(3−オキソ−1,2,4−トリアゾロ)メチルモルホリン
L 754,030:2−(R)−(1−(R)−3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニルエトキシ)−3−(S)−(4−フルオロ)フェニル−4−(3−オキソ−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルモルホリン
LY 303870:(R)−1−〔N−(2−メトキシベンジル)アセチルアミノ〕−3−(1H−インドール−3−イル)−2−〔N−(2−(4−(ピペリジニル)ピペリジン−1−イル)アセチル)アミノ〕プロパン
MEN 11149:2−(2−ナフチル)−1−N−〔(1R,2S)−2−N−〔2(H)インドール−3−イルカルボニル〕アミノシクロヘキサンカルボニル〕−1−〔N′−エチル−N′−(4−メチルフェニルアセチル)〕ジアミノエタン(Cirillo et al., Eur. J. Pharm. 341:201, 1998)
PD 154075:(2−ベンゾフラン)−CH2OCO〕−(R)−α−MeTrp−(S)−NHCH(CH3)Ph
RP−67580:(3aR,7aR)−7,7−ジフェニル−2−〔1−イミノ−2−(2−メトキシフェニル)−エチル〕ペルヒドロイソインドール−4−オン ヒドロクロリド(Garret et al., PNAS 88:10208, 1991)
RPR 100893:(3aS,4S,7aS)−7,7−ジフェニル−4−(2−メトキシフェニル)−2−〔(S)−2−(2−メトキシフェニル)プロピオニル〕ペルヒドロイソインドール−4−オール
Spendide:Tyr−D−Phe−Phe−D−His−Leu−Met−NH2
Spantide II:D−NicLysl,3−PaI3,D−CI2Phe5,Asn6,D−Trp7.0,NIell−サブスタンスP
SR140333:(S)−1−〔2−〔3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(3−イソプロポキシフェニルアセチル)ピペリジン−3−イル〕エチル〕−4−フェニル−1 アザニアビシクロ〔2.2.2〕オクタン(Edmonts et al., Eur. J. Pharm. 250:403, 1993)
WIN−41,708:17β−ヒドロキシ−17α−エチニル−5α−アンドロスタノ〔3.2−b〕ピリミド〔1,2−a〕ベンズイミダゾール
WIN−62,577:1H−ベンズイミダゾ〔2,1−b〕シクロペンタ〔5,6〕ナフト〔1,2−g〕キナゾリン−1−オール,1−エチニル−2,3,3a,3b,4,5,15,15a,15b,16,17,17a−ドデカヒドロ−15a,17a−ジメチル−,(1R,3aS,3bR,15aR,15bS,17aS)−
SR−48,968:(S)−N−メチル−N−〔4−(4−アセチルアミノ−4−フェニルピペリジノ)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−ブチル〕ベンズアミド
L−659,877:シクロ〔Gln,Trp,Phe,Gly,Leu,Met〕
MEN 10627:シクロ(Met−Asp−Trp−Phe−Dap−Leu)シクロ(2β−5β)
SR 144190:(R)−3−(1−〔2−(4−ベンゾイル−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−モルホリン−2−イル)エチル〕−4−フェニルピペリジン−4−イル)−1−ジメチルウレア
GR 94800:PhCO−Ala−Ala−D−Trp−Phe−D−Pro−Pro−NIe−NH2
SR−142,801:(S)−(N)−(1−(3−(1−ベンゾイル−3−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−3−イル)プロピル)−4−フェニルピペリジン−4−イル)−N−メチルアセトアミド
R820:3−インドリルカルボニル−Hyp−Phg−N(Me)−Bzl
R486:H−Asp−Ser−Phe−Trp−β−Ala−Leu−Met−NH2
SB 222200:(S)−(−)−N−(a−エチルベンジル)−3−メチル−2−フェニルキノリン−4−カルボキシイミド
L 758,298:ホスホン酸,〔3−〔2−〔1−〔3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル〕エトキシ〕−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル〕−2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル〕−,〔2R−〔2α(R*),3α〕〕−
NK−608:(2R,4S)−N−〔1−{3,5−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゾイル}−2−(4−クロロ−ベンジル)−4−ピペリジニル〕−キノリン−4−カルボキサミド
CGP 47899:Shilling et al., Pers. Med. Chem. 207, 1993
MEN 11467:Evangelista et al., XXIX Nat. Congr. of the Ital. Pharmacologlcal Soc., Florence 20-23.06.1999.
イヌにおける39週間の毒性研究に関する要約
9ヶ月の研究で、4群のビーグル犬(4頭/性別/群;研究開始時点での年齢5〜6月)に、SEDDS処方物として、0(プラセボ)、6、20および60mg/kg/dの経口投与量(胃管栄養法)の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドを39週間与えた。下記の変数:臨床的徴候、体重、食物消費、研究の前後での検眼鏡検査、心電図検査、心拍数、異なる時点での毒物動態、3ヶ月間隔での臨床病理学(血液学、生化学、検尿)、剖検および組織保存、器官重量および組織病理学を調べた。
(a)4−(5−ニトロ−ピリジン−2−イル)−チオモルホリン
テトラヒドロフラン200ml中の2−クロロ−5−ニトロピリジン20g(126mmol)の溶液に、チオモルホリン32.5ml(315mmol)を10分以内に滴加した。反応混合物を、さらに2時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル200mlに再溶解した。有機相を、1N重炭酸ナトリウム溶液200mlで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させて、標記化合物29.3g(定量的)を黄色の固体として得た。
MSm/e(%):225(M+、78)、152(100)、124(62)。
エタノール8mlおよび水2ml中の4−(5−ニトロ−2−ピリジル)チオモルホリン1.0g(4.4mmol)の懸濁液に、鉄粉1.5g(27mmol)を加えた。ジエチルエーテル中3Nの塩酸溶液数滴を加え、反応混合物を85℃で18時間加熱した。懸濁液を濾過し、残渣を10ml分のエタノールで5回洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、紫色の油状物870mgを得た。
MSm/e(%):280(M+H+、100)。
アルゴン下で、テトラヒドロフラン750ml中の2,2−ジメチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド75g(268mmol)、N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン187g(1.61mol)、および2,2,6−6−テトラメチルピペリジン85g(604mmol)の溶液を、ドライアイス浴中で−65℃に冷却した。30分以内に、ヘキサン中1.6Nのn−ブチルリチウム溶液805ml(1.29mol)を滴加した。反応混合物を、−15℃まで暖まるに任せ、この温度で3時間撹拌した。再び−70℃に冷却した後、ヨウ素(テトラヒドロフラン1,000mlに溶解)354g(1.40mol)を2時間で滴加し、撹拌を1時間続けた。懸濁液を−60℃に暖め、30%のチオ硫酸ナトリウム五水和物溶液1,000mlに注ぎ込んだ。次いで、tert−ブチルメチルエーテル750mlを加え、有機層を分離した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの750ml分で3回抽出し、併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、標記化合物68.9g(63%)を明褐色の結晶として得た。
MSm/e(%):406(M+H+、100)。
N−(4−ヨード−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド4.05g(10.0mmol)、トルエン54ml、2N炭酸ナトリウム溶液16ml、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)347mg(0.3mmol)、酢酸パラジウム(II)67mg(0.3mmol)、およびo−トリルボロン酸1.50g(11.0mmol)の混合物を、アルゴン下で80℃に18時間加熱した。室温まで冷却した後、水相を分離し、酢酸エチルで2回洗浄した。併せた有機層を、ブライン50mlで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合物3.57g(定量的)を明褐色の固体として得た。
MSm/e(%):392(M+Na+、4)、370(M+H+、100)。
3N塩酸溶液95ml中の2,2−ジメチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド3.45g(9.3mmol)の懸濁液を、アルゴン下で110℃に終夜加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、ジエチルエーテルの二つの100ml分で洗浄し、セライト越しに濾過した。濾液を、水20mlで希釈し、氷冷下で、28%水酸化ナトリウム溶液の添加によって、pH11に調整した。生成物を、ジクロロメタンの三つの100ml分で抽出した。併せた有機層を、ブライン50mlで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、標記化合物2.53g(95%)を褐色の固体として得た。
MSm/e(%):286(M+H+、100)。
テトラヒドロフラン38ml中の6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリルピリジン−3−イルアミン2.46g(8.6mmol)の溶液に、炭酸カリウム(水25mlに溶解)2.38g(17mmol)およびクロロギ酸エチル1.03g(9.5mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。水層を、ジクロロメタンの50ml分で2回抽出し、有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で蒸発させた。残留した油状物を、テトラヒドロフラン30mlに溶解し、トルエン中3.5Mの水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム7.4ml(2.6mmol)を、30分以内に加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。0℃まで冷却した後、1N水酸化ナトリウム溶液7.5mlを滴加した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水10mlを加えた。水層を、ジクロロメタンの20ml分で2回抽出し、併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物2.37g(92%)を黄色の固体として得た。
MSm/e(%):300(M+H+、100)。
テトラヒドロフラン20ml中のメチル−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アミン2.32g(7.7mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン1.50g(11.6mmol)の溶液を、氷浴中で冷却し、塩化2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチルプロピオニル2.72g(8.5mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣を、1Nの炭酸ナトリウム溶液200mlに懸濁させ、酢酸エチルの200ml分で3回抽出した。併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させた。残渣をエタノールから晶出させて、標記化合物3.60g(80%)を白色結晶として得た。
MSm/e(%):582(M+H+、100)。
メタノール10ml中の2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド1.00g(1.72mmol)の溶液に、OXONE(登録商標)1.59g(2.58mmol)を加えた。室温で2日間撹拌した後、38%の亜硫酸水素ナトリウム5mlおよび飽和炭酸ナトリウム溶液20mlを連続して加え、メタノールを減圧下で除去した。残渣を水25mlで希釈し、ジクロロメタンの三つの25ml分で抽出した。併せた有機層を、乾燥し(硫酸ナトリウム)、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エタノールから晶出させて、標記化合物980mg(93%)を白色結晶として得た。融点200〜201℃
MSm/e(%):636(M+Na+、20)、614(M+H+、100)。
標記化合物は、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドの調製について上記した手順に従い、工程(d)でo−トリルボロン酸に代えて4−フルオロ−2−メチル−フェニルボロン酸を用いて、匹敵する収量で白色結晶として得た。融点162.1〜163.6℃。
Claims (26)
- 良性前立腺肥大の治療および/または予防用医薬を製造するためのNK−1受容体拮抗薬の使用であって、NK−1受容体拮抗薬が、一般式(I):
Rは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり;
R1は、水素もしくはハロゲンであるか;または
RおよびR1は、一緒になって、−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
R2およびR2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシもしくはシアノであるか;または
R2およびR2'は、一緒になって、低級アルキル、ハロゲンもしくは低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で場合により置換された、−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
R3は、2回出現したならば互いに独立して、水素、低級アルキルであるか、または2回出現したならば、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル基を形成してもよく;
R4は、水素、−N(R5)2、−N(R5)(CH2)nOH、−N(R5)S(O)2−低級アルキル、−N(R5)S(O)2−フェニル、−N=CH−N(R5)2、−N(R5)C(O)R5、次式の基:
R4は、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であって、
ここで、R7は、
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、または下記の基:
(c)−(CR′R″)n−R8、
(d)−C(O)NR′R″、
(e)−C(O)O(CH2)nR8、
(f)−C(O)R8、
(g)−N(OH)−(CH2)nR8、
(h)−NR′C(O)−(CH2)nR8、
(i)−N〔C(O)−R′〕2、
(j)−OR9、
(k)−(CH2)n−SR9、−(CH2)n−S(O)R9もしくは−(CH2)n−S(O)2R9、
(l)ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されたアリール、
(m)N、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′、−C(O)NR′R″もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)、
(n)基:
であり、
R′/R″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′″R″″、ニトロ、−(CH2)mOR′″、−C(O)NR′″R″″、−C(O)OR′″もしくは−C(O)R′″から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよく、
R′″/R″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
R8は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−C(O)OR′、−OC(O)R′もしくはアリール(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されている)であるか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
R9は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−C(O)NR′R″、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよいか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する、五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
R10は、−C(O)−(CH2)nOHまたはオキソ基であるか;あるいは
R4は、一般式:
ここで、R11およびR11'は、互いに独立して、−(CH2)pOR12または低級アルキル(R12は、水素、低級アルキルまたはフェニルである)であるか;または
R11およびR11'は、それらが結合しているN原子と一緒になって、基:
R5は、互いに独立して、水素、C3〜C6シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたは低級アルキルであり;
R6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−(CH2)nCOO−低級アルキル、−N(R5)CO−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−(CH2)nO(CH2)nOH、−CHO、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり;
Xは、−C(O)N(R5)−、−(CH2)pO−、−O(CH2)p−、−(CH2)pN(R5)−、−N(R5)C(O)−または−N(R5)(CH2)p−であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、1または2であり;
pは、1、2または3である〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、一般式(I):
Rは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルであり;
R1は、水素もしくはハロゲンであるか;または
RおよびR1は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−であってもよく;
R2およびR2'は、互いに独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシもしくはシアノであるか;または
R2およびR2'は、一緒になって、低級アルキルもしくは低級アルコキシから選ばれる1もしくは2個の置換基で場合により置換された、−CH=CH−CH=CH−であり;
R3は、水素、低級アルキルであるか、またはシクロアルキル基を形成し;
R4は、水素、−N(R5)2、−N(R5)(CH2)nOH、−N(R5)S(O)2−低級アルキル、−N(R5)S(O)2−フェニル、−N=CH−N(R5)2、−N(R5)C(O)R5、基:
R5は、互いに独立して、水素、C3〜C6シクロアルキル、ベンジルまたは低級アルキルであり;
R6は、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、−(CH2)nCOO−低級アルキル、−N(R5)CO−低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ、−(CH2)nO(CH2)nOH、−CHO、または場合によりアルキレン基を介して結合された五もしくは六員複素環の基であり;
Xは、−C(O)N(R5)−、−(CH2)mO−、−(CH2)mN(R5)−、−N(R5)C(O)−または−N(R5)(CH2)m−であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
mは、1または2である〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、請求項1に示した一般式(I)の化合物であって、R2およびR2'が、互いに独立して、低級アルキルであり、残りの置換基が、請求項1に定義したとおりである化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、請求項1に示した一般式(I)の化合物であって、R5が、フェニルであり、残りの置換基が、請求項1に定義したとおりである化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1または3記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、請求項1に示した一般式(I)の化合物であって、Xが、−(CH2)pO−であり、残りの置換基が、請求項1に定義したとおりである化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1、3または4記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、請求項1に示した一般式(I)の化合物であって、pが、3であり、残りの置換基が、請求項1に定義したとおりである化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1、3、4または5記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、請求項1に示した一般式(I)の化合物であって、
R4が、一般式:
R11およびR11'は、それらが結合しているN原子と一緒になって、基:
で示されるN−オキシドであり、残りの置換基が、請求項1に定義したとおりである化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、請求項1に示した一般式(I)の化合物であって、
R4が、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であって、
ここで、R7は、
(a)ハロゲン、
(b)シアノ、または下記の基:
(c)−(CR′R″)n−R8、
(d)−C(O)NR′R″、
(e)−C(O)O(CH2)nR8、
(f)−C(O)R8、
(g)−N(OH)−(CH2)nR8、
(h)−NR′C(O)−(CH2)nR8、
(i)−N〔C(O)−R′〕2、
(j)−OR9、
(k)−(CH2)n−SR9、−(CH2)n−S(O)R9もしくは−(CH2)n−S(O)2R9、
(l)ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されたアリール、
(m)N、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′、−C(O)NR′R″もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)、
(n)基:
であり、
R′/R″は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′″R″″、ニトロ、−(CH2)mOR′″、−C(O)NR′″R″″、−C(O)OR′″もしくは−C(O)R′″から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよく、
R′″/R″″は、互いに独立して、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはアリールであり、
R8は、水素、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−C(O)OR′、−OC(O)R′もしくはアリール(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で場合により置換されている)であるか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
R9は、水素、低級アルキル、トリフルオロメチルもしくはアリールであって、ここで、該低級アルキルもしくはアリール基は、場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−C(O)NR′R″、−(CH2)mOR′、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよいか、またはN、OもしくはSから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含有する、五もしくは六員のヘテロアリール基(場合により、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、−NR′R″、ニトロ、−(CH2)mOR′、−C(O)NR′R″、−C(O)OR′もしくは−C(O)R′から選ばれる1個以上の置換基で置換されていてよい)であり、
R10は、−C(O)−(CH2)nOHまたはオキソ基であり、
残りの置換基が、請求項1に定義したとおりである化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、Xが、−C(O)N(R5)−であり、R5が、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、一般式(I)の化合物である、請求項1または2記載の使用。
- 化合物が、下記:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−クロロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−フルオロ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−(2−メトキシ−フェニル)−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−フェニル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−エチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−シクロプロピル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−フルオロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ジ−クロロベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−ナフタレン−1−イル−ニコチンアミド、
(4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸エチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−プロピル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−チオモルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−オキソ−1λ4−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−〔4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル〕−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−シアノメチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−{4−〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル〕−ピペラジン−1−イル}−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−〔1,2,4〕オキサジアゾール−3−イル−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−〔4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−〔1,2,4〕トリアゾール−3−イル−メチル)−ピペラジン−1−イル〕−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項9記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、Xが、−N(R5)C(O)−であり、R5が、水素またはメチルである一般式(I)の化合物である、請求項1または2記載の使用。
- 化合物が、下記:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−プロピオンアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−{6−〔メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−ピペラジン−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−アセトアミド、および
〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピル〕−〔4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル〕−メチルアミン;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項11記載の使用。 - 化合物が、下記:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−6−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−ヒドロキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
(R)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
4′−(2−クロロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項9記載の使用。 - 化合物が、下記:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,3−ジヒドロ−〔1,4〕オキサジン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
N−(6−アセチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
N−〔6−(アセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−アミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−メチル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−イミダゾール−1−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、および
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項11記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7である一般式(I)の化合物である、請求項1または2記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であり、Xが、−C(O)N(CH3)−であり、(R2)nが3,5−ジ−CF3である一般式(I)の化合物である、請求項15記載の使用。
- 化合物が、下記:
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシアセチル−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−クロロ−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−シアノメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヨード−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−ヒドロキシメチル−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
4−o−トリル−1′,2′,3′,6′−テトラヒドロ−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
2′−メチル−4−o−トリル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−カルボン酸(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−アミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(3−メチル−〔1,2,4〕オキサジアゾール−5−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
6−(3−アミノ−プロパ−1−イニル)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(2−ヒドロキシ−エタンスルフィニルメチル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル−スルファニルメチル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
(RS)−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルフィニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(ピリジン−2−スルホニル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、および
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項16記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR7もしくは−(CR′=CR″)nR7であり、Xが、−N(CH3)C(O)−であり、(R2)nが3,5−ジ−CF3である一般式(I)の化合物である、請求項15記載の使用。
- 化合物が、下記:
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
酢酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチルエステル、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2−ヒドロキシ−アセチルアミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(ヒドロキシアセチル−メチル−アミノ)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸(5−{〔2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオニル〕−メチル−アミノ}−4−o−トリル−ピリジン−2−イル)−シクロプロパンカルボニル−アミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−クロロ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−5−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−エチニル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−5−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、および
(RS)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−メトキシ−ベンゼンスルフィニル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項18記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、R4が、−(C≡C)nR11'もしくは−(CR′=CR″)nR11'であり、R3およびR3'が、ともにメチルであり、Rが、クロロである、一般式(I)の化合物である、請求項15記載の使用。
- 化合物が、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{4−(2−クロロ−フェニル)−6−〔ヒドロキシ−(2−ヒドロキシ−エチル)−アミノ〕−ピリジン−3−イル}−N−メチル−イソブチルアミドもしくは2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドであるか、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、R4が、一般式:
- 化合物が、下記:
4−{5−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4−o−トリル−ピリジン−2−イル}−4−オキシ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸エチルエステル、
(RS)−6−〔3−(アセチル−メチル−アミノ)−1−オキソ−ピロリジン−1−イル〕−N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(1,1−ジオキソ−1λ6−4−オキシ−チオモルホリン−4−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−6−(4−ホルミル−1−オキシ−ピペラジン−1−イル)−N−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−N−(2−メチル−ナフタレン−1−イル−メチル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−1−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4′−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−メトキシ−ベンジル)−N−メチル−6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ペンタフルオロフェニルメチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−N−ナフタレン−2−イル−メチル−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−〔2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル〕−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
N−(1,4−ジメトキシ−ナフタレン−2−イル−メチル)−N−メチル−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ニコチンアミド、
5′−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチル−カルバモイル〕−4′−o−トリル−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−4−カルボン酸、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4′−(2−クロロ−フェニル)−1−オキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−(6−オキシ−ジメチルアミノ−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔4−(2−クロロ−フェニル)−6−オキシ−ジメチルアミノ−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−1−(4−ヒドロキシ−1−オキシ−4′−o−トリル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−〔1,2′〕ビピリジニル−5′−イル)−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−{6−〔(2−ヒドロキシ−エチル)−1−オキシ−メチル−アミノ〕−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
(R)−2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(3−ヒドロキシ−1−オキシ−ピロリジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、
2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド、
2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド、および
2−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−アセトアミド;
または薬学的に許容され得るその酸付加塩からなる群から選ばれる、請求項22記載の使用。 - NK−1受容体拮抗薬が、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−(6−モルホリン−4−イル−4−o−トリル−ピリジン−3−イル)−イソブチルアミドもしくは2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1または2記載の使用。
- NK−1受容体拮抗薬が、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−メチル−N−〔6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−イソブチルアミド、2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−o−トリル−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミドもしくは2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−N−〔6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−4−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル〕−N−メチル−イソブチルアミド、または薬学的に許容され得るその酸付加塩である、請求項1または2記載の使用。
- 良性前立腺肥大の治療および/または予防のための、請求項1〜25のいずれか一項に定義された1種以上のNK−1受容体拮抗薬と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
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